Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kwasów 2-[4-^dwuifenylometylo/^l-pi- peryzynylo]-octowych oraz ich soli nietoksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych, stosowanych w lecznictwie. Wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku nowe kwasy 2-[4-i/Idwufenylometylo/-l-pipe¬ razynylo]-octowe odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1, w którym X i X' oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru, atom chlorowca, nizszy rod¬ nik alkoksylowy prosty lub rozgaleziony lub rod¬ nik trójfluoromeitylowy, m oznacza liczbe calko¬ wita 1 lub 2, korzystnie 2.Przez wyrazenie nizszy rodnik alkoksylowy na¬ lezy rozumiec reszty alkoholi alifatycznych o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym -zawierajace 1—4 atomów wegla, takie jak metoksylowa, etoksylo- wa, propoksylowa itp. Atom chlorowca jest ko¬ rzystnie atomem chloru lub fluoru.Przez wyrazenie sole nietoksyczne farmaceuty¬ cznie dopuszczalne nalezy tu rozumiec nie tylko sole addycyjne kwasów o wzorze 1 z kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi takimi jak kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas askorbinowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromo- wodorowy, kwas siarkowy duto kwas fosforowy, lecz takze sole farmaceutycznie dopuszczalne kwa¬ sów o wzorze 1 takie jak sole metali na przy¬ klad sodu lub potasu, sole amonowe, sole amin lub aminokwasów.Do korzystnych zwiazków . wytwarzanych sposo- 10 15 25 30 2 bem wedlug wynalazku naleza: 2-[2-i[4-{ fenylo/fenylometylo]-4Hpiperazynylo]etoksy]-octowy i jego dwuchlorowodorek, sól potasowa kwasu 2-J12- - [4-{/4-chlorofenylo/fenylametyloM-piperazynylo]e- toksy]-octowego, kwas 2-|[2-[4-i/dwIufenylometylo/-(l- piperazynylo]etoksy]^octowy i dorek, kwas 2-j[2-,[4-[i/4-fluorofenylo/fenylometylo]- -1-piperazynylojetokisy]-octowy i jego wodzian.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja interesujace wla¬ sciwosci farmakologiczne. Sa one szczególnie uzy¬ teczne jako srodki przeciwalergenne, przeciwhista- minowe, rozszerzajace oskrzela. i przeciwskurczo- we. Ponadto zwiazki te wykazuja znikome efekty drugorzedowe stymulacji luto depresji centralnego ukladu nerwowego, wystepujace zazwyczaj wy¬ raznie u typowych srodków przeciwhistamiiinowych.Zwiazki te sa takze korzystne jako srodki znder czulajace i przeciwzapalne i okazuja sie aktyw¬ ne w leczeniu niewydolnosci mózgowej lub ser- cowo^naczyniowej.W pracy H. B. -Wrighta i D. L. Martina (j.Med. Chem. 11, 390—391 (1968)) badano aktywnosc 2-[4^[^4-chlorofenylo/fenylometylo]^l-piperazynylo]- -acetamidu jako srodka 'zmniejszajacego zawar¬ tosc cholesterolu we krwi. Jednakze otrzymane rezultaty byly malo zachecajace. W belgijskim o- pisie patentowym 763 609 podano, ze 2-[4-Mwufe- nylometylo/-ljpiperazynylo]-acetamid ma dzialanie diuretyczne. Opisano takze podobne acetamidy, lecz w których atom azotu grupy amidowej byl 134 969134 969 3 podstawiony i które posiadaly rózne inne wlas¬ nosci farmakologiczne. Badania farmakologiczne wykazaly, ze aktywnosc przeciwalergenna, prze- ciwkurczowa i przeciwhiistaminowa tych acetami¬ dów oraz odpowiednich kwasów byla malo inte¬ resujaca (patrz: Pharmacologie).Sposobem wedlug wynalazku kwasy 2-[4-\/dwu- fenylometylo/-lipdperazynylo]octowe odpowiadajace wzorowi 1 sporzadza sie przez hydrolize w sro¬ dowisku wodnym lub rwodnoalkoholowym, za po¬ moca zasady nieorganicznej, pochodnej funkcyjnej kwasu 2- [4-/dwufenylometylo/-ll^piperazynylo]-octo¬ wego, takiej jak amid lub ester nizszego alkilu o wzorze 2, w którym X, X', min maja zna¬ czenie podane ipowyzej a Y oznacza grupe —NH2 lub grupe —OR', w Iktórej R' oznacza nizszy rod- nok alkilowy na przyklad rodnik metylowy lub etylowy.Hydrolize te prowadzi sie za pomoca zasady mineralnej takiej ijak wodorotlenek sodu lub po¬ tasu, w