FI93109C - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-imino-3-heterosyklyylialkyylibentsotiatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-imino-3-heterosyklyylialkyylibentsotiatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93109C FI93109C FI903531A FI903531A FI93109C FI 93109 C FI93109 C FI 93109C FI 903531 A FI903531 A FI 903531A FI 903531 A FI903531 A FI 903531A FI 93109 C FI93109 C FI 93109C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethyl
- radical
- trifluoroacetylimino
- formula
- trifluoromethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
93109
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-imino-3-hetero-syklyylialkyylibentsotiatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistusta.
~fY> io (i) (CH2)n - R1
Kaavassa (I),
Rj esittää 15 piperatsin-l-yyliradikaalia, joka on substituoitu 4-asemassa a) fenyyliradikaalilla, (b) fenyyliradikaalilla, joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on halogeeniatomi, alkyyli- tai alkoksiradikaali, (c) fenyylialkyyliradikaalilla, (d) pyridyyliradikaalilla 20 tai (e) pyrimidinyyliradikaalilla, 1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyyliä, joka on substituoitu 4-asemassa fenyyliradikaalilla tai fenyyliradikaalilla, joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentil-. la, joka on halogeeniatomi, alkyyli- tai alkoksiradikaali, 25 piperidinoradikaalia, joka on substituoitu 4-ase massa fenyyliradikaalilla tai fenyyliradikaalilla, joka substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on halogeeniatomi, alkyyli- tai alkoksiradikaali, R2 esittää polyfluorialkoksiradikaalia, 30 n on 2 tai 3.
Edellä olleissa ja jäljempänä tulevissa määritelmissä alkyyli- ja alkoksiradikaalit ja alkyyli- ja alkok-siosat sisältävät 1-4 hiiliatomia suoraketjuisena tai haaroittuneena.
2 93109
Polyfluorialkoksiradikaalit ovat mieluiten trifluo-rimetoksi-, pentafluorimetoksi-, 2,2,2-trifluorietoksi-tai 1,1,2,2-tetrafluorietoksiradikaaleja.
Halogeeniatomit ovat mieluiten fluori-, kloori ja 5 bromiatomeita.
Keksintö koskee myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistusta, jotka on muodostettu epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 10 hydrolysoimalla johdannainen, jonka kaava on: | V N - CO - CF3 ' (II) 15 \ (CH2)n " R1 jossa R,, R2 ja n ovat samoja kuin kaavassa (I) .
Tämä hydrolyysi suoritetaan yleensä emäksen avulla, kuten alkalimetallikarbonaatin (mieluiten natrium-, kaliu-20 mkarbonaatin) tai väkevän ammoniakin avulla vesi-alkoholi- seoksessa noin 20 °C:n lämpötilassa.
Kaavan (II) mukaisia johdannaisia voidaan valmistaa saattamalla johdannainen, jonka kaava on: 25 *2-\ H - CO - CF3 (in) \ (CH2)n - 0 - r3 ·;* 30 jossa R2 ja n merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja R3 • ♦ '* esittää reaktiivista ryhmää, kuten metaanisulfonyyli- tai p-tolueenisulfonyyliradikaalia, reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on: HR, (IV) 35 . jossa R, merkitsee samaa kuin kaavassa (I).
• · 11 3 93109 Tämä reaktio suoritetaan yleensä inertissä liuot-timessa, kuten aromaattisessa liuottimessa (esimerkiksi bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä) tai dimetyyliform-amidissa lämpötilassa, joka on 20 °C:n ja liuottimen kie-5 humispisteen välillä.
Kaavan (III) mukaisia johdannaisia voidaan valmistaa saattamalla johdannainen, jonka kaava on: 10 R2 \ N - CO - CF3 (V) \
(CH2)n - OH
jossa R2 ja n merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), reagoi-15 maan metaanisulfonihappo- tai p-tolueenisulfonihappoklori-din kanssa joko inertissä liuottimessa, kuten aromaattisessa liuottimessa (esimerkiksi bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä) tai klooratussa liuottimessa (esimerkiksi kloroformissa, metyleenikloridissa) tertiäärisen amiinin, 20 kuten trietyyliamiinin läsnäollessa noin 20 °C:n lämpötilassa tai pyridiinissä noin 0 °C:n lämpötilassa.
Kaavan (V) mukaisia johdannaisia voidaan valmistaa saattamalla etyylitrifluoriasetaatti reagoimaan johdannaisen kanssa, jonka kaava on:
25 . S
*2-r\
I II V NH
(VI)
(CH2)n - OH
·: 30 • · jossa R2 ja n merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) .
Tämä reaktio suoritetaan yleensä alkoholissa (esimerkiksi metanolissa, etanolissa), tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa noin 20 °C:n lämpöti-35 lassa.
. · I
93109 4
Kaavan (VI) mukaisia johdannaisia voidaan valmistaa saattamalla halogenoitu johdannainen, jonka kaava on:
Hai - (CH2)n - OH (VII) jossa n merkitsee samaa kuin kaavassa (I) ja Hai esittää 5 halogeeniatomia (mieluiten bromia tai klooria), reagoimaan 2-amino-6-polyfluorialkoksibentsotiatsolin kanssa.
Tämä reaktio suoritetaan alkoholissa (mieluiten etanolissa, metanolissa) liuottimen kiehumislämpötilassa.
2-amino-6-polyfluorialkoksibentsotiatsoleita voi-10 daan valmistaa soveltamalla tai käyttämällä Yagupol'skiin ja työtovereiden kuvaamaa menetelmää, Zh. Obshch. Khim., 33(7), 2301, (1963).
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa saattamalla bromi ja jokin maa-alkalimetallin tiosya-15 naatti reagoimaan johdannaisen kanssa, jonka kaava on: I (Vili) - (CH2)n - *1 20 jossa R], R2 ja n merkitsevät samaa kuin kaavassa (I).
Tämä reaktio suoritetaan mieluiten etikkahapossa noin 20 °C:n lämpötilassa.
Alkalimetallitiosyanaattina käytetään mieluiten 25 kaliumtiosyanaattia.
Kaavan (Vili) mukaisia johdannaisia voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan (IV) mukainen amiini reagoimaan johdannaisen kanssa, jonka kaava on: R2-
30 \ H
- (CH2)n - 0 - Rs (IX^ R4 jossa R2 ja n merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja R4 ja 35 R5 esittävät p-tolueenisulfonyyliradikaalia.
i .
5 93109 Tämä reaktio suoritetaan mieluiten natriumvetykar-bonaatin läsnäollessa inertlssä liuottimessa, kuten dime-tyyliformamidissa 50 - 100 °C:n lämpötilassa.
Kaavan (IX) mukaisia johdannaisia voidaan valmistaa 5 saattamalla p-tolueenisulfonyylikloridi reagoimaan johdannaisen kanssa, jonka kaava on: *2~(\
10 " <CH2>n - 0H
jossa R2 ja n ovat samoja kuin kaavassa (I).
Tämä reaktio suoritetaan yleensä inertlssä liuottimessa kuten klooratussa liuottimessa (esimerkiksi kloro-15 formissa, metyleenikloridissa) 0 - 30 °C:n lämpötilassa.
Kaavan (X) mukaisia johdannaisia voidaan valmistaa saattamalla 4-polyfluorialkoksianiliini reagoimaan kaavan (VII) johdannaisen kanssa.
Tämä reaktio suoritetaan yleensä 100 - 170 eC:n 20 lämpötilassa.
Edellä kuvatuilla erilaisilla menetelmillä valmistettuja reaktioseoksia käsitellään erilaisia klassisia fysikaalisia (haihdutus, uutto, tislaus, kiteytys, kroma-tografia...) tai kemiallisia (suolanmuodostus) menetelmiä .· 25 käyttäen.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jotka ovat vapaina emäksinä, voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi epäorgaanista tai orgaanista happoa käyttäen saattamalla tällainen happo reagoimaan orgaanisessa liuottimessa kuten alkoho- 30 lissa, ketonissa, eetterissä tai klooratussa liuottimessa.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden suo- * * loilla on huomattavia farmakologisia ominaisuuksia. Nämä yhdisteet vaikuttavat glutamaatin aiheuttamiin kouristuksiin ja ne ovat siten hyödyllisiä hoidettaessa ja estet-35 täessä kouristuksia, skitsofreenisia häiriöitä ja etenkin « « • · 6 93109 skitsofrenian vajaamielismuotoja, unihäiriöitä, aivojen iskemiasta johtuvia ilmiöitä sekä neurologisia sairauksia, joissa glutamaatti voi olla osallisena, kuten Alzheimerin taudissa, Huntingtonin taudissa, lateraalisessa amyotro-5 fiässä ja olivo-ponto-cerebellum atrofiässä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus glutamaatin aiheuttamiin kouristuksiin määritetään tekniikalla, joka on lähtöisin I.P. LAPINin tekniikasta, J. Neural. Transmission, voi. 54, 229 - 238 (1982); glutamaatin ruis-10 kuttaminen aivokammionsisäisesti suoritetaan R. CHERMATin ja P. SIMONin kuvaaman menetelmän tapaisella tekniikalla, J. Pharmacol. (Paris), voi. 6, 489 - 492 (1975). Niiden EDS0 on yleensä alle 10 mg/kg.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden toksisuus on vä-15 häinen. Niiden LD50 on yli 15 mg/kg i.p. hiirellä.
