SI20326A - 2-(4-(difenilmetil)-1-piperazinil)-ocetne kisline in njihovi amidi - Google Patents

Abstract

Predmet pričujočega izuma so nove 2-(4-(difenilmetil)-1-piperazinil)-ocetne kisline, njihovi amidi in soli in postopki za pridobivanje zdravilnih sestavin iz njih. Te spojine imajo formulo kjer je Y = -OH ali -NH2; X in X' = H, halogen, alkoksi ali trifluorometil; m = 1 ali 2 in n = 1 ali 2. Amide 2-(4-(difenilmetil)-1-piperazinil)-ocetnih kislin pridobivamo ali z reakcijo 1-(difenilmetil)-piperazina z omegahaloacetamidom, ali z reakcijo alkalijsko kovinske soli omega -(4-difenilmetil)-1-piperazinil)- alkanola z 2-haloacetamidom, ali z reakcijo amoniaka s halidom ali alkilestrom 2-(4-(difenilmetil)-1-piperazinil)-ocetne kisline, pri čemer 2-(4-(difenilmetil)-1-piperazinil)-ocetne kisline pridobivamo s hidrolizo ustreznega amida ali nižjih alkilnih estrov. Te spojine imajo še posebej antialergično, antispazmodično in antihistaminsko delovanje.ŕ

Description

UCB, S. A. (Belgija)

2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinilj-ocetne kisline in njihovi amidi

Pričujoči izum se nanaša na nove 2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]-ocetne kisline in njihove amide ter netoksične, farmacevtsko sprejemljive soli, kot tudi na postopke za njihovo pridobivanje in farmacevtske sestavine, kijih le te vsebujejo.

Predmet tega izuma so nove spojine, ki imajo naslednjo splošno formulo:

CH

(D pri čemer je Y

Xin X’ hidroksilna skupina ali -NH₂ skupina, in X’ predstavljata neodvisno vodikov atom, halogen atom, ravno ali razvejano verigo nižjega alkoksi radikala ali trifluorometil radikal, m 1 ali 2 in n 1 ali 2, po možnosti 2, kot tudi njihove netoksične, farmacevtsko sprejemljive soli.

Uporabljen termin “nižji alkoksi” pomeni, da imajo ostanki ravnih in razvejanih verig alifatskih alkoholov od 1 do 4 ogljikove atome, kot so metoksi, etoksi, propoksi in podobne skupine. Halogeni atom je po možnosti atom klora ali fluora.

Pod izrazom netoksične, farmacevtsko sprejemljive soli, razumemo poleg soli kislin in amidov s formulo I s farmacevtsko sprejemljivimi kislinami, kot so ocetna, citronska, sukcinska, askorbinska, klorovodikova, bromovodikova, žveplova in fosforjeva kislina, tudi farmacevtsko sprejemljive soli s formulo I, kot so kovinske soli (npr. natrijeve ali kalijeve soli), amonijeve soli, soli aminov in aminokislin.

Te farmacevtsko sprejemljive soli lahko pridobivamo iz spojin s formulo I s pomočjo per se znanih metod.

Predmet pričujočega izuma so naslednje spojine:

- 2-[2-[4-[(4-klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]-ocetna kislina in njen divodikov klorid;

- kalijev 2-[2-[4-[(4-klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]- acetat;

- 2-[2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]etoksi]-ocetna kislina in njen divodikov klorid;

- 2-[2-[4-[(4-fluorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]- ocetna kislina in njen hidrat.

Spojine s formulo I imajo zanimive farmakološke lastnosti. Še posebej so uporabne kot antialergična, antihistaminska, bronhodilatoma in antispazmodična sredstva.

Značilno je, da so njihovi sekundami učinki na stimuliranje ali pomirjanje centralnega živčnega sistema, ki so pogosto opaženi v primeru konvencionalnih antihistaminskih sredstev, minimalni. Kažejo zanimive anestetične in antiinflamatome lastnosti. Učinkujejo tudi v primerih cerebralne in kardiovaskularne insuficience.

V prispevku H.B, WRIGHT-a in D.L. MARTIN-a (J.med.Chem.ll, (1968), 390-391) je obravnavano delovanje 2-[4-[(4-klorofenil)fenilmetilj-1 -piperazinilj-acetamida (formula I: Υ = NH2; X - p-Cl; X’ = H; vendar m = 0) kot hipoholesteremičnega sredstva, pri čemer dobljeni rezultati niso vzpodbudni.

Glede na belgijski patent št. 763, 609 ima 2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]-acetamid (formula I: Υ = NH2; X = X’ = H; vendar m = 0) diuretični učinek. Omenjen patent prav tako opisuje podobne acetamide, v katerih je dušikov atom amidne skupine substituiran, in ki kažejo številne druge farmakološke lastnosti.

Farmakološki testi, ki smo jih izvedli, so pokazali, da so antialergični, antispazmodični in antihistaminski učinki teh acetamidov in odgovarjajočih kislin manj pomembni (glej B. Pharmacology).

