JP3190959B2 - ４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾールおよびその同族体の新規な製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、部分的に既知の中間体の助けによって一般
式 （式中、Ｒは２−位において塩素原子により置換された
直鎖状のC₁〜C₅アルキル基を示す）の４−メチル−５−
（２−クロロアルキル）−チアゾールを製造する新規な
方法に関するものである。

式 の化合物およびその酸付加塩（クロメチアゾール）は、
治療的に広く使用されている鎮痙剤および鎮静剤の活性
成分である。式（I a）の化合物は、はじめに1935年に
発表された〔J.Am.Chem.Soc.57,1876（1935）〕。その
塩酸塩およびエタンジスルホン酸塩は、GB−PS792,158
に開示されている。その燐酸塩は、US−PS 3,639,415か
ら知られている。

２−位において置換されていないチアゾール誘導体の
既知の製法は、２つの主な型に分割することができる。
第一の型の方法により進める場合は、２−未置換チアゾ
ールが一工程において得られる。第二の型の方法によれ
ば、２−位に容易に除去できる置換分を含有するチアゾ
ール誘導体が製造され、この置換分が第二の工程におい
て除去される。

第一の型の方法によれば、チアゾール環は、α−位に
おいてハロゲン化されているハロゲン化ケトンまたはア
ルデヒドまたはアルデヒドをチオホルムアミドと反応さ
せることによって形成される〔Elderfield,R.C.:Hetero
cyclic Compounds,Vol.5,page 516（1957）〕（反応ス
キームＡ）。

この型の方法は、若干の場合においてのみ良好な収量
を与える〔BuchmanおよびRichardson:J.Am.Chem.Soc.6
7,395（1945）;Erne.RamirezおよびBurger:Helv.Chem.A
cta 34,143（1951）〕。この方法の他の不利な点は、純
粋なチオホルムアミドを製造することが困難であること
およびチオホルムアミドの不安定な特性である。この困
難性を除去するために、チオホルムアミドの製造は、ホ
ルムアミドおよび五硫化燐からの反応混合物それ自体中
で実施されたがこの方法はある場合においてのみ成功し
た〔ganapathiおよびVenkataraman:Proc.Indian Acad.S
ci.22,362（1945）〕。この方法は、五硫化燐の使用の
ために、環境を著しく汚染する。

上述した直接的な合成は工業的規模で実施することが
困難であるので、間接的な合成変形法に注意が払われ
た。これらの変形法の一つは、ジアゾ化およびその後の
ジアゾニウム基の還元を経て２−位のアミノ基を除去す
る〔GanapathiおよびVenkataraman:Proc.Indian Acad.S
ci.22,366（1945）〕。この方法に対して必要な２−ア
ミノ−チアゾール誘導体は、α−ハロゲン−ケトンとチ
オ尿素とからの別の工程において製造される〔例えば、
Tanida,TamuraおよびSava:J.Pherm.Soc.Japan 74,652
（1954）;C.A.48,10737（1945）参照〕（反応スキーム
Ｂ）。

この方法によって、標的化合物は、30〜60％の範囲の
貧弱な収率で得ることができる。

さらに他の可能性は、チアゾールの２−位におけるチ
オ基の酸化的除去〔GB−PS 492,637;Buchman,Reimsおよ
びSargnet:J.Org.Chem.６,764（1941）〕または大過剰
のラネーニッケルと一緒に沸騰することによる２−メル
カプト−チアゾール誘導体の脱硫〔Cook等:J.Chem.Soc.
1954（1947）;HurdおよびRudner:J.Chem.Soc.73,5157
（1951）〕である。必要な２−メルカプト−チアゾール
はまた、α−ハロゲン−ケトンおよびジチオカルバミン
酸アンモニウムからの別の工程で製造される（例えばGB
−PS 492,637）（反応スキームＣ）。

この方法の不利な点は、ジチオカルバミン酸アンモニ
ウムの製造に対して、二硫化炭素が必要であり、火災の
危険が大きいために工業的規模で製造する場合は特別な
作業場を必要とするということである。さらに、試薬お
よび合成の副生成物は、非常に環境を汚染する。ラネー
ニッケルによる脱硫に当たっては、非常に過剰のニッケ
ルを必要とし、これは合成の費用を有意に増大する。

第三の可能性は、２−ハロチアゾール誘導体の脱ハロ
ゲン化である。この目的に対しては、殆ど亜鉛が酢酸媒
質中で使用される〔GB−PS 456,751;GibbsおよびRobins
on:J.Chem.Soc.925（1945）;AndersagおよびWestphal:B
er.70,2035（1937）〕。

接触脱ハロゲン化は、２−ブロモ−チアゾール−４−
カルボン酸の場合においてのみ記載されている〔Erlenm
eyerおよびMorel:Helv.Chim.Acta 25,1073（1942）〕。
２−ハロ−チアゾール化合物、すなわち、方法の出発物
質は、ジアゾ化およびサンドマイヤー反応により２−ア
ミノ−チアゾール誘導体から〔例えばSavaおよびMaeda:
L.Pharm.Soc.Japan 76,301（1956）;C.A.50,13875（195
6）〕または塩化ホスホリルにより２−ヒドロキシ−チ
アゾール誘導体から（GB−PS 456,751）またはガス状塩
酸によるα−チオシアネートケトンの閉環によって〔El
derfield:Heterocyclic Compounds,Vol.5,p.540（195
7）〕製造される（反応スキームＤおよびＥ）。

上述した方法は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製
造に対してもまた一般式（I a）の化合物の製造に対し
ても使用されていなかった。式（I a）の化合物は、適
当なヒドロキシ化合物を塩化チオニルで塩素化すること
により製造された〔FR−PS 3,815M,GB−PS 792,158およ
びNL−PA 6,510,389−反応スキームＦ〕。