Lääkinnälliseen käyttöön kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisenaan tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina eli ei-toksisina käyttöannoksina.
Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suo-20 loista voidaan mainita happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, kuten asetaatti, propio-naatti, sukkinaatti, bentsoaatti, fumaraatti, malaatti, oksalaatti, metaanisulfonaatti, isetionaatti, teofyllin-asetaatti, salisylaatti, fenolftalinaatti, metyleeni-bis- ; 25 β-oksinaftoaatti,hydrokloridi, sulfaatti, nitraatti ja fosfaatti.
Seuraavat esimerkit osoittavat, kuinka keksintö voidaan käytännössä toteuttaa sitä mitenkään rajoittamatta.
30 Esimerkki 1 ” 1,3 g 3-{2-[4-(2-pyridyyli)piperatsin-l-yyli]etyy- li}-2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksibentso-tiatsoliinia liuotettuna seokseen, jossa on 19 cm3 7 % kaliumkarbonaatin vesiliuosta ja 32 cm3 metanolia, sekoite-35 taan noin 20 °C;n lämpötilassa 4 tunnin ajan. Liuos kon-
• I
II
7 93109 sentroidaan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) ja jäännös liuotetaan 300 cm3:iin tislattua vettä. Vesifaasi uutetaan 3 kertaa 200 cm3:llä etyylieetteriä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kui-5 viin alennetussa paineessa. Saatu jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikageelipylväässä eluoimalla asetonilla. Kun on muodostunut trihydrokloridia lisättäessä 4,2 N kloorivetyhappoista eetteriä asetonissa, saadaan 0,73 g 2-imino-3-{2-[4—(2-pyridyyli)piperatsin-l-yyli]-10 etyyli-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinintrihydroklori-dia, joka sulaa noin 230 °C:ssa.
3-{2-[4-(2-pyridyyli )piperat sin-l-yyli] etyyli }-2 -trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksibentsotiatsolii-nia voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: seosta, 15 jossa on 4,52 g 2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluori-metoksi-3-bentsotiatsolinyyli)etyylimetaanisulfonaattia 100 cm3:ssä tolueenia ja 6,9 g 2-pyridyylipiperatsiinia, kuumennetaan 2 tuntia pystyjäähdyttäjän alla, jäähdytetään +4 °C:een ja sentrifugoidaan. Tolueenisuodos haihdutetaan 20 alennetussa paineessa ja puhdistetaan silikageelikromato-grafiapylväällä eluoimalla dikloorimetaanilla. Näin saadaan 1,3 g 3-{2-[4-(2-pyridyyli)piperatsin-l-yyli]etyyli}-2-tri f luoriasetyyli-imino6-trif luorimetoksibentsotiatso-liinia, joka sulaa 132 °C:ssa.
t- 25 2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3- bentsotiatsolinyyli )etyylimetaanisulfonaattia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 6,9 g trietyyliamiinia lisätään vähitellen seokseen, jossa on 120 cm3 metyleeniklori-dia, 7,34 g metaanisulfonihappokloridia ja 12 g 2-(2-tri-30 fluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksibentsotiatsolin-3- yyli)etanolia. Kun on sekoitettu 1 tunti noin 20 eC:n lämpötilassa, reaktiseos jäähdytetään 10 °C:seen, sentrifugoidaan, pestään 20 cm3:llä kylmää metyleenikloridia, kuivataan sitten 40 °C:ssa alennetussa paineessa. Näin saa-35 daan 10 g 2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi- • · 8 93109 3-bentsotiatsolinyyli)etyylimetaanisulfonaattia, joka sulaa 145 °C:ssa. Toinen 2,7 g:n erä saadaan pesemällä suo-dosta 100 cm3:llä vettä, kuivaamalla magnesiumsulfaatin päällä, konsentroimalla, kunnes jäännöstilavuus on noin 50 5 cm3, jäähdyttämällä 5 eC:seen ja sitten sentrifugoimalla.
2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli)etanolia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 20,7 g 2-(2-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentso- tiatsolinyyli)etanolin hydrobromidia, 9,8 g etyylitrifluo-10 riasetaattia ja 16,1 g trietyyliamiinia sekoitetaan 100 cm3:ssä etanolia 22 tunnin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa. Kun on konsentroitu kuiviin alennetussa paineessa, saatu jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromatografiällä eluoimalla etyyliasetaatilla. Näin saadaan 19,2 g 2-(2-15 trif luoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiat- solinyyli)etanolia, joka sulaa 144 °C:ssa.
2-(2-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyy-li)etanolia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 9,4 g 2-amino-6-trifluorimetoksibentsotiatsolia ja 10 g 2-bromi-20 etanolia 30 cm3:ssä absoluuttista etanolia kuumennetaan 95 tuntia kiehumispisteessä. Sitten seos jäähdytetään noin 20 °C:n lämpötilaan. Muodostunut sakka suodatetaan ja pestään 100 cm3:llä etyylieetteriä. Näin saadaan 6,4 g 2-(2-imino- 6-trifluorimetoksi-3-betnsotiatsolinyyli)etanolin hydro-25 bromidia, joka sulaa 219 °C:ssa.
2-amino-6-bentsotiatsolia voidaan valmistaa menetelmällä, jonka ovat kuvanneet L.M. Yagupol'skii työtovereineen, Zh. Obshch. Khim, 33 (7), 2301 (1963).
Esimerkki 2 30 Tekemällä kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineina 0,9 g 3-{2-[4— (4-metyylifenyyli)piperatsin-l-yyli ]etyyli-2-trif luoriasetyyli-imino-trif luorimetoksib-entsotiatsoliinia 18 cm3:ssä metanolia ja 14 cm3:ssä 7 % kaliumkarbonaatin alkoholi-vesiliuosta, saadaan 0,7 g 2-35 imino-3-{2-[4-(4-metyylifenyyli)piperatsin-l-yyli]etyy-
II
• · 9 93109 li}-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinia, joka sulaa 120°C:ssa.
3-{2-[4-( 4 -metyyli f enyyll )plperatsln-l -yyll ] etyyli -2-trifluoriasetyyli-imino-trifluorimetoksibentsotiatsolii-5 nia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineina 4,52 g 2-(2-tri-fluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsoli-nyyli)etyylimetaanisulfonaattia 150 cm3:ssä tolueenia ja 5,29 g 4-(4-metyylifenyyli)piperatsiinia. Kun on puhdis-10 tettu silikageelipylväskromatografialla eluoimalla dikloo-rimetaanin ja etyyliasetaatin seoksella (98-2 tilavuuksina), saadaan 0,9 g 3-{2-[4-(4-metyylifenyyli)piperatsin-l-yyli]etyyli}-2-trif luoriasetyyli-imino-6-trif luorimetok-sibentsotiatsoliinia.
15 Esimerkki 3
Tekemällä kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineina 5,88 g 2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorime-toksi-3-bentsotiatsolinyyli)etyylimetaanisulfonaattia 200 cm3:ssä tolueenia ja 6,87 g 4-(2-metyylifenyyliJpiperatsii-20 nia ja kun on kuumennettu 2 tuntia pystyjäähdyttäjän alla, tolueenisuodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Näin saatuun jäännökseen lisätään 100 cm3 metanolia ja 20 cm3 7 % kaliumkarbonaatin alkoholi-vesiliuosta ja sekoitetaan 2 tuntia noin 20 °C:ssa. Alkoholi haihdutetaan alennetussa 25 paineessa ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväskroma- tografialla eluoimalla dikloorimetaani-etyyliasetaatti-seoksella (79-30 tilavuuksina), sitten etyyliasetaatti-sykloheksaaniseoksella (50-50 tilavuuksina). Näin saadaan 1,8 g 2-imino-3-{2-[4-(2-metyylifenyyli)piperatsin-l-yy-30 li]etyyli}-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinia, joka suli laa 135 °C:ssa.