A. Postopki pridobivanja

I. Amide s formulo I (Υ = -NH2) lahko pridobivamo s pomočjo številnih metod, in sicer:

1.1. pri reakciji 1-(difenilmetil)-piperazina s formulo II z omegahaloacetamidom s formulo III, v skladu z naslednjo enačbo:

NH + Z-f(CH₂)_n-O-/-CH— C,

Jm (ID

NH, (III) v kateri imajo X, X’, m in n enak pomen kot prej, Z pa je halogen atom.

Ta reakcija na splošno poteka tako, da v nekaj urah segrejemo reakcijsko mešanico na do 150°C v inertnem topilu, ki je po možnosti alifatski alkohol, alifatski keton, na primer metil etil keton, ali aromatski ogljikovodik, kot je toluen ali ksilen. Reakcija poteka v prisotnosti kislinskega akceptorja, kot je terciarna organska baza, na primer trietilamin, ali anorganske baze, na primer natrijevega karbonata.

1.2. pri reakciji alkalijsko kovinske soli omega-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]-alkanola s formulo IV z 2-haloacetamidom s formulo V, v skladu z naslednjo enačbo:

^N-^(CH_;)_n-O-^—Me + Z-CHj— (l)(Y=-NH₂ )

NH, (IV) (V) v kateri imajo X, X’, m in n enak pomen kot prej, Z je halogen atom in Me alkalijsko kovinski atom.

Reakcija med alkalijsko kovinsko soljo s formulo IV in haloacetamidom s formulo V poteka v inertnem topilu, na primer toluenu, ksilenu ali dimetilformamidu, pri temperaturah od 0°C do refluksne temperature reakcijske mešanice.

Alkalijsko kovinska sol s formulo IV, ki se uporablja pri tej reakciji, lahko nastane in situ z reagiranjem ustreznega omega-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]-alkanola z alkalijsko kovinskim hidroksidom, običajno z natrijevim hidroksidom. Reakcija poteka v inertnem topilu, kot je toluen, ksilen ali dimetilformamid.

Pridobivanje alkoholov s formulo IV (Me = H) je opisano v ameriškem patentu št. 2, 899, 436.

1.3. pri reakciji amoniaka s funkcionalnim derivatom 2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]ocetne kisline, torej s halidom ali nižjim alkilnim estrom s formulo VII, v skladu z naslednjo enačbo:

+ NH₃ -* (l) (Y=-NH₂ ) (VI ) v kateri imajo X, X’, m in n enak pomen kot prej, W predstavlja halogen atom ali -OR’ radikal, pri čemer je R’ nižji alkilni radikal.

Halogen atom je lahko na primer atom klora, broma, alkilni radikal pa metilni ali etilni radikal.

V primeru, da je kot W zastopan halogen, kislino s formulo I, pri čemer predstavlja Y hidroksilno skupino, pridobimo najprej po spodaj opisani metodi II in potem pretvorimo v ustrezen halid po dobro znanih metodah za pridobivanje spojin tega tipa. Tako dobljen kislinski halid kasneje zreagira z amoniakom v inertnem topilu.

V primeru, da je kot W zastopan -OR’ radikal, najprej pridobimo ester s formulo VII po eni izmed spodaj opisanih metod. Kasneje ta ester podvržemo reakciji z amoniakom v inertnem topilu pri temperaturi od 0°C do sobne temperature. Ta reakcija lahko poteka v prisotnosti katalizatorja, kot je natrijev metoksid.

II. Kisline s formulo I, v katerih Y predstavlja hidroksilno skupino, lahko pridobivamo s hidrolizo funkcionalnega derivata 2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]-ocetne kisline v bazičnem mediju. Nastane amid ali nižji alkilni ester s formulo:

X'

(Vlil) v kateri imajo X, X’, m in n enak pomen kot prej, Y' predstavlja -NH2 skupino ali -OR’ skupino, v kateri je R’ nižji alkilni radikal, na primer metilni ali etilni radikal.

Ta hidroliza poteka s pomočjo anorganske baze, kot je natrijev ali kalijev hidroksid, v vodnem ali vodno alkoholnem mediju, na primer v vodnem metanolu, etanolu ali podobnem, pri temperaturi od 20°C do refluksne temperature reakcijske mešanice.

Amide s formulo VIII, v kateri je Υ’ -NH2 skupina, lahko pridobivamo z eno od zgoraj opisnih metod 1.1 do 1.3.

Estre s formulo VII, v kateri je W -OR' skupina, in estre s formulo VIII, v kateri je Y' -OR' skupina, lahko pridobivamo po različnih metodah. Na primer:

a) pri reakciji l-(difenilmetil)-piperazina s formulo II z nižjim alkil omega-haloacetatom s formulo IX, s skladu z naslednjo enačbo:

(VII) (w=-OR‘) ali (VIII)(Y'=-OR') v kateri imajo X, X', m in n enak pomen kot zgoraj, R' je nižji alkilni radikal in Z halogen atom. Tako je lahko R' na primer metilni ali etilni radikal in Z atom klora ali broma.

Ta reakcija na splošno poteka tako, da v nekaj urah segrejemo reakcijsko mešanico na 80 do 150°C v inertnem topilu, kot je benzen, toluen ali ksilen, v prisotnosti kislinskega akceptorja, kot je terciarna organska baza, na primer trietilamin, ali anorganska baza, na primer natrijev karbonat.

b) pri reakciji alkalijsko kovinske soli omega-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]-alkanola s formulo IV z nižjim alkilnim estrom 2-haloocetne kisline s formulo X, v skladu z naslednjo enačbo:

(VII) (W=-OR·) ali (VIII)(Y'= -OR') v kateri imajo R', X, X', m in n enak pomen kot prej, Me pa je alkalijsko kovinski atom.

