KR790000859B1 - 3,4-디하이드로-2h-1,2-벤조티아진 1,1-디옥사이드의 제조방법 - Google Patents

3,4-디하이드로-2h-1,2-벤조티아진 1,1-디옥사이드의 제조방법 Download PDF

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후랭크 에이 덕크워어스
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내용 없음.

Description

3,4-디하이드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥사이드의 제조방법
본 발명은 항-염증제로서 유용하면서도 콜티코스테로이드와 같은 부작용이 없는 벤조티아진 디옥사이드의 카복사미드류의 제조 방법에 관한 것이다.
좀더 구체적으로 말해서, 본 발명은 N-치환-3,4-디하이드로-2-치환-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드류 및 N-치환-3,4-디하이드로-2-치환-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사미드-1,1-디옥사이드(N-치환이란 복소환 잔기를 말함)의 새로운 제법에 관한 것이다.
선행 기술에 의하면, N-치환 벤조티아진 카복사미드류의 합성 방법은 두가지이다.
첫째방법은 잔기가 복소환기가 아닌 방법으로서, 하기 일반식(I)이나 (II)로 표시되는 화합물을 R3NCO의 일반식으로 표시되는 유기 이소시아네이트와 반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)이나 (Ⅳ)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
식중, X와 Y는 수소, 불소, 염소, 취소, 니트로기, 5개 미만의 탄소수를 가진 알킬기와 알콕시기 및 트리후로로메틸기이고
R1은 수소, 저급알킬기, 4개미만의 탄소수를 가진 알케닐기 및 알킬잔기 내에 3개 미만의 탄소수를 가진 페닐알킬기이며
R3는 수소 1-8개의 탄소수를 가진 알킬기, 알킬잔기내에 3개 미만의 탄소수를 가진 페닐알킬기, 페닐기, 모노 또는 디치환-페닐기(치환체는 불소, 염소, 취소, 니트로기, 트리후로로메틸기 및 1-3개의 탄소수를 가진 알킬기와 알콕시기를 말함), 나프틸기, 아릴기 및 복소환기이다.
둘째 방법은 N-치환체로서 치환 또는 비치환 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸로닐, 티아졸일, 이소티아졸일, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일 또는 티아디아졸일과 같은 복소환기가 있는 화합물의 제조에 사용된다. 반응에 필수 불가결한 복소환족 이소시아네이트류가 매우 불안정하거나 합성이 곤란하기 때문에 상기 화합물을 제조하는데 이소시아네이트류를 사용할 수가 없다.
그래서, 4-카복사미드류는 R3가 모노, 디 또는 비치환페닐인 화합물(Ⅲ)이나 (Ⅳ)로부터 제조하여야한다. 즉, 상기 화합물을 공지된 알콜 가수분해법에 의해 알콜과 반응시키면 해당되는 3- 또는 4-칼복실산 에스텔이 생성된다. 3-칼복사미드류는 3-옥소-1,2-벤조티아졸린-2-아세틱액시드 에스텔로부터 제조할 수 있다. 즉, 상기 벤조티아졸린을 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성용제 내에서 소디움 메톡사이드와 같은 알카리금속 알콕사이드와 반응시키면 이들은 전위되어 해당 3,4-디하이드로-4-옥소-2H-1,2-벤조디아진-3-칼복실레이트-1,1-디옥사이드 에스텔이 된다.
그 다음에 이들 화합물을 알킬 할라이드 특히 알킬 아이오다이드로 처리하면 소망하는 에스텔이 생성된다.
상기의 3- 및 4-에스텔류를 일반식 R2NH2로 표시되는 아민(최소한 동 몰당량)으로 처리하면 복소환 잔기로 N-치환된 소기의 벤조티아진 카복사미드가 생성된다. (단, R2는 복소환 잔기중의 하나임), 이것은 유기화학분야에 공지된 암모놀리시스 공정을 응용한 것이다.
본 발명은 75°-200℃의 온도에서 불활성 반응매체 내에서, 하기 일반식(Ⅲ)이나 (Ⅳ)로 표시되는 카복사미드를 R2NH2의 일반식으로 표시되는 아민류와 반응시켜, 3,4-디하이드로-2-치환-4-옥소-N-아실-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드 또는 3,4-디하이드로-2-치환-3-옥소-N-아실-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사미드-1,1-디옥사이드(아실잔기는 상기에 언급한 바와같이 복소환기를 말함), 즉, 하기 일반식(Ⅴ)와 (Ⅵ)으로 표시되는 3,4-디하이드로-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥사이드류의 제조방법을 제공하는 것이다.
