CS209917B2 - Způsob přípravy (omega-aminoalkoxy) bibanzylů - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy (ome- R3 gaaminoalkoxy) bibenzylů obecného· vzorce I | —C—, kde R3 je alkyl s jedním až 5 atomy kde R je

Ri /

-N \

R2 kde Ri a R2, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku a hydnoxyalkyl s 1—8 atomy uhlíikiu, ne bio

kde A je dvojmocný zbytek, který sestává ze dvou nebo více skupin, jako methylenu —CH2— a mouosubstituovaného methylenu uhlíku nebo hydroxyl, a žádné nebo jedné nebo více skupin jako oxy — O—, tíhlo

H —S—,imino —N— a substituovaná imlno

R8 —N—, kde Rs je alkyl s jedním až 5 atomy uhlíku nebo hydroxyalkyl s jedním až 5 atomy uhlíku, které se kombinují v libovolném uspořádání, počet kombinovaných skupin je až 9, substítuent Y a Y‘ je vodík, n je celé číslo 2 až 8, m je celé číslo 1 a m je celé číslo 1, nebo jejich adičních solí s kyselinou.

(Omega-aminoalkoxy)bibenzyly jsou farmakologicky účinné jako inhibitory zhlukování krevních destiček.

Jak uvedeno· výše, týká se vynález skupiny sloučenin použitelných jako· farmaceuticky účinných látek, jejichž struktura a systém číslování je následující:

(I) kde R je vyjádřen vzorcem (1) Rl

Z —N \

Rz nebo (2) které budou podrobněji popsány v následujícím.

1. V případě, když R je

Ri

Z —N \

R2 znamenají Ri a R2, které jsou stejné nebo rozdílné, vodík, alkyl s 1 až 8 (s výhodou 1 až 5) atomy uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl nebo podobně; a hydroxyalkyl ,s 1 až 8 (s výhodou 1 až 5) atomy uhlíku, jako hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 5-hydroxypentyl a podobně.

2. V případě, když R je „M _Ja je A dvojmocný zbytek, který sestává ze dvou nebo více skupin, jako methylenu —CH2—, mlanlosu-bsťituiovaného methylenu ' R3 )

—č—

H a disubstituovaného methylenu

R4 ' I

I

-C-,

R5 kde R3, Rá a Rs jsou nezávisle alkyl s 1 až 5 (s výhodou 1 až 3) atomy uhlíku, jako· methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo podobně; karboxyl; alkoxykarbonyl se 2 až 6 (s výhodou 2 až 4) atomy uhlíku, jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl nebo podobně; hydroxyl; nebo·

Re

Z —CON kde R6 a R7 je vodík nebo alkyl s 1 až 5 (s výhodou 1 až 3) atomy uhlíku, jako karbamoyl, methylkarbamoyl, dimethylkarbamoyl, diethylkarbamoyl, propylkarbamoyl, butylkarbamoyl; a žádné nebo jedné nebo více skupin jako· oxy —0—, thioi — S—,

H Re

I I imino —N— a substituované imino- —N—, kde Rs je alkyl s 1 až 5 (s výhodou 1 až 3) atomy uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, butyl nebo podobně; nebo. hydroxyalkyl s 1 až 5 (s výhodou 1 až 3) atomy uhlíku, jako hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl neboi podobně, které se kombinují v libovolném uspořádání, počet kombinovaných skupin je až 9 (s výhodou 7).

Příklady typických R skupin jsou následující:

1. V případě, když je

Ri

Z

R—N \

Rz amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylami.no, dipropylamino, isopropylamino, diisoipropyíamino, N-methyl-N-butylamino, dibutylamino, dipentylami.no, dihexylamino, 2-hydroxyethylamino, bis (2-hydroxyethyl) amino-, N-(2-hydroxy ethyl) -N-methylamino.

2. V případě, když je R

-N A

1- aziridinyl, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidinO', 1-hexamethyleniminyl, 1-heptamethyleniminyl, 1-piperazinyl, morfolino-, thiazolidinyl, thiomorfolino,

3-methyl-l-pyrrolidinyl,

2,5-dimethyl-l-pyr-rolidinyl,

2- ethyl-pyrrolidinyl,

2- methylpiperidino,

3- methylpiperidino,

4- methylpiiperidino,

4-ethylpip-eridino,

2,4-dimethylpiperidino,

4-methyl-l-piperazinyl,

4- (2-hydroxyethyl j -1-piperazinyl, 4-propyl-l-plperazinyl,

4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl,

4-(3-hydroxypro-pyl)-1-piperazinyl,

4- (2-hydroxyethyl jpiperidino, karboxyaziridlnyl,

3-methoxykar-bonyl-l-pyrrolidinyl,

2- karboxy-l-pyrrolidinyl,

3- dimethylka-rbamoyl-l-pyrrolidinyl, .1-karboxypiperidino,

Rz

S

4-jnethoxykarbo,nylpiperidin-o,

4-diimethylkarbamoylpiperidino,

3-karboxypiperidino,

3-karbamoyl-l-pyrrolidinyl,

3- karbamoylpiperidino,

4- karboxy-l-hexamethyleniminyl, 4-karbamoylpipe-ridino, 4-hydroxypiperidino, 3-hydroxypiiperidlno,

1-imidazolidinyl,

3- me.thyl-l-imidazolidinyl,

4- methylhexahydro-l,4-diazepinyl, 4-(2-hydr oxyethyl) hexahydr o-l,4-diazepinyl.