srodowisku wodnym lub wodnoalkoholo- wym z alkoholem takim jak metanol, etanol itp., w temperaturze zawartej pomiedzy 20°C i tem¬ peratura wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlod¬ nica zwrotna. Kwasy 2n[4-dwufenylometyloMHpd- perazynylo]ootowe otrzymane w ten sposób moga byc ewentualnie przeksztalcone znanymi sposoba¬ mi w ich nietoksyczne sole farmaceutycznie do¬ puszczalne.Amidy o wzorze 2, w którym Y oznacza gru¬ pe —(NH2, a które stosuje sie jako zwiazki wyj¬ sciowe do wytwarzania kwasów o wzorze 1 spo¬ sobem wedlug wynalazku1 opisanym powyzej, mo¬ ga byc sporzadzone róznymi metodami, na przy¬ klad: A 1. Przez reakcje Wdwufenylornetylo/npipera- zyny o wzorze 3 z omega-chlorowcoacetamddem o wzorze 4, wedlug schematu 1, w których to wzo¬ rach X, X', min maja znaczenie podane po¬ wyzej, a Z oznacza atom chlorowca. Reakcje pro¬ wadzi sie zazwyczaj przez ogrzewanie w tem¬ peraturze 80—!150°C, w ciagu Miku godzin, w obojetnym rozpuszczalniku wybranym sposród al¬ koholi alifatycznych, ketonów alifatycznych na przyklad metyloetyloketonu, weglowodorów aro¬ matycznych na przyklad toluenu lub ksylenu i w obecnosci akceptora ikwasu, takiego jak zasada organiczna trzeciorzedowa na przyklad trójetylo- amina krib zasada mineralna na przyklad weglan sodu.A 2. Przez reakcje soli metalu alkalicznego o- mega-[4Vdwufenylometylo/-il -piperazynyloj-alkano- lu o wzorze 5 z 2^chloroacoacetamidem o wzo¬ rze 6, wedlug schematu 2, w których to wzo¬ rach X, X', m i n maja znaczenie podane po¬ wyzej,, Z oznacza atom chlorowca a Me atom metalu alkalicznego. Reakcje pomiedzy sola metalu alkalicznego o wzorze 5 i chlorowcoacetaimidem o wzorze 6 prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku na przyklad toluenie, ksylenie lub dwmme- tyloformamidzie, w temperaturze zawartej pomie¬ dzy 0°C a temperatura wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej pod chlodnica zwrotna.Sól metalu alkalicznego o wzorze 5 stosowana w tej syntezie sporzadza sie in situ przez reak- 15 ao cje odpowiedniego omega-[4Vdwufenylornetylo/-l- -piperazynylo]^alkanolu z wodorkiem metalu al¬ kalicznego, zazwyczaj wodorkiem sodu, w obojet¬ nym rozpuszczalniku takim jak toluen, ksylen lub 5 dwumetyloformamid.Sposób otrzymywania alkoholi o wzorze 5, w którym Me oznacza atom wodoru podano w opi¬ sie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 899 436. Estry o wzorze 2, w którym Y oz- 10 nacza grupe —OR7 i które stosowane sa jako produkty wyjsciowe do wytwarzania kwasów o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku, moga byc sporzadzone róznymi metodami, na przyklad: E 1. przez reakcje l-(dwufenylometylo)Hpipera- zyny o wzorze 3 z omega-chlorowcooctanem niz¬ szego alkilu o wzorze 7 wedlug schematu 3, w których to wzorach X, X', m i n maja znaczenie podane powyzej, R' oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy a Z oznacza atom chlorowca. I tak, na przy¬ klad, R' jest rodnikiem metylowym lub etylowym a Z atomem chloru lub bromu. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj przez ogrzewanie w temperaturze 80—!150°C, w ciagu wielu godzin, w obojetnym rozpuszczalniku takim jak benzen, toluen lub ksy¬ len i w obecnosci akceptora kwasu takiego jak zasada organiczna trzeciorzedowa na przyklad trójetyloamina lub zasada mineralna na przyklad weglan sodu. 30 E 2. przez reakcje soli metalu alkalicznego 0- mega-[4-/dwufenylometylo/-l-pdperazynylo]-alkano- lu o wzorze 5 z estreni nizszego alkilu kwasu 2-chlorowcooctawego o wzorze 8 wedlug schema¬ tu 4, w których to wzorach R', X, X', min 35 maja znaczenie podane powyzej, Z oznacza atom chlorowca a Me oznacza atom metalu alkalicz¬ nego. Reakcje soli metalu alkalicznego o wzo¬ rze 5 z chlorowcoestrem o wzorze 8 prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, w temperatu- 40 rze zawartej pomiedzy 0°C a