SU1287749A3 - Способ получени 2-/4-/дифенилметил/-1-пиперазинил-уксусных кислот или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получени 2-/4-/дифенилметил/-1-пиперазинил-уксусных кислот или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1287749A3 SU1287749A3 SU833550649A SU3550649A SU1287749A3 SU 1287749 A3 SU1287749 A3 SU 1287749A3 SU 833550649 A SU833550649 A SU 833550649A SU 3550649 A SU3550649 A SU 3550649A SU 1287749 A3 SU1287749 A3 SU 1287749A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- piperazinyl
- diphenylmethyl
- ethoxy
- found
- phenylmethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относитс к классу замещенных пиперазинов, в частности веществ общей формулы (I) (Рп XXPtiX )CH--NC /N-(CH2VO}CH2-C(OH)H где Рп - фенил; X и X - одинаковы или различны В, галоид, CF.J ; га - 1 или 2, или их солей, которые обладают антиаллергической, антигистамин- ной и спазмолитической активностью. Дл вы влени физиологической- активности получены новые соединени (I) гидролизом соответствующего амида или сложного низшего алкилового эфира . Процесс ведут в водно-спиртовой среде при кипении реакционной смеси. Вещества кристаллические. Т.пл. в пределах 50-124 С. Выход 35-100%. Иммунологическа доза (DLso в ммоль/ /кг) 10,2, LD50 600-865 мг/кг. I О) ю 00 м 4ib СО см
Description
Изобретение относитс к способу получени новых производных пипера- зина, конкретно к (дифенш1ме- тил)-1-пиперазинил -уксусным кислотам общей формулы
- х
H-NONf(CH2VOfc:H,-cr° (I)
он
X W
т
15
20
25
одинаковые или разные,
водород,галоид или трифторметилрадикал;
1 или 2,
ли их нетоксичным фармацевтически риемлемым сол м, обладающим антиалергической , антигистаминной и спазолитической активностью.
Цель изобретени - получение ноых производных пиперазина, облаающих лучшей активностью,чем изестные структурные аналоги подобого действи .
Пример 1. Получение амидов ормулы (II) ().
1.1. Дихлоргидрат f4-(дифe- нилметил)-1-пиперазинил этокси - -ацетамида.
В течение 4 ч нагревают при 90- 120° смесь 37,8 г (0,15 моль) 1-(ди- 30 фенилметил)-пиперазина, 27,5 г (0,2 моль) 2-(2-хлорэтокси)-ацетамида и 26,5 г,безводного карбоната натри в 120 мл ксилола. Затем добавл ют 120 мЛ бензола, образовавшийс осадок отфильтровывают и органический слой экстрагируют разбавленным раствором сол ной кислоты (30 мл концентрированной сол ной кислоты + 100 мл воды). После добавлени 40 мл концентрированного раствора гидроксида натри и экстракции бензолом бензольный раствор промывают водой, сушат его над безводным карбонатом натри и бензол выпаривают досуха. Остаток после выпаривани порошкуют с дизтиловым эфиром и оставл ют кристаллизоватьс . Получают (дифенилметил)-1-пиперазинил этокси } -ацетамид с выходом 73%. 50 Т.пл. 119-120 С.
Полученный в этаноле дихлоргид- рат плавитс при с разложением .
Рассчитано, %: С 59,15; Н 6,85; N 9,85; СГ 16,63.
Сг КгтКэО 2НС1
Найдено, %: С 58,99; Н 6,80; N 9,7.9; СГ 16,46.
35
40
45
55
5
0
5
Следующие продукты получены по описанному способу.
1(4-Хлорфенш1)фенилме- тил -1-пиперазинил этокси -ацет- амид. Выход 47%, т.пл. 111-112 С (этанол).
Рассчитано, %: С 65,02; Н 6,71; 10,83;. С1 9,14.
N
C.,
7,00;
Найдено, %: С 64,59; Н N 10,82; С1 9,54.
2- 4- (дифенилметил) -1 -пи- перазинил этокси зтокси -ацетамид.
Продукт, полученный в неочищенном состо нии практически с количественным выходом, используетс без вс кой очистки дл получени соответствующей кислоты (4-xлop- фeнил)-фeнилмeтил}-1-пипepaзинилJ этокси этокси -ацетамид. Продукт, полученный в неочищенном состо нии практически с количественным выходом,
используетс таким без вс кой очистки дл получени соответствующей кислоты (4-фторфенил)фенилме- тил -1-пиперазинил этокси -ацетамид . Выход 54,7%, т.пл. 105-107- 0 (аце.тонитрил) .
N
Рассчитано, %г 11,31.
С 67,90; Н 7,09;
0 0
- 24 26
,
;,30; Н 7,40;
5
0
5
5
Найдено, %: С N 11,21.
4- (2-Хлорфенил) фенилметил -1-пиперазинил этокси -ацетамид. Выход 57%, т.пл. 129-130 С (бензол).
Рассчитано, %: С 65,0; Н 6,75; N 10,8; С1 9,4.
СаН бСШзО,
Найдено, %: С 66,3; Н 7,00; N ,10,6; С1 9,7.
Также получен дихлоргидрат этого амида. Оказалось, что он содержит монохлоргидрат. Т.пл. 218-220 С (изопропиловый спирт).
Рассчитано, %: С 54,72; Н 6,12; 9,11; С 15,38; 23,08.
C2 H2ffClN302-2HCl
Найдено, %: С 55,69; Н 6,52; 9,20; С1 11 86; . 20,87.
(Трифторметил)фе- нил -фенилметил -1-пиперазинил этокси этокси -ацетамид. Выход 78%.
Дихлоргидрат плавитс при 178- 181°С (ацетонитрил).
Рассчитано, %: С 53,53; Н 5,99; N 7,80; СГ 13,17.
C.,KjoF3N,0,-. 2НС1
N
N
Найдено, %: С 53,10; И 6,93; N 7,18; СГ 12,56; С1оБ. 18,79.
П р и м е р 2. Получение сложных эфиров формулы (II) (Y -OR). Ме- тил 2- (4-хлорфенил)фенилме- тилJ-1-пиперазинил этокси -ацетат.
В течение 40 мин при хорошем перемешивании кип т т с обратным холодильником смесь 87 г (0,30 моль) 1- (4-хлорфенил)фенилметил -пипера- зина, 58 г (0,38 моль) метил-(2- хлор- этокси)-ацетата и 40,3 г (0,38 моль) карбоната натри в 500 мл безводного ксилола. Охлаждают, отфильтровывают.