式（I a）のクロメチアゾールの場合においては、適
当な２−メルカプト誘導体を過酸化水素で酸化する方法
が開示されている（CH−PS200,248）。

式 の２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）
−チアゾール〔Acta Pharm.Suec.８,p.49（1982）〕お
よび式 の２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−クロロエチ
ル）−チアゾールは、既知化合物である。しかしなが
ら、これらの化合物の何れも、式（I a）の化合物の製
造に対する適当な中間体であることについては言明され
ていない。

すべての一般式において、Ｒは上述した意義を有す
る。

驚くべきことには、本発明者等は、一般式 の既知の3,5−ジクロロ−２−アルカノンを無機のイソ
チオシアネートと反応させ、このようにして得られた一
般式 の３−チオシアネート−５−クロロ−２−アルカノン
を、有機溶剤中でガス状塩酸により一般式 の２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロアルキ
ル）−チアゾールに変換し、それから後者の化合物を有
機溶剤中で金属触媒の存在下で水素添加して一般式
（Ｉ）の４−メチル−５−（２−クロロアルキル）−チ
アゾールを得、このものを既知の方法によって好ましく
はその塩酸塩の形態で反応化合物から採取することによ
って一般式（Ｉ）の４−メチル−５−（２−クロロアル
キル）−チアゾールを良好な収率および高純度で得るこ
とができるということを見出した。

一般式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法によっ
て酸付加塩に変換することができる。また、一般式（I
V）の化合物を水性鉱酸と反応させ、このようにして得
られた一般式（III） の２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−クロロアル
キル）−チアゾールをハロゲン化剤の助けによって一般
式（II）の化合物に変換し、それから後者の化合物を水
素添加して上述した一般式（Ｉ）の化合物にすることが
できる。

本発明は、以下の認識に基づくものである。一般式
（Ｖ）の化合物において、カボニル基に関してα位の塩
素置換分の反応性は、一般式（IV）の化合物がもっぱら
得られるような程度に、鎖の末端における他の塩素置換
分の反応性を抑制する。ジチオシアネート−ケトンの形
成も、イソチオシアネート−ケトンの形成も、微量さえ
検出することはできない。

一般式（IV）の化合物からのチアゾール環を含有する
一般式（II）の化合物の製造は、文献の知見からは自明
でない。

鎖の末端における塩素置換分の不活性は当業者により
予期することができないので、選択的水素添加による一
般式（II）のジクロロ化合物からのチアゾール環上の塩
素置換分の除去は、驚べきことであり自明でない。

好ましくは燐酸の存在下における一般式（III）の２
−ヒドロキシ−チアゾール誘導体への一般式（IV）の化
合物の変換、さらに僅かに過剰のハロゲン化剤を使用し
た最も適当な溶剤中における一般式（III）の化合物の
ハロゲン化は、有為な技術的および環境的利点を伴う。

本発明の実施例に記載した方法は、新規であり式（I
a）のクロメチアゾールの既知の製法から誘導すること
のできない他の合成ルートを示す。

以下において、本発明の有利な実施方法としては、式
（I a）の化合物の合成を示す。

式 の化合物は、水中、有機溶剤中または水および有機溶剤
の混合物中で、無機チオシアネート、好ましくはチオシ
アン酸ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムの助け
によって、式 の既知化合物から製造される。最も好ましくは、有機溶
剤、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチ
ル、酢酸ブチル、メタノールエタノール、酢酸イソプロ
ピルまたはプロピオン酸エチルが使用される。

反応は、相当する量または僅かに過剰（１〜５モル
％）の無機のロダン化物を使用して、20〜100℃の範囲
の温度、好ましくは溶剤の沸点において実施することが
できる。

一般式（II a）のジクロロ誘導体は、有機溶剤に溶解
した式（IV a）の化合物を無水のガス状塩酸と反応させ
ることによって得られる。溶剤としては、最も好ましく
は、水に溶解しない水不混和性のエーテルおよびエステ
ル、例えば酢酸エチル、酢酸ブチルまたはジイソプロピ
ルエーテルが使用される。好ましくは、低級脂肪族アル
コール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノールまたはブタノールを使用するこ
とができる。また、低級脂肪酸、例えば酢酸またはプロ
ピオン酸、またはハロゲン化炭化水素、例えば四塩化炭
素、クロロホルムまたは1,2−ジクロロエタンもまた好
ましい。

反応は、０〜100℃、好ましくは０〜40℃の範囲の温
度で実施される。

式（II a）の化合物の選択的水素添加は、金属触媒の
存在下有機溶剤中で実施される。

金属触媒は、好ましくは活性炭上のパラジウムまたは
セレンを含有するパラジウム（公開されたPCT−出願No.
89/2429の例１、３および５）であり、ロジウムまたは
ルテニウムを含有する触媒もまた、使用することができ
る。

有機溶剤としては、低級脂肪族アルコール、例えばメ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプ
ロパノール、脂肪族カルボン酸の低級エステル、例えば
酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピ
ルまたはプロピオン酸エチル、芳香族炭化水素、例えば
ベンゼンまたはトルエン、または開鎖エーテル、例えば
セロソルブ、メチルセロソルブ、ブチルセロソルブ、ジ
メチルセロソルブまたはジグリムを使用することができ
る。

水素添加は、大気圧または僅かな過圧力（0.05〜0.7M
Pa）で実施することができる。

分離した塩酸は、式（I a）のチアゾール誘導体を形
成させることにより結合させ、それを、式（I a）の塩
酸塩の形態で回収することもできる。

水素添加中、酸結合剤として、アルカリ金属の水酸化
物、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、または有
機塩基、例えばトリエチルアミンを使用し、式（I a）
の塩基性化合物それ自体を得ることができる。

