PL172013B1

PL172013B1 - Sposób wytwarzania 4-metylo-5-(2-chloroalkiIo)-tiazoli PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL172013B1
Application number: PL92303342A
Authority: PL
Inventors: Endre Palosi; Dezso Korbonits; Erzsebet Molnar; Ida Szvoboda; Gergely Heja; Pal Kiss; Csaba Gonczi; Ferenc Morasz; Laszlo Ledniczky; Erzsebet Szabo; Peter Gyori; Erzsebet Szalay; Ferenc Sperber; Gyorgy Mihalovics; Attila Nemeth; Mihaly Suto; Karoly Gyure; Istvan Bone; Karoly Ban; Ildiko Buttkai
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1991-10-30
Filing date: 1992-10-30
Publication date: 1997-07-31
Also published as: HUT70739A; JPH07503233A; NO941567L; CZ103494A3; US5534644A; DE69219154T2; ES2100365T3; HRP921128B1; FI941996A; SK50194A3; SI9200292A; SK279665B6; EP0619815B1; IS3937A; ATE151761T1; SI9200292B; EP0619815A1; LV12130B; IL103586A; GR3023842T3

Abstract

1.Sposób wytwarzania 4-metylo-5-(2-chloroalkilo)-tiazoli o ogólny wzorze I, W zó r I w którym R oznacza grupe C2-C5-alkilowa o prostym lancuchu, podstawiona w pozycji 2 atomem chloru oraz soli addycyjnych tego zwiazku z kwasami, znamienny tym, ze 3-tiocyjamano-5-chloro-2-alkanon o ogólnym wzorze IV wzór IV w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje s ie reakcji a) z gazowym chlorowodorem w rozpuszczalniku organicznym i otrzymuje sie 2-chloro-4-metylo-5-(2-chloroalkilo)-tiazol o ogólnym wzorze II wzór II lub b) z wodnym kwasem mineralnym i otrzymuje sie 2-hydroksy-4-metylo-5-(2-chloroalkilo)-tiazol o ogólnym wzorze III wzór III który poddany dzialaniu srodka chlorowcujacego daje 2-chloro-4-metyIo-5-(2-chloroalkilo)-tiazol o ogólnym wzorze II, a nastepnie uwodorniajac zwiazek o ogólnym wzorze II w obecnosci metalicznego katalizatora w rozpuszczalniku organicznym, otrzymuje sie 4 metylo-5-(2-chloroalkilo)-tiazol o ogólnym wzorze I, w którym R ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie albo zwiazek o ogólnym wzorze I, w którym R ma wyzej podane znaczenie albo jego chlorowodorek przeksztalca sie w sól addycyjna z innym kwasem znanym sposobem albo z jego soli addycyjnej z kwasem uwalnia sie zwiazek o ogólnym wzorze I, w któym R ma wyzej podane znaczenie PL PL PL PL PL

Description

Znany związek o wzorze Ia

CHJ

N· ch₂ —ch₂—Cl wzór Ia

172 013 i jego sole addycyjne z kwasami (Klometiazol) jest szeroko stosowanym w lecznictwie aktywnym składnikiem środków przeciwdrgawkowych i uspokajających. Związek o wzorze Ia został po raz pierwszy opisany w 1935 (J. Am. Chem. Soc. 57,1876 (1935)). Jego chlorowodorek i etanodisulfonian są ujawnione w opisie patentowym Wielkiej Brytanii 792, 158. Jego sól fosforanowa jest znana z opisu patentowego USA 3, 639,415.

Oczekuje się, że związki o wzorze ogólnym I, jako związki analogiczne do związku o wzorze Ia znajdą zastosowanie w medycynie, jako leki przeciwdrgawkowe i uspokajające.

Znane metody wytwarzania pochodnych tiazolu niepodstawionego w pozycji 2 można podzielić na dwa główne typy. Postępując zgodnie z metodami pierwszego typu 2-niepodstawiony tiazol otrzymuje się w jednym przejściu. Według metod drugiego typu wytwarza się pochodną tiazolu zawierającą w pozycji 2 łatwo usuwalny podstawnik i podstawnik ten usuwa się w drugim przejściu.

Według metod pierwszego typu, pierścień tiazolowy tworzy się, gdy chlorowcowany keton lub aldehyd, z podstawnikiem chlorowcowym w pozycji ot, lub aldehyd poddaje się reakcji z tioformamidem (Elderfield R. C.: Heterocyclic Compounds, Vol. 5, str. 516 (1957)) (Schemat reakcji A).

S^?—CO

R-—ĆH—X

R1 R² = alkil, aryl lub wodór X = chlorowiec

Metody tego typu dają dobrą wydajność tylko w niektórych wypadkach (Buchman i Richardson: J. Am. Chem. Soc. 67, 395 (1945); Erne, Ramirez i Burger: Helv. chim. Acta 34, 143(1951)). Dalszą niedogodnością tej metody jest trudność w wytwarzaniu czystego tioformamidu i niestabilny charakter tioformamidu. Dla wyeliminowania tej trudności, wytwarzanie tioformamidu prowadzono w samej mieszaninie reakcyjnej z formamidu i pięciosiarczku fosforu, ale ta metoda dawała dobre wyniki tylko w niektórych wypadkach (Ganapathi i Venkataraman: Proc. Indian Acad. Sci. 22, 362 (1945)). Metoda ta silnie zanieczyszcza środowisko ze względu na stosowanie pięciosiarczku fosforu.

Ponieważ opisaną powyżej, bezpośrednią syntezę trudno by było zrealizować na skalę przemysłową, zwrócono uwagę na warianty syntezy niebezpośredniej. W jednym z tych wariantów eliminuje się grupę aminową w pozycji 2 przez dwuazowanie i następnie redukcję grupy dwuazoniowej (Ganapathi i Venkataraman: Proc. Indian Acad. Sci. 22,366 (1945)). Pochodna 2-amino-tiazolowa, potrzebna w tej metodzie, musi być wytwarzana w osobnym przejściu z α-chlorowco-ketonu i tiomocznika (np. Tanida, Tamura i Sava: J. Pharm. Japan 74.652 (1954); C. A. 48. 10737 (1945)) (Schemat reakcji B). !

