PL93742B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wyitwarza- nia 2-imino-3-/2-hydroksy-2Hfenyloetylo/-tiazolidy- ny, ewentualnie w postaci soli addycyjnej z kwa¬ sem, która jest zwiazkiem posrednim w wytwa¬ rzaniu itetramizolu.

Tetramizol, czyli dl-2,3,5,6-czterowodoro-6-fenylo- imidazo-[2,l-b]-tiazol i jego farmaceutycznie do¬ zwolone sole addycyjne z kwasami oraz odpowia¬ dajace im zwiazki lewoskretne sa dobrze znane jako srodki przeciwko robakom.

Znany jes(t sposób wytwarzania tetraimiizolu i je¬ go farmaceutycznie dozwolonych soli addycyjnych z kwasami, przez zamkniecie pierscienia w addy¬ cyjnej soli kwasowej 2^imino-3-/f^nydnoksy-2-fe- nyloetylo/-tiazolidyny/„lHPT,7 o wzorze 5. Rów¬ niez znany jest sposób wytwarzania IHPT z jego soli addycyjnych z kwasami, przez poddanie re¬ akcji tiomocznika lub kwasu" tiocyjanowego ze zwiazkiem o ogólnym wzorze CeH5CHOHCH^NHCH2 CH2W-HW, w którym W oznacza atom chlorowca, np. bromu lufo chloru lub irodnik o wzorze -OS02R, w którym R oznacza rodnik fenylowy lub toli- lowy.

Wynalazek dotyczy nowego, wieloetapowego spo¬ sobu wytwarzania IHPT i jej soli addycyjnej z kwasem. W celu lepszego wytlumaczenia, wzajem¬ ne zaleznosci w sposobie wedlug wynalazku, za¬ chodzace pomiedzy róznymi stadiami procesu i pro¬ duktami reakcji, podano na zalaczonym schema¬ cie.

Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania 2- -imino-3-/i2-hydroksy-2-fenyloetylo/-;tiazolidyinyoraz jej soli addycyjnej z kwasem, polega na tym, ze zwiazek o wzorze CgHg-CHOHCH^NHCHjCHjOH lub o wzorze 2 alibo sól addycyjna tych zwiazków z kwasem, lufo mieszanina tych dwóch zwiazków albo soli addycyjnych tych zwiazków, poddaje sie reakcji z reagentem o wzorze: SOY2, S02C12, PYj, POY3 lub PY5, gdzie Y oznacza atom chlorowca, a nastepnie reakcji z woda, ewentualnie w obec¬ nosci kwasu, po czym wytworzony zwiazek o ogól¬ nym wzorze CeHsCHOHCHaNiEICHjCHjY, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, lufo sól addycyjna tego zwiazku z kwasem, poddaja sie reakcji z tio¬ mocznikiem lub kwasem tiocyjanowym w znan^ sposób, do uzyskania zadanego zwiazku 2-imino-3- -/2-hydroksy-2-fenyloetylo/-iiazolidyny o wzorze 5.

Wazna cecha tego wieloetapowego sposobu jest to, ze nie wyciaga on wyodrebniania zadnego zwiazku posredniego do nastepnego etapu.

