DK155796B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK155796B DK155796B DK005388A DK5388A DK155796B DK 155796 B DK155796 B DK 155796B DK 005388 A DK005388 A DK 005388A DK 5388 A DK5388 A DK 5388A DK 155796 B DK155796 B DK 155796B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- piperazinyl
- ethoxy
- diphenylmethyl
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 155796B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2—[2—[4— (diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-eddikesyrer eller ikke toksiske, farmaceutisk acceptable salt deraf, 5 hvilke forbindelser er nyttige på det terapeutiske område.
De nævnte hidtil ukendte forbindelser har den almene formel 10 \-A /“λ ^
CH-N β-±-{ CH0) o-0-r~CHo-G^ I
/ny s_/ *· 2 2 ^ 2 soh X' 15 hvori X og X' hver især betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer eller en trifluormethylgruppe, og m er 1 eller 2, eller er ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable salte 20 deraf.
Med udtrykket "ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable salte" som her benyttet menes ikke blot additionssaltene af syrerne med formlen I med farmaceutisk acceptable syrer, såsom eddikesyre, citronsyre, rav-25 syre, ascorbinsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre og phosphorsyre, men også de farmaceutisk acceptable salte af syrerne med formlen I, såsom metalsaltene (f.eks. natrium- eller kaliumsalte), ammoniumsaltene, aminsaltene og aminosyresaltene.
30 -De foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er: 2-fc-|4-[(4-chlorphenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] -eddikesyre og dens dihydrochlorid, kalium-2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-pipera-35 zinyl] ethoxy] -acetat 2- [2- [4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-eddikesyre og dens dihydrochlorid, 2
DK 155796B
2- [2- [4- [ (4-fluorphenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] -ethoxy]-eddikesyre og dens hydrat.
Forbindelserne med formlen I har interessante farmakologiske egenskaber. De er især værdifulde som 5 antiallergiske, antihistaminiske, bronchodilatatoriske og antispasmodiske midler.
De er ydermere karakteristiske ved, at deres sekundære virkninger med hensyn til at stimulere eller undertrykke centralnervesystemet, hvilke virkninger 10 ofte iagttages i forbindelse med konventionelle an-tihistaminika ., er minimale. Desuden udviser de interessante anæstetiske og antiinflammatoriske egenskaber, og de viser sig også virksomme ved cerebral og cardiovaskulær insufficiens.
15 I en artikel af H.B. WRIGHT og D.L. MARTIN
(J. med. Chem. _1J_, (1968), 390-391 ) studeres virkningen af 2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-pipe-razinyljacetamid som hypocholesteræmisk middel, men de opnåede resultater var ikke meget opmuntrende.
20 Endvidere har 2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazi- nyl]-acetamid ifølge belgisk patentskrift nr. 763.609 en diuretisk virkning. I patentskriftet beskrives også lignende acetamider, hvori nitrogenatomet i amidgruppen er substitueret, hvilke acetamider har forskellige 25 andre farmakologiske egenskaber.
De farmakologiske prøver, der er blevet udført i forbindelse med den foreliggende opfindelse, viser, at de antiallergiske, antispasmodiske og antihistaminiske virkninger af disse acetamider, såvel som af de 30 tilsvarende syrer, har meget lille interesse (se nedenstående afsnit Farmakologi).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-eddikesyrerne med formlen I er ejendommelig ved, at man, i 35 et vandig eller vandigt-alkoholisk medium og ved hjælp af en uorganisk base, hydrolyserer et funktionelt derivat af en 2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-eddikesyre, nemlig et amid eller en lavere alkylester med formlen:
DK 155796B
*0\ ΓΛ
/T-yMV_J^CE2)2-O^CE2^NY
hvori X, X' og m har de ovenfor angivne betydninger, og Y betegner en gruppe -nh2 eller en gruppe -OR', 1q hvori R' er en lavere alkylgruppe, f.eks. en methyl-eller ethylgruppe, hvorefter man eventuelt omdanner en saledes opnået 2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddikesyre til et ikke-toksisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
15 Denne hydrolyse udføres ved hjælp af en uor ganisk base, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, i et vandigt eller vandigt-alkoholisk medium, f.eks. i vandig methanol, ethanol eller lignende, ved en temperatur fra 20°C til reaktionsblandingens tilbage- 20 svalingstemperatur.
De således opnåede 2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-eddikesyrer kan eventuelt omdannes til ikke-toksiske farmaceutisk acceptable salte deraf ved i og for sig kendte fremgangsmåder.
25 Amiderne med formlen II, hvori Y = -NH2' °9 som kan anvendes som udgangsmaterialer til fremstilling af syrerne med formlen I ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde ,kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder, f.eks.: 30 A.1. Omsætning mellem en 1-(diphenylmethyl)-piperazin med formlen III med et 2-(2-halogenefehoscy)-acetamid med formlen IV ifølge nedenstående reaktionsskema: \_/\ t-\ /0 5 ___ CH-N NK + Z—r-( CK )?-0^-Cr'-C^ —> (n) med Y = -NH, (Ty w - - 2 ΧΛ—/ (III) <IV> 4
DK 155796B
hvori X, X' og m har de ovenfor angivne betydninger, og Z betegner et halogenatom.
Denne omsætning udføres i almindelighed ved opvarmning af reaktionsblandingen til 80 til 5 150°C i flere timer i et indifferent opløsnings middel valgt blandt alifatiske alkoholer, alifatiske ketoner (f.eks. methylethylketon) og aromatiske carbonhydrider (f.eks. toluen eller xylen) og i nærværelse af en syreacceptor, såsom 10 en tertiær organisk base (f.eks. triethylamin) eller en uorganisk base (f.eks. natriumcarbonat).
A.2. Omsætning af et alkalimetalsalt af en 2 — [4— (diphenylmethyD-1-piperazinyl]-ethanol med formlen V med et 2-halogenacetamid med formlen VI 15 ifølge nedenstående reaktionsskema: XX - CH—N K—j— (CS^, )„ —0—{—Me + Z-CSL-C > (II) med Y — NH« /TV w “a 20 *' (V) (VI) hvori X, X’ og ro har de ovenfor angivne betydninger, Z er et halogenatom, og Me er et alkalimetalatom .
25
Omsætningen mellem alkalimetalsaltet med formlen V og halogenacetamidet med formlen VI udføres i et indifferent opløsningsmiddel (f.eks. toluen, xylen eller dimethylformamid), ved en 30 temperatur fra 0°C til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
Det ved denne omsætning anvendte alkalimetalsalt med formlen V kan fremstilles in situ ved omsætning af en egnet 2-[4-diphenylmethyl)-35 1-piperazinyl]-ethanol med et alkalimetalhydrid, i almindelighed med natriumhydrid, i et indifferent opløsningsmiddel, såsom toluen, xylen eller dimethylformamid.
5
DK 155796B
Fremstillingen af alkoholerne svarende til formlen V (men hvor Me = H) er beskrevet i US-patentskrift nr. 2.899.436.