Figure kpo00003
식중, X와 Y는 수소, 불소, 염소, 취소 니트로기, 트리후로로메틸기 및 1-5개의 탄소수를 갖인 알킬기나 알콕시기이고
R1은 수소, 1-6개의 탄소수를 갖인 알킬기, 4개 이하의 탄소수를 갖인 알케닐기 및 알킬잔기 내에 3개 이하의 탄소수를 갖인 페닐알킬기이며
R2는 2-피리딜, 3-메틸-2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 5-메틸-2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 4,6-디메틸-2-피리딜, 5-크로로-2-피리딜, 5-브로모-2-피리딜, 5-니트로-2-피리딜, 3-하이드로시-2-피리딜, 5-카복사미도-2-피리딜, 2-피라지닐, 2-피리미딜, 4,5-디메틸-2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-메틸-3-피라지닐, 6-메톡시-3-피리다지닐, 1-페닐-3-피라졸로닐, 2-티아졸일, 4-메틸-2-티아졸일, 4-페닐-2-티아졸일, 5-브로모-2-티아졸일, 4,5-디메틸-2-티아졸일, 3-이소티아졸일, 2-벤조티아졸일, 6-메틸-2-벤조티아졸일, 4-크로로-2-벤조티아졸일, 6-브로모-2-벤조티아졸일, 5-크로로-2-벤조옥사졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 5-메틸-1,2,4-티아디아졸일, 5-메틸-1,2,4-티아디아졸일, 1,2,4-트리아졸일 및 6-페닐-1,2,4-트리아졸일, 3-이소옥사졸일 및 5-메틸-3-이소옥사졸일이다.
본 발명의 생성물 중 가장 유용한 것은 R2가 2-트리아졸일이거나 2-피리딜인 3-카복사미드류이다. 이외의 유용한 화합물은 X와 Y가 수소이고 R1이 메틸기인 3-카복사미드류이다. 가장 적당한 출발물질은 R3가 올로치환된 페닐기인 일반식 (Ⅲ)의 화합물이다. 적당한 치환체는 염소와 메톡시기이다. 특히 유용한 출발물질은 R1이 메틸기이고 R3가 2,5-디크로로페닐기인 일반식 (Ⅲ)의 화합물이다.
본 발명의 공정은 알콜리시스 다음에 암모놀리시스를 수행하는 선행기술보다 우수한 점이 많다. 따라서 일반식(Ⅲ)과 (Ⅳ)의 화합물을 단일 공정으로 일반식 (Ⅴ)와 (Ⅵ)의 화합물로 전환 시킬 수가 있다.
그러므로, 3- 또는 4- 카복실산 에스텔을 제조하는 중간공정이 생략되는 것이다.
본 발명의 특징에 의하면, 일반식 (Ⅲ)이나 (Ⅳ)의 카복사미드를 최소한 0.5wt%의 농도가 되도록 불활성-반응용제에 용해시킨다. 불활성-반응 용제는 사용된 반응조건하에서 반응물이나 생성물에 악영향을 줘서는 안된다. 이러한 용제의 예는 키실렌류이다.
상기 반응 혼합물에다 최소한 1당량의 R2NH2의 복소환족 아민을 첨가한다. 그러나 상기 아민을 최소한 2당량 첨가하는 것이 좋다. 그 다음에 이들 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 질소 존재하에서 환류시킨다.
상기 공정에 대충 2일이 소용된다. 상기 반응 혼합물을 감압 농축하면 고무상 고형 잔사가 생성되는데 이것을 고온에서 재결정 용매인 이소프로파놀이나 그외의 적당한 용제에 용해 시킨후 0℃로 냉각시켜 결정을 석출시킨 후에 침전을 여과한 다음 공기 건조시킨다.
R3가 칼복사미드로부터 치환될때에 휘발성아민을 형성하는 것이 본 발명의 반응에 가장 적합하다. 이 경우에는 반응 혼합물을 환류온도로 상승시키면 용재, 주로 키실렌이 혼합물로부터 서서히 증류된다. 새로운 용제를 추가하여 반응 혼합물의 용적이 일정하게 되도록 유지시키면 R2NH2의 아민으로 치환되면서 반응이 완결된다.