Jak wskazano na zalaczonym schemacie, mie¬ szanine zwiazków wyjsciowych o wzorze CeH5CH- OHCHiNHCHaCHaOH i o wzorze 2 otrzymuje sie przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze 1 ze zwiazkiem o wzorze H^NCH^H^OH, przy czym reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 60°C w ciagu 3 godzin. Jest oczywiste, ze nie zachodzi potrzeba rozdzielenia otrzymanej mieszaniny izo¬ merycznych zwiazków przed przejsciem do pierw¬ szego stsopnia procesu, to jest do przetworzenia 9374293742 tych zwiazków" na zwiazki odpowiednio o wzorze C6H5CHYCH^NHCH2CH2Y i o wzorze 3, poniewaz z obu izomerów otrzymuje sie ostatecznie ten sam zwiazek monochlorowcowy, stanowiacy zwiazek o wzorze CeHsCHOHCHjjNHCHaCHgY. Niemniej jed¬ nak,- jesli z -jakichkolwiek wzgledów byloby to potrzebne, mieszanine izomerów o wzorze C6H5CH- OHCH2NHCH2CH2OH i o wzorze 2 mozna rozdzie¬ lic w znanjr sposób i proces mozna prowadzic zx kazdym izomerem oddzielnie. Tak wiec jest oczy¬ wiste, ze sposób wedlug wynalazku obejmuje uzy¬ cie nastepujacych produktów wyjsciowych: zwia¬ zek o wzorze C6H5CHOHCHiCH2OH albo soli ad¬ dycyjnej tego zwiazku z kwasem lub zwiazku o*Jvzorze 2 afi)^foli addycyjnej tego zwiazku ^ kwasem lub mifeszaniny zwiazków o wzorze CfHeCHOHCHjC^OH i o wzorze 2 albo soli addy- THiyofrrittfi^ T»»^*1>Aw z kwasem. < Ze wzgledcrw *lfl>nj>micznych korzystniej jest sto- sowST mieszanine; obu Wyzej wymienionych zwiaz¬ ków w postaci wolnych zasad lub ich soli addy¬ cyjnych z kwasem.

Korzystnym rodnikiem o symbolu Y jest aitom chlorowca np. atom chloru lub bromu, natomiast odpowiednimi solami addycyjnymi z kwasem zwiazków o wzorze CeHjCHOHCHjNHCH^HaOH i o wzprze 2 sa sole z mocnymi kwasami, np. z kwasem chlorowcowodorowym, takim jak kwas chlorowodorowy albo bromowodorowy lub z kwa¬ sami takimi, jak kwas siarkowy, fosforowy, nad¬ chlorowy albo p-toluenosulfonowy, a takze z kwa¬ sami alikanokarboksylowymi o 2—6 atomach we¬ gla, takim jak kwas octowy.

Odpowiedniim ireagentem w pierwszym stadium procesu jest np. chlorek tionylu, chlorek sulfury- Iti; trójchlorek fosforu, trójbromek fosforu, tleno¬ chlorek fosforu lub piecibchlorek fosforu. Proces ten korzystnie prowadzi sie w srodowisku rozpusz¬ czalnika organicznego, np. weglowodoru aroma¬ tycznego ewentualnie podstawionego, takiego jak toluen, ksylen lub chlorobenzen lub chlorowcowa¬ nego alkanu o 1—3 atomach wegla, np. chlorku etylenu. Reakcja przebiega w temperaturze poko¬ jowej lub umiarkowanie podwyzszonej, np. w za¬ kresie 20—60°C.

Drugie stadium procesu dotyczy reakcji z woda zwiazku o wzorze C^H^HYCHgNHCHaCHaY i/lub o, wzorze 3 lub ich soli addycyjnych z kwasem, korzystnie w obecnosci kwasu. Odpowiednimi kwa¬ sami w tej reakcji sa mocne kwasy, np. kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosfo¬ rowy, nadchlorowy lub pHtoluenosulfonowy, a tak¬ ze kwasy alkanokarboksylowe o 2—6 atomach we¬ gla^ -np, kwas octowy. Jest oczywiste, ze w tym stadium procesu reakcja przebiega glównie po¬ przez azyrydyne o wzorze 4 jako zwiazek przejs¬ ciowy/Jednak, przy uzyciu wyjsciowego zwiazku o worze CeHeCHYCANHC^CHaY w silnie kwa¬ sowym srodowisku reakcji hydroliza zwiazku o wzorze CaHgCHYCH^NHCHsCHaY do zwiazku o wzo¬ rze CeHgCHOHCHjNHCI^CHaY przebiega zarówno bezposrednio jak i posrednio poprzez azyrydyne 6 "wzorze 4, przy czyim wzrost kwasowosci srodo¬ wiska przesuwa przebieg reakcji w kierunku bez¬ posredniej hydrolizy. 40 45 50 55 05 W przypadku gdy wyjsciowym produktem jest zwiazek o wzorze 3 lub jego sól addycyjna z kwa¬ sem, reakcje w tym stadium procesu nalezy pro¬ wadzic w srodowisku kwasowym o wartosci pH 1—5, korzystnie przy pH 2—2,5; odpowiedni za¬ kres pH utrzymuje sie przez okresowe dodawanie do mieszaniny reakcyjnej zasady nieorganicznej, np. wodorotlenku sodu. Te drugie stadium pro¬ cesu prowadzi sie korzystnie w obecnosci rozpusz¬ czalnika organicznego, np. alikanolu o 1—5 ato¬ mach wegla, takiego jak etanol lub izopropanol.

