TW200401651A - Palatable chewable tablet - Google Patents

Description

200401651 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於口服可嚼錠劑’特別係關於提供怡人口 味以掩飾其中所含藥劑之苦味的口嚼錠劑。 【先前技術】 塞特瑞今（cetirizine)是2-[2-[4-[(4-氯苯基）苯基甲基 ]-1_哌嗪基]乙氧基]-醋酸的俗名，其基本上以二氯化氫鹽 施用。塞特瑞今（cetirizine)是一種口服活性和選擇性1H-受體擷抗劑，目前用以治療2歲以上的患者之季節性過敏 症。市售品（Zyrtec )是一種白色、經膜塗覆的立即釋出 口服錠，其劑量爲5和10mgA，和含有塞特瑞今 (cetirizine)氯化氫的甜味糖漿（濃度爲1毫克/毫升）用於 小兒科。歐洲專利案第〇58，146、294，993和3 5 7,3 6 9號及 W0 92/02212描述用於控制或連續釋出塞特瑞今 (c e t i r i z i n e )的銳劑和膠囊形式塞特瑞今（c e t i r i z i n e )調合物 。咳嗽糖漿形式的口服調合物揭示於WO 94/08 5 5 1。 用於難吞嚥習用錠或膠囊的病患（如：兒童），可嚼錠 廣泛用於藥品工業。此外，可嚼錠防止液體可能發生的不 便狀況，如：溢出和玷污。 但口服輸送系統的一個缺點在於，施用的藥有苦味、 口味欠佳、臭味或造成不適，尤其是用於兒童時。過去以 許多努力想要”掩飾味道”，其方式是藉由精心調配味道和 /或甜味劑傳輸系統，藥物吸附於其他材料上或藉由以聚 6 (2) (2)200401651 合物、脂肪、碳水化合物或其他類似材料包封。這些掩飾 味道的方法基本上防止藥品中的苦味組份在口服消化期間 內與味蕾接觸而非於胃中崩解及藉溶解而釋出活性物。 例如，美國專利案第4 5 6 5 0，6 6 3號提出口服藥物輸送 系統之製備，其中，味道不佳的止咳藥（如：諾斯卡品 (noscapine) 、 ^ 'M (carbetapentane c i t r at e) ^ @ $ (clophedianol hydrochloride))吸附於矽酸鎂薄片上並摻入 可嚼錠或錠劑中。宣稱被吸附物掩飾苦味至幾乎可忽略程 度，以促使並患配合。 美國專利案第6,027,746號揭示一種軟性可嚼膠囊， 其中有藥分散於包含藥用吸附劑的口服懸浮液中，此藥用 吸附劑掩飾苦味和味道欠佳的藥用活性物，如：抗組織胺 、充血降低劑之類。 美國專利案第6,270,790揭示一種柔軟的凸起狀壓縮 可嚼錠。具苦味或欠佳味道的活性劑藉9 0 : 1 0至5 0 : 5 0纖 維素醋酸酯或纖維素乙酸酯丁酸酯和聚乙烯基吡咯啉酮或 羥基丙基纖維素之聚合物摻合物塗覆藥品而掩飾。但塗覆 須要額外製造步驟，此會提高錠劑的製造成本。 美國專利案第3,55 8,600號描述一種用以掩飾屬於經 取代的1-(對-氯-二苯甲基）-哌嗪系列的抗阻組織胺苦味的 方法。此方法包含將游離鹼形式的活性物質轉變成其長鏈 烷基硫酸鹽，如：硬脂基硫酸鹽。 另一已知之用以掩飾活性成份味道的方法包含在活性 成份和環糊精之間形成包容化合物。此處，捕捉活性成份

(3) (3)200401651 以掩飾味道，其於口中時不會釋出。β-環糊精與塞特瑞今 (cetirizine)之使用述於 WO99/01133。 對於有助於病患（特別是兒童）配合之塞特瑞今（ cetirizine)藥品的可口調合物仍有需求存在。 