Esterne med formlen II, hvori Y = -OR', og som 5 kan anvendes som udgangsmaterialer til fremstilling af syrerne med formlen I ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder , f.eks.: E.1. Omsætning af en 1-(diphenylmethyl)piperazin med 10 formlen III med et lavere alkyl-(2-halogenethoxy)- acetat med formlen VII ifølge nedenstående reaktionsskema: /—\ ;h-n m + z-tF(ch ) -ο^ζ-CE —c —> (n) med Y = -OR' // Sy \_/ or1 (III) ’ (VII) hvori X, X' og m har de ovenfor angivne be-20 tydninger, R’ er en lavere alkylgruppe, og Z er et halogenatom. Således kan R' f.eks. være en methyl- eller ethylgruppe, og Z kan være et chlor- eller bromatom.
Denne omsætning udføres i almindelighed ved 25 opvarmning af reaktionsblandingen til en tempera tur fra 80 til 150°C i flere timer i et indifferent opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen eller xylen, i nærværelse af en syreacceptor, såsom en tertiær organisk base (f.eks. tri-30 ethylamin) eller en uorganisk base (f.eks. na- .triumcarbonat).
E.2. Omsætning af et alkalimetalsalt af en 2-[4-(diphenylmethyl)-l-piperazinylj^sthanol med formlen V med en lavere alkylester af en 2-halogen-35 eddikesyre med formlen VIII ifølge nedenstående reaktionsskema:
DK 155 796 B
CH2) 2-03^-Me + Z-CHg-q^g, —*( II)med Y=-OR* X' (V) (VIII) hvori R', X, X' og m har de ovenfor angivne betydninger, Z er et halogenatom, og Me er et alkalimetalatom. Omsætningen mellem alkalimetalsaltet med 10 formlen V og den halogenerede ester med formlen VIII udføres i et indifferent opløsningsmiddel ved en temperatur fra 0°C til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere IC e gennem nedenstående eksempel 3, medens eksempel 1-2 belyser udgangsmaterialernes fremstilling.
Eksempel 1 ^ Fremstilling af amider med formlen II (Y = -N^).
1.1. 2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]- ethoxyj-acetamid-dihydrochlorid.(Fremgangsmåde A. 1).
En blanding af 37,8 g (0,15 mol) l-(diphenyl-25 methyl)-piperazin, 27,5 g (0,2 mol) 2-(2-chlor-ethoxy)-acetamid og 26,5 g vandfrit natriumcarbo-nat i 120 ml xylen opvarmes i 4 timer til 90 til 120°C. Derpå sættes 120 ml benzen til reaktionsblandingen, det dannede bundfald frafiltreres,og den organiske fase ekstraheres med fortyndet saltsyre (30 ml koncentreret saltsyre + 100 ml vand). Der tilsættes 40 ml koncentreret vandig natriumhydroxidopløsning efterfulgt af ekstraktion med benzen.
Benzenopløsningen vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumcarbonat,og benzenet afdampes ind- 35
DK 155796 B
7 til tørhed. Inddampningsres’ten tritureres med diethylether og henstilles til krystallisation.
Der opnås 2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetamid i et udbytte på 73% af det teore-^ tiske; smp. 119-120°C.
Dihydrochloridet, fremstillet i ethanol, smelter ved 230°C under sønderdeling.
Analyse for ^2^27^3^2 * ^ HC1 i %
Beregnet: C 59,15 H 6,85 N 9,85 Cl 16,63 10 Fundet: 58,99 6,80 9,79 16,46
Nedenstående forbindelser er også blevet fremstillet ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde: 2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-piperazinyl]ethoxyh 15 acetamid; udbytte 47% af det teoretiske, smp. lll-112°c, efter omkrystallisation af ethanol.
Analyse for C2iH26C^N3°2 * *
Beregnet: C 65,02 H 6,71 N 10,83 Cl 9,14 20 Fundet : 64,59 7,00 10,82 9,54 2-[2-[2-[4-diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-ethoxy]-acetamid; produktet, opnået i rå tilstand i praktisk talt kvantitativt udbyttefkan benyttes som 25 sådant uden yderligere rensning til fremstilling af den tilsvarende syre (se eksempel 3.2).
2-[2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]ethoxy]-acetamid; produktet, opnået i rå til-30 stand i praktisk talt kvantitativt udbytte, kan benyttes som sådant uden yderligere rensning til fremstilling af den tilsvarende syre (se eksempel 3.2).
2-[2-[4-[(4-fluorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-35 ethoxy]-acetamid; udbytte 54,7% af det teore tiske; smp. 105-107°C, efter omkrystallisation af ace-tonitril.
Analyse for ^21^26FN3^2 * ^
Beregnet: C 67,90 Η 7,09 Ν 11,31
Fundet : 68,3 7,40 11,21 8
DK 155796B
2-[2-[4-[(2-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-5 ethoxy]-acetamid; udbytte 57% af det teoretiske; smp. 129-130°C, efter omkrystallisation af benzen.
Analyse for C21H2gClN302 i %
Beregnet: C 65,0 H 6,75 N 10,8 Cl 9,4
Fundet : 66,3 7,0 10,6 9,7 10 Dihydrochloridet af dette amid er også blevet fremstillet; det indeholder en del monohydrochlorid.
Smp. 218-220°C efter omkrystallisation af isopropyl-alkohol.
Analyse for C2iH26C1N3°2 .2 HC1 i % 15 Beregnet: C 54,72 H 6,12 N 9,11 Cl~ 15,38 Cltotal23,08
Fundet : 55,69 6,52 9,20 11,86 20,27 2-[2-[4-[(4-methoxyphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetamid-dihydrochlorid; udbytte 20% af det 20 teoretiske; smp. 175-176°C efter omkrystallisation af acetonitril.
Analyse for C22H29N3°3’^ HCl i %
Beregnet: C 57,8 H 6,8 N 9,2 Cl 15,5
Fundet : 57,8 7,2 9,5 15,9 25 2-[2-[2-[4-[[4-(trifluormethyl)phenyl]phenylmethyl]-1-piperazinyl ] ethoxy] ethoxy] -acetamid; udbytte 78%.
Dihydrochloridet smelter ved 178-181°C efter omkrystallisation af acetonitril.
30 Analyse for C24H30^3N3®3 * i %
Beregnet: C 53,53 H 5,99 N 7,80 Cl 13,17
Fundet : 51,47 5,60 7,89 13,10 2-[2-[2-[4-[bis(4-fluorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]-35 ethoxy]ethoxy]-acetamid ; udbytte 90%.
Dihydrochloridet smelter ved 188-190°C efter omkrystallisation af acetonitril.
9
DK 155796B
Analyse for C23H29F2N3°3*i %
Beregnet: C 54,54 H 6,17 N 8,29 Cl" 14,0
Fundet : 54,01 6,38 8,07 13,75 1.2. 2—[2—[2—[4—(Diphenylmethy1)-1-piperazinyl]ethoxy]- 5 ethoxy]-acetamidrdihydrochlorid. (Fremgangsmåde A.2).