Reakcija med alkalijsko kovinsko soljo s formulo IV in halogeniranim estrom s formulo X poteka v inertnem topilu pri temperaturi od 0°C do temperature refluksa reakcijske mešanice.

Z namenom, da bi ponazorili pričujoč izum, so podani naslednji primeri:

Primer 1. Priprava amidov s formulo I (Y = -NH?)

1.1. 2-i2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil1etoksil-acetamid divodikov klorid, (metoda I.I) Mešanico 37.8 g (0.15 molov) l-(difenilmetil)-piperazina, 27.5 g (0.2 mola) 2-(2-kloroetoksi)-acetamida in 26.5 g brezvodnega natrijevega karbonata v 120 ml ksilena 4 ure segrevamo na temperaturo 90°C do 120°C. Nato v reakcijsko mešanico dodamo 120 ml benzena, nastalo oborino odfiltriramo in ekstrahiramo organsko fazo z razredčeno klorovodikovo kislino (30 ml koncentrirane klorovodikove kisline in 100 ml vode). Dodamo 40 ml koncentrirane vodne raztopine natrijevega hidroksida, sledi pa ekstrakcija z benzenom. Raztopino benzena spiramo z vodo, posušimo na brezvodnem natrijevem karbonatu, benzen pa izhlapimo do suhega. Ostanek po izhlapevanju zdrobimo z dietil etrom in pustimo da kristalizira. 2-[2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]etoksi]acetamid dobimo s 73% izkoristkom; temperatura tališča je 119-120°C. Divodikov klorid, pripravljen v etanolu, se tali pri 230°C, z razpadom.

Analiza za C21H27N3O2.2HCI v %

Izračunano: C 59.15 H 6.85 N 9.85 Cl’ 16.63

Dobljeno: 58.99 6.80 9.79 16.46

Po zgoraj opisani metodi pridobimo tudi naslednje spojine:

- 2-[2-[4-[(4-klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]-acetamid;

izkoristek je 47%; tališče je 111-112°C, po rekristalizaciji iz etanola.

Analiza za C21H26CIN3O2 v %

Izračunano: C 65.02 H 6.71 N 10.83 Cl 9.14

Dobljeno: 64.59 7.00 10.82 9.54

- 2-[2-[2-[(4-difenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]etoksi]-acetamid;

produkt dobljen v surovem stanju v praktično kvantitativnem izkoristku; za pridobivanje ustreznih kislin se lahko uporablja brez nadaljnjega čiščenja (glej primer 2.2).

- 2-[2-[2-[4-[(4-klorofenil]fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]etoksi]etoksi-acetamid; produkt dobljen v surovem stanju v praktično kvantitativnem izkoristku; za pridobivanje ustreznih kislin se lahko uporablja brez nadaljnjega čiščenja (glej primer 2.2).

- 2-[2-[4-[(4-fluorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]-acetamid;

izkoristek je 54.7%; tališče je 105-107°C, po rekristalizaciji iz acetonitrila.

Analiza za C21H26FN3O2 v %

Izračunano: C 67.90 H 7.09 N 11.31

Dobljeno: 68.3 7.40 11.21

- 2-[2-[4-[(2-klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]-acetamid;

izkoristek je 57%; tališče je 129-130°C, po rekristalizaciji iz benzena.

Analiza za C21H26CIN3O2 v %

C 65.0 H 6.75 N 10.8

Izračunano:

Dobljeno:

66.3

7.0

10.6

Cl 9.4

9.7

Divodikov klorid tega amida je bil prav tako pripravljen; vsebuje nekaj monovodikovega klorida. Tališče je 218-220°C, po rekristalizaciji iz izopropil alkohola.

Analiza za C₂iH2₆C1N₃O2.2HC1 v %

Izračunano: C 54.72 H 6.12 N 9.11 Cl' 15.38 Cl^skupni 23.08

Dobljeno: 55.69 6.52 9.20 11.86 20.27

- 2-[2-[4-[(4-metoksifenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]-acetamid divodikov klorid; izkoristek je 20 %; tališče je 175-176°C po rekristalizaciji iz acetonitrila.

Analiza za C22H29N3O3.2HCI v %

Izračunano: C 57.8 H 6.8 N 9.2 Cl' 15.5

Dobljeno: 57.8 7.2 9.5 15.9

- 2-[2-[2-[4-[[4-(trifluorometil)fenil]fenilmetil]-l-piperazinil]-etoksi]etoksi]acetamid;

- 2- [2- [2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-1 -piperazinil] -etoksijetoksi] -acetamid;

1.2.2-r2-i2-i4-(difenilmetil)-l-piperazinil1etoksi1etoksi1-acetamid divodikov klorid .

(metoda 1.2).

