PL161336B1 - S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h 2 - im i n o b e n z o t ia z o l in y PL - Google Patents

S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h 2 - im i n o b e n z o t ia z o l in y PL

Info

Publication number
PL161336B1
PL161336B1 PL1989282766A PL28276689A PL161336B1 PL 161336 B1 PL161336 B1 PL 161336B1 PL 1989282766 A PL1989282766 A PL 1989282766A PL 28276689 A PL28276689 A PL 28276689A PL 161336 B1 PL161336 B1 PL 161336B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
general formula
group
compound
mineral
formula
Prior art date
Application number
PL1989282766A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8816546A external-priority patent/FR2640622B1/fr
Application filed filed Critical
Publication of PL161336B1 publication Critical patent/PL161336B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. S posób w ytw arzania now ych pochodnych 2-im inobenzotiazoliny o ogólnym w zorze 1, w k tó - rym R 1 oznacza grupe p erflu o ro alk o k sy lo w a lub tró jflu o ro m ety lo w a, a R 2 oznacza ugrupow anie o ogólnym w zorze -C H 2[C H (R 4)]n-R 3 , w którym R 3 oznacza grupe dw ualkiloam inow a, piperydynow a, pirolidynylow a-1, m erk ap to , alkilotio, alkilosulfi- nylow a lub alkilosulfonylow a, R 4 oznacza atom w o d o ru , a n oznacza 1, przy czym grupy alkilow e i alkoksylow e zaw ieraja 1-4 ato m y w egla w lancuchu p ro sty m lub rozgalezionym , a takze soli tych zw iazków z kw asam i m ineralnym i i organicznym i, znamienny tym, ze zw iazek o ogólnym w zorze 2, w k tó ry m R 1 m a wyzej p o d an e znaczenie, p o d d aje sie reakcji ze zw iazkiem o ogólnym w zorze 3, w którym R 2 m a wyzej p o d a n e znaczenie, a X oznacza grupe reak ty w n a, lu b jego sola addycyjna z kw asem m ine- ralnym lub organicznym , po czym w yodrebnia sie pow staly zw iazek o w zorze 1 i ew entualnie przep - ro w ad za sie go w sól addycyjna z kw asem m ineral- nym lub organicznym . W z ó r 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę perfluoroalkoksylową, polifluoroalkoksylową lub polifluoroalilową, a R2 oznacza ugrupowanie o wzorze -CH2-[CH(R4)]n-R3, w którym R3 oznacza grupę dwualkiloaminową, piperydynową, pirolidynylową-1, merkapto, alkilotio, alkilosulfinylową lub alkilosulfonylową, R4 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, a n oznacza 0 lub 1, oraz enancjomerów związków o wzorze 1 zawierających centrum asymetrii, a także soli addcyjnych tych związków z kwasami mineralnymi lub organicznymi.
O ile nie zaznaczno inaczej, w podanych powyżej i poniżej definicjach grupy alkilowe jako takie oraz stanowiące część innych ugrupowań grupy alkilowe i alkoksylowe zawierają 1-4 atomy węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.
Grupa polifluoroalkoksylowa korzystnie jest grupą trójfluorometoksylową, pięciofiuoroalkoksylową, 2,2,2-trójfluoroetoksylową lub 1,1,2,2-czterofluoroetoksylową.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny o ogólnym wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę reaktywną, taką jak grupa tosyloksylowa lub atom chlorowca (korzystnie chloru, bromu lub jodu) lub solą addycyjną takiego związku z kwasem mineralnym lub organicznym, po czym wyodrębnia się powstały związek o wzorze 1 i ewentualnie przeprowadza się go w sól addycyjną z kwasem mineralnym lub organicznym.
Reakcję prowadzi się zazwyczaj w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol (np. etanol lub propanol), keton (np. aceton lub metyloetyloketon) lub dwumetyloformamid, w temperaturze od 10°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, ewentualnie w obecności jodku sodowego i ewentualnie po stopieniu w temperaturze 130-140°C mieszaniny związków o wzorach 2 i 3.
Związki o wzorze 2 można otrzymać metodą opisaną przez L. M. Yagupolskii'ego i innych, Zh. Obshch. Khim., 33 (7), 2301-7 (1963), Chem. Abstr., 60, 692 a-f (1964) lub metodą podaną w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 2822 359.