temperatura wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrot¬ na.Farmakologia. Nastepujace produkty wedlug wy-' nalazku poddano badaniom farmakologicznym, 45 których rezultaty przytoczono ponizej: — 2-[i2-[4H[/4-chlorofenylo/fenylometylo]-(l-pi,perazy- nylo]-etoksy]-octan potasu (produkt A, sporzadzo¬ ny w przykladzie III, 1), — kwas 2^[2-[4H[/4-chlorofenylo/fenylometylo]-l-ipi- 50 perazynylo]-etoksy]-octowy (produkt B, sporzadzo¬ ny iw przykladzie III. 1), — dwuchlorowodorek kwasu 2-[2-[44/4-chlorofeny- lo/fenylometylo]-lnpiperazynylo]etoksy]octowego (produkt C, sporzadzony w przykladzie III. l)y 55 — kwas 2H[2-[4n/dwufenylometylo/-il-piperazyaiylo]- etoksy]-octowy (produkt D, sporzadzony w przy¬ kladzie III. 2), — dwuchlorowodorek kwasu 2-[2-[2^[4Vdwufenylo- mtyleoMHpi,perazynylo]etoksy]etoksy]HOCtowego (pro- «o dukt E, sporzadzony w przykladzie III. 2), — dwuchlorowodorek" kwasu 2-[2-[<2-{4-i[/4-chloro- fenylo/fenylometylo]-1^piperazynyloletoksyletoksy]- -octowego (produkt F, sporzadzony w przykla- ' dzie III. 2), w — wodzian kwasu 2-[2H[4n[/4-fluorofenylo/fenylo-5 134 969 6 metylo]-l-piperazynylo]etoksy]-octowego (produkt G, sporzadzony w przykladzie III. 2).Takim samym badaniom farmakologicznym zo¬ staly podddane nastepujace produkty nie wcho¬ dzace w zakres wynalazku: — 2-[4-/dwufenylometylaM^piperazynylo]-acetamiid (produkt 1), sporzadzony metoda opisana w bel¬ gijskim opisie - patentowym 763 609, temperatura topnienia l204°C, — 2-[4-[/4-chlorofeny loi/fóenylornetylo]-1^pdperazyny- lo]-acetamid (produkt 2), sporzadzony wg H. B.Wrighta i D. L. Martina, 100. cit. oraz metoda opisana w belgijskim opisie patentowym 763 609, temperatura topnienia 145°C, — kwas 2-[4-r/dwiufenylometylo/-l-piperazyciylo]-o- ctowy (produkt 3), sporzadzony metoda wedlug przykladu III. 2), temperatura topnienia 176°C, — kwas 2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylornetylo]-/l-pipe- razynylo/-octawy (produkt 4), równiez sporzadzony metoda wedlug przykladu III. 2), temperatura top¬ nienia 106—d08°C. 1. Aktywnosc przeciwuczuleniowa Aktywnosc te okreslono u szczura za pomoca testu na bierne uczulenie skórne (pCA) patrz J, Goose i A. M, J. N. Blair, Immuraology, 16, 749^60 (19©) oraz U. Martin i D. Roemer, Arznei- mittel-Forsohung, 28 (5), 770—782 (1978). Uzyto samice szczurów, których boki zostaly czesciowo wygolone. Do tak wygolonej strefy wstrzyknieto droga sródskórna, celem biernego uczulenia zwiie- rzat, 0,05 ml surowicy „JGE antiovalbuimine" w takim rozcienczeniu, by wedlug testu PCA, poja¬ wila sie w miejscu wstrzykniecia wyrazna plamka o powierzchni okolo 100 mm2. Po 72 godzinach od wslarzykniecia podano droga dozylna 0,25 ml roztworu alergenu zawierajacego barwnik (5 mg owalbuminy i 6 mg blekitu Evansa w 0,25 ml roztworu chlorku sodu o stezeniu 0,9^/o). W miej¬ scu wstrzykniecia sródskórnego pojawila sie wy¬ razna niebieska plamka, której powierzchnie mie¬ rzono. Dla testowania produktów wytworzonych sposobem wedlug wynalazku postepowano w taki sam sposób, jednakze: — produkt do testowania podawano per os po 72 godzinach od wstrzykniecia surowicy, — po 15 minutach od podania produktu wstrzy¬ kiwano droga dozylna 0,25 ml roztworu alerge¬ nu, — po 30 minutach od podania alergenu mierzono powierzchnie niebieskiej plamki.W tabeli ponizej podano dawki immunologicz¬ ne i(DI 50 w //molach/kg), powodujace, u sred¬ niej ze wszystkich zwierzat poddanych testowi, zmniejszenie o 50*/o powierzchni barwnej pla¬ my.Z tabeli tej wynika, ze w przeciwienstwie do kromoglikatu sodu, produktu którego aktywnosc antyastmatyczna przy podaniu dozylnym jest do¬ brze znana, produkty wedlug wynalazku byly ak¬ tywne per os. I przeciwnie, produkty 1, 2, 3 i 4 (nie wchodzace w^ zakres niniejszego wynalazku, m = o) okazaly sie malo interesujace.Produkty Kromoglikat sodu 1 G | 1 1 2 1 3 ! 