24.2 g (0.53 mole) natrijevega hidrida dodamo k raztopini 172.9 g (0.508 molov) 2-[2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]etoksi]-etanola v 180 ml dimetilformamida. Po končanem dodajanju reakcijsko mešanico segrejemo na 40°C za 30 minut. Po ohlajanju dodamo 60 g (0.624 mole) 2-kloroacetamida v časovnem intervalu 10 minut. Temperatura reakcijske mešanice naraste na 40°C in jo pri tej temperaturi vzdržujemo nadaljnjih minut. Po ohlajanju dodamo 30 ml vode, sledi izhlapevanje do suhega. Ostanek po izhlapevanju suspendiramo v 1 litru vode, dobljeno suspenzijo ekstrahiramo z benzenom.

Organsko fazo posušimo na brezvodnem kalijev karbonatu in nato izhlapimo. Ostanek po izhlapevanju čistimo s kromatografijo na silikagelski koloni (mobilna faza: kloroform etanol 95:5 v/v). Dobljen produkt raztopimo v 45 ml etanola, kateremu dodamo 24 ml 5. IN etanolne raztopine klorovodikove kisline. Nastane 19 g 2-[2-[2-[4-(difenilmetil)-lpiperazinil]etoksi]etoksi]-acetamid divodikovega klorida z izkoristkom 8%; tališče je 196-197°C, po rekristalizaciji iz acetonitrila.

Analiza za C23H31N3O3.2HCI v %

Izračunano: C 58.72 H 7.07 N 8.93 Cf 15.07

Dobljeno: 58.29 6.83 8.44 15.01

Po zgoraj opisani metodi pripravimo naslednjo spojino:

- 2-[2-[2-[4-[(4-klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]etoksi]-acetamid divodikov klorid; produkt rekristalizira iz izopropil alkohola z eno molekulo topila. Izkoristek je 11%; tališče je 100-102°C.

Analiza za C23H30CIN3O3.C3H7OH.2HCI v %

Izračunano: C 55.27 H 7.16 N 7.43 Cf 12.55 Cl^skupni 18.22

Dobljeno: 53.10 6.93 7.18 12.56 18.79

1.3. 2-[2-I4-[(4-klorofenil)fenilmetil1 -1 -piperazinilletoksil-acetamid. (metoda 1.3).

2.3 g (0.0057 molov) metil 2-[2-[4-[(4-klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]-acetata raztopimo v 100 ml brezvodnega metanola. To raztopino ohladimo do temperature 5 do 10°C in jo nato 20 ur prepihujemo z amoniakom. Topilo izhlapimo v vakuumu, preostanek zdrobimo z dietil etrom in pustimo da skristalizira. Dobimo 1.2 g 2-[2-[4-[(4-klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]-acetamida; izkoristek je 54%; tališče je 109-110°C.

Analiza za C21H26CIN3O2 v %

Izračunano: C 65.02 H 6.71 N 10.83 Cl 9.54

Dobljeno: 65.13 6.59 10.95 9.14

Metil 2-[2-[4-((4-klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]-acetat, ki ga uporabljamo kot izhodiščni material, pridobimo na naslednji način:

Mešanico 87 g (0.30 molov) l-[(4-klorofenil)fenilmetil]-piperazina, 58 g (0.38 molov) metil (2-kloroetoksi)-acetata in 40.3 g (0.38 molov) natrijevega karbonata v 500 ml brezvodnega ksilena 40 ur segrevamo pod refluksom, ob dobrem mešanju. Reakcijsko mešanico nato ohladimo in prefiltriramo, trde delce speremo z benzenom in jih zavržemo. Filtrat izhlapimo do suhega, ostanek po izhlapevanju pa čistimo s kromatografijo na silikagelski koloni (mobilna faza: kloroform:metanol 97:3 v/v). Tako dobimo 34 g želenega metilnega estra (izkoristek je 27.8%).

Analiza za C22H27CIN2O3 v %

Izračunano: C 65.60

Dobljeno: 63.87

H 6.70 6.55

N 6.95 6.59

Pripravili smo naslednji dve soli tega estra: - divodikov klorid; tališče jel23-125°C.

Analiza za C₂2H₂7C1N₂O3.2HC1 v %

Izračunano: C 55.50 H 6.10 N 5.89

Dobljeno: 55.20 6.23 5.65

Cl’ 14.92 13.2 dimaleat; tališče jel28-130°C.

Analiza za C3oH35C1N₂Oh v %

Izračunano: C 56.70 H 5.51 N 4.41

Dobljeno: 57.01 5.22 4.45

Primer 2. Pridobivanje kislin s formulo I (Y = OH)

2.1. 2-r2-[4-r(4-klorofenil)fenilmetill-l-piperazinil]etoksil-ocetna kislina (metoda II).

16.8 g (0.0417 molov) metil 2-[2-[4-[(4-klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]-acetat (pridobljen na način, kot je opisan zgoraj v primeru 1.3) raztopimo v 65 ml absolutnega etanola. V reakcijsko mešanico dodamo 42 ml 1 N etanolne raztopine kalijevega hidroksida in segrevamo pod refluksom za 4 ure. Nato ga ohladimo in oborino odstranimo s filtracijo po pranju z dietilnim etrom. Filtrat izhlapimo do suhega in ostanek po izhlapevanju zmeljemo z dietil etrom in pustimo da skristralizira. Dobimo 10.5 g higroskopičnega kalijevega 2-[2-[4-[(4-klorofenil)fenilmetil]-l -piperazinil] etoksi]-acetata. Izkoristek je 59 %; tališče je 161 -163°C.

