KR20010083118A - 폴리사이클릭 티아졸리딘-2-일리덴 아민, 이의 제조방법및 약제로서 이의 용도 - Google Patents

폴리사이클릭 티아졸리딘-2-일리덴 아민, 이의 제조방법및 약제로서 이의 용도 Download PDF

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KR20010083118A
KR20010083118A KR1020017000694A KR20017000694A KR20010083118A KR 20010083118 A KR20010083118 A KR 20010083118A KR 1020017000694 A KR1020017000694 A KR 1020017000694A KR 20017000694 A KR20017000694 A KR 20017000694A KR 20010083118 A KR20010083118 A KR 20010083118A
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외네게르하르트
가이젠카를
랑한스요헨
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로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트
아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 폴리사이클릭 티아졸리딘-2-일리덴 아민, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용하는 이의 유도체에 관한 것이다. 화학식 I의 폴리사이클릭 티아졸리딘-2-일리덴 아민이 기재되어 있다. 본 발명은 또한 당해 화합물의 생리학적으로 허용된 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 식욕 감퇴제로서 사용될 수 있다.
화학식 I
상기식에서,
라디칼들은 본원에 명세서에 언급되어 있는 의미를 갖는다.

Description

폴리사이클릭 티아졸리딘-2-일리덴 아민, 이의 제조방법 및 약제로서 이의 용도{Polycyclic thiazolidin-2-ylidene amines, method for the production and use thereof as medicaments}
본 발명은 폴리사이클릭 티아졸리딘-2-일리덴 아민, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용하는 이의 유도체에 관한 것이다.
식욕 감퇴 작용을 하는 티아졸리딘은 이미 선행 기술분야에 기재되어 있다[오스트리아 특허 제365181호].
본 발명은 치료학적으로 유용한 식욕 감퇴 작용을 나타내는 유용한 추가의 화합물을 추가로 제조하는 목적을 기저로 한다. 이와 관련하여, 본 발명의 목적은 특히 당해 화합물의 식욕 감퇴 작용이 오스트리아 특허 제365181호의 화합물에 비해 향상되었음을 밝혀내는 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 폴리사이클릭 티아졸리딘-2-일리덴 아민 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염, 및 생리학적으로 작용하는 이의 유도체에 관한 것이다.
상기식에서,
A)
Y는 직접 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고,
X는 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
R1은 CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C2-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3또는 O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소로 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2로 대체될 수 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬 또는 SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
R1'는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, O-(C1-C3)-알킬, NO2, SO2-NH2, SO2NH(C1- C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2또는 R1이고,
R2는 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); C(O)-(C1-C6)-알킬 또는 C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬이고,
R3은 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, N3, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜 또는 (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
R4는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜 또는 (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R5는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜 또는 (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
R4와 R5는 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하거나,
B)
Y는 직접 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고,
X는 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
R1 및 R1'는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3또는 O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬 또는 SO2-(CH2)n-페닐(여기서 n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐, 나프틸,피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
R2는 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜, C(O)-(CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); C(O)-(C1-C6)-알킬 또는 C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬이고,
R3은 (C4-C6)-알킬, F, CN, N3, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)-피리딜 또는 (CH2)-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
R4는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜 또는 (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R5는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)-피리딜, (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
R4와 R5는 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하거나;
C)
Y는 직접 결합, -CH2- 또는 CH2-CH2-이고,
X는 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
R1 및 R1'는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3또는 O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬 또는 SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환 될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
R2는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); C(O)-(C1-C6)-알킬 또는 C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬이고,
R3은 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, N3, O-(C-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜 또는 (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
R4는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐,(CH2)n-피리딜 또는 (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R5는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜 또는 (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
R4와 R5는 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2-CH2-, 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하거나,
C)
Y는 직접 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고,
X는 CH(페닐)(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br 또는 I에 의해 치환될 수 있다), O, S, SO, SO2또는 N-R6이고,
R1 및 R1'는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3또는 O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬 또는 SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
R2는 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있다); C(O)-(C1-C6)-알킬 또는 C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬이고,
R3은 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, N3, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜 또는 (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 각각의 경우 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH, O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
R4는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜 또는 (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R5는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜 또는 (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나
R4와 R5는 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하고,
R6은 SO2-(C6H4-4-CH3)이거나,
E)
Y는 직접 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고,
X는 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
R1은 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3또는 O-(C1-C3)-알킬이고,
R1'는 H, F, Cl, Br, I 또는 NO2이고,
R2는 H이고,
R3은 H 또는 (C1-C3)-알킬이고,
R4는 페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, I, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, O-(C1-C3)-알킬, CF3, OCF3, O-CH2-페닐, COOH, COO(C1-C6)-알킬, COO(C3-C6)-사이클로알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이며,
R5는 페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, I, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, O-(C1-C3)-알킬, CF3, OCF3, O-CH2-페닐, COOH, COO(C1-C6)-알킬, COO(C3-C6)-사이클로알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이다.
A)
Y가 직접 결합 또는 -CH2이고,
X가 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
R1이 CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1- C6)-알킬]2, (C2-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3또는 O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬 또는 SO-(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, I, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬,(C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
R1'가 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, O-(C1-C3)-알킬, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2또는 R1이고,
R2가 H, (C1-C6)-알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, C(O)- (CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐 또는 C(O)-(CH2)-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R3이 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 각각의 경우 페닐, 티에닐 및 피리딜은 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3,C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
R4가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R5가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
R4와 R5가 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하거나,
B)
Y가 직접 결합 또는 -CH2-이고,
X가 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
R1 및 R1'가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3, O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬 또는 SO-(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있다); SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, I, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
R2가 H, (C1-C6)-알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, C(O)- (CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐 또는 C(O)-(CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R3이 (C4-C6)-알킬, F, CN, N3, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
R4가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R5가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
R4와 R5가 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하거나,
C)
Y가 직접 결합 또는 -CH2-이고,
X가 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
R1 및 R1가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3, O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬 또는 SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 4일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, I, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
R2가 (C1-C6)-알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, (CH2)-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐 또는 C(O)-(CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R3이 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
R4가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R5가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
R4와 R5가 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하거나,
D)
Y가 직접 결합 또는 -CH2-이고,
X가 CH(페닐)(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl 또는 Br에 의해 치환될 수 있다), O, S, SO, SO2또는 N-R6이고,
R1 및 R1'가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3또는 O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬 또는 SO2-(CH2)n페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, I, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
R2가 H, (C1-C6)-알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐 또는 C(O)-(CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R3이 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
R4가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R5가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
R4와 R5가 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하거나,
R6이 SO2-(C6H4-4-CH3)이거나,
E)
Y가 직접 결합 또는 -CH2-이고,
X가 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
R1이 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3또는 O-(C1-C3)-알킬이고,
R1'가 H, F, Cl, Br 또는 I이고,
R2가 H이고,
R3이 H 또는 (C1-C3)-알킬이고,
R4가 페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, I, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, O-(C1-C3)-알킬, CF3, OCF3, O-CH2-페닐, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R5가 페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, I, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)사이클로알킬, O-(C1-C3)-알킬, CF3, OCF3, O-CH2-페닐, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염, 및 생리학적으로 작용하는 유도체가 바람직하다.
A)
Y가 직접 결합이고,
X가 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
R1이 CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C2-C6)-알킬; (C2-C6)-알케닐; (C2-C6)-알키닐; O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3, O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬 또는 SO-(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 2회 치환될 수 있다);1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
R1'가 H, F, Cl, CH3, CF3, O-(C1-C3)-알킬, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2또는 R1이고,
R2가 H, (C1-C6)-알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-피리딜, C(O)-(CH2)n-페닐 또는 C(O)-(CH2)-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); C(O)-(C1-C6)-알킬이고,
R3이 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
R4가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R5가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
R4와 R5가 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하거나,
B)
Y가 직접 결합 또는 -CH2-이고,
X가 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
R1 및 R1'가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3또는 O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬 또는 SO-(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, I, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
R2가 H, (C1-C6)-알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-피리딜, C(O)-(CH2)n-페닐 또는 C(O)-(CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); C(O)-(C1-C6)-알킬이고,
R3이 (C4-C6)-알킬, F, CN, N3, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2또는(CH2)n-페닐, (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
R4가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R5가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 각각의 경우 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
R4와 R5가 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하거나,
C)
Y가 직접 결합 또는 -CH2-이고,
X가 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
R1 및 R1'가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3또는 O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬 또는 SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 4일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, I, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
R2가 (C1-C6)-알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, (CH2)-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐 또는 C(O)-(CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); C(O)-(C1-C6)-알킬이고,
R3이 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
R4가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R5가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3,(C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
R4와 R5가 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하거나,
D)
Y가 직접 결합 또는 -CH2-이고,
X가 CH(페닐)(여기서, 페닐 라디칼은 F 또는 Cl에 의해 치환될 수 있다), O, S, SO2또는 N-R6이고,
R1 및 R1'가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3또는 O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체환될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬 또는 SO2-(CH2)n페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, NH2, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 겨이우 F, Cl, I, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
R2가 H, (C1-C6)-알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)-티에닐, (CH2)n-피리딜, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐 또는 C(O)-(CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); 또는 C(O)-(C1-C6)-알킬이고,
R3이 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
R4가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R5가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
R4와 R5가 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하거나,
R6이 SO2-(C6H4-4-CH3)이거나,
E)
Y가 직접 결합 또는 -CH2-이고,
X가 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
R1이 H, F, Cl, CH3, CF3, O-(C1-C3)-알킬이고,
R1'가 H, F 또는 Cl이고,
R1'가 H이고,
R2가 H이고,
R3이 H 또는 (C1-C3)-알킬이고,
R4가 페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, O-CH2-페닐, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R5가 페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, O-(C1-C3)-알킬, CF3, O-CH2-페닐, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염, 및 생리학적으로 작용하는 이의 유도체가 특히 바람직하다.
Y가 직접 결합이고,
X가 CH2이고,
R1 및 R1'가 서로 독립적으로 H, F, Cl, CN, COOH, CONH2, COO(C1-C3)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C2-C6)-알키닐(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼에서 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); OCF3, OCH2CF3또는 O-(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); SO2-(C1-C6)-알킬 또는 SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 1 내지 3일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, OH, CF3또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 치환될 수 있다); NH-(CO)-(C1-C3)-알킬; (CH2)n-페닐, S-(CH2)n-페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, CF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있고, 알킬 라디칼에서 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
R2가 H, (C1-C4)-알킬, (C5-C6)-사이클로알킬; (CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3일 수 있다), C(O)-(C1-C4)-알킬 또는 C(O)이-페닐고,
R3이 H, (C4-C6)-알킬 또는 CH2-페닐(여기서, 페닐은 F, Cl, CF3, O-(C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알킬, COOH, CO-O-(C1-C3)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
R4가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 라디칼은 각각의 경우 F, Cl, O-(C1-C4)-알킬 또는 OH에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이며,
R5가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 라디칼은 각각의 경우 F, Cl, O-(C1-C4)-알킬 또는 OH에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이 매우 특히 바람직하다.
화학식의 화합물을 갖는 화학식 I의 화합물이 매우 특히 바람직하며, 특히, 화학식의 화합물이다.
본 발명은 라세미, 라세미 혼합물 및 순수한 에난티오머의 형태인 화학식 I의 화합물, 이의 부분입체 이성체 및 이의 혼합물에 관한 것이다.
출발 화합물 또는 기본 화합물에 비해 이들의 수용해도가 높기 때문에, 약제학적으로 허용되는 염은 특히 약용에 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야한다. 본 발명에 따르는 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기 산(예: 염산, 붕산, 인산, 메타인산, 질산, 설폰산 및 황산) 및 유기 산(예: 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산)의 염이다. 약용으로는 염소 염이 특히 바람직하게 사용된다. 약제학적으로 허용되는 적합한 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예: 나트륨 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염(예: 마그네슘 및 칼슘 염)이다.
브롬산염 및 염산염이 바람직하고, 염산염이 특히 바람직하다.
약제학적으로 허용되는 음이온을 갖는 염은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 제조하거나 정제하고/하거나 비치료학적 적용, 예를 들면, 시험관내 적용에 유용한 중간체로서 본 발명의 범주에 포함된다.
본원에 사용된 "생리학적으로 허용되는 유도체"라는 용어는 포유 동물(예: 사람)에게 투여되는, 본 발명에 따르는 화합물(예: 에스테르)의 생리학적으로 허용되는 유도체가 이러한 화합물 또는 이의 활성 대사 물질을 형성(직접적으로나 간접적으로)할 수 있음을 나타낸다.
본 발명에 따르는 화합물의 프로드러그는 본 발명의 추가의 양태이다. 이러한 프로드러그는 생체내에서 대사되어 본 발명에 따르는 화합물을 수득한다. 이러한 프로드러그는 그 자체가 활성 또는 비활성일 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 또한 다양한 다형태(예: 무정형 및 결정성 다형태)로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물의 다형태는 본 발명의 범주에 포함되고 본 발명의 추가의 양태이다.
이하, "화학식 I에 따르는 화합물(들)"에 대한 모든 문헌은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 본원에 기재되어 있는 바와 같은 이의 염, 용매 화합물 및 생리학적으로 허용되는 유도체에 관한 것이다.
목적하는 생물학적 효과를 성취하는데 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 많은 인자(예: 선택된 특정 화합물, 의도된 용도, 투여 방법 및 환자의 임상 상태)에 좌우된다. 일반적으로, 1일 투여량은 체중 1kg당 1일당 0.3 내지 100mg(통상 3 내지 50mg)의 범위(예: 3 내지 10mg/kg/일)이다. 정맥내 투여량은, 예를 들면, 0.3 내지 1.0mg/kg의 범위일 수 있는데, 분당 1kg당 10 내지 100ng의 주입으로서 투여되는 것이 적합할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 주입 용액은, 예를 들면, 0.1ng 내지 10mg/㎖, 통상적으로 1ng 내지 10mg/㎖를 함유할 수 있다. 개별적인 투여량은, 예를 들면, 활성 화합물 1mg 내지 10g을 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰플제는, 예를 들면, 1 내지 100mg을 함유할 수 있고, 경구 투여용 개별적인 투여 제형(예: 정제 또는 캅셀)은, 예를 들면, 1.0 내지 1000mg, 통상적으로 10 내지 600mg을 함유한다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우에 있어성, 상기한 중량은 염으로부터 유도된 티아졸리딘-2-일리덴 이온의 중량에 관해 열거한다. 상기한 상태의 예방 또는 치료에 있어서, 화학식 I에 따르는 화합물은 이의 화합물로서 사용될 수 있지만, 이들은 바람직하게는 허용되는 부용제를 갖는 약제학적 조성물의 형태로 존재한다. 부형제는 물론 당해 조성물의 기타 성분과 혼화성이고 환자의 건강에 유해하지 않다는 의미에서 허용되어야 한다. 부형제는 고체 또는 액체, 또는둘 다 일 수 있으며, 당해 화합물을 개별적인 투여량으로서 사용하여 제형화시키는 것이 바람직하며, 예를 들면, 활성 화합물의 0.05 내지 95중량%를 함유할 수 있는 정제가 있다. 추가의 약제학적으로 활성인 물질은 또한 화학식 I에 따르는 화합물을 추가로 포함하여 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 당해 성분을 약물학적으로 허용되는 부형제 및/또는 보조제를 혼합하는 것으로 근본적으로 이루어진, 공지된 약제학적 방법 중의 하나에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 각각의 개별적인 경우에 있어서 가장 적합한 투여 방법이 처리된 조건의 성질 및 다양성 및 각각의 경우에 사용된 화학식 I에 따르는 화합물의 성질에 좌우될지라도, 경구, 직장, 국부, 경구(예: 설하선) 및 비경구(예: 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여용으로 적합한 조성물이다. 슈가 피복된 제형 및 슈가 피복된 서방성 제형도 본 발명의 범주에 포함된다. 내산성 및 장(腸) 제제가 바람직하다. 적합한 장 피복물은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여용으로 적합한 약제학적 화합물은 각각의 경우 화학식 I에 따르는 특정량의 화합물을 분말 또는 미립자로서, 수성 또는 비수성 액체중의 용액 또는 현탁액으로서 또는 수중유 또는 유중슈 에멀젼으로서 함유하는 개별적인 단위(예: 캅셀, 카세제, 로젠지 또는 정제)로 존재할 수 있다. 이미 언급한 바와 같이, 이들 조성물은 활성 화합물과 부형제(하나 이상의 추가의 성분으로 이루어질 수 있음)를 접촉시키는 단계를 포함하는 적합한 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다.일반적으로, 조성물은 활성 화합물을 액체 및/또는 미분된 고체 제형과 균일하게 혼합한 후, 경우에 따라 당해 생성물을 성형함으로서 제조된다. 따라서, 정제는, 예를 들면, 화합물의 분말 또는 미립자를, 경우에 따라 하나 이상의 추가 성분을 사용하여 압축하거나 성형함으로써 제조할 수 있다. 압축된 정제는, 예를 들면, 당해 화합물을, 경우에 따라 적합한 기계에서 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 하나(다수)의 표면 활성/분산제와 혼합하여 정제화시킴으로서 분말 또는 미립자와 같은 유리 유동 형태로 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제를 사용하여 습윤화된 미분된 화합물을 성형함으로써 제조할 수 있다.
경구(설하선) 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 향미제, 통상의 슈크로스 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트 및 불활성 염기내에 당해 화합물을 포함하는 정제(예: 젤라틴 및 글리세롤 또는 슈크로스 및 아라비아 고무)를 갖는 화학식 I에 따르는 화합물을 함유하는 로젠지를 포함한다.