;о
Найдено, %: С 51,47; Н 5,60; N 7,89; СГ 13,10.
(4-Фторфепил)-метил -1-пиперазинил этокси этокси - -ацетамид. Выход 90%. Дихлоргидрат плавитс при188-190°С (ацетонитрил)
Рассчитано, %: С 54,54; Н 6,17; N 8,29; С1 14,0.
.NjGj 2НС1
Найдено, %; С 54,01; Н 6,38; N 8,07; С1- 13,75.
1.2. Дихлоргидрат (ли- фенилметил)-1-пиперазинил этокси этокси -ацетамид.
24,2 г (0,53 моль) гидрида натри )5 твердое вещество промывают бензолом добавл ют в раствор 172,9 (0,508 моль) и промытое твердое вещество удал ют. (дифенилметил)-1-пиперазин Остаток очищают хроматографированием этокси -этанола в 180 мл диметилфор- на колонке с двуокисью кремни (элюи- мамида. Сразу по окончании добавле- рующее средство: хлороформ - метанол ни смесь нагревают при 40°С в тече- 20 97:3). Таким образом получают 34 г ние 30 мин..После охлаждени в нее (выход 27,8%) сложного метилового добавл ют в течение 10 мин 60.г (0,624 моль) 2-хлорацетамида. Температура реакционной смеси повышаетс до 40°С и эту температуру поддержива-25 ют еще в течение 30 мин.Охлаждают, добавл ют 30 мл воды и выпаривают досуха. Остаток суспендируют в 1 л воды и экстрагируют полученную суспензию бензолом. Органическую фазу . 30 высушивают карбонатом кали , затем выпаривают . Остаток очищают путем хромат о- графировани на колонке с двуокисью кремни (элюирующее средство: хлоро- ,
форм-этанол 95:5).Полученный продукт 35 СГ 13,2. раствор ют в 45 мл этанола, к кото- , Дималеат, т.пл. 128-130 С рым добавл ют 24 мл 5,1 н. этаноль- ного раствора сол ной кислоты.
Получают 19 г дихлоргидрата 4-(дифенилметил)-1-пиперази- 40 нил этокси этокси -ацетамида.Выход 8%, т.пл. 196-197 С (ацетонитрил).
Рассчитано, %: С 58,72; ,07;
эфира.
Рассчитано, %: С 65,60; Н 6,70; N 6,95.
С.Нг.СШ.Оз
Найдено, %: С 63,87; Н 6,55; N 6,59.
Также были получены две соли присоединени этого сложного эфира.
Дихлоргидрат, т.пл. 123-125°С.
Рассчитано, %: С 55,50; Н 6,10; N 5,89; СГ 14,92.
CjgH ClNgOj- 2НС1
Найдено, %: С 55,20; Н 6,23;
Рассчитано, %: С 56,70; Н 5,51; N 4,41 .
C oH sClNjO.
Найдено, %: С 57,01; Н 5,22; N 4,45.
П р и м е р 3. Получение кислот формулы (I).
N 8,93; СГ 15,07.
Щ15,К,Оз- 2НС1
Найдено, %: С 58,29; Н 6,83; N 8,44; СГ 15,01.
Следующий продукт -бьш получен описанным способом.
3.1. 4- (4-Хлорфенил)фенил- 45 метил -1-пиперазинш1 этокси -ук- сусна кислота.
Раствор ют 16,8 г (0,0417 моль)
метил (4-хлорфенил)фенил- метил -1-пиперазинил этокси -ацеДихлоргидрат (4-хлор- 50 тата (полученного аналогично ука- фенил)фенилметил -1-пиперазинил эток- занному в примере 2) в 65 мл абсо- си этокси} -ацетамида.лютного этанола. В полученный раПродукт перекристагшизуетс из створ ввод т 42 мл этанолового ра- изопропилового спирта с одной мо- створа 1 н. гидроокиси кали . Этот лекулой растворител . Выход 11%, 55 раствор получен из спирта, содержа- т.пл. 100-102°С.щего 95% этанола и 5% воды, гидроРассчитано , %: С 55,27; Н 7,16; окись кали содержит 12% воды. Смесь N 7,43; С1 12,55; Cl 18,22. нагревают с обратным холодильником
Cj H ClNjOj 21101в течение 4 ч. Затем смесь охлажда77494
Найдено, %: С 53,10; И 6,93; N 7,18; СГ 12,56; С1оБ. 18,79.
П р и м е р 2. Получение сложных эфиров формулы (II) (Y -OR). Ме- тил 2- (4-хлорфенил)фенилме- тилJ-1-пиперазинил этокси -ацетат.
В течение 40 мин при хорошем перемешивании кип т т с обратным холодильником смесь 87 г (0,30 моль) 1- (4-хлорфенил)фенилметил -пипера- зина, 58 г (0,38 моль) метил-(2- хлор- этокси)-ацетата и 40,3 г (0,38 моль) карбоната натри в 500 мл безводного ксилола. Охлаждают, отфильтровывают.
;о
твердое вещество промывают бензолом и промытое твердое вещество удал ют. Остаток очищают хроматографированием на колонке с двуокисью кремни (элюи- рующее средство: хлороформ - метанол 97:3). Таким образом получают 34 г (выход 27,8%) сложного метилового
эфира.
Рассчитано, %: С 65,60; Н 6,70; N 6,95.
С.Нг.СШ.Оз
Найдено, %: С 63,87; Н 6,55; N 6,59.
Также были получены две соли присоединени этого сложного эфира.
Дихлоргидрат, т.пл. 123-125°С.
Рассчитано, %: С 55,50; Н 6,10; N 5,89; СГ 14,92.
CjgH ClNgOj- 2НС1
Найдено, %: С 55,20; Н 6,23;
СГ 13,2. , Дималеат, т.пл. 128-130 С
Рассчитано, %: С 56,70; Н 5,51; N 4,41 .
C oH sClNjO.
Найдено, %: С 57,01; Н 5,22; N 4,45.
П р и м е р 3. Получение кислот формулы (I).
3.1. 4- (4-Хлорфенил)фенил- метил -1-пиперазинш1 этокси -ук- сусна кислота.
Раствор ют 16,8 г (0,0417 моль)
метил (4-хлорфенил)фенил- метил -1-пиперазинил этокси -ацеют и удал ют образовавшийс осадок путем фильтровани после промывани этиловым эфиром. Фильтрат выпаривают насухо. Остаток порошкуют в этиловом эфире и оставл ют дл кристаллизации . Получают 10,5 г - (4-хлорфенил)фенилметил -1-пипера- зинил этокси -ацетата кали (гигроскопичного ). Выход 59%, т,пл.