Reakcje prowadzi sie równiez w temperaturze pokojowej lub umiarkowanie podwyzszonej, np. w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Jak wskazano wyzej, koncowe stadium procesu w sposobie wedlug wynalazku, to jest dotyczace reakcji wytworzonego zwiazku o wzorze CeHsCH- OHCH2NHCH^CH2Y, z tiomocznikiem lub kwasem tiocyjanowym, jest reakcja znana.

Korzystnymi warunkami w sposobie wedlug wy¬ nalazku jest uzycie w pierwszym stadium procesu jako srodka chlorowcujacego chlorku tionylu oraz wydzielenie z mieszaniny poreakcyjnej wytworzo¬ nego koncowego produktu, to jest zwiazku o wzo¬ rze 5 (IHPT) w postaci pHtoluenosulfonianu.

Wynalazek objasniaja nastepujace przyklady.

Przyklad I. Zawiesine 25 g N-/2-hydroksy- etylo/-N-/2-hydroksy-2-fenyloetylo/-amHiy w 150 ml toluenu, mieszajac i ogrzewajac w temperaturze 45°C, nasycono gazowym chlorowodorem, po czym dodano jednorazowo 21 ml chlorku tionylu i mie¬ szano w temperaturze 45°C w ciagu 3 godzin. Do otrzymanej zawiesiny zawierajacej chlorek N-/2- chloróetylo/ -N- /2-chloro- 2 nfenyloetylo/ -amoniowy dodano 220 ml wody i mieszajac ogrzewano pod Chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Mieszanine rozwarstwiono i wydzielona warstwe wodna do¬ prowadzono do wartosci pH 2 za pomoca stezo¬ nego roztworu wodorotlenku sodu. Do otrzymane¬ go roztworu, zawierajacego chlorek N-/2-chloro- etylo/-N-/2-hydroksy-2-fenyloetylo/-am'oniowy, do¬ dano 11 g tiomocznika i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, po czym do goracego roztworu mieszajac dodano 27 g kwasu p-tolueno- sulfonowego, az do calkowitego rozpuszczenia.

Otrzymany roztwór ochlodzono i wytracony osad odsaczono. Osad przemyto 100 ml acetonu i wy¬ suszono w temperaturze 70°C pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano p-toluenosulfonian 2-imino- -3-/2-hydroksy-2-fenyloetylo/-tiazolidyny o tempe¬ raturze topnienia 242^244°C.

Przyklad II. Zawiesine 10,5 g N-/2-hydro- ksyetylo/-N-/2-hydroksy-l-ifenylo€itylo/-aminy w 70 ml toluenu, mieszajac i ogrzewajac w temperatu¬ rze 45°C, nasycono gazowym chlorowodorem, po czym dodano jednorazowo 9,5 ml chlorku tionylu i mieszano w temperaturze 4>0°C, w ciagu 5 go¬ dzin. Do otrzymanej zawiesiny zawierajacej chlo¬ rek N-/2Hchloroetylo/4N-/2-chloro-l-fenyloetylo/- -amoniowy dodano 50 ml wody i mieszajac ogrza¬ no do temperatury 70°C, nastepnie mieszanine rozwarstwiono i oddzielono warstwe wodna za¬ wierajaca chlorek N-/2-chloroetylo/-N-/2-cMoro-l- -fenyloetylo/-amoniowy. Warstwe wodna doprowa¬ dzono do wartosci pH 2,0 za pomoca 18 N roz-5 tworu wodorotlenku sodu i ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godzin, utrzymujac war¬ tosc pH 2—2J5 przez okresowe dodawanie 18 N roztworu wodorotlenku sodu.

