JPH07503233A

JPH07503233A - ４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾールおよびその同族体の新規な製法

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Publication number: JPH07503233A
Application number: JP5508298A
Authority: JP
Inventors: パーロシ，エンドレ; コルボニツ，デジヨエー; モルナール，エルジエーベト; スヴオボダ，イダ; ヘーヤ，ゲルゲリユ; キス，パール; ゴエンチ，チヤバ; モーラース，フエレンツ; レドニツキ，ラースロー; サボー，エルジエーベト; ジヨエーリ，ペーテル; サライ，エルジエーベト; スペルベル，フエレンツ; フサール，チヤバ; ミハロヴイチユ，ジヨエルジユ; ネーメト，アツテイラ; シユトエー，ミハーリユ; ジユレ，カーロリユ; ボーネー，イシユトヴアーン; バーン，カーロリユ
Original assignee: アストラゼネカ・アクチエボラーグ
Priority date: 1991-10-30
Filing date: 1992-10-30
Publication date: 1995-04-06
Anticipated expiration: 2016-07-23
Also published as: HUT70739A; NO941567L; CZ103494A3; US5534644A; DE69219154T2; ES2100365T3; HRP921128B1; FI941996A; SK50194A3; SI9200292A; SK279665B6; EP0619815B1; IS3937A; ATE151761T1; SI9200292B; EP0619815A1; LV12130B; PL172013B1; IL103586A; GR3023842T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾールおよびその同族体の新規な製法　／本発明は、部分的に既知の中間体の助けによって一般式（式中、Ｒは２−位において塩素原子により置換された直鎖状の０１〜Ｃ，アルキル基を示す）の４−メチル−５−（２−クロロアルキル）−デアゾールを製造する新規な方法に関するものである。

式の化合物およびその酸は加塩（クロメチアゾール）は、治療的に広く使用されている鎮痙剤および鎮静剤の活性成分である。式（Ｉ　ａ）の化合物は、はじめに１９３５年に発表された〔Ｊ、＾ｍ、　Ｃｈｅ＋＊、　Ｓｏｃ、　５７゜１８７６（１９３５））。その塩酸塩およびエタンジスルホン酸塩は、ＧＢ−Ｉ’３７９２、１５１！ｌに開示されている。その燐酸塩は、ＵＳ−１’３３．６３９．４１５から知られている。

２−位において置換されていないチアゾール誘導体の既知の製法は、２つの主な型に分割することができる。第一の型の方法により進める場合は、２−未置換チアゾールが一工程において得られる。

第二の型の方法によれば、２−位に容易に除去できる置換分を含有するチアゾール誘導体が製造され、この置換分が第二の工程において除去される。

第一の型の方法によれば、チアゾール環は、α−位においてハロゲン化されているハロゲン化ケトンまたはアルデヒドまたはアルデヒドをチオホルムアミドと反応させることによって形成される（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ、　Ｒ，Ｃ，：　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｇｉｐｏｕｎｄｓ、　Ｖｏｌ、　５．　ｐａｇｅ　５１６（１９５７））　（反応スキームＡ）。

Ｒ１およびＲｚ＝アルキル、アリールまたは水素Ｘ＝ハロゲンこの型の方法は、若干の場合においてのみ良好な収量を与える［ＢｕｃｈｍａｎおよびＲｉｃｈａｒｄｓｏｎ：　Ｊ、＾ｗ、　Ｃｈｅｔ　Ｓａｃ、　６７、３９５（１９４５）；Ｅｒｎｅ、Ｒａｍ１ｒｅｚおよびｆＪｕｒｇｃｒ：　ｌ１ｅｌｖ、　Ｃｈｅｗ、Ａｃｔａ　３４．　１４３（１９５１））。

この方法の他の不利な点は、純粋なチオホルムアミドを製造することが困難であることおよびチオホルムアミドの不安定な特性である。

この困難性を除去するために、チオホルムアミドの製造は、ホルムアミドおよび五硫化燐からの反応混合物それ自体中で実施されたがこの方法はある場合においてのみ成功した（ＧａｎａｐａｔｈｉおよびＶｅｎｋａｔａｒａｍａｎ：　Ｐｒｏｃ、Ｉｎｄｉａｎ　Ａｃａｄ、　Ｓｅｔ、　２２．３６２（１９４５））。この方法は、五硫化燐の使用のために、環境を著しく汚染する。

上述した直接的な合成は工業的規模で実施することが困難であるので、間接的な合成変形法に注意が払われた。これらの変形法の一つは、ジアゾ化およびその後のジアゾニウム基の還元を経て２−位のアミノ基を除去する［ＧａｎａｐａｔｈｉおよびＶｅｎｋａｔａｒａｍａｎ：　Ｐｒｏｃ。

Ｉｎｄｉａｎ　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　２２．３６６（１９４５））。この方法に対して必要な２−アミノ−チアゾール誘導体は、α−ハロゲン−ケトンとチオ尿素とからの別の工程において製造される〔例えば、Ｔａｎ１ｄａ、　Ｔａ５ｕｒａおよび５ａｖａ：　Ｊ、ｌ’ｈｅｒｔ　Ｓｏｃ、Ｊａｐａｎ　７４．６５２（１９５４）：　Ｃ，＾、４８．　１０７３７（１９４５）参照〕　（反応スキームＢ）。

この方法によって、標的化合物は、３０〜６０％の範囲の貧弱な収率で得ることができる。

さらに池の可能性は、チアゾールの２−位におけるチオ基の酸化的除去（ＧＢ− ＰＳ　４９２．６３７；　Ｂｕｃｈｍａｎ、　Ｒｅ１ｎｓおよびＳａｒｇｎｅｔ：　Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅ■　６．７６４（１９４１））または大過剰のラネーニッケルと一緒に沸騰することによる２−メルカプト−チアゾール誘導体の脱硫（Ｃｏｏｋ等：　Ｊ、Ｃｈｅ（Ｓｏｃ、１９５４（１９４７）；　ＨｕｒｄおよびＲｕｄｎｅｒ：　ｌ　Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ。

７３、５１５７（＋９５１））である。必要な２−メルカプト−チアゾールはまた、α−ハロゲン−ケトンおよびジチオカルバミン酸アンモニウムからの別の工程で製造される（例えばＣＢ−ＰＳ　４９２．６３７）　（反応スキームＣ）。