비경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 의도된 수용체의 혈액을 갖는 등장액인, 화학식 I에 따르는 화합물의 무균 수성 제제를 포함한다. 이들 제제는 바람직하게는 투여가 주입으로서 피하, 근육내 또는 피내에서 발생할 수도 있을지라도, 정맥내로 주입된다. 이들 제제는 바람직하게는 당해 화합물을 물과 혼합하여 수득한 용액을 무균 및 등장성 혈액으로 하여 제조한다. 본 발명에 따르는 주입성 조성물은 일반적으로 활성 화합물의 0.1 내지 5중량%를 함유한다.
직장 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 개별적인 투여량좌약으로서 존재한다. 이들은 화학식 I에 따르는 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 부형제, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합한 다음, 생성된 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다.
피부에 대해 국부 적용용으로 적합한 약제학적 조성물은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 존재하는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 부형제는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이들 물질 2개 이상의 배합물이다. 활성 화합물을 일반적으로 당해 조성물의 0.1 내지 15중량%의 농도, 예를 들면, 0.5 내지 2중량%로 존재한다.
경피성 투여도 가능하다. 경피성 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피와 장기간 근접 접촉용으로 적합한 개별적인 패취(patch)로서 존재할 수 있다. 이러한 패취는 적합하게는 접착제에서 용해되고/되거나 분산되거나 중합체에서 분산된, 임의로 완충된 수용액에 활성 화합물을 함유한다. 적합한 활성 화합물 농또는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다. 특정 가능성으로서, 활성 화합물은, 예를 들면, 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318(1986)]에 기재되어 있는 바와 같이 전기 운송 또는 이온 영동법에 의해 방출될 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 II의 화합물을 화학식 IIIa, 화학식 IIIb 및 화학식 IIIc의 호변이성체(tautomer) 형태로 존재할 수 있는 화학식 III의 티오우레아와 반응시키는 단계(A) 및
경우에 따라, 화학식 I의 화합물(여기서, R2는 H이다)을 유기 산 또는 무기산을 사용하여 이의 산 부가염으로 전환시키거나 수득한 화학식 I의 화합물(여기서, R2는 H이다)의 염을 유기 염기 또는 무기 염기를 사용하여 화학식 I의 유리 염기 화합물(여기서, R2는 H이다)로 전환시키는 단계(B)를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R1, R1', R3, R4, R5, X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같고,
Z는 무기 산 또는 유기 산의 활성화 에스테르의 라디칼이다.
적합한 무기 산은, 예를 들면, 염산 및 브롬산과 같은 하이드로할릭 산, 황산, 임산 및 아미도설폰산이다. 언급할 수 있는 유기 산은, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, L-아스코르브산, 살리실산, 이세티온산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 1,2-벤지조티아졸-3(2H)-온, 6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4(3H)-온-2,2-디옥사이드이다.
화학식 I의 화합물(여기서, R2는 H이다)은 또한 이의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다:
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물(여기서, R2는 H이다)은 게다가 이들의 가능한 기하학적 이성체 구조로 존재할 수 있다.
치환체 R1, R1', R2, R3, R4와 R5 중의 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
개방 쇄 호변이성체성 형태인 화학식 Ia의 화합물을 통해, R4와 R5가 상이한 화학식 I의 사이클릭 화합물(여기서, R2는 H이다)은 화학식 Ib의 위치 이성체 화합물(여기서, R2는 H이다) 및 이의 산 부가염과 평형을 이룬다.
2개의 사이클릭 이성체 I(여기서, R2는 H이다) 또는 Ib(여기서, R2는 H이다)또는 이의 산 부가 염중에서 바람직하게는 공간적으로 더 작은 치환체가 바람직하게는 티아졸리딘 환 시스템의 3위치에 위치하는 방식으로 치환체 R4와 R5 중의 상이한 공간 충전에 특정 정도에 좌우되어 존재한다. 본 발명에 따르는 화합물에 있어서, 특정 물질의 가능한 이성체 또는 호변이성체 형태 중의 단지 하나만을 아래에 나타낸다.
상기 기재된 과정은 유리하게는 화학식 II의 화합물이 화학식 III의 티오우레아와 1:1 내지 1:1.5의 몰 비로 반응하도록 수행된다. 반응은 유리하게는 불활성 용매, 예를 들면, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 니트로메탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 극성 유기 용매에서 수행된다. 그러나, 특히 유리한 용매는 메틸 아세테이트및 에틸 아세테이트, 단쇄 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올) 및 저급 디알킬 케톤(예: 아세톤, 부탄-2-온 및 헥산-2-온)이다. 언급한 반응 매질의 혼합물이 사용될 수도 있고; 그 자체를 취한 용매와 함께 사용될 수 있는 언급한 용매와의 혼합물은 덜 적합한데, 예를 들면, 메탄올과 벤젠과의 혼합물, 에탄올과 톨루엔과의 혼합물, 메탄올과 디에틸 에테르 또는 t-부틸 메틸 에테르와의 혼합물, 에탄올과 테트라클로로메탄과의 혼합물, 아세톤과 클로로포름, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과의 혼합물을 들 수 있는데, 각각의 경우 보다 극성 용매가 편의상 과량으로 사용되어야 한다. 반응 성분은 각각의 반응 매질에서 현탁되거나 용해될 수 있다. 근본적으로, 반응 성분은 특히 각각의 티오우레아는 가능한 낮은 융점을 갖는 경우 용매없이도 반응시킬 수있다. 반응은 단지 소량의 발열성 방식으로 진행되고 -10 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 50℃에서 수행될 수 있다. 일반적으로 20 내지 40℃의 온도 범위가 특히 유리하다.
반응 시간은 대게 반응 온도에 좌우되고 비교적 고온 및 비교적 저온에서 각각 2분 내지 3일이다. 유리한 온도 범위에 있어서, 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 48시간이다.
종종, 화학식 I의 화합물(여기서, R2는 H이다)은 반응 경로 중의 이들의 불량한 가용성 간 부가염의 형태로 분리되고, 편의상 적합한 침전제는 부가적으로 후속적으로 첨가된다. 사용된 침전제는, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 사이클로헥산, 헵탄 또는 테트라클로로메탄과 같은 탄화수소, 특히 에틸 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트와 같은 알킬 아세테이트, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르 또는 t-부틸 메틸 에테르와 같은 디알킬 에테르가 특히 적합하다. 반응 혼합물이 반응의 말단 후에 용액 중에 잔류하는 경우, 화학식 I의 화합물(여기서, R2는 H이다)의 염은, 적합하게는 반응 용액의 농축 후에 언급한 침전제 중의 하나를 사용하여 침전시킬 수 있다. 게다가, 반응 혼합물의 용액은 또한 유리하게는 언급한 침전제 중의 하나의 용액으로 교반하면서 여과시킬 수 있다. 화학식 II의 화합물과 화학식 II의 티오우레아와의 반응이 실질적으로 정량적으로 진행되기 때문에, 수득한 조 생성물은 일반적으로 이미 분석적으로 순수하다. 반응 혼합물의 후처리는 또한 유기 염기(예: 트리에틸아민 또는 디이소부틸아민), 암모니아, 모르폴린, 피페리딘 또는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 가하여 반응혼합물을 알칼리성이도록 수행시킬 수 있고, 조 반응 생성물은 농축 후, 예를 들면, 실리카 겔 칼럼으로 크로마토그래피로 정제한다. 정제용으로 적합한 용리 매질은, 예를 들면, 에틸 아세테이트와 메탄올과의 혼합물, 디클로로메탄과 메탄올과의 혼합물, 톨루엔과 메탄올 또는 에틸 아세테이트와의 혼합물, 또는 에틸 아세테이트와 탄화수소(예: 헵탄)와의 혼합물을 들 수 있다. 조 생성물의 정제가 마지막에 기재되 방식으로 수행되는 경우, 화학식 I의 산 부가 생성물(여기서, R2는 H이다)은 유기 양성자성 용매(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올) 또는 유기 비양성자성 용매(예: 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 테테르하이드로푸란, 아세톤 또는 부탄-2-온)에서 염기를 용해시키거나 현탁시킨 다음, 이러한 혼합물을 적어도 등몰량의 무기 산(예: 디에틸 에테르 또는 에탄올과 같은 불활성 용매에 용해되어 있는 염산) 또는 상기에 추가로 언급한 기타 무기 또는 유기 산과 처리함으로서 이와 같이 수득된 화학식 I의 순수한 염기(여기서, R2는 H이다)로부터 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물(여기서, R2는 H이다)은 불활성인 적합한 용매(예: 아세톤, 부탄-2-온, 아세토니트릴 및 니트로메탄)로서부터 재결정화시킬 수 있다. 그러나, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 니트로메탄, 아세토니트릴과 같은 용매로부터 재결정화시키는 것이 특히 유리하고, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매로부터 재결정화시키는 것이 바람직하다.
R2가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬 또는 (CH2)n-아릴인 화학식 I의 화합물(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다)은
aa) 화학식 I 또는 Ib의 산 부가염(여기서, R2는 H이다)을 화학식 R2-OH(여기서, R2는 H이다)의 용매에서 -20 내지 120℃, 바람직하게는 -5 내지 50℃에서 2 시간 내지 4일, 바람직하게는 4시간 내지 2일 동안 반응시키거나,
ab) 화학식 I 또는 Ib의 유리 염기(여기서, R2는 H이다)를 화학식 R2-OH(여기서, R2는 H이다)의 용매에서 등몰량, 화학양론량 또는 촉매량, 바람직하게는 촉매량의 무기 또는 유기 산과 반응시키거나,
ac) (aa) 및 (ab)에 따르는 반응을 불활성 비양성자성 용매[예: 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 헵탄, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 니트로메탄, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 아세톤, 부탄-2-온 또는 저급 알킬 아세테이트(예: 에틸 아세테이트)]에서 화학식 R2-OH의 화합물을 1 내지 5당량, 바람직하게는 1.5 내지 2당량 첨가함으로써 수행하거나,
ad) 화학식 I 또는 Ib의 화합물(여기서, R2는 H이다)을 극성 비양성자성 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 니트로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈)에서 염기(예: 수산화나트륨, 리늄 디이소프로필아미드, KOH 또는 탄산칼륨)를 사용하여 이들의 알콜레이트로 전환시킨 다음, 이를 -20 내지 150℃, 바람직하게는 -15 내지 50℃에서 10분 내지 2일, 바람직하게는 20분 내지 12시간 동안 화학식 R2-X의알킬화제[여기서, X는 염소, 브롬, 요오드, O-C(O)-CH3, O-C(O)-CF3, O-C()O -C6H4-4-NO2, O-SO2-CH3, O-SO2-CF3, O-SO2-C6H4-4-CH3또는 O-SO2-C6H4-4-NO2이다]와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
상기한 바와 같이 (aa) 내지 (ad)에 따라 수득한 화학식 I 또는 Ib의 화합물(여기서, R은 H가 아니다)은 용해도가 불량한 산 부가염으로서 침전되거나 -그런 후, 감압 여과하고, 소량의 용매를 사용하여 세척한 다음, 건조시킨다- 용액으로 잔류한다. 정제는 화학식 I 또는 Ib(여기서, R은 H가 아니다)의 에테르의 형성이 발생한 후에 반응 혼합물을 무기 또는 유기 염기(예: 트리에틸아민)를 사용하여 중화시키고, 생성물 혼합물을 농축시킨 다음, 이를 실리카 겔에서 크로마토그래피시킴으로써 수행될 수 있다. 이와 같이 수득한 화학식 I 또는 Ib(여기서, R은 H가 아니다)의 순수한 염기는 화학식 I 또는 Ib의 화합물(여기서, R은 H이다)에 대한 상기한 바와 같은 산 부가염으로 전환시킬 수 있다.
R2가 C(O)-(C1-C6)-알킬, C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 C(O)-(CH2)n-아릴인 화학식 I의 화합물(여기서, 아릴은 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 푸릴일 수 있고, n은 위에서 정의한 바와 같다)은
ba) 화학식 R2-OH의 화합물 대신 화학식 R2-COOH의 화합물[여기서, R2는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬 또는 (CH2)n-아릴이고, n 및 아릴은 위에서 정의한 바와 같다]을 사용하고, 화학식 R2-COOH의 화합물 1 내지 2당량, 바람직하게는 1.5당량을 사용하며, 유리하게는 산성인 양이온 교환기를 사용하는 것을 제외하고는 (aa) 내지 (ac)하에 기재되어 있는 산성 무기 또는 유기 촉매를 가하여 분산시키는 것을 제외하고는, (aa) 내지 (ac)하에 기재되어 있는 바와 같이 진행시키거나,
bb) 화학식 I 또는 Ib(여기서, R은 H이다)의 화합물(유리 염기)을, 예를 들면, 미츠노부 반응[Mitsunobu reaction; 참조: O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1]의 의미로 화학식 R2-COOH의 화합물(여기서, R2는 C(O)-(C1-C6)-알킬, C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬 또는 C(O)-(CH2)n-아릴이고, 아릴 및 n은 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식 I 또는 Ib의 화합물(여기서, R2는 H가아니다)을 형성하거나,
bc) 화학식 R2-C(O)-Cl, R2-C(O)-Br 또는 R2-C(O)-O-(O)-C-R2의 화합물을 알콜의 에스테르화[참조: Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Volume E5, pp. 656-715]의 의미에서 화학식 I 또는 Ib의 화합물(여기서, R2는 H이다)과 반응시켜 수득할 수 있다.
상기한 바와 같이 (ba) 내지 (bc)에 따라 수득한 화학식 I 또는 Ib의 화합물(여기서, R은 H가 아니다)은 용해도가 불량한 산 부가염으로서 침전되거나 -그런 후, 감압 여과하고, 소량의 용매를 사용하여 세척한 다음, 건조시킨다- 용액으로 잔류한다. 정제는 화학식 I 또는 Ib(여기서, R은 H가 아니다)의 에테르의 형성이 발생한 후에 반응 혼합물을 무기 또는 유기 염기(예: 탄산칼륨 또는 트리에틸아민)를 사용하여 중화시키고, 생성된 혼합물을 농축시킨 다음, 이를 실리카 겔상에서 크로마토그래피시킴으로써 수행될 수 있다. 이와 같이 수득한 화학식 I 또는Ib(여기서, R은 H가 아니다)의 순수한 염기는 화학식 I 또는 Ib의 화합물(여기서, R은 H이다)에 대한 상기한 바와 같은 산 부가염으로 전환될 수 있다.
대부분은, 화학식 III의 출발 물질은 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Vol. 9, p. 384; 4th Ed.; 1955 또는 DOS 2640358(03.16.1978)]에 기재되어 있다.
화학식 II의 화합물에 있어서, 활성화 에스테르 Z로 가능한 라디칼은, 예를 들면, Cl, Br, I, O-C(O)-C6H4-4-NO2, O-SO2-CH3, O-SO2-CF3, O-SO2-C6H4-4-CH3및 O-SO2-C6H4이다. 이들은 다수의 방법으로 수득할 수 있다:
ca) 화학식 VIII의 디아조케톤을 하이드로할릭 산을 사용하여 화학식 II의 화합물(여기서, Z는 Cl, Br 또는 I이고, R3은 H이다)로 전환시킬 수 있다. 이러한 방법 및 화학식 II의 일부 화합물은 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc 80, 2255(1958); J. Indian Chem. Soc. 42, 115(1965)]에 익히 공지되어 있으며, 화학식 II의 추가의 화합물을 제조할 수 있고 상응하게는 반응시킬 수 있다. 게다가, 화학식 VIII의 디아조케톤은 화학식 IX의 하이드록시 화합물을 사용하여 문헌에 공지되어 있는 방법을 사용하여 상응하는 화학식 II의 화합물(여기서, R3은 H이다)로 전환시킬 수 있다.
cb) (ca)하에 언급한 공정이 R3이 수소로 제한된 화학식 II의 화합물로만 되어 있기 때문에, 화학식 II의 화합물은 유리하게는 화학식 X의 화합물을 문헌에 공지된 조건하에 적합한 할로겐화제(예: 원소 염소 또는 브롬, 염화황, 모노클로로우레아, N-클로로숙신이미드, 브롬화구리(II), 브롬-디옥산 착물 또는 N-브로모숙신이미드)와 반응시켜 제조한다.
용이하게 구입할 수 있는 화학식 X의 화합물은 공지되어 있거나 문헌으로부터 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
적합한 할로겐화제는, 예를 들면, 원소 염소, 염화황, 모노클로로우레아, N-클로로숙신이미드, 브롬-디옥산 착체, N-브로모숙신이미드이지만, 특히 원소 브롬 또는 브롬화구리(II)가 적합하다. 브롬과의 할로겐화의 경우에 있어서, 브롬을 적합하게는 불활성 용매에서 희석시켜, 불활성 용매에서 등몰량의 화학식 X의 화합물의 용액 또는 현탁액에 적가하는 것이 유리하다. 예를 들면, 디 또는 트리클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 할로탄화수소가 적합하지만, 빙초산 또는 저급 알킬 아세테이트 또는 상기한 용매의 혼합물이 적합하다. 반응 온또는 0 내지 50℃, 바람직하게는 10 내지 35℃이다. 케톤의 할로겐화는 산에 의해 촉진된다; 따라서, 반응 혼합물이 촉매량의 산(예: 브롬산)으로 처리되는 경우 또는 소량의 브롬을 적가한 후, 반응 혼합물을 할로겐이 변색될 때까지 우선 승온시킨 다음, 추가로 브롬화시키는 경우, 유리하다.