Roztwór ochlodzono do temperatury 60°C, do- 5 prowadzono odczyn do wartosci pH 1,0 za pomoca 12 N kwasu solnego, nastepnie dodano 6,6 g tio¬ mocznika i otrzymany roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin. Do otrzy¬ manego goracego roztworu mieszajac dodano 11 g 10 kwasu p-toluenosulfonowego, po czyim ochlodzono i wytracony osad odsaczono. Osad przemyto 20 ml acetonu i wysuszono w temperaturze T0°C, pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano p-toluenosul¬ fonian 2-imino-3-/2-hydro|ksy-2-feaiyloetylo/-ti,azoli- ls dyny o temperaturze topnienia 242—244°C.

Przyklad III. Do 460 g etanoloaminy ogrze- wanei w temperaturze 60°C mieszajac wkroplono w Ciagu 2 godzin 50 g tlenku styrenu i otrzymany roztwór mieszano w tej temperaturze jeszcze w 20 ciagu 1 godziny, po czym oddestylowano nadmiar etanoloaminy przez ogrzewanie mieszaniny pore¬ akcyjnej do temperatury 140°C pod cisnieniem • mm Hg. Otrzymana stopiona pozostalosc skla¬ dala sie z mieszaniny 80^/t N-/2-hydroksyetylo/-N- 25 -/2-hydroksy-2-fenyloetylo/-aminy i 20*/t N-/2-hy- droksyetykV-iN-/2-hydroksy- 1> -fenyloetylo/-aminy.

Do pozostalosci dodano 400 ml toluenu i po ochlo¬ dzeniu do temperatury 40°C otrzymany roztwór mieszajac nasycono gazowym chlorowodorem, po 30 czym dodano jednorazowo 69 ml chlorku tionylu . i roztwór mieszano w temperaturze 45 °C w ciagu 4 godzin.

Otrzymany roztwór zawieral chlorek N-/2-chio- roetylo/^N-/2-chloro-2-fenyloetyilo/-amoniowy i chlo- 55 rek N-/2-chloroetylo/-N-/2-chloro-lHfenyloetylo/- -amoniowy. Do roztworu dodano 380 ml wody i mieszajac ogrzano do temperatury 70°C, -po czym mieszanine rozwarstwiono. Warstwe wodna dopro¬ wadzono do wartosci pH 2 przez dodanie 18 N 40 roztworu wodorotlenku sodu, nastepnie ogrzewa¬ no pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, utrzy¬ mujac wairtosc pH 2,0—2,5 przez okresowe doda¬ wanie 18 N roztworu wodorotlenku sodu. Otrzy¬ many roztwór ochlodzono do temperatury 60°C, 45 doprowadzono roztwór do wartosci pH 1 za po¬ moca 12 N kwasu solnego, po czym dodano 47 g tiomocznika i mieszanine ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 10 godzin. Do goracej mie¬ szaniny poreakcyjnej dodano 79 g kwasu p-to- 50 luenosulfonowego, nastepnie fochlodzono i wytra¬ cony osad odsaczono. Osad przemyto 350 ml ace¬ tonu i wysuszono w temperaturze 70°C pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymano p-toluenasulfonian 2*imino-3-/2-hydroksy-2^fenyloetylo/-tia2olidyny o 55 temperaturze topnienia 242^h244°C.

Przyklad IV. Powtórzono proces opisany w przykladzie I, ale z ta róznica, ze zamiast chlorku tionylu stosowano oddzielnie 13,2 g trójchlorku fosforu, 12,1 g pieciochlbrku fosforu i 19,5 g chlor- 60 ku sulfurylu. W kazdym przypadku otrzymano p-toluenosulfonian 2-imino-3-/2-hydroksy-2nfenylo- etyloZ-tiazolidyny o temperaturze topnienia 242— —244°C.

Przyklad V. Do zawiesiny 2& g N-/2-hydro- « 6 ksyetylo/-N-/2-hydroksy-2-fenyloetylo/-aiminy w 100 ml toluenu mieszajac i utrzymujac tempera¬ ture 25°C wkroplono w ciagu 10 minut 6,98 g ste¬ zonego kwasu siarkowego, po czym dodano jed¬ norazowo 22 ml chlorku tionylu i mieszajac ogrze-> wano mieszanine w temperaturze 45 minut w cia¬ gu 4 godzin. Do mieszaniny poreakcyjnej dodano 220 ml wody i postepowano dalej w sposób jak opisano w przykladzie I. Otrzymano p-toluenosul¬ fonian 2-imino-3-/2-hyójroksy-2Hfenyloetylo/-tiazoli- dyny o temperaturze (topnienia 242—244°C.