Związki o wzorze 3 są dostępne w handlu lub można je otrzymać metodą opisaną przez T. P. Dawsona, J. Amer. Chem. Soc., 69, 1211 (1947) lub metodami opisanymi w przykładach poniżej.
Mieszaninę reakcyjną otrzymaną sposobem opisanym powyżej poddaje się następnie obróbce stosując znane metody fizyczne (odparowywanie, ekstrakcja, destylacja, krystalizacja, chromatografia itp) lub chemiczne (tworzenie soli, itp).
Enancjomery związków o wzorze 1 zawierających centrum asymetrii można otrzymać przez rozdzielenie racematów, np. metodą chromatografii w kolumnie chiralnej, podaną przez W. H. Pirkle'a i innych, Asymetrie Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983), lub na drodze syntezy przy użyciu chiralnych prekursorów.
Związki o wzorze 1, w postaci wolnej zasady, można ewentualnie przeprowadzać w sole addycyjne z kwasami mineralnymi lub organicznymi, działając odpowiednim kwasem w środowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak alkohol, keton, eter lub rozpuszczalnik chlorowany.
Związki o wzorze 1 oraz ich sole mają interesujące własności farmakologiczne. Związki te są aktywne w zwalczaniu drgawek wywołanych glutaminianem, a więc są użyteczne w profilaktyce i leczeniu drgawek, zaburzeń schizofrenicznych, a zwłaszcza deficytowych postaci schizofrenii, zaburzeń snu, objawów związanych z niedokrwieniem mózgu, a także zaburzeń neurologicznych, w których może brać udział glutaminian, takich jak choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, amiotroficzne stwardnienie słupów bocznych oraz zanik oliwkowo-mostkowo-móżdżkowy.
Aktywność związków o wzorze 1 w przypadku drgawek wywołanych glutaminianem określono metodą opisaną przez I. P. Lapina, J. Neurol. Transmission, 54,229-238 (1982). Glutaminian wstrzyknięto drogą śródczaszkowokomorową zgodnie z metodą opisaną przez R. Chermata i P. Simona, J. Pharmacol. (Paris), 6,489-492 (1975). Dawka ED50 tych związków była równa 3 mg/kg lub nizsza po podaniu dootrzewnowym.
Związki o wzorze 1 wykazują słabą toksyczność. Dawka tych związków LD50 po podaniu dootrzewnowym myszom była wyższa niż 15 mg/kg.
161 336
Szczególnie korzystne są następujące związki:
3-N,N-dwumetyloaminoetyio-2-imino-6-trójfluorome!oksybenzotiazolina,
2- imino-3-(piperydyno-2-etylo)-6-trójnuorometoksybenzotiazolina,
3- [2-(pirolidynyio-l)tetylo]-2-imino-6-trójf(uorometoksybenzotiazolina,
2- imino-3-(2-metylotioetylo)-6-trójΩuorometoksybenzotiazolina,
3- (2tetylotioetylo)-2-tmino-6-trójΩuorometylobenzotiazoΠna, o-ó-U ójfluorometoksybenzotiazolina,
3-(2-etylosulfonyloetyIo)-2-tmino-6-trÓJΠuorometoksybenzotiazolina,
2-(2--Γηίη 0-6-- rójfluorometoksybenzotiazolinylo-3)etanotiol,
2- imino-3-(2-mety1osulΩny1oety1o)-6-trójfuorometoksybenzotiazollna,
3- (2-e^yl^tioetylo)^^^ii^ii^(^’^^-^^i^<^jin^^(^^ometylobenzotiazolina,
2timinot3-metylotiometylo-6-trójΩuorometoksybenzotiazolina,
2-imino-3-mety1osulΩny1omety1o-6-trójΩuorometoksybenzotiazolina,
2-imino-3-(2-propylotioetylo)-6-trójfuorometoksybenzotiazolina,
2-immo-3-(2-mety1osulfony1oety1o)--6trójfuorometoksybenzotlazollna i
2-imino-3-(2-ety1osuIΩny1oety1o)-6-trójΩuoιΌmetylobenzotiazolina.
Przy stosowaniu w lecznictwie, związki o wzorze 1 mogą mieć własną lub postać soli farmakologicznie dopuszczalnych, to jest nietoksycznych w podawanych dawkach.