일반식 (Ⅲ)이나 (Ⅳ)의 카복사미드류는 해당 이소시아네이트와 일반식 (I) 또는 (II)의 벤조티아진을 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 염기성 반응용제 즉, 용제와 혼합될 수 있는 트리에틸아민과 같은 염기를 과잉량 사용한 테트라하이드로후란, 디메틸설포옥사이드 또는 디메틸포름아미드의 염기성 반응 용제 내에서 진행시키는 것이 좋다. 상기에 언급한 이소시아네이트류는 공지의 화합물이거나 구입이 용이한 화합물을 사용하여 공지의 방법으로 간단히 제조할 수 있는 화합물이다. 실제로는 본 발명의 반응에 이소시아네이트를 최소한 동당량을 사용하여야 하는데 이것을 약간 과잉량 사용하여야 최적의 결과가 얻어진다.
본 발명의 반응을 진행시키는데 환류 이하의 온도를 사용할 수 있지만 반응에 요하는 시간을 단축시키기 위하여 고온을 사용하는 것이 좋다. 반응시간은 물론 제조되는 카복사미드 화합물의 성질에 따라 다르지만 대개 수분 내지 24시간 범위이다. 반응이 완결되면 약간량의 산 즉 약간량의 염산이 함유된 빙수에 반응혼합물을 가함으로서 소기의 생성물이 용이하게 분리된다.
만일 해당 이소시아네이트가 반응 조건하에서 불안정 하다거나 반응이 용이하게 진행되지 않을 경우에는 일반식 (Ⅲ)이나 (Ⅳ)의 화합물을 R2NH2로 표시되는 아민을 알콜리시스 한 후 암모놀리시스하여 제조할 수가 있다.
이 경우의 예는 아민이 복소환족 아민인 경우이다.
사카린 유도체의 소디움 알콕사이드 이성체로부터 일반식(I)의 화합물의 제조 방법은 이미 공지되어 있다.
일반식(II)의 3-옥소화합물은 출발물질로서 0-톨루엔설폰아미드를 사용하여 제조할 수 있다. 예를들면 R1이 메틸인 화합물은 N-메틸-0-톨루엔 설폰아미드를 n-부틸리듐으로 반응시킨 다음 수용성 광산으로 처리하여 2-(N-메틸설파밀)페닐 아세트 산으로 만들고 이것을 다시 P-톨루엔 설폰산으로 처리하여 제조한다.
이러한 생성물의 학술명은 3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조아진-1,1-디옥사이드이다.
이하 본 발명을 실시예를 통해 상술하면 다음과 같다.
[실시예 1]
3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐리드-1,1-디옥사이드
환류냉각기, 자석식교반기, 적하여두 및 가스 유입관을 취부한 3구-환저-플라스크에다 광유에 소디움 하이드 라이드를 50% 분산시킨 분산액(n-헥산으로 세척한 후 데칸테이션한 잔사임) 0.082g(0.0017몰)을 주가하고 질소기류하에서 건조 디메틸포름아미드 3ml로 현탁시킨다. 이것은 교반하면 회색의 현탁액이 되는데 여기에다 3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-1.1-디옥사이드 0.316g(0.0015몰), 페닐 이소시아네이트 0.178g(0.0015몰) 및 건조 디메틸포름아미드 3ml로 구성된 혼합액을 서서히 적하한다. 상기혼합액을 적하하면 거품과 가스가 발생하는데 이단계가 끝나면 반응 혼합물을 실온(25℃)에서 15분간 교반한 후 냉각된 3N 염산 15ml에 붓는다. 이렇게하여 생성된 연황색 침전물을 여과한 후 감압건조하여 융점이 205°-215℃인 물질 302mg이 생성된다. 이 물질을 이소프로파놀로 재결정하면 융점이 213°-215℃인 3,4 디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 208mg(42%)이 생성된다.
C16H14N2OS에 대한 분석,
계산치(%) : C, 58.17 ; H, 4.27 ; N, 8.48
실측치(%) : C, 58.14 ; H, 4.33 ; N , 8.14
[실시예 2]
2', 5'-디크로로-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐리드-1,1-디옥사이드
건조 디메틸포름아미드 15ml에 50% 소디움 하이드라이드-오일(헥산 세척) 0.576g(0.012몰), 건조 디메틸 포름아미드 20ml에 2.5-디크로로페닐 이소시아네이트 2.26g(0.012몰) 및 3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥사이드 2.53g(0.012몰)을 용해시킨 용액을 사용하여 실시예 1의 공정을 반복하였다.