Esimerkki 4
Tekemällä kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineina 3,8 g 3-[2—(4-bentsyylipiperatsin-l-yyli)-35 etyyli]-2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksibent- • ·« 10 93109 sotiatsoliinia 20 cm3:ssä metanolia ja 10 cm3 7 % kalium-karbonaatin alkoholi-vesiliuosta ja silikageelipylväskro-matografiapuhdistuksen jälkeen eluoimalla etyyliasetaatti-sykloheksaaniseoksella (50-50 tilavuuksina) ja lisäämällä 5 sitten 4,2 N kloorivetyhappoa, saadaan 2,5 g 3-[2-(4-bent-syylipiperatsin-l-yyli )etyyli] -2-imino-6-trif luorimetok-sibentsotiatsoliinin hydrokloridia, joka sulaa 230 °C:ssa.
3- [2-(4-bentsyylipiperatsin-l-yyli )etyyli] -2-tri-fluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinia 10 voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineina 4,52 g 2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trif luorimetoksi-3-bentsotiat-solinyyli)etyylimetaanisulfonaattia 120 cm3:ssä tolueenia ja 7 g 4-bentsyylipiperatsiinia. Kun on puhdistettu sili-15 kageelikromatografiapylväällä eluoimalla dikloorimetaani- etyyliasetaatti-seoksella (50-50 tilavuuksina), saadaan 3,8 g 3-[2-(4-bentsyyli)piperatsin-l-yyli]etyyli-2-tri-fluoriasetyyli-imino-6-trif luorimetoksibentsotiatsoliinia.
Esimerkki 5 20 Tehdään kuten esimerkissä 1 käytetään lähtöaineina 4,52 g 2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli)etyylimetaanisulfonaattia 150 cm3:ssä tolueenia ja 6,5 g 4-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinia ja 4 tunnin pystyjäähdyttäjän alla kuumentamisen jälkeen, to-: 25 lueenisuodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Toluee- nijäännöksen lisätään 100 cm3 metanolia ja 20 cm3 7 % kaliumkarbonaatin alkoholi-vesiliuosta. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen noin 20 °C:ssa metanoli haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan silikageeli-30 pylväskromatografiällä eluoimalla dikloorimetaani-metano- ’! li-seoksella (90-10 tilavuuksina). Kun on muodostunut tri- hydrokloridia lisättäessä 4,2 N kloorivetyhappoista eetteriä, saadaan 1,13 g 2-imino-3-{4-[2-(2-pyrimidinyyli)pipe-rat sin-1 -yyli ] etyyli } -6-tri f luor imetoksibent sot iatsol i inin 35 trihydrokloridia, joka sulaa noin 270 °C:ssa.
> · 11 93109
Esimerkki 6 3,6 g 3-[3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)propyyli]-2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksibentsotiatsolii-nin hydrokloridia liuotettuna seokseen, jossa on 45 cm3 5 7 % kaliumkarbonaatin alkoholi-vesiliuosta ja 150 cm3 meta- nolia, sekoitetaan 4 tuntia noin 20 °C:n lämpötilassa. Kuiviin konsentroinnin jälkeen reaktioseos liuotetaan 100 cm3:iin tislattua vettä ja orgaaninen faasi uutetaan 2 kertaa 100 cm3:llä etyyliasetaattia, kuivataan magnesiumsul-10 faatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa). Kun on muodostunut di-hydrokloridia lisättäessä 4 cm3 4,2 N kloorivetyhappoista eetteriä etyyliasetaatissa, sakka kiteytetään uudestaan absoluuttisen etanolin ja etyylieetterin seoksesta (50-50 15 tilavuuksina). Näin saadaan 1,6 g 2-imino-3-[-3-(4-fenyy-lipiperatsin-l-yyli)propyyli]-6-trifluorimetoksibentso-tiatsoliinin dihydrokloridia, joka sulaa 260 °C:ssa.
3-[3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli )propyyli] -2-tri-fluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinin 20 hydrokloridia voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: 4,4 g 3-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli)propyyli-p-tolueenisulfonaattia, 1,44 g N-fenyylipiperatsiinia ja 0,68 g natriumvetykarbonaattia 50 cm3:ssä dimetyyliformamidia kuumennetaan 80 °C:ssa 19 : 25 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (7 mm elohopeaa; 0,95 kPa), jäännös liuotetaan 100 cm3:iin tislattua vettä ja orgaaninen faasi uutetaan 50 cm3:llä dikloorimetaania. Magnesiumsulfaatilla tapahtuneen kuivauksen ja alennetussa paineessa tapahtuneen kon-30 sentroinnin jälkeen saatu öljymäinen jäännös liuotetaan 15 ·. cm3:iin 1 N kloorivetyhappoliuosta ja muodostunut hydroklo- ridi seostetaan 15 cm3:stä tislattua vettä. Näin saadaan 4 g 3-[3-(4-fenyyli)piperatsin-l-yylipropyyli-2-trifluori-asetyyli-imino-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinia, joka 35 sulaa 238 eC:ssa.
12 93109 3-( 2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli)propyyli-p-tolueenisulfonaattia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 11 g 3-(2-trifluori-asetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyy-5 li)propanolia lisätään vähitellen 10,8 g:aan p-tolu-eenisulfonyylikloridia, joka on liuotettu 200 cm3:iin 0 °C:een jäähdytettyä pyridiiniä. Reaktiota jatketaan 1 tunti 5 °C:ssa, sitten reaktioseosta pidetään kylmässä (6-7 °C:ssa 15 tunnin ajan. Kun seos on lisätty 2 lit-10 raan tislattua vettä, uutettu 200 cm3:llä etyyliasetaattia, pesty 2 kertaa 50 cm3:llä IN kloorivetyhappoa, kuivattu magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroitu kuiviin alennetussa paineessa, saadaan 6,7 g 3-(2-trifluoriasetyyli-imi-no-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli)propyyli-p-15 tolueenisulfonaattia, joka sulaa 139 °C:ssa.
3-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli)propanolia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 24,8 g 3-(2-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli)propanolia, 14,2 g etyylitrifluoriase-20 taattia ja 8,6 g trietyyliamiinia sekoitetaan 250 cm3:ssä absoluuttista etanolia 24 tunnin ajan noin 20 °C:een lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään sitten 0-5 °C:een ja muodostunut sakka suodatetaan ja kuivataan. Näin saadaan 28,2 g 3-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3-25 bentsotiatsolinyyli)propanolia, joka sulaa 144 °C:ssa.
3-(2-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyy-li)propanolia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 82 g 2-amino-6-trifluorimetoksibentsotiatsolia ja 65 cm3 3-bro-mipropanolia 25 cm3:ssä absoluuttista etanolia kuumennetaan 30 72 tunnin ajan kiehumispisteessä. Sitten seos jäähdytetään ” noin 20 °C:n lämpötilaan. Saatu öljy liuotetaan 1 litraan tislattua vettä ja orgaaninen faasi uutetaan 3 kertaa 200 cm3:llä dikloorimetaania. Kun on kuivattu magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroitu kuiviin alennetussa paineessa, 35 raakatuote puhdistetaan silikageelipylväskromatografialla li • · 13 93109 eluolmalla etyyliasetaatilla. Näin saadaan 25 g 3-(2-imi-no-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli)propanolia, joka sulaa 106 °C:ssa.
Esimerkki 7 5 Tekemällä kuten esimerkissä 1 käyttämällä lg3- {2-[4-(m-tolyyli)piperatsin-l-yyli]etyyli-2-trifluoriase-tyyli-imino-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinia30cm3:ssä metanolia ja 15 cm3:ssä 7 % kaliumkarbonaatin alkoholi-vesiliuosta ja silikageelipylväskromatografian jälkeen elu-10 oimalla etyyliasetaatti-sykloheksaaniseoksella (50-50 ti lavuuksina), lisäämällä sitten 4,2 N kloorivetyhappoista eetteriä saadaan 0,6 g 2-imino-[4-(m-tolyyli)piperatsin-l-yyli]etyyli-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinia, joka sulaa noin 250 °C:ssa.