この方法の不利な点は、ジチオカルバミン酸アンモニウムの製造に対して、二硫化炭素が必要であり、火災の危険が大きいために工業的規模で製造する場合は特別な作業場を必要とするということである。さらに、試薬および合成の副生成物は、非常に環境を汚染する。ラネーニッケルによる脱硫に当たっては、非常に過剰のニッケルを必要とし、これは合成の費用を有意に増大する。

第三の可能性は、２−ハロチアゾール誘導体の脱ハロゲン化である。この目的に対しては、殆ど亜鉛が酢酸媒質中で使用される［ＧＢ−ＰＳ　４５６．７５１；　ＧｉｂｂｓおよびＲｏｂｉｎｓｏｎ：　Ｊ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、９２５（１９４５）　；＾ｎｄｅｒｓａｇｔ６よびＷｅｓｔｐｈａｌ：　Ｂｅｒ、　７０．２０３５（１９３７））。

接触脱ハロゲン化は、２−プロモーチアゾール−４−カルボン酸の場合においてのみ記載されている（Ｅｒｌｅｎ■ｅｙｅｒおよびＭｏｒｅｌ　：ｆｌｅｌｖ、　Ｃｈｉｎ、Ａｃｔａ　２５．１０７３　（１９４２））、　２−ハローチアゾール化合物、すなわち、方法の出発物質は、ジアゾ化およびサンドマイヤー反応により２−アミノ−チアゾール誘導体から〔例えば５ａｖａおよび１１ａｅｄａ：　Ｌ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊａｐａｎ　７６、３０１　（１９５６）　；　Ｃ，＾、　５０．１３１１１７５（１９５６））または塩化ホスホリルにより２−ヒドロキシ−チアゾール誘導体から（ＧＩ３−ＰＳ　４５６．７５１）またはガス状塩酸によるα−チオシアネートケトンの閉環によって（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ：　ＩｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ、　Ｖｏｌ、　５．　ｐ、５４０（１９５７））製造される（反応スキームＤおよびＥ）。

Ｒ’＝ＮＨ，，０ＨＸ＝ハロゲン上述した方法は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造に対してもまた一般式（Ｉ　ａ）の化合物の製造に対しても使用されていなかった。

式（！ａ）の化合物は、適当なヒドロキシ化合物を塩化チオニルで塩素化することにより製造された（ＦＲ−ＰＳ　３，８１５１１．　ＧＢ−ＰＳ　７９２．１５８およびＮＬ−ＰＡ　６．５１０．３８９−反応スキームＦ〕。

Ａ＝アルキレン基式（Ｉ　ａ）のクロメチアゾールの場合においては、適当な２−メルカプト誘導体を過酸化水素で酸化する方法が開示されている（ＣＩｌ−ＰＳ２００、２４８）。

式の２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾ−の２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾールは、既知化合物である。しかしながら、これらの化合物の何れも、式（Ｉ　ａ）の化合物の製造に対する適当な中間体であることについては言明されていない。

すべての一般式において、Ｒは上述した意義を有する。

驚くべきことには、本発明者等は、一般式の既知の３．５−ジクロロ−２−アルカノンを無機のイソチオシアネートと反応させ、このようにして得られた一般式の３−チオシアネート−５−クロロ−２−アルカノンを、有機溶剤中でガス状塩酸により一般式の２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロアルキル）−チアゾールに変換し、それから後者の化合物を有機溶剤中で金属触媒の存在下で水素添加して一般式（１）の４−メチル−５−（２−クロロアルキル）−チアゾールを得、このものを既知の方法によって好ましくはその塩酸塩の形態で反応混合物から採取することによって一般式（１）の４−メチル−５−（２−クロロアルキル）−チアゾールを良好な収率および高純度で得ることができるということを見出し一般式（１）の化合物は、それ自体既知の方法によって酸付加塩に変換することができる。

また、一般式（ＴＶ）の化合物を水性鉱酸と反応させ、このようにして得られた一般式（ｍ）の２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−クロロアルキル）−チアゾールをハロゲン化剤の助けによって一般式（ｎ）の化合物に変換し、それから後者の化合物を水素添加して上述した一般式（Ｉ）の化合物にすることができる。

本発明は、以下の認識に基づくものである。一般式（Ｖ）の化合物において、カルボニル基に関してα位の塩素置換分の反応性は、一般式（ＩＶ）の化合物がもっばら得られるような程度に、鎖の末端における他の塩素置換分の反応性を抑制する。ジチオシアネート−ケトンの形成も、イソチオシアネート−ケトンの形成も、微量さえ検出することはできない。

一般式（ＩＶ）の化合物からのチアゾール環を含有する一般式（Ｉｔ）の化合物の製造は、文献の知見からは自明でない。

鎖の末端における塩素置換分の不活性は当業者により予期することができないので、選択的水素添加による一般式（Ｉｔ）のジクロロ化合物からのチアゾール環上の塩素置換分の除去は、驚くべきことであり自明でない。

好ましくは燐酸の存在下における一般式（ｍ）の２−ヒドロキシ−チアゾール誘導体への一般式（ＴＶ）の化合物の変換、さらに僅かに過剰のハロゲン化剤を使用した最も適当な溶剤中における一般式（Ｉ［Ｉ）の化合物のハロゲン化は、有意な技術的および環境的利点を伴う。

本発明の実施例に記載した方法は、新規であり式（Ｉ　ａ）のクロメチアゾールの既知の製法から誘導することのできない他の合成ルートを示す。

以下において、本発明の有利な実施方法としては、式（Ｉ　ａ）の化合物の合成を示す。

式の化合物は、水中、有機溶剤中または水および有機溶剤の混合物中で、無機チオシアネート、好ましくはチオシアン酸ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムの助けによって、式の既知化合物から製造される。最も好ましくは、有機溶剤、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、メタノールエタノール、酢酸イソプロピルまたはプロピオン酸エチルが使用される。

反応は、相当する量または僅かに過剰（１〜５モル％）の無機のロダン化物を使用して、２０〜１００℃の範囲の温度、好ましくは溶剤の沸点において実施することができる。

一般式（Ｉｌａ）のジクロロ誘導体は、有機溶剤に溶解した式（ｒＶａ）の化合物を無水のガス状塩酸と反応させることによって得られる。

溶剤としては、最も好ましくは、水に溶解しない水不混和性のエーテルおよびエステル、例えば酢酸エチル、酢酸ブチルまたはジイソプロピルエーテルが使用される。好ましくは、低級脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ −プロパツール、イソプロパツールまたはブタノールを使用することができる。