반응이 완결되면 반응 혼합물을 3N 염산 빙수용액 140ml에 붓고 침전을 여과한다. 이렇게하여 얻은 진한 황색의 침전을 공기건조한 후 비등 에타놀에 용해시켜 재결정 하면 융점이 223°-225℃인 연황색 결정의 2',5'-디크로로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐리드-1,1-디옥사이드가 생성된다. 수율은 678mg(14%)이다.
C16H12Cl2N2O4S에 대한 분석,
계산치(%) : C, 48.13 ; H, 3.03 ; N, 7.02
실측치(%) : C, 48.09 ; H, 3.10 ; N , 6.95
[실시예 3]
치환-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐니드-1,1-디옥사이드류
하기의 3,4-하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드류를 제조하기 위하여 3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥사이드와 해당하는 유기 이소시아네이트를 사용하여 실시예 1의 공정을 반복하였다.
4'-크로로-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐니드-1,1-디옥사이드 (융점 230°-232℃)
2'-메톡시-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐니드-1,1-디옥사이드 (융점 178°-180℃)
4'-메톡시-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조디아진-3-카복사닐니드-1,1-디옥사이드 (융점 250°-252℃)
2'-메틸-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐니드-1,1-디옥사이드 (융점 157°-160℃)
4'-메틸-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 234°-236℃)
3'-트리후로로메틸-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 195°-198℃)
3'-크로로-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 267°-269℃분해)
3',4'-크로로-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 279°-281℃)
2'-크로로-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 197°-199℃)
4'-니트로-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 233°-236℃)
4'-브로모-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 233°-236℃)
3'-메틸-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 219°-222℃)
4'-에톡시-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 258°-260℃)
4'-후로로-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 238°-240℃)
[실시예 4]
치환-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐리드-1,1-디옥사이드류
하기 일반식으로 표시되는 3-카복사미드 화합물을 제조하기 위하여 해당하는 3,4-디하이드로-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥사이드와 적당한 유기 이소시아네이트 또는 이소시아네이트 시약을 사용하여 실시예 1의 공정을 반복하였다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
[실시예 5]
3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥사이드
자석식 교반기가 취부된 환저 플라스크내에 건조 질소기류하에서 건조 테트라하이드로 후란 600ml에 N-메틸-0-톨루엔설폰아미드 31.4g(0.17몰)을 용해시킨 용액을 주가한다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 n-헥산 (0.35몰)에 n-부틸리튬(1.6몰)을 용해시킨 용액 219ml를 재빨리 적하한다.
주가가 끝나면 반응 혼합물을 실온(25℃)에서 15분간 교반시킨 후 디에틸에텔의 어름 1,500ml의 슬러리에 서서히 주가하면서 질소 기류를 통과시킨다. 상기 현탁액을 70분간 실온에서 교반시킨 후 물 500ml를 주가한다.
이렇게 하여 얻은 수용성 혼합물을 농염산 700ml를 주가하여 산성으로 만든다. 산성 수용액을 그 양의 ⅓이 될 때까지 진공 농축시킨 후 실온으로 냉각하면 결정이 석출된다. 상기 결정을 여과한 후 공기건조하면 융점이 158-164℃인 2-(N-메틸설파닐) 페닐아세트산 29.1g(75%)이 생성된다.
상기산 29.0g(0.1몰)을 건조 벤젠 15.00ml에 용해시키고 여기에다 P-톨루엔 설폰산 약 100mg을 주가한다. 이들 반응 혼합물을 환류 냉각기, 수분정류기 및 건조관이 취부된 환저 플라스크 내에 넣고 2시간 동안 비등시키면 반응혼합물로 부터 약 3.0ml의 수분이 탈수 제거된다. 상기 용액을 보온 여과하여 모든 물리적 협잡물을 제거하고 그 여액을 진공농축시키면 황갈색-오일이 생성된다. 이것을 냉각에 의해 정출시키면 황색 고체가 생성된다. 이것을 (약 29.3g) 이소프로파놀-물로 재결정하면 융점이 89°-91℃인 3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥사이드 22g(61%)이 생성된다.