Analiza za C21H24CIN2O3K v %

Izračunano: C 59.0 H 5.63 N 6.56

Dobljeno: 57.97 5.77 6.48

Kalijevo sol raztopimo v 100 ml vode ter naravnamo pH z 10% klorovodikovo kislino na pH je 4. Raztopino ekstrahiramo s kloroformom in organsko fazo posušimo na brezvodnem magnezijevem sulfatu, kjer jo nato izhlapimo do suhega. Ostanek po izhlapevanju zmeljemo z dietil etrom in pustimo skristalizirati. Dobimo 7.5 g 2-[2-[4-[(4klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]-ocetne kisline. Izkoristek je 81 %; tališče je 110-115°C.

Analiza za C21H25CIN2O3 v %

Izračunano: C 64.80 H 6.48 N 7.20

Dobljeno: 62.3 6.48 6.92

Ustrezen divodikov klorid, ki ga pridobimo v toluenu z 80 % izkoristkom, ima tališče pri 225°C.

Analiza za C₂iH2₅C1N₂O3.2HC1 v %

Izračunano: C 54.60 H 5.85 N 6.07

Dobljeno: 54.42 5.60 6.01

CI' 15.38 Cl^skupni 23.07 15.29 23.08

2.2. 2-(2-14-(difenilmetil)-l -piperazinilletoksij-ocetna kislina, (metoda II)

Mešanico 19g (0.054 molov) 2-[2-[4-(difenilmetiI)-l-piperazinil]etoksi]-acetamida (pridobljenega na način kot je opisan v primeru 1.1) v 200 ml etanola in 27 ml 4N etanolne raztopine natrijevega hidroksida pod refluksom segrevamo 3 ure. PH reakcijske mešanice naravnamo z 29.7 ml 3.61 N klorovodikove kisline na pH = 6.3, kasneje pa etanol izhlapimo v vakuumu. Oborino odfiltriramo. Po izhlapevanju topila dobimo 17.4 g surove 2-[2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]etoksi]-ocetne kisline. Izkoristek je 91%; tališče je 100°C.

Analiza za C21H26N2O3 v %

Izračunano: C 71.1 H 7.39 N 7.90

Dobljeno: 69.1 7.07 7.12

Ustrezen divodikov klorid ima tališče pri 217-218°C, po kristalizaciji iz izopropil alkohola.

Analiza za C21H26N2O3.2HCI v %

Izračunano: C 59.02 H 6.60 N 6.55 Cl' 16.59

Dobljeno: 58.83 6.94 6.33 15.90

Po zgoraj opisani metodi pridobivamo naslednje spojine:

- 2-[2-[2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]etoksi]etoksi]-ocetna kislina divodikov klorid; izkoristek je 57%; tališče 85°C (liofiliziran, razgradnja).

Analiza za C23H30N2O4.2HCI v %

Izračunano: C 58.60 H 6.84 N 5.94 Cl' 15.04

Dobljeno: 56.82 7,82 6.02 16.76

- 2-[2-[2-[4-[(4-klorofenil]fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]etoksi ocetna kislina divodikov klorid; izkoristek je 82 %; tališče je 112°C (liofiliziran).

Analiza za C23H29CIN2O4.2HCI v %
Izračunano: C 54.6 H	5.78	N 5.54	Clskupni 21.03
Dobljeno: 52.48	6.10	5.72	22.19

- hidrat 2-[2-[4-[(4-fluorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]-ocetne kisline; izkoristek je 100%; tališče ni ostro (od 70°C naprej se produkt postopoma mehča).

Analiza za C21H25FN2O3.3/2H2O v %

Izračunano: C 63.1 H 7.0 N 7.0

Dobljeno: 63.7 7.6 6.9

- 2-[2-[4-[(4-metoksifenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]-ocetna kislina divodikov klorid; izkoristek je 35%; tališče je 214-217°C (acetonitril; razgradnja).

Analiza za C22H28N2O4.2HCI v %

Izračunano: C 57.7 H 6.6 N 6.1 Cl' 15.5

Dobljeno: 53.2 6.5 6.0 17.5

2-[2-[4-[(2-klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]-ocetna kislina; izkoristek je 50%; tališče 96-100°C (liofiliziran).

Analiza za C21H25CIN2O3 v %

Izračunano:

Dobljeno:

C 64.8 62.3

H 6.5 6.9

N 7.2 6.9

Cl 9.1 10.2

- 2-[2-[2-[4-[[4-(trifluorometil)fenil]fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]etoksi]-ocetna kislina.

- 2-[2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l -piperazinil]etoksi]etoksi]-ocetna kislina.

