JP3190959B2 - ４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾールおよびその同族体の新規な製法 - Google Patents
４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾールおよびその同族体の新規な製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、部分的に既知の中間体の助けによって一般
式 （式中、Ｒは２−位において塩素原子により置換された
直鎖状のC1〜C5アルキル基を示す）の４−メチル−５−
（２−クロロアルキル）−チアゾールを製造する新規な
方法に関するものである。
式 （式中、Ｒは２−位において塩素原子により置換された
直鎖状のC1〜C5アルキル基を示す）の４−メチル−５−
（２−クロロアルキル）−チアゾールを製造する新規な
方法に関するものである。
式 の化合物およびその酸付加塩（クロメチアゾール）は、
治療的に広く使用されている鎮痙剤および鎮静剤の活性
成分である。式（I a）の化合物は、はじめに1935年に
発表された〔J.Am.Chem.Soc.57,1876（1935）〕。その
塩酸塩およびエタンジスルホン酸塩は、GB−PS792,158
に開示されている。その燐酸塩は、US−PS 3,639,415か
ら知られている。
治療的に広く使用されている鎮痙剤および鎮静剤の活性
成分である。式（I a）の化合物は、はじめに1935年に
発表された〔J.Am.Chem.Soc.57,1876（1935）〕。その
塩酸塩およびエタンジスルホン酸塩は、GB−PS792,158
に開示されている。その燐酸塩は、US−PS 3,639,415か
ら知られている。
２−位において置換されていないチアゾール誘導体の
既知の製法は、２つの主な型に分割することができる。
第一の型の方法により進める場合は、２−未置換チアゾ
ールが一工程において得られる。第二の型の方法によれ
ば、２−位に容易に除去できる置換分を含有するチアゾ
ール誘導体が製造され、この置換分が第二の工程におい
て除去される。
既知の製法は、２つの主な型に分割することができる。
第一の型の方法により進める場合は、２−未置換チアゾ
ールが一工程において得られる。第二の型の方法によれ
ば、２−位に容易に除去できる置換分を含有するチアゾ
ール誘導体が製造され、この置換分が第二の工程におい
て除去される。
第一の型の方法によれば、チアゾール環は、α−位に
おいてハロゲン化されているハロゲン化ケトンまたはア
ルデヒドまたはアルデヒドをチオホルムアミドと反応さ
せることによって形成される〔Elderfield,R.C.:Hetero
cyclic Compounds,Vol.5,page 516（1957）〕（反応ス
キームＡ）。
おいてハロゲン化されているハロゲン化ケトンまたはア
ルデヒドまたはアルデヒドをチオホルムアミドと反応さ
せることによって形成される〔Elderfield,R.C.:Hetero
cyclic Compounds,Vol.5,page 516（1957）〕（反応ス
キームＡ）。
この型の方法は、若干の場合においてのみ良好な収量
を与える〔BuchmanおよびRichardson:J.Am.Chem.Soc.6
7,395（1945）;Erne.RamirezおよびBurger:Helv.Chem.A
cta 34,143（1951）〕。この方法の他の不利な点は、純
粋なチオホルムアミドを製造することが困難であること
およびチオホルムアミドの不安定な特性である。この困
難性を除去するために、チオホルムアミドの製造は、ホ
ルムアミドおよび五硫化燐からの反応混合物それ自体中
で実施されたがこの方法はある場合においてのみ成功し
た〔ganapathiおよびVenkataraman:Proc.Indian Acad.S
ci.22,362（1945）〕。この方法は、五硫化燐の使用の
ために、環境を著しく汚染する。
を与える〔BuchmanおよびRichardson:J.Am.Chem.Soc.6
7,395（1945）;Erne.RamirezおよびBurger:Helv.Chem.A
cta 34,143（1951）〕。この方法の他の不利な点は、純
粋なチオホルムアミドを製造することが困難であること
およびチオホルムアミドの不安定な特性である。この困
難性を除去するために、チオホルムアミドの製造は、ホ
ルムアミドおよび五硫化燐からの反応混合物それ自体中
で実施されたがこの方法はある場合においてのみ成功し
た〔ganapathiおよびVenkataraman:Proc.Indian Acad.S
ci.22,362（1945）〕。この方法は、五硫化燐の使用の
ために、環境を著しく汚染する。
上述した直接的な合成は工業的規模で実施することが
困難であるので、間接的な合成変形法に注意が払われ
た。これらの変形法の一つは、ジアゾ化およびその後の
ジアゾニウム基の還元を経て２−位のアミノ基を除去す
る〔GanapathiおよびVenkataraman:Proc.Indian Acad.S
ci.22,366（1945）〕。この方法に対して必要な２−ア
ミノ−チアゾール誘導体は、α−ハロゲン−ケトンとチ
オ尿素とからの別の工程において製造される〔例えば、
Tanida,TamuraおよびSava:J.Pherm.Soc.Japan 74,652
（1954）;C.A.48,10737（1945）参照〕（反応スキーム
Ｂ）。
困難であるので、間接的な合成変形法に注意が払われ
た。これらの変形法の一つは、ジアゾ化およびその後の
ジアゾニウム基の還元を経て２−位のアミノ基を除去す
る〔GanapathiおよびVenkataraman:Proc.Indian Acad.S
ci.22,366（1945）〕。この方法に対して必要な２−ア
ミノ−チアゾール誘導体は、α−ハロゲン−ケトンとチ
オ尿素とからの別の工程において製造される〔例えば、
Tanida,TamuraおよびSava:J.Pherm.Soc.Japan 74,652
（1954）;C.A.48,10737（1945）参照〕（反応スキーム
Ｂ）。
この方法によって、標的化合物は、30〜60％の範囲の
貧弱な収率で得ることができる。
貧弱な収率で得ることができる。
さらに他の可能性は、チアゾールの２−位におけるチ
オ基の酸化的除去〔GB−PS 492,637;Buchman,Reimsおよ
びSargnet:J.Org.Chem.６,764（1941）〕または大過剰
のラネーニッケルと一緒に沸騰することによる２−メル
カプト−チアゾール誘導体の脱硫〔Cook等:J.Chem.Soc.