тбыез- с.
Рассчитано, %: С 59,0; Н 5,63; N 6,56.
С,;К,СШ,Оз К
Найдено, %: С 57,57; Н 5,77; N 6,48.
Раствор ют калиевую соль в 100 мл ВОДЬ и нейтрализуют 10%-ной сол ной кислотой до рН 4. Экстрагируют раствор в хлороформе и сушат органическую фазу надсульфатом магни . Затем выпаривают досуха. Порошкуют остаток в этиловом эфире и оставл ют кристаллизоватьс . Получают 7,5 г 4- (4-хлорфенил)фенилметил -1-пи- перазинил этокси -уксусной кислоты . Выход 81%, т.пл. -110-11500.
Рассчитано, %: С 64,80; И 6,48; N 7,20.
.Oj
Найдено, %: С 62,3; Н 6,48; N 6,92.
Соответствующий дихлоргидрат, полученный в толуоле при выходе 80%, плавитс при 225°С.
Рассчитано, %: С 54,60; Н 5,85; N 6,07; С1- 15,38; Cl 23,07.
2НС1
Найдено, %: С 54,42; Н 5,60; N 6,01; С1- 15,29; 23,08.
3.2. (Дифенилметил)-1-пи- перазинил этокси -уксусна кислота .
Нагревают при рефлюксе в течение
%: С 71,1; Н 7,39;
10
15
20
25
Рассчитарю, N 7,90.
N,0
Найдено, %: С 69,1; Н 7,07; N 7,12.
Дихлоргидрат, т.пл. 217-218 0 (изопропиловый спирт).
Рассчитано, %: С 59,02; Н 6,60; N 6,55; СГ 16,59.
CgiHggNjOj 2НС1
Найдено, %: С 58,83; Н 6,94; N 6,33; С1 15,90.
Следующие продукты были получены описанным способом.
Дихлоргидрат (дифенил- метил)-1-пиперазинил этокси эток- си -уксусной кислоты. Выход 57%, т.пл. 85°С (лиофилизованный, разложение ) .
Рассчитано, %: С 58,60; Н 6,84; N 5,94; С1- 15,04.
C2jH,oN20 -2HCl
Найдено, %: С 56,82; Н 7,82; N 6,02; СГ 16,76.
Дихлоргидрат (4-хлор- фенил)фенилметил -1-пиперазинил этокси этокси -уксусной кислоты. Выход 82%, т.пл. 112°С (лиофилизован).
Рассчитано, %: С 54,6: Н 5,78; 30 N 5,54: CГ 21,03,
C2jK29 2НС1
Найдено, %: С 52,48; Н 6,10; N 5,72; 22,19.
Гидрат (4-фторфенил)фе- 35 нилметил -1-пиперазинил этокси -уксусной кислоты. Выход 100%, незначительной чистоты продукт постепенно разм гчаетс с ,
Рассчитано, %: С 63,1; Н 7,0; 40 N 7,0.
РК20зЗ/2 HjO - Найдено, %: С 63,7; Н 7,6; N 6,9.
Дихлоргидрат (4-метокси- 3 ч смесь 19 г (0,054 моль) 45 фенил)фенилметил -1-пиперазинил эток- -(дифенилметил)-1-пиперазинил эток- си -уксусной кислоты. Выход 35%, си -ацетамида (полученного в услови- т.пл. 214-217оС (ацетонитрил, разло- х, аналогичных примеру 1.1) в 200 мл жение). обычного этанола (95% этанола в 5% воды) и 27 мл водного раствора 4 и. 50 гидроокиси натри . Осуществл ют N нейтрализацию 29,7 мл сол ной кислоты (3,61 Н.) до рН 6,3. Этанол выпаривают в вакууме. Осадок отфильтровы- Найдено, %: С 53,2; Н 6,5; N 6,0; вают. После выпаривани растворите- 55 - I 17,5.
л получают 17,4 г (дй фенил- 2-.(2-Хлорфенил)фенилме- метш1)-1 пипвразинил этокси -уксус- тил -1-пиперазинил этокси -уксусна ной неочищенной кислоты. Выход 91%, кислота. Выход 50%, т.пл. 96-100°С т.пл. 100°С.(лиофилизована) .
Рассчитано, %: С 57,7; Н 6,6; 3,1; 01 15,5. 0 2К28 г 2Н01
%: С 71,1; Н 7,39;
5
0
5
Рассчитарю, N 7,90.
N,0
Найдено, %: С 69,1; Н 7,07; N 7,12.
Дихлоргидрат, т.пл. 217-218 0 (изопропиловый спирт).
Рассчитано, %: С 59,02; Н 6,60; N 6,55; СГ 16,59.
CgiHggNjOj 2НС1
Найдено, %: С 58,83; Н 6,94; N 6,33; С1 15,90.
Следующие продукты были получены описанным способом.
Дихлоргидрат (дифенил- метил)-1-пиперазинил этокси эток- си -уксусной кислоты. Выход 57%, т.пл. 85°С (лиофилизованный, разложение ) .
Рассчитано, %: С 58,60; Н 6,84; N 5,94; С1- 15,04.
C2jH,oN20 -2HCl
Найдено, %: С 56,82; Н 7,82; N 6,02; СГ 16,76.
Дихлоргидрат (4-хлор- фенил)фенилметил -1-пиперазинил этокси этокси -уксусной кислоты. Выход 82%, т.пл. 112°С (лиофилизован).
Рассчитано, %: С 54,6: Н 5,78; 0 N 5,54: CГ 21,03,
C2jK29 2НС1
Найдено, %: С 52,48; Н 6,10; N 5,72; 22,19.
Гидрат (4-фторфенил)фе- 5 нилметил -1-пиперазинил этокси -уксусной кислоты. Выход 100%, незначительной чистоты продукт постепенно разм гчаетс с ,
Рассчитано, %: С 63,1; Н 7,0; 0 N 7,0.
РК20зЗ/2 HjO - Найдено, %: С 63,7; Н 7,6; N 6,9.
Дихлоргидрат (4-меток ил)фенилметил -1-пиперазинил -уксусной кислоты. Выход 35% л. 214-217оС (ацетонитрил, раз ие). Найдено, %: С 53,2; Н 6,5; N 6 17,5.
Рассчитано, %: С 57,7; Н 6,6; 3,1; 01 15,5. 0 2К28 г 2Н01
. J acc-чи с ио, 1-: (;. fiA,8; И 6,5; N 7.2; С) 9,1.
С,,И,
Найдено, %: С 62,3; Н 6,9; N 6,9; СГ 10,2.