Jako przykłady soli farmakologicznie dopuszczalnych można wymienić sole addycyjne z kwasami mineralnymi lub organicznymi, takie jak octan, propionian, bursztynian, benzoesan, fumaran, maleinian, szczawian, metanosulfonian, izotionian, teofilinooctan, salicylan, fenoloftalinian, metylenotbis-/}-hydroksynaftoesan, chlorowodorek, siarczan, azotan i fosforan.
Jak już wyżej wspomniano, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne jako leki. Leki składają się z co najmniej jednego związku o wzorze 1 lub jednej soli tego związku w stanie czystym jako substancji czynnej albo mają postać środków farmaceutycznych zawierających substancję czynną w połączeniu z dowolnym innym farmakologicznie dopuszczalnym produktem, obojętnym lub fizjologicznie aktywnym. Leki te można podawać doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo lub miejscowo.
Środki farmaceutyczne w postaci stałej do podawania doustnego są to np. tabletki, pigułki, proszki (kapsułki żelatynowe, opłatki) lub granulaty. W środkach tych substancja czynna jest zmieszana z jednym lub z kilkoma obojętnymi rozcieńczalnikami, takimi jak amidon, celuloza, sacharoza, laktoza lub krzemionka.
Środki te mogą również zawierać poza rozcieńczalnikami inne substancje, np. środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy lub talk, barwnik, środek powłokotwórczy (w przypadku drażetek) lub lakier.
Środki farmaceutyczne w postaci ciekłej do podawania doustnego są to roztwory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry farmakologicznie dopuszczalne, zawierające obojętne rozcieńczalniki, takie jak wodę, etanol, glicerynę, oleje roślinne lub olej parafinowy. Środki te mogą również zawierać poza rozcieńczalnikami inne substancje, np. środki zwilżające, słodzące, zagęszczające, zapachowe lub stabilizujące.
Środki sterylne do podawania pozajelitowego są to korzystnie roztwory niewodne, zawiesiny lub emulsje. Jako rozpuszczalnik lub nośnik można stosować wodę, glikol polietylenowy, oleje roślinne a zwłaszcza oliwę z oliwek, estry organiczne nadające się do wstrzyknięć, np. oleinian etylu lub inne odpowiednie rozpuszczalniki organiczne. Środki te mogą również zawierać środki pomocnicze, zwłaszcza środki zwilżające, izotonizujące, emulgujące, dyspergujące i stabilizujące. Sterylizację można prowadzić różnymi sposobami, np. prowadząc aseptyczną filtrację, wprowadzając środki sterylizujące, naświetlając lub przez ogrzewanie. Środki te można również sporządzać w postaci stałych sterylnych kompozycji, które można rozpuszczać tuz przed użyciem w sterylnej wodzie lub w dowolnej innej sterylnej substancji nadającej się do wstrzyknięć.
Środki farmaceutyczne do podawania doodbytniczego są to czopki lub kapsułki doodbytniczne, zawierające poza substancją czynną wypełniacze, takie jak masło kakaowe, glicerydy półsyntetyczne lub glikole polietylenowe.
Środki farmaceutyczne do podawania miejscowego mogą to być np. kremy, maście, płyny do przemywania, płyny do oczu, płyny do płukania ust, krople do nosa lub areozole.
161 336
W leczeniu ludzi, związki o wzorze 1 i ich sole są szczególnie użyteczne w profilaktyce lub leczeniu drgawek, zaburzeń schizofrenicznych, a zwłaszcza deficytowych postaci schizofrenii, zaburzeń snu, objawów związanych z niedokrwieniem mózgu, a także chorób neurologicznych, w których może brać udział glutaminian, takich jak choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, amiotroficzne stwardnienie słupów bocznych oraz zanik oliwkowo-mostkowo-móżdżkowy.
Dawki leku zależą od pożądanego efektu, czasu leczenia i drogi podawania i zazwyczaj wynoszą one w przypadku dorosłego pacjenta 30-300 mg dziennie drogą doustną, przy czym dawka jednostkowa substancji czynnej wynosi 10-100 mg. Na ogół właściwą określa lekarz uwzględniając wiek, ciężar ciała i wszystkie inne czynniki charakteryzujące pacjenta.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t. s. oznacza temperaturę sublimacji, a 11. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I.7g 2-amino-6-trójfluorometoksybenzotiazolu i 4,8 g 2-chloro-N,N-dwumetyloetyloaminy ogrzewano wciągu 1 godziny w temperaturze 130°C. Po dodaniu 10cm32-propanolu kontynuowano ogrzewanie w ciągu 20 godzin w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury około 20°C, po czym zatężono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Do pozostałości dodano 40 cm3 ln roztworu wodorotlenku sodowego, wyekstrahowano 100 cm3 dwuchlorometanu, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką, przy użyciu jako eluenta mieszaniny octanu etylu i metanolu (90:10, objętościowo). Otrzymano 2,1 g 3-(2-dwumetyloaminoetylo)-2-imino-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny w postaci jasnożółtego oleju, który przeprowadzono w dwuchlorowodorek o t. s. około 200°C.