【發明內容】 本發明提出一種可口的口嚼錠，其包含塞特瑞今（ cetirizine)或其藥用可接受的鹽類（以二氯化氫鹽爲佳）、 甜味劑（如：合成糖精（aces ulfame potassium))、葡萄調味 劑和香草調味劑的約4 : 1至2 : 1組合（以約3 : 1至約2 : 1 爲佳）、環糊精（以β-環糊精爲佳）和一或多種額外賦形劑（ 如：硬脂酸鎂、膠態二氧化矽、無水乳糖、微晶狀纖維素 、經古阿樹膠修飾的微晶狀纖維素、克羅斯卡梅素鈉（ croscarmellose sodium)、甘露糖醇、蔗糖和糊精化的蔗糖 )° 較佳實施例中，提出可口的口嚼雙層錠劑，其包含 (a)第一層，包含塞特瑞今（cetirizine)或其藥用可接受的 鹽類（以二氯化氫鹽爲佳）、葡萄調味劑和香草調味劑的約 4 : 1至2 : 1組合、環糊精、著色劑、一或多種額外賦形劑 (如：硬脂酸鎂、膠態二氧化矽、無水乳糖、微晶狀纖維 素、經古阿樹膠修飾的微晶狀纖維素、克羅斯卡梅素鈉 (croscarmellose sod; \im);和b)第二層，包含甘露糖醇或 糊精化的蔗糖、葡萄調味劑和香草調味劑的約4 : 1至2 : 1 組合、著色劑和一或多種額外賦形劑（如：硬脂酸鎂）。 (4) (4)200401651 【實施方式】 本發明係關於可以使兒童與醫師建議治療方式配合度 較局之較可口的塞特瑞今（cetii. izine)銳。塞特瑞今是一種 極苦的藥’此使其難引誘兒童用藥。市場硏究顯示5-；12歲 兒童喜歡葡萄口味。但申請人發現添加香草調味劑使得錠 劑更可口，特別是對兒童而言。 適當的葡萄調味劑包括天然和人工調味劑且通常可得 自世界上的數個製造商，如：Givaudan(Vernier，瑞士）、 Ungerer & Company (Lincoln Park ，紐澤西）和 International Flavors & Fragrances (紐約市）。嫻於此技術 者知道數個市售來源包括習用摻合物。較佳葡萄調味系統 是 Artifical Grape Flavor 486939 (Givaudan)。適當香草調 味劑包括天然和合成調味劑並可得自世界上的一些製造商 ，如：CHR Hansen， Inc.(Milwaukee, WI) 、 Givaudan (Vernier，瑞士）、Ungerer & Company (Lincoln Park，紐澤 西）和 International Flavors & Fragrances (紐約市）。嫻於 此技術者知道數個市售來源包括習用摻合物。較佳香草調 味齊！J 是 Pharma Sweet Powder Vanilla Flavor Enhancer (CHC Hansen, Inc·)。葡萄與香草調味劑的重量比通常由 約4 : 1至2 : 1，以約3 : 1至約2 : 1爲佳。此調味劑在錠中 的存在量通常由約0.2%至約1.0%，以0.3%至約0.4重量。/。 爲佳。嫻於此技術者知道確實量視所用的特別調味劑強度 而定且知道如何調整濃度以獲得適當味道。亦可以主管單 (5) (5)200401651 位（即，U.S.Food & Drug Agency)提出之用於藥品的核准 濃度限制所用特別調味劑的量。葡萄和香草調味劑可以在 加至藥用組成物之前先行摻合或分別添加。 塞特瑞今（cetirizine)屬於經取代的，二苯甲基哌嗪系列 ’如：2-[2-[4-[(4-氯苯基）苯基甲基]·丨·哌嗪基]乙氧基]乙 醇（羥乙基胍嗪（1^〇^(^乂2丨1^))、2-[2-[4-雙[(4-氯苯基）苯 基甲基]-1-脈嗪基]乙氧基]•醋酸艾弗特瑞今（efletirizine) 、卜[(4-氯苯基）苯基甲基]-4-[(3 -甲基苯基）-甲基]哌嗪（美 其敏（meclizine))或1· [(4-第三丁基苯基）甲基]_4_ [(4-氯苯 基）苯基甲基]哌嗪（安其敏（b u c 1 i z i n e ))、它們的光活性異 構物及它們的藥用可接受鹽類。據此，嫻於此技術者知道 本發明可用於前述塞特瑞今（(^“1^2丨1^)系列和塞特瑞今及 其藥用可接受鹽類中之任何者。塞特瑞今存在錠中的量視 特別的劑量要求而改變。通常，就5mgA或1 OmgA錠而言 ，塞特瑞今存在量由錠的約2.0 °/。至約2.5重量％。 嫻於此技術者也知道本發明可用於其他有苦味的藥用 活性成份，特別是嫻於此技術者習知的抗組織胺和充血降 低劑。 因爲著色劑賦予之吸引人的顏色會改善病患的配合度 ，所以此組成物亦可含有著色劑以改善錠的外觀。本發明 中，基本上使用藍和紅色顏料構成紫色以符合葡萄調味。 藍和紅色著色劑的相對量視各著色劑的特別色調及所欲的 所得紫色調而定。