B. Farmakologija

Glede na pričujoči izum, so bile farmakološkemu testiranju podvržene naslednje spojine in dale pri tem rezultate, ki so opisani v nadaljevanju:

- 2-[2-[4-(difenilmetil)-1 -piperaziniljetoksij-acetamid divodikov klorid (spojina A, pridobljena v primeru 1.1);

- 2- [2- [4-[(4-klorofenil)fenilmetil] -1 -piperazinil] etoksi] -acetamid (spojina B, pridobljena v primerih 1.1 in 1.3);

- 2-[2-[4-[(4-fluorofenil]fenilmetil]-1 -piperazinil]etoksi]-acetamid (spojina C, pridobljena v primeru 1.1);

- 2-[2-[4-[(2-klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]-acetamid divodikov klorid (spojina D, pridobljena v primeru 1.1);

- 2-[2-[4-[(4-metoksifenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]-acetamid divodikov klorid (spojina E, pridobljena v primeru 1.1);

- 2-[2-[2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]etoksi]etoksi]-acetamid divodikov klorid (spojina F, pridobljena v primeru 1.2);

- 2-[2-[2-[4-[(4-klorofenil)fenilmetil]-1 -piperazinil]etoksi]etoksi]acetamid divodikov klorid (spojina G, pridobljena v primeru 1.2);

- kalij ev 2- [2- [4- [(4-klorofenil)fenilmetil] -1 -piperazinilj etoksi] -acetat (spojina H, pridobljena v primeru 2.1);

- 2-[2-[4-[(4-klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]-ocetna kislina (spojina I, pridobljena v primeru 2.1);

- 2-[2-[4-[(4-klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]-ocetna kislina divodikov klorid (spojina J, pridobljena v primeru 2.1);

- 2-[2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]etoksi]-ocetna kislina (spojina K, pridobljena v primeru 2.2);

- 2-[2-[2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]etoksi]etoksi]-ocetna kislina divodikov klorid (spojina L, pridobljena v primeru 2.2);

- 2-[2-[2-[4-[(4-klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]etoksi]-ocetna kislina divodikov klorid (spojina M, pridobljena v primeru 2.2)

- 2-[2-[4-[(4-fluorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]-ocetna kislina hidrat (spojina N, pridobljena v primeru 2.2);

Farmakološko so bile testirane tudi naslednje spojine, ki sicer niso predmet pričujočega izuma (splošna formula I, v kateri je m = 0):

- 2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]acetamid (spojina 1, pridobljena po metodi opisani v belgijskem patentu št. 763,609); tališče je 204°C.

• 2-[4-[(4-klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]acetamid (spojina 2; glej H.B. WRIGHT in D.L. MARTIN, loc.cit/. prav tako pridobljen po metodi opisani v belgijskem patentu št. 763, 609); tališče je 145°C.

- 2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]-ocetna kislina (spojina 3, pridobljena po metodi II, primer 2.2); tališče je 176°C.

- -2-[4-[(4-klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]-ocetna kislina (spojina 4, prav tako pridobljena po metodi II, primer 2.2); tališče je 106-108°C.

1. Antialergijsko delovanje

To delovanje je bilo ovrednoteno pri podganah na osnovi pasivnega anafilaksičnega testa (PCA) (glej J. GOOSE in A.M.J.N. BLAIR, Immunology, J_6, (1969), 749-760; in U. MARTIN in D. ROEMER, Arzneimittel-Forshung, 28, (5), (1978), 770-782).

Uporabljamo podgane ženskega spola, katerih boki so deloma obriti. Na pobritem področju z namenom pasivne senzibilizacije živali intradermalno vbrizgamo 0.05 ml razredčenega IGE protibeljakovinskega seruma, tako da se v času PCA testa pojavi na mestu vbrizga razločna površina velikosti okoli 100 mm².

ur po vbrizgu intravenozno uporabimo 0.25 ml raztopine alergena, ki vsebuje obarvano sredstvo (5 mg albumina in 6 mg barvila Evans Blue v 0.25 ml 0.9% vodne raztopine natrijevega klorida). Na mestu intradermalnega vbrizga se pojavi razločen moder madež, ki ga merimo.

Z namenom, da bi testirali delovanje spojin, ki so predmet tega izuma, je postopek potekal na enak način, vendar:

- testirana raztopina je bila uporabljena oralno 72 ur po vbrizgu seruma;

minut po tej uporabi, je bilo 0.25 ml raztopine alergena vbrizgano intravenozno;

- 30 minut po uporabi alergena, je bila izmerjena površina modrega madeža.

V tabeli I so navedeni imunološki odmerki (ID 50 v μηιοί / kg), ki srednji vrednosti števila v test vključenih živali zmanjšajo površino področja obarvanega madeža za 50 %.

Na osnovi te tabele lahko vidimo, da so aktivne tiste spojine, ki so predmet tega izuma. Natrijev kromoglikat, ki je sicer dobro znan po antiastmatski dejavnosti pri intravenozni uporabi, je neaktiven. Spojine 1, 2, 3 in 4 (niso predmet pričujočega izuma; m = 0) so se izkazale za manj učinkovite.

Tabela 1

Testirana snoiina	ID 50 per os v nmol/kg
Natrijev kromoglikat	Neaktiven
B	36.5
C	18.9
F	10.6
N	10.2
1	>320
2	>320
3	>320

>320

2, Antispazmodično in antihistaminsko delovanje

To delovanje ovrednotimo na morskih prašičih po metodi H. KONZETT-a in R. ROESSLER-ja (Naunyn-Schmiedebergs Arch.exp.Path.Pharmakol., 195, (1940), 71-74) in jo primerjano z delovanjem teofilina.