브롬화구리(II)를 사용한 화학식 X의 화합물의 브롬화에 있어서, 반응은 문헌[참조: J. Org. Chem. 29, 3459(1964) 또는 J. Org. Chem. 40, 1990(1975)]에 기재되어 있는 방법과 유사하게 수행된다.
적합한 염소화제는, 특히 용매[예: 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄 또는 에테르(예: 디에틸 에테르 또는 t-부틸 메틸 에테르)]중에서 20 내지 80℃의 온도 범위에서 화학식 X의 화합물의 용액 또는 현탁액을 사용하여 통상적인 방법으로 반응하는 염화황이다. 그런 후, 혼합물을 빙수로 처리한 다음, 통상적인 방법으로 후처리한다. 할로겐화제로서 염소를 사용하는 경우, HCl 기체를 우선 촉매로서 도입한 다음, 0 내지 25℃의 온도 범위에서 도입하고, 등몰량의 염소를 극성 용매(예: 빙초산, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈)중의 화학식 X의 화합물의 용액 속으로 도입시킨다. 그런 후, 혼합물을 빙수로 처리한 다음, 통상적인 방법으로 후처리한다. N-클로로숙신이미드가 염소화제로서 염소화 반응에 사용되는 경우, 유리하게는 약 50℃에서 2 내지 12시간 동안 극성 용매(예: 빙초산)에서 1 내지 2당량의 N-클로로숙신이미드와 반응시킨 후, 화학식 X의 화합물을 촉매량의 염산을 첨가한다. 그런 후, 혼합물을 빙수로 처리하고 통상의 방법으로 후처리한다.
cc) 화학식 II의 화합물은 공지[참조: Chem. Ber. 83, 390]되어 있거나 그 자체가 공지된 방법인 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있는 화학식 XI의 α-하이드록시케톤을 메타설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드, 에탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 삼염화인, 이염화인, 옥시염화인, p-니트로벤조일 클로라이드와 같은 유기 및 무기 산의 활성 유도체를 사용하여 제조함으로써 수득할 수 있다.
각각의 방법에 따라 이와 같이 수득한 화학식 II의 화합물의 용액 또는 현탁액은 편의상 감압하에 농축시키고 화확식 II의 화합물을 불활성 용매(예: 벤젠, 톨루엔, 테트라클로로메탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사이클로헥산, 헥산 및 헵탄)중에서 결정화시켜 정제한다. 또 다른 정제방법은 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼에서 헵탄, 디에틸 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 톨루엔, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물을 편의상 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피한다.
수득한 화학식 II의 화합물은 또한 추가의 정제 작업없이 다음 단계에 사용할 수 있다.
화학식 X의 화합물(여기서, R3은 수소가 아니다)은 상이한 방법으로 수득할 수 있다:
da) 화학식 X의 화합물(여기서, R3은 불소이다)은, 예를 들면, 화학식 X의 화합물(여기서, R3은 H이다)을 친전자성 불소화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 친전자성 불포화제[참조: W. E. Barnette, J. Am. Chem. Soc. 106, 452-454(1984)]는, 예를 들면, 1-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 트리플레이트, 3,5-디클로로-1-플루오로피리디늄 트리플레이트, 1-플루오로피리디늄 트리플레이트, 1-플루오로피리디늄 테트라플루오로보레이트, 1-플루오로피리디늄 피리딘 헵타플루오로디보레이트, N-플루오로-N-메틸-p-톨루엔설폰아미드, N-플루오로-N-프로필-p-톨루엔설폰아미드, N-플루오로벤젠설폰아미드, N-플루오로벤젠설폰이미드[NFSi], 1-플루오로-4-하이드록시-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(NFTh)이다. 불소화 반응은, 예를 들면, 화학식 X의 화합물(여기서, R3은 H이다)을 화학식 X(여기서, R3은 H이다)의 화합물의 엔올레이트로 전환시켜, 염기를 화학식 X의 화합물(여기서, R3은 H이다)의 용액 또는 현탁액에 첨가시켜 수행한다. 이러한 반응에 적합한 염기는 n-부틸리튬, 칼륨 또는 나트륨 헥사메틸디실라잔, 수산화나트륨, 수산화칼륨, t-부톡사이드 칼륨, 메틸리튬, 테트라-n-부틸암모늄 하이드록사이드이다. 적합한 반응 온또는 -78 내지 25℃이다. 이와 같이 형성된 화학식 X의 화합물(여기서, R3은 H이다)의 엔올레이트의 분해 또는 현탁액에 있어서, 상기한 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 톨루엔 또는 디클로로메탄 중의 하나에 용해된 1 내지 2당량, 바람직하게는 1.5당량의 상기한 불소화제 중의 하나를 -78 내지 +100℃의 온도, 바람직하게는 -50 내지 +80℃의 온도에서 적가한다. 반응 성분의 첨가 순서는 또한 역순, 즉 화학식 X의 화합물(여기서, R3은 H이다)의 엔올라이트의 용액 또는 현탁액을 나타낸 온도에서 불소화제의 용액에 첨가함으로써 수행될 수 있다. 특히 N-플루오로벤젠설폰이미드를 사용한 반응은 유리하게는 화학식 X의 화합물(여기서, R3은 H이다)의 트리메틸실릴 엔올 에테르가 우선 (예를 들면, 트리에틸아민과 같은 당량의 염기를 가하여 -78 내지 80℃에서 톨루엔중의 트리메틸실릴 브로마이드 또는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트를 사용하여) 제조되고, 디클로로메탄 또는 톨루엔중에 용해된 불소화제를 실온에서 가한 다음, 약 12시간(실온)의 반응 시간 후에 반응 혼합물을 후처리하는 방법으로 문헌[참조: E. Differding and H. Ofner, Synlett 187-189(1991)]과 유사하게 수행될 수 있다. 반응 혼합물의 후처리는 과량의 염기를 사용하여 중화시킨 후에 반응 혼합물을 농축시키고, 용매(예: 에틸 아세테이트 또는 헵탄)를 사용하여 처리한 다음, 반 농축된 탄산수소 나트륨 용액을 사용하여 교반함으로써 추출하는 방법으로 수행할 수 있다. 유기 상은 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 후에 농축시키고, 그런 후, 반응 생성물을 헥산 또는 헵탄과 같은 용매로부터 재결정화시킬 수 있거나 선택적으로 용리액(예: 디클로로메탄과 헵탄과의 혼합물 또는 에틸 아세테이트와 헵탄과의 혼합물)을 사용하여 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
1-플루오로-4-하이드록시-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]-옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(NFTh)와의 반응은 또한 케톤이 엔올레이트 또는 엔올 실릴 에테르로의 전환없이 사용되는 방법으로 수행될 수 있다.
db) 화학식 X의 화합물[여기서, R3은 (C1-C6)-알킬 또는 (CH2)n-아릴(여기서, n은 1 내지 5일 수 있고, 아릴은 위에서 정의한 바와 같다)이다]은, 예를 들면, 화학식 X의 화합물(여기서, R3은 H이다)을 강염기 및 R3이 X(여기서, X는 Br, I, O-C(O)-C6H4-4-NO2, O-SO2-CH3, O-SO2-CF3, O-SO2-C6H4-4-CH3, O-SO2-C6H4이다)인 알킬화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 알킬화에서 목적하는 모노알킬화만이 발생하는 것을 확실히 하기 위해, 화학식 X의 화합물(여기서, R3은 H이다)을 이전에 화학식 XII, XIII 또는 XIV의 화합물로 전환시키는 것이 유리하다.
화학식 XII 유형의 화합물(여기서, R3은 H이다)은 문헌[참조: F. Henin et al., Tetrahedron, 50, 2849-2864(1994)]에 따라 제조될 수 있다. R'-R"이 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -CH2-CH2-O-CH2-CH2-일 수 있는 화학식 XIII 유형의 화합물(여기서, R3은 H이다)은, 예를 들면, 문헌[참조: Stork et al., J. Am. Chem. Soc. 85, 207(1963)]에 따라 제조될 수 있다. 화학식 XIX의 화합물(여기서, R3은 H이다)은 문헌[참조: P. W. Hickmott, Chem. Ind.(London), 731(1974)]에 공지된 방법으로 수득할 수 있다. 그런 후, 화학식 XII 및 XIV 유형의 화합물(여기서, R3은 H이다)을 강염기를 사용하여 이들의 음이온으로 전환시킨 후에 화학식 R3-X의 알킬화제(여기서, R3 및 X는 위에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 화학식 XII 및 XIV의 화합물(여기서, R3은 H이다)을 수득한 다음, 하이드라존(XII)의 산 가수분해 또는 β-케토에스테르(XIV)의 가수분해 및 탈카복실화 후에 본 발명에 따르는 화학식X의 화합물(여기서, R3은 H이다)로 전환시킨다. 화학식 XIII의 화합물(여기서, R3은 H이다)을 불활성 용매(예: 트리클로로메탄 또는 톨루엔)에서 염기(예: 트리에틸아민)를 첨가한 후에 화학식 R3-X의 알킬화제를 사용하여 화학식 XIII(여기서, R3은 H이다)의 α-알킬화 엔아민의 산성 가수분해 후에 화학식 X의 화합물(여기서, R3은 H이다)로 전환시킨다.
화학식 X의 화합물[여기서, R3은 COOCH3, COOCH2CH3, COOH, CONH2, CONHCH3또는 CON(CH3)2이다]은, 예를 들면, Cl-C(O)-O-CH2-CH3를 사용하여 전환시킴으로써 문헌에 공지되어 있는 방법에 따라 화학식 XII 및 화학식 XIII의 화합물을 사용하여 제조될 수 있다.
dd)화학식 X의 화합물[여기서, R3은 CN이다]은 화학식 XIII의 화합물을 시아노겐 클로라이드와 반응시킴으로써 문헌[참조: M. E. Kuehne, J. Org. Chem. 81, 5400-5404(1959)]에 공지되어 있는 방법으로 제조될 수 있다.
de) 화학식 X의 화합물[여기서, R3은 O-(C1-C6)-알킬이다]은, 화학식 X의 화합물(여기서, R3은 H이다)을 아세토니트릴중의 [하이드록시(p-니트로벤젠설포닐옥시)요오도]벤젠[HNIB]를 사용하여 2 내지 6시간 동안 환류한 다음, 화학식 R3-OH(여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다)의 알콜을 사용하여 승온에서 직접 용매를 제거한 후에 생성된 중간체를 반응시킴으로서 화학식 X의 화합물(여기서, R3은 H이다)로부터 출발하여, 문헌[참조: J. Chan Lee et al., Synth. Commun. 27, 4085-90(1997)]에 공지되어 있는 방법으로 제조될 수 있다.
df) 화학식 X의 화합물[여기서, R3은 O(C)CCH3이다]도 유사하게 제조될 수 있다. 이러한 경우, (de)에 기재되어 있는 중간체를 촉매량의 탄산은을 가하여 아세트산중의 화학식 X의 화합물[여기서, R3은 O(O)CCH3이다]로 전환시킨다.
dg) 화학식 X의 화합물[여기서, R3은 N3이다]은 아지드[참조: K. Van Sant, M. S. South; Tetrahedron Lett. 28, 6019(1987)]를 사용하여 친핵 치환시켜 화학식 X의 상응하는 화합물(여기서, R3은 Cl 또는 Br이다)로부터 제조될 수 있거나 α-토실옥시케톤을 사용하고 후속적으로 나트륨 아지드와 반응시켜 화학식 X의 화합물(여기서, R3은 H이다)의 엔올 아세테이트 또는 화학식 X의 화합물[화학식 XIII의 화합물(여기서, R3은 H이다)]의 엔아민으로부터 문헌[참조: T. Patonay and R. V. Hoffman, J. Org. Chem. 59, 2902-2905(1994)]보다 더 좋게 제조될 수 있다.
dh) 화학식 X의 화합물[여기서, R3은 (C2-C6)-알키닐이다]은 화학식 XIV의 1,3-디카보닐 화합물을 사용하여 제조될 수 있다. 문헌[참조: M. Ochiai, T. Ito, Y. Takaoka, Y. Masaki, M. kunishima, S. Tani, Y. Nagao; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 118-119(1990)]에 공지되어 있는 방법과 유사하기 때문에, 화학식 XIV의 화합물(여기서, R3은 H이다)을 t-부탄올 중의 칼륨 t-부톡사이드, 테트라하이드로푸란 중의 칼륨 t-부톡사이드 또는 테트라하이드로푸란 중의 수산화나트륨과 같은 강염기를 사용하여 이들의 엔올레이트 양이온으로 전환시킨 다음, 화학식 XIV의 화합물[여기서, R3은 (C2-C6)-알키닐이다]을 형성하는 에티닐(페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트와 반응시킬 수 있다.
di) 화학식 X의 화합물[여기서, R3은 SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, S-(C1-C6)-알킬 또는 S-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3일 수 있다)이다]은 문헌에 공지되어 있는 방법에 따라 헥산/피리딘과 같은 용매 혼합물에서 리튬 디이소프로필아미드와 같은 강염기를 사용하여 생성되는 화학식 X의 화합물(여기서, R3은 H이다)의 엔올레이트 음이온을 저온에서 적합한 디알킬, 디(아르알킬) 또는 디페닐 디설파이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 방법으로 수득한 화학식 X의 화합물[여기서, R3은 S-(C1-C6)-알킬 또는 S-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3이다)이다]은 과셀렌산과 추가로 처리하여 상응하는 설폭사이드[여기서, R3은 S-(C1-C6)-알킬 또는 S-(CH2)n-페닐이다][참조: J. Drabowicz, M. Mikolajczyk; Synthesis 1978, 758]를 수득하고 30%의 진한 과산화수소 용액 또는 디클로로메탄 중의 m-클로로퍼옥시벤조산과의 반응으로 상응하는 설폰[여기서, R3은 SO2-(C1-C6)-알킬 또는 S-(CH2)n-페닐이다]을 수득한다.
화학식 II의 화합물[여기서, R3은 H, F, CN, N3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6-알킬 또는 (CH2)n-아릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 아릴은 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 푸릴일 수 있다), (C2-C6)-알키닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, S-(C1-C6)-알킬, S- (CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3일수 있다), C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 O(O)CCH3이고, Z는 위에서 정의한 바와 같다]의 화합물을 제조하기 위한 출발물질로서 작용하는 화학식 X의 화합물(여기서, R3은 H이다)은 시판중이거나 문헌(반응식 1)으로부터 공지되어 있는 방법과 유사한 상이한 방법으로 수득한다.
ea) 화학식 XV의 화합물[여기서, R1, R1', X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같고, W는 할로겐(예: Cl 또는 Br) 또는 O-R" 또는 O-C(O)-R"{여기서, R"는 알킬(예: CH3) 또는 아릴(예: 페닐)이다}과 같은 카보닐 활성 그룹이다]은 양성자성 산 또는 루이스 산을 사용하여 폐환되어 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Thieme Verlag Stuttgart, 1973, V올ume VII/2a, p. 111ff]으로부터 공지되어 있는 방법에 따르는 화학식 Xa의 상응하는 폐환된 화합물을 수득한다.
eb) 화학식 X 및 Xa의 화합물[여기서, R1 및/또는 R1'는 S-(C1-C6)-알킬, S-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-페닐, S-(CH2)-페닐, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N((C1-C6)-알킬]2이다]은, 화학식 X 또는 Xa의 적합하게 치환된 화합물(여기서, R1 및/또는 R1'는 NO2이다)을 예를 들면, 용매(예: 에탄올 또는 빙초산)중의 라니 니켈 및 수소를 사용하거나 빙초산 중의 아연을 사용하거나 염산중의 염화주석(II)을 사용하여 화학식 X 또는 Xa의 아민(여기서, R1 및/또는 R1'는 NH2이다)으로 환원시킨 다음, 염산중의 아질산나트륨과 반응시켜 디아조화시키고, 빙초산중의 CuCl2및 SO2를 사용하여 추가로 전환시켜, 상응하게는 치환된 염화설포닐을 수득함으로써 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Volume XI/1, p. 422 ff. and 475 ff., Thieme Verlag Stuttgart]에 공지되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 이들은 표준 조건에 따라 알칼리성 매질에서 환원적으로 상응하는 설핀산으로 전환시킬 수 있고, 이들의 일부를 문헌으로부터 공지된 방법에 따라 추가로 처리하여 화학식 X 또는 Xa의 화합물[여기서, R1 및/또는 R1'는 S-(C1-C6)-알킬, S-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-페닐, S-(CH2)n-페닐, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬 또는 SO2N[(C1-C6)-알킬]2이다]을 수득한다.
화학식 X 또는 Xa의 화합물[여기서, R1 및/또는 R1'는 O-(C1-C6)-알킬, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3, O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소또는 모든 수소(들)은 불소로 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2 또는 N(COOCH2Ph)2로 대체될 수 있다), O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이다), S-(C1-C6)-알킬, S-페닐 또는 S-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다)이다]은 화학식 R1-M 또는 R1'-M의 화합물[여기서, R1 및 R1'는 위에서 정의한 바와 같고, M은 알칼리 금속 원자(예: Na) 또는 사치환된 질소원자(예: (n-Bu)4N)이다]로 친핵성 대체시킴으로써 화학식 X 또는 Xa의 화합물(여기서, R1 및/또는 R1'는 F 또는 Br이다)로부터 표준 방법에 따라 수득된다. 이 때문에, 화학식 X 또는 Xa의 화합물(여기서, R1 및/또는 R1'는 F이다)은 유리하게는 극성 비양성자성 용매(예: 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 디메틸 설폭사이드)중에서 50 내지 150℃에서 염기(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산세슘 또는 수산화 t-n-부틸암모늄)를 가하여 화학식 R1-H 또는 R1'-H의 화합물(여기서, R1 및 R1'는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시킨 다음, 통상적인 방법으로 후처리한다.