通常，可以使用主管單位認爲可用於藥 物的任何紅、藍或紫色著色劑（天然或人工合成）。 (6) (6)200401651 任何標準藥物可接受的賦形劑可用於可嚼錠調合物中 ’賦形劑提供足夠的壓縮性，如··稀釋劑，如：甘露糖醇 、山梨糖醇、乳糖、蔗糖和可壓縮糖（如：DiPaC™(糊精化 的庶糖，得自 Austin Products Inc 5 Holm del，NJ);分裂或 溶脹劑（如：聚乙烯基吡咯啉酮）、克羅斯卡梅素鈉（ croscarmellose sodium)(如：Ac-Di-Sol™ ，得自 FMC BioPolymer，Philadephia，PA)、澱粉和衍生物、纖維素和 衍生物、微晶纖維素（如：AvicelTM PH101或AvicelTM C E - 1 5 ( —種經古阿樹膠修飾的微晶），此二者皆得自F μ C BioPolymer，PhiladePhia5PA);潤滑劑（如：硬脂酸鎂）和 流動劑（如：膠態二氧化矽，如：Cab-O-Sil M5，得自 Cabot Corporation，Kokomo’IN)。 甜味劑通常用以賦予組成物怡人的味道。適用於本發 明的甜味劑包括天然甜味劑（如··蔗糖、右旋糖、果糖、 反轉糖、甘露糖醇、山梨糖醇之類）和人工甜味劑（如：糖 精、阿斯巴甜、合成糖精（acesulfame K)、環己胺磺酸鹽 (cy cl amate))和嫻於此技術者知道的其他市售人工甜味劑 。較佳甜味劑是合成糖精（Sunett™，得自Nutrinova， Frankfort，德國）。此甜味劑以達到所欲甜度的量添加。基 本上，甜味劑的存在量由約1 . 〇 %至約5.0 %。嫻於此技術者 知道甜味劑的量視所用特別甜味劑強度和主管單位核准用 於藥品的量而定。 適用於本發明的環糊精包括α、/3或7環糊精或它們 的烷基化或羥基烷基化衍生物，如：柒（2，6-二-鄰-甲基）- (7) (7)200401651 /3 -環糊精（DIMEB)、不規則甲基化的冷-環糊精（RAMEB) 和羥基丙基万-環糊精（HP /3 CD)。一種較佳的環糊精是冷· 環糊精（得自 Cerestar USA，Inc.，Hammond，Indiana 或得自 Roquette America, lnc.，Keokuk.IA，註冊名稱是 Kleptose )°有須要時，可先製得活性物質與環糊精之錯合物， 例如’使活性物質和環糊精於水存在時揉捏，或者製備含 有活性物質和環糊精之所欲莫耳比的水溶液。或者，活性 物質與環糊精簡單地與其他賦形劑和輔助劑混合。活性物 質與環糊精的莫耳比以由約1.0至約4』爲佳。 製造單層或二層的典型製法通常包含摻合所欲成份以 形成塞特瑞今（cetirizine)、著色劑和調味劑之均勻分佈。 有須要時’可以在摻入混合物之前，藉由使塞特瑞今和環 糊精於水存在時，於行星式混合機中混合約20分鐘地揉捏 它們而形成塞特瑞今和環糊精（如：/3 -環糊精）之錯合物 。之後於乾燥爐中乾燥此混合物。乾燥之後，錯合物與著 色劑/調味劑摻合物混合。此摻合物之後使用嫻於此技術 者習知的標準法（如：Killan T-100壓銳劑或Courtoy 2 92/43迴轉式二層壓錠劑）壓成單層或雙層錠。較佳情況 中’具羥基之會與塞特瑞今形成酯的賦形劑（如：甘露糖 醇）與糖（如：甘露糖醇）位於不同層。著色劑和調味劑可 加至此二層中以形成均勻的錠。 此錠劑可儲存於玻璃或有或無熱密封（HIS)瓶的高密 度聚乙烯（HDPE)瓶中。或者，錠劑可以嫻於此技術者已 知的標準方法封於泡狀包裝中。 (8) 200401651 提出下列實例以更瞭解本發明的特定實施例及本發明 之□嚼錠的製備方式。嫻於此技術者知道此實例僅作說明 之用’並含有變數和變化可以次要程度改變這些調合物。 這樣的變化仍視爲屬下面所附申請專利範圍所定義之本發 明精神和範圍內。 實例 塞特瑞今（cetirizine)雙層口嚼錠： 以下列分別製得的兩種調合物在雙層錠壓製器上壓製 ’得到雙層口嚼錠。 