ES2298540T3 - Comprimido masticable agradable. - Google Patents

Abstract

Un comprimido masticable de sabor agradable, que comprende: (a) cetirizina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, (b) un edulcorante, (c) una combinación de un saborizante de uva y un saborizante de vainilla en una relación en peso de 4:1 a 2:1, (d) una ciclodextrina, y (e) uno o más excipientes adicionales.

Description

Comprimido masticable agradable.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un comprimido masticable oral, en particular un comprimido masticable que proporciona un sabor agradable para enmascarar el sabor amargo de un agente farmacéutico que lo contiene.

\vskip1.000000\baselineskip

Fundamento

La cetirizina es un nombre genérico del ácido 2-[2-[4-[(clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi]-acético y se proporciona típicamente en la forma de sal dihidrocloruro. La cetirizina es un antagonista selectivo del receptor H1 oralmente activo actualmente prescrito para el tratamiento de alergias estacionales en pacientes de 2 años de edad y mayores. Los productos comerciales actuales (Zyrtec^{TM}) están disponibles en forma de un comprimido oral de liberación inmediata, blanco y recubierto con una película en cantidades de 5 y 10 mg y un jarabe de sabor dulce que contiene dihidrocloruro de cetirizina a una concentración de 1 mg/ml para uso pediátrico. Las patentes europeas nº 058.146; 294.993; y 357.369; y también la solicitud de patente internacional WO 92/02212 describen formulaciones de cetirizina para la liberación controlada o continua de cetirizina en la forma de comprimidos y cápsulas. Las formulaciones orales en la forma de un jarabe la tos se describen en la solicitud de patente internacional WO 94/08551.

Para los pacientes como los niños, que tienen dificultad para tragar los comprimidos o cápsulas convencionales, los comprimidos masticables se usan mucho en la industria farmacéutica. Además, los comprimidos masticables evitan accidentes que pueden ocurrir con los líquidos, como derrames y manchas.

Uno de los inconvenientes de los sistemas de administración oral, sin embargo, es el caso en que el fármaco que se ha de administrar es amargo, con mal sabor, con olor o de alguna manera desagradable, especialmente para los niños. Se han hecho muchos esfuerzos en el pasado para "enmascarar el sabor" de estos compuestos mediante sistemas elaborados de suministro de edulcorantes y/o sabores, la adsorción del fármaco dentro de otro material o la encapsulación con un polímero, grasa, carbohidrato u otro material similar. Estos métodos de enmascaramiento del sabor básicamente evitan que los componentes del sabor amargo del fármaco entren en contacto con las papilas gustativas durante la ingestión oral, descomponiendo y liberando el principio activo por disolución en el estómago.

Por ejemplo, la patente de EE.UU: Nº 4.650.663 describe la preparación de un sistema de suministro farmacéutico oral en el que un antitusivo de sabor desagradable como la noscapina, citrato de carbetapentano o dihidrocloruro de clofedianol se adsorbe sobre escamas de silicato de magnesio y se incorpora en un comprimido o pastilla masticable. El adsorbato, según se afirma, enmascara el sabor amargo hasta un nivel casi despreciable para favorecer la mejor aceptación por el paciente.

La patente de EE.UU. Nº 6.027.746, describe una cápsula de gelatina masticable blanda que tiene incorporado un fármaco disperso en una suspensión oral que comprende un adsorbato de medicamento que enmascara los principios activos farmacéuticos amargos o de mal sabor (como antihistaminas, descongestionantes y similares).

La patente de EE.UU. Nº 6.270.790 describe unos comprimidos masticables, blandos, con forma convexa. Los agentes activos que tienen un sabor amargo o malo se enmascaran revistiendo el fármaco con una mezcla polímera 90:10 a 50:50 de acetato de celulosa o acetato-butirato de celulosa y poli(vinilpirrolidona) o hidroxipropil-celulosa. Sin embargo, los revestimientos requieren una etapa de fabricación adicional que se añade a los costes de fabricación del comprimido.

La patente de EE.UU. Nº 3.558.600 describe un método de enmascaramiento del sabor amargo de las antihistaminas que pertenecen a la familia de la 1-(p-clorobenzhidril)-piperazina sustituida. Este método consiste en transformar la sustancia activa en la forma de base libre en su sal alquilsulfato de cadena larga, como estearilsulfato.

