PL161369B1 - Method of obtaining novel derivatives of 2-iminobenzothiazoline - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of 2-iminobenzothiazoline

Info

Publication number
PL161369B1
PL161369B1 PL1989285554A PL28555489A PL161369B1 PL 161369 B1 PL161369 B1 PL 161369B1 PL 1989285554 A PL1989285554 A PL 1989285554A PL 28555489 A PL28555489 A PL 28555489A PL 161369 B1 PL161369 B1 PL 161369B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
imino
mineral
compounds
Prior art date
Application number
PL1989285554A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8816546A external-priority patent/FR2640622B1/fr
Application filed filed Critical
Publication of PL161369B1 publication Critical patent/PL161369B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochod- nych 2 -im inobenzotiazoliny o ogólnym wzo- rze 1, w którym R 1 oznacza grupe perfluo- roalkoksylowa lub trójfluorom etylow a, a R2 oznacza u g ru p o w a n ie o w zorze -C H 2- -[CH(R 4)]n-R3, w którym R 3 oznacza grupe alkilosulfinylowa lub alkilosulfonylowa, R 4 oznacza atom w odoru, a n oznacza 1, przy czym grupy alkilowe i alkoksylowe zawieraja 1-4 atom y wegla w lancuchu prostym lub roz- galezionym, a takze soli tych zwiazków z kwa- sami mineralnymi lub organicznymi, znamien- ny tym, ze poddaje sie utlenianiu zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 ma wyzej podane znaczenie, a R 2 oznacza ugrupowanie o wzorze -C H 2-[CH (R 4)]n-R3, w którym R 3 oznacza grupe alkilotio, R 4 oznacza atom wodoru, a n oznacza 1, po czym wyodrebnia sie powstaly zwiazek o wzorze 1 i ewentualnie przeprowadza sie go w sól addycyjna z kwasem mineralnym lub organicznym. Wzór 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę perfluoroalkoksylową, polifluoroalkoksylową lub polifluoroalkilową, a R2 oznacza ugrupowanie o wzorze -CH2-[CH/R4)]n-R3, w którym R3 oznacza grupę alkilosulfinylową lub alkilosulfonylową, R4 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, a n oznacza 0 lub 1, oraz enancjomerów związków o wzorze 1 zawierających
161 369 3 centrum asymetrii, a także soli addycyjnych tych związków z kwasami mineralnymi lub organicznymi.
O ile nie zaznaczono inaczej, w podanych powyżej i poniżej definicjach grupy alkilowe jako takie oraz stanowiące część innych ugrupowań grupy alkilowe i alkoksylowe zawierające 1-4 atomy węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.
Grupa polifluoroalkoksylowa korzystnie jest grupą trójfluorometoksylową, pięciofluoroalkoksylową, 2,2,2-trójfluoroetoksylową lub 1,1,2,2-czteroffuoroetoksylową.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny o ogólnym wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że poddaje się utlenianiu związek o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, a R2 oznacza ugrupowanie o wzorze -CH2-[CH/R4)]n-R3, w którym R3 oznacza grupę alkilotio, a R4 i n mają wyżej podane znaczenie, po czym wyodrębnia się powstały związek o wzorze 1 i ewentualnie przeprowadza się go w sól addycyjną z kwasem mineralnym lub organicznym.
Utlenianie do alkilosulfinylu prowadzi się zazwyczaj za pomocą kwasu m-chloronadbenzoesowego w środowisku alkoholu, takiego jak metanol lub etanol, w temperaturze około -20°C.
Utlenianie do alkilosulfonylu prowadzi się zazwyczaj za pomocą wody utlenionej w środowisku kwasu octowego, w temperaturze około 100°C, lub za pomocą kwasu m-chloronadbenzoesowego w środowisku chlorowanego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu lub chloroform, w temperaturze około 20°C.
Związki wyjściowe o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę alkilotio, można otrzymać w reakcji związku o ogólnym wzorze 2, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę reaktywną, taką jak grupa tosyloksylowa lub atom chlorowca (korzystnie chloru, bromu lub jodu) lub solą addycyjną takiego związku z kwasem mineralnym lub organicznym. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol (np. etanol lub propanol), keton (np. aceton lub metyloetyloketon) lub dwumetyloformamid, w temperaturze od 10°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, ewentualnie w obecności jodku sodowego i ewentualnie po stopieniu w temperaturze 130-140°C mieszaniny związków o wzorach 2 i 3.
Związki o wzorze 2 można otrzymać metodą opisaną przez L. M. Yagupolskii'ego i innych, Zh. Obshch. Khim., 33 (7), 2301-7 (1963), Chem. Abstr., 60,692 a-f (1964) lub metodą podaną w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 2822 359.
Związki o wzorze 3 są dostępne w handlu lub można je otrzymać metodą opisaną przez T. P. Dawsona, J. Amer. Chem. Soc., 69, 1211 (1947) lub metodami opisanymi w przykładach poniżej.
Mieszaninę reakcyjną otrzymaną sposobem opisanym poniżej poddaje się następnie obróbce stosując znane metody fizyczne (odparowywanie, ekstrakcja, destylacja, krystalizacja, chromatografia itp.) lub chemicznie (tworzenie soli itp.).
Enancjomery związków o wzorze 1 zawierających centrum asymetrii można otrzymać przez rozdzielenie racematów, np. metodą chromatografii w kolumnie chiralnej, podaną przez W. H. Pirkle'a i innych, Asymetrie Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983), lub na drodze syntezy przy użyciu chiralnych prekursorów.
Związki o wzorze 1, w postaci wolnej zasady, można ewentualnie przeprowadzać w sole addycyjne z kwasami mineralnymi lub organicznymi, działając odpowiednim kwasem w środowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak alkohol, keton, eter lub rozpuszczalnik chlorowany.