また、低級脂肪酸、例えば酢酸またはプロピオン酸、またはハロゲン化炭化水素、例えば四塩化炭素、クロロホルムまたは１，２−ジクロロエタンもまた好ましい。

反応は、０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃の範囲の温度で実施される。

式（ＩＩａ）の化合物の選択的水素添加は、金属触媒の存在下有機溶剤中で実施される。

金属触媒は、好ましくは活性炭上のパラジウムまたはセレンを含有するパラジウム（公開されたＰＣＴ−出願Ｎｏ、　８９／２４２９の例１．３および５）であり、ロジウムまたはルテニウムを含有する触媒もまた、使用することができる。

有機溶剤としては、低級脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、ローブロバノールまたはイソプロパツール、脂肪族カルボン酸の低級エステル、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルまたはプロピオン酸エチル、芳香族炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、または開鎖エーテル、例えばセロソルブ、メチルセロソルブ、ブチルセロソルブ、ジメチルセロソルブまたはジグリムを使用することができる。

水素添加は、大気圧または僅かな過圧力（０，０５〜０．７ＭＰａ）で実施することができる。

分離した塩酸は、式（Ｉ　ａ）のチアゾール誘導体を形成させることにより結合させ、それを、式（Ｉａ、）の塩酸塩の形態で回収することもできる。

水素添加中、酸結合剤として、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、または有機塩基、例えばトリエチルアミンを使用し、式（Ｉ　ａ）の塩基性化合物それ自体を得ることができる。

式（１［［ａ）の化合物の製造においては、式（ＴＶａ）のα−チオシアネート −ケトンを水性燐酸により処理する。この場合においては、有機溶剤は必要でなく既知の酢酸−濃硫酸または酢酸−濃塩酸試薬とは全（異なり腐食の問題は生じない。さらに、反応混合物の処理中に、環境的に有害な副生成物は形成しない。

反応は、５０〜１２０℃、好ましくは９０〜１００℃の範囲の温度で実施される。

式（■ａ）の化合物をハロゲン化する場合は、好ましくはハロゲン化燐、例えば塩化ホスホリル、五塩化燐または三塩化燐を、ハロゲン化剤として使用する。

有機溶剤としては、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば１．２−ジクロロエタン、１，１．２−　トリクロロエタン、トリクロロエチレンまたは１．１．２．２−テトラクロロエタン、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン、特に好ましくはハロゲン化芳香族炭化水素、例えばクロロベンゼン、１．２−：）クロロベンゼンまたは１．２．４−１−ジクロロベンゼンを使用することができる。

反応は、８０〜１５０℃、好ましくは１００〜１４０℃の範囲の温度で実施される。

一般式（Ｉ）、（■）、（ＩＩ［）および（ＩＶ）の他の化合物は、好ましくは上述した方法により製造することができる。

一般式（Ｖ）の化合物の製造は、文献参照されない実施例において開示される通りである。

本発明を、以下の非限定の実施例においてより詳細に説明する。

実施例　１３．５−ジクロロ−２−ペンタノン〔＾ｃｔａ　Ｃｈｉｔ　ｌｌｕｎｇ、　３．　１５７（１９５３）により製造した１　７７．８ｇ（０，５モル）を、アセトン５００ｍ／中のロダン化カリウム４９．９９　（０，５１３モル）の溶液に加える。この溶液を、撹拌下で４時間沸騰する。反応混合物を室温に冷却し、沈殿した塩化カリウムを濾去し、アセトンで洗浄する。濾液を蒸発し、残留物をベンゼンに溶解し、ベンゼン溶液を水で３回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥した後、ベンゼンを留去する。３−チオシアネート−５−クロロ−２−ペンタノン６２．２９　（９３％）が、赤色の油の形態で得られる。低圧下で蒸留した後、淡黄色の油が得られる。この油の沸点は２６．６Ｐａの圧力下で１１２℃である。ｎ　ｏ””　１．５１１０゜赤外線スペクトルによれば、それはイソチオシアネートを含有していない。

式Ｃｓ１ｌｓＣ／ＮＯ３に対する分析値：計算値：Ｃ＝４０．５６％、　Ｉ−（＝４．５３％、　Ｎ＝４．８８％、　ＣＪ＝１９．９５％。

Ｓ　＝　１８．０４％実測値：Ｃ＝４１．２５％、　）−１＝４．５９％、　Ｎ＝８．１３％、　ＣＩ＝２０．３２％。

８２１７９０％ＮＭＲデータは、構造を支持する。

実施例　２メチルエチルケトンｉｔｔ中の３．５−ジクロロ−２−ペンタノン１５５、５９　（１モル）およびロダン化ナトリウム８３９　（１，０２４％ル）　ＣＤ溶液を、撹拌下で１時間沸騰する。それから、実施例１に記載した操作を実施する。

３−チオシアネート−５−クロロ−２−ペンタノン１７１　ｑ　（９６，２％）が得られる。これは、蒸留後、すべての点において実施例１の生成物と同一である。

実施例　３メチルエチルケトン５０ｃｍ”巾の３．５−ジクロロ−２−ペンタノン７．８９　（０，０５モル）およびロダン化アンモニウム３．９　ｑ　（０，０５１モル）の懸濁液を、撹拌下で１時間沸騰する。それから、実施例１に記載タノン８．５　ｙ　（９５，５％）が得られる。これは、蒸留後、すべての点において実施例１の生成物と同一である。

実施例　４エタノール５０ｃ譚３巾の３．５−ジクロロ−２−ペンタノン７、８９　（０，０５モノりおよびロダン化ナトリウム４．１５　ｑ　（０，０５１モル）の溶液を、撹拌下で２時間沸騰する。それから、実施例１に記載した操作を実施する。

３−チオシアネート−５−クロロ−２−ペンタノン７、７　ｑ　（８７％）が得られる。これは、蒸留後、すべての点において実施例１の生成物と同一である。

実施例　５水１０ｃ薗３中のロダン化カリウム４．８６９　（０，０５モル）の溶液に、３．５−ジクロロ−２−ペンタノン７、８９　（０，０５モル）を加え反応混合物を、８０℃の温度で３時間撹拌する。冷却後、沈殿した油を分離しそして水性相をそれぞれベンゼン２００ｃ＋ｗ３で２回振盪する。分離した油を、ベンゼン溶液と合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および蒸発後、３−チオシアネート−５−クロロ−２−ペンタノン？、　４　ｑ　（８３，５％）が得られる。これは、蒸留後、すべての点において実施例１の生成物と同一である。