2-Amino-6-trójfluorometoksybenzotiazol można wytworzyć metodą opisaną przez L. M. Yagupolskii'ego i innych, Zh. Obshch. Khim., 33, (7), 2301 (1963).
Przy kład II. 9,4g 2-amino-6-trójfluorometoksybenzotiazolu i 8,1 g chlorowodorku N-(2chloroetylo)piperydyny ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze 130°C. Po dodaniu 20 cm3 dwumetyloformamidu kontynuowano reakcję w ciągu 24 godzin w temperaturze 130°C. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C odsączono osad, po czym potraktowano go 50cm3 ln roztworu wodorotlenku sodowego w 100 cm3 wody destylowanej. Mieszaninę wyekstrahowano dwuchlorometanem, roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z krzemionką, stosując jako eluenty octanu etylu a następnie mieszaninę octanu etylu i metanolu (95:5, objętościowo). Otrzymano 2,9 g 2-imino-3-(2-piperydynoetylo)-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny w postaci żółtego oleju, który przeprowadzono w dwuchlorowodorek o t. s. około 200°C po rekrystalizacji z 20 cm3 wrzącego bezwodnego etanolu.
Przykład III. 9,4 g 2-amino-6-trójfluorometoksybenzotiazolu i 7,5 g chlorowodorku N-(2chloroetylo)pirolidyny ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze 130°C. Po dodaniu 30 cm3 2-propanolu kontynuowano reakcję w temperaturze wrzenia w ciągu 40 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C odsączono osad i potraktowano go 20cm3 ln roztworu wodorotlenku sodowego w 100cm3 wody destylowanej. Pozostałość otrzymaną po ekstrakcji dwuchlorometanem, wysuszeniu nad siarczanem magnezowym i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) rozpuszczono w 50 cm3 eteru etylowego i potraktowano 3,1 cm3 eterowego 4,2 n roztworu chlorowodoru. Po rekrystalizacji z 50 cm3 wrzącego propanolu-2 otrzymano 1,9 g 3-[2-pirolidynylo-l)etylo]-2-imino-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny o t. t. powyżej 260°C.
Przykład IV. Mieszaninę40g2-amino-6-trójfluorometoksybenzotiazolu i 22,2g 1-chloro2-metylotioetanu w 250 cm3 metyloetyloketonu ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze wrzenia, po czym ochłodzono do temperatury około 20°C. Powstały osad odsączono, a przesącz zatęzono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) do objętości około 100°C. Reakcję kontynuowano następnie w ciągu 72 godzin w temperaturze wrzenia, po czym po ochłodzeniu do temperatury około 20°C, odsączono nową porcję osadu i dołączono ją do poprzedniej. Po przemyciu 200 cm3 eteru etylowego otrzymano 31,9 g chlorowodorku 2-imino-3-(2-metylotioetylo)6-trójfluorometoksybenzotiazoliny o t. t. 218°C.
Przykład V. Mieszaninę 9,4g 2-amino-6-trójfluorometoksybenzotiazolu i 5,5g I-chloro2-etylotioetanu w 20 cm3 metyloetyloketonu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 15 godzin.
161 336
Powstały osad odsączono na gorąco, przemyto 2 razy 20 cm3 wrzącego metyloetyloketonu. Otrzymano 11,5 g chlorowodorku 3-i?-etyJr.iii<ev/io.o2-immo-'O-'trójfIucrometoksybenzotiazoliny o t. s.
około 160°C.
Przykład VI. 6,55g z-ainino-ó-trójfluorometylobenzotiazolu i 7,48g l-chloro-2-etylotioetanu w 20 cm3 metyloetyloketonu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 18 godzin, po czym mieszaninę ochłodzono do temperatury około 20 °C. Po zatężeniu do sucha w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymano pozostałość, którą rozpuszczono w 50 cm3 metoloetoloketonu. Powstały osad odsączono i poddano rekrystalizacji z 50 cm3 propanolu-2. Otrzymano 3,1 g chlorowodorku 3-(2-ety]otioetylo)-2-imino-6--rójfluorometylobenzotiazoliny o t. s. około 160°C.