(Трифторметил)фенил фенилметил -1-пиперазинил это CHj этокси -уксусна кислота. Выход 67%. Диоксалат плавитс при 113-116°С (этилацетат).
Рассчитано, %: С 52,01; Н 5,14; N 4,33.
C HjgFjNjO -2
Найдено, %: С 51,24; Н 5,20; N 4,27.
Дихлоргидрат (4- -фторфенил)метилД-1-пиперазинил этокси этокси -уксусной кислоты. Выход 40%, т.пл. 181-183°С (ацето- нитрил).
Рассчитано, |: С 54,54; Н 5,95; N 5,52: СГ 13,3.
CjjHgS zNaO - 2НС1
Найдено, %: С 54,26; Н 6,13; N 5,57; СГ 15,29.
(2-Хлорфенил)фенилме- тил)1-пиперазинил этокси -уксусна кислота может быть получена также следующим образом.
Кип т т с обратным холодильником в течение 1,5 ч 11,6 г (0,03 моль) (2-хлорфенил)фенилметил -1 -пиперазинил этокси -ацетамида (плученного по примеру 1.1) в 100 мл этанола, 4 мл каустической соды и 50 мл воды, нейтрализуют разбавленной сол ной кислотой до рН 6-7, вьтаривают этанол при пониженном давлении и остаток экстрагируют дихлорметаном. Выпаривают растворитель досуха и сушат остаток. Выход 50% т.пл. 96-100°С.
Любые другие упом нутые кислоты могут быть получены в водно-спирт о- вой среде (как описано вьппе), однак иногда замен ют каустическую соду на 4 и. водный раствор гидроокиси натри .
Фармакологи .
Следующие продукты, полученные согласно изобретению, подвергались фармакологическим испытани м.
2- 2- Q4- (4-Хлорфенил)фенилметил - 1-пиперазинил этокси -ацетат кали (продукт А, получен в примере 3.1).
2- 2-t4-(4-Хлорфенил)фенилме- тилД-1-пиперазинилЗ этокси -уксусНс1 кис. (luiojiyKT В, пи.ич-чеи и примере 3.1).
Дихлоргидрат (4-хлорфр- нил)фенилметил -1-п перазинил зтсж- си -уксусной кислоты (продукт С, по- получен в примере 3.1).
(Дифенилметил)-1 -пипера- зинилЗ этокси -уксусна кислота (продукт D, получен в примере 3,2).
Дихлоргидрат (дифенил- метил)-1-пиперазинил этокси эток- си -уксусной кислоты (продукт Е, получен в примере 3.2).
Дихлоргидрат (4-хлор- фенил)фенилметил -1-пиперазинил этокси этокси -уксусной кислоты (продукт F, получен в примере 3.2).
Гидрат (4-фторфенил)фе- нилметил -1-пиперазинил этокси -ук- сусной кислоты (продукт G, получен в примере 3,2).
4-(Трифторметил)фе- нил фенилметшт -1 -пиперазинил эток- си этокси -уксусна кислота (про- дУкт Н, полученный в примере 3.2).
Дихлоргидрат (4- -фторфенил)метил -1-пиперазинил этокси этокси -уксусной кислоты (продукт , полученный в примере 3.2).
Следующие известные соединени были подвергнуты тем же фармакологическим испытани м:
(Дифенилметил)-1-пиперазинил -ацетамид (продукт 1).
(4-Хлорфенил)фенилметил -1- -пиперазинил -ацетамид (продукт 2).
(Дифенилметил)-1-пиперази- нил -уксусна кислота (продукт 3).
(4-Хлорфенил)фенилметил -1 - -пиперазинил -уксусна кислота (продукт 4) .
Антиаллергическа активность, Эта активность определ лась на крысах с помощью теста Passive Cuta- neus Anaphularis PGA.
Использовали самок крыс, бока которых частично выбриты. В выбритую зону инъекцируют внутрикожно (чтобы пассивно сенсибилизировать животных) 0,05 мл сывороки ICE антиовальбуми- на при таком разбавлении, чтобы во врем теста PGA по отнощению к инъек- ции по вл лось четкое п тно площадью около 100 мм. Спуст 72 ч после инъекции ввод т внутривенно 0,25 мл раствора аллергена, содержащего краситель (5 мг овальбумина и 6 мг синь
9128774
ки Званса в 0,25 мл 0,9%-ногО раствори хлорида натри ). В месте внутри- кожной инъекции по вл етс четкое синее п тно, поверхность которого измер ют.
Дл испытани .активности продуктов , по гученных согласно изобретению, поступают таким же образом, но испытуемый продукт ввод т, перорально спуст 72 ч после инъекции сыворот ки, через 15 мин после этого введени инъекцируют внутривенно 0,25 мл раствора аллергена, спуст 30 мин после рведени аллергена измер ют поверх- JHocTb синего п тна.
р. fO
5
В табл. 1 представлены иммунологические дозы (DLjo, мк моль/кг), которые вызывают в среднем на совокупность испытуемых животных уменьше ние на 50% поверхности (площади) окрашенного п тна.
Из табл. 1 следует, что в противоположность хромгликату натри (продукту, антиастматическа актив- ность которого при внутривенном введении хорошо известна) полученные согласно изобретению продукты активны перорально. Напротив, известные продукты 1,2,3 и 4 (т 0) оказа- лись мало интересными.
Таблица
Продукты
DLLjj, перорально, мк моль/кг
Хромгликат натри G
Неактивен 0 10,2
Спазмолитическа и антигистамин- на активность.
Эти активности измер лись на морской свинке методом Н. Konzett и R. Roesslet и сравнивались с таковой теофиллина. Анестезированную и
10
кураризированную морскую свинку искусственно вентилировали. Регистриро- Ba.ftH эндотрахеальное давление. Повтор емые бронхиальные спазмы индуктировались путем последовательных и возрастающих внутривенных инъекций соответственно серотонина и гистами- на.
Испытуемые вещества также вводились внутривенно.
В табл. 2 указаны дозы продуктов (DLjp, мк Моль/кг), которые ингиби- руют на 50%.в среднем на совокупность животных, вызывающие спазмы бронхов.
Таблица 2
Продукты Серотонин Гистамин
.1
I
еофиллин
10
7,0 9,44
7,3 9,5 5,69
10
0,23 0,205
О, 20 . 0,093 0,39
35
0
F
G Н I
Известные сое- 45 динени
32
7,8
Продукты, полученные согласно изобретению, лишены холинергической активности.