Výhodná skupina se může vyjádřit vzorcem II:

(II) kde Z je skupina —CH2—, —O—, —NH—, —N— alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 5 (s výhodou 1 až 3) atomy uhlíku, a —N— hydroxyalkyl, kde hydroxyalkyl obsahuje 1 až 5 (s výhodou 1 až 3} atomů uhlíku; R9 a R10 je alkyl s 1 až 5 (s výhodou 1 až 3) atomy uhlíku, karboxyl, alkoxykarbonyl s 2 až 6 (s výhodou 2 až 4) atomy uhlíku, hydroxy] a

R6 /

—CON \

R?

kde Rs a R7 je vodík nebo- alkyl s 1 až 5 (s výhodou 1 až 3) atomy uhlíku; a -r a r‘ je celé číslo 1, 2 nebo 3 (s výhodou r + r* je 3 nebo- 4j.

Nejvýhodnější skupiny R jsou následující: 1. V případě, když R je

Rl

Z —N \

R2 alkylamino s 1 až 5 atomy uhlíku, dialkylami.no se 2 — 6 atomy uhlíku, ω-hydroxyalkylainino s 1 až 5 atomy uhlíku, N-(c>-hydroxyalkyl )-N-alkylamino se 2 až 6 atomy uhlíku a bis(w-hydroxyalkyl)amino se 2 až 6 atomy uhlíku.

B

2. V případě, když R je —· Aj A

1- pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, 4-alkyl, -1-piperazlnyl se 6 až 8 atomy uhlíku a 4-&)-hydroxyalkyl-l-piperazinyl se 6 až 8 atomy uhlíku, každý z nich je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo dvěma skupinami jako· karboxylem, alkoxykarbonylem se 2 až 4 atomy uhlíku, karbamo-ylem, Ν,Ν-dialkylkarbarooyleim se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkyl-karbamoylem se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylem s 1 až 13 atomy uhlíku a hydroxylem.

Ve výše uvedeném vzorci I je zbytek Y a Y‘ vodík; halogen jako fluor, chlor a brom; alkyl s 1 až 5 (s výhodou 1 až 3] atomy uhlíku jako methyl, ethyl, propyl, butyl nebo podobně; hydroxyl; alko-xy s 1 až 5 (s výhodou 1 až 3) atomy uhlíku jako- methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy nebo- podobně; karboxyl; alkoxykarbonyl se 2 až 6 (s výhodou 2 až 4] atomy uhlíku, jako- methoxykarbonyl, eth-oxykarbonyl nebo pod.; amino; alkylamino s 1 až 5 (s výhodou 1 až 3) atomy uhlíku jako- methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino nebo· pod.; nebo dialkylamino' se 2 až 10 (s výhodou 2 až 6, nejvýhodněji se 2 až 4) atomy uhlíku, jako dimethylami.no, diethylamin-o, dipropy lamino nebo po-d.

Výhodný zbytek Y a Y‘ j-e vodík, fluor, chlor, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyl, alko-xy s 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyl, alkoxykarbonyl, se 2 až 4 atomy uhlíku a dialkylamino· se 2 až 4 atomy uhlíku.

Omega-aminoalkoxyskupina, uvedená ve vzorci I, může být umístěna v poloze 2 až 4 benzenového kruhu; s výhodou je umístěna v poloze 2 nebo 4 a nejvýhodněji je umístěna v poloze 2.

Ve výše uvedeném vzorci I znamená n celé číslo 2 až 8, s výhodou 2 až 6 a nejvýho-dněji 2 až 4; m je celé číslo· 1 až 4 s výhodou 1 nebo 2; a m‘ je celé číslo 1 až 5, s výhodou 1 nebo 2.

Specifické sloučeniny podle vynálezu jsou:

2- (4-methy laminobutoxy j bibenzy 1,

2- (2-dimethylaminoethoxy j bibenzyl,

2- (3-dimethylaminopropoxy) bibenzyl,

2- (4-dímethylaminobutoxy j bibenzyl,

2-( 5-dímethylaminopentyloxy) bibenzyl,

2- ( 6-dimethylaminchexyloxy j bibenzyl,

2- (2-die.thylaminoethoxy j bibenzyl,

2- (3-díethylaminopr opoxy) bibenzyl,

2- (4-diethylaminobutoxy j bibenzyl,

2- (5-diethylammope.ntyloxy j bibenzyl,

2- (8-diethylamino-hexyloxy j bibenzyl,

2-(4-(N-m-ethyl-N-butylamino J butoxy ] bibenzyl,

2-(4-( N-mGthyl-N-( 2-hy droxyethyl) amlnojbutoxyjbibenzyl,

2- [4-bis (2-hydroxyelhyl) aminobutoxy ] bibenzyl,

4-(3-dimethylaminopropoxy jbibenzyl,

4- (4-dimethylaminobutoxy j bibenzyl,

2- [ 4- (l-pyrrolidinyl) butoxy jbibenzyl,

2- (4-piperidinobutoxy) bibenzyl,

2- (4-moi’f olinobutoxy) bibenzyl,

2- [ 4- {4-hy droxypiperidino) butc»xy ] bibenzyl,

2- [ 4- (1-piperazinyl) butoxy ] bibenzyl, 2-{4- [ 4- (2-hyd.r oxyethylj -1-piperazinyl ] butoxyjbibenzyl,