Związki o wzorze 1 oraz ich sole mają interesujące własności farmakologiczne. Związki te są aktywne w zwalczaniu drgawek wywołanych glutaminianem, a więc są użyteczne w profilaktyce i leczeniu drgawek, zaburzeń schizofrenicznych, a zwłaszcza deficytowych postaci schizofrenii, zaburzeń snu, objawów związanych z niedokrwienem mózgu, a także zaburzeń neurologicznych, w których może brać udział glutaminian, takich jak choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, amiotrΌfictne stwardnienie słupów obocznych oraz zanik oliwkowo-mostkowo-móżdżkowy.
Aktywność związków o wzorze 1 w przypadku drgawek wywołanych glutaminianem określono metodą opisaną przez I. P. Lapina, J. Neurol. Transmission, 54,229-238(1982). Glutaminian wstrzyknięto drogą śródczaszkowokomorową zgodnie z metodą opisaną przez R. Chermata
161 369 i P. Simona, J. Pharmacol. (Paris), 6, 489-492 (1975). Dawka ED50 tych związków była równa mg/kg lub niższa po podaniu dootrzewnowym.
Związki o wzorze 1 wykazują słabą toksyczność. Dawka tych związków LD50 po podaniu dootrzewnowym myszom była wyższa niż 15 mg/kg.
Szczególnie korzystne są następujące związki:
3-(i^-^i^t;^lfosLnfii^^y(^e^t;^J(^))-^-ir^ii^c^-(^-tir^jjlLu^i^omet:oksyl^i^^i^:^otiazolina,
3-(2-etylosulfonyloetylo)-2-imino-6-trójfluorometoksybenzotiazolina,
2-imino-3-(2-me tylosu lfmyloetylo)-6-trójfluorometoksybenzotiazolina,
2timinot3-metylosulfinylometylo-6-trójfluorometoksybenzotiazo(ina,
2timinot3-(2-metylosulfonyloetylo)-6-trójfuorometoksybenzotlazolina i
2-iminot3-(2-etylosulfnyloetylo)-6-tIÓJf'luorometylobenzotiazolma.
Przy stosowaniu w lecznictwie, związki o wzorze 1 mogą mieć postać własną lub postać soli farmakologicznie dopuszczalnych, to jest nietoksycznych w podawanych dawkach.
Jako przykłady soli farmakologicznie dopuszczalnych można wymienić sole addycyjne z kwasami mineralnymi lub organicznymi, takie jak octan, propionian, bursztyman, benzoesan, fumaran, maleiman, szczawian, metanosulfonian, izotionian, teofilinooctan, salicylan, fenoloftalinian, metyleno-bis-J-hydroksynaftoesan, chlorowodorek, siarczan, azotan i fosforan.
Jak już wyżej wspomniano, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne jako leki. Leki składają się z co najmniej jednego związku o wzorze 1 lub jednej soli tego związku w stanie czystym jako substancji czynnej albo mają postać środków farmaceutycznych zawierających substancję czynną w połączeniu z dowolnym innym farmakologicznie dopuszczalnym produktem, obojętnym lub fizjologicznie aktywnym, leki te można podawać doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo lub miejscowo.
Środki farmaceutyczne w postaci stałej do podawania doustnego są to np. tabletki, pigułki, proszki (kapsułki żelatynowe, opłatki) lub granulaty. W środkach tych substancja czynna jest zmieszana z jednym lub z kilkoma obojętnymi rozcieńczalnikami, takimi jak amidon, celuloza, sacharoza, laktoza lub krzemionka. Środki te mogą również zawierać poza rozcieńczalnikami inne substancje, np. środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy lub talk, barwnik, środek powłokotwórczy (w przypadku drażetek) lub lakier.
Środki farmaceutyczne w postaci ciekłej do podawania doustnego są to roztwory, zawiesiny, emulsje, syropy 1 eliksiry farmakologicznie dopuszczalne, zawierające obojętne rozcieńczalniki, takie jak wodę, etanol, glicerynę, oleje roślinne lub olej parafinowy. Środki te mogą również zawierać poza rozcieńczalnikami inne substancje, np. środki zwilżające, słodzące, zagęszczające, zapachowe lub stabilizujące.
Środki sterylne do podawania pozajelitowego są to korzystnie roztwory niewodne, zawiesiny lub emulsje. Jako rozpuszczalnik lub nośnik można stosować wodę, glikol polietylenowy, oleje roślinne, a zwłaszcza oliwę z oliwek, estry organiczne nadające się do wstrzyknięć, np. oleinian etylu lub inne odpowiednie rozpuszczalniki organiczne. Środki te mogą również zawierać środki pomocnicze, zwłaszcza środki zwilżające, izotonizujące, emulgające, dyspergujące 1 stabilizujące. Sterylizację można prowadzić różnymi sposobami, np. prowadząc aseptyczną filtrację, wprowadzając środki sterylizujące, naświetlając lub przez ogrzewanie. Środki te można również sporządzać w postaci stałych sterylnych kompozycji, które można rozpuszczać tuż przed użyciem w sterylnej wodzie lub w dowolnej sterylnej substancji nadającej się do wstrzyknięć.
Środki farmaceutyczne do podawania doodbytniczego są to czopki lub kapsułki doodbytnicze, zawierające poza substancją czynną wypełniacze, takie jak masło kakaowe, glicerydy półsyntetyczne lub glikole polietylenowe.
Środki farmaceutyczne do podawania miejscowego mogą to być np. kremy, maście, płyny do przemywania, płyny do oczu, płyny do płukania ust, krople do nosa lub aerozole.