実施例　６無水の酢酸エチル１７０ｃｍ”中の３−チオシアネート−５−クロロ−ペンタノン−２１７，７ｇ（０，１モル）の溶液を、ガス状の塩酸で飽和させる。反応混合物の温度を、水冷により１０℃以下に保持する。得られた溶液を、室温で一夜放置する。次の日に、溶液を氷上に注加し、そのｐＨ値を、２０％水酸化ナトリウム溶液で６と７との間の値に調節する。相を分離し、水性相を、酢酸エチル１５０ｓ＋／と一緒に振盪する。合した酢酸エチル溶液を、水および５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して中性となしそして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶液を留去した後、残留物を減圧蒸留して淡黄色の油の形態で２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール１４．８　ｑ（７５，５％）を得る。沸点は４０Ｐａの圧力下で１０４℃である。ｎｏ２１１＝１、５５０５゜式ＣＪｙＣ／ｌＮｓに対する分析ｗｉ：計算値：Ｃ＝３６．７０％、　Ｈ＝３．３９％、　Ｎ＝７．１４％、　Ｃ／＝３６．１５％。

５＝１６．３５％実測値：Ｃ＝３７．０１％、　Ｈ＝３．７１％、　Ｎ＝７．４８％、　Ｃ１’＝３５．４０％。

Ｓ　＝　１５．９７％ＩＲおよびＮＩＩＲデータは、構造を支持する。生成物の含量は、ガスクロマトグラフィーによって測定して９５％より大である。

実施例　７３−チオシアネート−５−クロロ−ペンタノン−２２５９（０，１４モル）を、０℃のガス状塩酸で飽和した酢酸ブチル１７０ｃ■３に溶解する。

温度を１０℃以下に保持しながら、氷による冷却下で反応混合物に、ガス状塩酸を飽和まで導入する。飽和後、反応混合物を冷却下でさらに２０分撹拌し、温度を徐々に４０℃に上昇させる。反応混合物をこの温度で２０分撹拌し、室温に冷却した後、それを氷上に注加する。

４０％水酸化ナトリウム溶液を加えることによって、混合物のｐＨ値を７と８との間に調節する。混合物を、さらに実施例６に記載したように処理する。

２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール２０．８９　（７６％）が得られる。これは、すべての点において実施例６の生成物と同一である。

実施例　８酢酸ブチルの代わりに無水のエタノールを使用する点において相違する以外は実施例７に記載した方法を実施する。反応の終了後、反応混合物を真空蒸発し、残留物に水および２０％水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ値を７にする。さらに、実施例７に記載したように処理する。２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール１７　ｑ　（６２％）が得られる。これは、すべての点において、実施例６で得られた生成物と同一である。

実施例　９酢酸エチルの代わりにジイソプロピルエーテルを使用する点において相違する以外は、実施例６に記載した方法を実施する。すべての点において実施例６で得られた生成物と同一である２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）− チアゾール１４９　（７４％）が得られる。

実施例　１０無水のエタノールの代わりに氷酢酸を使用する点において相違する以外は、実施例８に記載した方法を実施する。２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール２０．２９　（７３，５％）が得られる。これは、すべての点において実施例６で得られた生成物と同一である。

実施例　１１酢酸エチルの代わりに四塩化炭素を使用する点において相違する以外は、実施例６に記載した方法を実施する。２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール１２９（６１％）が得られる。これは、すべての点において実施例６で得られた生成物と同一である。

実施例　１２蒸留した３−チオシアネート−５−クロロ−２−ペンタノン３５５、３９　（２モル）を、撹拌下で、８５％燐酸３６０ｃｗ３に加える。反応混合物の温度を、約１時間以内に、水浴中で９５℃に上昇させ、それを９５〜１００℃の間で３０分撹拌する。褐色の溶液を、２０℃に冷却し水６６０ＣＭ”に注加する。沈殿したベージュ色の結晶を、３０分の撹拌後に吸引除去し、水で洗浄して中性となし６０℃の温度で真空乾燥する。うすいベージュ色の２−ヒドロキシ−４−メチル −５−（２−クロロエチル）−チアゾール３３７９　（９５％）が得られる。融点１５１〜１５２℃。

ベンゼンから再結晶した後、融点は１５７〜１５８℃である。

Ｃｄｌ、（ＪＮＯＳに対して計算した分析値：計算値：Ｃ＝４０．５６％、　Ｈ＝４．５３％、　Ｎ＝７．８８％、　５＝１８．０４％。

ＣＩ＝　１９．９５％実測値：　Ｃ＝４０．７４％、　ＩＩ＝４．５２％、　Ｎ＝７．５７％、５＝１７．９４％。

ＣＩ＝　１９．６８％化合物の構造は、またＩＲおよびＮＭＲデータにより確認される。

実施例　１３蒸留しない３−チオシアネート−５−クロロ−２−ペンタノン（含量：ガスクロマトグラフィーにより測定して８０％）を使用して実施例Ｉ２に記載した方法を実施する。２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール２３４　ｑ　（６６％）が得られる。

コレは、１４１〜１４６℃の融点を有している。

実施例　１４無水のクロロベンゼン５３０ｃｍ３中の２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２ −クロロエチル）−チアゾール１７７．６９（１モル）の懸濁液を、撹拌下で１００℃に加熱する。塩化ホスホリル３０６．６ｇ（２モル）を、３０分で溶液に流入させ、それを１２５〜１３０℃の温度で、塩化水素の形成が止むまで（約２時間）撹拌する。反応混合物を２０℃に冷却し、それを氷１．５４ｇ上に注加する。相を分離し、水性相をそれぞれクロロベンゼン２００ｃ１１３で２回抽出する。クロロベンゼンを含有する合した相を、水で洗浄して酸を除き、５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下で蒸発する。褐色の残留物を真空中で分別する。２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール１４５ｇ（７４％）を得る。沸点は５３．２Ｐａの圧力下で１０２℃である。ｎ、ｚｅ＝１．５５１２゜ｎ　ｏ”＝　１．５４６８゜純度：　９９．４％（ガスクロマトグラフィーによる）（＠Ｈ，ＣＩ、ＮＳに対して計算した分析値：計１１　：　Ｃ＝３６．７０％、　Ｈ＝３．５９％、　Ｎ＝７．１４％、　Ｃ１’＝３６．１５％。