4 DI 50 per os w //molach/kg nieaktywny 10,2 | 320 | 320 | 320 | 320 | 2. Aktywnosc przeoiwkurczowa i przeciwhista- minowa Aktywnosci te zmierzano u swinki morskiej 15 metoda H. Konzetta i R. Roesulera (Naunyn- ^Schmiedebergs Aren. exp. Path. Pharmacol. 195, 71—74 (1940)) i porównano je z aktywnoscia teo- fiiliny. Uspiona i kuraryzowana swinke morska sztucznie wentylowano. Rejestrowano cisnienie we- 20 wnatrztchawicze. Powtarzajace sie skurcze oskrze^ li wywolywane przez kolejne i stopniowane wstrzy¬ kniecia dozylne odpowiednio serotoniny i hista¬ miny. Substancje testowane równiez podawano droga dozylna. W tablicy ponizej podano dawki 25 produktów (DI 50 w j*molach/kg) inhibitujace o 50f/t, srednio dla calosci zwierzat, wywolane skur¬ cze oskrzeli.Produkty Teofilina A B C D 1 E 1 F 1 G | 1 2 3 4 Seroitonina 10,0 7,0 9,44 7,3 9,5 5,69 10,0 2,1 77 11 32 32 Histamina 10,0 0,23 0,205 0,20 0,003 | 0,39 1 0,79 . | 0,08 2,1 3,1 5 7,8 | 'Produkty wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku' nie posiadaja dzialania cholinergicznego. Z tablicy wynika, ze produkty wedlug wynalazku 50 wykazuja znaczna aktywnosc w odniesieniu do skurczów oskrzeli wywolanych odpowiednio aeror tonina i histamina, przy wiekszej selektywnosci w stosunku do histaminy. I przeciwnie, produkty 1, 2, 3 i 4 (nie wchodzace w zakres wynalazku, 55 m =• o) okazaly sie duzo mniej aktywne. Test ten wykazal ponadto, ze niektóre zwiazki podane w pojedynczej dawce posiadaja dlugotrwala ak¬ tywnosc przjeoiwhistamiinowa. I tak, na przyklad, produkt C podany swince morskiej w dawce 60 1 /-^mola/kg droga dozylna zachowuje jeszcze ak¬ tywnosc równa 100M po 5 godzinach. 3. Zachowanie ogólne myszy (test Irwina) Badanie przeprowadzone za pomoca testu Irwina 65 (S. Irwin, „General pjilosophy and methodoiogy7 134 9*9 8 of soreeniny,: a multidimensionul approach", Gor¬ don Research Gonference on Medicinal Chmistry, Aug. 3—7 (1959) at Colby Junior College — New London).Progresywnie dawki produktu poddawanego te¬ stowi wprowadzano droga dootrzewnowa grupom trzech samców myisizy o wadze 13'—22 g i obser¬ wowano zachowanie ogólne zwierzat wedlug kry¬ teriów klasycznych. Jako substancje odniesienia uzyto nastepujace produkty: — Hydroxyzinum: 2-[2-[44/4Hchlorofenylo/fenylome- tylo]-l -piperazynylo]etoksy]-etanol, — Oxazepam: 7-chloro^l,3-dihydro-3-hydroksy-5-fe- nylo^2H-ll,4-foenzodiazepinon-2.W tabeli ponizej podano dawki (w mg/kg) wy¬ wolujace pierwsze objawy uspokojenia u zwie¬ rzat.Produkty 1 A 1 C D E 1 F G 1 Hydroxyzinum Oxazepam Dawka uspokajajaca w mg/kg 46,2 138 106 141 505 v ¦ 372 27 2,6 Z tabeli tej wynika, ze produkty wytworzone ^sposobeni wedlug wynalazku wykazuja niewielkie dzialanie uspakajajace w porównaniu z substan¬ cjami odniesienia.Ponadto w tescie tym toksycznosc produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku okazala sie bardzo mala.W tabeli ponizszej podano dawke smiertelna (dwo¬ je zwierzat na troje) dla produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku podanych myszy dro¬ ga dootrzewnowa.Produkty 1 A 1 B C l D 1 E 1 ¦ " F G Dawka smiertelna 277 116 138 708 942 | 605 | 3712. 1 Przy porównaniu obu tabel (dawka uspokaja¬ jaca i dawka smiertelna) stwierdza sie, ze dla nie¬ których produktów efekt uspokajajacy pojawia sie dopiero w dawkach bliskich dawce smier¬ telnej. 4. Dawka smiertelna (LD50) Mala toksycznosc produtków wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku zostala potwierdzona przez pomiar LD50 per os. I tak, dla produktu C wynosi ona dla szczura rasy Wistar 703 mg/kg dla samca oraz 865 mg/kg dla samicy. Wartosci LD50 dla myszy wynosza odpowiednio 600 mg/kg (samiec) i 752 mgykg (samica). 