15 3-{2-[4-(m-tolyyli)piperatsin-l-yyli]etyyli-2-tri- fluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineina 4,52 g 2-(2-trifluo-riasetyyli-imino-6-trif luorimetoksi-3-bentsotiatsolinyy-20 li)etyylimetaanisulfonaattia 150 cm3:ssä tolueenia ja 5,29 g 4-(3-metyylifenyyliJpiperatsiinia. Kun on puhdistettu silikageelipylväskromatografialla eluoimalla dikloo-rimetaani-etyyliasetaattiseoksella (70-30 tilavuuksina), saadaan 1 g 3-{2-[4-(m-tolyyli)piperatsin-l-yyli]etyyli-2-25 trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksibentsotiatso- liinia.
Esimerkki 8
Seokseen, jossa on 2,62 g 4-fenyyli-l-[2-(4-tri-fluorimetoksianilino)etyyli]-1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä 30 ja 2,8 g kaliumtiosyanaattia 50 cm3:ssä etyyliasetaattia, :\ lisätään tipottain 1,15 g bromia liuotettuna 15 cm3:iin etikkahappoa noin 20 °C:n lämpötilassa. Tavanomaisen käsittelyn jälkeen saadaan 0,67 g 2-imino-3-[2-(4-fenyyli- 1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyyli )etyyli] -6-trif luorimetok-35 sibentsotiatsoliinia, joka sulaa 256 °C:ssa.
14 93109 4-fenyyli-l-[2-(4-trifluorimetoksianilino)etyyli]- 1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: seosta, jossa on 5,56 g N-p-tolueenisulfonyyli-2-(4-trifluorimetoksianilino)etyyli-p-tolueenisulfonaattia, 5 1,84 g 4-fenyyli-l,2,3,6-tetrahydropyridiiniä ja 0,97 g natriumvetykarbonaattia 95 cm3:ssä dimetyyliformamidia, kuumennetaan 18 tuntia 80 eC:ssa. Tavanomaisen käsittelyn jälkeen saadaan 2,62 g 4-fenyyli-l-[2-(4-trifluorimetok-sianilino)etyyli]-1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä öljynä, 10 jota käytetään sellaisenaan seuraaviin synteeseihin.
N-p-tolueenisulfonyyli-2-(4-trifluorimetoksianili-no)etyyli-p-tolueenisulfonaattia voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: 5,0 g:aan 2-(4-trifluorimetoksianilino )etanolia ja 6,35 cm3:iin trietyyliamiinia 50 cm3:ssä 15 0eC:een jäähdytettyä dikloorimetaania lisätään vähitellen 8,6 g p-tolueenisulfonyylikloridia. Reaktiota jatketaan 2 tuntia noin 20 eC:n lämpötilassa, sitten reaktioseos pestään 3 kertaa 50 cm3:llä tislattua vettä ja orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan 20 kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa). Kun on lisätty 50 cm3 absoluuttista etanolia, muodostunut sakka suodatetaan. Näin saadaan 7,3 g N-p-tolueenisulfo-nyyli-2-( 4-trif luorimetoksianilino )etyyli-p-tolueenisulfo-naattia, joka sulaa 88 °C:ssa.
: 25 2-(4-trifluorimetoksianilino)etanolia voidaan val mistaa seuraavalla tavalla: 88,5 g 4-trifluorimetoksiani-liinia ja 31,2 g 2-bromietanolia kuumennetaan 160 eC:ssa 1,5 tuntia. Kun reaktioseos on jäähtynyt noin 20 °C:n lämpötilaan, se liuotetaan 200 cm3:iin dikloorimetaania, liu-30 kenematon aines suodatetaan ja suodos konsentroidaan kui-*' viin alennetussa paineessa. Silikageelikromatografiällä suoritetun puhdistuksen jälkeen, jossa on käytetty eluant-tina etyyliasetaatti-sykloheksaaniseosta (40 - 60 tilavuuksina), saadaan 26,8 g 2-(4-trifluorimetoksianilino)-35 etanolia oranssinvärisenä öljynä.
li 15 93109
Esimerkki 9 1,1 g 3-[2-(4-fenyylipiperatsinyyli)etyyli]-2-tri-fluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinin hydrokloridia liuotettuna 5 cm3:iin 7 % kaliumkarbonaatin 5 vesiliuosta ja 100 cm3 metanolia sekoitetaan noin 20 eC:n lämpötilassa 5 tuntia. Reaktioseos lisätään 200 cm3:iin tislattua vettä ja orgaaninen faasi uutetaan 3 kertaa 150 cm3:llä etyyli eetteriä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm 10 elohopeaa; 2,7 kPa). Kun on muodostunut hydrokloridia lisättäessä 0,45 cm3 4,2 N kloorivetyhappoista eetteriä 30 cm3:iin etyyliasetaattia, saadaan 0,8 g 2-imino-3-[2-(4-fenyylipiperatsinyyli)etyyli]-6-trifluorimetoksibentso-tiatsoliinia, joka sulaa 230 °C:ssa.
15 3-[2-(4-fenyylipiperatsinyyli)etyyli]-2-trifluori- asetyy1i-imino-6-1ri fluorimetoksibentsotiatsoliinin hydrokloridia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 6,5 g 2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentso-tiatsolinyyli)etyyli-p-tolueenisulfonaattia, 2,2 g N-fe-20 nyylipiperatsiinia ja 1,0 g natriumbikarbonaattia 80 cm3:ssä dimetyyliformamidia kuumennetaan 60 °C:ssa 19 tunnin ajan. Reaktioseos lisätään 300 cm3:iin tislattua vettä ja orgaaninen faasi uutetaan 3 kertaa 50 cm3:llä dikloori-metaania. Kun on kuivattu magnesiumsulfaatin päällä ja .· 25 konsentroitu kuiviin alennetussa paineessa, saatu öljymäi- nen jäännös liuotetaan 20 cm3:iin IN kloorivetyhappoa ja muodostunut hydrokloridi saostetaan 20 cm3:stä etanolia. Näin saadaan 1,1 g 3-[2—(4-fenyylipiperatsinyyli)etyyli]-2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksibentsotiatso-30 liinin hydrokloridia, joka sulaa 204 °C:ssa. j! (2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3- bentsotiatsolinyyli)etyyli-p-tolueenisulfonaattia voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: 19,3 g 2-(2-trifluori-asetyyli-imino-6-trif luorimetoksi-3-bentsotiatsolinyy-35 li)etanolia lisätään vähitellen 19,7 g:aan p-tolueenisul- • * 16 93109 fonyylikloridia, joka on liuotettu 120 cm3:iin 0 °C:een jäähdytettyä pyridiiniä. Reaktiota seurataan 1 tunti 10 -15 °C:ssa. Reaktioseos lisätään 500 cm3:iin tislattua vettä ja orgaaninen faasi uutetaan 3 kertaa 100 cm3:llä dik-5 loorimetaania. Kun on pesty 2 kertaa 50 cm3:llä IN kloori-vetyhappoa, sitten 2 kertaa 50 cm3:llä tislattua vettä, kuivattu magnesiusulfaatin päällä ja konsentroitu kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa), saadaan 14,1 g 2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3-10 bentsotiatsolinyyli)etanolia, joka sulaa 143 °C:ssa.
2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli )etanolia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 20,7 g 2-(2-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentso- tiatsolinyyli)etanolin hydrobromidia, 9,8 g etyylitrifluo-15 riasetaattia ja 16,1 cm3 trietyyliamiinia sekoitetaan 100 cm3:ssä etanolia 22 tunnin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa. Kun on konsentroitu kuiviin alennetussa paineessa, saatu jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromatografiällä eluoimalla etyyliasetaatilla. Näin saadaan 19,2 g 2-(2-20 trifluoriasetyyli-imino-6-trif luorimetoksi-3-bentsotiat- solinyyli)etanolia, joka sulaa 144 °C:ssa.
2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli )etanolia voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: 9,4 g 2-amino-6-trifluorimetoksibentsotiat-. 25 solia ja 10 g 2-bromietanolia 30 cm3:ssä absoluuttista eta-nolia kuumennetaan 95 tunnin ajan kiehumispisteessä. Seos jäähdytetään sen jälkeen noin 20 °C:n lämpötilaan. Muodostunut sakka suodatetaan ja pestään 100 cm3:llä etyylieette-riä. Näin saadaan 6,4 g 2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-30 trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli)etanolin hydrobro-, midia, joka sulaa 219 eC:ssa.