式（III a）の化合物の製造においては、式（IV a）
のα−チオシアネート−ケトンを水性燐酸により処理す
る。この場合においては、有機溶剤は必要でなく既知の
酢酸−濃硫酸または酢酸−濃塩酸試薬とは全く異なり腐
食の問題は生じない。さらに、反応混合物の処理中に、
環境的に有害な副生成物は形成しない。

反応は、50〜120℃、好ましくは90〜100℃の範囲の温
度で実施される。

式（III a）の化合物をハロゲン化する場合は、好ま
しくはハロゲン化燐、例えば塩化ホスホリル、五塩化燐
または三塩化燐を、ハロゲン化剤として使用する。

有機溶剤としては、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化
水素、例えば1,2−ジクロロエタン、1,1,2−トリクロロ
エタン、トリクロロエチレンまたは1,1,2,2−テトラク
ロロエタン、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエ
ンまたはキシレン、特に好ましくはハロゲン化芳香族炭
化水素、例えばクロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼ
ンまたは1,2,4−トリクロロベンゼンを使用することが
できる。

反応は、80〜150℃、好ましくは100〜140℃の範囲の
温度で実施される。

一般式（Ｉ）、（II）、（III）および（IV）の他の
化合物は、好ましくは上述した方法により製造すること
ができる。

一般式（Ｖ）の化合物の製造は、文献参照されない実
施例において開示される通りである。

本発明を、以下の非限定の実施例においてより詳細に
説明する。

実施例 １ 3,5−ジクロロ−２−ペンタノン〔Acta Chim.Hung.
３,157（1953）により製造した〕77.8g（0.5モル）を、
アセトン500ml中のロダン化カリウム49.9g（0.513モ
ル）の溶液に加える。この溶液を、撹拌下で４時間沸騰
する。反応混合物を室温に冷却し、沈殿した塩化カリウ
ムを濾去し、アセトンで洗浄する。濾液を蒸発し、残留
物をベンゼンに溶解し、ベンゼン溶液を水で３回洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥した後、ベンゼンを留去す
る。３−チオシアネート−５−クロロ−２−ペンタノン
62.2g（93％）が、赤色の油の形態で得られる。低圧下
で蒸留した後、淡黄色の油が得られる。この油の沸点は
26.6Paの圧力下で112℃である。n_D ²⁰＝1.5110。赤外線
スペクトルによれば、それはイソチオシアネートを含有
していない。

式C₆H₈ClNOSに対する分析値： 計算値:C＝40.56％,H＝4.53％,N＝7.88％,Cl＝19.95
％,S＝18.04％ 実測値:C＝41.25％,H＝4.59％,N＝8.13％,Cl＝20.32
％,S＝17.90％ NMRデータは、構造を支持する。

実施例 ２ メチルエチルケトン１中の3,5−ジクロロ−２−ペ
ンタノン155.5g（１モル）およびロダン化ナトリウム83
g（1.024モル）の溶液を、撹拌下で１時間沸騰する。そ
れから、実施例１に記載した操作を実施する。３−チオ
シアネート−５−クロロ−２−ペンタノン171g（96.2
％）が得られる。これは、蒸留後、すべての点において
実施例１の生成物と同一である。

実施例 ３ メチルエチルケトン50cm³中の3,5−ジクロロ−２−ペ
ンタノン7.8g（0.05モル）およびロダン化アンモニウム
3.9g（0.051モル）の懸濁液を、撹拌下で１時間沸騰す
る。それから、実施例１に記載した操作を実施する。３
−チオシアネート−５−クロロ−２−ペンタノン8.5g
（95.5％）が得られる。これは、蒸留後、すべての点に
おいて実施例１の生成物と同一である。

実施例 ４ エタノール50cm³中の3,5−ジクロロ−２−ペンタノン
7.8g（0.05モル）およびロダン化ナトリウム4.15g（0.0
51モル）の溶液を、撹拌下で２時間沸騰する。それか
ら、実施例１に記載した操作を実施する。３−チオシア
ネート−５−クロロ−２−ペンタノン7.7g（87％）が得
られる。これは、蒸留後、すべての点において実施例１
の生成物と同一である。

実施例 ５ 水10cm³中のロダン化カリウム4.86g（0.05モル）の溶
液に、3,5−ジクロロ−２−ペンタノン7.8g（0.05モ
ル）を加え反応混合物を、80℃の温度で３時間撹拌す
る。冷却後、沈殿した油を分離しそして水性相をそれぞ
れベンゼン200cm³で２回振盪する。分離した油を、ベン
ゼン溶液と合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。濾過および蒸発後、３−チオシアネート−５−クロ
ロ−２−ペンタノン7.4g（83.5％）が得られる。これ
は、蒸留後、すべての点において実施例１の生成物と同
一である。

実施例 ６ 無水の酢酸エチル170cm³中の３−チオシアネート−５
−クロロ−ペンタノン−2 17.7g（0.1モル）の溶液を、
ガス状の塩酸で飽和させる。反応混合物の温度を、氷冷
により10℃以下に保持する。得られた溶液を、室温で一
夜放置する。次の日に、溶液を氷上に注加し、そのpH値
を、20％水酸化ナトリウム溶液で６と７との間の値に調
節する。相を分離し、水性相を、酢酸エチル150mlと一
緒に振盪する。合した酢酸エチル溶液を、水および５％
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して中性となしそして硫
酸ナトリウム上で乾燥する。溶液を留去した後、残留物
を減圧蒸留して淡黄色の油の形態で２−クロロ−４−メ
チル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール14.8g（7
5.5％）を得る。沸点は40Paの圧力下で104℃である。n_D
²⁰＝1.5505。