П1
Из табл. 2 следует, что полученные coi JiacHO изобретению продукты обладают замечательной активностью по отношению к бронхоспазмам, вызванным соответственно серотонином и гистамином, с более рко вьфажен- ной селективностью по отношению к последнему. Напротив, известные продукты 1,2,3 и 4 () оказались намного менее активными.
Кроме того, этот тест подчеркивает , что некоторые соединени , введенные в единой дозе, обладают анти- гистаминной активностью в течение продолжительнох о времени. Так, например , продукт С, введенный морской свинке в дозе 1 микро/моль/кг внутривенно , сохран ет свою активность (равную 100%) спуст еще 5ч.
Общее состо ние (поведение) мыши.
Это состо ние (поведение) было изучено благодар тесту Ирвина.
Возрастающие дозы продукта, который подвергают тесту, вводились ин- траперитонеально группам из трех ;самцов мьшей (весом 18-22 г). По классическим критери м наблюдалось общее состо ние (поведение) животных
в качестве стандартных веществ использовали следующие продукты.
Гидроксизин: 2-Г2- 4- (4-хлорфе- ншОфенилметил -1-пиперазинил эток- си -этанол.
Оксазепам: 7-хлор-1 ,.3-диrидpo-3- -oкcи-5-фeншI-2H-1 ,4-бензодиазепин- -2-он.
В табл. 3 даны дозы (мг/кг), которые индукт}фуют первые симптомы транквилизации у животных.
Таблица 3
46,2 138 106 141 505 372 .
12
Продолжение табл. ,1
Из табл. 3 следует, что полученные согласно изобретению про- дукты мало эффективны седативно по сравнению со стандартными веществами . Кроме того, в этом тесте токсичность продуктов, полученных согласно изобретению, оказалась очень незначительной .
В табл. 4 дана смертельна доза (два животных из трех) дл продук30
тов, полученных согласно изобретению, котора вводилась интраперорально
мыши.
Таблица 4
13
1287749
При сравнении данных табл, 3 и 4 (транквилизирующа и смертельна дозы ) видно, что дл некоторых продуктов седативный эффект про вл етс только при дозах, близких к смертель ной.
Летальна доза . (ЛД ) .
Слаба токсичность продуктов, полученных по предлагаемому способу подтверждаетс измерением ДЦ, перо- рально.
Так, дл продукта С дл крысы Wistar , составл ет: 703 мг/кг
X
CH--NQN{(CH),
14
дл самца крысы и 865 мг/кг дл самки крысы.
У мыши дл того же само1 о продукта ЛД 5р составл ют соответственно 600 мг/кг (самец мьши) и 752 мг/кг (самка мьши).
Фо.рмула изобретени
Способ получени (дифенилме- тил)-1-пиперазинил -уксусных кислот общей формулы (I)
С
О
он
где X и X - одинаковые или разные,
водород, галоид или три фторметилрадикал j m 1 или 2,
или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, отличающийс тем, что гидролизуют с помощью неорганического основани в водно-спиртовой среде и при температуре кипени реакционной смеси про- изводное 2- 4-(дифенилметил)-1-пипе- разинил}-уксусной кислоты общей формулы (II)
(СНг)гОЬсНгС :
где X, X и m - имеют указанные значени ;
Y - tfflj-группа или OR- группа, где R - низший алкильный радикал ,
с последующим вьщелением целевого продукта в свободном состо нии или в виде нетоксичных фармацевтически приемлемых солей.
Приоритет по признакам
при X и X - одинаковые или различные, водород , хлор или три- фторметилрадикал, m 1 или 2;
при X и X - галоид, кроме хлора.
Редактор М. Петрова Заказ 7732/61
Составитель Г. Коннова
Техред И.Попович Корректор Г. Решетник
Тираж 371Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
Claims (1)
- Фо.рмула изобретения 10Способ получения 2-(4-(дифенилметил )-1-пиперазинил^-уксусных кислот общей формулы (I) где X и X1 - одинаковые или разные, водород, галоид или трифторметилрадикал;m = 1 или 2, или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что гидролизуют с помощью неорганического основания в водно-спиртовой среде и при температуре кипения реакционной смеси производное 2- [4-(дифенилметил)-1-пиперазинил]-уксусной кислоты общей формулы (II) где X, X' и m - имеют указанные значения;Y - NH2-группа или ORгруппа, где R - низший алкильный радикал, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде нетоксичных фармацевтически приемлемых солей.Приоритет по признакам ’06.02.81 - при X и X’ - одинаковые или различные, водород, хлор или три— фторметилрадикал, ш = 1 или 2;08,04.81 - при X и X1 - галоид, кроме хлора.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8103768 | 1981-02-06 | ||
GB8110990 | 1981-04-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1287749A3 true SU1287749A3 (ru) | 1987-01-30 |
Family
ID=26278356
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU823384950A SU1227113A3 (ru) | 1981-02-06 | 1982-02-05 | Способ получени 2-/4/дифенилметил/-1-пиперазинил/-ацетамида или его солей присоединени нетоксичных фармацевтически приемлемых кислот |
SU833550649A SU1287749A3 (ru) | 1981-02-06 | 1983-02-09 | Способ получени 2-/4-/дифенилметил/-1-пиперазинил-уксусных кислот или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU823384950A SU1227113A3 (ru) | 1981-02-06 | 1982-02-05 | Способ получени 2-/4/дифенилметил/-1-пиперазинил/-ацетамида или его солей присоединени нетоксичных фармацевтически приемлемых кислот |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4525358A (ru) |
EP (1) | EP0058146B1 (ru) |
AT (1) | ATE8140T1 (ru) |
AU (1) | AU544066B2 (ru) |
BA (2) | BA97198B1 (ru) |
CA (1) | CA1199918A (ru) |
CY (1) | CY1307A (ru) |
DE (2) | DE3260282D1 (ru) |
DK (2) | DK154078C (ru) |
ES (2) | ES509358A0 (ru) |
FI (1) | FI75816C (ru) |
GE (1) | GEP20001996B (ru) |
GR (1) | GR75407B (ru) |
HK (1) | HK86485A (ru) |
HU (1) | HU184989B (ru) |
LU (1) | LU90870I2 (ru) |
MY (1) | MY8700279A (ru) |
NL (1) | NL300074I2 (ru) |
NO (2) | NO155805C (ru) |
NZ (1) | NZ199650A (ru) |
PL (2) | PL134969B1 (ru) |
PT (1) | PT74390B (ru) |
SU (2) | SU1227113A3 (ru) |
YU (2) | YU43511B (ru) |
Families Citing this family (107)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ202665A (en) * | 1981-12-02 | 1986-04-11 | Ferrosan Ab | Diphenylbutyl-1-piperazinocarboxylate derivatives and pharmaceutical compositions |
JPS59118765A (ja) * | 1982-12-24 | 1984-07-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピペラジン誘導体 |
GB8320701D0 (en) * | 1983-08-01 | 1983-09-01 | Wellcome Found | Chemotherapeutic agent |
GB8827390D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
GB8827391D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