Powyzszy proces powtórzono, ale z ta róznica, ze zamiast kwasu siarkowego uzyto 6,96 g kwasu octowego. Otrzymano taki sam zwiazek o tempe¬ raturze topnienia 242^H244°C.

Przyklad VI. Do zawiesiny 25 g N-/2-hydro- ksyetylo/-N-/2-hydroksy-2-fenyloetylo/-aminy w 150 ml toluenu mieszajac i utrzymujac temperature °C wkroplono w ciagu 15 minut 19,46 g kwasu nadchlorowego (d = 1,70), po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia, stosujac nasadke Deana i Starka az do usuniecia wody w postaci mie¬ szaniny azeotropowej z toluenem. Do mieszaniny ochlodzonej do temperatury 45°C dodano 21 g chlorku tionylu i prowadzono proces dalej w spo¬ sób jak opisano w przykladzie I. Otrzymano pnto- luenosulfonian 2-imino-3-/2-hydrioksy-2-fenyloety- lo/-tiazolidyny o temperaturze topnienia 242— —244°C.

Powyzszy proces powtórzono, ale z ta róznica, ze zamiast kwasu nadchlorowego uzyto 23 g 48— —5(fik roztworu wodnego kwasu bromowodorowe- go (d = 1,51). Otrzymano taki sam zwiazek o tem¬ peraturze topnienia 242—244°C.

Przyklady VII—IX podane ponizej ilustruja uzycie w pewnych stadiach procesu wedlug wy¬ nalazku pochodnych azyrydyny, a w przykladzie X podano uzycie mieszanych chlorowodorków/bromo- wodorków zwiazku o wzorze 3 w jednym stadium procesu sposobu wedlug wynalazku.

Przyklad VII. Do roztworu 1,0 g chlorku N- -/2-chlloroetylo/-N-/2^chloTo-2-fenyloetylo/-aimonio- wego w 25 ml wody dodano 25 ml chloroformu i mieszajac doprowadzono mieszanine do wartosci pH 10 przez dodanie jednorazowo 3,5 ml 2 N roz¬ tworu wodnego wodorotlenku sodu, po czym mie¬ szano w temperaturze pokojowej w ciagu 30 mi¬ nut. Oddzielona warstwe organiczna przemyto dwu¬ krotnie po 10 ml wody, wysuszono siarczanem magnezu i przesacz odparowano w temperaturze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano N- -/2-chloroetylo/-2-fenyloazyrydyne w postaci jas- nozóltego oleju, o nastepujacej charakterystyce widma MRJ /CDCI3/T; 2,75 /5 H, s, aromatyczny H/; 6,31 /2H, t, J = 6,5 Hz, -CH2-C1/; 7,28 72H, t, J[ =» = 6,5 Hz, -tf-CHj-/; 7,60 /1H, dd, Ji = 7,0, J* - = 3,5 Hz C«H6-CH-N-/; 8,18 /1H, d, J = 3,5 Hx, H_> Nh/; 8,26 /1H, d, J = 7,0 H, H_> N/.

Do 30 ml 0,1 N kwaisu solnego imeszajac wkro¬ plono w temperaturze 60°C, w ciagu 30 minut roz¬ twór 0,5 g N-/2-chloroetylo/-2-fenyloazyrydyny w ml etanolu i po dalszym mieszaniu w ciagu 10 minut otrzymany roztwór ochlodzono do tempe¬ ratury pokojowej, po czym roztwór zalkalizowano 18 N roztworem wodorotlenku sodu do wartosci )93742 8 pH 11 i wyekstrahowano dwukrotnie po 15 ml, chloroformu. Warstwe organiczna wysuszono siar¬ czanem magnezu, nastepnie nasycono gazowym chlorowodorem. Otrzymano chlorek N-/2-chloro- etylo/-N-/l2-hydroksy-2-fenyloetyLo/-amoniowy o temperaturze topnienia 158^l59°C.