Anestezirani in zastrupljeni morski prašiči so bili podvrženi umetnemu dihanju. Pri tem je bil beležen endotrahikalni tlak. Z zaporednim in stopnjujočim intravenoznim vbrizgavanjem serotonina oz. histamina so bili povzročeni ponavljajoči bronhialni krči. Intravenozno so bile prav tako uporabljene testirane spojine. V naslednji tabeli II so prikazani odmerki spojin (ID 50 v pmol/kg), ki pri 50% povprečnega števila živali zadržujejo sprožene bronhialne krče:

Tabela II
Testirane spojine	Serotonin	Histamin
teofilin	10	10
A	0.78	0.23
B	0.88	0.45
C	0.94	0.71
D	1.1	0.63
E	10.0	0.67
F	0.32	0.25
G	0.66	0.14
H	7.0	0.23
I	9.44	0.205
J	7.3	0.20
K	9.5	0.093
L	5.69	0.39
M	10.0	0.79
N	2.1	0.08
1	77	2.1
2	11	3.1
3	>32	5
4	>32	7.8

Spojine, ki so predmet pričujočega izuma, ne delujejo kolinergično. Iz te tabele je razvidno, da izredno dobro delujejo na bronhialne krče, ki jih povzročata serotonin oz. histamin, pri čemer je histamin bolj selektiven. V nasprotju s temi spojinami, imajo spojine 1, 2, 3 in 4, ki niso predmet izuma (m = 0), občutno manjšo aktivnost.

Nadalje je ta test pokazal, da imajo nekatere spojine, ki so bile uporabljene v enkratnem odmerku, dolgotrajno antihistaminsko delovanje. Tako, na primer, spojina J, ki je bila intravenozno uporabljena v primeru morskega prašiča v odmerku 1 pmol/kg, ostane 100 % aktivna še po 5 urah.

3. Splošno obnašanje miši (Irwinov test j

Takšno obnašanje proučujemo s pomočjo Irvvinovega testa (glej S. IRWIN, 'General philosophy and methodology of screening: a multidimensional approach'; Gordon Research Conference on Medical Chemistry, Avgust 3-7, 1959, pri Colby Junior College, New London).

Naraščajoče odmerke testiranih spojin uporabimo intraperitonalno za skupino treh malih miši (telesna teža 18 do 22 g). Opazujemo splošno obnašanje živali glede na znane kriterije.

Uporabljenje so bile naslednje referenčne spojine:

- hidroksizin - 2-[2-[4-[(4-klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]-etoksi]-etanol.

- oksazepam = 7-kloro-l ,3-dihidro-3-hidroksi-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on.

Tabela III prikazuje odmerke (v mg/kg), ki sprožijo prvo manifestacijo pomiritve živali:

Tabela III

stirana spojina	Umiritvena doza v mg/kg
A	>255
B	38.7
C	115
D	>460
E	136
F	94
G	34
H	46.2
J	138
K	106
L	141
M	505
N	372
hidroksizin	27
oksazepam	2.6

Iz tabele je razvidno, da imajo spojine, ki so predmet tega izuma, majhen sedativni učinek v primerjavi z referenčnimi spojinami.

Nadalje kažejo spojine, ki so predmet tega izuma, zelo nizko toksičnost.

V tabeli IV so podane letalne doze v mg/kg (dve živali od treh) za spojine, ki so predmet tega izuma, pri njihovi interperitalni uporabi na miših:

Tabela IV

Testirana spojina

A

B

C

D

E

F

G

H

I

J

K

L

M

N

Letalna doza (2/3) v mg/kg

255

232

386

460

456

282

339

277

116

138

708

942

505

372

Če primerjamo tabeli III in IV (sedativne in letalne doze) lahko vidimo, da se v primeru nekaterih spojin sedativni učinek pojavi pri odmerkih, ki so blizu letalne doze.

4. DL 50 letalna doza

Nizka toksičnost spojin, ki so predmet tega izuma je bila potrjena z meritvami toksičnosti DL 50. Tako je za spojino J v podganah Wistar DL 50 703 mg/kg za moške osebke in 865 mg/kg za ženske osebke.

V miših je DL 50 za isto spojino 600 mg/kg (moški osebki) oz. 752 mg/kg (ženski osebki).

5. Posologija (angl, posologv) in uporaba

Farmacevtske sestavine, ki jih vsebujejo spojine, ki so predmet tega izuma, se lahko uporabljajo oralno, parenteralno ali rektalno. Prav tako se lahko uporabljajo za nosno inhalacijo (aerosoli) ali v obliki mazila ali krem. Farmacevtske sestavine, ki se lahko uporabljajo oralno, so lahko v trdi ali tekoči obliki, na primer, v obliki neprevlečenih ali prevlečenih tablet, pilul, dražejev, želatinastih kapsul, raztopin, sirupov in podobnih. Sestavine, ki se lahko uporabljajo za parentalno uporabo, so lahko katerekoli sestavine poznane za takšen način uporabe, na primer, vodne in oljne raztopine, suspenzije ali emulzije. Za uporabo po rektalni poti so sestavine, ki vsebujejo spojine, ki so predmet tega izuma, na splošno uporabljene v obliki svečk.