5. Dawkowanie i podawanie Kompozycje farmaceutyczne zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane droga doustna, pozajelitowa lub doodbytnicza. Moga byc takze stosowane przez wkraplanie do nosa w postaci aerozoli lub w , postaci masci badz kremów. Kompozycje farma¬ ceutyczne stosowane do podawania doustnego mo¬ ga byc stale lub ciekle, na przyklad moga miec postac tabletek zaprawianych lub nie, pigulek, drazetek, kapsulek w zelatynie, roztworów, syro¬ pów itp. Ponadto, kompozycje stosowane do po¬ dawania droga pozajelitowa moga miec formy far- maceutyczne znane dla tego typu podawania, na przyklad formy roztworów, zawiesin lub emulsji wodnych badz olejowych. Do podawania droga doodbytnicza, kompozycje zawierajace zwiazki wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku maja za¬ zwyczaj postac czopków. Formy farmaceutyczne takie jak roztwory do wstrzykniec, zawiesiny do wstrzykniec, tabletki, krople, czopki itp. sporza¬ dza sie znanymi metodami stosowanymi powszech¬ nie w farmacji. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku miesza sie ze stalym lub cie¬ klym nosnikiem, nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym, i ewentualnie ze srodkiem dysper¬ gujacym, dezintegrujacym, stabilizujacym, itp. W razie potrzeby mozna tez dodac srodki zabezpie- czajace, dosladzajace, barwiace, itp. Zawartosc procentowa produktu aktywnego w kompozycjach farmaceutycznych moze wahac sie w bardzo sze¬ rokich granicach, w zaleznosci od pacjenta i spo¬ sobu podawania, a zwlaszcza od czestotliwosci po- Mn dawania.Jesli idzie o dawkowanie, moze ono zmieniac sie w szerokim zakresie dawek jednostkowych, na przyklad od 0,5 do 250 mg produktu aktyw¬ nego. Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug 45 wynalazku, nie ograniczaja jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie amidów o wzo¬ rze 2, w któtrym Y = —NH2.I. 1. Dwuchlorowodorek 2-{2-[4-/dwu!fienylomety- lo/-l^piperazynylo]etoksy]-acetamidu (metoda Al.). w Mieszanine 37,8 g (0^15 mola) Wdwufenylometylo/- npiperazyny, 27,5 g (0,2 mola) 2H/2-chloroetoksy/- -acetamidu i 26,5 g bezwodnego weglanu sodu w 120 ml ksylenu ogrzewano w ciagu 4 godzin w temperaturze 90—T20°C. Nastepnie dodano w 120 ml benzenu, odlsaczono wytracony osad i wy- estrahowano warstwe organiczna rozcienczonym roztworem kwasu solnego (30 ml stezonego HC1 + )+. 1081 ml wody). Po dodaniu 40 ml stezonegoj roztworu wodorotlenku sodu i, ekstrakcji benze- •• nem przemyto roztwór benzenowy woda, wysu¬ szono nad bezwodnym weglanem sodu i odparo¬ wano do sucha. Pozostalosc po odparowaniu roz¬ tarto z eterem etylowym i pozostawiono do kry¬ stalizacji. Otrzymano 2-[2-[4Vdwufenylometylo/Hl- w piperazynylo]etoksy]-acetaniid z wydajnoscia 73%.134 969 id Temperatura topnienia 119—120°C. Dwuchlorowo¬ dorek, sporzadzony w etanolu, mial temperature topnienia 23Q°C Analiza dla wzoru C21H27N3O2 • 2 HC1, % Obliczono: C 59,15 H 6,85 N 9,6501" 16,63 Znaleziono: C 58,99 6,80 9,79 16,46 Opisana wyzej metoda otrzymano nastepujace produkty: — 2-[2-[4-i[/4-chlorof€nylo/fenylometylo]-l-piperazy- nylo]-ietoksy]-acetamid. Wydajnosc 47B/o. Tempera¬ tura topnienia 1111—lia°C (z etanolu).Analiza dla wzotu C2iH2eClN302, Vo Obliczono: C 65,02 H 6,71 N 10,33 Cl 9,14 Znaleziono: 64,59 7,00 10,82 9,54 — 2-[2-[2-[4-/dwufenylometylo/-l-piperazynylo]eto- ksy]-etoksy]-acetamid. Produkt otrzymany w sta¬ nie surowym z wydajnoscia .praktycznie ilosciowa uzyto w niezmienionej postaci, bez dodatkowego oczyszczania, do sporzadzenia odpowiedniego kwa¬ su (przyklad III. 2.). — 2-[2-[fin[4Ht/4-chlorofenylo/fenylometylo]-l-pipera- zynylo^etoksy]etoksy]-acetamid. Produkt otrzyma¬ ny w stanie surowym z wydajnoscia praktycznie ilosciowa uzyto w postaci (niezmienionej, bez do¬ datkowego oczyszczania, do sporzadzenia odpo¬ wiedniego kwasu (przyfclad III. 2.). — 2-[2-[4^[/4-fkwrófenylo/fenylometylo]-l-piperazy- nylo-etoksy-acetamdd: Wydajnosc 54,7*/t. Tempera¬ tura topnienia 105—107°C (z acetonitrylu).Analiza dla wzoru C2iH26FN^02» f/t Obliczono: C 67,90 H 7,09 N 11,51 Znaleziono: 68,3 7,40 11,21 — 2-[2-[4-{/2-chlorofenylo/fenylometylo]-1-piperazy- nylo]-etoksy]-acetamid. Wydajnosc 57*/o. Tempera¬ tura topnienia 129—»130°C (z benzenu).Analiza dla wzoru C2iH2eClN$02 •/• Obliczono: C 65,0 . H 6,75 N 10,8 Cl 9,4 Znaleziono: 66,3 7,0 10,6 9,7 Sporzadzono równiez dwuchlorowodorek tego ami¬ du okazalo sie, ze zawieral on monochlorowodo- rek. Temperatura topnienia 218—i22X)°C (z izopro- panolu).Analiza dla wzoru C2iH26ClN302 -2HC1, •/© Obliczono: C 54,72 H 6,12 N 9,11 Cl~ 15,38 Clcaik. 