Przeklad VIII. Do roztworu 20 g N-/2-hy- drpksyetylo/-iN-/2-hydroksy-2-fenyloetylo/-aminy w 120 ml toluenu, mieszajac i utrzymujac tempera- ture 45°C dodano 21 g kwasu p-toluenoisulfono- wego, a nastepnie dodano w ciagu 15 minut 34,2 g trójfarotmku fosforu i mieszano w temperaturze 45°C w ciagu 8 godzin. Mieszanine poreakcyjna rozwarstwiono i dolna warstwe rozpuszczono w 40 ml metanolu, ogrzewajac w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.

Po oziebieniu roztworu do temperatury 0°C wy¬ tracony osad odsaczono i wysuszono pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymano p-toluenosulfonian N- /2-bromoetylo/-N-/ 2-bromo-2Hfenyloetylo/ -amo- niowy o temperaturze topnienia 142—143°C.

Do roztworu 0,7 g p-toluenosulfonianu N-/2-bro- moetylo/-N-/2-bromo-2-4enyfloetylo/-aimoniowego w ml etanolu, mieszajac dodano w ciagu 10 mi¬ nut 13 ml 0,25 N roztworu wodorotlenku sodu i mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Roztwór rozcienczono 50 ml wody i wy¬ ekstrahowano dwukrotnie po 15 ml chloroformu.

Polaczone ekstratkty przemyto dwukrotnie po 10 ml wody, po czyni wysuszono siarczanem magnezu i odparowano w temperaturze 50°C pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymano N-/2-bnomoetylo/- -2-fenyloazyrydyne w postaci jasnozóltego oleju, o nastepujacej charakterystyce widma MRJ /CZClg/r: 2,80 /5H, s, aromatyczny H/; 6,50 /2H, t, J = 7,0HZ — CH2 — Br/; 7,22 /2H, t, J = 7,0 Hz, --N—CHss—, 7,59 /1H, dd, J = 3,5 Hz, J2 = 7,0 Hz, CflH5—CH—W; 8,08 /1H, d, J = 3,5 Hz H_> N —/ 8,25 /1H, d, J = 7,0 Hz/.

Do roztworu 4,0 g kwasu p-toluenosulfonowego w 10 ml izopropanolu i 30 ml wody mieszajac, wkroplonow temperaturze 40°C w ciagu 30 minut 2 g N-/2^bromoetylo/-2-fenyloazyrydynyt po czym mieszano jeszcze w temperaturze 40°C w ciagu 2 godzin i oziebiono do temperatury 0°C. Wytracony osad odsaczono, osad przemyto kolejno 10 ml wody i 20 ml acetonu, nastepnie wysuszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem.

Otrzymano p-toluenosulfonian N-/2-bromoetylo/- -N-/2-hydroksy-2-fenyloetylo/-amoniowy o tempe¬ raturze topnienia 145—148°C.

Przyklad IX. Do 80 ml 1 N roztworu wod¬ nego kwasu octowego wkroplono w temperaturze 50°C w ciagu 1 godziny roztwór 10 g N-/2-chloro- etylo/-2-fenyloazyrydyny w 20 ml izopropanolu i- mieszano jeszcze w tej temperaturze w ciagu minut. Do otrzymanego roztworu dodano 3,1 g tiomocznika i mieszajac ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, po czym do goracego roztworu mieszatjac dodano ,5 g kwasu p-toluenosulfonowego i postepowano dalej w sposób jak opisano w przykladzie IV.

Otrzymano taki sam zwiazek o temperaturze top¬ nienia 242h^244°C, P r zy k l a d X. Zawiesine 5 g N-/2-hydroksy- ety'lo/-N-/2-hydroksy-l-fenyloetylo/-aminy w 40 ml toluenu, mieszajac nasycono gazowym chlorowo¬ dorem, po czym dodano jednorazowo 8,4 g trój- bromku fosforu i otrzymana zawiesine mieszano w temperaturze 45°C w ciagu 8 godzin.