W leczeniu ludzi, związki o wzorze 1 i ich sole są szczególnie użyteczne w profilaktyce lub leczeniu drgawek, zaburzeń schizofrenicznych, a zwłaszcza deficytowych postaci schizofrenii, zaburzeń snu, objawów związanych z niedokrwieniem mózgu, a także chorób neurologicznych, w których może brać udział glutaminian, takich jak choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, amiotroficzne stwardnienie słupów bocznych oraz zanik oliwko^-mostkowo-mózdżkowy.
161 369
Dawki leku zależą od pożądanego efektu, czasu leczenia i drogi podawania i zazwyczaj wynoszą one w przypadku dorosłego pacjenta 30-300 mg dziennie drogą doustną, przy czym dawka jednostkowa substancji czynnej wynosi 10-100 mg. Na ogól właściwą określa lekarz uwzględniając wiek, ciężar ciała i wszystkie inne czynniki charakteryzujące pacjenta.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t. s. oznacza temperaturę sublimacji, a t. t. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład 1. 5 g 3-(2-etylotioetylo)-2-imino-6-trójfIuorometoksybenzotiazoliny, 10 cm3 30% wody utlenionej i 70 cm3 kwasu octowego ogrzewano w ciągu 24 godzin w temperaturze 100°C. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C mieszaninę reakcyjną dodano do 200 cm3 wody destylowanej oziębionej do temperatury 0°C, i całość potraktowano 120 cm3 30% roztworu wodorotlenku sodowego, po czym wyekstrahowano 300 cm3 octanu etylu. Fazę organiczną przemyto 150 cm3 wody destylowanej, a następnie 2 razy 150 cm3 wodnego roztworu wodorosiarczynu sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Do pozostałości dodano 16 cm3 1 n kwasu solnego w 25 cm3 chloroformu. Otrzymano 1,9 g chlorowodorku 3-(2-etylosulfonyloetylo)-2-imino-6--rójjfuorometoksybenzotiazoliny o t. t. 212°C.
3-(2-Etylotioetylo)-2-imino-6-trójnuorometoksybenzotiazolinę (w postaci chlorowodorku) otrzymano w następujący sposób.
Mieszaninę 9,4g 2-imino-6-trójfluorometoksybenzotiazolu i 5,5 g l-chloro-2-etylotioetanu w 20 cm3 metyloetyloketonu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 15 godzin. Powstały osad odsączono na gorąco, przemyto 2 razy 20 cm2 wrzącego metyloetyloketonu. Otrzymano 11,5 g chlorowodorku 3-(2-etylotioetylo)-2-imino-6-trójjfuorometoksybenzotiazoliny o t. s. około 160°C.
Przykład II. Do 1,7g 3-(2-etylotioetylo)-2-imino-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny w 25 cm3 absolutnego etanolu oziębionego do temperatury -20°C dodano w ciągu około 10 minut 0,9 g kwasu m-chloronadbenzoesowego. Reakcję kontynuowano w ciągu 30 minut w tej samej temperaturze. Powstały osad odsączono, rozpuszczono w 50 cm3 eteru etylowego i roztwór potraktowano 2 cm3 eterowego 4n roztworu chlorowodorku. Po odsączeniu otrzymano 1,1 g chlorowodorku (RS)-3-(2-etylosuIfinyloetylo)-2-imino-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny o t. t. 174°C.
Przykład III. Postępowano jak w przykładzie II, stosując 3,7g 2-imino-3-(2-metylotioetylo)-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny i 2,3 g kwasu m-chloronadbenzoesowego w 60 cm3 absolutnego etanolu. Po 30 minutach prowadzenia reakcji w temperaturze -20°C odsączono powstały osad, po czym przeprowadzono go w chlorowodorek w 60 cm3 acetonu. Otrzymano 1,5 g chlorowodoru (RS)-2-imino-3-(2-metylosulfinyloetylo)-6-trójΠuorometoksybenzotiazoliny o 11. 186°C.
2-Imino-3-(2-metylotioetylo)-6-trójfluorometoksybenzotiazolinę (w postaci chlorowodorku) otrzymano w następujący sposób. Mieszaninę 40 g 2-imino-6-trójfluorometoksybenzotiazolu i 22,2 g l-chloro-2-metylotioetanu w 250 cm3 metyloetyloketonu ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze wrzenia, po czym ochłodzono do temperatury około 20°C. Powstały osad odsączono, a przesącz zatężono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) do objętości około 100 cmJ. Reakcję kontynuowano następnie w ciągu 72 godzin w temperaturze wrzenia, po czym po ochłodzeniu do temperatury około 20°C, odsączono nową porcję osadu i dołączono ją do poprzedniej. Po przemyciu 200 cm3 eteru etylowego otrzymano 31,9 g chlorowodoru 2-imino-3-(2metylotioetylo)-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny o 11. 218°C.
Przykład IV. 3,35 g chlorowodorku 2-imino-3-metylotiometylo-6-trójΩuorometoksybenzotiazoliny dodano do 7,6 g kwasu m-chloronadbenzoesowego w roztworze w 70 cm3 dwuchlorometanu oziębionego do temperatury 0°C. Reakcję kontynuowano w ciągu 2 godzin w temperaturze 10-15°C. Powstały osad odsączono, przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodowego do odczynu obojętnego, a fazę organiczną wyekstrahowano octanem etylu. Po oczyszczeniu chromatograficznym w kolumnie z krzemionką, przy użyciu jako eluentu mieszaniny octanu etylu i metanolu (90-10, objętościowo), otrzymano 1,0 g (RS)-2-imino-3-metylosulfinylometylo-6trójfluorometoksybenzotiazoliny, którą przeprowadzono w chlorowodorek o t. s. 150-155°C.