이러한 화합물은 또한 화학식 X 또는 Xa의 화합물(여기서, R1 및/또는 R1'는 Br이다)을 상 전이 촉매 작용 조건[참조: E. V. Dehmlow, S. S. Dehmlow, Phase Transfer Catalysis, 2nd. Ed., Verlag Chemie, Weinheim, 1983]하에 화학식 R1-H 및/또는 R'1-H의 화합물, 예를 들면, 50% 농도의 수산화나트륨 수용액을 갖는 톨루엔의 혼합물중의 알리콰트(Aliquat) 336과 같은 촉매 또는 50% 농도의 수산화나트륨 수용액을 갖는 톨루엔 중의 15-크라운-5와 약 2시간 동안 반응시킨 다음, 통상적인 방법[참조: A. J. Serio Duggan, E. J. J. Grabowski, W. K. Russ: Synthesis 573-5 (1980); A. Ohta, Y. Iwasaki, Y. Akita: Synthesis 828-9 (1982); W. Chin-Hsien, L. Xiang-Te, C. Xiao-Hun: Synthesis 858-61 (1982); H. Alsaidi, R. Gallo, J. Metzger: Synthesis 921-4 (1980)]으로 후처리하여 수득한다.
통상적인 후처리 후, 화학식 X 및 Xa의 화합물[여기서, R1 및/또는 R1'는 O-(C1-C6)-알킬, O-CH2-CF3, O- CH2-CF2-CF3, O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼중에서 하나 이상 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다), O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), S-(C1-C6)-알킬, S-페닐 또는 S-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다)이다]을 분리시킬 수 있다.
ec) 화학식 X 및 Xa의 화합물(여기서, R1 및/또는 R1'는 CN이다)은 표준 방법[참조: L. Friedman, H. Shechter, J. Org. Chem. 26, 2522-24 (1961)]에 따라 수득할 수 있는, 예를 들면, 금속 시아나이트(예: NaCN, KCN, Cu-(I)-CN)를 사용하여 친핵 대체시킨 화학식 X 및 Xa의 화합물(여기서, R1 및/또는 R1'는 Cl 또는 Br이다) 이다. 이에 사용된 용매는 유리하게는 극성의 비양성자성 매질, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 디메틸 설폭사이드이다. 적합한 반응 온또는 150 내지 200℃이다.
화학식 XV 및 Xa의 화합물(여기서, R1 및/또는 R1'는 임의로 치환된 아릴이거나 헤테로아릴 라디칼이다)은 문헌에 공지된 방법에 따라, 상응하는 화학식 XV및 Xa의 화합물(여기서, R1 및/또는 R1'는 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시이다)로부터 제조될 수 있다. 문헌[참조: N. Miyaura 및 A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457-83 (1995) 또는 T. Oh-e, N. Miyaura 및 A. Suzuki, J. Org. Chem. 58, 2201-08 (1993)]과 유사하게는, 이러한 화합물은, 커플링 반응이 팔라듐 촉매를 가한 용매 혼합물(예: 톨루엔과 물, 아세톤과 물 또는 디메톡시에탄과 물) 또는 용매(예: 톨루엔, 벤젠, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세톤 또는 디메틸포름아미드)중에서 유기 염기(예: 트리에틸아민) 또는 무기 염기(예: 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 수산화바륨, 불화세슘 또는 불화테트라부틸암모늄)를 가하여 20 내지 150℃에서 수행되는 방식으로 화학식 R1-B 또는 R1-B[여기서, R1 및/또는 R1'는 임의로 치환된 아릴 라디칼(예: 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 푸릴)일 수 있고, B는 붕소 함유 라디칼(예: B(OH)2, B(OCH3)2, B(O-(CH2)3-O), B(OC(CH3)2-C(CH3)2-O) 또는 B(CH2-CH3)2이다]의 아릴붕소산 또는 에스테르 또는 아릴보론디알킬과 반응시킴으로써, 화학식 XV 또는 Xa의 화합물의 브로모(헤테로)아릴 또는 (헤테로아릴)아릴 트리플레이트로부터 출발하여 수득할 수 있다. 적합한 팔라듐 촉매는, 예를 들면, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, 팔라듐(II)-[1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센]-클로라이드-메틸렌 클로라이드 착체, Pd[P(2-메톡시페닐)3]4또는 Pd(DBA)2/[(MeO)3C6H2]PPh2(여기서, DBA는 디벤질리덴아세톤이다).
ed) 게다가, 화학식 XV 및 Xa의 화합물(여기서, R1 및/또는 R1'는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이다)은 또한 화학식 XV 및 Xa의 상응하는 화합물[여기서, R1 및/또는 R1'는 B(OCH3)2또는 B(OC(CH3)2-C(CH3)2-O이다]와 같은 붕소 함유 라디칼이다)으로부터 제조할 수 있다. 이들은 이붕소산[(Me4C2O2)BB(O2C2Me4)]의 피나콜 에스테르를 사용하여 반응하거나 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란을 사용하여 반응함으로써, 화학식 XV 및 Xa의 화합물(여기서, R1 및/또는 R1'는 브롬 또는 요오드이다)로부터 문헌[참조: T. Ishiyama et al., J. Org. Chem. 60, 7508-10 (1995) 또는 M. Murata et al., J. Org. Chem. 62, 6458-59 (1997)]과 유사하게 제조된다. 사용된 용매는 유리하게는 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디옥산 또는 톨루엔, 또는 이들의 혼합물이다. 반응 온또는 약 80 내지 100℃이다. 약염기(예: 아세트산 칼륨) 및 팔라듐 촉매(예: 팔라듐(II)-[1,1'-비스- (디페닐포스피노)-페로센] 클로라이드-메틸렌 클로라이드 착체 또는 PdCl2(PPh3)2)를 반응 혼합물에 추가로 가한다. 그런 후, 이와같이 수득한 화학식 XV 및 Xa의 화합물[여기서, R1 및/또는 R1'는 B(OCH3)2또는 B(OC(CH3)Z-C(CH3)2-O)와 같은 붕소 함유 라디칼이다)을 (ec)에 기재되어 있는 바와 같이 화합물 R1-Br, Ra-I 또는 R1-OTf와 커플링시켜 화학식 XV 및 Xa의 화합물(여기서, R1 및/또는 R1'는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이다)을 수득한다.
화학식 XV 및 Xa의 화합물(여기서, R1 및/또는 R1'는 B(OH)2, B(OCH3)2, B(O-(CH2)3-0), B(OC(CH3)2-C(CH3)2-O) 또는 B(CH2-CH3)2와 같은 붕소 함유 라디칼이다)은또한 화학식 XV 또는 Xa의 화합물(여기서, R1 및/또는 R1'는 붕소 또는 요오드이다)로부터 또 다른 방법으로 제조될 수 있다. 이 때문에, 아마도 존재할 수 있는, 예를 들면, 카보닐 관능기의 아세탈로서 보호 후에 화학식 XV 또는 Xa의 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드를 문헌[참조: M. Ishikura et al., Chem. Pharm. Bull. 33, 4755-63 (1985)]에 공지된 방법에 따라, 이들의 일부가 붕소산 에스테르(예: 트리메틸 보레이트) 또는 알콕시디알킬보란(예: 메톡시디에틸보란)과 반응하는 상응하는 리튬 화합물로 전환시켜 화학식 XV 또는 Xa의 붕소 함유 화합물을 수득한다.
ee) 화학식 Xa(여기서, R1 및/또는 R1'는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이다)의 화합물을 수득하기 위한 추가의 방법은 화학식 XVI의 화합물(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같고, Sn(알킬)3은 문헌[참조: J. K. Stille, Angewandte Chemie, 98, 504-519(1986), T. N. Mitchell, Synthesis 803-815(1992) 또는 T. Gan et al., Tetrahedron Lett. 38, 8453-56(1997)]에 기재되어 있는 공지된 방법에 따르는 스틸(Stille) 커플링의 의미로, 예를 들면, Sn(n-부틸)3이다)을 팔라듐 촉매[예: Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(PhCN)2또는 PdCl2(CH3CN)2]하에 20 내지 150℃에서 용매(예: 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드)에서 화합물 R'1-Br 또는 R'1-I(여기서, R'1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이다)과 반응시키는 것으로 이루어져있다.
이러한 부분에 대한 화학식 XVI의 유기주석 화합물은 문헌[참조: J. K. Stille, Angewandte Chemie, 98, 504-519(1986); T. Gan et al., TetrahedronLett. 38, 8453-56(1997)]에 공지되어 있는 방법에 따라 비스트리알킬틴 화합물[예: 비스트리부틸틴(Bu3SnSnBu3)]과의 반응에 의해, 예를 들면, 환 브롬화 또는 환 요오도화 전구체로부터 수득할 수 있다. 이러한 방법에 있어서, 팔라듐 촉매[예: Pd(PPh3)4]를 가한다. 사용된 용매는, 예를 들면, 톨루엔일 수 있고; 반응 온또는 20 내지 110℃이다. 게다가, 화학식 XVI의 유기주석 화합물[여기서, Sn(알킬)은 예를 들면, Sn(CH3)3일 수 있다]은 문헌[참조: M. Gielen et al., Rev. Silicon Germanium Tin Lead Compd. 3, 9(1997); M. Gielen, Rev. Silicon Germanium Tin Lead Compd. 5, 6(1981)]에 공지되어 있는 방법과 유사하게, 약 0℃에서 상응하는 환 브롬화 전구체와 나트륨 트리메틸스탄네이트와의 반응에 의해 수득할 수 있다.
ef) 또한, 화학식 Xa의 화합물(여기서, R1 및/또는 R1'는 임의로 치환된 아릴이다) 또는 헤테로아릴 라디칼은 (ee)에 기재되어 있는 조건하에 화학식 Xa의 화합물이 아릴 또는 화학식 R1-Sn(알킬)3또는 R1'-Sn(알킬)3(여기서, R1 및 R1'는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이다)의 헤테로아릴틴트리알킬과 반응하는 이러한 방식에 의해 수득될 수 있다.
eg) 화학식 Xa의 화합물(여기서, R1 및/또는 R2는 (C2-C6)-알키닐 또는 (C2-C6)-알키닐이다)은, 예를 들면, 트리메틸실릴아세틸렌 또는 알킨[참조: K. Sonagashira et al., Tetrahedron Lett. 4467(1975); S. Takahashi et al., Synthesis 627(1980)], 알킬닐아연 브로마이드[참조: E. Negishi et al., Org.Chem. 62, 8957-60(1997)] 또는 트리알킬틴알킨, 트리알킬틴비닐 또는 알릴 화합물, 1-알케닐보론 화합물 또는 비닐 화합물[참조: A. Hassner et al., J. Org. Chem. 49, 2546(1984)]과 화학식 Xa의 화합물(여기서, R1 및/또는 R1'는 브롬, 요오드 또는 OTf이다)과의 팔라듐 촉매화된 반응에 의해 (ec) 및 (ee)에 기재되어 있는 바와 같은 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
대표적인 방법에 따라 이와 같이 수득한 화학식 II의 화합물의 용액 또는 현탁액은 감압하에 편리하게 증발시키고, 화학식 II의 화합물은 불활성 용매(예: 벤젠, 톨루엔, 테트라클로로메탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사이클로헥산, 펜탄 및 헵탄)로부터 결정화시켜 정제한다. 유리하게는, 이와 같이 수득한 화학식 II의 화합물은 또한 추가의 정제 작업없이 적합한 불활성 용매에서 상기 (a)에 기재되어 방법에서 1 내지 1.5배량의 화학식 III의 티오우레아와 반응시켜 수득할 수 있다.
공정(b)에 기재되어 있는 화학식 IV의 화합물의 반응에 있어서, 반응은 화학식 V의 공지된 화합물을 사용하여 용매중에서 수행된다. 이러한 유형으로 특히 적합한 용매는 알킬 잔기(예: 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트)중의 탄소수가 1 내지 4인 저급 알콜 및 탄소수 1 내지 4인 아세트산의 저급 알킬 에스테르이다. 일반적으로, 반응은 0 내지 60℃의 온도 범위, 바람직하게는 15 내지 35℃에서 수행되고, 반응 온또는 5 내지 60시간이다.
화학식 I의 화합물은 불활성의 적합한 용매(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴 및 니트로메탄)로부터 재결정화될 수 있다. 그러나, 용매로부터의 재침전은, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 니트로메탄, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올에서 특히 유리하다. 화학식 I의 유리 염기는 또한 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제되는 것이 유리하다. 적합한 용출액은 디클로로메탄과 메탄올, 에틸 아세테이트와 헵탄, 에틸 아세테이트와 메탄올과의 혼합물이다.
화학식 I의 화합물은 임의로 화학식 H-Z의 산을 사용하여 이들의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 방법에 있어서, 화학식 I이 액체이거나 40℃ 현저히 낮은 융점을 갖는 경우, 화학식 I은 0 내지 40℃의 온도에서 순수한 산으로 도입될 수 있다. 그러나, 유리하게는 반응은, 예를 들면, 물 또는 유기 용매(예: 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 알킬 잔기 중의 탄소수가 1 내지 4인 저급 알킬 아세테이트, 아세토니트릴, 니트로메탄, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜)에서 수행된다. 이러한 경우, 1 내지 1.5mol의 산 H-Z는 화학식 I의 1mol당 사용된다; 그러나, 더 많은 양의 산도 사용될 수 있다. 편의상, 반응은 0 내지 40℃의 온도, 바람직하게는 10 내지 25℃에서 수행된다.
수용액에서 작업하는 경우, 산 H-Z를 첨가한 후 일반적으로 화학식 I의 화합물의 즉각적인 분해가 발생하고, 상응하는 산 부가 화합물이 거의 침전되지 않는다. 편의상, 본 발명에 따르는 염은, 물을 조심스럽게 증발, 바람직하게는 동결 건조시킴으로써 수득하는 경우 분리된다. 유기 용매에서 작업하는 경우, 드물게 가용성 산 부가 염이 종종 각각의 산 H-Z를 가한 후 침전된다. 다른 점에서, 산부가 화합물은, 적합한 경우 상기 농축 후, 언급한 침전제 중의 하나를 사용하여 침전된다.
산 부가 생성물은 또한 가끔 점성의 오일 또는 무정형의 유리형 생성물의 형태로 매우 고순도로 수득된다. 이들 무정형 생성물은 40 내지 80℃에서 유기 용매를 사용하여 처리함으로써 결정화될 수 있다. 이에 적합한 화합물은 디알킬 케톤(예: 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤), 저급 디알킬 에테르 및 아세토니트릴, 니트로메탄, 적합한 경우, 임의의 저급 알콜이다.
산 부가 생성물은 염기로 처리하여 탈양성자화시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. 가능한 염기는, 예를 들면, 무기 수산화물의 용액(예: 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨), 탄산염 또는 탄산수소(탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨), 암모니아 및 아민(예: 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디사이클로헥실아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 메틸디사이클로헥실아민)이다.
수성 매질에서 작업하는 경우, 놀랍게도, 화학식 I의 가용성 유리 염기 화합물이 종종 침전되고, 유기 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트를 사용하여 여과하거나 추출함으로써 분리한 다음, 유리시킬 수 있다. 적합한 유기 반응 매질은 특히 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이지만, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드가 사용될 수도 있다. 반응은 -35내지 60℃, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 수행된다. 수혼화성 유기 용매가 사용되는 경우,화학식 I의 유리 염기는, 적합한 경우, 반응 혼합물보다 먼저 농축시킨 후에 물을 가함으로써 침전된다. 수불혼화성 용매가 사용되는 경우, 반응 혼합물은 반응물 및 유기 용매가 증발된 후 물을 사용하여 세척한다.
하기에 기재된 실시예는 본 발명을 제한하려는 것은 아니라 설명하기 위해서이다. 측정된 융점 또는 분해점(m.p.)은 정확하지 않으며 일반적으로 가열 속도에 좌우된다.
화학식 I : 실시예
화학식 I의 화합물은 지질 신진대사에서 유리한 효과에 의해 구별된다; 특히 이들은 식욕 감퇴 슬리밍제로서 적합하다. 당해 화합물은 이들 자체 또는 추가의 슬리밍제와 함께 사용될 수 있다[예를 들면, 레드(Red) 리스트의 제01장에 기재되어 있는 바오 같음]. 당해 화합물은 추가로 유형 II의 당뇨병의 예방 및 치료에 적합한다.
화합물의 효율은 다음과 같이 시험하였다:
생물학적 시험 모델:
식욕 감퇴 작용은 수컷 NMRI 마우스에서 시험한다. 24시간 동안 음식물을 회수한 후, 시험 제제는 위 튜브를 통해 투여한다. 음료수로 접근을 개별적으로 자유롭게 유지하면, 동물은 제제를 제공한 후 증발된 우유를 30분 제공한다. 증발된 우유의 소모는 7시간 동안 매30분마다 측정하고, 동물의 일반적인 상태를 관찰한다. 측정한 우유 소모를 처리하지 않은 조절군 동물과 소모와 비교한다.
처리하지 않은 동물과 비교한 처리한 동물의 축적된 우유 소모의 감소로서 측정된 식욕 감퇴 작용
실시예 1의 화합물이 매우 우수한 식욕 감퇴 작용을 나타낸다는 것을 표로부터 추론할 수 있다. 식욕 감퇴 작용은 또한 비교실시예에 비해 현저히 향상되었다.