W wyniku reakcji otrzymano zawiesine zawie¬ rajaca mieszanine chlorku i bromku N-/2-bromo- etylo/-N-/2Hbromo-l-fenyloetylo/-amoniowego. Do otrzymanej zawiesiny, mieszajac i utrzymujac tem- perature 40°C dodano 50 ml wody, po czym mie¬ szanine rozwarstwiono. Warstwe wodna, zawiera¬ jaca chlorek i bromek N-/2-(bromo-etylo/-N-/2-bro- mo-l-fenyloetylo/-amoniowy, doprowadzono do wartosci pH 1 za pomoca 18 N roztworu wodoro- tlenku sodu i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, utrzy¬ mujac pH roztworu w granicach 1,0—1,5 przez okresowe dodawanie 18 N roztworu wodorotlenku sodu. Roztwór zalkalizowano za pomoca 18 N roz- tworu wodorotlenku sodu do wartosci pH 10 i wy¬ ekstrahowano dwukrotnie po 10 ml chloroformu.

Polaczone ekstrakty wysuszono siarczanem magne- * zu i nasycono, gazowym chlorowodorem. Otrzyma¬ no chlorek N-/2-bromoety loetylo/-amoniowy o temperaturze topnienia 143— 145°C.

Claims (10)

Zastrzezenia patentowe 30

1. Sposób wytwarzania 2Timino-3-/2-hydroksy-2* -fenyloetylio/-tiazolidyny, ewentualnie w postaci soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze CeHsCHOHCH^HCtt^CH^OH lub 35 sól addycyjna tego zwiazku z kwasem poddaje sie reakcji z reagentem o wzorze SOY2, S02C12, PY3, POY3 lub PY5, gdzie Y oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, a nastepnie wytworzony produkt poddaje sie reakcji z woda, 40 ewentualnie w obecnosci kwasu, po czym wytwo¬ rzony zwiazek o ogólnym wzorze CgHsCHOHCI^- NHCH2CH2Y, w którym Y ma wyzej podane zna¬ czenie lub sól addycyjna tego zwiazku z kwasem, poddaje sie reakcji z tiomocznikiem lub kwasem 45 tiocyjanowym w znany sposób.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reagent zawierajacy chlorowiec korzystnie stosuje sie chlorek tionylu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 50 reakcje z woda prowadzi sie w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym,, ze reakcje z woda prowadzi sie w obecnosci alkanolu o 1—5 atomach wegla. 55

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-imino-3-/2-hydroksy - 2 - fenyloetylo/ - tiazolidyne wyodrebnia sie ze srodowiska reakcji w postaci p-toluenosulfonianu.

6. Sposób wytwarzania 2-imino-3-/2-hydroksy-2- 60 -fenyloetylo/-tiazolidyny, ewentualnie w postaci soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub sól addycyjna tego zwiaz¬ ku z kwasem poddaje sie reakcji z reagentem o wzorze. SOY2, S02C12, PY3, POY3 lub PY5, gdzie 05 Y oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chlo-9 93742 10 ru lub bromu, a nastepnie wytworzony produkt poddaje sie reakcji z woda, ewentualnie w obec¬ nosci kwasu, po czym wytworzony zwiazek o wzo¬ rze ogólnym C6H5CHOHCH2NHCH2CH2Y, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, lub sól addycyjna tego zwiazku z kwasem, poddaje sie reakcji z tio¬ mocznikiem lub kwasem tiocyjanowym w znany sposób.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako reagenit zawierajacy chlorowiec korzystnie stosuje sie chlorek tionylu.

8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze reakcje z woda prowadzi sie w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej.

9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze 5 reakcje z woda prowadzi sie w obecnosci alkano- lu o 1—6 atomach wegla.

10. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze 2-imino-3-/2-hydroksy - 2 - fenyloetylo/-tiaizolidyne wyodrebnia sie ze srodowiska reakcji w postaci p-1oluenosulfonianu. 1093742 c6h5ch-^:h2 WZÓR 1 CgHgCHOHCHgNHCHgCH^H f CgHjCHyCHgNHCHgCHgy \ CH, la\ ,C6H5-CH- NCHgC^y H2NCH2CH2OH NHCH2CH20H 6 5 2 | WZÓR 2 NHO^CHgy j:6H5CHCH2y WZÓR 3 l WZÓR A 6 3 2 2 2? C6H5CHOHCH2N ' I WZÓR 5 /3HPTI WZÓR 6 /Telrawizol / C6H5 Schemat Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 581/77 Cena 10 zl