2-Amino-6-tróJfluorometylobenzotiazol można wytworzyć metodą podaną w opisie patentowym St. ZJedn. Am. nr 2 822 359.
Przykład VII. Mieszaninę 16,4 g 2-a m ino-6-trójfluorometoksybenzotiazolu i 8,1 g siarczku chlorometylowometylowego w 30 cm3 metyloetyloketonu mieszano w ciągu 9 godzin w temperaturze około 20°C. Powstały osad odsączono i poddano 2 razy rekrystalizacji z bezwodnego etanolu. Otrzymano 5,5 g chlorowodorku 2-imino 3-metylotiometylo-i6--rójfluorometoksybenzotiazoliny o t. s. około 170°C.
Przykład VIII. Mieszaninę 9,4 g2-amino-6-tjóJfluorometoksybenzotiazolu i 6,1 g 2-propylotioetanu w 30 cm3 metyloetyloketonu ogrzewano w ciągu 72 godzin w temperaturze wrzenia. Powstały osad odsączono, przemyto 2 razy 20 cm3 metoloetoloketonu i poddano rekrystalizacji z 30 cm3 propanolu-2. Otrzymano 5,8 g chlorowodorku 2-imino-3-(2-propylotioetylo)-6trójfluorometokyybenzotiazoliny o 11. 187°C.
Przykład IX. 14,2g2-amino-6-tróJfluojometoksybenzotiazolui 13,2g2-bjomo-l-metylotiopropanu w 30 cm3 metyloetyloketonu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 3 godzin. Powstały osad odsączono, przemyto go 2 razy 50 cm3 metyloetyloktonu i poddano rekrystalizacji z 50 cm3 propanolu-2. Otrzymano 11,5 g bromowodorku (RS)-2-imlno-3-(2-metylotiopjopylo)-6trójfluorometoksybenzotiazoliny o t. s. około 180°C.
2-BiOmo-l-metylotiopropan otrzymano w następujący sposób. Do 27,6g 1-metylotiopropanolu-2 oziębionego do temperatury 0°C wkroplono 9 ml trójbromku fosforu. Reakcję kontynuowano w ciągu 4 godzin w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną poddano następnie hydrolizie powoli dodając 50cm3 wody destylowanej. Po ekstrakcji eterem, wysuszeniu, przesączeniu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7kPa) otrzymano 13,2g 2-bromo-lmetylotiopropanu w postaci żółtego oleju.
l-Metylotiopropanol-2 otrzymano w sposób następujący. Do 17,6 g metanotiolanu sodowego w 100 cm3 bezwodnego etanolu wkroplono podczas mieszania, w temperaturze około 20°C, 21,3 cm3 l-chloropropanolu-2. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia w ciągu 3 godzin. Pozostałość otrzymaną po zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem wyekstrahowano 300 cm3 octanu etylu. Fazę organiczną przemyto wodą destylowaną, wysuszono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 19,8g l-metylotiopropanolu-2 w postaci żółtego oleju.
Ponadto, postępując w podobny sposób jak w przykładzie I, otrzymano następujące związki: bromowodorek 2-(2-imino-6-trÓJfluorometokyybenzotiazolinylo-3)etanotioIu o t. t. 180°C, chlorowodorek 2-imino-3-(2-etylosulfonyloetylo)-6-irójfluorometokyybenzotiazoliny o t. t.
212°C, chlorowodorek (RS)-2-imino-3-(2-etylosulfinyloetylo--6--ΓÓjJfuorometoksobenzotiazoliny o t. t. 174°C, chlorowodorek (RS)-2-imino-3-(2-metyloyulΓlnyloetylo--6--rójΩuoΓometoksybenzotiazoliny o t. t. 186°C, (RS)-2-imino-3-metblosulfinbIometylo-6-irójΩuorometokyobenzotiazolmę, której chlorowodorek ma t. s. 150-155°C, chlorowodorek 2-imino-3-(2-metylosulfonoloetylo)-6-irójfluorometoksybenzotiazoliny o t. s. około 210°C, chlorowodorek 2-imino-3-(2-etylosulfonyloetylo)-6-irójjfuorometylobenzotiazoliny o t. s. około 180°C.