US5831066A (en) | 1988-12-22 | 1998-11-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Regulation of bcl-2 gene expression |
US5057524A (en) * | 1990-02-08 | 1991-10-15 | A. H. Robins Company Incorporated | 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders |
FR2665160A1 (fr) * | 1990-07-26 | 1992-01-31 | Esteve Labor Dr | Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
EP0885611A3 (en) * | 1992-09-24 | 1999-01-07 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating allergic disorders using optically pure (+) cetirizine |
EP0950412A3 (en) * | 1992-09-24 | 2001-05-16 | Sepracor, Inc. | Compositions for treating allergic disorders using (-) cetirizine |
TW401300B (en) * | 1992-12-25 | 2000-08-11 | Senju Pharma Co | Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use |
GB9305282D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
JP3338913B2 (ja) * | 1993-06-29 | 2002-10-28 | 大鵬薬品工業株式会社 | テトラゾール誘導体 |
US5859295A (en) * | 1994-12-05 | 1999-01-12 | University Of Kentucky Research Foundation | Canavanine analogs and their use as chemotherapeutic agents |
US5889006A (en) * | 1995-02-23 | 1999-03-30 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
IL117149A0 (en) * | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
CA2180190A1 (en) * | 1995-07-10 | 1997-01-11 | Kazumi Ogata | Benzylpiperazine derivatives |
US6469009B1 (en) * | 1996-04-08 | 2002-10-22 | Ucb, S.A. | Pharmaceutical compositions for the treatment of rhinitis |
BE1010094A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues. |
BE1010095A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels. |
CA2180993A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-12 | Yong Tao | Methods for the manufacture of cetirizine |
PE107598A1 (es) * | 1996-09-11 | 1999-01-29 | Ucb Sa | Cetirizina util para el tratamiento de enfermedades de tipo virico |
BE1011251A3 (fr) | 1997-07-03 | 1999-06-01 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine. |
EP0919550A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-02 | Ucb, S.A. | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
ATE283709T1 (de) | 1998-03-06 | 2004-12-15 | Biosepra Medical Inc | Implantierbare partikel zur erhöhung des gewebevolumens und zur behandlung von gastroösophagalreflux, inkontinenz und hautfalten |
US6660301B1 (en) | 1998-03-06 | 2003-12-09 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable microspheres for dermal augmentation and tissue bulking |
DE19814256A1 (de) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Asta Medica Ag | Feste, schnellzerfallende Cetirizin-Formulierungen |
IL124195A (en) * | 1998-04-23 | 2000-08-31 | Chemagis Ltd | Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid |
WO2000004900A1 (en) | 1998-07-20 | 2000-02-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted benzimidazole antiviral agents |
US6432961B1 (en) * | 1998-08-18 | 2002-08-13 | Ucb S.A. | Method for preventing the onset of asthma |
DK176706B1 (da) * | 1999-03-04 | 2009-03-30 | Sandoz As | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}-eddikesyre-forbindelser eller salte deraf |
US6686502B1 (en) | 1999-03-26 | 2004-02-03 | Ucb S.A. | Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders |
PE20001566A1 (es) * | 1999-03-26 | 2001-02-05 | Ucb Sa | Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas |
US6894059B1 (en) | 1999-03-26 | 2005-05-17 | Ucb S.A. | Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders |
GR990100135A (el) * | 1999-04-22 | 2000-12-29 | Genepharm �.�. | Μεθοδος παρασκευης του 2-(2-[4-[4-χλωροφαινυλο)(φαινυλο)μεθυλο]πιπεραζινο]αιθοξυ) οξικου οξεος και του διυδροχλωρικου αλατος αυτου |
SK18942001A3 (sk) | 1999-06-28 | 2002-10-08 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Inhibítory replikácie respiračného syncytiálneho vírusu |
US6267986B1 (en) | 1999-09-24 | 2001-07-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a controlled drug delivery system containing pseudoephedrine and a long acting antihistamine |
US6239277B1 (en) * | 1999-10-20 | 2001-05-29 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates |
US6265579B1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-07-24 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates |
DE60015177T2 (de) | 1999-11-30 | 2005-10-27 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Verfahren zur herstellung von 2-[4-(alpha-phenyl-p-chlorobenzyl)piperazin-1-yl]ethoxyessigsäure und zwischenprodukte dafür |
US6436424B1 (en) * | 2000-03-20 | 2002-08-20 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable and swellable microspheres for dermal augmentation |
US7338657B2 (en) * | 2001-03-15 | 2008-03-04 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable microspheres for tissue construction |
WO2001070289A2 (en) | 2000-03-20 | 2001-09-27 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable and swellable microspheres for tissue bulking |
US6489338B2 (en) | 2000-06-13 | 2002-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents |
US6506738B1 (en) | 2000-09-27 | 2003-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzimidazolone antiviral agents |
US6774134B2 (en) | 2000-12-20 | 2004-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents |
US6977301B1 (en) | 2001-05-29 | 2005-12-20 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
US7199241B1 (en) | 2001-05-29 | 2007-04-03 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
WO2002100444A1 (en) * | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Biosphere Medical Inc. | Colloidal metal labelled microparticles, their production and use |
WO2003009849A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Ucb, S.A. | Process for the preparation of 2-(2-(4-(bis(4-fluorophenyl)methyl)-piperazin-1-yl)ethoxy)acetic acid derivatives or corresponding salt forms thereof and intermediates therefor |
US6919331B2 (en) | 2001-12-10 | 2005-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents |
EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
AU2003231921B8 (en) | 2002-03-27 | 2009-04-02 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | 4-(diarylmethyl)-1-piperazinyl derivatives |
ES2298540T3 (es) | 2002-04-04 | 2008-05-16 | Pfizer Products Inc. | Comprimido masticable agradable. |