24/2 g (0,53 mol) natriumhydrid sættes til en opløsning af 172,9 g (0,508 mol) 2-[2-[4-<di-phenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-ethanol i 10 180 ml dimethylformamid. Efter endt tilsætning opvarmes reaktionsblandingen til 40°C i 30 minutter. Efter afkøling tilsættes 60 g (0,624 mol) 2-chloracet-amid i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingens temperatur forøges til 40°C, og den holdes ved 15 denne temperatur i yderligere 30 minutter. Efter afkøling tilsættes 30 ml vand efterfulgt af ind-dampning til tørhed. Inddampningsresten suspenderes i 1 liter vand, og den opnåede suspension ekstra-heres med benzen. Den organiske fase tørres over 20 kaliumcarbonat og inddampes derpå. Inddampnings resten renses ved chromatografi på en søjle af siliciumoxid (elueringsmiddel: chlorform-ethanol 95:5). Det opnåede produkt opløses i 45 ml ethanol, hvortil sættes 24 ml af en 5,1 N ethanolisk opløs-25 ning af saltsyre. Der opnås 19 g 2-[2-[2-[4-(di- pheny lmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]ethoxy]-acet-amid-dihydrochlorid i et udbytte på 8% af det teoretiske; smp. 196-197°C efter omkrystallisation af acetonitril.
30 Analyse for C23H3iN3°3*2 HC1 i %
Beregnet: C 58,72 H 7,07 N 8,93 Cl“ 15,07
Fundet : 58,29 6,83 8,44 15,01 , Følgende forbindelse er blevet fremstillet 35 ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde.
2-[2-[2-[4-[(4-chlprpheny1)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy] ethoxy] -acetamid-dihydrochlorid; produktet omkrystalliserer af isopropylalkohol 10
DK 155796B
med 1 mol krystallisationsopløsningsmiddel. Udbytte 11% af det teoretiske; smp. 100-102°C.
Analyse for Co-H_nClN_0-, .C,H_OH.2 HC1 i %
Beregnet: C 55,27 H 7,16 N 7,43 Cl“ 12,55 CI T.8,22 5 Fundet : 53,10 6,93 7,18 12,56 18,79
Eksempel 2
Fremstilling af estere med formlen II (Y = -OR'). Methyl-2- [ 2- [ 4- [ (4-chlo rphenyl) phenylmethyl ] -1 -pi-10 perazinyl]ethoxy]-acetat. (Fremgangsmåde E.1).
En blanding af 87 g (0,30 mol) l-[(4-chlor-phenyl)phenylmethyl]-piperazin, 58 g (0,38 mol) methyl-(2-chlorethoxy)-acetat og 40,3 g (0,38 mol) natriumcarbonat i 500 ml vandfrit xylen opvarmes 15 under tilbagesvaling i 40 timer under god omrø ring. Derpå afkøles reaktionsblandingen og filtreres, og det faste stof vaskes med benzen, idet det vaskede faste stof bortkastes. Filtratet inddampes til tørhed,og inddampningsresten renses 20 ved chromatografi på en søjle af siliciumoxid (elueringsmiddel: chloroform:methanol 97:3.
Der opnås herved 34 g (27,8% af det teoretiske ' udbytte) af den ønskede methylester.
Analyse for ^22^27^^2^3 i % 25 Beregnet: C 65,60 H 6,70 N 6,95
Fundet 63,87 6,55 6,59
Nedenstående to additionssalte af denne ester blev også fremstillet: 30
Dihydrochloridet; smp. 123-125°C.
Analyse for C22H27C^N2^3^ ^
Beregnet: C 55,50 H 6,10 N 5,89 Cl“ 14,92
Fundet : 55,20 6,23 5,65 13,2 11
DK 155796B
Dimaleatet; smp. 128-130°C.
Analyse for C^q H35C1N2°11 1 %
Beregnet: C 56,70 H 5,51 N 4,41
Fundet : 57,01 5,22 4,45 5
Eksempel 3
Fremstilling af syrer med formlen I.
3.1. 2—[2—[4—[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazi-nyl]ethoxy]-eddikesyre.
10 16,8 g (0,0417 mol) methyl-2-[ 2-[ 4-[ (-.4-chlorr· phenyl)phenylmethyl]-1-piperaz inyl]ethoxy]-acetat (fremstillet på den ovenfor i eksempel 2 beskrevne måde) opløses i 65 ml absolut ethanol. Der tilsættes derpå 42 ml af en 1 N ethanolisk opløsning af kaliumhydroxid, 1 5 og reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 4 ti mer. Den afkøles derpå, og bundfaldet fjernes ved filtrering, efter vask med diethylether. Filtratet inddampes til tørhed, og inddampningsresten tritureres med diethylether og henstilles til krystallisation.
20 Der opnås 10,5 g hygroskopisk kalium-2-[2-[4-[(4- chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-acetat. Udbyttet er 59% af det teoretiske; smp. 161-163°C.
Analyse for C2iH24C^N2^3K i % 25 Beregnet: C 59,0 H 5,63 N 6,56
Fundet -: 57,97 5,77 6,48
Kaliumsaltet opløses i 100 ml vand og indstilles på pH 4 med 10%'s saltsyre. Opløsningen 30 ekstraheres med chloroform, og den organiske fase tørres over .. magnesiumsulfat, hvorpå den inddampes til tørhed. Inddampningsresten tritureres med diethylether og henstilles til krystallisation.
Der opnås 7,5 g 2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenyl-35 methyl]-l-piperazinyl]ethoxy]-éddikesyre. Udbytte 81% af det teoretiske; smp. 110-115°C.
Analyse for ^2-^25^-^2^3 i %
Beregnet: C 64,80 H 6,48 N 7,20
Fundet : 62,3 6,48 6,92
DK 155796 B
12 5 Det tilsvarende dihydrochlorid, fremstillet i toluen i et udbytte på 80% af det teoretiske, smelter ved 225°C.
Analyse for ^2^25^-^2^3 HC1 i %
Beregnet: C 54,60 H 5,85 N 6,07 Cl 15,38 03^° 23,07 10 Fundet : 54,42 5,60 6,01 15,29 23,08 3.2. 2-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]- eddikesyre.
En blanding af 19 g (0,054 mol) 2-[2-[4-(di-15 phenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-acetamid (fremstillet på den i eksempel 1.1 beskrevne måde) i 200 ml ethanol og 27 ml af en 4 N ethanolisk opløsning af natriumhydroxid opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen ind-20 stilles på pH 6,3 med 29,7 ml 3,61 N saltsyre, hvorefter ethanolet afdampes i vakuum. Det opnåede bundfald frafiltreres. Efter afdampning af opløsningsmidlet opnås 17,4 g rå 2-[2-[4-(diphenylmethyl) -1-piperazinyl]ethoxy]-eddikesyre.
25 Udbytte 91% af det teoretiske; smp. 100°C.
Analyse for C21H26^2°3 * %
Beregnet: 071,1 H 7,39 N 7,90
Fundet : 69,1 7,07 7,12 30 Det tilsvarende dihydrochlorid smelter ved 217-218°C efter omkrystallisation af isopropyl-alkohol.
Analyse for C21H26N2°3.2 HC1 i %
Beregnet: C 59,02 H 6,60 N 6,55 Cl“ 16,59 35 Fundet : 58,83 6,94 6,33 15,90
De nedenstående forbindelser er blevet fremstillet ved den ovenfor beskrevne metode:
, DK 155796B
13 2- [2- [2- [4- (diphenylxnethyl) -1-piperazinyl] -ethoxy ]-ethoxy]-eddikesyre-dihydrochlorid; udbytte 57% af det teoretiske; smp. 85°C (lyofiliseret; sønderdeling) .