R¹—CO

S^^R² ,2

172 013

Tą drogą związki docelowe mogą być otrzymane z niskimi wydajnościami zawartymi pomiędzy 30 a 60%.

Dalszą możliwością jest oksydacyjne usunięcie grupy tiolowej w pozycji 2 tiazolu (opis patentowy Wielkiej Brytanii 492,637; Buchman, Reims i Sargnet: J. Org. Chem. 6,764 (1941), lub odsiarczenie pochodnej 2-merkaptano-tiazolowej przez ogrzewanie do wrzenia z dużym nadmiarem niklu Raneya (Cook et al: J. Chem. Soc. 1954 (1947); Hurd i Rudner: J. Am. Chem. Soc. 73,5157 (1951)). Potrzebny 2-merkaptano-tiazol musi również być wytwarzany w oddzielnym przejściu z α-chlorowco-ketonu i ditiokarbaminianu amonu (np. opis patentowy Wielkiej Brytanii 492, 637) (Schemat reakcji C).

Hz-,0r) lub Ki Raneya

Niedogodnością tej metody jest to, że do wytwarzania ditiokarbaminianu amonu potrzebny jest dwusiarczek węgla wymagający w skali przemysłowej specjalnej hali, ze względu na duże zagrożenie pożarowe. Poza tym ten reagent i produkty uboczne syntezy w znacznym stopniu zanieczyszczają środowisko. Przy odsiarczaniu niklem Raneya wymagany jest duży nadmiar niklu, co w sposób znaczący podwyższa koszty syntezy.

Trzecią możliwość stanowi odchlorowcowy wanie pochodnych 2-chIorowco-tiazolowych. Do tego celu używa się przeważnie cynku w środowisku kwasu octowego (opis patentowy GB 456,751; Gibbs i Robinson; J. Chem. Soc. 925 (1945); Andersag i Westphal; Ber. 70,2035 (1937)).

Katalityczne odchlorowcowanie zostało opisane tylko w wypadku kwasu 2-bromo-tizolo4-karboksylowego (Erlenmeyer i Morel: Helv. Chim. Acta 25, 1073 (1942)). Związki 2-chlorowco-tiazolowe, tj. produkty wyjściowe procesu, są wytwarzane z pochodnych

2-amino-tiazolowych przez dwuazowanie i reakcję Sandmeyera (np. Sava i Maeda: J. Pharm. Soc. Japan 76,301 (1956); C. A. 50,13975 (1956)), z pochodnych 2-hydroksy-tiazolowych przy pomocy tlenochlorku fosforu (opis patentowy GB 456,751) lub przez zamknięcie pierścienia w α-tiocyjaniano-ketonach gazowym kwasem chlorowodorowym (Elderfield: Heterocyklic Compounds, Vol 5, str. 540 (1957))) Schemat reakcji D

-Z i i S-

*“

R³ = NH₂, OH X = chlorowiec

172 013 iE)

Żadna z powyższych metod nie została zastosowana do wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I) obecnego wynalazku, ani też do wytwarzania związku o wzorze (Ia). Związek o wzorze (Ia) był wytwarzany przez chlorowanie odpowiedniego hydroksy-związku chlorkiem tionylu (opis patentowy FR 3, 815 M, opis patentowy GB 792, 158 i zgłoszenie patentowe NL 6, 510, 389 - Schemat reakcji F).

zS

&- 1 I	< 1 + SOC1₂ -►	i-
1 1

Ά-0Ε ►A—Cl

A = grupa alkilenowa

W przypadku Klometiazolu o wzorze (Ia) ujawniono proces, według którego odpowiednią 2-merkaptano-pochodną utleniano nadtlenkiem wodoru (opis patentowy CH 200, 248).

2-chloro-4-metylo-5-(2-chloroetylo)-tiazol o wzorze

Cl

CH₃

CH^—CEg—

Cl (IIa) (Acta Pharm. Suec. 8, str. 49 (1982)) i 2-hydroksy-4-metylo-5-(2-chloroetylo)-tiazol o wzorze

wzór IIIa (Acta Pharm. Suec. 19, str. 37 (1982)) są związkami znanymi. Jednakże, żaden z tych związków nie był zadeklarowany jako odpowiedni materiał przejściowy do wytwarzania związku o wzorze Ia.

We wszystkich wzorach ogólnych R posiada znaczenie zdefiniowane powyżej.

Stwierdziliśmy, że poddając reakcji 3-tiocyjaniano-5-chloro-2-alkanon o wzorze ogólnym IV O

II

R-CH-C-CH-,

SCN wzór IV

172 013 za pomocą gazowego kwasu chlorowodorowego w rozpuszczalniku organicznym, otrzymuje się 2-chloro-4-metylo-5-(2-chloroalkilo)-tiazol o wzorze ogólnym II

CH

N-

wzór II a następnie uwodorniając ten ostatni w obecności metalicznego katalizatora w organicznym rozpuszczalniku, otrzymuje się 4-metylo-5-(2-chloroalkilo)-tiazole o ogólnym wzorze I z dobrymi wydajnościami i o wysokiej czystości, wyodrębniając je z mieszaniny reakcyjnej znanymi metodami, korzystnie w postaci chlorowodorków.

Związki o wzorze ogólnym I można przeprowadzić w addycyjne sole z kwasami, metodami, które są znane same przez się. Można również wyjść z reakcji związków o wzorze ogólnym IV z wodnymi kwasami mineralnymi i otrzymane w ten sposób 2-hydroksy-4-metylo-5-(2-chloroalkilo)-tiazole o wzorze ogólnym III

CH.

HO

wzór III przeprowadzić przy pomocy środka chlorowcującego w związki o wzorze ogólnym II, a następnie uwodorniając te ostatnie, w związki o wzorze I, jak to opisano powyżej.

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym II, zawierających pierścień tiazolowy, ze związków o wzorze ogólnym IV nie jest oczywiste w świetle wiedzy literaturowej.

Usunięcie podstawnika chlorowego z pierścienia tiazolowego związków dwuchlorowych o wzorze ogólnym II przez selektywne uwodornienie jest nie spodziewane i nie oczywiste, ponieważ nieaktywność podstawnika chlorowego przyłączonego do łańcucha nie mogła być przewidziana przez fachowca w tej dziedzinie.