Chlorowodorek 2-imino-3-metylotiometylo-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny otrzymano w następujący sposób. Mieszaninę 16,4 g 2-amino-6-trójfluorometoksybenzotiazolu
161 369 i*'8,1 g siarczku chlorometylowometylowego w 30 cm3 metyloetyloketonu mieszano w ciągu 9 godzin w temperaturze około 20°C. Powstały osad odsączono i poddano 2 razy rekrystalizacji z bezwodnego etanolu. Otrzymano 5,5 g chlorowodorku 2-imino-3-metylotiometylo-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny o t. s. około 170°C.
Przykład V. Do 3,4g (RS)-2-imino-3-(2-metylosulfinyloetylo)-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny w 70 cm3 dwuchlorometanu oziębionego do temperatury 0°C dodano 2,1 g kwasu mchloronadbenzoesowego w ciągu około 5 minut. Reakcję kontynuowano w tej temperaturze w ciągu 30 minut, po czym odsączono osad, który następnie rozpuszczono w mieszaninie 100cm3 dwuchlorometanu i 15 cm3 bezwodnego etanolu. Powstały roztwór potraktowano 6 cm3 eterowego 4n roztworu chlorowodoru. Po odsączeniu i rekrystalizacji z mieszaniny 50 cm3 propanolu-2 i 15 cm3wody destylowanej otrzymano 2,3 g chlorowodorku 2-imino-3-(2-metylosulfonyloetylo)-6trójfluorometoksybenzotiazoliny o t. s. około 210°C.
Przykład VI. Do zawiesiny 3,0g chlorowodorku ^^(^^^tt^y<^tii^^^ylo)-2^^^i^o-6^^rójfluorometylobenzotiazoliny w 75 cm3 dwuchlorometanu oziębionego do temperatury 0°C dodano stopniowo 6,6 g kwasu m-chloronadbenzoesowego. Reakcję kontynuowano w ciągu 2 godzin w temperaturze około 20°C. Powstały osad odsączono i poddano reakrystalizacji z 20 cm3 propanolu-2. Otrzymano 0,8 g chlorowodorku 3-(2-etylosulonyloetylo)-2-imino-6-trójfluorometylobenzotiazoliny o t. s. około 180°C.
Chlorowodorek 3-(2-etylotioetylo)-2-imino-6-trójfluorometylobenzotiazoliny otrzymano w następujący sposób. 6,55 g 2-amino-6-trójfluorometylobenzotiazolu i 7,48 g l-chloro^-etylotioetanu w 20 cm3 metyloetyloketonu ogrzewano e temperaturze wrzenia w ciągu 18 godzin, po czym mieszaninę ochłodzono do temperatury około 20°C. Po zatężeniu do sucha w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymano pozostałość, którą rozpuszczono w 50 cm3 metyloetyloketonu. Powstały osad odsączono i poddano rekrystalizacji z 50 cm3 propanolu-2. Otrzymano 3,1 g chlorowodorku 3-(2-etylotioetylo)-2-imino-6--rójfluorometylobenzotiazoliny o t. s. około 160°C.
2-Amino-6-trójffuorometylobenzotiazol można wytworzyć metodą podaną w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 2822359.
Przykład VII. Do roztworu 5,87 g 2-imino-3-(2-propylotioetylo)-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny w 80 ci! bezwodnego etanolu oziębionego do temperatury -35°C dodano w ciągu około 10 minut 4,3 g kwasu m-chloronadbenzoesowego w stężeniu 70-75%. Reakcję kontynuowano w tej temperaturze w ciągu 10 minut. Mieszaninę reakcyjną dodano do 300 cm3 eteru etylowego i całość potraktowano 4,2 cm3 eterowego 4,2 n roztworu chlorowodoru. Powstały osad podsączono, po czym rozpuszczono go w 50 cm3 wody destylowanej i roztwór zobojętniono ln roztworem wodorotlenku sodowego. Po ekstrakcji octanem etylu, wysuszeniu nad siarczanem magnezowym i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymano surowy produkt, który oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z krzemionką, przy użyciu jako eluentu octanu etylu, a następnie mieszaniny octan etylu i metanolu (90:10, objętościowo). Produkt przeprowadzono w chlorowodorki. Otrzymano 0,33 g chlorowodorku 2-imino-3-(2-propylosulfonyloetylo)-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny o t. s. około 200°C oraz 2,63 g chlorowodorku (RS)-2-imino-3-/2lpropylosulfinyloetylo/l6-trójfluorometoksybenzenotiazoliny o 11. 125°C.
2-Imino-3-(2-propylotioetylo)-6-trójfluorometoksybenzotiazolinę (w postaci chlorowodorku) otrzymano w następujący sposób. Mieszaninę 9,4 g 2-amino-6-trójfluorometoksybenzotiazolu i 6,1 g l-chloro-2-propylotioetanu w 30 cm3 metyloetyloketonu ogrzewano wciągu 72 godzin w temperaturze wrzenia. Powstały osad odsączono, przemyto 2 razy 20 cm3 metyloetyloketonu i poddano rekrystalizacji z 30 cm3 propanolu-2. Otrzymano 5,8 g chlorowodorku 2-imino-3(2-propylotιoetylo)-6-lrójffuorometoksybtnzotiazoliny o 11. 187°C.