9 2-amino-6-trifluorimetoksibentsotiatsolia voidaan valmistaa menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Yagupol'skii työtovereineen, Zh. Obshch. Khim., 33(7), 2301 (1963).
Il 17 93109
Esimerkki 10 1,53 g 3-{2-[4-(4-metoksifenyyli)piperatsin-l-yy-li ] etyyli}-2-trif luoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-bentsotiatsoliinia, 33 cm3 metanolia ja 21 cm3 7 % kalium-5 karbonaattiliuosta seoksessa, jossa on 2 tilavuutta metanolia ja 5 tilavuutta vettä, sekoitetaan 4 tuntia noin 20 °C:n lämpötilassa. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa, uutetaan sitten rikkihappopitoisella eetterillä. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin 10 päällä, siihen lisätään sitten ylimäärä kloorivetyhappois- ta alkoholiliuosta. Sakka sentrifugoidaan, pestään rikki-happopitoisella eetterillä, kuivataan 50 eC:ssa 20 elohopeamillimetrin paineessa. Näin saadaan 1,05 g 2-imino-3-{2-[4-(4-metoksifenyyli)piperatsin-l-yyli]etyyli-6-tri-15 fluorimetoksibentsotiatsoliinia, joka sulaa 240 °C:ssa.
3-{2- [4-(4-metoksifenyyli )piperatsin-l-yyli] etyyli }-2-trif luoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksibentsoti-atsoliinin hydrokloridia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: seosta, jossa on 4,52 g 2-(2-trifluoriasetyyli-20 imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli )etyylime- taanisulfonaattia, 120 cm3 tolueenia ja 10,56 g p-metoksi- 4-fenyylipiperatsiinin hydrokloridistä vapautettua emästä kuumennetaan 1 tunti pystyjäähdyttäjän alla, jäähdytetään +4 °C:een ja sitten sentrifugoidaan. Tolueenisuodos haih-: 25 dutetaan alennetussa paineessa, lisätään sitten 45 cm3 1,2 N kloorivetyhapon vesiliuosta. Hydrokloridi erotetaan amorfisena, kiteytetään sitten hienontamalla 50 cm3:stä etanolia. Sentrifugoinnin, 15 cm3:llä etanolia suoritetun pesun ja 50 °C:ssa 20 elohopeamillimetrin paineessa suori-30 tetun kuivauksen jälkeen saadaan 1,7 g 3-{2-[4-(4-metok-[*( sifenyyli )piperatsin-l-yyli]etyyli}-2-trif luoriasetyyli- imino-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinin hydrokloridia.
2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli )etyylimetaanisulfonaattia voidaan val-35 mistaa seuraavalla tavalla: 6,9 g trietyyliamiinia lisä- 18 93109 tään vähitellen seokseen, jossa on 120 cm3 metyleeniklori-dia, 7,34 g metaanisulfonihappokloridia ja 12 g 2-(tri-fluoriasetyyliamino-6-trif luorimetoksibentsotiatsolin-3-yyli)etanolia. Tunnin sekoituksen jälkeen noin 20 °C:n 5 lämpötilassa, reaktioseos jäähdytetään 10 °C:een, sentri-fugoidaan, pestään 20 cm3:llä kylmää metyleenikloridia, kuivataan sitten 40 °C:ssa alennetussa paineessa. Näin saadaan 10 g 2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorime-toksi-3-bentsotiatsolinyyli)etyylimetaanisulfonaattia, 10 joka sulaa 145 °C:ssa. Toinen 2,7 g:n erä saadaan pesemällä suodos 100 cm3:llä vettä, kuivaamalla magnesiumsulfaatin päällä, konsentroimalla, kunnes jäännöstilavuus on noin 50 cm3, jäähdyttämällä 5 °C:ssa, sitten sentrifugoimalla.
Esimerkki 11 15 Tekemällä kuten esimerkissä 9, mutta käyttämällä lähtöaineina 1,4 g 3-{2-[4-(3,4-dimetoksifenyyli)piperat-sin-l-yyli]etyyli}-2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluori-metoksibentsotiatsoliinin hydrokloridia 30 cm3:ssä metano-lia ja 19 cm3:ssä 7% kalimkarbonaatin alkoholi-vesiliuosta, 20 saadaan 0,97 g 2-imino-3-{2-[4-(3,4-dimetoksifenyyli)pi-peratsin-l-yyli]etyyli-6-trifluorimetoksibentsotiatsolii-nin trihydrokloridia, joka sulaa 250 °C:ssa.
3-{2-[4-(3,4-dimetoksifenyyli)piperatsin-l-yyli]e-tyyli}-2-trif luoriasetyyli-imino-6-trif luorimetoksibentso-; 25 tiatsoliinin hydrokloridia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: tehdään kuten esimerkissä 9 käyttämällä lähtöaineina 4,3 g 2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetok-si-3-bentsotiatsolinyyli)etyylimetaanisulfonaattia, 70 cm3 tolueenia ja 14 g:sta 4-(3,4-dimetoksifenyyli)piperatsii-30 nin hydrokloridia vapautettua emästä. Näin saadaan 1,45 g haluttua hydrokloridia, joka sulaa 260 eC:ssa.
a a li 19 93109
Esimerkki 12
Tekemällä kuten esimerkissä 9, mutta käyttämällä lähtöaineina 1,7 g 3-{2-[4-(4-fluorifenyyli)piperatsin-l-yyli] etyyli}-2-trif luoriasetyyli-imino-6-tri f luorimetoksi-5 bentsotiatsoliinin hydrokloridia, 36 cm3 metanolia ja 21 cm3 7 % kaliumkarbonaatin metanoli-vesiliuosta. Näin saa-daan3-{2-[4-(4-fluorifenyyli)piperatsin-l-yyli]etyyli}-2-imino-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinin dihydroklori-dia, joka sulaa 260 °C:ssa.
10 3-{2- [ 4—(4-fluorifenyyli )piperatsin-l-yyli] etyyli }- 2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksibentsotiatso-liinin hydrokloridia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: tehdään kuten esimerkissä 9 käyttämällä lähtöaineina 9 g 4-(4-fluorifenyyli)piperatsiinia, 70 cm3 tolueenia ja 15 4,52 g 2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3- bentsotiatsolinyyli)etyylimetaanisulfonaattia. Näin saadaan 1,7 g haluttua yhdistettä, joka sulaa 240 °C:ssa.
Esimerkki 13
Tekemällä kuten esimerkissä 9, mutta käyttämällä 20 lähtöaineina 1,40 g 3-{2-[4-(4-kloorifenyyli)piperatsin- 1 -yyli ] etyyli } - 2 - tri f luor iasetyyl i - imino- 6 -1 r i f luorimetok-sibentsotiatsoliinin hydrokloridia, 30 cm3 metanolia ja 19 cm3 7% kaliumkarbonaatin metanoli-vesiliuosta, saadaan 0,9 g 3-{2-[4-(4-kloorifenyyli)piperatsin-l-yyli]etyyli}-: 25 2-imino-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinin hydroklori- dia, joka sulaa 270 °C:ssa.
3-{2-[4-( 4-kloori f enyyli )piperatsin-l-yyli ] etyyli } - 2- trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksibentsotiatso-liinia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: kuumennetaan 30 1 tunti 15 minuuttia pystyjäähdyttäjän alla seosta, jossa *, on 4,52 g 2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi- 3- bentsotiatsolinyyli)etyylimetaanisulfonaattia, 70 cm3 tolueenia ja 13,45 g:sta 4-(4-kloorifenyyli)piperatsii-nin dihydrokloridia vapautettua emästä. Kun on jäähdytetty 35 10 *C:een ja sentrifugoitu sakka, tolueenisuodos konsent- 20 93109 roidaan ja puhdistetaan sitten silikageelipylväskromato-grafialla eluoimalla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (50-50 tilavuuksina). Uudelleenkiteyttämisen jälkeen 50 cm3:stä etanolia saadaan 1,4 g haluttua yhdis-5 tettä, joka sulaa 165 eC:ssa.