式C₆H₇Cl₂NSに対する分析値： 計算値:C＝36.70％,H＝3.39％,N＝7.14％,Cl＝36.15
％,S＝16.35％ 実測値:C＝37.01％,H＝3.71％,N＝7.48％,Cl＝35.40
％,S＝15.97％ IRおよびNMRデータは、構造を支持する。生成物の含
量は、ガスクロマトグラフィーによって測定して95％よ
り大である。

実施例 ７ ３−チオシアネート−５−クロロ−ペンタノン−2 25
g（0.14モル）を、０℃のガス状塩酸で飽和した酢酸ブ
チル170cm³に溶解する。温度を10℃以下に保持しなが
ら、氷による冷却下で反応混合物に、ガス状塩酸を飽和
まで導入する。飽和後、反応混合物を冷却下でさらに20
分撹拌し、温度を徐々に40℃に上昇させる。反応混合物
をこの温度で20分撹拌し、室温に冷却した後、それを氷
上に注加する。40％水酸化ナトリウム溶液を加えること
によって、混合物のpH値を７と８との間に調節する。混
合物を、さらに実施例６に記載したように処理する。

２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）
−チアゾール20.8g（76％）が得られる。これは、すべ
ての点において実施例６の生成物と同一である。

実施例 ８ 酢酸ブチルの代わりに無水のエタノールを使用する点
において相違する以外は実施例７に記載した方法を実施
する。反応の終了後、反応混合物を真空蒸発し、残留物
に水および20％水酸化ナトリウム溶液を加えてpH値を７
にする。さらに、実施例７に記載したように処理する。
２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）−
チアゾール17g（62％）が得られる。これは、すべての
点において、実施例６で得られた生成物と同一である。

実施例 ９ 酢酸エチルの代わりにジイソプロピルエーテルを使用
する点において相違する以外は、実施例６に記載した方
法を実施する。すべての点において実施例６で得られた
生成物と同一である２−クロロ−４−メチル−５−（２
−クロロエチル）−チアゾール14g（74％）が得られ
る。

実施例 10 無水のエタノールの代わりに氷酢酸を使用する点にお
いて相違する以外は、実施例８に記載した方法を実施す
る。２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチ
ル）−チアゾール20.2g（73.5％）が得られる。これ
は、すべての点において実施例６で得られた生成物と同
一である。

実施例 11 酢酸エチルの代わりに四塩化炭素を使用する点におい
て相違する以外は、実施例６に記載した方法を実施す
る。２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチ
ル）−チアゾール12g（61％）が得られる。これは、す
べての点において実施例６で得られた生成物と同一であ
る。

実施例 12 蒸留した３−チオシアネート−５−クロロ−２−ペン
タノン355.3g（２モル）を、撹拌下で、85％燐酸360cm³
に加える。反応混合物の温度を、約１時間以内に、水浴
中で95℃に上昇させ、それを95〜100℃の間で30分撹拌
する。褐色の溶液を、20℃に冷却し水660cm³に注加す
る。沈殿したベージュ色の結晶を、30分の撹拌後に吸引
除去し、水で洗浄して中性となし60℃の温度で真空乾燥
する。うすいベージュ色の２−ヒドロキシ−４−メチル
−５−（２−クロロエチル）−チアゾール337g（95％）
が得られる。融点151〜152℃。ベンゼンから再結晶した
後、融点は157〜158℃である。

C₆H₈ClNOSに対して計算した分析値： 計算値:C＝40.56％,H＝4.53％,N＝7.88％,S＝18.04
％,Cl＝19.95％ 実測値:C＝40.74％,H＝4.52％,N＝7.57％,S＝17.94
％,Cl＝19.68％ 化合物の構造は、またIRおよびNMRデータにより確認
される。

実施例 13 蒸留しない３−チオシアネート−５−クロロ−２−ペ
ンタノン（含量：ガスクロマトグラフィーにより測定し
て80％）を使用して実施例12に記載した方法を実施す
る。２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−クロロエ
チル）−チアゾール234g（66％）が得られる。これは、
141〜146℃の融点を有している。

実施例 14 無水のクロロベンゼン530cm³中の２−ヒドロキシ−４
−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール177.
6g（１モル）の懸濁液を、撹拌下で100℃に加熱する。
塩化ホスホリル306.6g（２モル）を、30分で溶液に流入
させ、それを125〜130℃の温度で、塩化水素の形成が止
むまで（約２時間）撹拌する。反応混合物を20℃に冷却
し、それを氷1.5kg上に注加する。相を分離し、水性相
をそれぞれクロロベンゼン200cm³で２回抽出する。クロ
ロベンゼンを含有する合した相を、水で洗浄して酸を除
き、５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下で蒸
発する。褐色の残留物を真空中で分別する。２−クロロ
−４メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール14
5g（74％）を得る。沸点は53.2Paの圧力下で102℃であ
る。n_D ²⁰＝1.5512。n_D ³⁰＝1.5468。

純度:99.4％（ガスクロマトグラフィーによる） C₆H₇Cl₂NSに対して計算した分析値： 計算値:C＝36.70％,H＝3.59％,N＝7.14％,Cl＝36.15
％,S＝16.35％ 実測値:C＝36.98％,H＝3.68％,N＝7.28％,Cl＝35.70
％,S＝16.05％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータにより確認され
る。