Przy kład VIII. Do 6,2g (RS)-2-imino-3-(metylotiopropylo)-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny w 80 c! bezwodnego etanolu oziębionego do temperatury -40°C dodano' w ciągu około 10 minut 4,74 g kwasu m-chloronadbenzoesowego o stężeniu 70%. Reakcję kontynuowano w ciągu 10 minut w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną dodano do 200 cm3 eteru etylowego i całość potraktowano 5 cim eterowego 4,2 n roztworu chlorowodoru. Powstały osad odsączono, po czym rozpuszczono go w 50 cm3 wody destylowanej i roztwór zobojętniono wodnym roztworem wodo161 369 rotlenku sodowego. Po ekstrakcji octanem etylu i dalszej typowej obróbce otrzymano 6,7 g surowego produktu, który oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i metanolu (95:5, objętościowo). Otrzymano 0,8 g 2-imino-3-(2metylosulfonylopropylo)-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny, której chlorowodorek ma t. s. około 200°C, 1,3 g 2-imino-3-(2-metylosulfinylopropylo)-6--rójffuorometoksybenzotiazoliny (izomer A), której chlorowodorek ma t. s. około 200°C, oraz 0,8 g 2-imino-3-(2-metylosulfinylopropylo)-6trójiluorometoksybenzotiazoliny (izomer B), której chlorowodorek ma t. t. 134°C.
(RS)-2-Imino-3-(2-metylotiopropylo)-6-trójfluorometoksybenzotiazolinę (w postaci bromowodorku) otrzymano w następujący sposób. 14,2 g 2-amino-6-trójfluorometoksybenzotiazolu i 13,2g 2-bromo-l-metyIotiopropanu w 30 cm3 metyloetyloketonu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 3 godzin. Powstały osad odsączono, przemyto go 2 razy 50 cm3 metyloetyloketonu i poddano rekrystalizacji z 50 cm3 propanolu-2. Otrzymano 11,5 g bromowodorku (RS)-2-imino-3(2-metylotiopropylo)-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny o t. s. około 180°C.
2- Bromo-l-metylotiopropan otrzymano w następujący sposób. Do 27,6g 1-metylotiopropanolu-2 oziębiono do temperatury 0°C wkroplono 9 ml trójbromku fosforu. Reakcję kontynuowano w ciągu 4 godzin w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną poddano następnie hydrolizie powoli dodając 50 cm3 wody destylowanej. Po ekstrakcji eterem, wysuszeniu, przesączeniu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymano 13,2g 2-bromo-lmetylotio-propanu w postaci żółtego oleju.
l-Metylotiopropanol-2 otrzymano w sposób następujący. Do 17,6 metanotioalnu sodowego w 100 cm3 bezwodnego etanolu wkroplono podczas mieszania, w temperaturze około 20°C, 21,3 cm3 1 -chloropropanolu-2. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia w ciągu 3 godzin, Pozostałość otrzymaną po zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem wyekstrahowano 300 cm3 octanu etylu. Fazę organiczną przemyto wodą destylowaną, wysuszono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 19,8 g l-metylotiopropanolu-2 w postaci żółtego oleju.
Przykład IX. Do oziębionego do temperatury -5°C roztworu 0,4g 3-(2-etylotioetylo)-2imino-6-pięciofluorottoksybenzotiazoliny w 6 cm3 dwuchlorometanu dodano podczas mieszania w ciągu 15 minut osuszony nad siarczanem magnezowym roztwór 0,75 g 50% kwasu mchloronadbenzoesowego i 5 cm3 dwuchlorometanu. Mieszanie kontynuowano w ciągu 1 godziny utrzymując temperaturę -5-0°C. Następnie odsączono powstały kwas benzoesowy. Przesącz rozcieńczono 50 cm3 eteru etylowego i zakwaszono eterowym 5n roztworem chlorowodoru. Otrzymano 0,25 g chlorowodorku 3-(2-etylosulfonylottylo)-2-imino-6-pięciofIuoroetoksybenzotiazoliny o 1 1. 230°C.
3- (2-Etylotioetylo)-2-imino-6-pięciofluorometoksybenzotiazolinę otrzymano w sposób natępujący. Na łaźni olejowej o temperaturze 110°C ogrzewano w ciągu 25 godzin mieszaninę 0,5 g 6-pięcloίfllOIΌetoksybenzotillzoloaminy-2,15 cm3 metyloetyloketonu i 0,45 cm3 siarczku 2-chloroetylowoetylowego. Metyloetyloketon odparowano w temperaturze 45°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w 30 cm3 wody, zalkalizowano 28% roztworem amoniaku i wyekstrahowano trzykrotnie łącznie 60 cm3 eteru etylowego. Ciemnoczerwoną pozostałość otrzymaną po odparowaniu pod próżnią (2,7 kPa), w ilości 0,7 g, oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (70:30, objętościowo). Otrzymano 0,42 g 3-(2-etylotioetylo)-2-imino-6-plęciofluoroetoksybenzotiazoliny w postaci oleju, który wykrystalizował podczas stania, dając substancję stałą o t. t. poniżej 50°C.
6-Pięciofluoroetoksybenzotiazoloaminę-2 otrzymano w sposób następujący. Do roztworu 4,8 g 4-pięciofluoro-ttoksyanlliny w 35 cm3 kwasu octowego dodano, w atmosferze argonu, 8,15 g tiocyjanianu potasowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze około 20°C. Do uzyskanego roztworu wkroplono w ciągu 35 minut, w temperaturze 22-42°C, roztwór 1,1 cm3 bromu w K)cm3 kwasu octowego. Całość mieszano w ciągu 20 godzin w temperaturze około 20°C. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny wody z lodem (250 cm3), całość zalkalizowano 50 cm3 28% roztworu amoniaku i wyekstrahowano 2 razy łącznie 250 cm3 octanu etylu. Po zdekantowaniu roztwór organiczny przemyto wodą destylowaną do pH 8, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem
161 369 (2;7kPa). Uzyskany produkt (6,3 g) oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z krzemionką (650 g, granulat 0,063-0,200 mm), eluując mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (50:50, objętościowo). Po rekrystalizacji z 400 cm3 wrzącego cykloheksanu otrzymano 3,25 g 6-pięciofluoroetoksybenzotiazoloaminy-2 o t. t. 156°C.