Esimerkki 14 3,0 g 4-fenyyli-l-[2-(4-trifluorimetoksianilino)e-tyylipiperidiiniä ja 3,2 g kaliumtiosyanaattia 25 cm3:ssä etikkahappoa käsitellään tipottain 1,3 g:11a bromia liuo-10 tettuna 15 cm3:iin etikkahappoa noin 20 °C:een lämpötilassa. Reaktiota jatketaan 18 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Kun on lisätty 100 cm3 tislattua vettä, reaktioseos neutraloidaan 30 %:sella natriumhydroksidilla ja orgaaninen faasi uutetaan 3 kertaa 50 cm3:llä etyyliasetaattia, kui-15 vataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa). Saatu jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromatografialla eluoimalla etyyliasetaatilla. Kun on muodostunut dihydroklori-dia lisättäessä 4 cm3 4,2 N kloorivetyhappoista eetteriä 20 30 cm3:ssä etyyliasetaattia, saadaan 2,4 g 2-imino-3-[2- (4-fenyylipiperidino)etyyli] -6-trifluorimetoksibentsotiat-soliinia, joka härmistyy noin 220 eC:ssa.
4-fenyyli-l-[ 2-(4-trif luorimetoksianilino)etyyli-piperidiiniä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: seos-• : 25 ta, jossa on 7,2 g N-p-tolueenisulfonyyli-2-(4-trifluo-rimetoksianilino)etyyli-p-tolueenisulfonaattia, 4,9 g 4-fenyylipiperidiiniä ja 2,4 g natriumbikarbonaattia 50 cm3:ssä dimetyyliformamidia, kuumennetaan 18 tuntia 80 ®C:ssa. Kun reaktioseos on jäähtynyt noin 20 ®C:n läm-30 pötilaan, se konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa *. (7 mm elohopeaa; 0,95 kPa). Jäännös pestään 2 kertaa 30 cm3:llä vettä, liuotetaan sitten 50 cm3:iin etanolia ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Raakatuotet-ta käsitellään 30 cm3:llä 37 % kloorivetyhappoa etikkahapon 35 (30 cm3) ja veden (20 cm3) seoksessa. Seosta kuumenne- 21 93109 taan 3 tuntia kiehumispisteessä. Kun on jäähdytetty noin 20 °C:n lämpötilaan ja lisätty 100 cm3 tislattua vettä, vesiliuos neutraloidaan 30 %:sella natriumhydroksidilla ja orgaaninen faasi uutetaan etyyliasetaatilla. Näin saadaan 5 4,0 g 4-fenyyli-l-[2-(4-trifluorimetoksianilino)etyylipi- peridiiniä ruskeana öljynä, jota käytetään raakatuotteena seuraavassa reaktiossa.
N-p-tolueenisulfonyyli-2-(4-trifluorimetoksianili-no)etyyli-p-tolueenisulfonaattia voidaan valmistaa seuraa-10 valla menetelmällä: 5,0 g:aan 2-(4-trifluorimetoksianili-no)etanolia ja 6,35 cm3:iin trietyyliamiinia 50 cm3:ssä 0 eC:een jäähdytettyä dikloorimetaania lisätään vähitellen 8,6 g p-tolueenisulfonyylikloridia. Reaktiota jatketaan 2 tuntia noin 20 °C:n lämpötilassa, sitten reaktioseos pes-15 tään 3 kertaa 50 cm3:llä tislattua vettä ja orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa). Kun on lisätty 50 cm3 absoluuttista etanolia, muodostunut sakka suodatetaan. Näin saadaan N-p-tolueenisulfonyyli-2-20 (4-trifluorimetoksianilino)etyyli-p-tolueenisulfonaattia, joka sulaa 88 °C:ssa.
2-(4-trifluorimetoksianilino)etanolia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 88,5 g 4-trifluorimetoksiani-liinia ja 31,2 g 2-bromietanolia kuumennetaan 160 °C:ssa 25 1,5 tuntia. Kun reaktioseos on jäähtynyt noin 20 °C:n läm pötilaan, se uutetaan 200 cm3:iin dikloorimetaania, liukenematon aines suodatetaan ja suodos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Silikageelipylväskromatografiällä tapahtuneen puhdistuksen jälkeen, jossa eluanttina on käy-30 tetty etyyyliasetaatin ja sykloheksaanin seosta (40-60 \ tilavuuksina), saadaan 26,8 g 2-(4-trifluorimetoksianili- no)etanoiia ornassinvärisenä öljynä.
Esimerkki 15
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtö-35 aineena 0,6 g 3-{2-[4-(2-fluorifenyyli)piperatsin-l-yy- * 22 93109 li ] etyyli }-2-trif luoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-bentsotiatsoliinia, 20 cm3 met anoi ia ja 10 cm3 7 % kalium-karbonaatin vesi-alkoholiliuosta. Kun on lisätty 4,2 N kloorivetyhappoista eetteriä, saadaan 0,335 g 2-imino-3-5 {2-[4-(2-fluorifenyyyli)piperatsin-l-yyli]etyyli}-6- trifluorimetoksibentsotiatsoliinia, joka sulaa noin 260°C:ssa.
3-{2-[4-( 2-fluorifenyyli)piperatsin-l-yyli]etyyli}-2-trifluoriasetyy1i-imino-6-tri fluorimetoksibentsotiätso-10 liinia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: tehdään ku ten esimerkissä 1 valmistettaessa 3-{2-[4-(2-pyridyyli)-piperatsin-l-yyli]etyyli}-2-trifluoriasetyyli-imino-6-tri-fluorimetoksibentsotiatsoliinia käyttämällä lähtöaineina 4,52 g 2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3-15 bentsotiatsolinyyli)etyylimetaanisulfonaattia 70 cm3:ssä tolueenia ja 9 g 4-(2-fluorifenyyli)piperatsiinia. Silika-geelipylväskromatografian jälkeen käytettäessä etyyliasetaattia eluanttina saadaan 0,6 g 3-{2-[4-(2-fluorifenyyli )piperatsin-l-yyli]etyyli}-2-trifluoriasetyyli-imino-6-20 trifluorimetoksibentsotiatsoliinia.
Esimerkki 16
Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineina 4,52 g 2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorime-toksi-3-bentsotiatsolinyyli)etyylimetaanisulfonaattia 120 25 cm3:ssä tolueenia ja 7,8 g 4-(3-kloorifenyyli)piperatsii-nia. 2 tunnin kuumentamisen jälkeen pystyjäähdyttäjän alla tolueenisuodos haihdutetaan alennetussa paineessa ja to-lueeniliuoksen jäännökseen lisätään 100 cm3 metanolia ja 10 cm3 7 % kaliumkarbonaatin vesi-alkoholiliuosta. Seosta 30 sekoitetaan noin 20 °C:ssa. Metanoii haihdutetaan alenne-: tussa paineessa ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväs- kromatografiällä eluoimalla ensin dikloorimetaanin ja me-tanolin seoksella (95-5 tilavuuksina), sitten etyyliasetaatilla. Kun on lisätty 4,2 N kloorivetyhappoista eette-35 riä, saadaan 0,9 g 2-imino-3-{2-[4-(3-kloorifenyyli)pipe- li 23 93109 ratsin-l-yyli]etyyli}-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinin trihydrokloridia, joka sulaa noin 260 °C:ssa.
Esimerkki 17
Tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöä!-5 neina 4,52 g 2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorime-toksi-3-bentsotiatsolinyyli)etyylimetaanisulfonaattia 120 cm3:ssä tolueenia ja 6,7 g 4-(3-fluorifenyyli)piperatsii-nia. 2 tunnin kuumentamisen jälkeen pystyjäähdyttäjän alla tolueenisuodos haihdutetaan alennetussa paineessa ja tolu-10 eeniliuoksen jäännökseen lisätään 100 cm3 metanolia ja 20 cm3 7 % kaliumkarbonaatin vesi-alkoholiliuosta. 2 tunnin sekoituksen jälkeen noin 20 °C:ssa metanoli haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan silikageeli-pylväskromatografiällä eluoimalla ensin dikloorimetaanin 15 ja metanolin seoksella (98-2 tilavuuksina), sitten etyyliasetaatilla. Kun on lisätty 4,2 N kloorivetyhappoista eetteriä, saadaan 1 g 2-imino-3-{2-[4-(3-fluorifenyyli)pipe-ratsin-l-yyli]etyyli}-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinin trihydrokloridia, joka sulaa noin 270 °C:ssa.
20 Esimerkki 18
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineina 1,8 g 3-{2-[4-(2-metoksifenyyli)piperatsin-l-yyli]etyyli}-2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-bentsotiatsoliinin hydrokloridia 39 cm3:ssä metanolia ja 25 23 cm3 7 % kaliumkarbonaatin vesi-alkoholiliuosta. Silika- geelipylväskromatografian jälkeen käyttämällä eluanttina asetonia sekä sen jälkeen, kun on lisätty 4,2 N kloorivetyhappoista eetteriä, saadaan 1,2 g 2-imino-3-{2-[4-(2-metoksi fenyy1i)piperatsin-1-yy1i]etyy1i}-6-trifluorime-30 toksibentsotiatsoliinin trihydrokloridia, joka sulaa noin 210 °C:ssa.