Ｓ　＝　１６．３５％実測値：　Ｃ＝３６．９８％、　Ｈ＝３．６８％、　Ｎ＝７．２８％、　（Ｊ＝３５．７０％。

Ｓ　＝　１６．０５％化合物の構造は、ＩＲおよびＮＩＩＲデータにより確認される。

実施例　■５９６％エタノール６３０ｃ曹３中の２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール６３９　（０，３２モル）の溶液に、湿ったパラジウム付炭素触媒（パラジウム含量：８％）９９を加える。混合物を、大気圧下で水素添加する。反応の終了は、水素消費の中止により示される。触媒を濾去した後、溶液を蒸発し、残留物を水に溶解し、溶液を炭酸水素ナトリウムで中和（ｐＨ７）する。分離した油を、クロロホルムと一緒に振盪する。クロロホルム溶液の蒸発後の残留物を、減圧下で蒸留する。４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール４７９　（９１％）が得られる。その沸点は、０．９３）［Ｐａの圧力下で１０５℃である。ｎｎ”＝１．５４３０゜その活性剤含量は、ガスクロマトグラフィーにより測定して９８．８％である。

生成物の赤外線およびＮＭＲスペクトルは、真正試料の赤外線およびＮＩＩＲスペクトルと同一である。

実施例　１６水素添加をＱ、　３ＭＰａの圧力下で実施する点において相違する以外は、実施例１５に記載した方法を実施する。

すべての点において実施例１５で得られた生成物と同一である４−メチル−５− （２−クロロエチル）−チアゾール４６．５９　（９０％）が得られた。

実施例　１７エタノールの代わりにメタノールを使用する点において相違する以外は、実施例１５に記載された方法を実施する。

すべての点において実施例１５で得られた生成物と同一である４−メチル−５− （２−クロロエチル）−チアゾール４２．９９　（８３％）が得られた。

実施例　１８蒸発後残留する固体の物質を分離する点において相違する以外は、実施例１５に記載された方法を実施する。

４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール塩酸塩６１．５ｇ（９７％）が得られる。無水エタノールからの再結晶後のその融点は、１３６〜１３７℃ である。

Ｃ６■。（Ｊ、ＮＳに対して計算した分析値：計算値：　Ｃ＝３６．３７％、　ＩＩ＝４．５８％、　Ｎ＝７．０７％、　（Ｊ＝３５．７９％実測値：　Ｃ＝３６．１８％、　Ｈ＝４．５２％、　Ｎ＝７．１０％、　（Ｊ＝３５．８９％実施例　１９触媒の濾去後に得られた溶液にアセトンを加え沈殿した固体の物質を濾過する点において相違する以外は、実施例１５に記載された方法を実施する。４−メチル −５−（２−クロロエチル）−チアゾール塩酸塩５９．４ｑ　（９３，７％）が得られる。無水エタノールからの再結晶後、その融点は、１３７〜１３７．５℃ である。

Ｃ＠ｌ’ｌ＠Ｃ４Ｎ５に対して計算した分析値：計算値：　Ｃ＝３６．３７％、　Ｈ＝３．５９％、　Ｎ＝４．５８％、　（Ｊ＝３５．７９％実測値：Ｃ＝３６．１７９６．　Ｈ＝４．５１％、　Ｎ＝７．１２！）６．　Ｃ１’＝３５．８９％実施例　２０セレンを含有するパラジウム付炭素９ｇを触媒として加える以外は、実施例１５に記載された方法を実施する。この触媒は、Ｎｏ、　ＴＯ−８９１０２４２９として公開されたＰＣＴ出願の例５（１２頁）により製造された。

物理的定数および活性剤含量の点において実施例１５で得られた生成物と同一である４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール４６．２９　（８９，４％）が得られる。

実施例　２１ロダン化ナトリウム８３９（１，０４モル）を、酢酸ブチル１ｅ中の３，５−ジクロロ−２−ペンタノン１５５．５ｇ（１モル）の溶液に加える。

この懸濁液を、熱水浴中で４時間撹拌する。冷却後、形成した塩化ナトリウムを濾去し、濾液を水で３回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、酢酸ブチルを留去する。

３−チオンアネート−５−クロロ−２−ペンタノン１６８す（９４％）が、赤色の油の形態で得られる。蒸留後、この生成物は実施例１で得られた生成物と同一である。

実施例　２２０ダン化ナトリウム８３９　（１，０２４モル）を、酢酸ブチル１１中の３，５ −ジクロロ−２−ペンタノン１５５．５９　（１モル）の溶液に加える。この懸濁液を、熱水浴中で４時間撹拌する。冷却後、形成した塩化ナトリウムを濾去し、濾液を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾燥剤を濾去した後、明るい赤色〜褐色の濾液を氷水により１０℃以下に冷却し、温度を１０℃以下に保持しながら、撹拌下でガス状塩酸を飽和させる。飽和後、反応混合物を冷却下でさらに２０分撹拌し、温度を４０℃に徐々に上昇させる。反応混合物を、この温度で２０分撹拌し室温に冷却した後氷上に性用する。相を分離し、水性相を酢酸ブチル１５０ｃｍ’と一緒に振盪する。合した酢酸ブチル溶液を、水および５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して中性となし、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を留去した後、残留物を減圧下で蒸留して、淡黄色の油の形態の２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール１２１９　（６６％）を得た。このものは、すべての点において実施例１において得られた生成物と同一である。

実施例　２３３．５−ジクロロ−２−へキサノン８．４５　ｑ　（０，０５モル）、ロダン化カリウム５ｇおよびアセトン５０ｃ１１３を使用することにより実施例１に記載されたように実施する。

３−チオシアネート−５−クロロ−２−へキサノン８．９　ｑ　（９３％）を得られる。減圧下で蒸留した後、それは淡黄色の油であり、その沸点は、５３．３Ｐａの圧力下において１０７〜１０８℃である。ｎ、、！Ｏ＝１、５０５０゜ＩＲスペクトルデータによると、生成物はイソチオシアネートを含有していない。

ｃ、ｎ、。Ｃ／ＮＯＳに対して計算された分析値：計算値：Ｃ＝４３．８２％、　Ｉ（＝５．２５％、　Ｎ＝７．３０％、　（Ｊ＝１８．５０％。

５＝１６．７２％実測値：Ｃ＝４３．５７％、　Ｈ＝５．９６％、　Ｎ＝７．６１％、　Ｃ１’＝３５．３６％。

５＝１６．５８％実施例　２４３．５−ジクロロ−２−ヘプタノン１８．３　ｑ　（０，１モル）、ロダン化カリウム１０９　（０，１０２モル）およびアセトン１００ｃｍ３を使用することによって実施例１に記載されたように実施する。