161 336 Ί chlorowodorek 2-imino-3-(2-propyiosulfonyloetylo)-6-trójnuorometoksybenzotiazoliny o t.
s. około 200°C, chlorowodorek (RS)-2-imino-3-(2-propylosulfinyloetylo)-6--rójfluorometoksybenzotiazoliny o t. t. 125°C, chlorowodorek 2-imino-3-(2-metylosulfonylopropylo)-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny o
t. s. około 200°C, chlorowodorek 2-imino-3-(2-metylosulfinylopropylo)-6-trójffuorometoksybenzotiazoliny (izomer A) o t. s. około 200°C i chlorowodorek 2-imino-3-(2-metylosulfΊnylopropylo)-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny (izomer B) o t. t. 134°C, chlorowodorek 2-imino-3-(2-etylosulfonyloetylo)-6-pięciofluorometoksybenzotiazolmy o 1.1. 230°C,
2-imino-3-(2-etylosulfonyloetylo)-6-pięcioffuoroetylobenzotiazolinę o t. t. 125°C oraz chlorowodorek (RS)-2-imino-3-(2-etylosulfinyloetylo}-(6-trójfluorometylobenzotiazoliny o 11. 150°C.
r,XIs/nh ‘2
Wzór 1
r2-x
Wzór 3
Wzór 2
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę perfluoroalkoksylową lub trójfluorornetylową, a R2 oznacza ugrupowanie o ogólnym wzorze -CH2-[CH(R4)]n-R3, w którym R3 oznacza grupę dwualkiloaminową, piperydynową, pirolidynylową-1, merkapto, alkilotio, alkilosulfinylową lub alkilosulfonylową, R4 oznacza atom wodoru, a n oznacza l,przy czym grupy alkilowe i alkoksylowe zawierają 1-4 atomy węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, a także soli tych związków z kwasami mineralnymi i organicznymi, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę reaktywną, lub jego solą addycyjną z kwasem mineralnym lub organicznym, po czym wyodrębnia się powstały związek o wzorze 1 i ewentualnie przeprowadza się go w sól addycyjną z kwasem mineralnym lub organicznym.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-imino-3-(2etylosulfonyloetylo)-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny2-amino-6-trójfluorometoksybenzotiazol poddaje się reakcji z l-chloro-2-etylosulfonyloetanem.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-imino-3-(2etylosulfinyloetylo)-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny 2-amino-6-trójfluorometoksybenzotiazol poddaje się reakcji z l-chloro-2-etylosulfinyloetanem.
  4. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-imino-benzotiazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę polifluoroalkoksylową lub trójfluorornetylową, a R2 oznacza ugrupowanie o ogólnym wzorze -CH2-[CH(R4)]n-R3, w którym R3 oznacza grupę alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, a n oznacza 0, przy czym, grupy alkilowe i alkoksylowe zawierają 1-4 atomy węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, a także soli tych związków z kwasami mineralnymi i organicznymi, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę reaktywną, lub jego solą addycyjną z kwasem mineralnym lub organicznym, po czym wyodrębnia się powstały związek o wzorze 1 i ewentualnie przeprowadza się w sól addycyjną z kwasem mineralnym lub organicznym.
  5. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-imino-benzotiazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę polifluoroalkoksylową lub polifluoroalkilową, a R2 oznacza ugrupowanie o wzorze -CH2-[CH(R4)]n-R3, w którym R3 oznacza grupę dwualkilową, piperydynową, pirolidynylową-1, merkapto, alkilotio, alkilosulfinylową lub alkilosulfonylową, a R4 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, a n oznacza 0 lub 1, z wyjątkiem przypadku gdy R1 oznacza grupę perfluoroalkoksylową lub trójfluorornetylową, a R2 oznacza ugrupowanie o wzorze -CH2[CH(R4)]n-R3, w którym R3 oznacza grupę dwualkiloaminową, piperydynową, pirolidynylową-1, merkapto, alkilotio, alkilosulfinylową lub alkilosulfonylową, R4 oznacza atom wodoru, a n oznacza 1, oraz przypadku gdy R1 oznacza grupę polifluoroalkoksylową lub trójfluorornetylową, a R2 oznacza ugrupowanie o wzorze tCH2t[CH(R4)]ntR3, w którym R3 oznacza grupę alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, a n oznacza 0, przy czym grupy alkilowe i alkoksylowe zawierają
    1-4 atomy węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, oraz izomerów związków o wzorze l mających centrum asymetrii, a także soli tych związków z kwasami mineralnymi lub organicznymi, znamienny tym, ze związek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę reaktywną, lub jego solą addycyjną z kwasem mineralnym lub organicznym, po czym wyodrębnia się powstały związek o wzorze 1 i ewentualnie przeprowadza się go w sól addycyjną z kwasem mineralnym lub organicznym.