23,08 Znaleziono: C 55,69 H 6,52 N 9,20 Cl" 11,86 C1calk. 20,27 — dwuchlorowodorek 2-[2-[4-[/4-metoksyfenylo/fe- nylometylo] -1npiperazynylo]etoksy]-acetamidu. Wy¬ dajnosc 20*/». Temperatura topnienia 175—176°C (z acetonitrylu).Analiza dla wzoru C22H29Ns03-2HC1, •/§ Obliczono: G 57,8 H 6,8 N 9,2 Cl~ 15,5 Znaleziono: 57,8 7,2 9,5 15,9 — 2^[2-[2-[4-( [4Vtrójfluorometylo/fenylojfenylome¬ tylo]-!-piperazynylo]etoksy]etoksy]-acetamid. Wy- danosó 78*/t. Temperatura topnienia dwuchlorowo- dorkiu 178—<181°C (z acetonitrylu).Analiza dla wzoru C^HjoFsNaOa^HCl, »/0 Obliczono: C 53,53 H 5,99 N 7,80C1" 13,17 Znaleziono: 51,47 5,60 7,89 13,10 — 2-[2H;2-[4-[bis/4-fluorofenyló/metylo]-l-piperazy- nylo]-etoksy]etoksy]-acetamid. Wydajnosc 90%.Temperatura topnienia dwuchlorowodorku 188— 190°C (z acetonitrylu).Analiza dla wzoru C23H2©F2N303 '2HC1 w •/• Obliczono: C 54,54 H 6,17 N 8,29 Cl" 14,0 Znaleziono: 54,01 6,38 8,07 13,75 I. 2. Dwuchlorowodorek 2-[2-[2-[4Vdwufenylome- 5 tylo/-H-piperazynylo]Hetoksy]etoksy]-acetamidu (me¬ toda A. 2.).Do roztworu 172,9 g (0,508 mola) 2-(2-[4n/dwufe- nylornetyloM-piperazynylo]etoksy]-etanolu w 180 ml dwumetyloformamidu dodano 24^ g (0,53 mola) 10 wodorku sodu. Po zakonczeniu dodawania miesza¬ nine ogrzewano w temperaturze 40°C w ciagu 30 minut. Po oziebieniu dodano w ciagu 10 minut 60 g (0,624 mola) 2-chloroacetamddu. Temperatura masy reakcyjnej wzrosla do 40°C i utrzymywano 15 ja jeszcze w ciagu 30 minut. Po oziebieniu do¬ dano 30 ml wody i odparowano do sucha. Pozo¬ stalosc zawieszono w 1 litrze wody i otrzymana zawiesine ekstrahowano benzenem. Warstwe or¬ ganiczna wysuszono nad weglanem potasu a na- 20 stepnie odparowano. Pozostalosc oczyszczono za po¬ moca chromatografii na kolumnie z krzemionka (eluent : chlorofonm-etanol, 95:5). Otrzymany produkt rozpuszczono w 45 ml etanolu, do którego dodano 24 ml etanolowego roztworu 5,1 n HCI. 25 Otrzymano 19 g dwuchlorowodorku 2-[2-[2-[4-/dwu- fenylometylcV^-pi»perazynylo]etoksy]etoksy]-aceta-- midu z wydajnoscia 8^/t. Temperatura topnienia 196—197°C (z acetonitrylu).Analiza dla wzoru C23H31N$03-2HC1, •/# 30 Obliczono: C 58,72 H 7,07 N 8,93 Cl" 15^07 Znaleziono: 58,29 6,83 .8,44 15,01 Opisana wyzej metoda sporzadzono równiez: — dwuchlorowodorek 2-[2-[2n[4-[/4-chlorofenylo/fe- nylometylo]-l^piperazynylo]etoksy]etoksy]-acetami- M du.Produkt rekrystalizowany z izopropanoiu zawie¬ ral czasteczke rozpuiszczalniika. Wydajnosc ll*/#.Temiperatura topnienia 100—fl02°C.Analiza dla wzoni C^H^iC1^0$tC^H'jOK*2HCi, 40 ^ Obliczono: C 56,27 H 7,16 N 7,4301-12,55 Znaleziono: I53J10 6,93 7,18 12;66 Cicalk. 1^22 na/79 « Przyklad II. Wytwarzanie estrów o wzorze 2 (Y = OR') 2-[244-[y4^hlorofenylo/fenyloiioietylo]-l- ^piperazynylojetoksy]-octan metylu (metoda'mRJL.).Mieszanine 87 g <0,30 mola) l-[/4-chlorofenEylo/ /fenylometylo]-piperazyny, 58 g (0,38 mola) /2-clttó- 50 roetoksyZ-octanu metylu i 40,3 g (0,38 mola) we¬ glanu sodu w 500 ml bezwodnego ksylenu ogrze¬ wano w temiperatuirze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 40 godzin przy intensywnym mieszaniu'. Mieszanine - oziebiono, przesaczono i 55 przemyto osad benzenem. Przemyty osad iistmie to. Przesacz odparowano do sucha. Pozostalosc oczyszczono metoda chromatografii kolumnowej na krzemionce (eluent: chloroform-metanol, 97:3). O- trzymano 34 g (wydajnosc 2f7,8l,/t) oczekiwanego e- 60 sfcru metylowego.Analiza dla wzoru C22H27G1N203,*h Obliczono: C 65,60 H tf/TO- N 6,95 Znaleziono: 63,87 6,65 6,39 Sporzadzono równiez dwie sole addycyjne tego •5 estru:11 134 969 12 — dwuchlorowodorek, temperatura topnienia 123— 125°C. • Analiza dla wzoru 022H27C1N*04-2HC1, tyo Obliczono: C 55,50 H 6,10 N 5,80 Cl" 14,92 Znaleziono: 55,20 6,23 5,65 13,2 — dwuimaleinian: temperatura topnienia 128— ¦130°C.Analiza dla wzoru Cs©Hs5ClN2Oii, •/• Obliczono: C 56,70 H 5,51 N 4,41 Znaleziono: 57,01 5,22 4,45 Przyklad III. Wytwarzanie kwasów o wzo¬ rze 1.III. 1. Kwas 242-[M/4-chlorofenylo/fenylomety- k]-l-piperazynylo]etoksy] -octowy 16,8 g (0,0417 mola) 2-[2-[4-{/4-chlorofenylo/fenylo¬ rnetylo]-l^piperazynylo]etoksy]-octanu metylu (spo¬ rzadzonego jak opisano w przykladzie II.) rozpusz¬ czono w 65 ml absolutnego etanolu. Dodano 42 ml In, etanolowego roztworu' wodorotlenku potasu.Mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod- chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym o- ziebiono, odsaczono osad, przemyto go eterem ety¬ lowym i usunieto. Przesacz odparowano do sucha.Pozostalosc roztarto z eterem etylowym i pozosta¬ wiono do krystalizacji. Otrzymano 10,5 g 2r{2-[4-[/ /4- ksy]-octanu potasu (higroskopdjnego). Wydajnosc SWt. Temperatura topnienia 161—'163i°C.Analiza dla wzoru CaiH^Cl^sK, •/• Obliczono: C 59,0 H 5,63 N 6,56 Znaleziono: 57,97 5,77 6,48 Sól potasowa rozpuszczono w 100 ml wody i zo¬ bojetniono 10*/t roztworem HC1 do pH 4. Roztwór ekstrahowano chloroformem. Warstwe organiczna osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Pozostalosc roztarto z eterem etylowym i pozostawiono do krystalizacji. Otrzymano 7,5 g kwasu 2-[2-[4n[/4:chlorofenyao/feinylometylo]-ii-pipe- razynylo]etoksy]-octowego. Wydajnosc 81f/t. Tem¬ peratura topnienia 1H0—'115°IC.Analiza dla wzoru CjiHasGlJ^Os, •/• Obliczono: C 04,80 H 6,48 N 7,20 Znaleziono: 62,3 6,48 6,9(2 Odpowiedni dwuchlorowodorek, sporzadzony w to¬ luenie z wydajnoscia 80^/t mial temfperature top¬ nienia 225°C.Analiza dla wzoru C2iH^CIN20s-2HCl, •/# Obliczono: C 54,60 H 5,85 N 6,07 Cl" 15,38 Znaleziono: 54,42 5,60 6,01 15,29 Clcalk- 23,07 23,08 III. 2. Kwas 2-(2-[4-/dwufenylometylo/-l-pipera- zynylo]etoksy]octowy .Mieszanine 19 g (0,054 mola) 2-[2H|!4Vdwufenylome- tylo/-l^piperazynyilo]etoksy]-acetamidu {otrzymane¬ go jak opisano w przykladzie I. 1.) w 200 ml e- tanolu i 27 ml 4n etanolowego roztworu wodo¬ rotlenku sodu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Zobojet¬ niono 20,7 ml 3,61 n HC1 do pH 6,3. Odparowano etanol pod próznia, odsaczono osad. Pq odparowa¬ niu rozpuszczalnika otrzymano 17,4 g surowego kwasu 2-£2-f4-/dwutfeinylometylo/-l-piperazynylo]-e- toksy]-octowego. Wydajnosc 91*/: Temperatura to¬ pnienia 100°C.Analiza dla wzoru C2iH26N203, •/• Obliczono: C 71,1 H 7,39 N.7,90 Znaleziono: 69,1 7,07 7,12 Dwuchlorowodorek: temperatura topnienia 217— 5 218°C (z izopropanolu).Analiza dla wzoru C2i(H2eN203'2HCl, •/# Obliczono: C 59,02 H 6,60 N 6,55C1" 16,59 Znaleziono: 58,83 6,94 6,33 15,90 Opisana wyzej metoda sporzadzono nastepujace 10 produkty: ? — dwuchlorowodorek kwasu 2-[2-[2H[4-(/dwufeny- lometylo/-l-.piperazynylojetoksy]etoksy]-octowego.Wydajnosc 57»/t. Temperatura topnienia 85f°C. (lio¬ filizowany; rozklad). 15 Analiza dla wzoru C2sH3oN204-2HCl, •/• Obliczono: C 58,60 H 6,84 N 5,94 Cl" 15,04 Znaleziono: 56,82 7,8)2 6,02 16,76 — dwuchlorowodorek kwasu 2-[2n[2-[/4-chloro?eny- lo/fenylometyloJ-IlHpiperazynyloletoiksyletoksyl-octo- 20 wego. Wydajnosc 82^/t. Temperatura topnienia 112°€ (HofiMzowany).Analiza dla wzoru C23H20C1N2O4*2HC1, t/f Obliczono: C 54,6 H 5,78 N 5,54 Clcalk- 21,03 Znaleziono: 52,48 6,10 5,72 22,19 25 — wodzian kwasu 2-[2r-{4-[/4-fluorofenylo/fenylO- f metylo]-l^piperazynylo]etoksy]-octowego. Wydaj¬ nosc lOOP/n Temperatura topnienia malo ostra (produkt naditapia sie stopniowo od temperatury 70°C). 