Otro método conocido para enmascarar el sabor de ingredientes activos consiste en formar un complejo de inclusión entre el ingrediente activo y una ciclodextrina. En este caso, el enmascaramiento del sabor da como resultado el atrapamiento del ingrediente activo, que no puede liberarse mientras está en la boca. El uso de beta-ciclodextrina con cetirizina se describe en la solicitud de patente internacional WO 99/01133.

Aún existe la necesidad de una formulación con un sabor agradable para medicamentos de cetirizina que favorezcan la aceptación especialmente por los niños.

\vskip1.000000\baselineskip

Sumario

La presente invención proporciona un comprimido masticable con un sabor agradable que comprende cetirizina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (preferiblemente la sal dihidrocloruro), un edulcorante (por ejemplo, acesulfamo potásico), una combinación de un saborizante de uva y un saborizante de vainilla en una relación en peso de 4:1 a 2:1 (preferiblemente en una relación en peso de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 2:1), una ciclodextrina (preferiblemente \beta-ciclodextrina) y uno o más excipientes adicionales (por ejemplo, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina modificada con goma guar, croscarmelosa sódica, manitol, sacarosa, y sacarosa dextrinizada).

En una realización preferida, se proporciona un comprimido bicapa masticable de un sabor agradable que comprende: (a) una primera capa que comprende cetirizina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable (preferiblemente dihidrocloruro de cetirizina), una combinación de un saborizante de uva y un saborizante de vainilla en una relación en peso de 4:1 a 2:1, beta-ciclodextrina, colorantes, uno o más excipientes adicionales (por ejemplo, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina modificada con goma guar y croscarmelosa sódica); y (b) una segunda capa que comprende manitol o sacarosa dextrinizada, una combinación de un saborizante de uva y un saborizante de vainilla en una relación en peso de 4:1 a 2:1, colorantes y uno o más excipientes adicionales (por ejemplo, estearato de magnesio).

\vskip1.000000\baselineskip

Descripción detallada

La presente invención se refiere a un comprimido de cetirizina que es de sabor más agradable para los niños, favoreciendo así la buena aceptación de las recomendaciones del médico para el tratamiento. La cetirizina es un fármaco con un sabor muy amargo que por tanto hace difícil conseguir que los niños tomen la medicación. Estudios de mercado han demostrado que los niños de 5-12 años prefieren los sabores de uva. Sin embargo, la firma solicitante ha descubierto que la adición de un agente saborizante de vainilla en combinación con el agente saborizante de uva aumenta el sabor de uva haciendo que el comprimido tenga aún mejor sabor, especialmente para los niños.

Agentes saborizantes de uva convenientes incluyen tanto agentes saborizantes naturales como artificiales y están generalmente disponibles a través de varios fabricantes proveedores en todo el mundo, como Givaudan (Vernier, Suiza), Ungerer & Company (Licoln Park, New Jersey) y International Flavors & Fragances (New York, NY) por nombrar unos cuantos. Los expertos en la técnica reconocerán que hay varias fuentes comerciales disponibles incluyendo mezcladores por encargo. Un sistema saborizante de uva preferido es el Artificial Grape Flavor 486939 de Givaudan. Agentes saborizantes de vainilla convenientes incluyen tanto saborizantes sintéticos como naturales, y están disponibles de fabricantes en todo el mundo como CHR Hansen, Inc. (Milwaukee, WI), Givaudan (Vernier, Suiza), Ungerer & Company (Licoln Park, New Jersey) y International Flavors & Fragances (New York, NY) por nombrar unos cuantos. Los expertos en la técnica reconocerán que hay varias fuentes comerciales disponibles incluyendo mezcladores por encargo. Un agente saborizante de vainilla preferido es PharmaSweet Powder Vanilla Flavor Enhancer de CHR Hansen, Inc. La relación en peso de saborizantes de uva a saborizantes de vainilla generalmente está en el intervalo desde aproximadamente 4:1 a aproximadamente 2:1, preferiblemente desde aproximadamente 3:1 a aproximadamente 2:1. Los agentes saborizantes están generalmente presentes en el comprimido en una cantidad de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 1.0%, preferiblemente de aproximadamente 0,3% a aproximadamente 0,4% en peso. Los expertos en la técnica apreciarán que la cantidad exacta variará dependiendo de la fuerza del agente saborizante particular usado y sabrán cómo ajustar la concentración para conseguir el nivel de sabor apropiado. La cantidad de un agente saborizante particular usado puede también estar limitada por las concentraciones aprobadas por el organismo regulador (es decir, la US Food & Drug Agency) para uso en productos farmacéuticos. Los saborizantes de uva y de vainilla pueden mezclarse antes de la adición a la composición farmacéutica o añadirse
separadamente.