実施例 15 96％エタノール630cm³中の２−クロロ−４−メチル−
５−（２−クロロエチル）−チアゾール63g（0.32モ
ル）の溶液に、湿ったパラジウム付炭素触媒（パラジウ
ム含量:8％）9gを加える。混合物を、大気圧下で水素添
加する。反応の終了は、水素消費の中止により示され
る。触媒を濾去した後、溶液を状配し、残留物を水に溶
解し、溶液を炭酸水素ナトリウムで中和（pH7）する。
分離した油を、クロロホルムと一緒に振盪する。クロロ
ホルム溶液の蒸発後の残留物を、減圧下で蒸留する。４
−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール47g
（91％）が得られる。その沸点は−0.93KPaの圧力下で1
05℃である。n_D ²⁰＝1.5430。その活性剤含量は、ガスク
ロマトグラフィーにより測定して98.8％である。

生成物の赤外線およびNMRスペクトルは、真正試料の
赤外線およびNMRスペクトルと同一である。

実施例 16 水素添加を0.3MPaの圧力下で実施する点において相違
する以外は、実施例15に記載した方法を実施する。

すべての点において実施例15で得られた生成物と同一
である４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾ
ール46.5g（90％）が得られた。

実施例 17 エタノールの代わりにメタノールを使用する点におい
て相違する以外は、実施例15に記載された方法を実施す
る。

すべての点において実施例15で得られた生成物と同一
である４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾ
ール42.9g（83％）が得られた。

実施例 18 蒸発後残留する固体の物質を分離する点において相違
する以外は、実施例15に記載された方法を実施する。

４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール
塩酸塩61.5g（97％）が得られる。無水エタノールから
の再結晶後のその融点は、136〜137℃である。

C₆H₉Cl₂NSに対して計算した分析値： 計算値:C＝36.37％,H＝4.58％,N＝7.07％,Cl＝35.79
％ 実測値:C＝36.18％,H＝4.52％,N＝7.10％,Cl＝35.89
％ 実施例 19 触媒の濾去後に得られた溶液にアセトンを加え沈殿し
た固体の物質を濾過する点において相違する以外は、実
施例15に記載された方法を実施する。４−メチル−５−
（２−クロロエチル）−チアゾール塩酸塩59.4g（93.7
％）が得られる。無水エタノールからの再結晶後、その
融点は、137〜137.5℃である。

C₆H₉Cl₂NSに対して計算した分析値： 計算値:C＝36.37％,H＝3.59％,N＝4.58％,Cl＝35.79
％ 実測値:C＝36.17％,H＝4.51％,N＝7.12％,Cl＝35.89
％ 実施例 20 セレンを含有するパラジウム付炭素9gを触媒として加
える以外は、実施例15に記載された方法を実施する。こ
の触媒は、No.WO−89/02429として公開されたPCT出願の
例５（12頁）により製造された。

物理的定数および活性剤含量の点において実施例15で
得られた生成物と同一である４−メチル−５−（２−ク
ロロエチル）−チアゾール46.2g（89.4％）が得られ
る。

実施例 21 ロダン化ナトリウム83g（1.04モル）を、酢酸ブチル
１中の3,5−ジクロロ−２−ペンタノン155.5g（１モ
ル）の溶液に加える。この懸濁液を、熱水浴中で４時間
撹拌する。冷却後、形成した塩化ナトリウを濾去し、濾
液を水で３回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、酢酸ブチルを留去する。

３−チオシアネート−５−クロロ−２−ペンタノン16
8g（94％）が、赤色の油の形態で得られる。蒸留後、こ
の生成物は実施例１で得られた生成物と同一である。

実施例 22 ロダン化ナトリウム83g（1.024モル）を、酢酸ブチル
１中の3,5−ジクロロ−２−ペンタノン155.5g（１モ
ル）の溶液に加える。この懸濁液を、熱水浴中で４時間
撹拌する。冷却後、形成した塩化ナトリウムを濾去し、
濾液を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。
乾燥剤を濾去した後、明るい赤色〜褐色の濾液を氷水に
より10℃以下に冷却し、温度を10℃以下に保持しなが
ら、撹拌下でガス状塩酸を飽和させる。飽和後、反応混
合物を冷却下でさらに20分撹拌し、温度を40℃に徐々に
上昇させる。反応混合物を、この温度で20分撹拌し室温
に冷却した後氷上に注加する。相を分離し、水性相を酢
酸ブチル150cm³と一緒に振盪する。合した酢酸ブチル溶
液を、水および５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して
中性となし、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を留去
した後、残留物を減圧下で蒸留して、淡黄色の油の形態
の２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）
−チアゾール121g（66％）を得た。このものは、すべて
の点において実施例１において得られた生成物と同一で
ある。

実施例 23 3,5−ジクロロ−２−ヘキサノン8.45g（0.05モル）、
ロダン化カリウム5gおよびアセトン50cm³を使用するこ
とにより実施例１に記載されたように実施する。

３−チオシアネート−５−クロロ−２−ヘキサノン8.
9g（93％）を得られる。減圧下で蒸留した後、それは淡
黄色の油であり、その沸点は、53.3Paの圧力下において
107〜108℃である。n_D ²⁰＝1.5050。

IRスペクトルデータによると、生成物はイソチオシア
ネートを含有していない。

C₇H₁₀ClNOSに対して計算された分析値： 計算値:C＝43.82％,H＝5.25％,N＝7.30％,Cl＝18.50
％,S＝16.72％ 実測値:C＝43.57％,H＝5.96％,N＝7.61％,Cl＝18.36
％,S＝16.58％ 実施例 24 3,5−ジクロロ−２−ヘプタノン18.3g（0.1モル）、
ロダン化カリウム10g（0.102モル）およびアセトン100c
m³を使用することによって実施例１に記載されたように
実施する。

３−チオシアネート−５−クロロ−２−ヘプタノン1
9.1g（93％）が得られる。減圧下で蒸留した後、それは
淡黄色の油であり、その沸点は、53.3Paの圧力下で124
℃である。n_D ²⁰＝1.4983。