修 調合物1 :活性層 組份 相對於錠 的重量％ 塞特瑞今（cetirizine) 2HC1 2 22 Betadex，K1 e p t o s eT M™ 2 0 0 F 18 33 合成糖精（Acesulfame K) 0 78 膠態二氧化矽 0.24 微晶狀纖維素 9 75 人工合成葡萄調味劑486939 ( Givaudan Roure) 0 13 Pharma Sweet FL PWD Nat(K) 0 04 乳糖一水合物 12 22 染料:Carmine ground#093 49 * 0 05 染料·· FD&C Blue#2 aluminum lake* 0.05 硬脂酸鎂 0.61 13 200401651 Ο) g合！ 2 :安慰劑層 組份 相對於 甘露糖醇 ^一 合成糖精 人工合成葡萄調味劑486939 0.17 (Givaudan Roure) Pharma Sweet FL PWD Nat(K) 染料：Carmine ground#09349* o.〇2__—- 染料：FD&C Blue#2 aluminum 0.07 lake* 硬脂酸鎂 0.56 *得自 Warner-Jenkinson，South Plainfields，New Jersey 14

Claims (1)

1. (1) (1)200401651 拾、申請專利範圍 1 . 一種口味怡人的可嚼錠劑，包含 (a) 塞特瑞今（cetirizine)或其藥用可接受的鹽類， (b) 甜味劑， (c) 葡萄調味劑和香草調味劑比例約4 : 1至2 : 1的組 合物， (d) 環糊精，和 (e) —或多種額外的賦形劑。 2.如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該塞特瑞今 (cetirizine)之藥用可接受的鹽類是塞特瑞今二氯化氫。 3 ·如申請專利範圍第1項之錠劑，其中另包含紅、藍 或紫色著色劑。 4.如申請專利範圍第1項之錠劑，其中該環糊精是/9-環糊精。 5 ·如申請專利範圍第2項之錠劑，其中該環糊精是/3 -環糊精。 6 ·如申請專利範圍第〗項之錠劑，其中該一或多種額 外的賦形劑係選自硬脂酸鎂、膠態二氧化矽、無水乳糖、 微晶狀纖維素、經古阿樹膠修飾的微晶狀纖維素、克羅斯 卡梅素鈉（croscarmellose sodium)、甘露糖醇、蔗糖和糊 精化的蔗糖所組成之群。 7 .如申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項之錠劑，其 中該甜味劑是合成糖精（acesulfa me potassium)。 8 . —種口味怡人的可嚼雙層錠劑，包含 15 (2) (2)200401651 U)第一層，包含 (i)塞特瑞今（cetirizine)或其藥用可接受的鹽類， (i i)葡萄調味劑和香草調味劑比例約4 : 1至2 : 1的，組 合物， (iii) ；3 -環糊精， (iv) 著色劑，和 (v) —或多種額外的賦形劑；及 (b)第二層，包含 (i) 甘露糖醇或糊精化的蔗糖， (ii) 葡萄調味劑和香草調味劑比例約4 : 1至2 : 1的組 合物， (iii) 著色劑，和 (iv) —或多種額外的賦形劑。 9 ·如申請專利範圍第8項之錠劑，其中該塞特瑞今 (cetirizine)之藥用可接受的鹽類是塞特瑞今二氯化氫。 1 0 ·如申請專利範圍第8或9項之錠劑，其中該第一層 中的一或多種額外的賦形劑係選自硬脂酸鎂、膠態二氧化 矽、無水乳糖、微晶狀纖維素、經古阿樹膠修飾的微晶狀 纖維素和克羅斯卡梅素鈉（croscarmellose sodium)所組成 之群。 1 1 .如申請專利範圍第8或9項之錠劑，其中該第二層 中的該一或多種額外的賦形劑是硬脂酸鎂。 1 2 .如申請專利範圍第1 〇項之錠劑，其中該第二層中 的該一或多種額外的賦形劑是硬脂酸鎂。 200401651 陸、（一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 姐 j \ w 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：