３−チオシアネート−５−クロロ−２−へブタノン１９．１９　（９３％）が得られる。減圧下で蒸留した後、それは淡黄色の油であり、その沸点は、５３．３Ｐａの圧力下で１２４℃である。ｎ　ｎ”＝　１．４９８３゜ＩＲスペクトルデータによると、生成物はイソチオシアネートを含有していない。

ＣＪｉ　＊ＣｌＮＯ３に対して計算された分析値：計算値：Ｃ＝４６．７０％、　Ｈ＝５．８８％、　Ｎ＝６．８０％、　（Ｊ＝１７．２３％。

Ｓ　＝　１５．５８％実ＰＩ４Ｗｉ　：　Ｃ＝４６．９３９６．　）（＝５．６９％、　Ｎ＝６．６８％、　（Ｊ＝１６．８７％。

Ｓ　＝　１３．３７％実施例　２５３−チオシアネート−５−クロロ−２−へキサノン９．６９　（０，０５モル）、および酢酸ブチル５５ｃ＋＋’を使用することによって実施例７に記載したように実施する。

２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール？、　７　ｑ　（８０％）が、無色の液体の形態で得られる。その沸点は、６６、６Ｐａの圧力下で９６℃である。ｎｆｉ”＝１．５４００Ｃ７■。Ｃｌ、ＮＳに対して計算された分析値：計算１ｍ　：　Ｃ＝４０．００％、　Ｈ＝４．３１％、　Ｎ＝６．６６％、　ＣＩ＝３３．７４％。

５＝１５．２６％実測値：Ｃ＝３９．７５％、　Ｈ＝４．２４％、　Ｎ＝６．７０％、　（Ｊ＝３３．６８％。

Ｓ　＝　１４．８２％化合物の構造は、ＩＲおよびＮＭＲデータにより確認される。

実施例　２６３−チオシアネート−５−クロロ−２−ヘプタ／　ン１０．２５９　（０，０５モル）および酢酸ブチル５５ｃ＋＋”を使用することによって、実施例７に記載したように実施する。

２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール８．９９　（７９，５％）が無色の液体の形態で得られる。その沸点は、５３、２Ｐａの圧力下で１０８℃である。ｎ　ｏ”＝　１．５２６３Ｃ８Ｉ’ｌ、　、（Ｊ、ＮＳに対して計算された分析値：計算値：　Ｃ＝４２．８６％、　Ｈ＝４．９４％、Ｎ＝６．２８％、　ＣＩ＝３１．６３％。

Ｓ　＝　１４．３０％実測値：　Ｃ＝４３．０７％、夏１＝４．７９％、　Ｎ＝６．１３％、　（Ｊ＝３１．３３％。

Ｓ　＝　１４．２０％化合物の構造は、ＩＲおよびＮＭＲデータによって確認される。

実施例　２７２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロプロピル）チアゾール７　ｑ　（０，０３３モル）、９６％エタノール６０ｃｍ”および湿潤パラジウム付炭素触媒（パラジウム含量＝８％）１ｇを使用して実施例１５に記載したように実施する。

４−メチル−５−（２−クロロプロピル）チアゾール５　ｑ　（８６％）が無色の液体の形態で得られる。その沸点は、４０Ｐａの圧力下で７８℃である。ｎｏ ”・＝　１．５３３０ｃ、ｎ、。ＣｌＮＳに対して計算された分析値：計算＠　：　Ｃ＝４７．３０％、　Ｈ＝５．７３％、　Ｎ＝７．９７％、　Ｃ４！＝２０．１７％。

Ｓ　＝　１８．２４％実測値：　Ｃ＝４７．５３％、　Ｈ＝５．２５％、　Ｎ＝７．６３％、　ＣＩ＝２０．４６％。

ｓ　＝　ｔｓ、　ｔｓ％化合物の構造は、ＩＲおよびＮＭＲデータによって確認される。

実施例　２８２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロブチル）−チアゾール５．３　ｑ　（０，０２４モル）、９６％エタノール５０ｃ諺３および湿潤パラジウム付炭素触媒（パラジウム含量＝８％）０．９ｖを使用して実施例１５に記載したように実施する。

４−メチル−５−（２−クロロブチル）−チアゾール３．７ｖ　（８１％）が無色の液体の形態で得られる。その沸点は、６６、５１’ａの圧力下で９４℃である。ｎ　ｏ”＝１．５２６３ＣｓＨ＋　２Ｃ７’ＮＳに対して計算された分析値：計算値：Ｃ＝５０．６４％、　Ｉ（＝６．３７％、　Ｎ＝７．３８％、　（Ｊ＝１８．６９％。

Ｓ　＝　１６．９０％実測＊　：　Ｃ＝４９．９８％、　１Ｉ＝６．２１％、　Ｎ＝７．１２％、　（Ｊ＝１８．２０％。

Ｓ　＝　１７．０８％化合物の構造は、ＩＲおよびＮＭＩ？データにより確認される。

実施例　２９３−チオンアネート−５−クロロ−２−へキサノン１５．３　ｑ　（０，０５モル）および８３％燐酸１６ｃｍ’を使用することによって、実施例１２に記載したように実施する。

融点９１〜９３℃の２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−クロロプロピル）チアゾール１１．２９　（７３％）が得られる。

Ｃ，＋１．　、ＣｌＮＯ３に対して計算された分析値：計算値：Ｃ＝４３．８５％、　Ｈ＝５．２５％、　Ｎ＝７．３０％、　（Ｊ＝１８．４９％。

Ｓ　＝　１６．７２％実測＊　：　Ｃ＝４３．５２９６．　Ｈ＝５．１２％、　Ｎ＝７．０５％、　（Ｊ＝１８．５０％。

Ｓ　＝　１６．８２％化合物の構造は、ＩＲおよびＮＩＩＲデータによって確認される。

実施例　３０３−チオシアネート−５−クロロ−へブタノン１３．３　ｇ（０，０６４モル）および８５％燐酸１４ｃｍ３を使用することによって実施例１２に記載したように実施する。

融点８４〜８５℃の２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−クロロブチル）− チアゾール９．５９　（７１，５％）が得られる。