C9H9NO3S에 대한 분석,
계산치(%) : C, 51.17 ; H, 4.29 ; N, 6.63
실측치(%) : C, 51.42 ; H, 4.68 ; N , 6.62
[실시예 6]
2'-크로로-3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사닐리드-1,1-디옥사이드
3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥사이드 3.09g(0.0143몰), 디메틸 설포옥사이드 20ml의 혼합물을 트리에틸아민(50% 소디움 하이드라이드 대용품) 1.45g(0.0143몰)을 존재하에서 0-크로로페닐 이소시아네이트 2.2g(0.0143몰)과 반응시킨 것 이외에는 실시예 1의 공정을 반복하였다. 반응 혼합물을 질소기류로 세척한 후 실온에서 20시간동안 교반한다.
반응 혼합물을 0℃에서 3N염산 100ml에 붓고 생성된 침전을 여별한 후 냉수로 세척한 다음 건조한다.
이렇게 하여 생성된 생성물을 벤젠으로 재결정하면 융점이 139°-141℃인 결정상의 2'-크로로-3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 2.39g(49%)이 생성된다.
C16H13ClN2O4S에 대한 분석,
계산치(%) : C, 52.67 ; H, 3.59 ; N, 7.68
실측치(%) : C, 52.91 ; H, 3.68 ; N , 7.77
[실시예 7]
치환-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사닐리드-1,1-디옥사이드
하기의 3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사미드-1,1-디옥사이드류를 제조하기 위하여 소디움 하이드라이드 대신에 트리에틸아민을 촉매로 사용하여 3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥사이드와 적당한 유기 이소시아네이트를 출발물질로 하여 실시예 1의 공정을 반복하였다.
3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 154°-156℃)
4'-후로로-3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 149°-151℃)
4'-크로로-3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 139°-141℃분해)
3'-트리후로로메틸-3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 130°-133℃)
4'-메틸-3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 151°-153℃)
4'-메톡시-3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 164.5°-167℃)
4'-니트로-3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 198°-201℃)
3'-메틸-3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 117°-120℃)
4'-메톡시-3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 159°-162℃)
3'-크로로-3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 174°-177℃)
2'-메틸-3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 162°-163℃)
2',5'-디크로로-3,4-디하이드로-3-메틸-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 183°-186℃)
2'-메톡시-3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 157°-159℃)
3',4'-디크로로-3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 215°-217℃)
2'-메틸-4'-니트로-2,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 206°-209℃)
4'-브로모-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 162°-165℃)
2,4'-디크로로-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 162°-165℃)
[실시예 8]
치환된-3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카르복스아닐리드-1,1-디옥사이드
촉매로 소디움 하이드라이드 대신에 트리에타놀 아민을 사용하고, 출발물질로 해당하는 3,4-디하이드로-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥사이드와 적당한 유기 이소시아네이트를 사용하여 실시예 1의 공정으로 하기 일반식으로 표시되는 화합물을 제조하였다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
[실시예 9]
N-(2-티아졸일)-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드
질소기류하의 환저 플라스크에 키실렌 10ml, 실시예 2의 방법으로 제조한 2',5'-디크로로-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 0.100g(0.25몰), 알드리치 화학회사에서 12.312-9(97%순도)의 상품명으로 시판하는 2-아미노티아졸 0.030g(0.3밀리몰) 및 소량의 P-톨루엔 설폰산을 주가한다.
2-아미노티아졸은 사용직전에 벤젠으로 재결정하였다. 반응혼합물을 환류시키고 박층 크로마토그라피로 내용물을 측정하였다.
3.5시간 후에 크로마토그램 내에서의 변화가 없었다. 반응 혼합물을 실온에서 1주일간 교반하면 크라마토그램 내에 소기의 생성물의 반점이 나타난다. 2-아미노 티아졸(0.030g, 0.30밀리몰)과 소량의 P-톨루엔설폰산을 주가하고 실온에서 1야(一夜)간 교반 한 다음 다시 1야간 환류시킨다. 16시간 경과한 후에 2-아미노티아졸(0.030g, 0.030밀리몰)을 주가하고 다시 8시간동안 환류시킨다.
그리고 나서 다시 2-아미노티아졸(0.060g, 0.60밀리몰)을 주가하고 1야간 환류시킨다. 그후에 반응혼합물을 전량의 ½이 될때까지 감압농축한 다음 0℃로 냉각하면 고무상의 갈색 침전이 형성된다.