    * * *
    161 336
PL1989282766A 1988-12-15 1989-12-14 S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h 2 - im i n o b e n z o t ia z o l in y PL PL161336B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8816546A FR2640622B1 (fr) 1988-12-15 1988-12-15 Derives de l'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
FR898909480A FR2649701B2 (fr) 1988-12-15 1989-07-13 Derives d'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL161336B1 true PL161336B1 (pl) 1993-06-30

Family

ID=26227049

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1989285554A PL161369B1 (en) 1988-12-15 1989-12-14 Method of obtaining novel derivatives of 2-iminobenzothiazoline
PL1989282766A PL161336B1 (pl) 1988-12-15 1989-12-14 S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h 2 - im i n o b e n z o t ia z o l in y PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1989285554A PL161369B1 (en) 1988-12-15 1989-12-14 Method of obtaining novel derivatives of 2-iminobenzothiazoline

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5008280A (pl)
EP (1) EP0374040B1 (pl)
JP (1) JPH0733376B2 (pl)
AU (1) AU618432B2 (pl)
CA (1) CA2005590A1 (pl)
CZ (1) CZ280107B6 (pl)
DE (1) DE68905585T2 (pl)
DK (1) DK169967B1 (pl)
ES (1) ES2054068T3 (pl)
FI (1) FI93106C (pl)
FR (1) FR2649701B2 (pl)
GR (1) GR3007788T3 (pl)
HU (1) HU203088B (pl)
IE (1) IE62714B1 (pl)
IL (1) IL92710A (pl)
NO (1) NO173060C (pl)
NZ (1) NZ231793A (pl)
PL (2) PL161369B1 (pl)
PT (1) PT92604B (pl)
RU (1) RU2037489C1 (pl)
SK (1) SK708189A3 (pl)
YU (1) YU47337B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260297A (en) * 1989-07-13 1993-11-09 Rhone Poulenc Rorer, S.A. 2-imino-3-alkylbenzothiazoline derivatives bearing a heterocyclic substituent on the alkyl group, their preparation and medicinal products containing them.
FR2671081B1 (fr) * 1991-01-02 1994-09-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives d'imino-2 polyfluoroalkyl-6 heterocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2649702B1 (fr) * 1989-07-13 1991-11-22 Rhone Poulenc Sante Derives d'alkylimino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
ATE102612T1 (de) * 1989-07-13 1994-03-15 Rhone Poulenc Sante 2-imino-3 heterocyclylamino-benzothiazoline, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
US5240948A (en) * 1989-12-13 1993-08-31 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. 3-(3-alkylthiopropyl)benzothiazoline derivatives, their preparation and the medicament containing them
FR2663029B1 (fr) * 1990-06-07 1992-07-31 Rhone Poulenc Sante Derives de benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2678619B1 (fr) * 1991-07-04 1993-09-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de 1,2,4-thiadiazolo[3,4-b]benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2726271B1 (fr) * 1994-10-26 1996-12-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de 6-polyfluoroalcoxy-2-aminobenzothiazole
FR2741804B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-02 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de 2-iminobenzothiazolines dans le traitement de la maladie de parkinson et des syndromes parkinsoniens
US5824662A (en) 1996-09-27 1998-10-20 Guilford Pharmaceuticals Inc. Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors
US6017903A (en) 1996-09-27 2000-01-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors
KR20000036227A (ko) 1996-09-27 2000-06-26 토마스 씨. 서 날라다아제조성물, 글루탐산염 이상 치료법 및 동물내의 뉴우런활성법
FR2766487B1 (fr) * 1997-07-28 1999-08-27 Rhone Poulenc Rorer Sa Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant
JP2002544268A (ja) * 1999-05-12 2002-12-24 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ イオンチャネル調節剤
GB0307067D0 (en) 2002-12-17 2003-04-30 Aventis Pharma Inc Use of thiazolobenzoheterocycles for treating multiple sclerosis