4-Pięciofluoroetoksyanilinę można wytworzyć metodą opisaną przez W. A. Shepparda, J. Org. Chem., 29, 1 (1964).
Przykład X. Postępowano jak w przykładzie IX, stosując 6,6 g 3-(2-etyIotioetylo)-2-imino6-pięciofluoroetylobenzotiazoliny, 12 g kwasu m-chloronadbenzoesowego o stężeniu 80% i 200 cm3 dwuchlorometanu. Po chromatografii w kolumnie z krzemionką, przy użyciu octanu etylu jako eluentu, uzyskano 2,6 g stałego różowego produktu, który poddano dwukrotnie rekrystalizacji z mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu (80:20, objętościowo). Otrzymano 1 g 3-(2etylosulfonyloetylo)-2-imino-6-pięciofIuoroetylobenzotiazoliny,o 11. 125°C.
3- (2-Etylotioetylo)-2-imino-6-pięciofluoroetylobenzofiazolinę otrzymano w sposób następujący. Mieszaninę 1l,2g 6-pięciofluoroetylobenzotiazoloaminy-2, 6 cm3 siarczku 2-chloroetylowoetylowego i 20 cm3 metyloetyloketonu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Następnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), a pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w 200 cm3 wody, zalkalizowano 28% roztworu amoniaku i wyekstrahowano łącznie 500 cm3 octanu etylu. Roztwór zatężono pod próżnią (2,7 kPa). Pozostałość barwy pomarańczowej oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z krzemionką, eluując mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu (60:40, objętościowo). Otrzymano 7,5 g 3-(2-etylotioetylo)-2-imino-6-pięciofluoroetylobenzotiazoliny w postaci oleju, który stopniowo wykrystalizował, dając substancję stałą o 11. 50°C.
6-Pięciofluoroetylobenzotiazoloaminę-2 otrzymano postępując zasadniczo jak w przykładzie IX, w którym opisano wytwarzanie 6-pięcioffuoroetoksybenzotiazoloaminy-2, lecz stosując 14,6 g
4-pentafluoroetyloaniliny, 14 g tiocyjanianu potasowego i 3,6 cm3 bromu w 150 cm3 kwasu octowego. Po oczyszczeniu w kolumnie z krzemionką, przy użyciu jako eluentu mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu (50:50, objętościowo), otrzymano 17 g 6-pięciofluoroetylobenzotiazoIoaminy2 o 11. około 100°C.
4- Pięciofluoroetyloanilinę można wytworzyć metodą podaną w opisie patentowym RFN nr 2 606982.
Przykład XI. Do oziębionego do -5°C roztworu 30,8g 2-imino-3-(2-etylotioetylo)-6trójfluorometylobenzotiazoliny w 300 cm3 dwuchlorometanu wkroplono podczas mieszania osuszony nad MgSO4 roztwór 38 g 50% kwasu m-chloronadbenzoesowego w 300 cm3 dwuchlorometanu. Gdy mieszanina osiągnęła temperaturę 20°C, dodano do niej 100 cm3 wody i mieszaninę reakcyjną zalkalizowano do pH 10 dodając 28% roztworu amoniaku. Powstały biały osad odsączono i odrzucono. Przesącz zdekantowano, a fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i etanolu (80:20, objętościowo). Otrzymano 26 g kremowej substancji stałej. W roztworze eteru etylowego przeprowadzono ją w chlorowodorek. Po trzykrotnej krystalizacji z etanolu otrzymano 2,9 g chlorowodorku (RS)-2-imino-3^-etylosulfonyloetyloj-ó-trójfluorometyiobenzotiazoliny o t. t. 150°C.
2-Imino-3-(2-etylotioetylo)-6-trójfluorobenzotiazolinę otrzymano w następujący sposób. Przez 16 godzin refłuksowano mieszaninę 32,3 g 6-trójfluorometylobenzotiazoloaminy-2, 18 cm3 siarczku 2-chloroetylowoetylowego 120 cm3 ketonu metylowoetylowego. Po ochłodzeniu do 20°C i dodaniu 20 cm3 uzyskany roztwór wlano do mieszaniny 200 cm3 octanu etylu i 200 cm3 eteru naftowego (40-60°C). Powstały osad odsączono i po dodaniu wody i zalkalizowaniu mieszaniny za pomocą 28% roztworu amoniaku wyekstrahowano ją mieszaniną 150 cm3 octanu etylu i 150 cm3 cykloheksanu. Produkt oczyszczono w kolumnie z krzemionką (600 g), stosując jako eluent mieszaninę octanu i cykloheksanu (50:50, objętościowo). Otrzymano 33,2 g 2-imino-3-(2-etylotioetylo)6-trójfluorometylobenzotiazoliny o t. t. 50°C.
6-Trójfluorometylobenzotiazoloaminę-2 można wytworzyć metodą podaną w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 2 832359.