AU2003237394A1 (en) * | 2002-06-05 | 2003-12-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline (2-(4-((4-chlorophenyl)-phenyl methyl)-1-piperazinyl) ethoxy) acetic acid dihydrochloride |
CA2488114A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of dihydrochloride salts of cetirizine and processes for preparation thereof |
US20050020608A1 (en) * | 2003-03-25 | 2005-01-27 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline cetirizine monohydrochloride |
AU2003228011A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-13 | Wockhardt Limited | 2-(2-(4-((4-chlorophenyl) phenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)acetic acid monohydrochloride as anti-allergenic compound and process for its production |
US20050026890A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an antihistamine for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
KR100503443B1 (ko) * | 2004-02-02 | 2005-07-22 | 한림제약(주) | 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법 |
AU2005232511B2 (en) * | 2004-04-14 | 2008-07-03 | Eun-Joo Lee | Pharmaceutical composition for treating hair loss and benign prostatic hyperplasia |
KR100698400B1 (ko) * | 2004-04-14 | 2007-03-23 | 이은주 | 탈모증 및 전립선비대증 치료를 위한 약제학적 조성물 |
PE20060484A1 (es) | 2004-07-14 | 2006-07-06 | Ucb Farchim Sa | Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina |
US20060127479A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-06-15 | Natrajan Kumaraperumal | Solvent free taste masked pharmaceutical compositions |
WO2006050909A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Ucb Farchim Sa | Novel forms of efletirizine dihydrochloride, processes for making them and pharmaceutical compositions including them |
WO2007004236A2 (en) | 2005-07-04 | 2007-01-11 | Ramu Krishnan | Improved drug or pharmaceutical compounds and a preparation thereof |
HU227325B1 (en) * | 2005-12-08 | 2011-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the production of an intermediate of (dextro- and levo)- cetirizine |
EP2366381A1 (en) | 2006-06-01 | 2011-09-21 | MSD Consumer Care, Inc. | Phenylephrine pharmaceutical formulations and compositions for colonic absorption |
NZ573174A (en) | 2006-06-01 | 2012-01-12 | Msd Consumer Care Inc | Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine |
SG172685A1 (en) * | 2006-06-28 | 2011-07-28 | Amgen Inc | Glycine transporter-1 inhibitors |
KR100913850B1 (ko) * | 2006-12-29 | 2009-08-26 | 우석대학교 산학협력단 | 고소하고 풍부한 버터향을 가지며 트랜스 지방산 함량이 낮은 가공 식용유의 제조방법 및 이 방법에 의해 제조된 가공 식용유 |
CA2679070C (en) | 2007-03-12 | 2016-04-26 | Nektar Therapeutics | Oligomer-antihistamine conjugates |
WO2009057133A2 (en) * | 2007-07-24 | 2009-05-07 | Glenmark Generics Limited | A process for the synthesis of 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenyl methyl]-1-piperazinyl] ethoxy acetic acid |
EP2175856A4 (en) * | 2007-08-15 | 2011-08-24 | Chemagis Ltd | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGH-PURITY LEVOCETRIXIN AND ITS SALTS |
US20090062305A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched cetirizine |
WO2009062036A2 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for preparing levocetirizine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
US7989623B2 (en) | 2007-11-21 | 2011-08-02 | Synthon Bv | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
PL2062881T3 (pl) | 2007-11-21 | 2011-07-29 | Synthon Bv | Sposób wytwarzania N-(difenylometylo)piperazyn |
CA2710271A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Enhancing photostabilization of oxymetazoline |
AU2009254959B2 (en) * | 2008-06-02 | 2014-01-30 | Cipla Limited | Processes for the synthesis of levocetirizine and intermediates for use therein |
WO2010046908A2 (en) | 2008-09-17 | 2010-04-29 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines |
US20100145049A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-06-10 | Jie Zhu | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
WO2010107404A1 (en) | 2009-03-16 | 2010-09-23 | Mahmut Bilgic | Stable pharmaceutical combinations |
EP3943069A1 (en) | 2009-03-17 | 2022-01-26 | Nicox Ophthalmics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
US8569273B2 (en) | 2009-03-17 | 2013-10-29 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
US8263581B2 (en) | 2009-07-03 | 2012-09-11 | Jdp Therapeutics, Inc. | Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof |
US8513259B2 (en) | 2009-07-03 | 2013-08-20 | Jdp Therapeutics, Inc. | Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof |
WO2011110939A2 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Rubicon Research Private Limited | Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines |
EP2571484A2 (en) | 2010-05-18 | 2013-03-27 | Mahmut Bilgic | Effervescent formulations |
CN101928263A (zh) * | 2010-07-06 | 2010-12-29 | 四川大学 | 一种制备盐酸乙氟利嗪的方法 |
TR201007652A2 (tr) | 2010-09-20 | 2012-04-24 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sinerjik etki. |
TR201009398A2 (tr) | 2010-11-11 | 2012-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Fiziksel özellikleri geliştirilmiş tablet formülasyonları |
AR088204A1 (es) | 2011-09-29 | 2014-05-14 | Shionogi & Co | Medicamentos para el tratamiento de la rinitis alergica que comprenden un antagonista de pgd2 y un antagonista de histamina |
KR101418404B1 (ko) | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
KR102226833B1 (ko) | 2013-06-28 | 2021-03-12 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 |
CN103508879B (zh) * | 2013-09-22 | 2015-10-21 | 江苏德峰药业有限公司 | 一种卤代烷氧基乙酸的合成方法 |
KR20160079846A (ko) * | 2013-11-27 | 2016-07-06 | 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈 | 피페리딘 및 피페라진 유도체, 및 바이러스 감염 및 암 치료에서의 그의 용도 |
JP6118470B2 (ja) | 2013-12-10 | 2017-04-19 | 南京明徳新薬研発股▲分▼有限公司 | 抗ウイルス剤として使用されるイミダゾール誘導体及び該イミダゾール誘導体の薬剤の製造における使用 |
ES2821649T3 (es) | 2015-06-08 | 2021-04-27 | Shangdong Danhong Pharmaceutical Co Ltd | Método para preparar derivados de imidazol e intermedios de los mismos y formas cristalinas |
AU2016342374B2 (en) | 2015-10-23 | 2022-08-04 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Gastric residence systems for sustained release of therapeutic agents and methods of use thereof |