몇몇 실시예의 제조는 하기에 기재되어 있으며, 화학식 I의 기타 화합물은 유사하게 수득한다.
실시예 1(화합물 A4):
5-메틸설포닐-3-페닐-2-페닐이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올
a) 인단-1-온-6-설포닐 클로라이드:
물 11mL 중의 질산나트륨 5.2g을 0 내지 5℃에서 반 농축된 염산 100mL 중의 시판중인 6-아미노인단-1-온 10.7g의 현탁액을 적가한 다음, 혼합물을 15분 동안 교반한다. 생성된 용액을 물 20mL 중의 CuCl2×2H2O 6.4g과 빙초산 중의 SO2의 포화 용액과의 혼합물에 적가한다. 질소의 방출이 잠잠해진 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물 400mL를 가한 후, 흡입 여과하고 소량의 냉수를 사용하여 세척하여, 목적하는 생성물(인단-1-온-6-설포닐 클로라이드)의 결정체를 성취한다. 융점은 75℃이다.
b) 인단-1-온-6-설핀산:
고체 NaOH 2.1g과 NaHSO318.1g을 물 53mL에 용해시킨다. 2N NaOH를 후속적으로 가하고, pH를 7 내지 7.2로 유지하도록 인단-1-온-6-설포닐 클로라이드 8g을일부 도입한다. 온또는 이러한 경로로 약 35℃로 증가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진한 염산을 사용하여 조심스럽게 산화시킨 다음, 농축, 건조시키고, 잔류물을 메탄올 약 200mL와 함께 비등시킴으로써 2회 추출하고, 여액은 다시 농축시킨다. 잔류물을 소량의 아세톤을 사용하여 분쇄하고, 흡입 여과한 다음, 진공하에 건조시킨다. 인단-1-온-6-설폰산을 수득하며, 이는 275℃에서 분해된다.
c) 6-메틸설포닐-인단-1-온:
나트륨 0.75g을 무수 메탄올 75mL 중에 용해시킨다. 인단-1-온-6-설폰산 5.9g을 일부에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그런 후, 메틸 요오드 7.5mL를 가하고, 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 교반한다. 지속적인 밤샘 후, 농축시키고, 잔류물을 물과 CH2Cl2를 사용하여 교반하면서 추출한 다음, 유기 상을 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 디이소프로필 에테르를 사용하여 결정화시킨다. 감압으로 여과하고 건조시킨 후, 융점이 155℃인 6-메탄설포닐인단-1-온을 수득한다.
d) 2-브롬-6-메틸설포닐-인단-1-온:
6-메탄설포닐인단-1-온 3.15g을 빙초산 50mL 중의 현탁시키고 48% HBr 용액 0.4mL를 사용하여 처리한다. 빙초산 10mL 중의 브롬 0.92mL를 실온에서 가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 얼음에 부어넣고, 생성된 침전물을 감압으로 여과한 다음, 냉수를 사용하여 세척한다. 생성물을 SiO2상에서 디클로로메탄을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 약간의 디브로모 유도체를 예비 분획으로서 수득하고, 융점이 120℃인 2-브로모-6-메탄설포닐인단-1-온을 주생성물로서 수득한다.
e) 5-메틸설포닐-3-페닐-2-페닐이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올:
2-브롬-6-메틸설포닐-인단-1-온 1.45g을 아세톤 15ml에 용해시키고, 아세톤 25mL 중의 N,N'-디페닐티오우레아 1.25g을 사용하여 교반하면서 처리한다. 5-메틸설포닐-3-페닐-2-페닐이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올의 하이드로브로마이드는 약 2시간 후에 청정한 용액을 결정화시킨다. 지속적인 밤샘 후, 감압으로 여과한 다음, 소량의 아세톤을 사용하여 세척한다. 하이드로브로마이드(m.p. 247℃) 1.7g을 메탄올 10mL에 용해시키고, 트리에틸아민 0.8mL를 사용하여 처리한다. 15분 후, 물 150mL를 가하고, 혼합물을 얼음 냉각시키면서 30분 동안 교반한다. 형성된 생성물을 감압으로 여과하고, 소량의 냉수를 사용하여 세척한다. 융점이 172℃인 5-메탄설포닐-3-페닐-2-페닐이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올을 수득한다.
실시예 2(화합물 A9):
3-에틸-2-에틸이미노-5-(프로판-1-설포닐)-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올
a) 6-(프로판-1-설포닐)-인단-1-온:
나트륨 0.25g을 무수 메탄올 50mL 중에 용해시킨다. 인단-1-온-6-설폰산 1.96g(상기 참조)을 일부에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그런 후, 1-요오도프로판 1.87g을 가하고, 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응은 완결시킨 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 요오도프로판 5mL와 톨루엔 10mL를 사용하여 처리한 다음, 2시간 동안 환류로 가열한다. 그런 후, 농축시키고, 잔류물을 물과 CH2Cl2를 사용하여 교반하면서 추출한 다음, 유기 상을 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 칼럼 여과(SiO2; 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제한다. 융점이 100℃인 6-(프로판-1-설포닐)인단-1-온을 수득한다.
b) 2-브로모-6-(프로판-1-설포닐)-인단-1-온:
2-브로모-6-(프로판-1-설포닐)인단-1-온을 수득하기 위해 6-(프로판-1-설포닐)인단-1-온의 반응을 2-브로모-6-메탄설포닐인단-1-온의 제조와 유사하게 수행한다. 조 생성물을 결정화에 의해 정제하고, 저비점 석유 에테르를 사용하여 세척한다. 융점이 87 내지 89℃인 2-브로모-6-(프로판-1-설포닐)인단-1-온을 수득한다.
c)3-에틸-2-에틸이미노-5-(프로판-1-설포닐)-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올:
2-브롬-6-(프로판-1-설포닐)-인단-1-온 951mg을 아세톤 20mL에 용해시키고, 아세톤 10mL 중의 N,N'-디에틸우레아 528mg을 교반하면서 처리한다. 약 10분 후, 3-에틸-2-에틸이미노-5-(프로판-1-설포닐)-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올의 하이드로브로마이드를 결정화시킨다. 혼합물을 실온에서 추가의 시간 동안 교반하고, 침전물을 감압으로 여과한 다음, 소량의 아세톤을 사용하여 세척한다. 건조시킨 후, 융점이 146℃인 3-에틸-2-에틸이미노-5-(프로판-1-설포닐)-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올의 하이드로브로마이드를 수득한다. 이를 메탄올 10mL에 용해시키고, 트리에틸아민 0.4mL를 사용하여 처리한다. 15분 후, 물 50mL를 가하고, 혼합물을 빙욕에서 1시간 동안 교반한다. 형성된 결정체를 감압으로 여과하고, 물을 사용하여 세척한 다음, 컬럼 여과(SiO2, 3/1의 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제한다. 융점이 136℃인 3-에틸-2-에틸이미노- 5-(프로판-1-설포닐)-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올을 수득한다.
실시예 A1, A2(이미다졸리딘-2-티온을 사용), A3(5-아미노인단-1-온을 사용), A5, A6, A7, A8, A10, A17(4-아미노-인단-1-온을 사용), A47, A48(5-클로로-6-니트로-인단-1-온을 사용)의 화합물을 유사하게 제조한다.
실시예 3(화합물 A21)
3-에틸-2-에틸이미노-6-페닐-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드
a) 5-페닐-인단-1-온:
5-브롬-인단-1-온 4,22g, 페닐보론산 2.44g 및 탄산나트륨 4.24g을 톨루엔 100mL, 에탄올 20mL 및 물 20mL의 혼합물에 현탁시킨다. 팔라듐(II) 아세테이트 450mg과 트리페닐포스핀 1.05g을 첨가한 후, 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 그런 후, 반응 혼합물의 에탄올 부분을 진공하에 증류시킴으로써 제거하고, 반응 혼합물을 0.5N 수산화나트륨 50mL를 사용하여 처리 한 다음, 실온에서 15분 동안 교반한다. 유기 상을 여과하고,수성 부분을 톨루엔을 사용하여 교반하면서 부가로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 물을 사용하여 세척한 다음, 포화 염화나트륨용액을 사용하여 세척하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 n-헵탄을 사용하여 교반하고, 감압으로 여과한 다음, n-헵탄을 사용하여 세척하고, 실온에서 진공하에 건조시킨다. 융점이 75℃인 5-페닐인단-1-온을 수득한다.
b) 2-브롬-5-페닐-인단-1-온:
5-페닐-인단-1-온 3.19g을 빙초산 25mL 중에 용해시킨다. 빙초산 중의 48%의 진한 HBr 용액 10㎕를 가하고, 빙초산 5mL 중의 브롬 0.592mL 용액을 실온에서 15분 동안 교반하면서 적가한다. 반응 혼합물을 브롬 0.057mL를 가하기 전에 실온에서 추가의 2시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 빙수(물 15g, 얼음 45g, 탄산수소나트륨 150mg)에 가한다. 침전된 침전물을 감압으로 여과하고, 10/1의 톨루엔/에틸 아세테이트를 사용하여 실라카 겔상에서 크로마토그래피한다. 융점이 99 내지 100℃인 2-브롬-5-페닐-인단-1-온을 수득한다.
c) 3-에틸-2-에틸이미노-6-페닐-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a- 올 하이드로브로마이드:
2-브롬-5-페닐-인단-1-온 718mg을 무수 아세톤 20mL에 용해시킨다. 무수 아세톤 10mL 중의 N,N'-디에틸티오우레아 397mg 용액을 5℃에서 5분 동안 당해 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 침전물을 감압으로 여과하고, 아세톤을 사용하여 세척한다. 융점이 140 내지 141℃(분해)인 3-에틸-2-에틸이미노-6-페닐-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드를 수득한다.
5-브로모인단-1-온으로부터 출발하여, 화합물 A22, A24, A25, A26, A29, A30, A31, A32, A34, A36, A37 및 A38을 유사하게 제조한다.
실시예 4(화합물 A39)
3-메틸-2-메틸이미노-7-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드
a) 4-(4-트리플루오로메틸페닐)-인단-1-온:
4-브로모-인단-1-온 6,33g, 4-(트리플루오로메틸)-페닐보론산 5.7g 및 탄산나트륨 6.36g을 톨루엔 100mL, 에탄올 20mL 및 물 20mL의 혼합물에 교반하면서 현탁시킨다. 팔라듐(II) 아세테이트 320mg과 트리페닐포스핀 87mg을 보호 기체 대기(아르곤)하에 가하고, 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 추가의 시간 후, 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 1.45g과 팔라듐(II) 아세테이트 320mg을 다시 가하고, 혼합물을 추가의 2시간 동안 비등시킨다. 에탄올을 진공하에 증류시킴으로써 반응 냉각된 반응 혼합물로부터 제거하고, 잔류물을 0.5N 수산화나트륨 용액 50mL를 사용하여 처리한 다음, 교반하고 여과한다. 여액의 유기 상을 물 50mL를 사용하여 각각의 경우에 수회 세척하고, 최종적으로 포화 염화나트륨 용액을 사용하여 세척한다. 잔류물을 3/1의 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 융점이 81℃인 4-(4-트리플루오로메틸페닐)인단-1-온을 수득한다.
b) 2-브로모-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-인단-1-온:
4-(4-트리플루오로메틸페닐)인단-인단-1-온 2.76g을 빙초산 20L 중에 용해시킨다. 빙초산 중의 48%의 진한 HBr 용액 10㎕를 가하고, 빙초산 5mL 중의 브롬 0.516mL의 용액을 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물 100mL, 얼음 100g 및 탄산수소나트륨 100mg의 혼합물에 부어넣는다. 수성 현탁액을 디클로로메탄과 교반함으로써 추출하고, 유기 상을 물을 사용하여 3회 세척한 다음, 황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 농축시킨 다음, 3/1의 디클로로메탄/n-헵탄을 사용하여 실라카 겔상에서 크로마토그래피한다. 융점이 94 내지 97℃인 2-브롬-4-(4-트리플루오로메틸페닐)인단-1-온을 수득한다.
c) 3-메틸-2-메틸이미노-7-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,8,8a-테트라하이드로- 인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드:
2-브롬-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-인단-1-온 426mg과 N,N'-디메틸티오우레아 131mg을 실온에서 아세톤 10mL에서 함께 혼합한 다음, 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 침전된 침전물을 감압으로 여과하고, 아세톤을 사용하여 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 융점이 202 내지 204℃인 3-메틸-2-메틸이미노-7-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드를 수득한다.
4-브로모인단-인단-1-온을 출발시켜, 화합물 A40을 유사하게 수득한다.
실시예 5(화합물 A42)
3-메틸-2-메틸이미노-6-피리딘-3-일-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로클로라이드
a) 5-피리딘-3-일-인단-1-온:
3-브로모피리딘 13.26g을 디에틸 에테르 160mL에 용해시키고, -60℃로 냉각시킨다. n-헥산 중의 1.6mol의 n-부틸리튬 52mL를 당해 용액에 적가한다. 용액을 -30℃로 승온시키고, 트리메틸 보레이트 9.5mL를 당해 온도에서 교반하면서 적가한다. 반응 혼합물을 후속적으로 환류하에 3시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각시킨 다음, 1,3-프로판디올 6.1mL를 적가하여 처리한다. 이러한 혼합물을 메탄설폰산 5.46mL를 적가하기 전에 0℃에서 30분 동안 교반하고, 추가의 30분 동안 교반한다. 그런 후, 셀라이트(Celite) 20g을 가하고, 혼합물을 실온으로 승온시킨 다음, 여액을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 700mL에서 교반한 다음, 다시 여과하고, 용매를 진공하에 증류시킴으로써 제거한다. 잔류물 (3-[1,3,2]-디옥사보리난-2-일-피리딘) 4.1g을 5-브로모인단-1-온 4.22g과 탄산나트륨 4.24g과 함께 추가의 정제없이 톨루엔 100mL, 에탄올 20mL 및 물 20mL의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 아르곤을 사용하여 플러슁시킨 다음, 팔라듐(II) 아세테이트 112mg과 트리페닐포스핀 262mg을 가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물의 에탄올 부분을 진공하에 증류시킴으로써 제거한다. 0.5N 수산화나트륨 용액 50mL를 교반하면서 가하고, 유기 상을 분리한 다음, 수성 상을 톨루엔을 사용하여 교반함으로써 추출한다. 합한 유기 상을 연속적으로 물과 포화 염화나트륨 용액을 사용하여 교반함으로써 추출하고, 1/1의 에틸 아세테이트/n-헵탄을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 융점이 103 내지 106℃인 5-피리딘-3-일인단-1-온을 수득한다.
b) 2-클로로-5-피리딘-3-일인단-1-온:
5-피리딘-3-일인단-1-온 3.22g을 디클로로메탄 160mL에 용해시키고, 0℃에서 15분 동안 디클로로메탄 40mL 중의 염화황 1.34mL의 용액으로 적가 처리한다. 포화 탄산수소나트륨 용액 50mL를 서서히 가하기 전에, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 60분 동안 교반한다. 유기 상을 부리하고, 물을 사용하여 세척한 다음, 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 50/1의 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다. (융점이 109℃인 2,2-디클로로-5-피리딘-3-일인단-1-온 이외에) 융점이 103 내지 105℃인 2-클로로-5-피리딘-3-일인단-1-온을 수득한다.
c) 3-메틸-2-메틸이미노-6-피리딘-3-일-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로클로라이드:
2-클로로-5-피리딘-3-일인단-1-온 366mg과 N,N'-디메틸티오우레아 235mg을 메탄올 5mL에 용해시키고, 7시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 아세톤 5mL를 사용하여 처리하고, 초음파 욕에서 30분 동안 교반한 다음, 감압으로 여과한다. 잔류물을 아세톤을 사용하여 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 융점이 253 내지 255℃인 3-메틸-2-메틸이미노-6-피리딘-3-일-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노-[1,2-d]티아졸-3a-올을 수득한다.