혼합물을 증발 건고하고 고형잔사를 최소량의 이소프로파놀에 용해시켜 여과한 후 0℃로 냉각한다.
침전을 여과하여 공기 건조하면 융점이 219°-257℃인 N-(2-티아졸일)-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드 (0.046g, 45%)이 생성된다. 이것을 다시 이소프로파놀로 재 결정하면 융점이 244°-246℃(분해)인 순수한 생성물이 미황색 고체로서 생성된다.
[실시예 10]
N-(2-티아졸일)-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드
질소기류하의 환저 플라스크에 키실렌 10ml, 실시예 3의 방법으로 제조한 2'-크로로-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-(1,2-벤조티아진-3-카복사닐리드-1,1-디옥사이드 0.10g(0.27밀리몰) 2-아미노티아졸 0.041g(0.41밀리몰) 및 소량의 P-톨루엔 설폰산을 주가한다. 반응 혼합물을 1야간 환류시키고 다시 2-아미노티아줄 0.041g(0.41밀리몰)을 주가한다.
다시 1야간 환류시킨 후 다시 2-아미노티아졸 0.081g(0.82밀리몰)을 주가하고 재차 1야간 환류시킨다.
반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 감압농축시키면 고무상의 반고체가 생성되는데 이것을 최소량의 이소프로파놀로 재결정하면 융점이 198°-202℃인 고형잔사 0.039g이 생성된다. 이것을 박층크로마토그라피로 분석한 결과 제목에 표시한 화합물과 출발물질의 50%혼합물임이 판명되었다.
[실시예 11]
N-치환-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐리드류-1,1-디옥사이드
하기 일반식으로 표시되는 화합물을 제조하기 위하여 실시예 2,3 및 4의 카복사미드류를 실시예 9 및 10의 방법에 따라서 R2NH2로 표시되는 아미드류와 반응시켰다.
Figure kpo00009
식중,
R2는 2-피리딜, 3-메틸-2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 5-메틸-2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 4,6-디메틸-2-피리딜, 5-크로로-2-피리딜, 5-브로모-2-피리딜, 5-니트로-2-피리딜, 3-하이드록시-2-피리딜, 5-카복사미도-2-피리딜, 2-피라지닐, 2-피리미딜, 4,5-디메틸-2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-메틸-3-피라지닐, 6-메톡시-3-피리다지닐, 1-페닐-3-피라졸로닐, 2-티아졸일, 4-메틸-2-티아졸일, 4-페닐-2-티아졸일, 5-브로모-2-티아졸일, 4,5-디메틸-2-티아졸일, 3-이소티아졸일, 2-벤조티아졸일, 6-메틸-2-벤조티아졸일, 4-크로로-2-벤조티아졸일, 6-브로모-2-벤조티아졸일, 5-크로로-2-벤조옥사졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 5-메틸-1,2,4-티아디아졸일, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸일, 1,2,4-트리아졸일 및 6-페닐-1,2,4-트리아졸일중의 하나이다.
[실시예 12]
N-치환-3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사미드류-1,1-디옥사이드
하기 일반식으로 표시되는 화합물을 제조하기 위하여 실시예 6, 7 및 8의 카복사미드류를 실시예 9와 10의 방법에 따라서 R2NH2로 표시되는 아미드류와 반응시켰다.
Figure kpo00010
식중,
R2는 2-피리딜, 3-메틸-2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 5-메틸-2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 4,6-디메틸-2-피리딜, 5-크로로-2-피리딜, 5-브로모-2-피리딜, 5-니트로-2-피리딜, 3-하이드록시-2-피리딜, 5-카복사미도-2-피리딜, 2-피라지닐, 2-피리미딜, 4,5-디메틸-2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-메틸-3-피라지닐, 6-메톡시-3-피리다지닐, 1-페닐-3-피라졸로닐, 2-티아졸일, 4-메틸-2-티아졸일, 4-페닐-2-티아졸일, 5-브로모-2-티아졸일, 4,5-디메틸-2-티아졸일, 3-이소티아졸일, 2-벤조티아졸일, 6-메틸-2-벤조-티아졸일, 4-크로로-2-벤조티아졸일, 6-브로모-2-벤조티아졸일, 5-크로로-2-벤조옥사졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 5-메틸-1,2,4-티아디아졸일, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸일, 1,2,4-트리아졸일 및 6-페닐-1,2,4-트리아졸일 중의 하나이다.