IRスペクトルデータによると、生成物はイソチオシア
ネートを含有していない。

C₈H₁₂ClNOSに対して計算された分析値： 計算値:C＝46.70％,H＝5.88％,N＝6.80％,Cl＝17.23
％,S＝15.58％ 実測値:C＝46.93％,H＝5.69％,N＝6.68％,Cl＝16.87
％,S＝13.37％ 実施例 25 ３−チオシアネート−５−クロロ−２−ヘキサノン9.
6g（0.05モル）、および酢酸ブチル55cm³を使用するこ
とによって実施例７に記載したように実施する。

２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）
−チアゾール7.7g（80％）が、無色の液体の形態で得ら
れる。その沸点は、66.6Paの圧力下で96℃である。n_D ²⁰
＝1.5400 C₇H₉Cl₂NSに対して計算された分析値： 計算値:C＝40.00％,H＝4.31％,N＝6.66％,Cl＝33.74
％,S＝15.26％ 実測値:C＝39.75％,H＝4.24％,N＝6.70％,Cl＝33.68
％,S＝14.82％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータにより確認され
る。

実施例 26 ３−チオシアネート−５−クロロ−２−ヘプタノン1
0.25g（0.05モル）および酢酸ブチル55cm³を使用するこ
とによって、実施例７に記載したように実施する。

２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）
−チアゾール8.9g（79.5％）が無色の液体の形態で得ら
れる。その沸点は、53.2Paの圧力下で108℃である。n_D
²⁰＝1.5263 C₈H₁₁Cl₂NSに対して計算された分析値： 計算値:C＝42.86％,H＝4.94％,N＝6.28％,Cl＝31.63
％,S＝14.30％ 実測値:C＝43.07％,H＝4.79％,N＝6.13％,Cl＝31.33
％,S＝14.20％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータによって確認さ
れる。

実施例 27 ２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロプロピ
ル）チアゾール7g（0.033モル）、96％エタノール60cm³
および湿潤パラジウム付炭素触媒（パラジウム含量:8
％）1gを使用して実施例15に記載したように実施する。

４−メチル−５−（２−クロロプロピル）チアゾール
5g（86％）が無色の液体の形態で得られる。その沸点
は、40Paの圧力下で78℃である。n_D ²⁰＝1.5330 C₇H₁₀ClNSに対して計算された分析値： 計算値:C＝47.30％,H＝5.73％,N＝7.97％,Cl＝20.17
％,S＝18.24％ 実測値:C＝47.53％,H＝5.25％,N＝7.63％,Cl＝20.46
％,S＝18.18％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータによって確認さ
れる。

実施例 28 ２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロブチル）
−チアゾール5.3g（0.024モ）、96％エタノール50cm³お
よび湿潤パラジウム付炭素触媒（パラジウム含量:8％）
0.9gを使用して実施例15に記載したように実施する。

４−メチル−５−（２−クロロブチル）−チアゾール
3.7g（81％）が無色の液体の形態で得られる。その沸点
は、66.5Paの圧力下で94℃である。n_D ²⁰＝1.5263 C₈H₁₂ClNSに対して計算された分析値： 計算値:C＝50.64％,H＝6.37％,N＝7.38％,Cl＝18.69
％,S＝16.90％ 実測値:C＝49.98％,H＝6.21％,N＝7.12％,Cl＝18.20
％,S＝17.08％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータにより確認され
る。

実施例 29 ３−チオシアネート−５−クロロ−２−ヘキサノン1
5.3g（0.05モル）および83％燐酸16cm³を使用すること
によって、実施例12に記載したように実施する。

融点91〜93℃の２−ヒドロキシ−４−メチル−５−
（２−クロロプロピル）チアゾール11.2g（73％）が得
られる。

C₇H₁₀ClNOSに対して計算された分析値： 計算値:C＝43.85％,H＝5.25％,N＝7.30％,Cl＝18.49
％,S＝16.72％ 実測値:C＝43.52％,H＝5.12％,N＝7.05％,Cl＝18.50
％,S＝16.82％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータによって確認さ
れる。

実施例 30 ３−チオシアネート−５−クロロ−ヘプタノン13.3g
（0.064モ）および85％燐酸14cm³を使用することによっ
て実施例12に記載したように実施する。

融点84〜85℃の２−ヒドロキシ−４−メチル−５−
（２−クロロブチル）−チアゾール9.5g（71.5％）が得
られる。

C₈H₁₂ClNOSに対して計算された分析値： 計算値:C＝46.70％,H＝5.88％,N＝6.80％,Cl＝17.23
％,S＝15.58％ 実測値:C＝46.04％,H＝5.61％,N＝6.20％,Cl＝16.98
％,S＝15.30％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータによって確認さ
れる。

実施例 31 ２−ヒドロキシ−４メチル−５−（２−クロロプロピ
ル）−チアゾール9.7g（0.05モル）、塩化ホスホリル1
5.3g（0.1モル）および無水のクロロベンゼン26cm³を使
用することによって実施例14に記載したように実施す
る。

２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロプロピ
ル）−チアゾール8.4g（83.3％）が、無色の油の形態で
得られる。その沸点は、80Paの圧力下において102℃で
ある。n_D ²⁰＝1.5400 C₇H₉Cl₂NSに対して計算された分析値： 計算値:C＝40.00％,H＝4.31％,N＝6.66％,Cl＝33.74
％,S＝15.26％ 実測値:C＝39.85％,H＝4.35％,N＝6.76％,Cl＝33.65
％,S＝14.95％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータにより確認され
る。

実施例 32 ２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−クロロブチ
ル）−チアゾール7.4g（0.036モル）、塩化ホスホリル1
1g（0.072モル）および無水のクロロベンゼン19cm³を使
用することによって実施例14に記載したように実施す
る。