Przeprowadzenie związków o wzorze ogólnym IV w pochodne 2-hydroksy-tiazolowe o ogólnym wzorze III, korzystnie w obecności kwasu fosforowego, a następnie chlorowcowanie związków' o ogólnym wzorze III niewielkim nadmiarem środka chlorowcującego i w najbardziej odpowiednim rozpuszczalniku, łączy się ze znacznymi technologicznymi i ekologicznymi korzyściami.

Metoda opisana w przykładach wynalazku jest nowa i przedstawia alternatywną drogę syntezy, która nie może wynikać ze znanych metod wytwarzania Klometiazolu o wzorze Ia.

Poniżej przedstawiono korzystny kształt procesu według naszego wynalazku dotyczący syntezy związku o wzorze Ia.

Pochodną dwuchlorową o wzorze ogólnym (IIa) otrzymuje się przez poddanie związku o wzorze (IV), gdzie R oznacza -CH2-CH2-O, rozpuszczonego w organicznym rozpuszczalniku, reakcji z bezwodnym gazowym kwasem chlorowodorowym. Jako rozpuszczalnika, najkorzystniej stosuje się niemieszające się z wodą etery i estry, które nie rozpuszczają wody, np. octan etylu, octan butylu lub eter diizopropylowy. Korzystnie można stosować niższe alifatyczne alkohole, np. metanol, etanol, n-propanol, izopropanol lub butanol, niższe kwasy tłuszczowe, np. kwas octowy lub propionowy, lub chlorowcowane węglowodory, np. czterochlorek węgla, chloroform lub 1,2-dichloroetan.

Reakcję prowadzi się w przedziale temperatury od 0 do 100°C, korzystnie od 0 do 40°C.

172 013

Selektywne uwodornienie związku o wzorze (IIa) prowadzi się w obecności metalicznego katalizatora, w organicznym rozpuszczalniku.

Metalicznym katalizatorem korzystnie jest pallad na węglu aktywowanym lub pallad zawierający selen (Przykłady 1, 3 i 5 w opublikowanym zgłoszeniu PCT nr 89/2429) i można również zastosować katalizator zawierający rod lub ruten.

Jako rozpuszczalniki organiczne mogą być użyte niższe alkohole alifatyczne, np. metanol, etanol, n-propanol lub izopropanol, niższe estry alifatycznych kwasów karboksylowych, np. octan etylu, octan butylu, octan metylu, octan izopropylu lub propionian etylowy, węglowodory aromatyczne, np. benzen lub toluen, albo etery o otwartym łańcuchu, np. cellosolw, metylo-cellosolw, butylo-cellosolw, dimetylo-cellosolw lub diglym.

Uwodornianie może być prowadzone przy ciśnieniu atmosferycznym lub pod lekkim nadciśnieniem (0,05 - 0,7 MPa).

Odszczepiający się kwas chlorowodorowy wiąże się z tworzącą się pochodną tiazolową o wzorze (Ia) i wtedy może być także odzyskany w formie chlorowodorku o wzorze (Ia).

Podczas uwodorniania można zastosować, jako środki wiążące kwas, wodorotlenki alkaliczne, np. wodorotlenek sodu lub potasu lub zasady organiczne, np. trictyloaminę i wtedy otrzymuje się wolny zasadowy związek o wzorze (Ia).

Dla wytworzenia związku o wzorze (IIIa), α-tiocyjanianoketon o wzorze (IV), gdzie R oznacza -CH2-CH2-Cl, zadaje się wodnym kwasem fosforowym i w tym przypadku nie jest potrzebny rozpuszczalnik organiczny, ani nie ma problemów z korozją w przeciwieństwie do znanych reagentów tj. kwas octowy - stężony kwas siarkowy lub kwas octowy - stężony kwas solny. W dodatku, podczas przerabiania mieszaniny reakcyjnej nie tworzą się produkty uboczne, szkodliwe dla środowiska.

Reakcję prowadzi się w przedziale temperatury od 50 do 120°C, korzystnie od 90 do 100°C.

Przy chlorowcowaniu związków o wzorze (IIIa), jako środek chlorowcujący, stosuje się korzystnie halogenki fosforu tj. tlenochlorek fosforu, pięciochlorek fosforu lub trójchlorek fosforu.

Jako rozpuszczalnika organicznego można korzystnie użyć chlorowcowanych alifatycznych węglowodorów, np. 1,2-dichloroetanu, 1,1,2-trichloroetanu, trichloroetylenu lub 1,1,2,2,tetrachloroetanu, aromatycznych węglowodorów, np. benzenu, toluenu lub ksylenu, a specjalnie korzystnie chlorowcowanych węglowodorów aromatycznych, np. chlorobenzenu, 1,2dichlorobenzenu lub 1,2,4-trichlorobenzenu.

Reakcję prowadzi się w przedziale temperatury od 80 do 150°C, korzystnie od 100 do 140°C.

Inne związki o wzorach ogólnych (I), (II), (ΠΙ) i (IV) mogą korzystnie być wytworzone metodami opisanymi powyżej.

Wytwarzanie związków wyjściowych jest ujawnione w przykładach, gdzie brak jest odnośnika literaturowego.

Obecny wynalazek jest wyjaśniony bardziej szczegółowo w następujących nie ograniczających go przykładach.

Przykład 177,8 g (0,5 mola) 3,5-dichloro-2-pentanonu (wytworzonego według Acta Chim. Hung. 3, 157 (1953)) dodaje się do roztworu 49,9 g (0,513 mola) tiocyjanianu potasu w 500 ml acetonu. Roztwór ogrzewa się do wrzenia, przy mieszaniu, przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, odsącza wytrącony chlorek potasu i przemywa acetonem. Przesącz odparowuje się, pozostałość rozpuszcza w benzenie i roztwór benzenowy przemywa 3 razy wodą. Po wysuszeniu siarczanem sodu benzen oddestylowuje się. Otrzymuje się 62,2 g (93%) 3-tiocyjaniano-5-chloro-2-pentanonu w postaci czerwonego oleju. Po przedestylowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano lekko żółty olej, którego temperatura wrzenia, pod ciśnieniem 26,6 Pa, wynosiła 112°C a no²⁰ = 1,5110. Zgodnie z widmem w podczerwieni nie zawiera on izotiocyjanianu.

Analiza dla wzoru CJTClNOS:

obliczona: C%=40,56, H%5=4,53, N%=7,88, C^*%^=15,95, S%=11,04; oznaczona: C%=41,25, H%5=4,59, N%=3,13» %1%=32,32, S%=17,90;

Dane NMR potwierdzają budowę związku.

Przykład II. Roztwór 155,5 g (1 mol) 3,5cdickloroc2cpentanonu z 83 g (1,024 mola) tiocyjanianu sodu w 1 litrze metelocetylocketonu ogrzewa się do wrzenia, przy mieszaniu, przez 1 godzinę. Następnie postępuje się tak jak opisano w przykładzie I. Otrzymuje się 171 g (96,2%)

3-tiocyjanianOch-ckiojo-2-pentanonu, który po przedestylowaniu jest pod każdym względem identyczny z produktem z przykładu I.

Przykład III. Zawiesinę 7,8 g (0,05 mola) 3,5cdichlojo-2cpentanonu z 3,9 g (0,051 mola) tiocyjanianu amonu w 50 cm³ metylocetelocketonu ogrzewa się do wrzenia, przy mieszaniu przez 1 godzinę. Następnie stosuje się procedurę opisaną w przykładzie I. Otrzymuje się 8,5 g (*95,5%) 3-tiocyjanianu-5-chlorOc2cpentanonu, który po przedestylowaniu jest pod każdym względem identyczny z produktem z przykładu I.

Przykład IV. Roztwór 7,8 g (0,05 mola) 3,5-dichloro-pent£uionuz4,15 g (0,051 mola) tiocyjanianu sodu w 50 cm3 etanolu ogrzewa się do wrzenia mieszając przez 2 godziny. Następnie stosuje się procedurę opisaną w przykładzie I. Otrzymuje się 7,7 g (87%) 3-tiocejanianOc5-ckloro-pentanonu, który po przedestylowaniu jest pod każdym względem identyczny z produktem z przykładu I.

Przykład V. Do jonlwoju 4,86 g (0,05 mola) tiocyjanianu potasu w 10 cm3 wody dodano 7,8 g (0,05 mola) 3,5-dicklojOc2cpentanonu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze 80°C. Po ochłodzeniu, wytrącający się olej oddziela się a fazę wodną przemywa dwa razy po 20 cm3 benzenu. Oddzielony olej łączy się z roztworem benzenowym, przemywa wodą i suszy nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i odparowaniu, otrzymano 7,4 g (83,5%) 3ctiocyjanianoch-chloroc2cpentanonu, który po przedestylowaniu jest pod każdym względem identyczny z produktem z przykładu I.

Przykład VI. Roztwór 17,7 g (0,1 mola) 3-tiocejanianochcchloro-2-lP-ntt¢tonu w 170 cm.3 bezwodnego octanu etylu nasyca się gazowym kwasem chlorowodorowym. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymuje się poniżej 10°C przez chłodzenie lodem. Otrzymany roztwór pozostawia się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnego dnia roztwór wylewa się na lód i jego pH doprowadza się do wartości pomiędzy 6 i 7,20% roztworem wodorotlenku sodu. Rozdziela się fazy i fazę wodną wytrząsa ze 150 ml octanu etylu. Połączone roztwory octanu etylu przemywa się do zobojętnienia wodą i 5% roztworem kwaśnego węglanu sodu i suszy nad siarczanem sodu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostałość destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje 14,8 g (75,5%) 2ccklorol4cmetylo-5c(2-ckloroetelo)ctianolu pod postacią lekko żółtego oleju. Temperatura wrzenia pod ciśnieniem 40 Pa wynosi 104°C a ^2^=1,5505.

Analiza dla wzoru CdRzChNS:

obliczona: C%=36,70, H%=3,39, N%=7,M, Cl%=36,15, S%=16,35;

oznaczona: C%=37,01, Η%=3/Π , N%=7,48, Cl%=35,40, S%=15,97;

Dane IR i NMR potwierdzają budowę związku. Zawartość w produkcie, oznaczona chromatografią gazową wynosi ponad 95%.

Przykład VIL 25 g (0,14 mola) 3ctiocejanianoc5cckloroc2cpentanonu rozpuszcza się w 170 cm3 octanu butylu nasyconego gazowym kwasem chlorowodorowym w 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej, przy chłodzeniu lodem i utrzymywaniu temperatury poniżej 10°C, wprowadza się gazowy kwas chlorowodorowy aż do nasycenia. Po nasyceniu mieszaninę reakcyjną miesza się przy chłodzeniu dalsze 20 minut, następnie temperaturę podnosi zwolna do 40°C. W tej temperaturze mieszaninę reakcyjną miesza się 20 minut i po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wylewana lód. Wartość pH mieszaniny doprowadza się do między 7 a 8 przez dodanie roztworu 40% wodorotlenku sodu. Dalej mieszanina jest przerabiana tak, jak to opisano w przykładzie VI.

Otrzymuje się 20,8 g (76%) 2-chloro-4cmetylochc(2-ckloroetylo)-tianolu, który pod każdym względem jest identyczny z produktem otrzymanym w przykładzie VI.

Przykład VIII. Postępuje się tak, jak opisano w przykładzie VII z tą różnicą, że zamiast octanu butylu używa się abs. etanolu. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod próżnią i do pozostałości dodaje wody i roztworu 20% wodorotlenku sodu tak, aby uzyskać wartość pH 7. Dalej postępuje się tak, jak opisano w przykładzie VII. Otrzymuje się 17 g

172 013 (62%) 2-chloro-4-metylo-5-(2-chloroetylo)-tiazolu, który jest pod każdym względem identyczny z produktem otrzymanym w przykładzie VI.

Przykład IX. Postępuje się tak, jak opisano w przykładzie VI z tą różnicą, że zamiast octanu etylu używa się eteru diizonropylowego. Otrzymuje się 14 g (74%) 2-chloro-4-metylo5-(2-chloroetylo)-tiazolu, który jest pod każdym względem identyczny z produktem otrzymanym w przykładzie VI.

Przykład X. Postępuje się tak, jak opisano w przykładzie VIII z tą różnicą, że zamiast abs. etanolu używa się kwasu octowego lodowatego. Otrzymuje się 20,2 g (73,5%) 2-chloro-4metylo-5-(2-chloroetylo)-tiazolu, który jest pod każdym względem identyczny z produktem otrzymanym w przykładzie VI.

Przykład XI. Postępuje się tak, jak opisano w przykładzie VI z tą różnicą, że zamiast octanu etylu używa się czterochlorku węgla. Otrzymuje się 12 g (61 %) 2-chloro-4-metylo-5-(2chloroetylo)-tiazolu, który jest pod każdym względem identyczny z produktem otrzymanym w przykładzie VI.

Przykład XII. 355,3 g (2 mole) destylowanego 3-tiocyjaniano-5-chloro-2-pentanonu dodano, przy mieszaniu, do 360 cm³ 85% kwasu fosforowego. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej na łaźni wodnej podnosi się do 95°C w ciągu 1 godziny, a następnie miesza przez pół godziny pomiędzy 95 do 1()()°C. Brązowy roztwór chłodzi się do 20°C i wylewa na 660 cm³ wody. Wytrącone beżowe kryształy, po mieszaniu przez pół godziny, wyodrębniono przez odessanie, przemyto wodą do zobjętnienia i wysuszono pod próżnią w temperaturze 60°C. Otrzymuje się 337 g (95%) jasno beżowego 2-hydroksy-4-metylo-5-(2-chloroetylo)-tiazolu, t.t. 151-152°C. Po przekrystalizowaniu z benzenu, temperatura topnienia wynosi 157-158°C.

Analiza przy obliczeniu dla CeHsClNOS:

obliczono: C%=40,56, H%=4,53, N%=7,88 , S%=18,(4t, Cl%=19,95;

oznaczono: C%=40,74, H%=4,52, N%=7,57, S%=17,94, Cl%=19,68.

Dane IR i NMR potwierdzają również budowę związku.

Przykład XIII. Postępuje się tak, jak opisano w przykładzie XII używając niedestylowanego 3-tiocyjaniano-5-chloro-2-pentanonu (zawartość: 80%, oznaczona przez chromatografię gazową). Otrzymuje się 234 g (66%) 2-hydroksy-4-metylo-5-(2-chloroetylo)tiazolu, który topi się w 141 do 146°C.

Przykład XIV. Zawiesinę 177,6 g (1 mol) 2-hydroksy-4-metylo-5-(2-chloroetylo)tiazolu w bezwodnym (530 cm3) chlorbenzenie ogrzewa się przy mieszaniu do 100°C. Do roztworu wlewa się w ciągu 30 minut 306,6 g (2 mole) tlenochlorku fosforu, a następnie miesza w temperaturze 125-130°C aż do ustania wydzielania chlorowodoru (około 2 godzin). Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 20°C i wylewa na 1,5 kg lodu. Rozdziela się fazy i fazę wodną ekstrahuje się dwa razy po 200 cm3 chlorobenzenu. Połączone fazy chlorobenzenowe odmywa się od kwasu wodą i 5% roztworem kwaśnego węglanu sodu a następnie odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Brązową pozostałość poddaje się pod próżnią frakcjonowanej destylacji. Otrzymuje się 145 g (74%) 2-chloro-4-metylo-5-(2-chloroetylo)-tiazolu. Temperatura wrzenia pod ciśnieniem 53,2 Pa wynosi 102°C, n²⁰o=1,5512, n³^1,5468.

Czystość: 99,4% (w/g chromatografii gazowej)

Analiza przy obliczeniu na C^CkNS:

obliczono: C%=36,70, H%=3,59, N%=7,14, Cl%=36,15, S%=16,35; oznaczono: C%=36,98, H%=3,68, N%=7,28, Cl%=35,70, S%=16,05.

Dane IR i NMR potwierdzają również budowę związku.

Przykład XV. Do roztworu 63 g (0,32 mola) 2-chloro-4-metylo-5-(2-chloroetylo)-tiazolu w 630 cm3 96% etanolu dodano 9 g mokrego katalizatora palladowego na węglu (zawartość palladu: 8%). Mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym. Zatrzymanie się pochłaniania wodoru wskazuje na zakończenie reakcji. Po odfiltrowaniu katalizatora roztwór się odparowuje, pozostałość rozpuszcza w wodzie i roztwór neutralizuje kwaśnym węglanem sodu (pH 7). Oddzielony olej wytrząsa się z chloroformem. Pozostałość po odparowaniu roztworu chloroformowego destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 47 g (91%)

4-metylo-5-(2-chloroetylo)-tiazolu. Jego temperatura wrzenia pod ciśnieniem 0,93 KPa wynosi

172 013

105°C a nD²⁰=1,5430. Zawartość w nim substancji czynnej oznaczona chromatografią gazową wynosi 98,8%.

Widma w podczerwieni i NMR produktu są identyczne z takimi widmami autentycznej próbki.

Przykład XVI. Postępuje się tak, jak opisano w przykładzie XV z tą różnicą, że uwodornianie prowadzi się pod ciśnieniem 0,3 MPa.

Otrzymuje się 46,5 g (90%) 4-metylo-5-(2-chloroetylo)-tiazolu, który pod każdym względem jest identyczny z produktem otrzymanym w przykładzie XV.

Przykład XVII. Postępuje się tak, jak opisano w przykładzie XV z tą różnicą, że zamiast etanolu używa się metanolu.

Otrzymuje się 42,9 g (83%) 4-metylo-5-(2-chloroetylo)-tiazolu, który jest pod każdym względem identyczny z produktem otrzymanym w przykładzie XV.

Przykład XVIII. Postępuje się tak, jak opisano w przykładzie XV z tą różnicą, że po odparowaniu wyodrębnia się pozostałą substancję.

Otrzymuje się 61,5 g (97%) chlorowodorku 4-metylo-5-(chloroetylo)-tiazolu. Jego temperatura topnienia po przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu wynosi 136-137°C.

Analiza przy obliczeniu na CHęCfeNS:

obliczono: C%=36,37, H%=4,58, N%=7,07, Cl%=35,79;

oznaczono: C%=36,18, H%=4,52, N%=7,10, Cl%=35,89.

Przykład XIX. Postępuje się tak, jak opisano w przykładzie XV z tą różnicą, że do roztworu otrzymanego po odfiltrowaniu katalizatora dodano acetonu i odsączono wytrącającą się stałą substancję.

Otrzymuje się 59,4 g (93,7%) chlorowodorku 4-metylo-5-(chloroetylo)-tiazolu. Jego temperatura topnienia, po przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu, wynosi 137-137,5°C.

Analiza przy obliczeniu na CóH9Cl2NS:

obliczono: C%=36,37, H%=3,59, N%=4,58, Q%=35,79;

oznaczono: C%=36,17, H%=4,51, N%=7,12, Cl%=35,99.

Przykład XX. Postępuje się tak, jak opisano w przykładzie XV z tą różnicą, że jako katalizatora dodaje się 9 g palladu na węglu zawierającego selen. Katalizator ten jest wytwarzany według przykładu V, zgłoszenia PCT opublikowanego pod nr WO-89/02429 str. 12.

Otrzymano 46,2 g (89,4%) 4-metylo-5-(2-chloroetylo)-tiazolu, który pod względem stałych fizycznych i zawartości substancji czynnej, jest identyczny z produktem otrzymanym w przykładzie XV.

Przykład XXI. 83 g (1,024 mola) tiocyjanianu sodu dodano do roztworu 155,5 g (1 mol) 3,5-dichloro-2-pentanonu w 1 litrze octanu butylu. Zawiesinę miesza się na gorącej łaźni wodnej przez 4 godziny. Po ochłodzeniu, odsączono utworzony chlorek sodu i przesącz przemyto 3 razy wodą. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu, oddestylowuje się octan butylu.

Otrzymuje się 168 g (94%) 3-tiocyjaniano-5-chloro-2-pentanonupodpostaciączerwonego oleju. Po przedestylowaniu, ten produkt jest identyczny z produktem otrzymanym w przykładzie I.

Przykład XXII. 83 g (1,024 mola) tiocyjanianu sodu dodaje się do roztworu 155,5 g (1 mol) 3,5-dichloro-2-pentanonu w 1 litrze octanu butylu. Zawiesinę miesza się przez 4 godziny na gorącej łaźni wodnej. Po ochłodzeniu, odsącza się utworzony chlorek sodu, przesącz przemywa 3 razy wodą i suszy nas siarczanem sodu. Po odsączeniu środka suszącego, przesącz jasnoczerwonobrązowy chłodzi się poniżej 10°C wodą z lodem i mieszając oraz utrzymując temperaturę poniżej 10°C, nasyca gazowym kwasem chlorowodorowym. Po nasyceniu, mieszaninę miesza się chłodząc przez dalsze 20 minut, a następnie temperaturę podnosi się powoli do 40°C. W tej temperaturze mieszaninę reakcyjną miesza się przez 20 minut i po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, wylewa na lód. Rozdziela się fazy i fazę wodną wytrząsa ze 150 cm³octanu butylu. Połączone roztwory octanu butylu przemywa się do zobojętnienia wodą i 5% roztworem kwaśnego węglanu sodu, następnie suszy nad siarczanem sodu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostałość destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje 121 g (66%) 2-chloro-4-metylo-5-(2-chloroetylo)-tiazolu w postaci jasnożółtego oleju, który jest pod każdym względem identyczny z produktem otrzymanym w przykładzie I.

172 013

Przykład XXIII. Postępuje się tak, jak opisano w przekładzie I, używając 8,45 g (0,05 mola)

3.5- dichloro-2-heksanonu, 5 g tiocyjanianu potasu i 50 cm³ acetonu.

Otrzymano 8,9 g (93%) 3-tiocyjaniano-5-chloro-2-heksanonu. Po przedestylowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, jest to jasnożółty olej, którego temperatura wrzenia pod ciśnieniem 53,3 Pa wynosi 107-108°C i nn^2<)=1,5050.

Według danych z widma IR, produkt nie zawiera izotiocyjauiauu.

Analiza przy obliczeniu na C7H10CINOS:

obliczono: C%=43,82, H%=5,25, N%=7,30, S%=16,72;

oznaczono: C%=43,57, H%=5,96, N%=7,61, Cl%=18,36, S%-16,58.

Przykład XXIV. Postępuje się tak, jak opisano w przykładzie I, używając 18,3 g (0,1 mola)

3.5- dichloro-heptanonu, 10 0 (0000 mola) )iocvjanianupotasu i 100 0m³ acetonu.

Otrzymano 19,1 g (93%) 3-tiocyjauiauo-5-chloro-heotannnu. Po przedestylowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, jest to jasnożółty olej, którego temperatura wrzenia pod ciśnieniem 53,3 Pa wynosi 124°C a no -1,4983.

Według widma IR, produkt nie zawiera izctiocyjanianu.

Analiza przy obliczeniu na CgHi2ClNOS.

obliczono: C%=46,70, H%=5,88, N%=6,80, d%=17,23, S%-15,58;

oznaczono: C%=66,90, H%=5,69, N%=6,68, Cl%=16,87, S%=13,37.

Przykład XXV. Postępuje się tak, jak opisano w przykładzie VII, używając 9,6 g (0,05 mola)

3-tiocyjaniauu-5-chlom-2-heksauouu i 55 cm³ octanu butylu.

Otrzymuje się 7,7 g (80%) 2-chloro-4-metylo-5-(2-chloropropylo)-tiazolu w postaci bezbarwnego płynu. Jego temperatura wrzenia pod ciśnieniem 66,6 Pa wynosi 96°C a ud²0= 1,5400.

Analiza przy obliczeniu na CyHgCbNS:

obliczono: C%=40,00, H%=4,31, N%=6,66, Cl%=33,74, S%=15,26; oznaczono: H%=4,24, N%=6,70, Cł%=33,68, S%=14,82.

Dane IR i NMR potwierdzają budowę związku.

Przykład XXVI. Postępuje się tak, jak opisano w przykładzie VII, używając 10,25 g (0,05 mola) a-tio-cyjaniano-5-chloro-2-heptanonu i 55 cm’ octanu butylu.

Otrzymuje się 8,9 g (79,5%) 2-chloIΌ-4-metylo-5-(2~ch]ornbutylo)-tiazolu w postaci bezbarwnego płynu. Jego temperatura wrzenia pod ciśnieniem 53,2 Pa wynosi 108°C a no20= 1,5263.