[실시예 13]
N-(2-피리딜)-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드
키실렌 17ml에 2'-크로로-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사닐리드(실시예 2) 1.1g(3밀리몰)을 용해시킨후 환류온도로 가열한다. 키실렌이 증발하기 시작하면 키실렌 8ml에 2-아미노피리딘 0.34g(3.6밀리몰)을 용해시킨 용액을 25분간에 걸쳐 증류한 키실렌 대신에 주가한다. 계속 증류하면서 일정한 용량이 유지되도록 새로운 키실렌을 주가한다. 반응의 진행도를 박층 크로마토그라피로 추적한다. 5시간 경과후에 2-아미노피리딘 하이드로크로라이드 1g(7.7밀리몰)을 주가한다. 2시간동안 신선한 키실렌을 주가하면서 계속 증류한 후 63시간동안 환류온도로 방치한다.
고온의 반응 혼합물을 활성탄으로 처리하여 여과하고 여액을 감압농축시키면 유상의 물질이 생성된다.
이것을 95 : 5/벤젠 : 빙초산의 용액에 용해시키고 실리카겔 컬럼(100g)에 넣는다. 95 : 5/벤젠 : 빙초산의 혼합용액으로 용출시켜 분별물을 포집하면 표제의 화합물이 함유된 용액이 얻어지는데 이것을 감압농축하면 고체가 생성된다. 이것을 디메틸 아세트아미드-메타놀로 재 결정하면 표제의 화합물(융점 194℃분해) 174mg수율(16%)이 얻어진다. 이것을 박층 크로마토그라피에 의해 표제의 화합물과 동일함이 판명되었다.

Claims (1)

  1. 본문에 상술한 바와같이, 하기 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)로 표시되는 카복사미드를 75°-200℃ 사이의 불활성 반응 유기용제 내에서 반응이 완결될 때까지 R2NH2로 표시되는 동몰당랑의 아민과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ⅴ) 또는 (Ⅵ)으로 표시되는 3,4-디하이드로-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥사이드류의 제조방법.
    Figure kpo00011
    Figure kpo00012
    식중,
    X와 Y는 수소, 불소, 염소, 취소, 니트로, 트리후로로메틸 및 탄소수 5이하의 알킬과 알콕시기 중의 하나이고, R1은 수소, 탄수소 5이하의 저급알킬과 알케닐 및 알킬기내에 탄소수가 3개 이하인 페닐 알킬기 중의 하나이고
    R2는 2-피리딜, 3-메틸-2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 5-메틸-2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 4,6-디메틸-2-피리딜, 5-크로로-2-피리딜, 5-브로모-2-피리딜, 5-니트로-2-피리딜, 3-하이드록시-2-피리딜, 5-카복사미도-2-피리딜, 2-피라지닐, 2-피리미딜, 4,5-디메틸-2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-메틸-3-피라지닐, 6-메톡시-3-피리다지닐, 1-페닐-3-피라졸로닐, 2-티아졸일, 4-메틸-2-티아졸일, 4-페닐-2-티아졸일, 5-브로모-2-티아졸일, 4,5-디메틸-2-티아졸일, 3-이소티아졸일, 2-벤조티아졸일, 6-메틸-2-벤조티아졸일, 4-크로로-2-벤조티아졸일, 6-브로모-2-벤조티아졸일, 5-크로로-2-벤조옥사졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 5-메틸-1,2,4-티아디아졸일, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸일, 1,2,4-트리아졸일 및 6-페닐-1,2,4-트리아졸일, 3-이소옥사졸일 및 5-메틸-3-이소옥사졸일중의 하나이며,
    R3는 수소 1-8개의 탄소수를 가진 알킬, 알킬내에 3개 이하의 탄소수를 가진 페닐알킬, 페닐, 모노- 와 디-치환페닐기(치환체는 불소, 염소, 취소, 니트로기, 트리후로로 메틸기, 및 1-3개의 탄소수를 가진 알킬기 또는 알콕시기임), 나프틸 또는 복소치환기 중의 하나이다.
KR7502109A 1975-09-25 1975-09-25 3,4-디하이드로-2h-1,2-벤조티아진 1,1-디옥사이드의 제조방법 KR790000859B1 (ko)

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