La cetirizina pertenece a la familia de las benzhidril-piperazinas sustituidas, tal como 2-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi]etanol (hidroxizina), ácido 2-[2-[4-bis(fluorofenil)metil-1-piperazinil]etoxi]acético (efletirizina), 1-[(4-clorofenil)fenilmetil]-4-[(3-metilfenil)-metil]piperazina (meclizina), o 1-[(4-terc.butilfenil)metil]-4-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina (buclizina), sus isómeros ópticamente activos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables. Por consiguiente, los expertos en la técnica apreciarán que la presente invención puede ser útil con cualquiera de los miembros de la familia de cetirizina antes referenciados, así como cetirizina y sus sales farmacéuticamente aceptables. La cantidad de cetirizina presente en el comprimido dependerá de las particulares necesidades de dosificación. Generalmente, la cetirizina está presente en una cantidad desde aproximadamente 2,0% a aproximadamente 2,5% en peso del comprimido para un comprimido de 5 mg o 10 mg.

También será apreciado por los expertos en la técnica que la presente invención puede ser útil para otros ingredientes farmacéuticamente activos de sabor amargo, especialmente antihistaminas y descongestionantes bien conocidos por los expertos en la técnica.

La composición también puede contener colorantes para mejorar el aspecto del comprimido especialmente porque un aspecto atractivo impartido por un colorante puede mejorar la aceptación por el paciente. En la presente invención, los pigmentos rojo y azul se usan típicamente para conseguir un color púrpura que case con el sabor de uva. Las cantidades relativas de los colorantes azul y rojo variarán dependiendo del particular tono de los colorantes individuales y del tono púrpura resultante deseado. Generalmente, cualquier colorante rojo, azul o púrpura (natural o sintético) se puede usar siempre que sea aceptable para uso en productos farmacéuticos por los organismos reguladores.

Cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable estándar puede usarse en la formulación de un comprimido masticable que proporciona adecuada compresión, tal como diluyentes (por ejemplo, manitol, sorbitol, lactosa, sacarosa y azúcares comprimibles como DiPac^{TM} (sacarosa dextrinizada), disponible en Austin Products Inc., Holmdel, NJ), agentes de disgregación o hinchamiento (por ejemplo, poli(vinilpirrolidona), croscarmelosa sódica (por ejemplo, Ac-Di-Sol^{TM} disponible en FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), almidones y derivados, celulosa y derivados, celulosas microcristalinas, como Avicel^{TM} PH101 o Avicel^{TM} CE-15 (una microcristalina modificada con goma guar), ambas disponibles en FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), agentes lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio), y agentes fluidizantes (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, como Cab-O-Sil M5 disponible en Cabot Corporation, Kokomo, IN).

Los edulcorantes se usan a menudo para impartir un sabor agradable a la composición. Edulcorantes convenientes para usar en la presente invención incluyen edulcorantes naturales como sacarosa, dextrosa, fructosa, azúcar invertido, manitol, sorbitol, y similares, así como edulcorantes sintéticos como sacarina, aspartamo, acesulfamo potásico, ciclamatos, y otros edulcorantes artificiales comerciales como acesulfamo K (Sunett^{TM} disponible en Nutrinova, Frankfurt, Alemania). El edulcorante se añade en una cantidad para conseguir el sabor dulce deseado. Típicamente, el edulcorante está presente en una cantidad de aproximadamente 1,0% a aproximadamente 5,0%. Los expertos en la técnica tendrán en cuenta que la cantidad de edulcorante puede variar dependiendo de la fuerza del edulcorante particular usado y de los niveles aprobados por las autoridades reguladoras para el uso en productos farmacéuticos.

Ciclodextrinas convenientes para usar en la presente invención incluyen ciclodextrinas \alpha, \beta o \gamma o sus derivados alquilados o hidroxialquilados, tal como heptakis(2,6-di-o-metil)-\beta-ciclodextrina (DIMEB), \beta-ciclodextrina (RAMEB) metilada al azar e hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (HP\betaCD). Una ciclodextrina preferida es \beta-ciclodextrina (disponible en Cerestar USA, Inc., Hammond, Indiana o en Roquette America Inc., Keokuk IA bajo la marca comercial Kleptose^{TM}). Si se desea, el complejo de la sustancia activa con ciclodextrina puede prepararse con anterioridad, por ejemplo, amasando la sustancia activa y la ciclodextrina en presencia de agua o preparando una solución acuosa que contiene la sustancia activa y la ciclodextrina en la relación molar deseada. Alternativamente, la sustancia activa y la ciclodextrina pueden simplemente mezclarse con otros excipientes y aditivos. La relación molar de la sustancia activa a ciclodextrina es preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 4,0.