２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロブチル）
−チアゾール6.7g（83.3％）が、無色の油の形態で得ら
れる。その沸点は、53.2Paの圧力下で108℃である。n_D
²⁰＝1.5352 C₈H₁₁Cl₂NSに対して計算された分析値： 計算値:C＝42.86％,H＝4.94％,N＝6.28％,Cl＝31.63
％,S＝14.30％ 実測値:C＝42.98％,H＝4.81％,N＝6.21％,Cl＝31.44
％,S＝14.20％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータにより確認され
る。

他の出発物質の製造 実施例 １ 3,5−ジクロロ−ヘキサノン α−クロロ−α−アセト−γ−バレロラクトン〔J.A
m.Chem.Soc.67,398（1945）によって製造される〕17.7g
（0.1モル）および無水の塩酸35cm³の混合物を、撹拌下
で90℃に徐々に加熱し、この温度で、ガス形成が中止さ
れるまで撹拌する。冷却後、暗色の溶液を、水100cm³に
注加し、分離する油をクロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム含有溶液を、５％炭酸水素ナトリウム溶液50cm³
で洗浄する。蒸発後、残留油を、真空中で蒸留する。3,
5−ジクロロ−２−ヘキサノン5g（30％）が無色の液体
の形態で得られる。沸点は、26.6Paの圧力下で38℃であ
る。

C₆H₁₀Cl₂Oに対して計算された分析値： 計算値:C＝42.62％,H＝5.96％,Cl＝41.94％ 実測値:C＝42.77％,H＝5.76％,Cl＝41.50％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータにより確認され
る。