Wzór 3
Wzór 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę perfluoroalkoksylową lub trójfluorometylową, a R2 oznacza ugrupowanie o wzorze -CH2-[CH/R4)]n-R3, w którym R3 oznacza grupę alkilosulfinylową lub alkilosulfonylową, R4 oznacza atom wodoru, a n oznacza 1, przy czym grupy alkilowe i alkoksylowe zawierają
    1-4 atomy węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, a także soli tych związków z kwasami mineralnymi lub organicznymi, znamienny tym, że poddaje się utlenianiu związek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a R2 oznacza ugrupowanie o wzorze -CH2[CH/R4)]n-R3, w którym R3 oznacza grupę alkilotio, R4 oznacza atom wodoru, a n oznacza 1, po czym wyodrębnia się powstały związek o wzorze 1 i ewentualnie przeprowadza się go w sól addycyjną z kwasem mineralnym lub organicznym.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-imino-3-(2etylosulfonyloetylo)-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny utlenia się 2-imino-3-(2-etylotioetylo)-6trójfluorOmetoksybenzotiazolinę za pomocą wody utlenionej.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-imino-3-(2etylosulfonyloetylo)-6-trójfluorometoksybenzotiazoliny utlenia się 2-imino-3-(2-etylotioetylo)-6trójfluorometoksybenzotiazolinę za pomocą kwasu m-chloronadbenzoesowego.
  4. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę polifluoroalkoksylową lub trójfluorometylową, a R2 oznacza ugrupowanie o wzorze -CH2-[CH/R4)]n-R3, w którym R3 oznacza grupę alkilosulfinylową lub alkilosulfonylową, a n oznacza 0, przy czym grupy alkilowe i alkoksylowe zawierając 1-4 atomy węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, a także soli tych związków z kwasami mineralnymi lub organicznymi, znamienny tym, że poddaje się utlenianiu związek o ogólnym wzorze l, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a R2 oznacza ugrupowanie o wzorze -CH2-[CH/R4)]n-R3, w którym R3 oznacza grupę alkilotio, a n oznacza 0, po czym wyodrębnia się powstały związek o wzorze 1 i ewentualnie przeprowadza się go w sól addycyjną z kwasem mineralnym lub organicznym.
  5. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę polifluoroalkoksylową lub poliluoroalkilową, a R2 oznacza ugrupowanie o wzorze -CH2-[CH/R4)]n-R3, w którym R3 oznacza grupę alkilosulfinylową lub alkilosulfonylową, R4 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, a n oznacza 0 lub 1, z wyjątkiem przypadku gdy R1 oznacza grupę perfluoroalkoksylową lub trójfluorometylową, a R2 oznacza ugrupowanie o wzorze -CH2-[CH/R4)]n-R3, w którym R3 oznacza grupę alkilosulfinylową lub alkilosulfonylową, R4 oznacza atom wodoru, a n oznacza 1, oraz przypadku gdy R1 oznacza grupę polifluoroalkoksylową lub trójfluorometylową, a R2 oznacza ugrupowanie o wzorze -CH2-[CH/R4/]n-R3, w którym R3 oznacza grupę alkilosulfinylową lub alkilosulfonylową, a n oznacza 0, przy czym grupy alkilowe i alkoksylowe zawierają 1-4 atomy węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, oraz enancjomerów związków o wzorze 1 zawierających centrum asymetrii, a także soli tych związków z kwasami mineralnymi lub organicznymi, znamienny tym, że poddaje się utlenianiu związek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a R2 oznacza ugrupowanie o wzorze -CH2[CH/R4)]n-R3, w którym R3 oznacza grupę alkilotio, a R4 i n mają wyżej podane znaczenie, po czym wyodrębnia się powstały związek o wzorze 1, 1 ewentualnie przeprowadza się go w sól addycyjną z kwasem mineralnym lub organicznym.
PL1989285554A 1988-12-15 1989-12-14 Method of obtaining novel derivatives of 2-iminobenzothiazoline PL161369B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8816546A FR2640622B1 (fr) 1988-12-15 1988-12-15 Derives de l'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
FR898909480A FR2649701B2 (fr) 1988-12-15 1989-07-13 Derives d'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL161369B1 true PL161369B1 (en) 1993-06-30

Family

ID=26227049

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1989285554A PL161369B1 (en) 1988-12-15 1989-12-14 Method of obtaining novel derivatives of 2-iminobenzothiazoline
PL1989282766A PL161336B1 (pl) 1988-12-15 1989-12-14 S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h 2 - im i n o b e n z o t ia z o l in y PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1989282766A PL161336B1 (pl) 1988-12-15 1989-12-14 S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h 2 - im i n o b e n z o t ia z o l in y PL

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5008280A (pl)
EP (1) EP0374040B1 (pl)
JP (1) JPH0733376B2 (pl)
AU (1) AU618432B2 (pl)
CA (1) CA2005590A1 (pl)
CZ (1) CZ280107B6 (pl)
DE (1) DE68905585T2 (pl)
DK (1) DK169967B1 (pl)
ES (1) ES2054068T3 (pl)
FI (1) FI93106C (pl)
FR (1) FR2649701B2 (pl)
GR (1) GR3007788T3 (pl)
HU (1) HU203088B (pl)
IE (1) IE62714B1 (pl)
IL (1) IL92710A (pl)
NO (1) NO173060C (pl)
NZ (1) NZ231793A (pl)
PL (2) PL161369B1 (pl)
PT (1) PT92604B (pl)
RU (1) RU2037489C1 (pl)
SK (1) SK708189A3 (pl)
YU (1) YU47337B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260297A (en) * 1989-07-13 1993-11-09 Rhone Poulenc Rorer, S.A. 2-imino-3-alkylbenzothiazoline derivatives bearing a heterocyclic substituent on the alkyl group, their preparation and medicinal products containing them.