3— C2— [4— (2-metoksifenyyli )piperatsin-l-yyli]etyyli}-2-trifluoriase tyyli-imino-6-trifluorimetoksi-bentso-tiatsoliinin hydrokloridia voidaan valmistaa seuraavalla 35 tavalla: tehdään kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöai- 93109 24 neina 4,52 g 2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorime-toksi-3-bentsotiatsolinyyli)etyylimetaanisulfonaattia 120 cm3:ssä tolueenia ja 7,7 g 4-(3-metoksifenyyli)piperatsii-nia. Kun on lisätty 4,2 N kloorivetyhappoista eetteriä, 5 saadaan 1,8 g 3-{2-[4-(2-metoksifenyyli)piperatsin-l-yy-li ] etyyli}-2-trif luoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-bentsotiatsoliinin hydrokloridia, joka sulaa 230 °C:ssa.
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät yhtä yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sellaisen yhdisteen 10 suolaa puhtaana tai valmisteena, jossa on sekoitettuna johonkin farmaseuttisesti hyväksyttävään yhdisteeseen, joka voi olla fysiologisesti vaikuttava tai inertti. Näitä valmisteita voidaan käyttää suun kautta, parenteraalises-ti, peräsuolen kautta tai ulkoisesti.
15 Kiinteinä valmisteina suun kautta tapahtuvaan an nostukseen voidaan käyttää tabletteja, pillereitä, jauheita (gelatiinikapseleita, lääkekapseleita) tai rakeita. Näissä valmisteissa keksinnön mukainen vaikuttava aine on sekoitettu yhteen tai useampaan inerttiin laimentimeen, 20 kuten tärkkelykseen, selluloosaan, sakkaroosiin, laktoo siin tai piidioksidiin.
Valmisteet voivat sisältää muitakin aineita kuin laimentimia, esimerkiksi yhtä tai useampaa liukuainetta, . kuten magnesiumstearaattia tai talkkia, väriainetta, pääl- 25 lystettä (päällystetyt pillerit) tai lakkaa.
Nestemäisinä valmisteina suun kautta tapahtuvaan annostukseen voidaan käyttää liuoksia, suspensioita, emulsioita, farmaseuttisesti hyväksyttäviä siirappeja tai lää-kesiirappeja, jotka sisältävät inerttejä laimentimia, ku-: 30 ten vettä, etanolia, glyserolia, kasviöljyä tai paraffii- ' niöljyä. Nämä valmisteet voivat sisältää muitakin aineita kuin laimentimia, esimerkiksi vaahdottajia, makeutusainei-ta, sakeuttamisaineita, makuaineita tai säilöntäaineita.
< 11 25 93109
Parenteraaliseen annostukseen tarkoitettuja sterii-leitä valmisteita voivat olla mieluiten vesiliuokset tai vedettömät liuokset, suspensiot tai emulsiot. Liuottimena tai kantajana voidaan käyttää vettä, propyleeniglykolia, 5 polyetyleeniglykolia, kasviöljyjä, erityisesti oliiviöl jyä, injektoitavia orgaanisia estereitä, esimerkiksi etyy-lioleaattia. Nämä valmisteet voivat myös sisältää lisäaineita, erityisesti vaahdottajia, isotoniseksi tekeviä aineita, emulgaattoreita, dispersantteja tai säilöntäainei-10 ta. Sterilointi voidaan tehdä usealla tavalla, esimerkiksi aseptisella suodatuksella, lisäämällä valmisteeseen steri-iloivia aineita, säteilyttämällä tai kuumentamalla. Niitä voidaan myös valmistaa kiinteinä steriileinä valmisteina, jotka liuotetaan käyttöhetkellä steriiliin veteen tai muu-15 hun steriiliin injektoitavaan liuokseen.
Peräsuolen kautta tapahtuvaan annostukseen sopivia valmisteita ovat suppositorit tai rektaalikapselit, jotka sisältävät vaikuttavan aineen lisäksi täyteaineita, kuten kaakaovoita, puolisynteettisiä glyseridejä tai polyetylee-20 niglykoleita.
Ulkoiseen annostukseen sopivia valmisteita voivat olla esimerkiksi voiteet salvat, lotionit, silmävoiteet, suuvedet, nenätipat tai aerosolit.
Ihmislääketieteessä tämän keksinnön mukaiset lääk-.·, 25 keet ovat erityisen hyödyllisiä hoidettaessa tai estettäessä kouristusilmiöitä, skitsofrenian häiriöitä ja etenkin hoidettaessa skitsofrenian vajaamielisyysmuotoja, unihäiriöitä, aivojen iskemiasta johtuvia ilmiöitä, sekä hoidettaessa neurologisia sairauksia, joissa glutamaatti voi 30 olla osallisena, kuten Alzheimerin tautia, Huntingtonin • · tautia, lateraalista amyotrofista skleroosia tai olivo- ponto-cerebellum-atrofiaa.
Annokset riippuvat tutkittavasta kohteesta, hoidon kestosta ja annostustavasta; ne ovat yleensä 30 - 300 mg 26 9 3 1 09 päivässä aikuisella, kun yksittäiset annokset ovat 10 -100 mg vaikuttavaa ainetta.
Yleensä lääkäri määrää sopivaksi katsomansa annostuksen hoidettavan iän, painon ja muiden seikkojen perus-5 teella.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaisia valmisteita:
Esimerkki A
Valmistetaan tavanomaisella tekniikalla gelatiini-10 kapseleita, jotka sisältävät 50 mg vaikuttavaa ainetta ja joiden koostumus on seuraavanlainen: 2-imino-3-{2-[4-(2-pyridyyli)piperatsin-1-yyli)etyyli]-6-trifluorimetoksibentso- tiatsoliinia.................................50 mg 15 selluloosaa..................................18 mg laktoosia....................................55 mg kolloidista piidioksidia......................1 mg natriumkarboksimetyylitärkkelystä............10 mg talkkia......................................10 mg 20 magnesiumstearaattia..........................1 mg
Esimerkki B
Valmistetaan tavanomaisella tekniikalla tabletteja, jotka sisältävät 50 mg vaikuttavaa ainetta ja joiden koostumus on seuraavanlainen: .· 25 2-imino-3-{2-[4—(4-metyylifenyyli)piperatsin- 1-yyli)etyyli]-6-trifluorimetoksibentso- tiatsoliinia.................................50 mg laktoosia...................................104 mg selluloosaa..................................40 mg 30 Polyvidonia..................................10 mg ' natriumkarboksimetyylitärkkelystä............22 mg talkkia......................................10 mg magnesiumstearaattia..........................2 mg kolloidista piidioksidia......................2 mg
II
27 931 09 tetyn tabletin paino on 245 mg.
Esimerkki c
Valmistetaan injektoitava liuos, joka sisältää 10 mg vaikuttavaa ainetta ja jonka koostumus on seuraavanlai-5 nen: 3-[ 2- (4-bentsyylipiperatsin-l-yyli) etyyli]-2-imino- 6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinia..............10 mg bentsoehappoa..............................80 mg bentsyylialkoholia..........................0,06 cm3 10 natriumbentsoaattia........................80 mg 95% etanolia................................0,4 cm3 natriumhydroksidia.........................24 mg propyleeniglykolia..........................1,6 cm3 vettä ad....................................4 cm3 15
Seuraavissa taulukoissa on esitetty tulokset vertailukokeista, joissa keksinnön mukaisia yhdisteitä on verrattu julkaisuista EP 50 551 ja EP 282 971 tunnettuun 2-amino-6-trifluorimetoksi-bentsotiatsoliin. Kokeissa tut-20 kittiin yhdisteiden farmakologista aktiivisuutta (vaikutus glutamaatin aiheuttamiin kouristuksiin) ja toksisuutta. Tulokset osoittavat, että kaikki keksinnön mukaiset yhdisteet (paitsi esimerkin 14 mukainen yhdiste) ovat vähemmän ,. toksisia kuin tekniikan tasosta tunnettu yhdiste ja että 25 esimerkin 14 mukainen yhdiste on huomattavasti aktiivisem pi kuin tunnettu yhdiste.