5 Analyse for C23H30N2°4*2 HC1 * *
Beregnet: C 58,60 H 6,84 N 5,94 Cl 15,04
Fundet : 56,82 7,82 6,02 16,76 2-[2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-pipera-10 zinyl]ethoxy]ethoxy]-eddikesyre-dihydrochlorid; udbytte 82% af det teoretiske; smp. 112°C (lyofili-seret).
Analyse for c23H2gClN204.2 HC1 i %
Beregnet: C 54,6 H 5,78 N 5,54 citotal 21,03 15 Fundet : 52,48 6,10 5,72 22,19 2-[2-[4-[(4-fluorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-eddikesyre^hydrat; udbytte 100% af det teoretiske; smp. ikke skarpt (fra 70°C og opefter 20 bliver produktet gradvis blødt).
Analyse for C2]_H25FN2°3* 3/2 H20 i %
Beregnet: C 63,1 H 7,0 N 7,0
Fundet : 63,7 7,6 6,9 25 2-[2-[4-[(4-methoxypheny1)phenylmethyl]-1-pipera zinyl] ethoxy]-eddikesyre-dihydrochlorid; udbytte 35% af det teoretiske; smp. 214-217°C (acetonitril; sønderdeling).
Analyse for C22H28N2°4'2 HC1 i % 30 Beregnet: C 57,7 H 6,6 N 6,1 Cl" 15,5
Fundet : 53,2 6,5 6,0 17,5 2-[2-[4-[(2-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazi-nyl]ethoxy]-eddikesyre; udbytte 50% af det teo-35 retiske; smp. 96-100°C (lyofiliseret).
Analyse for C2iH25C1N2°3 1 %
Beregnet: C 64,8 H 6,5 N 7,2 Cl 9,1
Fundet : 62,3 6,9 6,9 10,2 14
DK 155796B
5 2-[2-[2-[4-[[4-(trifluormethyl)phenyl]phenylmethyl]- 1-piperazinyl]ethoxy]ethoxy]-eddikesyre. Udbytte 67%.
Dioxalatet smelter ved 113-116°C (ethylacetat)
Analyse for C24H29F3N2°4·2C2°4H2 1 % 10 Beregnet: C 52,01 H 5,14 N 4,33
Fundet: 51,24 5,20 4,27 2-[2-[2-[4-[bis (4-fluorphenyl)methyl]-1-pipera-zinyl] ethoxy] ethoxy] -eddikesyre-dihydrochlorid.
15 Udbytte 40%; smp. 181-183°C (acetonitril)
Analyse for C23H28F2N2°4*2 HC1 1 %
Beregnet: C 54,54 H 5,95 N 5,52 Cl 13,3
Fundet: 54,26 6,13 5,57 15,29 2 0 Farmakologi.
Følgende forbindelser fremstillet ifølge foreliggende opfindelse blev underkastet farmakologisk afprøvning og gav de nedenfor beskrevne resultater: 25 kalium-2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-pipera-zinyl]ethoxy]-acetat (forbindelse A, fremstillet i eksempel 3.1); 2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-' 30 ethoxy]-eddikesyre (forbindelse B, fremstillet i eksempel 3.1) ; 2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] -ethoxy]-eddikesyre-dihydrochlorid (forbindelse C, frem-35 stillet i eksempel 3.1);
DK 155796 B
15 2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-eddikesyre (forbindelse D., fremstillet i eksempel 3.2) ; 2-[2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-5 ethoxy]-eddikesyre-di.hydrochlorid (forbindelse E, fremstillet i eksempel 3.2); 2-[2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]ethoxy]-eddikesyre-dihydrochlorid (forbindelse F, 10 fremstillet i eksempel 3.2); 2-[2-[4-[(4-fluorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddikesyre-hydrat (forbindelse G, fremstillet i eksempel 3.2).
15 Følgende forbindelser, der ikke er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge foreliggende opfindelse, blev også underkastet samme farmakologiske afprøvning; 20 2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-acetamid (forbin delse 1, fremstillet ved den i belgisk patentskrift nr. 763.609 beskrevne fremgangsmåde), smp. 204°C.
2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]-acet-25 amid (forbindelse 2, se H.B. WRIGHT og D.L. MARTIN, loc. cit.; ligeledes fremstillet ved den i belgisk patentskrift nr. 763.609 beskrevne fremgangsmåde); smp. 145°C.
30 2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-eddikesyre (forbindelse 3, fremstillet analogt med fremgangsmåden ifølge eksempel 3.2); smp. 176°C.
35 2—[4—[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]- eddikesyre (forbindelse 4, ligedes fremstillet analogt med fremgangsmåden ifølge eksempel 3.2); smp. 106-108°C.
16
DK 155796B
1. Antiallergisk virkning.
Virkningen bestemmes overfor rotter ved hjælp af prøven for passiv cutan anafylaksi (PCA) (se J. GOOSE og A.M.J.N. BLAIR, Immunology, 3j6, (1969), 749-760; og 5 U. MARTIN og D. ROEMER, Arzneimittel-Forschung, 28, (1978) (5), 770-782).
Der benyttes hunrotter, hvis sider er blevet delvis barberet. I den således barberede zone injiceres intradermalt, til passiv sensibilisering af dyrene, 10 0,05 ml IGE antiovalbuminserum i en sådan fortynding, at der, på tidspunktet for PCA-prøven, på injektionsstedet fremkommer en tydelig plet med et overflade- 2 areal på ca. 100 mm .
72 Timer efter injektionen administreres 0,25 ml 15 af en opløsning af allergen indeholdende et farvningsmiddel (5 mg ovalbumin og 6 mg Evans Blue i 0,25 ml af en 0,9% natriumchloridopløsning) intravenøst.
På stedet for den intradermale injektion viser der sig en tydelig blå plet, hvis overflade måles.
20 For at prøve virkningen af forbindelserne frem stillet ifølge foreliggende opfindelse går man frem på samme måde, dog således: - at prøveforbindelsen administreres oralt 72 timer efter injektion af serum'et; 25 - at der 15 minutter efter denne administrering intravenøst injiceres 0,25 ml af opløsningen af allergenet; - at den blå plets overflade måles 30 minutter efter· administreringen af allergenet.
I nedenstående tabel er angivet de immunologi-30 ske' doser (ID 50 i ymol/kg) der, som gennemsnit for det totale antal dyr, der er underkastet prøven, medfører en reduktion på 50% af den farvede plets overfladeareal.
Af denne tabel fremgår, at forbindelserne frem-35 stillet ifølge foreliggende opfindelse er aktive, når de indgives pr. os, medens natriumcromoglycat er inak- 17
DK 155796B
tivt ved denne administreringsmåde, selvom det er velkendt for sin antiastmatiske virkning, når det administreres intravenøst. På den anden side viser forbindelserne 1, 2, 3 og 4 (ikke fremstillet ifølge opfin-5 delsen; forbindelser svarende til formlen I, men hvor m = 0) sig at være af ringe interesse.