30 Analiza dla wzoru C2iH2,5FN2O3-3/2H20, •/• Obliczono: C 63,1 H 7,0 N 7,0 Znaleziono: 63,7 7,6 6,9 — dwuchlorowodorek kwasu 2-[2-[MM/4-metoksyfe- nylo/fenylometylo]^lipiiperazynylo]etoksy]-octowe- S5 go. Wydajnosc 35*/». Temperatura topnienia 214— 217°C (z acetonitrylu, rozklad).Analiza dla wzoru C22H28N2 Obliczono: C 57,7 H 6,6 N 6,1 Cl" 15,5 Znaleziono: 53,2 6,5 6,0 17,5 40 — kwas 2-[2-{4-i[/2-chlorofenylo/fenylometylo]-l-pi- perazynylo]etoksy]-octowy. Wydajnosc 50*/#. Tem¬ peratura topnienia 96^100°C (liofilizowany).Analiza dla wzoru C21H25CIN2O3: •/§ Obliczono: C 64,8 H 6,5 N 7,2 Cl 9,1 45 Znaleziono: 62,3 6,9 6,9 10,2 — kwas 2h[2-[2n[4H[[4-/trójfluoiometylo/fenylo]feny- lometylo]4lipLperazynylo]etoksy]etoksy]-octowy.Wydajnosc 67P/». Temperatura topnienia dwuszcza- wianu 113—116°C (z octanu etylu). 50 Analiza dla wzoru C24H29FsN204-2C204H2, •/# Obliczono: C 52,01, H 5,14 N 4,33 Znaleziono: 51,04 5,20 4,27 — dwuchlorowodorek kwasu 2H2-[2^[4-[bis/4-fluo- rofenylo/nmetylo]Hl-piperazynylo]etoksy]etoksy]oc- 55 towego. Wydajnosc 40?/t. Temperatura topnienia 181—I183°C (z acetonitrylu).Analiza dla wzoru C23H28F2N204-!2(HC1, •/# Obliczono: C 54,54 H 5,95 N 5,52 Cl-^3,3 Znaleziono: 54^6 6,13 5,57 15,29 60 Zastrzezenia patentowe I. Sposób wytwarzania kwasów 2-{4-/dwuifenylo- 65 metylcV-lnpiperazynylo]-octowych odpowiadajacych13 134 969 14 wzorowi ogólnemu 1, w którym X i X' ozna¬ czaja niezaleznie od siebie atom wodoru, nizszy rodnik alkoksylowy prosty lub rozgaleziony badz rodnik trójfluorometylowy, m oznacza liczbe cal¬ kowita 1 lub 2, n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, ewentualnie w postaci ich soli nietoksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych, znamienny tym, ze hydfolizuje sie, w srodowisku wodnym lub wo- dnoalkoholowym za pomoca zasady mineralnej, pochodna funkcyjna kwasu 2H[4-/dwufenylometylo/ /-l-piperazynylo]ootowego o wzorze 2, w którym X, X', m i n maja znaczenie podane powyzej, a Y oznacza grupe -NH2 lub grupe OR', w której R' oznacza nizszy rodnik alkilowy, i ewentualnie prze¬ ksztalca sie tak otrzymane kwasy 2j[4-/dwufenylo- metylo/-l-piperazynylo]octowe w ich sole nietok- tyczne farmaceutycznie dopuszczalne. 2. Sposób wytwarzania kwasów 2-f4-/dwufenylo- metylo/-!-piperazynylo]octowych odpowiadajacych 10 15 wzorowi ogólnemu 1, w którym X i X' oznacza¬ ja niezaleznie od siebie atom wodoru, atom chlo¬ rowca, nizszy rodnik alkoksylowy prosty lub roz¬ galeziony badz rodnik trójfluorometylowy, z tym, ze co najmniej jeden X lub X' oznacza atom chlo¬ rowca, m oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, n o- znacza liczbe calkowita 1 lub 2, ewentualnie w po¬ staci ich soli nietoksycznych farmaceutycznie do¬ puszczalnych, znamienny tym, ze hydrolizuje sie, w srodowisku wodnym lub wodnoalkoholowym i za pomoca zasady mineralnej, pochodna funkcyjna kwasu 2-(4-/dwufenylometylo/-!l-piperazynylo]-octo- wego o wzorze 2, w którym X, X', m i n maja znaczenie podane powyzej a Y oznacza grupe nNH2 lub grupe OR', w której R' oznacza nizszy rodnik alkilowy i ewentualnie przeksztalca sie tak otrzy¬ mane kwasy 2H[4n/dwufenylometylo/-ilnpiperazyny- lo]Kctowe w ich sole nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne.X ^X 0 CH-f®-[(og-0]- CHr< OH hzot 1134 969 CH-NlJH -zi(CH2)-O^CH£CN //V ~ NH2 wzór 3 fctfór 4 X1 y V)cH-CN^CH2)-03-mCH.rC;Y jt "f 2 (Y-NH2) v A Schemat i ^CH-rfll-F(CH2)-0]-Me +Z-CHrcf° • ^YCH-rO*H2)n-o^cn-ctY ^CH-rTNH-^Z-tCCH^O^CH-C^ 0 X^GH-1'Oif(CH,)r70ljCH2-CCY ^A w ¦ ; (y -or' v Schemal 3 YV -i ' ^0 ^CH-rT^-[(CH2)n~0]^Me + Z-CHgC^,- vjD mor 5 «zorS x"f~V ^OCH-O-f (CH2)n-0^ CHr< x,/0 "^ 2 (Y-0Rl) Schemat 4 XY DN-3, z. 312/86 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL