KR100218131B1 - 4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸 및 그의 유사체의 신규한 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 하기 일반식(V)의 3,5-디클로로-2-알카논을 무기 티오시안산염과 반응시키고, 이렇게 얻은 하기 일반식(IV)의 3-티오시아네이토-5-클로로-2-알카논을, (a) 유기 용매 중에서 염산 가스와 반응시켜 하기 일반식(II)의 2-클로로-4-메틸-5-(2-클로로알킬)-티아졸을 얻거나, 또는 (b) 무기산 수용액과 반응시켜 일반식(III)의 2-히드록시-4-메틸-5-(2-클로로알킬)-티아졸을 얻고, 일반식(III)의 화합물을 할로겐화제로 처리하여 일반식(II)의 2-클로로-4-메틸-5-(2-클로로알킬)-티아졸을 얻고, 이어서 일반식(II)의 화합물을 금속 촉매의 존재하에 유기 용매 중에서 수소화시켜 하기 일반식(I)의 4-메틸-5-(2-클로로알킬)-티아졸을 얻고, 임의로 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염산염을 자체로 공지된 방법에 의해 다른 산 부가염으로 전환시키거나 또는 그의 산 부가염으로부터 일반식(I)의 화합물을 유리시키는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 산 부가염의 제조방법에 관한 것이다.
식중, R은 2위치가 염소 원자로 치환된 탄소 원자수 1 내지 5의 직쇄 알킬기를 나타낸다.

Description

4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸 및 그의 유사체의 신규한 제조 방법
본 발명은 일부 공지된 중간체를 사용하는 하기 일반식(I)의 4-메틸-5-(2-클로로알킬)-티아졸의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
여기서, R은 2 위치가 염소 원자로 치환된 탄소 원자수 1 내지 5의 직쇄 알킬기를 나타낸다. 하기 일반식(Ia)의 화합물 및 그의 산 부가염(클로메티아졸)은 치료상 널리 시용되는 진경제 및 진정제의 활성 성분이다.
일반식(Ia)의 화합물은 1935년에 최초로 문헌[J. Am. Chem. Soc. 57, 1876(1935)]에 기재되었다. 그의 염산염 및 에탄 디술폰산염은 영국 특허 제792,158호에 개시되었다. 그의 인산염은 미합중국 특허 제3,639,415호에 공지되어 있다.
2 위치가 비치환된 티아졸 유도체의 공지된 제조 방법은 2 가지 주된 유형으로 나눌 수 있다. 제1 유형의 방법에 따라 수행한 경우에는, 2-비치환 티아졸을 1단계로 얻는다. 제2 유형의 방법에 따라 수행한 경우에는, 2 위치에 쉽게 제거될 수 있는 치환체를 함유한 티아졸 유도체를 제조하고 이 치환체를 제2 단계에서 제거한다.
제1 유형의 방법에 따라, 티아졸환은 α 위치에서 할로겐화된 할로겐화 케톤 또는 알데히드 또는 알데히드를 티오포름아미드와 반응시켜 형성한다[엘데르피일드(Elderfield), R.C.: Heterocyclic Compounds, Vol, 5, p 516(1957)].
이 유형의 방법은 단지 몇몇 경우에만 양호한 수득량을 제공한다[부흐만(Buchman and Richardson): J. Am. Chem. Soc. 67, 395 (1945); 에르네(Erne, Ramirez and Burger): Helv. Chim. Acta 34, 143 (1951)]. 이 방법의 다른 단점으로는 순수한 티오포름아미드의 제조가 곤란하고 티오포름아미드의 불안정한 특성이 있는 것이다. 이러한 난점을 제거하기 위해, 티오포름아미드의 제조를 반응 혼합물 자체 내에서 포름아미드 및 오황화인으로부터 수행하였으나, 이 방법은 단지 몇몇 경우에만 성공하였다[가나파티(Ganapathi and Venkataraman): Proc. Indian Acad. Sci. 22, 362 (1945)]. 이 방법은 오황화인을 사용하기 때문에 환경을 많이 오염시킨다.
상술한 직접적인 합성법이 공업적 규모로 거의 현실화될 수 없으므로, 간접인 변형 합성법에 주의를 기울였다. 이들 변형법 중의 한가지로, 2 위치의 아미노기를 디아조화 반응에 의해 제거하고 이어서 디아조늄기를 환원시켰다[가나파티(Ganapathi and Venkataraman): Proc. Indian Acad. Sci. 22, 366 (1945)]. 이 방법에 필요한 2-아미노-티아졸 유도체는 α-할로겐-케톤과 티오우레아로부터 개별 단계로 제조되어야 한다[예를 들면, 다니따(Tanita, Tamura and Sava): J. Pham. Soc. Japan 74, 652(1954); C.A. 48, 10737(1945)].
이 경로에 의해 목적 화합물을 30 내지 60А의 불량한 수율로 얻을 수 있다.
다른 가능성은 티아졸의 2 위치의 티오기를 산화적 게거하거나[독일 연방공화국 특허 제492,637호; 부흐만(Buchman, Reims and Sargnet): J. Org. Chem. 6,764 (1941))], 또는 많은 과량의 라니 니켈과 함께 비등시켜 2-메르캅토-티아졸 유도체를 탈황시키는 것이다[쿠크(Cook) 등: J. Chem. Soc. 1954(1947); 후르트(Hurd and Rudner): J. Am. Chem. Soc. 73, 5157 (1951)]. 또한 필요한 2-메르캅토-티아졸은 α-할로겐-케톤 및 디티오카르밤산암모늄으로부터 개별 단계로 제조되어야 한다(예를 들면, 독일 연방공화국 특허 제492,637호)
이 방법의 단점은, 디티오카르밤산암모늄의 제조를 위해서는 이황화탄소가 필요하고, 공업적 규모로 제조할 경우에는 화재의 큰 위험 때문에 특별한 작업장을 필요로 한다는 점이다. 또한, 이 합성의 시약 및 부산물이 환경을 상당한 정도로 오염시킨다. 라니 니켈로 탈황시키기 위해서는 많은 과량의 니켈이 필요하므로, 합성 비용이 상당히 증가한다.
세 번째 가능성은 2-할로-티아졸 유도체를 탈할로겐화시키는 것이다. 이 목적을 위해서는 대부분의 아연을 아세트산 매질 중에서 사용한다[독일연방공화국 특허 제456,751호; 깁스(Gibbs and Robinson): J. Chem. Soc. 925 (1945); 안데르삭(Andersag and Westphal): Ber. 70, 2035(1937)].
촉매적 탈할로겐화 반응은 2-브로모-티아졸-4-카르복실산의 경우에만 기재되어 있었다[엘른마이어(Erlenmeyer and Morel): Helv. Chim. Acta 25, 1073 (1942)]. 2-할로-티아졸 화합물, 즉, 이 방법의 출발 물질을, 2-아미노-티아졸 유도체로부터 디아조화 반응 및 산드마이어(Sandmeyer) 반응시키거나[예를 들면, 사바(Sava and Maeda): J. Pharm. Soc. Japan 76, 301(1956); C. A. 50, 13875 (1956)], 또는 2-히드록시-티아졸 유도체와 포스포릴클로라이드로부터[독일연방공화국 특허 제456,751호], 또는 α-티오시아네이토-케톤을 염산 가스로 폐환시켜[엘데르필트(Elderfiled): Heterocyclic Compound, Vol. 5, p.540 (1957)] 제조하였다.
상기 방법들은 모두 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물 및 일반식(Ia)의 화합물 제조에는 이용하지 않았다. 일반식(Ia)의 화합물은 적합한 히드록시 화합물을 티오닐 클로라이드로 염소화시켜 제조하였다[프랑스공화국 특허 제3,815 M호, 영국 특허 제792,158호 및 네델란드 특허 공개 제6,510,389호].
일반식(Ia)의 클로메티아졸의 경우에는, 적합한 2-메르캅토 유도체를 과산화수로로 산화시키는 제조 방법이 개시되어 있다(스위스 특허 제200,248호).
하기 일반식(IIa)의 2-클로로-4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸[Acta Pharm. Suec. 8, p.49 (1982)] 및 하기 일반식(IIIa)의 2-히드록시-4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸[Acta Pharm. Suec. 19, p.37 (1982)]은 공지 화합물이다.
그러나, 이 화합물들은 일반식(Ia)의 화합물 제조에 적합한 중간체라고 발표되지는 않았다.
하기 모든 일반식에서 R은 상기 정의한 바와 같다.
놀랍게도, 본 발명자들은 공지된 하기 일반식(V)의 3,5-디클로로-2-알카논을 무기 이소티오시안산염과 반응시키고, 이렇게 얻은 하기 일반식(IV)의 3-티오시아네이토-5-클로로-2-알카논을 유기 용매 중에서 염산 가스를 사용하여 하기 일반식(II)의 2-클로로-4-메틸-5-(2-클로로알킬)-티아졸로 전환시키고, 이어서 일반식(II)의 화합물을 금속 촉매의 존재하에 유기 용매 중에서 수소화시켜, 일반식(I)의 4-메틸-5-(2-클로로알킬)-티아졸을 바람직하게는 그의 염산염 형태로 반응 혼합물로부터 공지된 방법으로 양호한 수득량 및 고순도로 회수할 수 있다는 것을 발견하였다.
일반식(I)의 화합물을 자체로 공지된 방법에 의해 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 한 방법은, 일반식(IV)의 화합물을 무기산 수용액과 반응시키고, 이렇게 얻은 하기 일반식(III)의 2-히드록시-4-메틸-5-(2-클로로알킬)-티아졸을 할로겐화제를 사용하여 일반식(II)의 화합물로 전환시키고, 이어서 일반식(II)의 화합물을 상술한 바와 같이 수소화시켜 일반식(I)의 화합물로 전환시킴으로서 수행된다.
본 발명은. 일반식(V)의 화합물 중에서 카르보닐기에 대해 α 위치의 염소 치환체의 반응성이 사슬 말단의 다른 염소 치환체의 반응성을 상당한 정도로 능가하여, 일반식(IV)의 화합물이 독점적으로 얻어지고, 디티오시아네이토-케톤 및 이소티오시아네이토-케톤이 흔적량조차도 검출될 수 없다는 점에 근거한다.
일반식(IV)의 화합물로부터 티아졸환을 함유한 일반식(II)의 화합물을 제조하는 것은 문헌에 기재된 지식으로서는 자명한 것이 아니다.
일반식(II)의 디클로로 화합물로부터 선택적인 수소화 반응에 의해 티아졸환상의 염소 치환체를 제거하는 것은 당업자가 사슬 말단의 염소 치환체의 불활성을 기대할 수 없었기 때문에 놀라운 것이며, 자명한 것이 아니다.
일반식(IV)의 화합물을, 바람직하게는 인산의 존재하에 일반식(III)의 2-히드록시-티아졸 유도체로 전환시키고, 이어서 일반식(III)의 화합물을 약간 과량의 할로겐화제로 가장 적합한 용매 중에서 할로겐화시키는 것은 중대한 기술적 및 환경적 장점을 수반한다.
본 발명의 실시예에 기재된 방법은 신규하며 일반식(Ia)의 클로메티아졸의 공지된 제조 방법으로부터 유도될 수 없는 대체 합성 경로이다.
이하에서, 본 발명의 방법의 유리한 실시태양을 일반식(Ia)의 화합물의 합성을 예로 들어 기재하였다.
하기 일반식(IVa)의 화합물을 하기 일반식(Va)의 공지 화합물[Acta Chem. Hung. 3, 157 (1953)]로부터 물, 유기 용매 또는 물 및 유기 용매의 화합물 중에서 무기 티오시안산염, 바람직하게는 티오시안산나트륨, 티오시안산칼륨 또는 티오시안산암모늄을 사용하여 제조하였다.
가장 바람직하게는, 유기 용매, 예를 들어 아세톤, 메틸-에틸-케톤, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로필아세테이트 또는 에틸프로피오네이트가 사용된다.
상기 반응을 20 내지 100, 바람직하게는 용매의 비점에서, 등량 또는 약간 과량(1 내지 5mol)의 무기 로다나이드를 사용하여 수행할 수 있다.
일반식(IIa)의 디클로로 유도체는 유기 용매에 용해된 일반식(IVa)의 화합물을 무수 염산 가스와 반응시켜 얻었다. 용매로서는, 물에 용해되지 않는 수불혼화성 에테르 및 에스테르, 에를 들어 에틸아세테이트, 부틸아세테이트 또는 디이소프로필에테르가 가장 바람직하게 사용된다. 바람직하게는 저급 지방족 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올을 사용할 수 있으며, 또한 저급 지방산, 예를 들어 아세트산 또는 프로피온산, 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 사염화탄소, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄도 바람직할 수 있다.
반응은 0 내지 100, 가장 바람직하게는 0 내지 40에서 수행된다.
일반식(IIa)의 화합물의 선택적인 수소화 반응은 금속 촉매의 존재하에 유기 용매 중에서 수행된다.
금속 촉매로는 활성탄 상의 팔라듐 또는 셀레늄을 함유한 팔라듐(PCT 출원 공개 제89/2429호의 실시예 1,3 및 5)이 바람직하며, 또한 로듐 또는 루테늄을 함유한 촉매가 사용될 수도 있다.
유기 용매로서는, 저급 지방족 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올, 지방족 카르복실산의 저급 에스테르, 예를 들어 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 메틸아세테이트, 이소프로필아세테이트 또는 에틸프로피오네이트, 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔, 열린 사슬의 에테르, 예를 들어 셀로솔브, 메틸셀로솔브, 부틸셀로솔브, 디메틸셀로솔브 또는 디글림이 사용될 수 있다.
수소화 반응은 대기압 또는 약간 과압[0.5 내지 7 bar(0.05 내지 0.7 MPa)]에서 수행될 수 있다.
제거되는 염산은 형성된 일반식(Ia)의 티아졸 유도체에 의해 결합되어, 이어서 일반식(Ia)의 염산염 형태로 회수될 수도 있다.
수소화 반응되는 동안에는, 산 결합제로서 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민이 사용될 수 있으며, 일반식(Ia)의 염기성 화합물이 자체로 얻어진다.
일반식(IIIa)의 화합물의 제조시에는, 일반식(IVa)의 α-티오시아네이토-케톤을 인산 수용액으로 처리하며, 이 경우에는, 유기 용매가 필요하지 않으며, 공지된 아세트산-농축 황산 또는 아세트산-농축 염산 시약과는 대조적으로 부식의 문제가 발생하지 않는다. 또한, 환경을 손상시키는 부산물이 반응 혼합물이 반응하는 동안에 형성되지 않는다.
이 반응은 50 내지 120, 바람직하게는 90 내지 100에서 수행된다.
일반식(IIIa)의 화합물을 할로겐화시키는 경우에는, 할로겐화제로서 할로겐화인, 예를 들어, 포스포릴클로라이드, 오염화인 또는 삼염화인을 사용하는 것이 바람직하다.
유기 용매로서는, 바람직하게는 할로겐화 지방족 탄화수소, 예를 들어 1,2-디클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌, 특히 바람직하게는 할로겐화 방향족 탄화수소, 예를 들로 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠 또는 1,2,4-트리클로로벤젠이 사용될 수 있다.
이 반응은 80 내지 150, 바람직하게는 100 내지 140에서 수행된다.
일반식(I), (II), (III) 및 (IV)의 다른 화합물이 상술한 방법에 의해 바람직하게 제조될 수 있다.
일반식(V)의 화합물의 제조를 실시예에 기재하였다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 더욱 상세히 설명되어 있다.
3,5-디클로로-2-펜타논[Acta Chim. Hung. 3, 157(1953)에 따라 제조함] 77.8g(0.5 mol)을 아세톤 500ml 중의 로단화칼륨 49.9g(0.513 mol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 교반시키면서 4 시간 동안 비등시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 침강된 염화칼륨을 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 벤젠에 용해시키고 벤젠 용액을 물로 3회 세척하였다. 황산나트륨으로 건조하고, 벤젠을 증류 제거하였다. 3-티오시아네이토-5-클로로-2-펜타논 62.2g(93)를 적색 오일 형태로 얻었다. 저압에서 증류시켜 담황색 오일을 얻었으며, 그의 비점은 0.000266 bar(26.6 Pa)에서 112이고, nD 20=1.5110이었다. 적외선 스펙트럼에 의하면, 상기 오일은 이소티오시안산염을 함유하지 않았다.
NMR 데이타로 구조를 확인하였다.
[실시예 2]
메틸-에틸-케톤 1 리터 중의 3,5-디클로로-2-펜타논 155.5g(1 mol) 및 로단화나트륨 83g(1.024 mol)의 용액을 1 시가 동안 교반시키면서 비등시켰다. 이어서 실시예 1에 기재된 반응 절차를 따랐다. 3-티오시아네이토-5-클로로-2-펜타논 171g(96.2)를 얻었으며, 증류후에 이 화합물은 실시예 1의 생성물과 모든 면에서 동일하였다.
[실시예 3]
메틸-에틸-케톤 50ml(50㎤) 중의 3,5-디클로로-2-펜타논 7.8g(0.05mol) 및 로단화암모늄 3.9g(0.051mol)의 현탁액을 1시간 동안 교반시키면서 비등시켰다. 이어서 실시예 1에 기재된 반응 절차를 따랐다. 3-티오시아네이토-5-클로로-2-펜타논 8.5g(95.5)를 얻었으며, 증류후에 이 화합물은 실시예 1의 생성물과 모든 면에서 동일하였다.
[실시예 4]
에탄올 50ml(50㎤) 중의 3,5-디클로로-2-펜타논 7.8g(0.05mol) 및 로단화나트륨 4.15g(0.051mol)의 용액을 2시간 동안 교반시키면서 비등시켰다. 이어서 실시예 1에 기재된 반응 절차를 따랐다. 3-티오시아네이토-5-클로로-2-펜타논 7.7g(87)를 얻었으며, 증류후에 이 화합물은 실시예 1의 생성물과 모든 면에서 동일하였다.
[실시예 5]
물 10ml(10㎤) 중의 로단화칼륨 4.86g(0.05mol)의 용액에 3,5-디클로로-2-펜타논 7.8g(0.05mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80에서 3시간 동안 교반시켰다. 냉각시키고, 침강된 오일을 분리하고, 수용액층을 벤젠 20ml(20㎤)씩과 함께 2회 진탕하였다. 분리한 오일을 벤젠 용액과 혼합하고, 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 증발시켜 3-티오시아네이토-5-클로로-2-펜타논 7.4g(83.5)를 얻었으며, 증류후에 이 화합물은 실시예 1의 생성물과 모든 면에서 동일하였다
[실시예 6]
무수 에틸아세테이트 170ml(170㎤)중의 3-티오시아네이토-5-클로로-2-펜타논 17.7g(0.1mol)의 용액을 염산 가스로 포화시켰다. 반응 혼합물의 온도는 빙냉시켜 10이하로 유지하였다. 얻은 용액을 실온에서 철야로 방치하였다. 다음날 용액을 얼음에 붓고 pH 값을 20수산화나트륨 용액으로 6 내지 7로 조정하였다. 층을 분리하고 수용액층을 에틸아세테이트 150ml와 함께 진탕하였다. 모은 에틸아세테이트 용액을 물 및 5중탄산나트륨 용액을 세척하여 중화시키고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 감압하에 증류시켜 2-클로로-4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸 14.8g(75.5)을 담황색 오일 형태로 얻었다. 비점은 0.00040bar(40 Pa)의 압력하에 104이고, nD 20=1.5505이다.
IR 및 NMR 데이타로 구조를 확인하였다. 생성물의 함량은 기체 크로마토그라피로 측정한 결과 95보다 높았다.
[실시예 7]
3-티오시아네이토-5-클로로-2-펜타논 25g(0.14mol)을 0에서 염산 가스로 포화시킨 부틸아세테이트 170ml(170㎤)에 용해시켰다. 얼음으로 냉각시켜 온도를 10이하로 유지하면서, 반응 혼합물 내로 염산가스를 도입하여 포화시켰다. 포화후에, 냉각시키면서 반응 혼합물을 20분 동안 더 교반시키고, 이어서 온도를 서서히 40까지 승온하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 20분 동안 교반시키고, 실온까지 냉각시켜서 얼음에 부었다. 혼합물의 pH 값을 40수산화나트륨 용액으로 7 내지 8로 조정하였다. 혼합물을 실시예 6에 기재된 바와 같이 다음 단계 처리하였다.
2-클로로-4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸 20.8g(76)을 얻었으며, 이 화합물은 모든 면에서 실시예 6에서 얻은 생성물과 동일하였다.
[실시예 8]
부틸아세테이트 대신에 무수 에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7에 기재된 바와 같이 방법을 수행하였다. 반응 종료 후에, 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물에 물 및 20수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 7이 되게 하였다. 이하는 실시예 7에 기재된 바와 같이 수행하였다. 2-클로로-4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸 7.17g(62)을 얻었으며, 이 화합물은 모든 면에서 실시예 6에서 얻은 생성물과 동일하였다.
[실시예 9]
에틸아세테이트 대신에 디이소프로필에테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 기재된 바와 같이 방법을 수행하였다. 2-클로로-4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸 14g(74)을 얻었으며, 이 화합물은 모든 면에서 실시예 6에서 얻은 생성물과 동일하였다.
[실시예 10]
무수 에탄올 대신에 빙초산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 바와 같이 방법을 수행하였다. 2-클로로-4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸 20.2g(73.5)을 얻었으며, 이 화합물은 모든 면에서 실시예 6에서 얻은 생성물과 동일하였다.
[실시예 11]
에틸아세테이트 대신에 사염화탄소를 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 기재된 바와 같이 방법을 수행하였다. 2-클로로-4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸 12g(61)을 얻었으며, 이 화합물은 모든 면에서 실시예 6에서 얻은 생성물과 동일하였다.
[실시예 12]
증류시킨 3-티오시아네토-5-클로로-2-펜타논 355.3g(2mol)을 85인산 360ml(360㎤)에 교반시키면서 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 수조 중에서 1시간 이내에 95까지 승온시키고, 이어서 95 내지 100에서 1시간 반 동안 교반시켰다. 갈색 용액을 20까지 냉각시키고, 물 660ml(660㎤)에 부었다. 1시간 반 동안 교반시키고, 침강된 황색 결정을 흡인 여과하여 제거하고, 물로 세척하여 중화시키고, 진공하에 60에서 건조하였다. 담황색 2-히드록시-4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸 337g(95)를 얻었다(융점:151-152). 벤젠으로 재결정한 후에, 융점은 157 내지 158이었다.
또한 화합물의 구조는 IR 및 NMR 데이타로 확인하였다.
[실시예 13]
증류시키지 않은 3-티오시아네이토-5-클로로-2-펜타논(함량: 80, 기체 크로마토그라피로 측정함)을 사용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 방법을 수행하였다. 2-히드록시-4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸 234g(66)을 얻었고, 이 화합물은 141 내지 146에서 융해되었다.
[실시예 14]
무수 클로로벤젠 530ml(530㎤)중의 2-히드록시-4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸 177.6g(1mol)의 현탁액을 교반시키면서 100까지 가열하였다. 포스포릴클로라이드 306.6g(2mol)을 상기 용액에 30분 이내에 흘려주고, 이어서 염화수소의 형성이 중지할 때까지(약 2시간) 125 내지 130에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 20까지 냉각시키고, 이어서 얼음 1.5kg에 부었다. 층을 분리하고, 수용액층을 클로로벤젠 200ml(200㎤)으로 2회 추출하였다. 클로로벤젠을 함유한 층을 모아, 물 및 이어서 5중탄산나트륨 용액으로 세척하여 산을 유리시키고, 이어서 감압하에 증발시켰다. 갈색 잔류물을 진공하에 분별하였다. 2-클로로-4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸 1458(74를 얻었다. 비점은 0.000532bar(53.2Pa)에서 102℃이고, nD 20=1.55 12, nD 301.5468이다.
순도: 99.4(기체 크로마토그라피로 측정함)
화합물의 구조는 IR 및 NMR 데이타로 확인하였다.
[실시예 15]
96에탄올 630ml(630㎤)중의 2-클로로-4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸 63g(0.32mol)의 용액에 목탄상의 습윤 팔라듐 촉매(팔라듐 함량: 8) 9g을 첨가하였다. 혼하물을 대기압하에서 수소화하였다. 반응의 종료는 수소 소비의 중지에 의해 인지하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용액을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨으로 중화(pH7)시켰다. 분리한 오일을 클로로포름과 함께 진탕하였다. 클로로포름 용액을 증발시키고, 잔류물을 감압하에 증류시켰다. 4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸 47g(91)를 얻었다. 이 화합물의 비점은 0.00930bar(0.93 KPa)에서 105이고, nD 20=1.5430이다. 이 활성 시약의 함량은 기체 크로마토그라피로 측정한 결과 98.8이었다.
이 생성물의 IR 및 NMR 스펙트럼은 표준 시료의 스펙트럼과 동일하였다.
[실시예 16]
수소화 반응을 3bar(0.3MPa)의 압력하에서 수행한 것을 제외하고는 실시예 15에 기재된 바와 같이 방법을 수행하였다.
4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸 46.5g(90)를 얻었으며, 이 화합물은 실시예 15에서 얻은 생성물과 모든 면에서 측정하였다.
[실시예 17]
에탄올 대신 메탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 15에 기재된 바와 같이 방법을 수행하였다.
4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸 42.9g(83)를 얻었으며, 이 화합물은 실시예 15에서 얻은 생성물과 모든 면에서 동일하였다.
[실시예 18]
증발시킨후에 잔류 고상 물질을 분리한 것을 제외하고는 실시예 15에 기재된 바와 같이 방법을 수행하였다.
4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸 염산염 61.5g(97)를 얻었다. 무수 에탄올로 재결정한 후의 이 화합물의 융점은 136 내지 137이었다.
[실시예 19]
아세톤을 촉매로 여과 분리하여 얻은 용액에 첨가하고, 침강된 고상물을 여과한 것을 제외하고는 실시예 15에 기재된 바와 같이 방법을 수행하였다.
4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸 59.4g(93.7)를 얻었다. 무수 에탄올로 재결정한 후의 이 화합물의 융점은 137 내지 137.5이었다.
[실시예 20]
촉매로서 셀레늄을 함유한 목탄 상의 팔라듐 9g을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 15에 기재된 바와 같이 방법을 수행하였다. 이 촉매는 PCT 출원 공개 제 WO-89/02429호의 실시예 5(제12면)에 의해 제조하였다.
4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸 46.2g(89.4)를 얻었으며, 이 화합물은 물리 상수 및 활성제 함량 면에서 실시예 15에서 얻은 생성물과 동일하였다.
[실시예 21]
로단화나트륨 83g(1.024mol)을 부틸아세테이트 1리터 중의 3,5-디클로로-2-펜타논 155.5g(1mol)을 용액에 첨가하였다. 현탁액을 뜨거운 수조에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시키고, 형성된 염화나트륨을 여과 제거하고 여액을 물로 3회 세척하였다. 황산나트륨으로 건조하고, 부틸아세테이트를 증류 제거하였다.
3-티오시아네이토-5-클로로-2-펜타논 168g(94)을 적색 오일 형태로 얻었다. 증류시킨 후에, 이 생성물은 실시예 1에서 얻은 생성물과 동일하였다.
[실시예 22]
로단화나트륨 83g(1.024mol)을 부틸아세테이트 1리터 중의 3,5-디클로로-2-펜타논 155.5g(1mol)을 용액에 첨가하였다. 현탁액을 뜨거운 수조에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시키고, 형성된 염화나트륨을 여과 제거하고, 여액을 물로 3회 세척하였다. 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과 제거하고, 담적갈색 여액을 빙수로 10까지 냉각시키고, 온도를 10로 유지하면서 교반시키면서 염산 가스로 포화시켰다. 포화후에, 반응 혼합물을 냉각시키면서 20분 동안 더 교반시키고, 이어서 온도를 40까지 서서히 승온하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 20분 동안 교반사키고, 실온까지 냉각시켜 얼음에 부었다. 층을 분리하고, 수용액층을 부틸아세테이트 150ml(150㎤)와 함께 진탕하였다. 모은 부틸아세테이트 용액을 물 및 5중탄산나트륨 용액으로 세척하여 중화시키고, 이어서 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 감압하에 증류시켜 2-클로로-4-메틸-5-(2-클로로에틸)-티아졸 121g(66)을 담황색 오일 형태로 얻었으며, 이 화합물은 모든 면에서 실시예 1에서 얻은 생성물과 동일하였다
[실시예 23]
3,5-디클로로-2-헥사논 8.45g(0.05mol), 로단화칼륨 5g 및 아세톤 50ml(50㎤)를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 방법을 수행하였다.
3-티오시아네이토-5-클로로-2-헥사논 8.9g(93)를 얻었다. 감압하에 증류시킨후에 이 화합물은 담황색 오일이었으며, 비점은 0.000533bar(53.3Pa)에서 107 내지 108이고, nD 20=1.5050이었다.
IR 스펙트럼 데이타에 의하면, 이 생성물은 이소티오시안산염을 함유하지 않았다.
[실시예 24]
3,5-디클로로-2-헥사논 18.3g(0.1mol), 로단화칼륨 10g(0.102mol) 및 아세톤 100ml(100㎤)를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 방법을 수행하였다.
3-티오시아네이토-5-클로로-2-헵타논 19.1g(93)를 얻었다. 감압하에 증류시킨후에 이 생성물은 담황색 오일이었으며, 비점은 0.000533bar(53.3Pa)에서 124이고, nD 20=1.4983이었다.
IR 스펙트럼 데이타에 의하면, 이 생성물은 이소티오시안산염을 함유하지 않았다.
[실시예 25]
3-티오시아네이토-5-클로로-2-헥사논 9.6g(0.5mol) 및 부틸아세테이트 5ml(100㎤)를 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 방법을 수행하였다.
2-클로로-4-메틸-5-(2-클로로프로필)-티아졸 7.7g(80)를 무색 액상물 형태로 얻었다. 이 생성물의 비점은 0.0000666bar(66.6Pa)에서 96이고, nD 20=1.5400이었다.
이 화합물의 구조는 IR 및 NMR 데이타로 확인하였다.
[실시예 26]
3-티오시아네이토-5-클로로-2-헵타논 10.25g(0.05mol) 및 부틸아세테이트 55ml(55㎤)를 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 방법을 수행하였다.
2-클로로-4-메틸-5-(2-클로로프로필)-티아졸 8.9g(79.5)를 무색 액상물 형태로 얻었다. 이 생성물의 비점은 0.000532bar(53.2Pa)에서 108이고, nD 20=1.5263이었다.
이 화합물의 구조는 IR 및 NMR 데이타로 확인하였다.
[실시예 27]
2-클로로-4-메틸-5-(2-클로로프로필)-티아졸 7g(0.033mol), 96에탄올 60ml(60㎤) 및 목탄 상의 습윤 팔라듐 촉매(팔라듐 함량:8) 1g을 사용하여 실시예 15에 기재된 바와 같이 방법을 수행하였다.
4-메틸-5-(2-클로로프로필)-티아졸 5g(86)를 무색 액상물 형태로 얻었다. 이 생성물의 비점은 0.00040bar(40Pa)에서 78이고, nD 20=1.5330이었다.
이 화합물의 구조는 IR 및 NMR 데이타로 확인하였다.
[실시예 28]
2-클로로-4-메틸-5-(2-클로로부틸)-티아졸 5.3g(0.024mol), 96에탄올 50ml(50㎤) 및 목탄 상의 습윤 팔라듐 촉매(팔라듐 함량:8) 0.9g을 사용하여 실시예 15에 기재된 바와 같이 방법을 수행하였다.
4-메틸-5-(2-클로로부틸)-티아졸 3.7g(81)를 무색 액상물 형태로 얻었다. 이 생성물의 비점은 0.000665bar(66.5Pa)에서 94이고, nD 20=1.5263이었다.
이 화합물의 구조는 IR 및 NMR 데이타로 확인하였다.
[실시예 29]
3-티오시아네이토-5-클로로-2-헥사논 15.3g(0.05mol) 및 83인산 16ml(16㎤)를 사용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 방법을 수행하였다.
2-히드록시-4-메틸-5-(2-클로로프로필)-티아졸 11.2g(73)를 얻었으며, 이 생성물은 91 내지 93에서 융해되었다.
이 화합물의 구조는 IR 및 NMR 데이타로 확인하였다.
[실시예 30]
3-티오시아네이토-5-클로로-2-헵타논 13.3g(0.064mol) 및 85인산 14ml(14㎤)를 사용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 방법을 수행하였다.
2-히드록시-4-메틸-5-(2-클로로부틸)-티아졸 9.5g(71.5)를 얻었으며, 이 생성물은 84 내지 85에서 융해되었다.
이 화합물의 구조는 IR 및 NMR 데이타로 확인하였다.
[실시예 31]
2-히드록시-4-메틸-5-(2-클로로프로필)-티아졸 9.7g(0.05), 포스포릴클로라이드 15.3g(0.1mol) 및 무수클로로벤젠 26ml(26㎤)를 사용사여 실시예 14에 기재된 바와 같이 방법을 수행하였다.
2-클로로-4-메틸-5-(2-클로로프로필)-티아졸 8.4g(83.3)를 무색 오일 형태로 얻었다. 이 생성물의 비점은 0.00080bar(80Pa)에서 102이고, nD 20=1.5400이었다.
이 화합물의 구조는 IR 및 NMR 데이타로 확인하였다.
[실시예 32]
2-히드록시-4-메틸-5-(2-클로로부틸)-티아졸 7.4g(0.036mol), 포스포릴클로라이드 11g(0.072mol) 및 무수클로로벤젠 19ml(19㎤)를 사용사여 실시예 14에 기재된 바와 같이 방법을 수행하였다.
2-클로로-4-메틸-5-(2-클로로부틸)-티아졸 6.7g(83.3)를 무색 오일 형태로 얻었다. 이 생성물의 비점은 0.000532bar(53.2Pa)에서 108이고, nD 20=1.5352이었다.
이 화합물의 구조는 IR 및 NMR 데이타로 확인하였다.
[다른 출발 물질의 제조예]
[실시예 1]
[3,5-디클로로-헥사논]
α-클로로-α-아세토-γ발레로락톤[J. Am. Chem. Soc. 67, 398(1945)에 의하여 제조함] 17.7g(0.1mol) 및 무수 염산 35ml(35㎤)의 혼합물을 교반시키면서 90까지 서서히 가열하고, 가스의 형성이 중지할 때까지 이 온도에서 교반시켰다. 냉각시키고, 어두운 용액을 물 100ml(100㎤)에 붓고, 분리한 오일을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 함유 용액을 5중탄산나트륨 50ml(50㎤)로 세척하였다. 증발시키고 잔류 오일을 진공하에 증류시켰다. 3,5-디클로로-2-헥사논 5g(30)를 무색 액상물 형태로 얻었다. 비점은 0.000266bar(26.6Pa)에서 38이었다.
이 화합물의 구조는 IR 및 NMR 데이타로 확인하였다.
[실시예 2]
[3,5-디클로로-2-헵타논]
a) α-클로로-α-아세틸-γ-에틸-γ-부티로락톤
벤젠 60ml(60㎤)중의 α-아세틸-γ-에틸-γ-부틸락톤[J. Pharm. Sci. 52, 733(1963)] 58.2g(0.37mol)의 용액에 염화술푸릴 50g(0.37mol)을 교반 및 냉각시키면서 2시간 이내에 적가하고, 반응 혼합물의 온도를 5 내지 10에서 유지하였다. 첨가 종료후에, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 이 온도에서 가스의 형성이 중지할 때가지 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 물 400ml(40㎤)에 붓고 층을 분리하고, 물을 벤젠 200ml(200㎤)로 추출하였다. 벤젠을 함유한 용액을 5중탄산나트륨 100ml(100㎤)로 세척하였다. 증발시키고, 잔류 오일을 진공하에 증류시켰다. 표제 화합물을 무색 액상물 형태로 58.9g(82.5) 양으로 얻으며, 이 화합물의 비점은 0.00080bar(80Pa)에서 91이고, nD 20=1.4623이었다.
b) 3,5-디클로로-2-헵타논
표제 화합물을 α-클로로-α-아세틸-γ-에틸-γ-부틸락톤 49g(0.26mol) 및 무수 염산 98ml(98㎤)로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 증류시켜 표제 화합물 22g(47)를 얻었다. 화합물의 비점은 0.001333bar(133.3Pa )에서 68 내지 70이고, nD 20=1.4600이었다.

Claims (18)

  1. 하기 일반식(IV)의 3-티오시아네이토-5-클로로-2-알카논을, (a) 유기 용매 중에서 염화수소 가스와 반응시켜 하기 일반식(II)의 2-클로로-4-메틸-5-(2-클로로알킬)-티아졸을 얻거나, 또는 (b) 무기산 수용액과 반응시켜 하기 일반식(III)의 2-히드록시-4-메틸-5-(2-클로로알킬)-티아졸을 얻고, 일반식(III)의 화합물을 할로겐화제로 처리하여 일반식(II)의 2-클로로-4-메틸-5-(2-클로로알킬)-티아졸을 얻고, 이어서 일반식(II)의 화합물을 금속 촉매의 존재하에 유기 용매 중에서 수소화시켜 하기 일반식(I)의 4-메틸-5-(2-클로로알킬)-티아졸을 얻고, 임의로 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염산염을 자체로 공지된 방법에 의해 다른 산 부가염으로 전환시키거나 또는 그의 부가염으로부터 일반식(I)의 화합물을 유리시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 산 부가염의 제조방법.
    식중, R은 2 위치가 염소 원자로 치환된 탄소 원자수 1 내지 5의 직쇄 알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R이 2-클로로에틸을 나타내는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수소화 반응에 활성탄 상의 팔라듐 촉매 및 임의로 셀레늄 함유 촉매를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수소화 반응을 산 결합제, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유기 용매로서 지방족 알콜, 지방 산과 지방족 알콜의 에스테르, 방향족 탄화수소 또는 열린 사슬 에테르를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수소화 반응을 대기압 이상 및 7bar(0.7MPa)이하의 입력하에 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식(IV)의 화합물로부터 일반식(II)의 화합물로의 폐환 반응을 물에 용해되지 않는 무수 수불혼화성 용매, 바람직하게는 부틸아세테이트 중에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식(IV)의 화합물로부터 일반식(II)의 화합물로의 페환반응을 0 내지 100에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 무기산 수용액이 인산 수용액인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식(IV)의 화합물을 50 내지 120에서 무기산 수용액과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식(III)의 화합물을 포스포릴클로라이드, 오염화인 또는 삼염화인으로 할로겐화시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식(III)의 화합물을 할로겐화 방향족 용매 중에서 할로겐화시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 하기 일반식(IV)의 3-티오시아네이토-5-클로로-2-알카논.
    식 중, R은 제1항에 정의된 바와 같다.
  14. 제13항에 있어서, R이 2-클로로에틸을 나타내는 것인 화합물.
  15. 하기 일반식(V)의 화합물을 무기 티오시안산염과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제13항 또는 제14항에 따른 일반식(IV)의 화합물의 제조 방법.
    식중, R은 제1항에 정의된 바와 같다.
  16. 제15항에 있어서, 무기 티오시안산염을 티오시안산나트륨, 티오시안산칼륨 및 티오시안산암모늄으로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  17. 제15항 또는 제16항중 어느 한 항에 있어서, 지방족 알콜, 지방족 케톤, 지방산과 지방족 알콜의 에스테르, 또는 물과 같은 용매의 존재하에 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식(IV)의 화합물을 단리하지 않고 제15항에 기재된 바와 같은 방법에 의해 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19548417A1 (de) * 1995-12-22 1997-06-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-chlormethylthiazol
HUP0900267A2 (en) 2009-04-30 2011-03-28 Sanofi Aventis Process for preparing of thiazole amines and intermediates thereof

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1808893A (en) * 1931-06-09 Leon c
GB456751A (en) * 1935-05-13 1936-11-13 Ig Farbenindustrie Ag Process for the manufacture of 4-alkyl-5-hydroxy-alkylthiazoles
CH200248A (de) * 1937-03-12 1938-09-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Darstellung von 4-Methyl-5-B-chloräthylthiazol.
US2395453A (en) * 1944-02-26 1946-02-26 Rohm & Haas Beta-thiocyano ketones and method for their preparation
FR1274353A (fr) * 1955-09-28 1961-10-27 Procédé de préparation des méthyl-4 bêta-halogénoéthyl-5 thiazoles et de leurs sels
DE1082903B (de) * 1957-10-11 1960-06-09 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Rhodanverbindungen
DE1515197C3 (de) * 1964-05-06 1974-08-15 Steigerwald Strahltechnik Gmbh, 8000 Muenchen Energiestrahl-Schweiß verfahren
BE668231A (ko) * 1964-08-12
US3670004A (en) * 1969-01-07 1972-06-13 Buckman Labor Inc Thiocyano substituted acrylates and propionates and their use as pesticides
FR2152345A1 (en) * 1971-09-06 1973-04-27 Roussel Uclaf Alpha-(2-thiazolyl)oxyalkanoic acids and derivatives - - with analgesic,antiinflammatory and antipyretic activity
DE2236796A1 (de) * 1972-07-27 1974-02-07 Georg Dipl Chem Dr Herbertz 2-hydroxy-4-methyl-5-(2-chloraethyl)thiazol
DE2423981A1 (de) * 1974-05-17 1975-11-27 Bayer Ag Alpha - halogenketone
DE2339109A1 (de) * 1973-08-02 1975-02-20 Bayer Ag Alpha-halogenketone
DE2823658A1 (de) * 1978-05-30 1979-12-06 Bayer Ag Mittel zur bekaempfung von pflanzenbakteriosen
US4284426A (en) * 1979-10-01 1981-08-18 Monsanto Company 2-Chloro-4,5-disubstituted-thiazoles useful as herbicidal safeners
US4377693A (en) * 1979-10-01 1983-03-22 Monsanto Company 2-Chloro-4,5-disubstituted-thiazoles useful as herbicidal safeners
US4284784A (en) * 1980-05-22 1981-08-18 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 4-methyl thiazole
SU943233A1 (ru) * 1980-07-18 1982-07-15 Ереванский государственный университет @ -Роданвинилметилкетон в качестве мономера дл синтеза ионитов и полиэлектролитов и способ его получени
GB8705447D0 (en) * 1987-03-09 1987-04-15 Autopia Terakat Accessories Lt Glass frail
US4822813A (en) * 1987-03-11 1989-04-18 Uniroyal Chemical Ltd./Uniroyal Chemical Ltee 3-(2-Haloalkyl)-1,4-oxathiins and 2-(2-haloalkyl)-1,4-dithiins, and treatment of leukemia and tumors therewith
SE8900564D0 (sv) * 1989-02-17 1989-02-17 Astra Ab Novel medicinal use
US5180833A (en) * 1990-03-16 1993-01-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for the preparation of chlorothiazole derivatives
HU206198B (en) * 1990-09-21 1992-09-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing rhodanidoisobutyric acid

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