Prøveforbindelse ID 50 per os i ymol/kg
Natriumcromoglycat Inaktivt 10 G 10 jr 2 1 >320 2 >320 3 >320 4 >320 15 2.\ Spasmolytisk virkning og antihistaminvirkning.
Disse virkninger måles overfor marsvin ved H. KONZETT og R. ROESSLER’s metode (Naunyn-Schmiedebergs
Arch.exp. Path.Pharmakol. 195, (1940), 71-74) og sam- 20 - me nligne s med virkningerne af theophyllm.
Anæstetiserede og kurariserede marsvin gives kunstigt åndedræt. Det endotracheale tryk optegnes.
Der fremkaldes gentagne bronchiale spasmer ved sucees-25 sive og progressive intravenøse injektioner af henholdsvis serotonin og histamin. Prøveforbindelserne administreres ligeledes intravenøst.
I nedenstående tabel er angivet de doser af forbindelserne (ID 50 i umol/kg), der gennemsnitligt for 30 det totale antal dyr, forhindrer 50% af de fremkaldte bronchospasmer: 18
DK 155796B
Prøveforbindelse Serotonin Histamin
Bieophyllin 10 10 A 7,0 0,23 B 9,44 0,205 5 C 7,3 0,20 D 9,5 0,093 E 5,69 0,39 F 10,0 0,79 G 2,1 0,08 10 1 77 2,1 2 11 3,1 3 >32 5 4 >32 7,8 15 Forbindelserne fremstillet ifølge foreliggende opfindelse har- ingen cholinergisk virkning. Det fremgår af denne tabel, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har en bemærkelsesværdig god virkning med hensyn til bronchospasmer fremkaldt af henholdsvis seroto-20 nin og histamin, med en mere udpræget selektivitet med hensyn til det sidstnævnte. I modsætning hertil viser forbindelserne 1, 2, 3 og 4 (ikke fremstillet ifølge opfindelsen; forbindelser svarende til formlen I, men hvor m = 0) sig at være betydelig mindre virksomme.
25 Ydermere har denne prøve vist, at nogle af for bindelserne administreret i en enkelt dosis har en antihistaminvirkning af lang varighed. Således har f.eks. forbindelse C indgivet intravenøst til marsvin i en dosis på 1 ymol/kg stadig en virkning på 100% O f) efter 5 timers forløb.
3. Almen adfærd af mus (Irwin's test).
Adfærdenstuderes ved hjælp af Irwin's test (se 35 S. IRWIN, "General philosophy and methodology of screening: a multidimensional approach"; Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, August 3-7, 1959, ved Colby Junior College, New London).
19
DK 155796B
Stadigt stigende doser af prøveforbindelserne administreres intraperitonealt til grupper på 3 hanmus (legemsvægt 18 til 22 g) og dyrenes almene adfærd iagttages efter kendte kriterier.
5 Der er benyttet følgende referenceforbindelser:
Hydroxyzin = 2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-l-pipe-razinyl]ethoxy] -ethanol.
Oxazepam = 7-chlor-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on.
10 Nedenstående tabel angiver de doser (i mg/kg), der bevirker de første tegn på tranquilisering af dyrene.
Prøveforbindelse Tranquiliserende dosis i mg/kg Å 46,2 15 C 138 D 106 E 141 P 505 G 372 20 Hydroxyzin 27
Oxazepam 2,6
Det fremgår af denne tabel, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kun har ringe sedativ 25 virkning i sammenligning med referenceforbindelserne.
Endvidere viser toxiciteten af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen sig ved denne prøve at være meget lav.
I nedenstående tabel er angivet de lethale 30 doser i mg/kg (to dyr ud af tre) for forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen administreret intraperitonealt til mus.
DK 155796 B
20
Prøveforbindelse Lethal dosis ϊ rog/ka Λ 277 B 116 C 138 5 D 708 E 942 F 505 G 372
Hvis de to tabeller (tranquiliserende dosis og 10 lethal dosis) sammenlignes, vil det ses, at den sedative virkning for visse forbindelser kun viser sig ved en dosis, der ligger nær ved den lethale dosis.
4. Lethal dosis (LD 50).
15 De her omhandlede forbindelsers lave toxicitet er blevet bekræftet ved måling af LD 50 toxiciteten, når de indgives per os. Således er LD 50 for forbindelse C over for Wistar-rotter 703 mg/kg for hanrotten og 865 mg/kg for hunrotten.
20 Over for mus er LD 50 for den samme forbindelse henholdsvis 600 mg/kg (hanmus) og 752 mg/kg (hunmus) .
5. Posologi og administrering.
De farmaceutiske præparater indeholdende de 25 her omhandlede forbindelser kan administreres oralt, parenteralt eller rektalt. De kan også administreres ved nasal instillation (aerosoler) eller i form af salver eller cremer.
De farmaceutiske præparater, der kan benyttes 30 til oral administrering, kan være faste eller flydende, f.éks. i form af uovertrukne eller overtrukne tabletter, piller, drageer, gelatinékapsler, opløsninger, sirupper og lignende. De præparater, der kan benyttes til parenteral administrering, kan være hvilke som helst af de farmaceutiske præparater, der 35 er kendt til denne administreringsmåde, f.eks. vandige eller olieagtige opløsninger, suspensioner eller emul- 21
DK 155796B
sioner.
Til administrering ad rektal vej benyttes præparaterne indeholdende de her omhandlede forbindelser sædvanligvis i form af suppositorier.
5 De farmaceutiske former, såsom injicerbare opløs ninger, injicerbare suspensioner, tabletter, drops, suppositorier og lignende,fremstilles ved konventionelle farmaceutiske metoder. Forbindelserne blandes med en fast- eller flydende, ikke-toxisk og farmaceutisk accep-10 tabel bærer og eventuelt også med et dispergeringsmid-del, et desintegreringsmiddel, et stabiliseringsmiddel og lignende. Om ønsket er det også muligt at tilsætte konserveringsmidler, sødemidler, farvningsmidler og lignende.
15 Procentmængden af aktiv forbindelse i de farma ceutiske præparater kan varieres indenfor vide grænser alt efter patienten og administreringsmåden og, især, administreringshyppigheden.
Med hensyn til posologien kan den varieres inden-20 for en vidt område af dosisenheder, f.eks. fra 0,5 til 250 mg aktiv forbindelse.