실시예 6(화합물 A41):
3-메틸-2-메틸이미노-6-트리플루오로메톡시-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드
a) 메틸 3-트리플루오로메톡시신나메이트:
3-트리플루오로메톡시신남산 9.15g을 메탄올 90mL에 용해시킨다. 진산 황산 0.25mL를 가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 냉각된 용액을 탄산수소나트륨 0.9g을 사용하여 조심스럽게 처리하고, 5분 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 250mL에서 취하고, 매회 물 50mL를 사용하여 2회 세척한 다음, 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 용액을 진공하에 농축시키고, 잔류하는 엷은 오일을 추가의 정제없이 추가로 반응시킨다.
b) 메틸 3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피오네이트:
3-트리플루오로메톡시신나메이트 9.6g을 메탄올 200mL에 용해시킨다. 탄소상의 팔라듐 750mg(10% 농도)을 가하고, 혼합물을 정상 압력에서 수소화시킨다. 통상적인 후처리 후, 메틸 3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피오네이트를 황색 오일로서 수득한다.
c) 5-트리플루오로메톡시인단-1-온:
3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피오네이트 9.37g을 물 25mL를 사용하여 에탄올 50mL에 용해시킨다. 수산화칼륨 3.74g을 가하고, 혼합물을 45분 동안 환류시킨다. 냉각된 용액을 농축시키고, 잔류물을 물 25mL를 사용하여 처리한 다음, 진한 염산을 pH가 1일 때까지 교반하면서 가한다. 수성 반응 혼합물을 각각의 경우에 디클로로메탄 75mL를 사용하여 교반함으로써 2회 추출한다. 유기 상을 물을 사용하여 세척한 다음, 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 다음, 농축시키고, 진공하에 건조시킨다. 3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피온산을 무색 오일로서 수득한다. 산 6.24g을 톨루엔 40mL에 용해시키고, 용액을 티로틸 클로라이드 2.1mL를 사용하여 처리한 다음, 1시간 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 5mL에서 후처리한 다음, 다시 농축시킨다. 3-(3-트리플루오로메톡시페닐)프로피오닐 클로라이드를 수득하는데, 이는 추가의 정제없이 디클로로메탄 30mL에서 용해시키고 0 내지 5℃에서 15분 동안 교반하면서 디클로로메탄 40mL 중의 무수 삼염화알루미늄 5.49g의 현탁액에 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙수 40mL를 가한다. 유기 상을 분리하고, 수섯ㅇ 상을 디클로로메탄 40mL를 사용하여 교반함으로써 다시 추출시킨다. 합한 유기 상은 포화 탄산수소나트륨 용액 40mL를 사용하여 세척하고, 진공하에 농축시킨 다음, 정제하기 위해 20/1의 톨루엔/에틸렌 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제한다. 5-트리플루오로메톡시인단-1-온을 담황색 오일로서 수득한다.
d) 2-브롬-5-트리플루오로메톡시인단-1-온:
5-트리플루오로메톡시인단-1-온 5.3g을 빙초산 50mL에 용해시키고, 브롬산 110㎕(빙초산 중의 48% 농도)를 사용하여 처리한 다음, 아세트산 12mL 중의 브롬 1.305mL 용액을 실온에서 적가 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하고, 물 70mL를 사용하여 처리한 다음, 디클로로메탄 100mL를 매회 사용하여 교반함으로써 2회 추출한다. 유기 상을 물 50mL를 사용하여 세척하고, 황산마그네슘을 사용하여건조시킨 다음, 진공하고 건조시키고, 잔류물을 50/1의 톨루엔/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 2-브로모-5-트리플루오로메톡시인단-1-온을 왁스로서 수득한다.
e)3-메틸-2-메틸이미노-6-트리플루오로메톡시-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드:
2-브로모-5-트리플루오로메톡시인단-1-온 0.197g을 실온에서 5시간 동안 아세톤 5mL 중의 N,N'-디메틸티오우레아 0.104g과 함께 교반한다. 수득한 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 추가로 교반한 다음, 흡입 여과한다; 잔류물을 아세톤을 사용하여 세척하고 진공하에 건조시킨다. 3-메틸-2-메틸이미노-6-트리플루오로메톡시-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]-티아졸-3a-올을 162℃에서 용융시켜 분해한다.
실시예 7(화합물 A35)
5-t-부틸-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]-티아졸-3a-올 하이드로브로마이드:
a) 메틸 3-(4-t-부틸페닐)아크릴레이트:
3-(4-t-부틸페닐)아크릴산을 메탄올 중의 황산과 반응시켜 실시예 6a)와 유사하게 메틸 3-(4-t-부틸페닐)아크릴레이트를 수득한다. 에스테르는 융점이 약 35℃인 왁스 점성을 갖는다.
b) 메틸 3-(4-t-부틸페닐)프로피오네이트:
메틸 3-(4-t-부틸페닐)아크릴레이트 10.0g을 무수 메탄올 75mL에 용해시킨다. 마그네슘 튜닝 2.45g을 1시간의 경로 동안 일부 도입시키고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 그런 후, 마그네슘 튜닝 380mg을 가하고, 혼합물을 추가의 시간 동안 교반한다. 냉각(빙욕)시키면서, 2N 염산 90mL를 교반하면서 조심스럽게 적가한다. 그런 후, 메탄올을 진공하에 제거하고, 잔류물을 각각의 경우 디클로로메탄 200mL를 사용하여 2회 추출한 다음, 디클로로메탄 상을 중성일 될 때까지 물을 사용하여 세척(2×50mL)하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 다음, 농축시킨다. 메틸 3-(4-t-부틸페닐)프로피오네이트를 무색의 왁스 화합물로서수득한다.
c) 3-(4-t-부틸페닐)프로피온산:
메틸 3-(4-t-부틸페닐)프로피오네이트 9.90g을 에탄올 30mL와 물 15mL와의 혼합물에 용해시키고, 용액을 수산화칼륨 4.46g을 사용하여 처리하고, 환류하에 45분 동안 가열시킨 다음, 진공하에 농축시키고, 빙욕을 사용하여 냉각시키면서 물 30mL를 사용하여 처리한 다음, 진한 염산을 사용하여 pH 1로 조절한다. 수용액을 각각의 경우 디클로로메탄 100mL를 사용하여 교반함으로써 3회 추출하고, 중성이 될때까지 세척한 다음, 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 25% 농도의 아세트산 100mL를 사용하여 교반하고, 10℃로 냉각시킨 다음, 흡입 여과하고, 진공하에 건조시킨다. 다음 단계에 추가의 정제없이 사용되는 3-(4-t-부틸페닐)프로피온산을 수득한다.
d) 3-(4-t-부틸페닐)프로피오닐 클로라이드:
산 클로라이드를 실시예 6c)에 기재되어 있는 바와 같이 제조하고, 다음 단계에 추가의 정제없이 사용한다.
e) 6-t-부틸인단-1-온:
6-t-부틸인단-1-온은 6c)에 기재되어 있는 바와 같은 산 클로라이드 7d)로부터 제조된다. 6-t-부틸인단-1-온의 융점은 94 내지 96℃이다.
f) 2-브로모-6-t-부틸인단-1-온:
6d)에 기재되어 있는 방법에 따라, 6-t-부틸인다논-1-온을 2-브로모-6-t-부틸인단-1-온으로 전환시킨다; 이의 융점은 58 내지 61℃이다.
g) 5-t-부틸-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노-[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드:
2-브로모-6-t-부틸인단-1-온 267mg과 아세톤 10mL 중의 N,N'-디메틸티오우레아 156mg과의 반응으로 융점이 277 내지 279℃인 5-t-부틸-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-a]티아졸-3a-올의 하이드로브로마이드를 수득한다.
실시예 8(화합물 A23):
3a-하이드록시-3-메틸-2-메틸이미노-3-3a-8,8a-테트라하이드로-2H-인데노-[1,2-d]티아졸-6-카보니트릴 하이드로브로마이드:
a) 1-옥소인단-5-카보니트릴:
5-브로모인단-1-온 9.5g과 CuCN 4.93g을 디메틸포름아미드 10mL에 현탁시키고, 4시간 동안 환류시킨다. 진한 염산 5mL 중의 염화철(II) 18g의 용액을 물 30mL를 교반하면서 냉각된 적갈색의 점성 현탁액에 적가한 다음, 70℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 톨루엔 50mL를 교반함으로써 3회 추출하고, 합한 유기 상을 2N 염산 50mL와 2N 수산화나트륨 50mL를 사용하여 교반함으로써 추출한 다음, 중성이 될 때까지 물을 사용하여 세척한다. 톨루엔 추출물을 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 잔류물을 n-헵탄으로부터 재결정화시킨다. 융점인 123 내지 125℃인 1-옥소인단-5-카보니트릴을 수득한다.
b) 2-브로모-1-옥소인단-5-카보니트릴:
1-옥소인단-5-카보니트릴의 브롬화를 실시예 6d에 기재되어 있는 바와 같이 제조하여, 융점이 115 내지 118℃인 2-브로모-1-옥소인단-5-카보니트릴을 수득한다.
c)3a-하이드록시-3-메틸-2-메틸이미노-3,3a-8,8a-테트라하이드로-2H-인데노[1,2-d]티아졸-6-카보니트릴 하이드로브로마이드:
2-브로모-1-옥소인단-5-카보니트릴 236mg을 아세톤 10mL에 용해시키고, 0 내지 5℃에서 N,N'-디메틸티오우레아 210mg을 사용하여 처리한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 생성물을 흡입 여과하고, 아세톤을 사용하여 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 융점이 282 내지 284℃(분해)인 3a-하이드록시-3-메틸-2-메틸이미노-3,3a-8,8a-테트라하이드로-2H-인데노[1,2-d]티아졸-6-카보니트릴하이드로브로마이드를 수득한다.
화합물(A12)를 6-브로모인단-1-온으로부터 출발시켜 유사하게 제조한다.
실시예 9(화합물 A18):
3-메틸-2-메틸이미노-5-메틸설포닐-6-페닐티오-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올
a) 6-메틸설포닐-5-페닐티오-1-인돈:
티오페놀 2.55mL를 아르곤 대기하에 5-클로로-6-메틸설포닐-1-인다논 4.9g, 무수 분쇄된 탄산칼륨 1.4g 및 DMF 50mL로부터 제조된 현탁액에 교반하면서 적가하고, 혼합물을 교반하면서 80℃에서 약 10시간 동안 가열한다. 실온에서 물 500mL를 가한 후, 결정을 여과하고, 아세톤에 용해시킴으로써 정제한 다음, 활성 탄소를 사용하여 처리하고, 후속적으로 물을 사용하여 침전시킨다. 담황색 결정 물질, 융점: 211 내지 212℃.
b) 2-브로모-6-메틸설포닐-5-페닐티오-1-인다논은 빙초산 10mL 중의 브롬 0.39mL의 혼합물을 6-메틸설포닐-5-페닐티오-1-인다논, 진한 수성 브롬산 0.2mL 및 빙초산 30mL의 교반된 용액에 적가한 다음, 반응 혼합물을 물과 얼음의 현탁액에 부어넣고, 결정성 생성물을 후속적으로 여과함으로써 수득한다. 담황색 결정 물질, 융점: 158 내지 160℃.
c)3-메틸-2-메틸이미노-5-메틸설포닐-6-페닐티오-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드
N,N'-디메틸티오우레아 0.72g을 아세톤 30mL 중의 2-브로모-6-메틸설포닐-5-페닐티오-1-인단논 2.7g의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 융점이 268 내지 270℃(분해)인 결정성 화합물을 여과한다.
d)3-메틸-2-메틸이미노-5-메틸설포닐-6-페닐티오-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올
3-메틸-2-메틸이미노-5-메틸설포닐-6-페닐티오-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드를 메탄올중에 현탁시키고, 3배 몰과량의 트리에틸아민을 사용하여 처리한다. 생성된 용액을 유리 막대를 사용하여 분쇄함으로써 여과하고 결정화다. 결정화 화합물, 융점: 142 내지 143℃(분해).
실시예 10(화합물 A48):
8-클로로-5a-하이드록시-3,4-디하이드로-7-메틸설포닐-인다노[2,1-b]이미다조-[1,2-d]티아졸리딘 하이드로브로마이드
a) 5-클로로-6-니트로-1-인다논:
5-클로로-1-인다논 86g을 교반하고 밀도가 1.52g/mL인 열분해 질산 540mL속으로 외부 냉각시켜 도입시키고, 내부 온또는 -15 내지 -10℃로 유지된다. 반응 혼합물을 교반된 물/얼음 현탁액으로 부어넣고, 결정성 황색 물질을 여과한다. 아세톤 2부와 에탄올 5부와의 혼합물로 용해시켜 정제하과, 활성 탄소를 사용하여 처리한 다음, 감압하에 증류시킴으로써 아세톤 함량을 다량 제거한다. 융점: 126 내지 128℃.
b) 6-아미노-5-클로로-1-인다논:
물 250mL 중의 황화수소나트륨 77.5g의 용액을 1시간의 경로 동안 비등을 유지하면서 물 400mL 중의 5-클로로-6-니트로-1-인다논 30g의 비등 현탁액에 적가한 다음, 혼합물을 추가로 2시간 동안 환류시킨다. 진산 염산을 사용하여 pH를 1내지 2로 조심스럽게 조절하고, 추가의 시간 동안 가열하여 비등시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하고, 물을 사용하여 세척한 다음, 이소프로판올로부터 재결정화시킨다. 무색 내지 갈색의 결정성 물질. 융점: 210 내지 212℃(분해).
c) 5-클로로-6-클로로설포닐-1-인다논:
물 30mL 중의 질산나트륨 10.4g의 용액을 충분하게 교반 및 냉각하면서 20% 농도의 염산 200mL 중의 6-아미노-5-클로로-1-인다논 26.8g의 현탁액에 적가하고, 온도를 0 내지 5℃로 유지한다. 이러한 동안, 0℃에서 추가로 교반한 후, 염화구리(II) 이무수물 12.7g, 물 50mL 및 이산화황-포화된 빙초산 400mL의 용액에 0 내지 5℃에서 교반하면서 일부 가한 용액을 수득한다. 혼합물을 추가의 시간 동안 외부 냉각없이 교반한 다음, 물 600mL를 가하고, 결정을 여과하고, 여과시 냉수를 사용하여 다수 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 무색의 결정성 물질, 융점: 147 내지 148℃.
d) 5-클로로-1-인다논-6-설폰산:
5-클로로-6-클로로설포닐-1-인다논 13.3g을 황화수소나트륨 26g 및 물 75mL 중의 NaOH 3g의 용액에 교반하면서 부분적으로 도입하고, 2N 황화수소나트륨을 동시에 적가 깔대기로부터 적가하고 pH를 7 내지 7.5로 유지한다. 혼합물을 진한 염산을 사용하여 pH 1 내지 2로 조정하고, 0 내지 -5℃로 냉각시킨 다음, 결정을 여과하고 물을 사용하여 세척한다.
170℃에서 암색화되면서 융점 > 300℃.
e) 5-클로로-6-메틸설포닐-1-인다논:
처음에 5-클로로-1-인다논-6-설핀산 9.2g 및 이어서 메틸 요오드 15g을 메탄올 150mL 및 나트륨 1g으로부터 제조된 나트륨 메톡사이드 용액으로 가하고 혼합물을 가열하여 부착된 고효율 콘덴서하에 10시간 동안 비등시킨다. 증류하여 용매를 제거한 후, 잔류물을 물 200mL를 사용하여 처리하고, 결정을 여과한 다음, 생성물을 물을 사용하여 주의깊게 세척한다. 활성탄으로 처리한 후 메탄올로부터 무색 결정 물질을 수득한다.
융점: 197 내지 198℃.
f) 2-브로모-5-클로로-6-메틸설포닐-1-인다논을 빙초산중에서 5-클로로-6-메틸설포닐-1-인다논 6.8g 및 브롬 1.45g으로부터 수득한다. 무색 내지 약간 갈색의 결정 물질을 수득한다. 융점: 144℃.
g)8-클로로-5a-하이드록시-3,4-디하이드로-7-메틸설포닐-인다노[2,1-b]-이미다조[1,2-d]티아졸리딘 하이드로브로마이드
디메틸아세트아미드 7.5mL 중의 2-이미다졸리딘에티온 1.02g의 가온 용액을 교반시키면서 아세톤 50mL 중의 2-브로모-5-클로로-6-메틸설포닐-1-인다논에 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반시킨다. 무색 결정 화합물을 여과하고 아세톤으로 수회 세척한다. 분해점: 135℃.
h)8-클로로-5a-하이드록시-3,4-디하이드로-7-메틸설포닐인다논[2,1-b]-이미다조[1,2-d]티아졸리딘을 실시예 9에 기술된 방법과 유사하게 메탄올 중의 8-클로로-5a-하이드록시-3,4-디하이드로-7-메틸설포닐인다노[2,1-b]이미다조[1,2-d]티아졸리딘 하이드로브로마이드 및 트리에틸아민으로부터 수득한다.
실시예 11(화합물 A27)
6-(4-클로로페녹시)-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로클로라이드
a) 5-(4-클로로페녹시)-1-인다논
무수 디메틸아세트아미드 60mL 중의 용해시킨 후 4-클로로페놀 2.82g을 무수 및 분쇄된 탄산칼륨 8.2g을 1/21시간 동안 실온에서 교반시킨다. 5-플루오로인다논 1.5g을 첨가한 후에 혼합물을 10시간 동안 120 내지 130℃에서 교반시키고 용매를 감압하에 냉각시킨 후 증류하여 제거한다. 잔류물을 물을 사용하여 처리하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 여러번 추출한다. 유기상을 2N NaOH로 세척하고, 물을 사용하여 세척한 다음, 활성탄을 첨가한 후 15분 동안 교반시키고 용매를 감압하에 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 증류 제거한다. 부분적으로 결정성인 어두운 색의 잔류물을 실리카 겔상에서 동일량의 에틸 아세테이트 및 톨루엔으로 이루어진 용출물을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제한다.
b) 2-브로모-5-(4-클로로페녹시)-1-인다논
에틸 아세테이트 5mL 중의 브롬 0.25mL 용액의 약 절반을 에틸 아세테이트 30mL 중의 5-(4-클로로페녹시)-1-인다논 1.3g의 용액에 적가하고, 브롬이 탈색되거나 HBr이 증류되기 시작할때까지 상기 혼합물을 서서히 가열한다. 그런 후, 냉각된 잔여량의 브롬을 실온에서 적가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔여 암색 오일을 추가의 정제없이 사용한다.
c) 6-(4-클로로페녹시)-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드를 에틸 아세테이트 25mL 중의 2-브로모-5-(4-클로로페녹시)-1-인다논 1.69g 및 N,N'-디메틸티오우레아 0.52g과 반응시켜 담황색내지 무색 결정 침전물로서 수득한다.
d)6-(4-클로로페녹시)-3-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올을 메탄올 40mL 중의 6-(4-클로로페녹시)-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드 1.5g 용액을 트리에틸아민 2.3mL로 처리하여 형성한다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 물을 사용하여 고화시킨다. 무정형 고체, 융점: 85 내지 90℃.
e) 6-(4-클로로페녹시)-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드뢰네노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로클로라이드를, 디에틸 에테르중의 HCl 가스의 용액을 6-(4-클로로페녹시)-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 용액 1.2g으로 강한 산 반응이 일어날때까지 가하여 결정 무색 침전물로서 수득한다. 융점: 247 내지 250℃.