US11992552B2 (en) | 2015-12-08 | 2024-05-28 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Geometric configurations for gastric residence systems |
AU2017262408A1 (en) * | 2016-05-09 | 2018-11-15 | Biogaia Ab | Selection of bacterial strains useful in allergy treatment |
CN110022861B (zh) | 2016-09-30 | 2024-06-28 | 林德拉治疗公司 | 用于金刚烷类药物缓释的胃驻留系统 |
US12023406B2 (en) | 2017-06-09 | 2024-07-02 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Gastric residence systems with release rate-modulating films |
CN115209874A (zh) | 2020-02-03 | 2022-10-18 | 强生消费者公司 | 包含西替利嗪的单层咀嚼片 |
JP2023549381A (ja) | 2020-11-18 | 2023-11-24 | バイオファーマ・シナジーズ,エス.エル. | 抗ヒスタミン活性化合物を含む口内分散性粉末組成物 |
CN113861131B (zh) * | 2021-11-08 | 2024-04-19 | 深圳菲斯生物科技有限公司 | 一种西替利嗪杂质c的制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2899436A (en) * | 1959-08-11 | chjch | ||
US2630435A (en) * | 1948-09-09 | 1953-03-03 | Burroughs Wellcome Co | N-benzohydryl-n-methyl piperazines and process of preparing same |
US2636032A (en) * | 1949-04-12 | 1953-04-21 | Abbott Lab | N, n'-disubstituted piperazines and process of preparing same |
US2861072A (en) * | 1952-07-19 | 1958-11-18 | Abbott Lab | Preparation of piperazine derivatives |
US3244718A (en) * | 1964-02-17 | 1966-04-05 | Biel John Hans | Piperazine derivatives |
NL137318C (ru) * | 1964-06-09 | |||
FR2082168A5 (en) * | 1970-03-05 | 1971-12-10 | Aries Robert | (-1-benzhydryl-4-piperazinyl)-alkoxy-alkyl esters of benzoic - or phenyl-alkanoic acids - analgesic, antipyretic, sympathomimetic, |
FR2081579B1 (ru) * | 1970-03-18 | 1973-04-06 | Delalande Sa | |
BE794804A (fr) * | 1972-02-01 | 1973-05-16 | Crc Ricerca Chim | Procede de preparation de derives de piperazine, et produits obtenus |
-
1982
- 1982-02-01 FI FI820318A patent/FI75816C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-01 DK DK044082A patent/DK154078C/da active
- 1982-02-01 NO NO820297A patent/NO155805C/no active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-02-03 PL PL1982239687A patent/PL134969B1/pl unknown
- 1982-02-03 CA CA000395464A patent/CA1199918A/en not_active Expired
- 1982-02-03 PL PL1982234935A patent/PL134903B1/pl unknown
- 1982-02-04 YU YU237/82A patent/YU43511B/xx unknown
- 1982-02-04 PT PT74390A patent/PT74390B/pt unknown
- 1982-02-05 DE DE8282870006T patent/DE3260282D1/de not_active Expired
- 1982-02-05 CY CY1307A patent/CY1307A/xx unknown
- 1982-02-05 AU AU80231/82A patent/AU544066B2/en not_active Expired
- 1982-02-05 NZ NZ199650A patent/NZ199650A/en unknown
- 1982-02-05 EP EP82870006A patent/EP0058146B1/fr not_active Expired
- 1982-02-05 AT AT82870006T patent/ATE8140T1/de active
- 1982-02-05 GR GR67225A patent/GR75407B/el unknown
- 1982-02-05 SU SU823384950A patent/SU1227113A3/ru active
- 1982-02-05 ES ES509358A patent/ES509358A0/es active Granted
- 1982-02-05 DE DE2001199021 patent/DE10199021I2/de active Active
- 1982-02-05 HU HU82362A patent/HU184989B/hu unknown
-
1983
- 1983-02-09 SU SU833550649A patent/SU1287749A3/ru active
- 1983-04-15 ES ES521548A patent/ES521548A0/es active Granted
- 1983-05-17 US US06/496,489 patent/US4525358A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-12-28 YU YU2235/84A patent/YU42911B/xx unknown
-
1985
- 1985-11-07 HK HK864/85A patent/HK86485A/xx not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-30 MY MY279/87A patent/MY8700279A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-07 DK DK005388A patent/DK155796C/da not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-17 BA BA970198A patent/BA97198B1/bs active
- 1997-10-17 BA BA970199A patent/BA97199B1/bs active
-
1999
- 1999-07-20 GE GE3595A patent/GEP20001996B/en unknown
-
2001
- 2001-11-23 NO NO2001022C patent/NO2001022I2/no unknown
- 2001-12-04 NL NL300074C patent/NL300074I2/nl unknown
- 2001-12-28 LU LU90870C patent/LU90870I2/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент Бельгии № 763609, кл. С 07 d, опублик. 1871. Wriglit Н.В., Martin D.L. Hypocho- lezteremie Agents IV, Some Substituted piperazinez.- I.Med. Cheni.1968, 11, 390. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1287749A3 (ru) | Способ получени 2-/4-/дифенилметил/-1-пиперазинил-уксусных кислот или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей | |
JP3880842B2 (ja) | 1−〔(4−クロロフェニル)フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体およびその製造法 | |
US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
KR870001268B1 (ko) | 크산틴 유도체의 제조 방법 | |
US3944551A (en) | N-Coumaranyl and chromanyl -methyl-or sulfur analogs thereof-N'- thiazolyl piperazines | |
HU190827B (en) | Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines | |
FI61899C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 6-substituerad-3-amino-4-fenyl-1h-pyrazolo(3,4-b)pyridiner | |
US3960863A (en) | Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives | |
US4443460A (en) | 2-[4-(Diphenylmethylene)-1-piperidinyl]-acetic acids and their amides | |
PL89037B1 (ru) | ||
US4578465A (en) | Phenyliperazine derivatives | |
US3305553A (en) | 2-aminoquinazoline derivatives | |
US3647794A (en) | S-triazine compounds | |
US2355659A (en) | Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same | |
US3502667A (en) | Indole derivatives | |
SU1310397A1 (ru) | 2- @ 4-(Дифенилметил)-1-пиперазинил @ -уксусные кислоты или их амиды,или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соли,про вл ющие спазмолитическую и антигистаминную активность | |
DK166022B (da) | Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning | |
US4166852A (en) | Piperazino-pyrimidines and their use as spasmolytic agents | |
DK155883B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af triazoloquinazolinonderivater | |
US5981530A (en) | Piperazine derivative | |
King et al. | 682. The structures of some supposed azetid-2: 4-diones. Part III. The “alloxan-5-o-dimethylaminoanil” of Rudy and Cramer, and its alkali hydrolysis product | |
HU179952B (en) | Process for preparing new 1-/3-/3,4,5-trimethoxy-phenoxy/-2-hydroxy-propyl/-4-aryl-piperazine derivatives | |
US4729995A (en) | Pyrimidine 2,4-dioxamate compounds and pharmaceutical compositions | |
US5179089A (en) | Isoquinoline compounds, compositions and use | |
PT91485B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de benzopirrolidinona |