2-[2-(1-aziridinyl jethoxy ] bibenzyl,

2-[3-(1-azetidinyl) propoxy] bibenzyl,

2- (3-thiomorfolinoipropoxy jbibenzyl,

- [ 3- (4-methyl-l-pipe.r azinyl j propoxy ] bibenzyl,

- [ 3- (4-methylpiperidino),propoxy ] bibenzyl,

2- [ 3- (4-hydroxypiperidino jpropoxy ] bibenzyl,

2-J2- [ N-me.thyl-N- (2-hydroxyethyl) amino ] ethoxyjbibenzyl,

2- (2-piperidinoethoxy) bibenzyl,

2- (7-dimethylaminoheptyloxy) bibenzyl,

2- (8-diethylaminooktyloxy) bibenzyl,

3- (2-dimethylaminoethoxy jbibenzyl,

3-(3-dimethylaminopropoxy jbibenzyl,

3- [ 4-bis (2-hydroxyethyl) aminobutoxy j bibenzyl,

- [ 4- (l-pyrrolidinyl j butoxy ] bibenzyl,

3- (4-dimethylaminobutoxy j bibenzyl,

4- (2-dimethylaminoethoxy) bibenzyl,

4- (3-dimethylami.nopr cpoxy) bibenzyl,

4-[ 4-bis (2-hydroxyethyl) aminobutoxy ] bibenzyl,

4-(4-( l-pyrrolidinyl) butoxy ] bibenzyl,

4- (4-diethylami.nobutoxy) bibenzyl, 2-(4-( 4-karboxypiperidino j butoxy ] bibenzyl,

2-[ 4-(4-inethoxykarbony lpiperidíno)butoxyjbibenzyl,

2-[ 4- (4-ethoxykarbonylpiperidino jbutoxy jbibenzyl,

2- [ 4- (4-pr opoxykar bonylpiperidino) butoxyjbibenzyl,

2-(4-( 4-karbamoylpiperi dino) butoxy ] bibenzyl,

2-(4-( 4-methylkarbamoylpiperidino) butoxyjbibenzyl,

2- [ 4- (4-dimethylkarbamoylpiperidinojbutoxy jbibenzyl,

2-(4-( 4-ethylkarbamoylpiperidino] butoxyjbibenzyl,

2- j 4- (4-diethylkarbamoylpiperidino) butoxyjbibenzyl,

2- [ 4- (4-propylkarbamoylpiperidino) butoxyjbibenzyl,

2- [ 4- (4-dipropy lkarbamoylpiper idino· j butoxyjbibenzyl,

2- [4- (3-karbamoylpiperidino) butoxy ] bibenzyl,

2-(4-( 2-karboxy-l-pyrrolidinyl) butoxy ] bibenzyl,

2-[ 3- (4-karbainoylpiperidino j propoxy ] bibenzyl,

2-(3-( 3-karbamoylpiperidino) propoxy ] bibenzyl,

2-[ 3-(4-etboxykarbonylpiperidino)propoxy ] bibenzyl,

2-[ 3- (2-karboxy-l-pyrrolidinyl) propoxy jbibenzyl,

2-(3-( 3-karba.moyl-l-pyrrolidinyl) propoxy jbibenzyl,

2- [ 2- (4-karbamoy lpiperidino) ethoxy ] bibenzyl,

2-j 2-(4-karboxypiperidino j ethoxyjbibenzyl,

2-(2-( 2-karboxy-l-pyrrolidinyl) ethoxy ] bibenzyl,

2- (2-dimethylaminoethoxy) -4‘-chlorobibenzyl,

2- (3-dimethylaminopropoxy j -4‘-chlorobibenzyl,

2-(4- [ 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl ] butoxy}-4‘-chlorobibe.nzyl,

2- (4-diethylaminobutoxy j -4‘-chlor obibenzyl,

2- (4-dimethylaminobutoxy j -4‘-chlor obibenzyl,

2-(4-piperidinobutoxy )-4‘-chloroblbenzyl, 2-(4-( l-pyrrolidinyl) butoxy ] -4*-chlor obibenzyl,

2-(4-( 4-methylpiperidino) butoxy ] -4‘-chlorobibenzyl,

2-(4-( 4-karboxypiperidino) butoxy ] -4*-chlorobibenzyl,

2- [4- (4-kar bamoy lpiperidino) butoxy ] -4‘-chlorobibenzyl,

2- (8-dimethylamlnohexyloxy) -4‘-chlorobibenzyl,

2- (2-dimethylammoethoxy-2‘-chlorobibenzyl,

2- (4-dimethylaminobutoxy) -2‘-chlor obibenzyl,

2-{4- [ 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl ] butoxy}-2‘-chlO'robibenzyl,

2-(4-piperidinobutoxy )-2‘-chlorobi.be.nzyl, 2-(4-( 4-methylpiperidino) butoxy ] -2‘-chlorobibenzyl,

2-(4-( l-pyrrolidinyl j butoxy j -2‘-chlor obibenzyl,

2-(4-( 4-karboxypiperidino) butoxy ] -2‘-chlorobibenzyl,

2-(4-( 4-karbamoy lpiperidino) butoxy ] -2 ‘ -chlorobibenzyl,

2- (6-dimethylaminohexyloxy) -2‘-chlorobibenzyl,

2-(3-dimethylaminopr opoxy)-3‘-chlorobibenzyl,

2-(4-diethylaminobutoxy )-3‘-chlorobibenzyl,

2-(4-( 4-karboxypiperidino) butoxy ] -3‘-chlorobibenzyl,

2- [4- (4-karbamoyípiperidino) butoxy ] -3‘-chlorobibenzyl,

2-(4-( l-pyrrolidinyl) butoxy ] -3‘-chlorobibenzyl,

2- (2-dimethylaminoethoxy) -3‘ ,4‘ - dichlorobibenzyl,

2-(3-dimethylaminopropoxy j-3‘,4‘-dichlorobibenzyl,

2- [ 4- (4-karboxypiperidino) butoxy ] -3‘, 4‘ -dichlorobibenzyl,

2- [ 4- (4-karbamoylpiperidino) butoxy ] -3‘,4‘-dichlorobibenzyl,

2-(2-dimethylaminoethoxy )-2‘,4‘-dichlorobibenzyl,

2-(4-dimethylaminobutoxy )-2‘,4‘-dichlorobibenzyl,

2- [4- (4-karboxypiperidino) butoxy ] -2‘ ,4‘-dichlorobibenzyl,

2- [ 4- (4-karbamoylpiperidino) butoxy ] ^‘^‘-dichlorobibenzyl,

2- (3-dimethylaminopropoxy) -4‘-f luorobibenzyl,

2- (4-dimethylaminobutoxy) -4‘-fluorobibenzyl,

2- (4-diethylaminobutoxy) -4‘-f luorobibenzyl,

2- (4-piperidinobutoxy) -4‘-f luorobibenzyl, 2-(4-(4-methy lpiperidino) butoxy ] -4‘-fluorobibenzyl,

2-(4-(1-pyrrolidinyl) butoxy ] -4‘fluorobibenzyl,

2-[4- (4-kar, boxypiperidino) butoxy ]-4‘-f luorobibenzyl,

2-(4-( 4-karbamoy lpiperidino) butoxy ] -4‘-fluorobibenzyl,

2-(4-( 4-dimethylkarbamoylpiperidino) butoxy ]-4‘-f luorobibenzyl,

2- [ 4- (4-ethoxykarbonylpiperidino) butoxy ] - 4‘-f luorobibenzyl,

2-(4-( 4-hydr oxypiperidino) butoxy ] -4‘-fluorobibenzyl,

2- (6-dimethylaminohexyloxy) -4‘-fluorobibenzyl,

2- (2-dimethylaminoethoxy) -2‘-f luorobibenzyl,

2-(4-dimethylaminobutoxy)-2‘-f luorobibenzyl,

2- (4-dipropylaminobutoxy ) -2‘-f luorobibenzyl,

2-(4-( 4-karboxypiperidino) butoxy ] -2‘-f luorobibenzyl,

2-(4-( 4-karbamoylpiperidino) butoxy ] -2‘-fluorobibenzyl,

2-(4-( 1-pyrrolidinyl) butoxy ] -2‘-fluorobibenzyl,

2- [ 4-4- (2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl ] butoxy-2‘-f luorobibenzyl,

2-(3-dimethylaminopropoxy )-3‘-f luorobibenzyl,

2- [ 4-4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl ] butoxy-3‘-f luorobibenzyl,

2-(4-( 4-karboxypiperidino) butoxy ] -3‘-fluorobibenzyl.

2-(4-( 4-karbamoylpiperidino) butoxy ] -3‘-f luorobibenzyl.

2- (2-dimethylaminoethoxy) -2‘-me,thoxybibenzyl,

2- (4-dimethylaminobutoxy) -2‘-methoxy. bibenzyl,

2-(4-piperidinobutoxy )-2‘-mcthoxybibenzyl,

2-(4-( 1-pyrrolidinyl) butoxy ] -2‘-ethoxybibenzyl,

2-(4-(4-( 2-hydr oxyctliyl) -l-.piper azinyl ] butoxyJ-2‘-inethoxybibenzyl,

2-(4-dimethylaminobutoxy )-3‘-methoxybibenzyl,

2-{4- [ 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl ] butoxyJ-3‘-methoxybibenzyl,

2- (3-dimethylaminopropoxy ) -2‘-ethoxybibenzyl,

2- (4-dimethylaminobutoxy) -2‘-ethoxybibenzyl,

2-(4-diethylaminobutoxy )-2‘-ethoxybibenzyl,

2-(2-dimethylaminoethoxy) -2‘-hydroxybibenzyl,

2- (4-dimethylaminobutoxy) -2‘-hydroxybibenzyl,

2- (2-dimethylaminoethoxy ) -2‘-karboxybibenzyl,

2- (4-dimethylaminobutoxy) -2‘-karboxybibenzyl,

2-{4- [ 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl ] butoxy(-2‘-karboxybibenzyl,

2- (2-dimethylaminoethoxy) -2‘-methoxykarbonylbibenzyl,

2-(4-dimethylaminobutoxy )-2‘-methoxykarbonylbibenzyl,

2- (4-dimethylaminobutoxy) -3‘-methoxykarbonylbibenzyl,

2-(3-dimethylaminopropoxy ]-3‘-karboxybibenzyl,

2- (4-dimethylaminobutoxy) -4‘-karboxybibenzyl,

2- (4-dimethylaminobutoxy) -4‘-methoxykarbonylbibenzyl,

2- (4-dimethylaminobutoxy) -2‘-methylbibenzyl,

2- (4-piperidinobutoxy) -2‘-methylbibenzyl, 2-(4-( 1-pyrrolidinyl) butoxy ] -2‘-ethy 1bibenzyl,

2-[4-(4-karbamoylpiperidino) butoxy ]-2‘-methylbibenzyl,

2-(4-( 4-methy 1-1-piper azinyl) butoxy ] -2‘-methylbibenzyl,

2- (4-diethylaminobutoxy) -2‘-pr opylbibenzyl,

2- (3-dimethylaminopropoxy) -3‘-methylbibenzyl,

2- [ 4- (4-karboxypiperidino) butoxy ] -3‘-ethylbibenzyl,

2- (4-dimethylaminobutoxy) -4‘-methylbibenzyl,

2- (3-dimethylaminopropoxy) -4‘-dimethyl•aminobibenzyl,

2-(4-( 4-karbamoylpiperidino) butoxy ] -4‘-dimethylaminobibenzyl,

2- [ 4-4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl ] butoxy-4‘-dimethylaminobibenzyl,

2- (3-dimethylaminopropoxy) -5-chlorobibenzyl,

2-{4-piperidinobutoxy }-5-chlorobibenzyl, 2-4- (4-methylpiperidino) butoxy-5-chlorohibenzyl,

2- (3-dimethylaminopropoxy) -5-f luorobibenzyl,

2-(4-( 4-karbamoylpiperidino·) butoxy ] -5-fluorobibenzyl,

2- (4-di.methylaminobutoxy) -3-methoxybibenzyl,

2-( 4-diethylami.nobutoxy )-3-e,thoxybibenzyl,

2-(4-(4-kar boxypiperidino·) butoxy ] -3propoxybibenzyl,

2- [ 4-bis( 2-hydroxyethyl) aminobutoxy ] -3-methoxybibenzyl a 2- [ 4-dimethylaminobutoxy) -5-methoxybibenzyl.

Farmaceuticky vhodné adiční soli výše uvedených sloučenin s kyselinou jsou také zahrnuty do rámce vynálezu.

Rozumí se, že termín „farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou“ zahrnuje netoxické soli sloučenin podle vynálezu s aniontem.

Příkladem těchto· solí jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, fosforečnany, dusičnany, acetáty, fumarany, jantarany, adipany, proipinany, vínany, maleinainy, citrany, benzoany, toluensulfonany a methansulfonany.

Následující uvedené sloučeniny jsou nejvýhodnější ze sloučenin podle vynálezu k inhibici shlukování krevních destiček.

2- (2-dim'ethylaminoethoxy) bibenzyl,

2- (4-dimethylaminobutoxy) bibenzyl,

2-(4-(4- (2-hydroxyethyl) -1-piperaziny 1 ] butoxyjbibenzyl,

2-(4-diethylaminobutoxy (bibenzyl, 2-[4-(4-karbamoylpiperidlnojbutoxy] bibenzyl,

2- (4-dimethylaminobutoxy) -3‘-methoxybibenzyl,

2-(4-piperidinO'butoxy) -2‘-chlor obibenzyl,

2-(4-( 4-karbamoy lpiperidino) butoxy ] -4‘-fluorobibenzyl,

2- (3-dimethylaminopr opoxy) -4‘-dimethylaminobibenzyl a 2- (3-dimethylaminopropoxy) -5‘-chlorobibenzyl.

Výše uvedené sloučeniny slouží pouze k ilustraci typických sloučenin podle vynálezu, aniž by omezovaly rozsah vynálezu.

Způsob přípravy sloučenin vzorce I se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sůl alkalického kovu hydroxybibenzylu obecného vzorce III „OM kde M je alkalický kov a Y a Y‘, m a m‘ mají výše uvedený význam, s ω-halogen-alkylaminem obecného vzorce IV

X— (CH2)_n—R kde X je halogen a R a n mají výše definovaný význam.

Reakce se může provádět v uhlovodíkovém rozpouštědle jako toluenu, xylenu nebo podobně, nebo aprotickém rozpouštědle jako idimethylformamidu při teplotě až do teploty varu rozpouštědla.

Množství použitého omega-halogenalkylaminu vzorce IV je v rozmezí 1 až 5 molů na mol hydroxybibenzylu vzorce III. Reakční doba se mění podle reakční teploty, ale normálně je v rozmezí 5 až 120 min.

Vytvořený (dmega-aminoalkoxy) bibenzyl nebo jeho adiční sůl s kyselinou se může čistit překrystalováním z vhodného· rozpouštědla jakio· allkOiholu-éteru.

(Omega-aminoalkoxy (bibenzyl, kde R3, Rá nebo Rs je alkoxykarbonyl, se připraví esterifikací příslušného (omega-amlnoalkoKy)bifenylu, kde R3, Rá nebo Rs je karboxyl, při teplotě v rozmezí 50 až 150 °C po· dobu 1 až 10 h. iv alkoholu (R3OH, RáOH nebo RsOH) za použití kyselého katalyzátoru.

(Omega-aminoalkoxy(bibenzyl, kde R3, Rá nebo Rs je karboxyl, se přemění na příslušný halogenid kyseliny působením halogenačního činidla, např. .thionylchloridu, nebo chloridu fosforečného, za nepřítomnosti nebo· přítomnosti rozpouštědla, např. oxychloridu fosforečného, při teplotě 20 až 100 °C. Amidace halogenidu kyseliny aminem obecného vzorce V,

Re

Z

Η—N \

R7 (V), kde Re a R7 mají výše definovaný význam, se provádí v rozpouštědle, např. vodě, tetrahydrofuranu, dioxanu, nebo chloroformu za přítomnosti zásaditého katalyzátoru při teplotě —20 až 50 °C po dobu 0,5 až '5 hodin.

Farmakologické zkoušky (omega-aminoalkoxy (bibenzylů podle vynálezu demonstrují jejich antikoagulaění účinnost, obzvláště účinnost proti shlukování krevních destiček a tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčení a prevenci thrombózy. Jejich účinek proti shlukování krevních destiček se může demonstrovat zvýšením nebo snížením hodnoty shlukování destiček způsobeným podáním sloučenin podle vynálezu králíkům.

Hodnocení sloučenin podle vynálezu vzhledem k jejich účinkům proti shlukování krevních destiček se provádí podle tribidometrické metody popsané G. V. R. Bornem, Nátuře 194, 927 (1962).

Shlukování destiček se měří za použití plasmy bohaté na destičky, připravené ze směsi citranu sodného a krve, která byla shromážděna z krční tepny samečků bílých králíků japonského druhu. Použije se suspenze hovězího kolagenu ve fyziologickém

IV, roztoku, aby nastalo· shlukování destiček. Shlukování krevních destiček u králíka se vyvolá přidáním suspenze kolagenu, aby se získalo 10 až 15 μξ kolagehu na mililitr. Zároveň se provádějí zkoušky při 37 °C při hladině destiček 4 x 10⁵/mm³. K plasmě bohaté na destičky se přidá roztok sloučenin podle vynálezu ve fyziologickém roztoku. Po· 3minutové preinkubaci plasmou bohatou na destičky, se přidá kolagen, aby nastalo shlukování destiček. Procentuální inhibice se vypočítá srovnáním s kontrolním vzorkem.

Za použití výše uvedeného postupu se porovnají sloučeniny podle vynálezu s aspirinem.

Koncentrace sloučeniny v mikromolech způsobující 50% inhibici shlukování destiček (Iso) a LDso, což bylo vypočteno¹ litchfield-Wilcoxonovou metodou, je uvedeno v tabulce I.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat jakýmkoliv způsobem, aby nastala inhibice shlukování krevních destiček u teplokrevných živočichů.

Např. se mohou sloučeniny podávat parenterálně, subkutánně, intravenózně, intramuskulárně, nebo intraperitoneálně. Střídavě nebo· současně se může podávání sloučenin provádět také orálním způsobem. Podávaná dávka závisí na věku, zdraví a váze pacienta, druhu případného současného léčení, opakování dávky a povaze žádaného účinku. Obecně se pohybuje denní dávka účiíiné složky v rozmezí 0,5 až 50 mg/kg tělesné váhy. K dosažení žádaného výsledku je normálně účinné množství 1 až 30 mg/kg za den, v jedné nebo více dávkách za den.

Sloučenina podle vynálezu se může použít v dávkách formách jako¹ tabletách, kapslích, balených práškách, nebo kapalných roztocích nebo elixírech pro· orální podání, nebo sterilních kapalných přípravcích jako roztocích nebo suspenzích pro parenterální použití. V těchto přípravcích je obsažen kromě aktivní látky podle vynálezu pevný nebo· kapalný netoxický farmaceutický nosič pro účinnou složku. Pevný nosič může být také kapsle běžného· želatinového typu. Nebo· se může účinná látka tabletovat s nebo bez adjuvans, nebo se může použít jako· balený prášek. Tyto· kapsle, tablety a prášky obsahují obecně 5 až 95 o/o hmot. a s výhodou 25 až 90 % hmot. účinné látky. Tyto· dávky s výhodou obsahují 5 až 500 mg účinné látky, nejvýhodnější je 25 až 250 mg.

Farmaceuticíký nosič může být sterilní kapalina jako voda a oleje, včetně získaných z ropy, živočišného, rostlinného* nebo syntetického původu, jako podzemnicový olej, sójový olej, minerální olej, sezamový olej apod.

Obecně je fyziologický roztok, vodné roztoky, dextrózy a příbuzných cukrů, a glykoly jako propylenglykol a polyethylenglykol, výhodným kapalným nosičem, zejména pro· injekční roztoky obsahuje fyziologický roztok běžně 0,5 až 20 % hmot. a s výhodou 1 až 10 % hmot. účinné látky.

Jak bylo· uvedeno· výše, je pro· orální podání vhodná suspenze nebo sirup, ve kterém je normálně obsaženo 0,5 až 10 % hmot. účinné látky. Farmaceutickým nosičem může být v tomto přípravku vodné vehlkulum, jako aromatická voda, sirup nebo farmaceutický sliz.