실시예 12(화합물 A28)
6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브마이드
a) 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1-인다논:
2,2,2-트리플루오로에탄올 2.2mL를 5-플루오로인다논 3.5g, 무수 디메틸포름아미드 20mL 및 무수 및 분쇄 탄산 칼륨 4.1g의 교반 혼합물에 가하고, 혼합물을 10시간 동안 80℃에서 교반시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 유기 상을 물을 사용하여 수회 세척한다. 동일량의 에틸 아세테이트 및 톨루엔의 혼합물을 용출제로서 사용하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피한 후에 인다논 유도체를 갈색 결정 고체로서 수득한다.
b) 2-브로모-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1-인다논은 에틸 아세테이트 25mL 중의 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1-인다논 0.9g과 브롬 0.2mL를 반응시켜 수득한다. 화합물을 추가의 정제없이 추가로 사용한다.
c) 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드를 에틸 아세테이트 25mL 중의 2-브로모-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1-인다논 1.2g과 N,N'-디메틸티오우레아 0.4g을 반응시켜 수득한다.
d) 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올을 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드와 트리에틸아민으로부터 수득한다. 무색의 결정성 고체, 융점: 138 내지 140℃.
e) 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로클로라이드를 에테르중의 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 및 HCl 가스 용액으로부터 수득한다. 무색 결정, 융점 274-276℃.
실시예 13(화합물 A45)
5-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부톡시)-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로클로라이드
a) 5-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부톡시)-1-인다논을 무수 디메틸 아세트아미드 50mL 중의 5-플루오로인다논 6.5g 및 무수 및 분쇄된 탄산 칼륨 35.6g으로부터 허니색 오일로서 수득한다.
b) 2-브로모-5-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부톡시)-1-인다논을 에틸 아세테이트 110ml 중에서 5-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부톡시)-1-인다논 4.16g과 브롬 0.69mL를 반응시켜 수득한다. 당해 화합물은 갈색 오일로서 분리시키고, 추가 정제없이 사용된다.
c) 6-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부톡시)-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,3,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드를 에틸 아세테이트 40mL 중의서 2-브로모-5-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부톡시)-1-인다논 1.4g 및 N,N'-디메틸티오우레아를 반응시켜 무색 결정성 결정성 침전물을 수득한다. 융점: 253℃.
d) 6-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부톡시)-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올을 6-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부톡시)-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드 및 트리에틸아민으로부터 수득한다. 무색 결정성 고체, 융점: 138 내지 140℃.
e) 6-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부톡시)-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로클로라이드를 6-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부톡시)-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 및 에테르성 염산으로부터 수득한다. 무색 결정, 융점: 248 내지 250℃.
실시예 14(화합물 B1)
6-클로로-8a-플루오로-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d] 티아졸-3a-올:
a) 5-클로로-2-플루오로인단-1-온:
n-헥산 중의 n-부틸리튬의 1.6mol 용액 25mL를 -50℃ 미만의 온도에서 무수 테트라하이드로푸란 60mL 중의 디이소프로필아민 5.24mL의 용액에 적가한다. 이어서 혼합물을 추가로 10분동동안 -50℃에서 교반시킨다. 무수 테트라하이드로푸란중의 60mL 중의 5-클로로인단-1-온 6.33g 용액을 서서히 가하고 혼합물을 추가로 20분 동안 -50℃에서 교반시킨다. 최종적으로, 무수 테트라하이드로푸란 60mL 중의 용해된 N-플루오로디벤젠설프이미드 11.4g을 적가한다. 혼합물을 교반과 함께 2시간 동안 0℃로 가온하고 포화 탄산수소나트륨 용액 120mL를 적가한다. 테트라하이드로푸란을 진공 증류하여 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 150mL와 교반시켜 2회 추출한다. 유기상을 물 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 잔류물을 1/1의 디이소프로필 에테르/n-헵탄을 사용하는 실리카 겔상에 크로마토그래피하여 정제한다. 5-클로로-2,2-디플루오로인단-1-온 이외에 추가로 5-클로로-2-플루오로인단-1-온(융점: 102 내지 104℃)을 수득한다.
b) 5-클로로-2-브로모-2-플루오로인단-1-온:
5-클로로-2-플루오로인단-1-온의 브롬화는 실시예 6d)와 유사한 방식으로 수행하고 융점이 104 내지 105℃인 5-클로로-2-브로모-2-플루오로인단-1-온을 수득한다.
c)6-클로로-8a-플루오로-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올:
5-클로로-2-브로모-2-플루오로인단-1-온 263mg 및 N,N'-디메틸티오우레아 156mg을 아세톤 5mL에 용해시키고 용액을 처음에 실온에서 90분 동안 및 이어서 50℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공 농축시킨다. 톨루엔 5mL를 잔류물에 가하고, 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 트리에틸아민 152mg으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 잔류물을 흡입 여과하고, 소량의 물을 사용하여 세척하고, 진공 건조시킨다. 6-클로로-8a-플루오로-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올(융점: 189 내지 190℃)을 수득한다.
실시예 15(화합물 B2)
6-클로로-8a-플루오로-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로클로라이드:
6-클로로-8a-플루오로-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 1g(4.47mmol)을 따뜻한 이소프로판올 120mL에 용해시키고, 20% 농도의 에테르성 HCl 용액 1.2g을 사용하여 처리한다. 실온에서 1시간 후, 반응 홍합물을 농축시키고, 잔류물을 아세톤을 사용하여 교반한 다음, 흡입 여과하고, 진공하에 건조시킨다. 융점이 205℃(분해)인 6-클로로-8a-플루오로-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올의 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 16(화합물 B1(-) 및 B1(+)):
화합물 B1의 라세미체 100mg을 10/1의 n-헥산/에탄올 HPLC 칼럼[CSP 키랄팩(Chiral pack) AD 250×4.6]을 사용하여 거울상이성체로 분해시킨다. 융점이 175 내지 179℃(분해)인 체류 시간 7.9분의 (-)-회전 거울상이성체 B1(-)과 융점이 172 내지 177℃(분해)인 체류 시간 8.84분의 (+)-회전 거울상이성체 B1(+)을 수득한다.
실시예 17(화합물 C1 및 C6)
(6-클로로-3a-메톡시-3-메틸-3,3a,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-2-일리덴)메틸아민 (하이드로클로라이드):
6-클로로-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올의 하이드로클로라이드 5g을 메탄올 200mL에 용해시키고, 용액을 3일 동안 환류하에 가열시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 아세톤 50mL를사용하여 교반하고, 여과한다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 100mL 중의 현탁시키고, 현탁액을 포화된 탄화수소나트륨 용액 100mL를 사용하여 처리한다. 유기 상을 분리하고, 물을 사용하여 세척한 다음, 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 농축시킨 다음, 9/1의 에틸 아세티이트/메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 융점이 94 내지 96℃인 6-클로로-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]-티아졸-3a-올을 수득한다. 이러한 화합물의 하이드로클로라이드(화합물 C6)은 메틸 t-부틸 에테르중의 유리 염기를 용해시키고, 에테르성 염산을 교반하며서 첨가시킨 다음, pH가 약 1을 수득할 때까지 빙욕을 사용하여 냉각시킴으로써 수득한다. 그런 후, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하고, 용매를 증류시킴으로써 제거한 다음, 잔류물을 아세톤을 사용하여 처리하고, 여과한다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 진공하에 건조시킨다. 융점이 65 내지 70℃인 6-클로로-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올의 하이드로클로라이드를 수득한다.
화합물 C2 내지 C5를 유사하게 제조한다.
실시예 18a 및 18b(화합물 C1(+) 및 C1(-)):
화합물 C1(유리 염기)의 라세미체 100mg을 25/1의 n-헥산/2-프로판올을 사용하여 HPLC 칼럼[CSP 키랄팩 AD 250×4.6]을 사용하여 거울상이성체로 분해시킨다. 융점이 70 내지 71℃인 체류 시간이 7.38분이고 특정 회전이 237.5˚인 (+)-회전 거울상이성체 C1(+)과 융점이 71 내지 72℃인 체류 시간 8.06분이고 특정 회전이 -229.1˚인 (-)-회전 거울상이성체 C1(-)를 수득한다.
실시예 19(화합물 D2):
8-(2-클로로페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노-[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드
a) 2,3-디브로모-3-(2-클로로페닐)프로피온산은 500W의 일광 램프를 사용하여 조사하면서 일관브롬 7.8g을 클로로포름 250mL 중의 2-클로로신암산 9g의 현탁액에 적가한 다음, 용매를 증발시킴으로써 수득한다. 융점: 183 내지 185℃.
b) 2,3-디브로모-3-(2-클로로페닐)프로피오닐 클로라이드를 환류 조건하에 티오닐 클로라이드 70mL에서 2,3-디브로모-3-(2-클로로페닐)프로피온산 10g을 비등시키고 액체를 증류시킴으로써 제거하여 오일성 무정형 잔류물로서 수득한다.
c) 2-브로모-3-(2-클로로페닐)-1-인다논
무수 활성 염화알루미늄 6.6g을 아르곤 대기하에 무수 벤젠 4.1g과 이황화탄소 30mL와의 혼합물로 도입시킨 다음, 혼합물을 -20℃로 냉각시킨다. 냉각을 유지하면서, 이황화탄소 50mL 중의 2,3-디브로모-3-(2-클로로페닐)프로피오닐 클로라이드 15g의 용액을 당해 현탁액에 적가한 다음, 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 유지시키고, 냉동 장치에서 4 내지 8℃의 온도에서 추가로 16시간 동안 방치시킨다. 반응 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 강한 산성이 된 빙수 혼합물로 교반하면서 부어넣고, 클로로포름을 사용하여 추출한 다음, 유기 상을 물을 사용하여 세척하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 증류시켜 용매를 제거한 후, 점성의 무정형 잔류물을 디에틸 에테르를 사용하여 후처리하고, 혼합물을 중탄산나트륨 알카리성 수용액을 사용하여 다수의 시간 동안 교반한 다음, 황산마그네슘을 건조시킨 후에유기 용매를 증류시켜 제거한다. 점성의 무정형 물질.
d) 8-(2-클로로페닐)-3-메틸-2-메틸이미노-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드
2-브로모-(2-클로로페닐)-1-인다논 4g을 에틸 아세테이트 중의 N,N'-디메틸티오우레아 1.2g을 사용하여 처리하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 담황색 결정성 물질, 융점: 163℃.
실시예 20(화합물 D14):
3a-하이드록시-3-메틸-2-메틸이미노-8-페닐-3a,-8,9,9a-테트라하이드로나프토-[2,1-b]티아졸리딘 하이드로브로마이드
a) 2-브로모-4-페닐-1-테트랄온은 HBr 함유 에틸 아세테이트 중의 4-페닐-1-테트탈온 4.43g과 브롬 3.2g을 반응시켜 점성의 무정형 생성물로서 수득한다.
b)3a-하이드록시-3-메틸-2-메틸이미노-8-페닐-3a,8,9,9a-테트라하이드로나프토[2,1-b]티라졸리딘 하이드로브로마이드는 에틸 아세테이트 60mL 중의 2-브로모-4-페닐-1-테트랄온 26g과 N,N'-디메틸티오우레아 5g을 반응시켜 담황색 내지 무색의 결정성 침전물로서 수득한다. 융점: 229 내지 231℃(분해 없음).
화합물 D1을 유사하게 제조한다.
실시예 21(화합물 D16):
1-에틸-2-에틸이미노-9-니트로-1,2,4,5-테트라하이드로-3Ah-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-10b-올:
a) 4-페녹시부티릴 클로라이드:
4-페녹시부티르산 504.6g을 염화티오닐 308mL와 디메틸포름아미드 1.8mL를 사용하여 3시간 동안 환류시킨다. 그런 후, 혼합물을 진공하에 증류시키고, 비점이 145 내지 147℃인 4-페녹시부티릴 클로라이드를 10 내지 12mmHg의 압력에서 수득한다.
b) 6,7,8,9-테트라하이드로벤조사이클로헵텐-5-온:
염화알루미늄(III) 192g을 무수 1,2-디클로로에탄 1.6L에 현탁시키고, 1,2-디클로로에탄 300mL 중의 4-페녹시부티릴 클로라이드 238g의 용액을 -5℃의 온도에서 5.5시간 동안 아르곤 보호성 기체 대기하에서 교반하면서 서서히 적가한다. 반응 생성물을 물 2L와 진한 염산 2L와의 혼합물 속에 부어넣음으로서 가수분해시킨다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 침전물을 침전시킨 다음, 흡입 여과한다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 1,2-디크롤로에탄을 사용하여 교반함으로써 3회 추출한다. 유기 추출물을 물, 묽은 탄산수소 용액, 최종적으로 포화 염화나트륨 용액을 사용하여 세척한 다음, 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 진공하에농축시킨다. 잔류물을 진공하에 증류시킨다. 융점이 79 내지 84℃인 6,7,8,9-테트라하이드로벤조사이클로헵텐-5-온을 0.001mmHg에서 청정한 액체로서 수득한다.
c) 7-니트로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온:
6,7,8,9-테트라하이드로벤조사이클로헵텐-5-온 25g을 -10℃에서 진한 황산 280mL에 용해시킨다. 격렬하게 교반하면서, 질산나트륨 전체 16.75g을 -10℃에서 조금씩 도입시킨다. 어두운 색의 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하고, 이러한 경로에서, 잔류 질산나트륨은 서서히 용액으로 된다. 그런 후, 반응 혼합물을 교반함녀서 빙수에 가하고, 30분 동안 교반한다. 침전물을 흡입 여과하고, 중성으로 될때까지 물을 사용하여 세척한다. 공기-건조 잔류물을 정제용 이소프로판올로부터 재결정화시킨다. 추가로 즉시 제조되는 7-니트로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온을 수득한다.
d) 4-브로모-7-니트로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온:
7-니트로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온 2.07g을 빙욕을 사용하여 냉각시키면서 디클로로메탄 10mL에 용해시키고, 브롬 1.7g을 사용하여 교반하면서 처리한 다음, 디클로로메탄 10mL에 용해(추가의 3시간 동안)시킨다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액 30mL에 도입시키고,유기 상을 분리한 다음, 수성 상을 디클로로메탄을 사용하여 다수 추출한다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액을 사용하여 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 다음, 농축시키고, 잔류물을 부틸 아세테이트로부터 재결정화시킨 다음, 융점이 115 내지 118℃인 4-브로모-7-니트로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온을 수득한다.
e) 1-에틸-2-에틸이미노-9-니트로-1,2,4,5-테트라하이드로-3aH-6-옥사-3-티아-1-아자벤조[e]아줄렌-10b-올:
4-브로모-7-니트로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온 5g을 부탄-2-온 30mL 중의 N,N'-디에틸티오우레아 2.4g을 사용하여 30분 동안 환류로 가열한다. 침전물을 흡입 여과하고, 포화 탄산수소칼륨 용액을 사용하여 교반한 다음, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액을 사용하여 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 다음, 농축시키고, 잔류물을 메탄올/물로부터 재결정화시킨다. 융점이 125 내지 127℃인 1-에틸-2-에틸이미노-9-니트로-1,2,4,5-테트라하이드로-3aH-6-옥사-3-티아-1-아자벤조[e]아줄렌-10b-올을 수득한다.
화합물 D12, D15, D17 내지 D20, D22, D23, D26 내지 D31은 상응하는 벤조사이클로헥산온 또는 벤조사이클로헵탄온 유도체로부터 출발하여 유사하게 제조한다.