Ｃａ１ｌ、　、（ＪＮＯ３に対して計算された分析値：計）［：　Ｃ＝４６．７０％、　Ｈ＝５．８８％、　Ｎ＝６．８０％、　ＣＩ＝１７．２３％。

Ｓ　＝　１５．５８％実［１：　Ｃ＝４６．０４％、　Ｈ＝５．６１％、　Ｎ＝６．２０％、　ＣＩ＝１６．９８％。

Ｓ　＝　１５．３０％化合物の構造は、ＩＲおよびＮＭＲデータによって確認される。

実施例　３１２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−クロロプロピル）−チアゾール９．７９　（０，０５モル）、塩化ホスホリル１５．３９　（０，１モル）および無水のクロロベンゼン２６ｃｗ”を使用することによって実施例１４に記載したように実施する。

２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロプロピル）−チアゾール８．４９　（８３，３％）が、無色の油の形態で得られる。その沸点は、８０Ｐａの圧力下において１０２℃である。ｎ−・＝　１．５４００ＣＪ、（Ｊ、ＮＳに対して計算された分析値：計算値：　Ｃ＝４０．００％、　Ｈ＝４．３１％、　Ｎ＝６．６６％、　ＣＩ＝３３．７４９６゜Ｓ　＝　１５．２６％実［１：　Ｃ＝３９．８５％、　）（＝４．３５％、　Ｎ＝６．７６％、　Ｃｊ＝３３．６５％。

５＝１４．９５％化合物の構造は、ＩＲおよびＮＭＲデータにより確認される。

実施例　３２２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−クロロブチル）−チアゾール７、４　Ｇ＋　（０，０３６モル）、塩化ホスホリル１１　ｑ　（０，０７２モル）および無水のクロロベンゼン１９ｃｄ”を使用することによって実施例１４に記載したように実施する。

２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロブチル）−チアゾール６、１９　（８３，３％）が、無色の油の形態で得られる。その沸点は、５３、２Ｐａの圧力下で１０８℃であるｏ　ｎ　ＩＩ＋”＝１．５３５２ＣｓＪｌｃｂＮｓに対して計算された分析値：計算値：Ｃ＝４２．８６％、　Ｈ＝４．９４％、　Ｎ＝６．２８％、　（Ｊ＝３１．６３％。

Ｓ　＝　１４．３０％実測値：Ｃ＝４２．９８％、　１（＝４．８１％、　Ｎ＝６．２１％、　（Ｊ＝３１．４４％。

Ｓ　＝　１４．２０％化合物の構造は、ＩＲおよびＮＭＲデータにより確認される。

他の出発物質の製造実施例　１３．５−ジクロロ−ヘキサノン α−クロロ−α−アセト−γ−バレロラクトン〔Ｊ、＾−，Ｃｈｅ■。

Ｓｏｃ、　６７、３９８（１９４５）によって製造される１１７．７９（０，１モル）および無水の塩酸３５ｃｍ”の混合物を、撹拌下で９０℃に徐々に加熱し、この温度で、ガス形成が中止されるまで撹拌する。冷却後、暗色の溶液を、水１００ｃｍ’に注加し、分離する油をクロロホルムで抽出する。クロロホルム含有溶液を、５％炭酸水素ナトリウム溶液５Ｑｃｍ”で洗浄する。蒸発後、残留油を、真空中で蒸留する。３．５−ジクロロ−２−へキサノン５９　（３０％）が無色の液体の形態で得られる。沸点は、２６、６Ｐａの圧力下で３８℃である。

ｃ、ｎ、。ｃｚｔｏに対して計算された分析値：計算ｍｌ　：　Ｃ＝４２．６２％、　Ｈ＝５．９６％、　Ｃｊ＝４１．９４％実測値：Ｃ＝４２．７７％、　Ｈ＝５．７６％、　（Ｊ＝４１．５０％化合物の構造は、ＩＲおよびＮＩＲデータにより確認される。

実施例　２３．５−ジクロロ−２−ヘプタノン（ａ）　α−クロロ−α−アセチル−γ−エチルーγ−ブチロラクト反応混合物の温度を５〜ｌＯ℃の間に保持しながら、ベンゼン６０ｃｍ”中のα−アセチル −γ−エチル−γ−ブチロラクトン（Ｊ、ＰｈａｒｔＳｅｔ、昇、　７３３（１９６３）により製造される）　５８．２９　（０，３７モル）の溶液に、塩化スルフリル５０９　（０，３７モル）を撹拌および冷却下で２時間で滴加する。反応の完了後に、反応混合物を室温に加温しそしてこの温度でガス形成が止むまで撹拌する。それから、それを水４００ＣＭ”に注加し、相を分離しそして水性相をベンゼン２００ｃｍ”で抽出する。ベンゼン含有溶液を、５％炭酸水素ナトリウム溶液１００ｃＷ３で洗浄する。

蒸発後、残留油を真空蒸留する。標記化合物が、５８．９９　（８２，５％）の量で無色の液体の形態で得られる。その沸点は、８０Ｐａの圧力下で９１℃である。ｎｏ”＝１．４６２３ＣｓＨ＋　ＩＣ１Ｏｓに対して計算された分析値：計算ｆａ　：　Ｃ＝５０．４０％、　＋１＝５．８１％、　ＣＩ＝　１８．６０％実測１１　：　Ｃ＝５０．６３％、　ｌ１＝５．５５Ｘ、　Ｃ１’＝１８．８４％（ａ）　３．５−ジクロロ−２−ヘプタノン標記化合物は、実施例１に記載した方法によって、α−クロロ−α−アセチル−γ−エチルーγ−ブチロラクトン４９す（０，２６モル）および無水の塩酸９８ｃ■３から出発して製造される。蒸留後、標記化合物２２　ｇ（４７％）が得られる。その沸点は、１３３．３ｒ’ａの圧力下で６８〜７０ ℃である。ｎ　ｏ”＝　１．４６００（Ｊ１ｚＣ１！、０に対して計算された分析値：計算値：　Ｃ＝４５．９１％、　Ｈ＝６．６０％、　ＣＩ＝３８．７３％実測値：　Ｃ＝４５．６６％、　Ｈ＝６．５５％、　ＣＩ＝３８．９０％フロントページの続き（３１）優先権主張番号　３４０４／９１（３２）優先日　１９９１年１０月３０日（３３）優先権主張国　ハンガリー（ＨＵ）（３１）優先権主張番号　１１２４／９２（３２）優先日　１９９２年４月３日（３３）優先権主張国　ハンガリー（ＨＵ）（３１）優先権主張番号　１１２５／９２（３２）優先日　１９９２年４月３日（３３）優先権主張国　ハンガリー（ＨＵ）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ。

ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＵＡ、　ＵＳ（７２）発明者　スヴオボダ、イダハンガリー国バー−２１２０，デュナケシ、ヴアーチ　エム・ウツツア２１（７２）発明者　ヘーヤ、ゲルゲリュハンガリー国バー−１１３１，ブダペスト、ナースナジュウツツア２７（７２）発明者　キス、パールハンガリー国バーー１０４６．ブダペスト、ヴエテーシュウツツア８２（７２）発明者　ゴエンチ、チャバハンガリー国バー−１０１６，ブダペスト、リスナイウツツア５（７２）発明者　モーラース、フエレンツハンガリー国バー−１０８１，ブダペスト、クンウツツア１２（７２）発明者　レドニツキ、ラースローハンガリー国バー−１０８２゜ブダペスト、イユツロエーイウツツア　６６／べ一（７２）発明者　サボー、エルジエーベトハンガリー国バー−１０４６，ブダペスト、エルドエーソルウツツア６（７２）発明者　ジョエーリ、ペーテルハンガリー国バー−１１０６，ブダペスト、ジャコルローウツツア３２（７２）発明者　サライ、エルジエーベトハンガリー国バー−１０７１，ブダペスト、ダムヤニチウツツア２３（７２）発明者　スペルベル、フエレンツハンガリー国バー−１１４４，ブダペスト、オンドヴエゼールウツツア４７（７２）発明者　フサール、チャバハンガリー国バー−１１２４，ブダペスト、タマーシ　アー・ウツツア３２（７２）発明者　ミハロヴイチュ、ジョエルジュハンガリー国バー−１１５７，ブダペスト、ジョーカヴアールウツツア１７（７２）発明者　ネーメト、アツテイラハンガリー国バー−２１３１，ゴエド、ブダイナジュ　ア・ウツツア　１３／べ一（７２）発明者　シュドニー、ミハーリュハンガリー国バー−１１８１，ブダペスト、チョントヴアーリウツツア５５（７２）発明者　ジュレ、カーロリュハンガリー国バー−４６２１，フエニュヴエスリトケ、コツストウツツア６４一メトヴオエルジウツツア　７３／べ一イヴイラーグウツツア３７エンドウツツア８（７２）発明者　コエーヴアーリ、アールパードハンガリー国バー−２１３１，ゴエド、アルソーヴオエロエスマルテイウツツア１１アホトウツツア１１

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）の３−チオシアネート−５−クロロ −２−アルカノンを、（ａ）有機溶剤中において塩化水素ガスと反応させて一般式▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の２−クロロ−４−メチル−５− （２−クロロアルキル）−チアゾールを得るか、または（ｂ）水性鉱酸と反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）の２−ヒドロキシ−４−メチル− ５−（２−クロロエチル）−チアゾールを得、この化合物をハロゲン化剤で処理して一般式（ＩＩ）の２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロアルキル）− チアゾールを得、そして、有機溶剤中において金属触媒の存在下で一般式（ＩＩ）の化合物を水素添加して一般式（１）の４−メチル−５−（２−クロロアルキル）−チアゾール（ここでＲは後述の定義を有する）を得、そして場合によっては一般式（Ｉ）（ここでＲは後述の定義を有する）の化合物またはその塩酸塩をそれ自体既知の方法で他の酸付加塩に変換するかまたはその酸付加塩から一般式（Ｉ）（ここでＲは後述の定義を有する）の化合物を遊離させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒは２−位において塩素原子により置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキル基を示す）の化合物およびその酸付加塩の製法。
２．Ｒが２−クロロエチルを示す請求項１記載の方法。
３．水素添加にパラジウム付活性炭触媒および場合によってはセレン含有触媒を使用することを特徴とする請求項１または２記載の方法。
４．酸結合剤の存在下、好ましくはトリエチルアミンの存在下において水素添加を実施することを特徴とする請求項１〜３の何れかの項記載の方法。
５．有機溶剤として脂肪族アルコール、脂肪族アルコールを使用して形成された脂肪酸のエステル、芳香族炭化水素または開鎖エーテルを使用することを特徴とする請求項１〜４の何れかの項記載の方法。
６．水素添加を大気圧または大気圧以上、最高でも０．７ＭＰａの圧力において実施することを特徴とする請求項１〜５の何れかの項記載の方法。
７．一般式（ＩＶ）の化合物から一般式（ＩＩ）の化合物への閉環反応を水を溶解しない無水の水不混和性溶剤、好ましくは酢酸ブチル中で実施することを特徴とする請求項１〜６の何れかの項記載の方法。
８．一般式（ＩＶ）の化合物から一般式（ＩＩ）の化合物への閉環反応を０℃〜１００℃の範囲の温度で実施することを特徴とする請求項１〜７の何れかの項記載の方法。
９．水性鉱酸が水性燐酸であることを特徴とする請求項１〜８の何れかの項記載の方法。
１０．一般式（ＩＶ）の化合物を５０〜１２０℃の範囲の温度で水性鉱酸と反応させることを特徴とする請求項１〜９の何れかの項記載の方法。
１１．一般式（ＩＩＩ）の化合物を塩化ホスホリル、五塩化燐または三塩化燐でハロゲン化することを特徴とする請求項１〜１０の何れかの項記載の方法。
１２．一般式（ＩＩＩ）の化合物をハロゲン化芳香族溶剤中でハロゲン化することを特徴とする請求項１〜１１の何れかの項記載の方法。
１３．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（３−チオシアネート−５−クロロ −２−アルカノン）（式中、Ｒは請求項１において定義した通りである）の化合物。
１４．Ｒが２−クロロエチルを示す請求項１３記載の化合物。
１５．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）の化合物を無機チオシアネートと反応させることを特徴とする請求項１３または１４記載の一般式（ＩＶ）の化合物の製法。
１６．無機チオシアネートをチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウムおよびチオシアン酸アンモニウムから選択することを特徴とする請求項１５記載の方法。
１７．脂肪族アルコール、脂肪族ケトン、脂肪族アルコールを使用して形成された脂肪酸のエステルまたは水のような溶剤の存在下において実施することを特徴とする請求項１５または１６記載の方法。
１８．一般式（ＩＶ）の化合物を単離することなしに、請求項１５記載の方法によって進行させることを特徴とする請求項１〜１２記載の何れかの項記載の方法。