Analiza przy obliczeniu na CsHnCkNS:

obliczono: C%=42,86, H%-4,94, N%=6,28, Cl%=31,63, S%=14,30; oznaczono: C%=43077, H%=4,79, N%=6,13, Cl%=31,33, S%=14,20.

Dane IR i NMR potwierdzają budowę związku.

Przykład XXVII. Postępuje się tak, jak opisano w przykładzie XV, używając 7 g (0,033 mola) 2-chloro-4-metylo-5-(2-chlorl)OΓOoylo)-tiazolu, 60 cmi 96% etanolu i 1g mokrego katalizatora palladowego na węglu (zawartość palladu: 8%).

Otrzymuje się 5 g (86%) 4-metylo 5-(2-chlorcoropylo)-tiazolu w postaci bezbarwnego płynu. Jego temperatura wrzenia pod ciśnieniem 40 Pa wynosi 78°C a Ud*-1,5330.

Analiza przy obliczeniu na CyHwClNOS:

obliczono: C%=47,30, H%=5,73, N%=7,97, Cl%=20,17, S%=18,24; oznaczono: C%=47,53 , H%=5,25, N%=7,63, Cl%=20,46, S%=18,18.

Dane IR i NMR potwierdzają budowę związku.

Przykład XXVIII. Postępuje się tak, jak opisano w przykładzie XV, używając 5,3 g (0,024 mola) 2-chloro-4-metylo-5-(2-chlorobutylo)-tiazolu, 50 cm³ 95% etanolu i 0,9 g mokrego katalizatora palladowego ua węglu (zawartość palladu: 8%).

Otrzymuje się 3,7 g (81%) 4-metylo-5-(2-chlorcbutylo)-tiazolu w postaci bezbarwnego płynu. Jego temperatura wrzenia pod ciśnieniem 66,5 Pa wynosi 94°C a r^*-1,5263.

Analiza przy obliczeniu na CgHnClNS:

obliczono: C%=50,(44, H%=6,37, N%=7,38, Cl%=18,69, S%=16,90; oznaczono: C%=4ł9,98, H%=6,21, N%=7,12, C;%=18,20, S%=17,08.

Daue IR i NMR potwierdzają budowę związku.

172 013

Przykład XXIX. Postępuje się tak, jak opisano w przykładzie XII, używając 15,3 g (0,05 mola) 3-tiocyjaniano-5-chloro-2-heksanonu i 16 cm³ 83% kwasu fosforowego.

Otrzymano 11,2 z (73%) 2-hydroksy-4-metylo-5-(2-chloropropylo)-tiazolu. który topi się w 91-93°C. ~..... '

Analiza przy obliczeniu na C7H10CINOS:

obliczono: C%=43,85, H%=5,25, N%=7,30, Cł%=18,49, S%=16,77; oznaczono: C%=433,52, H%=5,12, N%=7,05, Cl%=18,50, 8^^=116,8.

Dane IR i NMR potwierdzają budowę związku.

Przykład XXX. Postępuje się tak, jak opisano w przykładzie XII, używając 13,3 g (0,064 mola) 3-tiocyjaniano-5-chloro-2-heptanonu i 14 cm3 85% kwasu fosforowego.

Otrzymuje się 9,5 g (71,5%) 2-hydroksy-4-metylo-5-(2-chlorobutylo)-tiazolu, który topi się w 84-85°C.

Analiza przy obliczeniu na C8H12CINOS:

obliczono: C%=46,70, H%=5,88, N%=6,80, Cl%=17,23, S 7% 15,558 oznaczono: H%=5,61, N%=6,20, Cl%=16,98, SS^H^O.

Dane IR i NMR potwierdzają strukturę związku.

Przykład XXXI. Postępuje się tak, jak opisano w przykładzie XIV, używając 9,7 g (0,05 mola) 2-hvdroksy-4-metylo-5-(2-chloropropylo)-tiazolu, 15,3 g (0,1 mola) tlenochlorku fosforu i 26 cm ³ bezwodnego chlorobenzenu.

Otrzymuje się 8,4 g (83,3%) 2-chloro-4-metylo-5-(2-chloropropylo)-tiazolu w postaci bezbarwnego oleju. Jego temperatura wrzenia pod ciśnieniem 80 Pa wynosi 102°C a n_D2°= 1,5400.

Analiza przy obliczeniu na C7H9CI2NS:

obliczono: C%=40,00, H%=4,31, N%=6,66, Cl%=33,74, S%=15,26; oznaczono: C%=90,50, H%=4,35, N%=6,76, Cl%=33,65, S%=14,95.

Dane IR i NMR potwierdzają budowę związku.

Przykład XXXII. Postępuje się tak, jak opisano w przykładzie XIV, używając 7,4 g (0,036 mola) 2-hydroksy-4-metylo-5-(2-chlorobutylo)-tiazolu, 11 g (0,072 mola) tlenochlorku fosforu i 19 cm3 bezwodnego chlorobenzenu.

Otrzymuje się 6,7 g (83,3%) 2-chloro-4-metylo-5-(2-chlorobutylo)-tiazolu w postaci bezbarwnego oleju. Jego temperatura wrzenia pod ciśnieniem 53,2 Pa wynosi 108°C a nr?© 1,5352.

Analiza przy obliczeniu na C8H11CI2NS:

obliczono: C%=42,86, H%=4,94, N%=6,28, Cl%=31,63, S%=14,30; oznaczono: , H%=4,81, N%=6,21, Cl%=31,44, S%=14,20.

Dane IR i NMR potwierdzają budowę związku.

Wytwarzanie dodatkowych materiałów wyjściowych

Przykład I. 3,5-dichloro-heksanon

Mieszaninę 17,7 g (0,1 mola) α-chloro-a-aceto-y-walerolaktonu (wytworzonego według

J. Am. Chem. Soc. 67,398 (1945)) i 35 cm3 abs. kwasu chlorowodorowego mieszając ogrzewa się powoli do 90°C i w tej temperaturze miesza się aż do ustania wydzielania gazu. Po ochłodzeniu, ciemny roztwór wylewa się na 100 cm3 wody, a oddzielający się olej ekstrahuje chloroformem. Roztwór chloroformowy przemywa się 50 cm3 5% roztworu kwaśnego węglanu sodu. Po odparowaniu, pozostały olej destyluje się pod próżnią. Otrzymuje się 5 g (30%)

3,5-dichloro-2-heksanonu w postaci bezbarwnego płynu. Temperatura wrzenia pod ciśnieniem 26,6 Pa wynosi 38°C.