실시예 22(화합물 D21):
1-메틸-2-메틸이미노-6,6-디옥소-1,2,3a,4,5,6-헥사하이드로디티아-1-아자벤조[e]아줄렌-10b-올:
a) 4-페닐설파닐부틸 클로라이드:
4-페닐설파닐부티르산 54.9g을 디메틸포름아미드 0.5mL를 사용하여 톨루엔 280mL에 용해시킨다. 옥살릴 클로라이드 36.5mL를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 65 내지 70℃에서 추가의 시간 동안 교반한다. 그런후, 톨루엔과 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공하에 증류시킴으로써 제거한다. 갈색의 오일성 잔류물을 고진공하에 증류시켜, 0.008mmHg의 압력에서 비점이 116 내지 119℃인 4-페닐설파닐부티릴 클로라이드를 수득한다.
b) 3,4-디하이드로-2H-벤조[b]티에핀-5-온:
무수 염화알루미늄(III) 38.2g을 디클로로메탄 260mL에 현탁시킨다. 디클로로메탄 70mL 중의 4-페닐설파닐부티릴 클로라이드 51.1g의 용액을 0℃에서 교반(2시간)하면서 서서히 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 황갈색 용액을 수득한다. 이러한 용액을 격렬하게 교반하면서 물 1L와 진한 염산 1L와의 차가운 혼합물에 가한다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 각각의 경우 디에틸 에테르 200mL를 사용하여 3회 추출한다. 합한 유기 상을 물과 진한 염화나트륨을 사용하여 교반함으로써 추출하고, 황산나틀뮤을 사용하여 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 수득한 오일을 증류시키켜, 0.002mmHg의 압력에서 비점이 93 내지 94℃인 3,4-디하이드로-2H-벤조[b]티에핀-5-온을 수득한다.
c) 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[b]티에핀-5-온:
3,4-디하이드로-2H-벤조[b]티에핀-5-온 10g을 빙초산 125mL에 용해시킨다. 35% 농도의 과산화수소 11.2mL를 실온에서 교반하면서 서서히 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 추가로 35% 농도의 과산화수소 11mL를 적가한다. 그런 후, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 진공하에 조심스럽게 제거하고, 잔류물을얼음을 사용하여 처리한 다음, 1N 탄산수소 칼륨을 굡나하면서 조심스럽게 처리한다. 수성 현탁액을 염화나트륨을 사용하여 포화시키고, 침전물을 흡입 여과하고, 물을 사용하여 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 융점이 142 내지 146℃인 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[b]티에핀-5-온을 수득한다.
d) 4-브로모-1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[b]티에핀-5-온:
1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[b]티에핀-5-온 0.45g을 교반하면서 빙초산 200mL에 용새시킨다. N-브로모숙신이미드 8.9g을 가하고, 혼합물을 75 내지 80℃에서 8시간 동안 가열한다. 반응을 완결시킨 후, 용매를 진공하에 증발시켜 제거한 다음, 오일성 잔류물을 얼음으로 냉각시킨 탄산수소나트륨 용액을 교반하면서 처리한다. 30분 동안 교반한 후, 잔류물을 흡입 여과하고, 물을 사용하여 세척한다. 진공하에 건조시킨 후, 융점이 132 내지 136℃인 4-브로모-1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[b]티에핀-5-온을 수득한다.
e)1-메틸-2-메틸이미노-6,6-디옥소-1,2,3a,4,5,6-헥사하이드로-디티아-1-아자벤조[e]아줄렌-10b-올:
4-브로모-1,1-디옥소,1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[b]티에핀-5-온 4.34g을 부탄-2-온 15mL에 현탁시킨다. 혼합물을 60 내지 70℃에서 가열하고, N,N'-디메틸티오우레아 1.8g을 부분적으로 가한다. 용액을 2시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고, 침전물을 흡입 여과한 다음, 부탄-2-온을 사용하여 세척한다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액 100mL를 사용하여 교반하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액을 사용하여 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트를 사용하여 후처리하고, 흡입 여과한 다음, 진공하에 건조시킨다. 융점이 142 내지 144℃(분해)인 1-메틸-2-메틸이미노-6,6-디옥소-1,2,3a,4,5,6-헥사하이드로디티아-1-아자벤조[e]아줄렌-10b-올을 수득한다.
실시예 23(화합물 D25):
N-(10b-하이드록시-1-메틸-2-메틸이미노-1,2,3a,4,5,10b-헥사하이드로-6-옥사-3-티아-1-아바젠조[e]아줄렌-9-일)아세트아미드 하이드로클로라이드:
a) N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-일)-아세트아미드:
7-니트로-3,4,-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온 16g을 메탄올400mL에 용해시키고, 활성탄(10% 농도)상의 팔라듐 270g을 사용하여 처리한 다음, 정상 압력에서 수소화시킨다. 진공하에 용매를 여과하고 제거한 후, 산소에 민감한 7-아미노-3,4,-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온을 황색 오일로서 수득한다. 이러한 오일은 디클로로메탄 150mL에 용해시키고, 트리에틸아민 8g을 가한 다음, 얼음으로 냉각시키고, 아세트산 무수물 8.1g을 격렬하게 교반하면서 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 추가의 시간 동안 교반한다. 용액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 후처리하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액을 사용하여 세척한 다음, 황사나트륨을 사용하여 건조시키고, 다시 농축시킨다. 부틸아세테이트로부터 재결정화시킨 후, N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-일)-아세트아미드를 130 내지 132℃에서 용융시킨다.
b) N-(4-브로모-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-일)-아세트아미드:
N-(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-일)아세트아미드 1g을 디클로로메탄 6mL에 용해시킨다. 디클로로메탄 5mL에 용해된 브롬 0.8075g을 0℃에서 교반하면서 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 얼음으로 냉각시킨포화 탄산수소나트륨 용액에 부어넣고, 디클로로메탄을 사용하여 다수 추출한다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액을 사용하여 세척한 다음, 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정화시켜, 융점이 157 내지 160℃인 N-(4-브로모-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-일)아세트아미드를 수득한다.
c) N-(10b-하이드록시-1-메틸-2-메틸이미노-1,2,3a-4,5,10b-헥사하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-9-일)아세트아미드 하이드로클로라이드:
N-(4-브로모-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-일)-아세트아미드 7g과 N,N'-디메틸티오우레아 2.5g을 부탄-2-온 60mL에서 4시간 동안 환류시킨다. 냉각된 현탁액을 여과하고, 잔류물을 포화 탄산수소칼륨 용액 200mL를 사용하여 교반한다. 소량의 에틸 아세테이트를 가하고, 잔류물을 흡입 여과한 다음, 물을 사용하여 세척한 다음, 융점이 186 내지 188℃인 N-(10b-하이드록시-1-메틸-2-메틸이미노-1,2,3a,4,5-10b-헥사하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자벤조[e]아줄렌-9-일)아세트아미드를 수득한다. 유리 염기를 2N 염산 30mL에 용해시킨다. 약 10분 동안 교반한 후, N-(10b-하이드록시-1-메틸-2-메틸이미노-1,2,3a,4,5-10b-헥사하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자벤조[e]아줄렌-9-일)아세트아미드의 하이드로클로라이드가 침전된다. 270℃에서 분해하면서 용융된다.
실시예 24(화합물 E2):
6-클로로-3-(4-메톡시페닐)-2-(4-메톡시페닐이미노)-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드:
2-브로모-5-클로로인단-1-온 1g과 1,3-비스(4-메톡시페닐)티오우레아 1.17g을 디클로로메탄 50mL에 현탁시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하고 빙욕 온도에서 1시간 동안 교반한다. 침전물을 흡입 여과하고,디클로로메탄을 사용하여 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 6-클로로-3-(4-메톡시페닐)-2-(4-메톡시페닐이미노)-2,3,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올의 하이드로브로마이드를 수득하는데, 230 내지 235℃에서 분해하면서 용융된다.
화합물 E1 및 E3 내지 E5를 유사하게 제조한다.

Claims (13)

  1. 화학식 I의 폴리사이클릭 티아졸리딘-2-일리덴 아민 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염, 및 생리학적으로 작용하는 이의 유도체.
    화학식 I
    상기식에서,
    A)
    Y는 직접 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고,
    X는 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
    R1은 CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C2-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3또는 O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소로 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2로 대체될 수 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬,SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬 또는 SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
    R1'는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, O-(C1-C3)-알킬, NO2, SO2-NH2, SO2NH(C1- C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2또는 R1이고,
    R2는 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); C(O)-(C1-C6)-알킬 또는 C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬이고,
    R3은 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, N3, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)-피리딜, (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 각각의 경우 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3)이고,
    R4는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
    R5는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐,(CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
    R4와 R5는 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하거나;
    B)
    Y는 직접 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고,
    X는 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
    R1 및 R1'는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3또는 O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬 또는 SO2-(CH2)n-페닐(여기서 n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐 또는 O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
    R2는 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); C(O)-(C1-C6)-알킬 또는 C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬이고,
    R3은 (C4-C6)-알킬, F, CN, N3, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜 또는 (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
    R4는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)-티에닐, (CH2)n-피리딜 또는 (CH2)-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
    R5는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜 또는 (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나
    R4와 R5는 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하거나;
    C)
    Y는 직접 결합, -CH2- 또는 CH2-CH2-이고,
    X는 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
    R1 및 R1'는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3또는 O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬 또는 SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐 또는 O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, Br, I, OH,CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환 될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
    R2는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); C(O)-(C1-C6)-알킬 또는 C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬이고,
    R3은 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, N3, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)-피리딜 또는 (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
    R4는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜 또는 (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
    R5는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜 또는 (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나
    R4와 R5는 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2-CH2-, 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하거나,
    D)
    Y는 직접 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고,
    X는 CH(페닐)(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br 또는 I에 의해 치환될 수 있다), O, S, SO, SO2또는 N-R6이고,
    R1 및 R1'는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3 또는 O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐(여기서, 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
    R2는 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜 또는 C(O)-(CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH, O-(C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있다); C(O)-(C1-C6)-알킬 또는 C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬이고,
    R3은 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, N3, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)-피리딜 또는 (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
    R4는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜 또는 (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
    R5는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, (CH2)n-푸릴(여기서, n은 0 내지 5일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나
    R4와 R5는 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하고,
    R6은 SO2-(C6H4-4-CH3)이거나,
    E)
    Y는 직접 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고,
    X는 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
    R1은 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3또는 O-(C1-C3)-알킬이고,
    R1'는 H, F, Cl, Br, I 또는 NO2이고,
    R2는 H이고,
    R3은 H 또는 (C1-C3)-알킬이고,
    R4는 페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, I, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, O-(C1-C3)-알킬, CF3, OCF3, O-CH2-페닐, COOH, COO(C1-C6)-알킬, COO(C3-C6)-사이클로알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이며,
    R5는 페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, I, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, O-(C1-C3)-알킬, CF3, OCF3, O-CH2-페닐, COOH, COO(C1-C6)-알킬, COO(C3-C6)-사이클로알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A)
    Y가 직접 결합 또는 -CH2이고,
    X가 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
    R1이 CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C2-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3또는 O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬 또는 SO-(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐(여기서, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, I, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
    R1'가 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, O-(C1-C3)-알킬, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2또는 R1이고,
    R2가 H, (C1-C6)-알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, C(O)- (CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐, C(O)-(CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
    R3이 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
    R4가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
    R5가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
    R4와 R5가 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하거나,
    B)
    Y가 직접 결합 또는 -CH2-이고,
    X가 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
    R1 및 R1'가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3또는 O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐 또는 O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, I, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, COOH,COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
    R2가 H, (C1-C6)-알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, C(O)- (CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐 또는 C(O)-(CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있다)이고,
    R3이 (C4-C6)-알킬, F, CN, N3, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
    R4가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 및 피리딜은 각각의경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
    R5가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
    R4와 R5가 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하거나,
    C)
    Y가 직접 결합 또는 -CH2-이고,
    X가 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
    R1 및 R1'가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3또는 O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐 또는 O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 4일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, I, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
    R2가 (C1-C6)-알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, (CH2)-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐 또는 C(O)-(CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
    R3이 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
    R4가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
    R5가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
    R4와 R5가 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하거나,
    D)
    Y가 직접 결합 또는 -CH2-이고,
    X가 CH(페닐)(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl 또는 Br에 의해 치환될 수 있다), O, S, SO, SO2또는 N-R6이고,
    R1 및 R1'가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3또는 O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬 또는 SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐 또는 O-(CH2)-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐환은 각각의 경우 F, Cl, I, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
    R2가 H, (C1-C6)-알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, C(O)- (CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐 또는 C(O)-(CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
    R3이 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 또는 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알케닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
    R4가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
    R5가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐 또는 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
    R4와 R5가 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하고,
    R6이 SO2-(C6H4-4-CH3)이거나,
    E)
    Y가 직접 결합 또는 -CH2-이고,
    X가 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
    R1이 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3또는 O-(C1-C3)-알킬이고,
    R1'가 H, F, Cl, Br 또는 I이고,
    R2가 H이고,
    R3이 H 또는 (C1-C3)-알킬이고,
    R4가 페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, I, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, O-(C1-C3)-알킬, CF3, OCF3, O-CH2-페닐, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이며,
    R5가 페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, I, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, O-(C1-C3)-알킬, CF3, OCF3, O-CH2-페닐, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염, 및 생리학적으로 작용하는 이의 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A)
    Y가 직접 결합이고,
    X가 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
    R1이 CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C2-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3또는 O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해대체될 수 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬 또는 SO-(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐 또는 O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 2회 치환될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
    R1'가 H, F, Cl, CH3, CF3, O-(C1-C3)-알킬, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬 또는 SO2N[(C1-C6)-알킬]2또는 R1이고,
    R2가 H, (C1-C6)-알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-피리딜, C(O)-(CH2)n-페닐 또는 C(O)-(CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수있다); 또는 C(O)-(C1-C6)-알킬이고,
    R3이 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
    R4가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
    R5가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
    R4와 R5가 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하거나,
    B)
    Y가 직접 결합 또는 -CH2-이고,
    X가 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
    R1 및 R1'가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3또는 O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬 또는 SO-(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐 또는 O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, I, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
    R2가 H, (C1-C6)-알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-피리딜, C(O)-(CH2)n-페닐 또는 C(O)-(CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); 또는 C(O)-(C1-C6)-알킬이고,
    R3이 (C4-C6)-알킬, F, CN, N3, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
    R4가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
    R5가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
    R4와 R5가 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하거나,
    C)
    Y가 직접 결합 또는 -CH2-이고,
    X가 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
    R1 및 R1'가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3또는 O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬 또는 SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐 또는 O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 4일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, I, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다); 또는 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
    R2가 (C1-C6)-알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, (CH2)-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐 또는 C(O)-(CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); 또는 C(O)-(C1-C6)-알킬이고,
    R3이 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될수 있다); (C2-C6)-알키닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
    R4가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
    R5가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
    R4와 R5가 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하거나,
    D)
    Y가 직접 결합 또는 -CH2-이고,
    X가 CH(페닐)(여기서, 페닐 라디칼은 F 또는 Cl에 의해 치환될 수 있다), O, S, SO2또는 N-R6이고,
    R1 및 R1'가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CH2-CF3, O-CH2-CF2-CF3또는 O-(C4-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬 또는 SO2-(CH2)n페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, NH2, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, I, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1위치 또는 2위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
    R2가 H, (C1-C6)-알킬, (CH2)n-페닐, (CH2)n-티에닐, (CH2)n-피리딜, C(O)-(CH2)n-페닐, C(O)-(CH2)n-티에닐 또는 C(O)-(CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일수 있고, 페닐, 티에닐, 피리딜 및 푸릴은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); 또는 C(O)-(C1-C6)-알킬이고,
    R3이 H, (C1-C6)-알킬, F, CN, O-(C1-C6)-알킬, CH2-COO(C1-C6알킬), CH2-COO(C3-C8사이클로알킬), CH2-COOH, CH2-CONH2, CH2-CONHCH3, CH2-CON(CH3)2, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다); (C2-C6)-알키닐, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2또는 OC(O)CH3이고,
    R4가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
    R5가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-피리딜(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 및 피리딜은 각각의 경우 Cl, F, CN, CF3, (C1-C3)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이거나,
    R4와 R5가 함께 -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 그룹을 형성하고,
    R6이 SO2-(C6H4-4-CH3)이거나,
    E)
    Y가 직접 결합 또는 -CH2-이고,
    X가 CH2, CH(CH3), CH(C2H5) 또는 CH(C3H7)이고,
    R1이 H, F, Cl, CH3, CF3또는 O-(C1-C3)-알킬이고,
    R1'가 H, F 또는 Cl이고,
    R2가 H이고,
    R3이 H 또는 (C1-C3)-알킬이고,
    R4가 페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, O-CH2-페닐, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이며,
    R5가 페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)사이클로알킬, O-(C1-C3)-알킬, CF3, O-CH2-페닐, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염, 및 생리학적으로 작용하는 이의 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Y가 직접 결합이고,
    X가 CH2이고,
    R1 및 R1'가 서로 독립적으로 H, F, Cl, CN, COOH, CONH2, COO(C1-C3)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C2-C6)-알키닐(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼에서 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); OCF3, OCH2CF3또는 O-(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 모든 수소(들)은 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다); SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, OH, CF3또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 치환될 수 있다); NH-(CO)-(C1-C3)-알킬; (CH2)n-페닐, S-(CH2)n-페닐 또는 O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3일 수 있다), 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐(여기서, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 각각의 경우 F, Cl, CF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있고, 알킬 라디칼에서 하나의 수소는 OH, OC(O)CH3, O-CH2-Ph, NH2또는 N(COOCH2Ph)2에 의해대체될 수 있다); 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1위치, 2위치 또는 3위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다); 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 메틸 또는 벤질에 의해 1위치 또는 2-위치에서 치환될 수 있다)이고,
    R2가 H, (C1-C4)-알킬, (C5-C6)-사이클로알킬; (CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3일 수 있다), C(O)-(C1-C4)-알킬 또는 C(O)-페닐이고,
    R3이 F, (C4-C6)-알킬 또는 CH2-페닐(여기서, 페닐은 F, Cl, CF3, O-(C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알킬, COOH, CO-O-(C1-C3)-알킬 또는 CONH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이고,
    R4가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬 또는 (CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, O-(C1-C4)-알킬 또는 OH에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)이며,
    R5가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬 또는 (CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3일 수 있고, 페닐 라디칼은 F, Cl, O-(C1-C4)-알킬 또는 OH에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다)인 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 6-Cl이고,
    R1'가 H이고,
    R2가 H이고,
    R3이 F이고,
    R4가 CH3이고,
    R5가 CH3이고,
    X가 CH2이며,
    Y가 단일결합(-)인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 염산염.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 슬리밍제(slimming agent)를 포함하는 약제.
  9. 비만 치료용 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
  10. 유형 II의 당뇨병 예방 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
  11. 활성 화합물을 약제학적으로 적합한 비히클과 혼합한 다음, 당해 혼합물을 투여용으로 적합한 형태로 제조하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제의 제조방법.
  12. 당뇨병 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  13. 유형 II 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
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