Vynález bude blíže objasněn v následujících příkladech, aniž by omezovaly rozsah vynálezu.

Příklad 1

K suspenzi 1,0 g hydridu lithného ve 30 mililitrech toluenu se přidá po kapkách při teplotě místnosti během 5 minut roztok 3,96 gramu 2-hydroxybibenzylu ve 30 ml toluenu. Směs se zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem, po· kapkách se přidá pod zpětným chladičem během 5 minut roztok 6,45 g 2-chlor-N,N-dimethylethylaminu ve 20 ml toluenu a potom se zahřívá pod zpětným chladičem další 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 50 ml vody. Toluenová vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vodou, suší se bezvodým síranem sodným a potom se toluen oddestiluje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethyletheru a potom se přidá 20%» ethanolický roztok chlorovodíku. Výsledná sraženina se odfiltruje a překrystaluje ze směsi ethanot-ether a získá se 5,81 g (95% výtěžek) 2-(2-dimⁱethylaminoethoxyjbibenzylhydrochloridu, t. t. 172 až 173 °C.

Pro C18H23NO . HC1 vypočteno:

70,69 % C, 7,91 «/o H, 4,58 % N; nalezeno:

70,49 % C, 7,68 0/θ H, 4,62 % N.

Příklad 2

K roztoku 2,5 g 2-hydroxy-3‘,4‘-dichlorbibenzylu v 10 ml dimethylformamidu se přidá za chlazení 0,23 g hydridu sodného. Směs se míchá 30 minut a potom se přidá po kapkách ke směsi 2,2 g 3-dime.thylami•nopropylchloridu. Reakční směs se zahřeje asi na 60 °C a potom se míchá 5 hodin. Po skončení reakce se přidá 2 N vodný roztok hydroxidu sodného a produkt se 'extrahuje etherem. Etherový extrakt se dobře promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se bezvodým síranem sodným a potom se destiluje ve vakuu, aby se dostatečně odstranil ether a malé množství zbylého 3-dimethylaminopropylchloridu. Zbytek se rozpustí v etheru a přidá se 20% ethanollcký roztok chlorovodíku za vzniku sraženiny. Fřekrystalováním ze směsi ethanol-ether se získá 2,6 g (71% výtěžek) 2-(3209917

-dimethylaminopropoxy) -3‘,4‘-dichlorbibenzyl-hydrochloridu, t. t. 136 až 137 °C.

Pro C19H23NCI2O . HC1 vypočteno:

58,70 % C, 6,22 0/₀ H, nalezeno:

58,65 % C, 6,11 % H,

3,60 % N; 3,53 % N.

Různé další (omega-aminoalkoxy)bibenzyly se připraví podle způsobů uvedených v předešlých příkladech. Výsledky, včetně uvedených v příkladech, jsou shrnuty v tabulce 1.

>ιζ>

r“>

in co rH ca = n

a c$

'.z >y n Sh^X > 2 p p £ Xí O O O

Q

O t/5 •P

Ph

N >£

Ph > ^7 ca >o j-t . CVP-I • ov

t* ca

5OT .3 rt S⁴

Q_g co o” in o

CM

CO o

in o'

CO CM IÍT_CD Th MÍ

3 05	CO iJH	C'· τ~Η
ΆΟ5	co co	'“Lcm
'íc M	Ot* <φ

r-l	CO	Ϊ2 V5	CD	τ—1
CD	CO	^tn	r~t	CM^
!<		=0 00	co	co

SO5 Ώ co rj ^jí cia co có

3,86

CD Oí. 00 N i-l “3, 05 |>T CD (Q t> fX CO ςο

CD

CD

’Φ

’Φ

IO

’Φ

’Φ

CO

rH

CM q

CO

IO

CO

Φ

vo

CO'

CD'

CM^

CM^

CD^

IO

CD^

o

o

r—(

i—!

tH

t—1

t>

C0

vo

’Φ

<P co

UD

co

l>

O

CO

CO

CO

CO

<® S

co

CO

>N

>N

>N

>N

>N

>N

>N

ca

CO

ca

ca

[>

ca

CD

ca

CO

ca

’Φ

ca

CD

CM

o

o

co

CD

co

CM

00

CD

o

co

oo

CO

o

tH

tx

>»

CD

r-l

CM

CM

IO

t—1

co

r-l

co

τ—1

tH

Ή

r-l

rH

CM

rH

rH

r-l

CM

X o

o ω

X o

CM

O u

Hpl HrM HjH Hr-t t»M Η<-4 H«i-4

4ri

Φ n ,

N^>U >

ca

P •r—1 tí ω

>ó o

ω rt

X

U \_z/

K5

X o u tó

X co ./

CM

CM

CM ca cm ΐί ®Bi ° o p o X ' ft O

CM ’Φ

CM ’Φ

CM

VO

CO

Vzorek Způsob 1.t. Elementární analýza Iso LD50

č. přípravy (°C) Horní: Vypoč.: (%) (μ mol) mg/kg (př. č.) Dolní: Nalez.: (%) i-PSloučenina C Η N u myší