FR2671081B1 (fr) * 1991-01-02 1994-09-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives d'imino-2 polyfluoroalkyl-6 heterocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2649702B1 (fr) * 1989-07-13 1991-11-22 Rhone Poulenc Sante Derives d'alkylimino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
ATE102612T1 (de) * 1989-07-13 1994-03-15 Rhone Poulenc Sante 2-imino-3 heterocyclylamino-benzothiazoline, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
US5240948A (en) * 1989-12-13 1993-08-31 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. 3-(3-alkylthiopropyl)benzothiazoline derivatives, their preparation and the medicament containing them
FR2663029B1 (fr) * 1990-06-07 1992-07-31 Rhone Poulenc Sante Derives de benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2678619B1 (fr) * 1991-07-04 1993-09-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de 1,2,4-thiadiazolo[3,4-b]benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2726271B1 (fr) * 1994-10-26 1996-12-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de 6-polyfluoroalcoxy-2-aminobenzothiazole
FR2741804B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-02 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de 2-iminobenzothiazolines dans le traitement de la maladie de parkinson et des syndromes parkinsoniens
US5824662A (en) 1996-09-27 1998-10-20 Guilford Pharmaceuticals Inc. Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors
US6017903A (en) 1996-09-27 2000-01-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors
KR20000036227A (ko) 1996-09-27 2000-06-26 토마스 씨. 서 날라다아제조성물, 글루탐산염 이상 치료법 및 동물내의 뉴우런활성법
FR2766487B1 (fr) * 1997-07-28 1999-08-27 Rhone Poulenc Rorer Sa Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant
JP2002544268A (ja) * 1999-05-12 2002-12-24 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ イオンチャネル調節剤
GB0307067D0 (en) 2002-12-17 2003-04-30 Aventis Pharma Inc Use of thiazolobenzoheterocycles for treating multiple sclerosis

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2631163B2 (de) * 1976-07-10 1978-06-29 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzothiazolen
FR2492258A1 (fr) * 1980-10-17 1982-04-23 Pharmindustrie Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole
US4826860A (en) * 1987-03-16 1989-05-02 Warner-Lambert Company Substituted 2-aminobenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents
US4918090A (en) * 1988-01-25 1990-04-17 Warner-Lambert Company Substituted 2-aminbenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK633689D0 (da) 1989-12-14
SK278349B6 (en) 1997-01-08
PT92604B (pt) 1995-09-12
JPH0733376B2 (ja) 1995-04-12
HU896612D0 (en) 1990-02-28
YU47337B (sh) 1995-01-31
IE62714B1 (en) 1995-02-22
EP0374040A1 (fr) 1990-06-20
FR2649701A2 (fr) 1991-01-18
DK633689A (da) 1990-06-16
DE68905585T2 (de) 1993-09-16
NO173060C (no) 1993-10-20
DK169967B1 (da) 1995-04-18
FR2649701B2 (fr) 1991-11-22
CZ280107B6 (cs) 1995-10-18
IL92710A0 (en) 1990-09-17
HU203088B (en) 1991-05-28
NO173060B (no) 1993-07-12
YU236989A (en) 1991-02-28
NO895030D0 (no) 1989-12-14
ES2054068T3 (es) 1994-08-01
FI93106B (fi) 1994-11-15
GR3007788T3 (pl) 1993-08-31
JPH02223569A (ja) 1990-09-05
DE68905585D1 (de) 1993-04-29
CZ708189A3 (en) 1995-06-14
PT92604A (pt) 1990-06-29
PL161336B1 (pl) 1993-06-30
IL92710A (en) 1993-06-10
AU618432B2 (en) 1991-12-19
EP0374040B1 (fr) 1993-03-24
AU4618989A (en) 1990-06-21
IE894006L (en) 1990-06-15
HUT53625A (en) 1990-11-28
SK708189A3 (en) 1997-01-08
RU2037489C1 (ru) 1995-06-19
FI93106C (fi) 1995-02-27
US5008280A (en) 1991-04-16
FI895981A0 (fi) 1989-12-14
NZ231793A (en) 1991-03-26
CA2005590A1 (fr) 1990-06-15
NO895030L (no) 1990-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL161369B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 2-iminobenzothiazoline
US3821249A (en) Dibenzothiazefin derivatives
BG60475B2 (bg) 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат
CH630912A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,2-dihydronaphthalinderivaten.
DD143770A5 (de) Verfahren zur herstellung von imidazolderivaten
US4940711A (en) Antihypertensive N-piperazinylalkanoylanilides
US5026717A (en) 2-imino-6-polyfluoroalkoxybenzothiazole derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
EP0261478B1 (de) Neue Derivate von 4,5-Dihydro-oxazolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5294629A (en) Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same
DE69610104T2 (de) Kondensierte thiazol-derivate, mit 5-ht-rezeptor affinität
US5340824A (en) Benzothiazole derivatives and medicinal products containing them
US5068238A (en) 2-alkyliminobenzothiazoline derivatives, processes for preparing them and medicinal products containing them
US5403837A (en) 1,2,4-thiadiazino[3,4-b]benzothiazole derivatives, and medicinal products containing them
PL164326B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotlazoliny PL
JPH05507272A (ja) ３―（３―アルキルチオプロピル）ベンゾチアゾリン誘導体、その製造およびそれを含有している医薬用生成物
JPS61205275A (ja) 新規の８‐チオテトラヒドロキノリン誘導体及びそれらの塩
EP0488008A1 (de) Heterocyclisch substituierte Piperazinoalkylbenzoxazin- und -thiazin-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4128648A (en) Substituted pyrano[4,3-d]-thiazolo[3,2-a]pyrimidines
EP0284893A2 (de) Neue Thieno-imidazo(2,1-b)thiazol-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
JPH0586064A (ja) ケトン化合物および骨粗鬆症治療薬
JPS6089419A (ja) 新規な〔１〕ベンズエピノ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤
PL93742B1 (pl)
JPS6016959B2 (ja) ベンゾチアジン誘導体