Som eksempel på et præparat indeholdende en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen skal anføres følgende formulering af en gelatinekapsel til admini-25 strering per os:
Forbindelse c 100 mg lactose 67 mg magnesiumstearat 1 mg siliciumdioxid ('iAerosil" / 2 mg
Claims (1)
- DK 155796B Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperaz inyl]ethoxy]-eddikesyrer med den almene formel 5 /—\ X ^»iF( CH2)2-°^ZrCH2"Cvt)H 10 hvori X og X' hver især betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer eller en trifluormethylgruppe, og 15 m er 1 eller 2, eller ikke toksiske, farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man, i et vandigt eller vandigt-alkoholisk medium og ved hjælp af en uorganisk base, hydrolyserer et funktionelt derivat af en 20 2-[2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-eddikesyre med formlen X _ \ — f\ / \ II 25 /— hvori X, X' og m har de ovenfor angivne betydninger, 30 og Y betegner en gruppe -NH2 eller en gruppe -OR', hvori R' er en lavere alkylgruppe, hvorefter man eventuelt omdanner en således opnået 2-[2-[4-(diphenylmethyl )-1-piperazinyl]ethoxy]-eddikesyre til et ikke-tok-sisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8103768 | 1981-02-06 | ||
| GB8103768 | 1981-02-06 | ||
| GB8110990 | 1981-04-08 | ||
| GB8110990 | 1981-04-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK5388A DK5388A (da) | 1988-01-07 |
| DK5388D0 DK5388D0 (da) | 1988-01-07 |
| DK155796B true DK155796B (da) | 1989-05-16 |
| DK155796C DK155796C (da) | 1989-10-09 |
Family
ID=26278356
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK044082A DK154078C (da) | 1981-02-06 | 1982-02-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf |
| DK005388A DK155796C (da) | 1981-02-06 | 1988-01-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK044082A DK154078C (da) | 1981-02-06 | 1982-02-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4525358A (da) |
| EP (1) | EP0058146B1 (da) |
| AT (1) | ATE8140T1 (da) |
| AU (1) | AU544066B2 (da) |
| BA (2) | BA97199B1 (da) |
| CA (1) | CA1199918A (da) |
| CY (1) | CY1307A (da) |
| DE (2) | DE10199021I2 (da) |
| DK (2) | DK154078C (da) |
| ES (2) | ES509358A0 (da) |
| FI (1) | FI75816C (da) |
| GE (1) | GEP20001996B (da) |
| GR (1) | GR75407B (da) |
| HK (1) | HK86485A (da) |
| HU (1) | HU184989B (da) |
| LU (1) | LU90870I2 (da) |
| MY (1) | MY8700279A (da) |
| NL (1) | NL300074I2 (da) |
| NO (2) | NO155805C (da) |
| NZ (1) | NZ199650A (da) |
| PL (2) | PL134969B1 (da) |
| PT (1) | PT74390B (da) |
| SU (2) | SU1227113A3 (da) |
| YU (2) | YU43511B (da) |
Families Citing this family (106)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58502056A (ja) * | 1981-12-02 | 1983-12-01 | アクチ−ボラグ フエロサン | １−ピペラジノカルボキシレ−ト、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 |
| JPS59118765A (ja) * | 1982-12-24 | 1984-07-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピペラジン誘導体 |
| GB8320701D0 (en) * | 1983-08-01 | 1983-09-01 | Wellcome Found | Chemotherapeutic agent |
| GB8827390D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
| GB8827391D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
| US5831066A (en) | 1988-12-22 | 1998-11-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Regulation of bcl-2 gene expression |
| US5057524A (en) * | 1990-02-08 | 1991-10-15 | A. H. Robins Company Incorporated | 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders |
| FR2665160A1 (fr) * | 1990-07-26 | 1992-01-31 | Esteve Labor Dr | Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| EP0885611A3 (en) * | 1992-09-24 | 1999-01-07 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating allergic disorders using optically pure (+) cetirizine |
| ATE170749T1 (de) * | 1992-09-24 | 1998-09-15 | Sepracor Inc | Verwendung von (-) cetirizin zur behandlung allergischer rhinitis und und asthma |
| TW401300B (en) * | 1992-12-25 | 2000-08-11 | Senju Pharma Co | Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use |
| GB9305282D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
| JP3338913B2 (ja) * | 1993-06-29 | 2002-10-28 | 大鵬薬品工業株式会社 | テトラゾール誘導体 |
| US5859295A (en) * | 1994-12-05 | 1999-01-12 | University Of Kentucky Research Foundation | Canavanine analogs and their use as chemotherapeutic agents |
| US5889006A (en) * | 1995-02-23 | 1999-03-30 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
| IL117149A0 (en) * | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
| CA2180190A1 (en) * | 1995-07-10 | 1997-01-11 | Kazumi Ogata | Benzylpiperazine derivatives |
| US6469009B1 (en) * | 1996-04-08 | 2002-10-22 | Ucb, S.A. | Pharmaceutical compositions for the treatment of rhinitis |
| BE1010094A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues. |
| BE1010095A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels. |
| CA2180993A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-12 | Yong Tao | Methods for the manufacture of cetirizine |
| PE107598A1 (es) * | 1996-09-11 | 1999-01-29 | Ucb Sa | Cetirizina util para el tratamiento de enfermedades de tipo virico |
| BE1011251A3 (fr) | 1997-07-03 | 1999-06-01 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine. |
| EP0919550A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-02 | Ucb, S.A. | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
| US6660301B1 (en) * | 1998-03-06 | 2003-12-09 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable microspheres for dermal augmentation and tissue bulking |
| CN1714783A (zh) | 1998-03-06 | 2006-01-04 | 生物领域医疗公司 | 用于组织膨胀和治疗的可植入颗粒 |
| DE19814256A1 (de) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Asta Medica Ag | Feste, schnellzerfallende Cetirizin-Formulierungen |
| IL124195A (en) * | 1998-04-23 | 2000-08-31 | Chemagis Ltd | Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid |
| CA2338147A1 (en) | 1998-07-20 | 2000-02-03 | Kuo-Long Yu | Substituted benzimidazole antiviral agents |
| US6432961B1 (en) | 1998-08-18 | 2002-08-13 | Ucb S.A. | Method for preventing the onset of asthma |
| DK176706B1 (da) * | 1999-03-04 | 2009-03-30 | Sandoz As | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}-eddikesyre-forbindelser eller salte deraf |
| PE20001566A1 (es) | 1999-03-26 | 2001-02-05 | Ucb Sa | Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas |
| US6686502B1 (en) | 1999-03-26 | 2004-02-03 | Ucb S.A. | Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders |
| US6894059B1 (en) | 1999-03-26 | 2005-05-17 | Ucb S.A. | Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders |
| GR990100135A (el) * | 1999-04-22 | 2000-12-29 | Genepharm �.�. | Μεθοδος παρασκευης του 2-(2-[4-[4-χλωροφαινυλο)(φαινυλο)μεθυλο]πιπεραζινο]αιθοξυ) οξικου οξεος και του διυδροχλωρικου αλατος αυτου |
| CZ20014574A3 (cs) * | 1999-06-28 | 2002-05-15 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Inhibitory replikace respiračně syncyciálního viru |
| US6267986B1 (en) | 1999-09-24 | 2001-07-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a controlled drug delivery system containing pseudoephedrine and a long acting antihistamine |
| US6239277B1 (en) * | 1999-10-20 | 2001-05-29 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates |
| US6265579B1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-07-24 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates |
| EP1233954B1 (en) * | 1999-11-30 | 2004-10-20 | Egis Gyogyszergyar Rt. | A process for the preparation of 2- 4-(alpha-phenyl-p-chlorobenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy acetic acid and novel intermediates therefor |
| WO2001070289A2 (en) | 2000-03-20 | 2001-09-27 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable and swellable microspheres for tissue bulking |
| US7338657B2 (en) * | 2001-03-15 | 2008-03-04 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable microspheres for tissue construction |
| US6436424B1 (en) | 2000-03-20 | 2002-08-20 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable and swellable microspheres for dermal augmentation |
| US6489338B2 (en) | 2000-06-13 | 2002-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents |
| US6506738B1 (en) | 2000-09-27 | 2003-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzimidazolone antiviral agents |
| US6774134B2 (en) | 2000-12-20 | 2004-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents |
| US6977301B1 (en) | 2001-05-29 | 2005-12-20 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US7199241B1 (en) | 2001-05-29 | 2007-04-03 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| WO2002100444A1 (en) * | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Biosphere Medical Inc. | Colloidal metal labelled microparticles, their production and use |
| JP2005503368A (ja) * | 2001-07-26 | 2005-02-03 | ユ セ ベ ソシエテ アノニム | ２−（２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−ピペラジン−１−イル）エトキシ）酢酸誘導体、又は対応するその塩形態及びそのための中間体の調製方法 |
| US6919331B2 (en) | 2001-12-10 | 2005-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents |
| AU2003217676B2 (en) | 2002-02-22 | 2009-06-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| PL375439A1 (en) | 2002-03-27 | 2005-11-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | 4-(diarylmethyl)-1-piperazinyl derivatives |
| BR0308927A (pt) | 2002-04-04 | 2005-01-04 | Pfizer Prod Inc | Comprimido mastigável de sabor agradável |
| WO2003104212A1 (en) * | 2002-06-05 | 2003-12-18 | Dr.Reddy's Laboratories Ltd. | A novel amorphous form of [2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenyl methyl]-1- piperazinyl] ethoxy] acetic acid dihydrochloride (cetirizine dihydrochloride) |
| WO2004050647A2 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of dihydrochloride salts of cetirizine and processes for preparation thereof |
| US20050020608A1 (en) * | 2003-03-25 | 2005-01-27 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline cetirizine monohydrochloride |
| WO2004103982A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Wockhardt Limited | 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid monohydrochloride as anti-allergenic compound and process for its production |
| US20050026890A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an antihistamine for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| KR100503443B1 (ko) * | 2004-02-02 | 2005-07-22 | 한림제약(주) | 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법 |
| AU2005232511B2 (en) * | 2004-04-14 | 2008-07-03 | Eun-Joo Lee | Pharmaceutical composition for treating hair loss and benign prostatic hyperplasia |
| KR100698400B1 (ko) * | 2004-04-14 | 2007-03-23 | 이은주 | 탈모증 및 전립선비대증 치료를 위한 약제학적 조성물 |
| PE20060484A1 (es) | 2004-07-14 | 2006-07-06 | Ucb Farchim Sa | Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina |
| US20060127479A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-06-15 | Natrajan Kumaraperumal | Solvent free taste masked pharmaceutical compositions |
| WO2006050909A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Ucb Farchim Sa | Novel forms of efletirizine dihydrochloride, processes for making them and pharmaceutical compositions including them |
| CA2613875C (en) | 2005-07-04 | 2018-09-25 | Ramu Krishnan | Improved drug or pharmaceutical compounds and a preparation thereof |
| HU227325B1 (en) * | 2005-12-08 | 2011-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the production of an intermediate of (dextro- and levo)- cetirizine |
| NZ573174A (en) | 2006-06-01 | 2012-01-12 | Msd Consumer Care Inc | Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine |
| NZ573173A (en) | 2006-06-01 | 2012-03-30 | Msd Consumer Care Inc | Phenylephrine pharmaceutical formulation and compositions for colonic absorption |
| PL2041088T3 (pl) | 2006-06-28 | 2014-07-31 | Amgen Inc | Inhibitory transportera-1 glicyny |
| KR100913850B1 (ko) * | 2006-12-29 | 2009-08-26 | 우석대학교 산학협력단 | 고소하고 풍부한 버터향을 가지며 트랜스 지방산 함량이 낮은 가공 식용유의 제조방법 및 이 방법에 의해 제조된 가공 식용유 |
| EP2121031B1 (en) | 2007-03-12 | 2013-10-16 | Nektar Therapeutics | Oligomer-antihistamine conjugates |
| WO2009057133A2 (en) * | 2007-07-24 | 2009-05-07 | Glenmark Generics Limited | A process for the synthesis of 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenyl methyl]-1-piperazinyl] ethoxy acetic acid |
| WO2009022327A2 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Chemagis Ltd. | Novel process for preparing highly pure levocetirizine and salts thereof |
| US20090062305A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched cetirizine |
| WO2009062036A2 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for preparing levocetirizine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| ES2361343T3 (es) | 2007-11-21 | 2011-06-16 | Synthon B.V. | Procedimiento para obtener n-(difenilmetil)piperazinas. |
| US7989623B2 (en) | 2007-11-21 | 2011-08-02 | Synthon Bv | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
| JP2011507895A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-10 | シェーリング−プラウ ヘルスケア プロダクツ，インコーポレイテッド | オキシメタゾリンの増強された光安定化 |
| KR20110022635A (ko) | 2008-06-02 | 2011-03-07 | 시플라 리미티드 | 레보세티리진의 합성방법 및 이에 사용하기 위한 중간체 |
| US20110172425A1 (en) * | 2008-09-17 | 2011-07-14 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines |
| US20100145049A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-06-10 | Jie Zhu | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
| WO2010107404A1 (en) | 2009-03-16 | 2010-09-23 | Mahmut Bilgic | Stable pharmaceutical combinations |
| US8569273B2 (en) | 2009-03-17 | 2013-10-29 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
| PT2408453T (pt) | 2009-03-17 | 2022-04-05 | Nicox Ophthalmics Inc | Formulações oftálmicas de cetirizina e métodos de utilização |
| US8513259B2 (en) | 2009-07-03 | 2013-08-20 | Jdp Therapeutics, Inc. | Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof |
| US8263581B2 (en) | 2009-07-03 | 2012-09-11 | Jdp Therapeutics, Inc. | Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof |
| WO2011110939A2 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Rubicon Research Private Limited | Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines |
| WO2011146032A2 (en) | 2010-05-18 | 2011-11-24 | Mahmut Bilgic | Effervescent formulations |
| CN101928263A (zh) * | 2010-07-06 | 2010-12-29 | 四川大学 | 一种制备盐酸乙氟利嗪的方法 |
| TR201007652A2 (tr) | 2010-09-20 | 2012-04-24 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sinerjik etki. |