Un procedimiento típico de fabricación para hacer una sola capa o una bicapa generalmente implica mezclar los ingredientes deseados para formar una distribución uniforme de la cetirizina, colorantes y agentes saborizantes. Si se desea, una inclusión compleja de la cetirizina y la ciclodextrina (por ejemplo, \beta-ciclodextrina) puede formarse antes de la mezcla amasando la cetirizina y la ciclodextrina en presencia de agua en un mezclador planetario durante aproximadamente 20 minutos. La mezcla se seca después en una estufa de secado. Después de secado, el complejo se mezcla con la mezcla de colorante/saborizante. La mezcla se comprime luego para formar un comprimido de una sola capa o de dos capas utilizando métodos estándares bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, prensa de comprimidos Killian T-100 o prensa rotatoria para bicapa Courtoy 292/43). Preferiblemente, los excipientes que tienen grupos hidroxi (por ejemplo, manitol) que son capaces de formar ésteres con la cetirizina se separan de la cetirizina para evitar formación de ésteres de cetirizina. Por consiguiente, la forma de dosificación preferida es una construcción bicapa en la que la cetirizina está en una capa separada de los azúcares, tal como manitol. Los colorantes y agentes saborizantes pueden añadirse a ambas capas para formar una presentación uniforme del
comprimido.

Los comprimidos pueden almacenarse en frascos de vidrio o de polietileno de alta densidad (HDPE) con o sin frasco de sellado inducido por calor (abreviadamente denominados HIS por la expresión inglesa heat induced sealed). El frasco puede también contener un desecante. Alternativamente, los comprimidos pueden encapsularse en envases blíster utilizando métodos estándares bien conocidos por los expertos en la técnica.

Ejemplos Comprimido masticable bicapa de cetirizina

Un comprimido masticable bicapa se prepara utilizando las siguientes dos formulaciones que se prepararon separadamente y después se comprimieron en una prensa de comprimidos bicapa.

\newpage

Formulación 1

Capa activa

1

\vskip1.000000\baselineskip

Formulación 2

Capa placebo

2

Claims (12)

1. Un comprimido masticable de sabor agradable, que comprende:

(a)

cetirizina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,

(b)

un edulcorante,

(c)

una combinación de un saborizante de uva y un saborizante de vainilla en una relación en peso de 4:1 a 2:1,

(d)

una ciclodextrina, y

(e)

uno o más excipientes adicionales.

2. El comprimido de la reivindicación 1, en el que dicha sal de cetirizina farmacéuticamente aceptable es dihidrocloruro de cetirizina.

3. El comprimido de la reivindicación 1, que además comprende colorantes rojo, azul o púrpura.

4. El comprimido de la reivindicación 1, en el que dicha ciclodextrina es beta-ciclodextrina.

5. El comprimido de la reivindicación 2, en el que dicha ciclodextrina es beta-ciclodextrina.

6. El comprimido de la reivindicación 1, en el que dichos uno o más excipientes adicionales se seleccionan del grupo que comprende estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina modificada con goma guar, croscarmelosa sódica, manitol, sacarosa, y sacarosa dextrinizada.

7. El comprimido de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en el que dicho edulcorante es acesulfamo potásico.

8. Un comprimido masticable de sabor agradable de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además una segunda capa que comprende:

(i) manitol o sacarosa dextrinizada,

(ii) una combinación de un saborizante de uva y un saborizante de vainilla en una relación en peso de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 2:1,

(iii) colorantes, y

(iv) uno o más excipientes adicionales.

9. El comprimido de la reivindicación 8, en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable de cetirizina es dihidrocloruro de cetirizina.

10. El comprimido de la reivindicación 8 ó 9, en el que dichos uno o más excipientes adicionales de la primera capa se selecciona(n) del grupo que comprende estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina modificada con goma guar y croscarmelosa sódica.

11. El comprimido de la reivindicación 8 ó 9, en el que dichos uno o más excipientes adicionales en dicha segunda capa es estearato de magnesio.

12. El comprimido de la reivindicación 10, en el que dichos uno o más excipientes adicionales en dicha segunda capa es estearato de magnesio.