Farmacevtske oblike, kot so brizgalne raztopine, brizgalne suspenzije, tablete, kapljice, svečke in podobno, so pripravljene po konvencionalnih farmacevtskih metodah. Spojine, ki so predmet pričujočega izuma, so pomešane s trdimi ali tekočimi, netoksičnimi in farmacevtsko sprejemljivimi nosilci, in če je mogoče prav tako zmešane z dispergirnim sredstvom, disintegracijskim sredstvom, stabilizacijskim sredstvom in podobnimi. Kadar je smiselno, jim je prav tako mogoče dodati preservative, sladila, barvna sredstva in podobno.

Procent aktivnih spojin v farmacevtskih sestavinah se lahko spreminja znotraj širokega območja glede na pacienta in način uporabe in še posebej glede na pogostost uporabe.

Glede na posologijo se lahko procent aktivnih spojin v farmacevtskih sestavinah spreminja znotraj širokega območja odmemih enot, na primer od 0.5 do 250 mg aktivne spojine.

Kot primer sestavine, ki vsebuje spojine, obravnavane v pričujočem izumu, je podana naslednja sestava želatinaste kapsule za uporabo per os:

spojina J	100 mg
laktoza	67 mg
magnezijev stearat	1 mg
silicijev dioksid (aerosil)	2 mg

DjZjure Marrif dipl. inž.

Claims (9)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. 2-[4-(difenilmetil)-1 -piperazinil]-ocetna kislina ali njen amid s formulo

   X'

   CH pri čemer je Y

   Xin X' hidroksilna skupina ali -NH₂ skupina predstavlja ločeno vodikov atom, halogen, ravno ali razvejano verigo nižjih alkoksi radikalov ali trifluormetilnega radikala,

   1 ali 2, in

   1 ali 2, ali njene netoksične, farmacevtsko sprejemljive soli.
2. 2. Spojina po patentnem zahtevku 1, in sicer 2-[2-[4-[(4-klorofenil)-fenilmetil]-lpiperazinil]etoksi]-ocetna kislina ali njen divodikov klorid.
3. 3. Spojina po patentnem zahtevku 1, in sicer kalijev 2-[2-[4-[(4-klorofenil)fenilmetil]-lpiperazinil] etoksi] -acetat.
4. 4. Spojina po patentnem zahtevku 1, in sicer 2-[2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]etoksi]ocetna kislina ali njen divodikov klorid.
5. 5. Spojina po patentnem zahtevku 1, in sicer 2-[2-[4-[(4-fluorofenil)-fenilmetil]-lpiperazinil]etoksi]-ocetna kislina ali njen hidrat.
6. 6. Postopek pridobivanja amida 2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]-ocetne kisline s formulo

   I podano v patentnem zahtevku 1, v kateri je Y -NH₂ skupina, značilen po tem, da temelji na reakciji l-(difenilmetil)-piperazina s formulo II

   X' kjer imata X in X' enak pomen kot v patentnem zahtevku 1, z omegahaloacetamidom s formulo r M

   Z-/-(CH₂)_n-O-7—ch₂— c (III) kjer imata m in n enak pomen kot v patentnem zahtevku 1, Z pa je halogen atom; reakcija poteka v inertnem topilu in v prisotnosti kislinskega akceptorja.
7. 7. Postopek pridobivanja amida 2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]-ocetne kisline s formulo

   I podano v patentnem zahtevku 1, v kateri je Y -NH₂, značilen po tem, da temelji na reakciji alkalijsko kovinske soli omega-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]-alkanola s formulo

   -7-(CH₂)_n— 0-7—Me (iv) v kateri imajo X, X', m in n enak pomen kot v patentnem zahtevku 1, Me pa je alkalijsko kovinski atom z 2-haloacetamidom s formulo

   Z-CH-C (v) nh₂ v kateri je Z halogen atom; reakcija poteka v inertnem topilu.
8. 8. Postopek pridobivanja amida 2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]-ocetne kisline s formulo

   I podano v patentnem zahtevku 1, v kateri je Y -NH₂, značilen po tem, da temelji na reakciji amoniaka z funkcionalnim derivatom 2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]-ocetne kisline s formulo kjer imajo X, X', m in n enak pomen kot v patentnem zahtevku 1, W je halogen atom ali OR' skupina, R' pa nižji alkilni radikal, v inertnem topilu.
9. 9. Proces pridobivanja 2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]-ocetne kisline s formulo I podano v patentnem zahtevku 1 , v kateri je Y hidroksilna skupina, značilen po tem, da temelji na reakciji hidrolize funkcionalnega derivata 2-[4-(difenilmetil)-l-piperazinil]-ocetne kisline s formulo

   CH

   O⁴ (ch₇)

   2'n

   O

   CH,— C, ( Vlil)

   X' kjer imajo X, X', m in n enak pomen kot v patentnem zahtevku 1, Y' je -NH₂ skupina ali OR' skupina, R' pa nižji alkilni radikal, z anorgansko bazo v vodnem ali vodnoalkoholnem mediju.

   9. Farmacevtska sestavina, značilna po tem, da sestoji iz terapevtsko učinkovite količine spojine po patentnem zahtevku 1 in farmacevtsko sprejemljivega trdega ali tekočega razredčila ali nosilca.