| TR201009398A2 (tr) | 2010-11-11 | 2012-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Fiziksel özellikleri geliştirilmiş tablet formülasyonları |
| TW201318624A (zh) | 2011-09-29 | 2013-05-16 | Shionogi & Co | 包含ｐｇｄ２拮抗劑及組織胺拮抗劑之過敏性鼻炎治療用醫藥 |
| KR101418404B1 (ko) | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
| KR102226833B1 (ko) | 2013-06-28 | 2021-03-12 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 |
| CN103508879B (zh) * | 2013-09-22 | 2015-10-21 | 江苏德峰药业有限公司 | 一种卤代烷氧基乙酸的合成方法 |
| SG11201604301VA (en) * | 2013-11-27 | 2016-07-28 | Us Health | Piperidine and piperazine derivatives and their use in treating viral infections and cancer |
| EP3081569B1 (en) | 2013-12-10 | 2019-09-18 | Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole derivative used as antiviral agent and use thereof in preparation of medicament |
| JP6548751B2 (ja) | 2015-06-08 | 2019-07-24 | シャンドン ダンホン ファーマスーティカル カンパニー リミテッドＳｈａｎｄｏｎｇ Ｄａｎｈｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | イミダゾール誘導体及びその中間体の製造及び結晶型 |
| AU2016342374B2 (en) | 2015-10-23 | 2022-08-04 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Gastric residence systems for sustained release of therapeutic agents and methods of use thereof |
| WO2017100367A1 (en) | 2015-12-08 | 2017-06-15 | Lyndra, Inc. | Geometric configurations for gastric residence systems |
| SG11201809551TA (en) * | 2016-05-09 | 2018-11-29 | Biogaia Ab | Selection of bacterial strains useful in allergy treatment |
| WO2018064630A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Lyndra, Inc. | Gastric residence systems for sustained delivery of adamantane-class drugs |
| KR20220137065A (ko) | 2020-02-03 | 2022-10-11 | 존슨 앤드 존슨 컨수머 인코포레이티드 | 세티리진을 포함하는 단일층 츄어블 정제 |
| JP2023549381A (ja) | 2020-11-18 | 2023-11-24 | バイオファーマ・シナジーズ，エス．エル． | 抗ヒスタミン活性化合物を含む口内分散性粉末組成物 |
| CN113861131B (zh) * | 2021-11-08 | 2024-04-19 | 深圳菲斯生物科技有限公司 | 一种西替利嗪杂质c的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2899436A (en) * | 1959-08-11 | chjch | ||
| US2630435A (en) * | 1948-09-09 | 1953-03-03 | Burroughs Wellcome Co | N-benzohydryl-n-methyl piperazines and process of preparing same |
| US2636032A (en) * | 1949-04-12 | 1953-04-21 | Abbott Lab | N, n'-disubstituted piperazines and process of preparing same |
| US2861072A (en) * | 1952-07-19 | 1958-11-18 | Abbott Lab | Preparation of piperazine derivatives |
| US3244718A (en) * | 1964-02-17 | 1966-04-05 | Biel John Hans | Piperazine derivatives |
| NL137318C (da) * | 1964-06-09 | |||
| FR2082168A5 (en) * | 1970-03-05 | 1971-12-10 | Aries Robert | (-1-benzhydryl-4-piperazinyl)-alkoxy-alkyl esters of benzoic - or phenyl-alkanoic acids - analgesic, antipyretic, sympathomimetic, |
| FR2081579B1 (da) * | 1970-03-18 | 1973-04-06 | Delalande Sa | |
| BE794804A (fr) * | 1972-02-01 | 1973-05-16 | Crc Ricerca Chim | Procede de preparation de derives de piperazine, et produits obtenus |
-
1982
- 1982-02-01 NO NO820297A patent/NO155805C/no active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-02-01 DK DK044082A patent/DK154078C/da active
- 1982-02-01 FI FI820318A patent/FI75816C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-03 CA CA000395464A patent/CA1199918A/en not_active Expired
- 1982-02-03 PL PL1982239687A patent/PL134969B1/pl unknown
- 1982-02-03 PL PL1982234935A patent/PL134903B1/pl unknown
- 1982-02-04 PT PT74390A patent/PT74390B/pt unknown
- 1982-02-04 YU YU237/82A patent/YU43511B/xx unknown
- 1982-02-05 AU AU80231/82A patent/AU544066B2/en not_active Expired
- 1982-02-05 SU SU823384950A patent/SU1227113A3/ru active
- 1982-02-05 NZ NZ199650A patent/NZ199650A/en unknown
- 1982-02-05 GR GR67225A patent/GR75407B/el unknown
- 1982-02-05 ES ES509358A patent/ES509358A0/es active Granted
- 1982-02-05 DE DE2001199021 patent/DE10199021I2/de active Active
- 1982-02-05 CY CY1307A patent/CY1307A/xx unknown
- 1982-02-05 HU HU82362A patent/HU184989B/hu unknown
- 1982-02-05 DE DE8282870006T patent/DE3260282D1/de not_active Expired
- 1982-02-05 EP EP82870006A patent/EP0058146B1/fr not_active Expired
- 1982-02-05 AT AT82870006T patent/ATE8140T1/de active
-
1983
- 1983-02-09 SU SU833550649A patent/SU1287749A3/ru active
- 1983-04-15 ES ES521548A patent/ES521548A0/es active Granted
- 1983-05-17 US US06/496,489 patent/US4525358A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-12-28 YU YU2235/84A patent/YU42911B/xx unknown
-
1985
- 1985-11-07 HK HK864/85A patent/HK86485A/xx not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-30 MY MY279/87A patent/MY8700279A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-07 DK DK005388A patent/DK155796C/da not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-17 BA BA970199A patent/BA97199B1/bs active
- 1997-10-17 BA BA970198A patent/BA97198B1/bs active
-
1999
- 1999-07-20 GE GE3595A patent/GEP20001996B/en unknown
-
2001
- 2001-11-23 NO NO2001022C patent/NO2001022I2/no unknown
- 2001-12-04 NL NL300074C patent/NL300074I2/nl unknown
- 2001-12-28 LU LU90870C patent/LU90870I2/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK155796B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| CA1175432A (en) | N-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical products containing them, and their use | |
| HU211256A9 (en) | New benzimidazolone derivatives | |
| US3635976A (en) | 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof | |
| US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
| CS405291A3 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and their application in therapy | |
| IE912492A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| FI80448C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat. | |
| US4443460A (en) | 2-[4-(Diphenylmethylene)-1-piperidinyl]-acetic acids and their amides | |
| FI77456C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. | |
| US3830811A (en) | 2,6-bis-allylaminopyrimidinyl piperazines | |
| KR890000487B1 (ko) | 비스(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알칸 및 그의 제조방법 | |
| US3721739A (en) | Imidazolidinone derivatives in a composition and method for producing c.n.s.depressant effects | |
| US3282942A (en) | Substituted cycloalkanoindoles | |
| US4166852A (en) | Piperazino-pyrimidines and their use as spasmolytic agents | |
| DK158514B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinyl- eller homopiperazinylderivater | |
| US3808210A (en) | Naphthyloxy hydroxypropylamino-alkyl piperazines | |
| JPS6311353B2 (da) | ||
| SI20326A (sl) | 2-(4-(difenilmetil)-1-piperazinil)-ocetne kisline in njihovi amidi | |
| CS209918B2 (en) | Method of preparation of the (omega-aminoalcoxy) bibenzyles | |
| CS216218B2 (en) | Method of making the aminoizochinoline derivatives | |
| NZ208334A (en) | Substituted piperazinyl and diazepinyl derivatives | |
| FI77024C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 2-/4-(difenylmetylen)-1-piperidinyl/-acetamider. | |
| CS254998B2 (cs) | Zpusob výroby nových bia-(piperazinyl-, popřípadě homopiperazinyl)alkanů | |
| CS209917B2 (cs) | Způsob přípravy (omega-aminoalkoxy) bibanzylů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 2001 00036, 20011107, EXPIRES: 20070201 |
|
| PUP | Patent expired |