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2631163B2 (de) * 1976-07-10 1978-06-29 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzothiazolen
FR2492258A1 (fr) * 1980-10-17 1982-04-23 Pharmindustrie Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole
US4826860A (en) * 1987-03-16 1989-05-02 Warner-Lambert Company Substituted 2-aminobenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents
US4918090A (en) * 1988-01-25 1990-04-17 Warner-Lambert Company Substituted 2-aminbenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK633689D0 (da) 1989-12-14
SK278349B6 (en) 1997-01-08
PT92604B (pt) 1995-09-12
JPH0733376B2 (ja) 1995-04-12
HU896612D0 (en) 1990-02-28
YU47337B (sh) 1995-01-31
IE62714B1 (en) 1995-02-22
EP0374040A1 (fr) 1990-06-20
FR2649701A2 (fr) 1991-01-18
DK633689A (da) 1990-06-16
DE68905585T2 (de) 1993-09-16
NO173060C (no) 1993-10-20
DK169967B1 (da) 1995-04-18
FR2649701B2 (fr) 1991-11-22
CZ280107B6 (cs) 1995-10-18
IL92710A0 (en) 1990-09-17
HU203088B (en) 1991-05-28
NO173060B (no) 1993-07-12
YU236989A (en) 1991-02-28
NO895030D0 (no) 1989-12-14
ES2054068T3 (es) 1994-08-01
FI93106B (fi) 1994-11-15
GR3007788T3 (pl) 1993-08-31
JPH02223569A (ja) 1990-09-05
DE68905585D1 (de) 1993-04-29
CZ708189A3 (en) 1995-06-14
PT92604A (pt) 1990-06-29
IL92710A (en) 1993-06-10
AU618432B2 (en) 1991-12-19
EP0374040B1 (fr) 1993-03-24
AU4618989A (en) 1990-06-21
IE894006L (en) 1990-06-15
HUT53625A (en) 1990-11-28
SK708189A3 (en) 1997-01-08
RU2037489C1 (ru) 1995-06-19
FI93106C (fi) 1995-02-27
US5008280A (en) 1991-04-16
FI895981A0 (fi) 1989-12-14
NZ231793A (en) 1991-03-26
PL161369B1 (en) 1993-06-30
CA2005590A1 (fr) 1990-06-15
NO895030L (no) 1990-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL161336B1 (pl) S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h 2 - im i n o b e n z o t ia z o l in y PL
DE69130412T2 (de) Pyrazolopyridinverbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69415436T2 (de) Phosphonsäure diester-derivate
CA1269980A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic n- benzhydryldiazacycloalkylalkananilides
BG60475B2 (bg) 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат
KR880001478B1 (ko) 티아졸리디닐 알킬렌 피페라진 유도체의 제조방법
DE69717453T2 (de) Amid derivate
US5026717A (en) 2-imino-6-polyfluoroalkoxybenzothiazole derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
HU180998B (en) Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11
EP0594883B1 (en) Imidazo(1,2-c) quinazoline derivatives as antihypertensives and anti dysurics
OA10706A (en) 2-Amino-5,6-dichlorobenzimidazole derivatives having antiviral activity.
KR840001614B1 (ko) 4-치환된 피리딘 및 피리미딘 유도체의 제조방법
DE69024058T2 (de) Tetrazyklische imidazochinazolinderivate, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen.
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
US5340824A (en) Benzothiazole derivatives and medicinal products containing them
PL164326B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotlazoliny PL
US4479948A (en) Triazino(2,1-a)isoquinoline derivatives, compositions and their use as medicaments
JPH01249779A (ja) 新規の塩基的に置換された５‐ハロゲン‐チエノイソチアゾール‐３‐（２ｈ）‐オン‐１，１‐オキシド、その製造方法及びこの化合物を含有する薬学的調製物
EP0488008A1 (de) Heterocyclisch substituierte Piperazinoalkylbenzoxazin- und -thiazin-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPH02200685A (ja) 新規なインドール誘導体
JPWO1993011123A1 (ja) ヘテロ環式化合物及びそれを有効成分とする強心剤
PL94559B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych pirydyny
US3772297A (en) Analgesic 1-vinylcarbonylpiperazine compounds
DE2442987A1 (de) Benzazepinderivate und verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
GB1570912A (en) Aromatic sulphonamido derivatives and process for their manufacture