OS

C/3 <N β CM

O ¢-1 in co co

CD

LO

CO θ

O in

CM co

CD in co in

CM

ΙΌΟΟΦΦ^Ι-ΙΟΟΟΦΟΟΙΩΟ. CD Cx rH^ Cq °q irq CM^ Oq CO co co φ φ co φ co co o tx co co τ—Ir-I Ή r-1 i—( CM i—1 CO !—< τ—I ςρ τ-q oq oq rn_ oq ’Ί o t>. t>T CO tx Cx Cx cď co 00 E>T tx co

T-jlOCOrHrHOOUOlOoOrHCO Φιη^φΦοΟίοΗοοΦζο Φ φ~ co co φ φ oo 00 co co φ φ cocQCOcococomincococOco

>N		>N		>N		>N		>N		>N
β	Φ	β	CO	β	CO	β	tx	CO	tx	β
CO	in	CM	O	in	co	CO	CO	Φ	co	CM
ΙΌ	T—(	O	CM	co	rH	CO	rH	CO	rH	CM
r—1		CM		rH		rH		rH		rH

CM

CN

CM o

X

CM

X	X	X	o 1 Φ	X
				CO
				to
1—1			r—M
O	0	ω	0	O
„ 1	w 1	w 1
Φ	CM	CM	co	2
				φ

o to

CO

CM rH co

CM

CM .S 2 •r—1 a

Cfl <C

Claims (3)

PREDMET

1. Způsob přípravy (omega-aminoalkoxy) kde R je

Ri

Z

-N

R2 kde Rl a R2, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku a hydroxyalkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo kde A je dvojmocný zbytek, který sestává ze dvou nebo více skupin, jako· methylenu —CHz— a monosubstituovaného· methylenu

R3 —C, kde R3 je alkyl s jedním až 5 atomy

I

H uhlíku nebo hydroxyl, a žádné nebo jedné nebo více skupin jako· oxy —O—, thio — S—,

H Rs

I I imino —N— a substituované imino — N—, kde Rs je alkyl s jedním až 5 atomy uhlíku, nebo hydroxyalkyl s 1 — 5 atomy uhlíku, které se kombinují v libovolném uspořádání, počet kombinovaných skupin je až 9, substítuent Y a Y‘ je vodík,· n je celé číslo 2 až 8, m je celé číslo 1 a m' je celé číslo 1, nebo· jejich adičních solí s kyselinou, vyznačený tím, že se nechá reagovat sůl alkalického kovu hydroxybibenzylu obecného vzorce III

YNÁLEZU

X—(CH₂)„-R

IV, kde X je halogen a R a n mají výše definovaný význam.

2. Způsob přípravy podle bodu 1 sloučeniny obecného vzorce I

-N A kde A je dvojmocný zbytek, který sestává ze dvou nebo více skupin jako methylenu —CH2— a monosubstituovaného methylenu

R3 —C—, kde R3 je karboxyl, alkoxykarbonyl

H se dvěma až šesti atomy uhlíku nebo·

Re

Z —CON \

R7 kde R6 a R7 je vodík nebo alkyl s jedním až 5 atomy uhlíku, které se kombinují v libovolném uspořádání, počet kombinovaných skupin je v rozmezí 2 až 7, substítuent Y a Y‘ je vodík, n je celé číslo· 2 až 6, m je celé číslo· 1, a m‘ je celé číslo· 1, nebo· její adiční soli s kyselinou, vyznačený tím, že se nechá reagovat sůl alkalického· kovu hydroxybibenzylu obecného· vzorce III kde M je alkalický kov a Y a Y‘, m a m* mají výše definovaný význam, s omega-halogeii-alkylaminem obecného vzorce IV kde M je alkalický kov a Y a Y‘, m a m‘ mají výše definovaný význam s omega-halogenalkylaminem obecného vzorce IV

X— (CH2)_n-R

IV, kde X je halogen a R a n mají výše definovaný význam.

3. Způsob přípravy podle bodu 1 sloučeniny obecného vzorce I kde R je

Ri

-N

R2 kde Ri a Rž, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, alkyl s 1 .až 5 atomy uhlíku a hydroxyalkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo kde A je dvojmocný zbytek, který sestává ze dvou nebo více skupin, jako- methylenu —CH2—, monosubstituovaného methylenu R3 Rí

I I —C— a disubstituovanéh-o methylenu —C—,

H Rs kde R3, Rt a Rs je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, karboxyl, alkoxykarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyl nebo

Re —CON

R7 kde Re a R7 je vodík nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, a žádné nebo- jedné nebo- více

H skupin jako imi.no —N— a substituované Ra irnino — N—, kde Ra je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo hydroxyalkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, které se kombinují v libovolném uspořádání, počet kombinovaných skupin je až 2 až 7, substituent Y a Y‘ je vodík, halogen, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyl, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, karboxyl, alkoxykarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo·

R9 /

-N

Rto kde R9 a R10 je vodík nebo· alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, n je celé číslo 2 až 8, m je celé číslo 1 -až 4 a m‘ je celé číslo 1 až 5 nebo její adiční soli s kyselinou, vyznačený tím, že se nechá reagovat sůl alkalického kovu hydroxybibenzylu obecného vzorce III kde M je alkalický k-ov a Y a_; Y‘, m a m‘ mají výše definovaný význam, s omega-halogenalkylamlnem obecného vzorce IV

X— (CH2)_n—R

IV, kde X je halogen, a R a n mají výše uvedený význam.