m 93109 28
Farmakologinen aktiivisuus
Tutkitut yhdisteet DEJ0 (mg/kg)
Keksinnön mukainen yhdiste 5 Esimerkki 14 3
Tunnettu yhdiste (EP 50 551, EP 282971) 3,6
Toksisuus 10 Tutkitut yhdisteet DLS0 (mg/kg)
Keksinnön mukainen yhdiste
Esimerkki l 57 2 ei-toksinen 160:ssa 3 ei-toksinen 160:ssa 15 4 73 5 73 6 55 7 yli 80 8 ei-toksinen 40:ssa 20 9 130 .* 10 60 11 ei-toksinen 40:ssa 12 65 13 ei-toksinen 40:ssa 25 15 73 16 130 : 17 120 18 60
Tunnettu yhdiste 30 (EP 50 551, EP 282971) 36
Claims (2)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, lääkeaineina käyttökelpoisten yhdisteiden sekä niiden epäorgaanisten 5 tai orgaanisten happojen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi, R2-\ Δ ^ =NH 10 (I) \ tCH2)n - *i jossa R, esittää 15 piperatsin-l-yyliradikaalia, joka on substituoitu 4-asemassa a) fenyyliradikaalilla, (b) fenyyliradikaalil-la, joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on halogeeniatomi tai alkyyli- tai alkoksiradikaali, (c) fenyylialkyyliradikaalilla, (d) pyridyyliradikaalilla 20 tai (e) pyrimidinyyliradikaalilla, 1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyyliä, joka on substituoitu 4-asemassa fenyyliradikaalilla tai fenyyliradikaalilla, joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentil-. la, joka on halogeeniatomi tai alkyyli- tai alkoksiradi- » I 25 kaali, piperidinoradikaalia, joka on substituoitu 4-ase massa fenyyliradikaalilla tai fenyyliradikaalilla, joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on halogeeniatomi tai alkyyli- tai alkoksiradikaali, • : ' 30 r2 esittää polyfluorialkoksiradikaalia, n on 2 tai 3, jolloin alkyyli- ja alkoksiradikaalit ja alkyyli- ja al-koksiosat sisältävät 1-4 hiiliatomia suoraketjuisena tai haaroittuneena, 35 tunnettu siitä, että: 30 92109 A - hydrolysoidaan johdannainen, jonka kaava on: *2- >=N-C0CF3 \ (CH ) -R ^ n 1 jossa R,, R2 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, eristetään 10 yhdiste ja muutetaan se mahdollisesti happoadditiosuolaksi epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, B - saatetaan bromi ja alkalimetallitiosyanaatti reagoimaan johdannaisen kanssa, jonka kaava on:
15 R - R2 I | (VII) jossa Rj, R2 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, eristetään 20 yhdiste ja muutetaan se mahdollisesti happoadditiosuolaksi epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu-. kainen yhdiste, jossa R2 esittää trifluorimetoksi-, penta- 25 fluorietoksi-, 2,2,2-trifluorietoksi- tai 1,1,2,2-tetra-fluorietoksiradikaalia. ♦ li 93109
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8909483 | 1989-07-13 | ||
| FR8909483A FR2649704B1 (fr) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | Derives d'imino-2 ethyl-3 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
| FR9005889A FR2661910B1 (fr) | 1990-05-11 | 1990-05-11 | Derives d'imino-2 heterocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| FR9005889 | 1990-05-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI903531A0 FI903531A0 (fi) | 1990-07-12 |
| FI93109B FI93109B (fi) | 1994-11-15 |
| FI93109C true FI93109C (fi) | 1995-02-27 |
Family
ID=26227474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI903531A FI93109C (fi) | 1989-07-13 | 1990-07-12 | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-imino-3-heterosyklyylialkyylibentsotiatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0409692B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0386871A (fi) |
| AT (1) | ATE102612T1 (fi) |
| AU (1) | AU624972B2 (fi) |
| CA (1) | CA2021031A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ281164B6 (fi) |
| DE (1) | DE69007196T2 (fi) |
| DK (1) | DK0409692T3 (fi) |
| ES (1) | ES2062445T3 (fi) |
| FI (1) | FI93109C (fi) |
| HU (1) | HU210827B (fi) |
| IE (1) | IE63318B1 (fi) |
| IL (1) | IL95053A (fi) |
| NO (1) | NO175590C (fi) |
| NZ (1) | NZ234487A (fi) |
| PL (2) | PL164152B1 (fi) |
| PT (1) | PT94701B (fi) |
| RU (1) | RU1836368C (fi) |
| SK (1) | SK278908B6 (fi) |
| YU (1) | YU47723B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2674853B1 (fr) * | 1991-04-03 | 1995-01-20 | Synthelabo | Derives de piperidinylguanidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2678619B1 (fr) * | 1991-07-04 | 1993-09-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de 1,2,4-thiadiazolo[3,4-b]benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| FR2696457B1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés de 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde, leur préparation et les médicaments les contenant. |
| AU3957093A (en) * | 1992-04-15 | 1993-11-18 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-3-carboxyl ic acid derivatives, preparation thereof and drugs containing same |
| US5889010A (en) * | 1995-05-18 | 1999-03-30 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2631163B2 (de) * | 1976-07-10 | 1978-06-29 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzothiazolen |
| FR2492258A1 (fr) * | 1980-10-17 | 1982-04-23 | Pharmindustrie | Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole |
| FR2649701B2 (fr) * | 1988-12-15 | 1991-11-22 | Rhone Poulenc Sante | Derives d'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
| US4980356A (en) * | 1988-12-15 | 1990-12-25 | Rhone-Poulenc Sante | 2-imino-6-polyfluoroalkoxybenzothiazole derivatives, and pharamaceutical compositions containing them and their treatment of medical conditions associated with the effects of glutamate |
-
1990
- 1990-07-09 AT AT90401976T patent/ATE102612T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-09 DK DK90401976.7T patent/DK0409692T3/da active
- 1990-07-09 ES ES90401976T patent/ES2062445T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-09 DE DE69007196T patent/DE69007196T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-09 EP EP90401976A patent/EP0409692B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-10 AU AU58847/90A patent/AU624972B2/en not_active Ceased
- 1990-07-11 CZ CS903425A patent/CZ281164B6/cs unknown
- 1990-07-11 YU YU133990A patent/YU47723B/sh unknown
- 1990-07-11 SK SK3425-90A patent/SK278908B6/sk unknown
- 1990-07-12 FI FI903531A patent/FI93109C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-12 JP JP2182893A patent/JPH0386871A/ja active Pending
- 1990-07-12 IE IE255190A patent/IE63318B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-12 IL IL9505390A patent/IL95053A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-12 HU HU904189A patent/HU210827B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-07-12 PL PL90286036A patent/PL164152B1/pl unknown
- 1990-07-12 NO NO903113A patent/NO175590C/no unknown
- 1990-07-12 NZ NZ234487A patent/NZ234487A/en unknown
- 1990-07-12 CA CA002021031A patent/CA2021031A1/fr not_active Abandoned
- 1990-07-12 PL PL90300986A patent/PL164326B1/pl unknown
- 1990-07-13 PT PT94701A patent/PT94701B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-08 RU SU925010496A patent/RU1836368C/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3813384A (en) | Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof | |
| FR2492382A1 (fr) | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0433149B1 (fr) | Antagonistes de la sérotonine, leur préparation et les médicaments les contenant | |
| FI93114C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten (atsa)naftaleenisultaamijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5086051A (en) | 1H, 3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-7-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5008280A (en) | 2-iminobenzothiazoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2628425A1 (fr) | Derives d'isoindolinone, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant | |
| FI93109C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-imino-3-heterosyklyylialkyylibentsotiatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4980356A (en) | 2-imino-6-polyfluoroalkoxybenzothiazole derivatives, and pharamaceutical compositions containing them and their treatment of medical conditions associated with the effects of glutamate | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| EP0229370B1 (en) | Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| US5340824A (en) | Benzothiazole derivatives and medicinal products containing them | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| US5260297A (en) | 2-imino-3-alkylbenzothiazoline derivatives bearing a heterocyclic substituent on the alkyl group, their preparation and medicinal products containing them. | |
| JPH05507272A (ja) | ３―（３―アルキルチオプロピル）ベンゾチアゾリン誘導体、その製造およびそれを含有している医薬用生成物 | |
| CA1215979A (en) | Method for the preparation of 1-phenylalkyl-4 (mercapto and carbamylthio) alkylpiperazines and homopiperazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE-POULENC SANTE |