Analiza jaką obliczono dla C8HloCl2O: obliczona: C%=42,62, H%=5,96, Cl%=411,94;

oznaczona: C%=42,77, H%=5,76 , Cl%=4·1,50.

Dane IR i NMR potwierdzają budowę związku.

172 013 /1 Cić-2

Przykład II. 3,5-dichloro-2-heptanon

a) a-chloro-a-acetylo-y-etylo-y-butyrolakton

Do roztworu 58,2n g(0,17mola)rc-acetyln-yetylo-y-butyrolaktonu (wytworzonego wedługJ. Pharm. Sci. 52, 733 m AO t ni·..] ί i r* łx ł/Ί fi '7 o f* Ola ft W r>i (Tli O nnjyiri AA rr fC\ Ί,Ί ΓΐΊΓιΙ'ΰ jj W UU VIII L/cii/jCiiu. ±111 Lij i vi i i v ui. , ti i\i Ul i ϋ W νχ^ιϊ X- gVLiZjxil C, t lixVxx*y chlorku sulfurylu, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej pomiędzy 5 i 10°C. Po zakończeniu wkraplania pozwolono mieszaninie reakcyjnej dojść do temperatury pokojowej i w tej temperaturze mieszano ją aż do ustania wydzielania gazu. Następnie wylewa się ją na 400 cm³ wody, rozdziela fazy i fazę wodną ekstrahuje 200 cm³ benzenu. Roztwór benzenowy przemywa się 100 cm3 5% roztworu kwaśnego węglanu sodu. Po odparowaniu, pozostały olej destyluje się pod próżnią. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci bezbarwnego płynu, w ilości 58,9 g (82,5%), o temperaturze wrzenia pod ciśnieniem 80 Pa 91°C a nD²⁰=1,4623.

Analiza jaką obliczono dla CsHnClO3: obliczono: C%=50,40, H%=5,81, 02=18,60;

oznaczono: C%=50,63, H%=5,55, O%=18,84.

b) 3,5-dichloro-2-heptanon

Związek tytułowy wy twarza się metodą opisaną w przykładzie I, wychodząc z 49 g (0,26 mola) α-chloro-a-acetylo-y-etylo-y-butyrolaktonu i 98 cm abs. kwasu chlorowodorowego. Po destylacji, otrzymano 22 g (47%) związku tytułowego. Jego temperatura wrzenia pod ciśnieniem 133,3 Pa wynosiła 68-70°C a nn²°=1,4600.

Analiza obliczona dla C7H12O2O:

obliczono: C%=45,91, H%=6,60, 02=38,73;

oznaczono: C%=45,66, H%=6,55, 02=38,90.

Claims

1. Sposób wytwarzania 4-metylo-5-(2-chloroalkilo)-tiazoli o ogólnym wzorze I,

CH

Nwzór I w którym R oznacza grupę C2-C5-alkilową o prostym łańcuchu, podstawioną w pozycji 2 atomem chloru oraz soli addycyjnych tego związku z kwasami, znamienny tym, że 3-tiocyjaniano-5-chloro-2-alkanon o ogólnym wzorze IV

II

R—CH—C—CH₃

SCN wzór IV w którym R ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji

a) z gazowym chlorowodorem w rozpuszczalniku organicznym i otrzymuje się 2-chloro4-metylo-5-(2-chloroalkilo)-tiazol o ogólnym wzorze II wzór II lub

b) z wodnym kwasem mineralnym l otmymujz się 2-hydroksy-r4-me-4lo-et(2-chloroihldlo)-tiazol o ogólnym wzorze III który poddany działaniu środka chlorowcującego daje 2-chloro-4cmetyloc5c(2-chlojoalkic loltiazol o ogólnym wzorze II, a następnie uwodorniając związek o ogólnym wzorze II w obecności metalicznego katalizatora w rozpuszczalniku organicznym, otrzymuje się 4-metylo5-(2cchloroalkilo)-tiazol o ogólnym wzorze I, w którym R ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie albo związek o ogólnym wzorze I, w którym R ma wyżej podane znaczenie albo jego chlorowodorek przekształca się w sól addycyjną z innym kwasem znanym sposobem albo

172 013 z jego soli addycyjnej z kwasem uwalnia się związek o ogólnym wzorze I, w którym R ma wyżej podane znaczenie.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza 2-chloroetyl.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do uwodorniania stosuje się katalizator palladowy na węglu aktywnym i ewentualnie katalizator zawierający selen.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że uwodornianie prowadzi się w obecności środka wiążącego kwasy, korzystnie w obecności trietyloaminy.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się alkohole alifatyczne, estry kwasów tłuszczowych z alkoholami alifatycznymi, węglowodory aromatyczne lub etery o otwartych łańcuchach.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że uwodornianie prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym lub wyższym, ale co najwyżej pod ciśnieniem 0,7 MPa.

7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję zamknięcia pierścienia od związków o wzorze ogólnym IV do związków o ogólnym wzorze II prowadzi się w bezwodnych, niemieszających się z wodą rozpuszczalnikach, które nie rozpuszczają wody, korzystnie w octanie butylu.

8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję zamknięcia pierścienia, od związków o ogólnym wzorze IV do związków o ogólnym wzorze II, prowadzi się w temperaturze leżącej w granicach od 0° do 100°C.

9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wodnym kwasem mineralnym jest wodny kwas fosforowy.

10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze IV poddaje się reakcji z wodnym kwasem mineralnym w temperaturze leżącej w granicach od 50° do 120°C.

11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związki o ogólnym wzorze III poddaje się chlorowcowaniu tlenochlorkiem fosforu, pięciochlorkiem fosforu lub trójchlorkiem fosforu.

12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związki o ogólnym wzorze III poddaje się chlorowcowaniu w chlorowcowanym aromatycznym rozpuszczalniku.

Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania nowych 4-metylo-5-(2-chloroalkilo)tiazoli o wzorze ogólnym I

CH wzór I w którym R oznacza prostą grupę C2-C5-alkilową podstawioną w pozycji 2 atomem chloru, przy pomocy częściowo znanych związków przejściowych.