実施例 ２ 3,5−ジクロロ−２−ヘプタノン （ａ） α−クロロ−α−アセチル−γ−エチル−γ−
ブチロラクトン 反応混合物の温度を５〜10℃の間に保持しながら、ベ
ンゼン60cm³中のα−アセチル−γ−エチル−γ−ブチ
ロラクトン〔J.Pharm.Sci.52,733（1963）により製造さ
れる〕58.2g（0.37モル）の溶液に、塩化スルフリル50g
（0.37モル）を撹拌および冷却下で２時間で滴加する。
反応の完了後に、反応混合物を室温に加温しそしてこの
温度でガス形成が止むまで撹拌する。それから、それを
水400cm³に注加し、相を分離しそして水性相をベンゼン
200cm³で抽出する。ベンゼン含有溶液を、５％炭酸水素
ナトリウム溶液100cm³で洗浄する。蒸発後、残留油を真
空蒸留する。標記化合物が、58.9g（82.5％）の量で無
色の液体の形態で得られる。その沸点は、80Paの圧力下
で91℃である。n_D ²⁰＝1.4623 C₈H₁₁ClO₃に対して計算された分析値： 計算値:C＝50.40％,H＝5.81％,Cl＝18.60％ 実測値:C＝50.63％,H＝5.55％,Cl＝18.84％ （ａ） 3,5−ジクロロ−２−ヘプタノン 標記化合物は、実施例１に記載した方法によって、α
−クロロ−α−アセチル−γ−エチル−γ−ブチロラク
トン49g（0.26モル）および無水の塩酸98cm³から出発し
て製造される。蒸留後、標記化合物22g（47％）が得ら
れる。その沸点は、133.3Paの圧力下で68〜70℃であ
る。n_D ²⁰＝1.4600 C₇H₁₂Cl₂Oに対して計算された分析値： 計算値:C＝45.91％,H＝6.60％,Cl＝38.73％ 実測値:C＝45.66％,H＝6.55％,Cl＝38.90％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ３４０４／９１ (32)優先日 平成３年10月30日(1991．10．30) (33)優先権主張国 ハンガリー（ＨＵ） (31)優先権主張番号 １１２４／９２ (32)優先日 平成４年４月３日(1992．4．3) (33)優先権主張国 ハンガリー（ＨＵ） (31)優先権主張番号 １１２５／９２ (32)優先日 平成４年４月３日(1992．4．3) (33)優先権主張国 ハンガリー（ＨＵ） (72)発明者 スヴオボダ，イダ ハンガリー国ハー−2120．デユナケシ. ヴアーチ エム・ウツツア21 (72)発明者 ヘーヤ，ゲルゲリユ ハンガリー国ハー−1131．ブダペスト. ナースナジユウツツア27 (72)発明者 キス，パール ハンガリー国ハー−1046．ブダペスト. ヴエテーシユウツツア82 (72)発明者 ゴエンチ，チヤバ ハンガリー国ハー−1016．ブダペスト. リスナイウツツア５ (72)発明者 モーラース，フエレンツ ハンガリー国ハー−1081．ブダペスト. クンウツツア12 (72)発明者 レドニツキ，ラースロー ハンガリー国ハー−1082．ブダペスト. イユツロエーイウツツア 66／ベー (72)発明者 サボー，エルジエーベト ハンガリー国ハー−1046．ブダペスト. エルドエーソルウツツア６ (72)発明者 ジヨエーリ，ペーテル ハンガリー国ハー−1106．ブダペスト. ジヤコルローウツツア32 (72)発明者 サライ，エルジエーベト ハンガリー国ハー−1071．ブダペスト. ダムヤニチウツツア23 (72)発明者 スペルベル，フエレンツ ハンガリー国ハー−1144．ブダペスト. オンドヴエゼールウツツア47 (72)発明者 フサール，チヤバ ハンガリー国ハー−1124．ブダペスト. タマーシ アー・ウツツア32 (72)発明者 ミハロヴイチユ，ジヨエルジユ ハンガリー国ハー−1157．ブダペスト. ジヨーカヴアールウツツア17 (72)発明者 ネーメト，アツテイラ ハンガリー国ハー−2131．ゴエド．ブダ イナジユ ア・ウツツア 13／ベー (72)発明者 シユトエー，ミハーリユ ハンガリー国ハー−1181．ブダペスト. チヨントヴアーリウツツア55 (72)発明者 ジユレ，カーロリユ ハンガリー国ハー−4621．フエニユヴエ スリトケ．コツストウツツア64 (72)発明者 ボーネー，イシユトヴアーン ハンガリー国ハー−1124．ブダペスト. ネーメトヴオエルジウツツア 73／ベー (72)発明者 バーン，カーロリユ ハンガリー国ハー−1145．ブダペスト. ウイヴイラーグウツツア37 (72)発明者 ブツトカイ，イルデイコー ハンガリー国ハー−1025．ブダペスト. ヴエンドウツツア８ (72)発明者 コエーヴアーリ，アールパード ハンガリー国ハー−2131．ゴエド．アル ソーヴオエロエスマルテイウツツア11 (72)発明者 ガラチ，サーンドル ハンガリー国ハー−1119．ブダペスト. ヴアホトウツツア11 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 277/00 - 277/593 C07C 331/00 - 331/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （ここでＲは後述の定義を有する）の３−チオシアネー
   ト−５−クロロ−２−アルカノンを、 （ａ）有機溶剤中において塩化水素ガスと反応させて一
   般式 の２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロアルキ
   ル）−チアゾールを得るか、または （ｂ）水性鉱酸と反応させて一般式 の２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−クロロアル
   キル）−チアゾールを得、この化合物をハロゲン化剤で
   処理して一般式（II）の２−クロロ−４−メチル−５−
   （２−クロロアルキル）−チアゾールを得、 そして、有機溶剤中において金属触媒の存在下で一般式
   （II）の化合物を水素添加して一般式（Ｉ）の４−メチ
   ル−５−（２−クロロアルキル）−チアゾール（ここで
   Ｒは後述の定義を有する）を得、そして場合によっては
   一般式（Ｉ）（ここでＲは後述の定義を有する）の化合
   物またはその塩酸塩をそれ自体既知の方法で他の酸付加
   塩に変換するかまたはその酸付加塩から一般式（Ｉ）
   （ここでＲは後述の定義を有する）の化合物を遊離させ
   ることを特徴とする、一般式 （式中、Ｒは２−位において塩素原子により置換された
   直鎖状のC₁〜C₅アルキル基を示す）の化合物およびその
   酸付加塩の製法。
2. 【請求項２】Ｒが２−クロロエチルを示す請求項１記載
   の方法。
3. 【請求項３】水素添加に活性炭上のパラジウム触媒およ
   び場合によってはセレン含有触媒を使用することを特徴
   とする請求項１または２記載の方法。
4. 【請求項４】酸結合剤の存在下、好ましくはトリエチル
   アミンの存在下において水素添加を実施することを特徴
   とする請求項１〜３の何れかの項記載の方法。
5. 【請求項５】有機溶剤として脂肪族アルコール、脂肪族
   アルコールを使用して形成された脂肪酸のエステル、芳
   香族炭化水素または開鎖エーテルを使用することを特徴
   とする請求項１〜４の何れかの項記載の方法。
6. 【請求項６】水素添加を大気圧または大気圧以上、最高
   でも0.7MPaの圧力において実施することを特徴とする請
   求項１〜５の何れかの項記載の方法。
7. 【請求項７】一般式（IV）の化合物から一般式（II）の
   化合物への閉環反応を水を溶解しない無水の水非混和性
   溶剤、好ましくは酢酸ブチル中で実施することを特徴と
   する請求項１〜６の何れかの項記載の方法。
8. 【請求項８】一般式（IV）の化合物から一般式（II）の
   化合物への閉環反応を０℃〜100℃の範囲の温度で実施
   することを特徴とする請求項１〜７の何れかの項記載の
   方法。
9. 【請求項９】水性鉱酸が水性燐酸であることを特徴とす
   る請求項１〜８の何れかの項記載の方法。
10. 【請求項１０】一般式（IV）の化合物を50〜120℃の範
    囲の温度で水性鉱酸と反応させることを特徴とする請求
    項１〜９の何れかの項記載の方法。
11. 【請求項１１】一般式（III）の化合物を塩化ホスホリ
    ル、五塩化燐または三塩化燐でハロゲン化することを特
    徴とする請求項１〜10の何れかの項記載の方法。
12. 【請求項１２】一般式（III）の化合物をハロゲン化芳
    香族溶剤中でハロゲン化することを特徴とする請求項１
    〜11の何れかの項記載の方法。
13. 【請求項１３】一般式 （３−チオシアネート−５−クロロ−２−アルカノン）
    （式中、Ｒは請求項１において定義した通りである）の
    化合物。
14. 【請求項１４】Ｒが２−クロロエチルを示す請求項13記
    載の化合物。
15. 【請求項１５】一般式 の化合物を無機チオシアネートと反応させることを特徴
    とする請求項13または14記載の一般式（IV）の化合物の
    製法。
16. 【請求項１６】無機チオシアネートをチオシアン酸ナト
    リウム、チオシアン酸カリウムおよびチオシアン酸アン
    モニウムから選択することを特徴とする請求項15記載の
    方法。
17. 【請求項１７】脂肪族アルコール、脂肪族ケトン、脂肪
    族アルコールを使用して形成された脂肪酸のエステルま
    たは水のような溶剤の存在下において実施することを特
    徴とする請求項15または16記載の方法。
18. 【請求項１８】一般式（IV）の化合物を単離することな
    しに、請求項15記載の方法によって進行させることを特
    徴とする請求項１〜12記載の何れかの項記載の方法。