1954（1947）;HurdおよびRudner:J.Chem.Soc.73,5157
（1951）〕である。必要な２−メルカプト−チアゾール
はまた、α−ハロゲン−ケトンおよびジチオカルバミン
酸アンモニウムからの別の工程で製造される（例えばGB
−PS 492,637）（反応スキームＣ）。
オ基の酸化的除去〔GB−PS 492,637;Buchman,Reimsおよ
びSargnet:J.Org.Chem.６,764（1941）〕または大過剰
のラネーニッケルと一緒に沸騰することによる２−メル
カプト−チアゾール誘導体の脱硫〔Cook等:J.Chem.Soc.
1954（1947）;HurdおよびRudner:J.Chem.Soc.73,5157
（1951）〕である。必要な２−メルカプト−チアゾール
はまた、α−ハロゲン−ケトンおよびジチオカルバミン
酸アンモニウムからの別の工程で製造される（例えばGB
−PS 492,637）（反応スキームＣ）。
この方法の不利な点は、ジチオカルバミン酸アンモニ
ウムの製造に対して、二硫化炭素が必要であり、火災の
危険が大きいために工業的規模で製造する場合は特別な
作業場を必要とするということである。さらに、試薬お
よび合成の副生成物は、非常に環境を汚染する。ラネー
ニッケルによる脱硫に当たっては、非常に過剰のニッケ
ルを必要とし、これは合成の費用を有意に増大する。
ウムの製造に対して、二硫化炭素が必要であり、火災の
危険が大きいために工業的規模で製造する場合は特別な
作業場を必要とするということである。さらに、試薬お
よび合成の副生成物は、非常に環境を汚染する。ラネー
ニッケルによる脱硫に当たっては、非常に過剰のニッケ
ルを必要とし、これは合成の費用を有意に増大する。
第三の可能性は、２−ハロチアゾール誘導体の脱ハロ
ゲン化である。この目的に対しては、殆ど亜鉛が酢酸媒
質中で使用される〔GB−PS 456,751;GibbsおよびRobins
on:J.Chem.Soc.925（1945）;AndersagおよびWestphal:B
er.70,2035（1937）〕。
ゲン化である。この目的に対しては、殆ど亜鉛が酢酸媒
質中で使用される〔GB−PS 456,751;GibbsおよびRobins
on:J.Chem.Soc.925（1945）;AndersagおよびWestphal:B
er.70,2035（1937）〕。
接触脱ハロゲン化は、２−ブロモ−チアゾール−４−
カルボン酸の場合においてのみ記載されている〔Erlenm
eyerおよびMorel:Helv.Chim.Acta 25,1073（1942）〕。
２−ハロ−チアゾール化合物、すなわち、方法の出発物
質は、ジアゾ化およびサンドマイヤー反応により２−ア
ミノ−チアゾール誘導体から〔例えばSavaおよびMaeda:
L.Pharm.Soc.Japan 76,301（1956）;C.A.50,13875（195
6）〕または塩化ホスホリルにより２−ヒドロキシ−チ
アゾール誘導体から（GB−PS 456,751）またはガス状塩
酸によるα−チオシアネートケトンの閉環によって〔El
derfield:Heterocyclic Compounds,Vol.5,p.540（195
7）〕製造される（反応スキームＤおよびＥ）。
カルボン酸の場合においてのみ記載されている〔Erlenm
eyerおよびMorel:Helv.Chim.Acta 25,1073（1942）〕。
２−ハロ−チアゾール化合物、すなわち、方法の出発物
質は、ジアゾ化およびサンドマイヤー反応により２−ア
ミノ−チアゾール誘導体から〔例えばSavaおよびMaeda:
L.Pharm.Soc.Japan 76,301（1956）;C.A.50,13875（195
6）〕または塩化ホスホリルにより２−ヒドロキシ−チ
アゾール誘導体から（GB−PS 456,751）またはガス状塩
酸によるα−チオシアネートケトンの閉環によって〔El
derfield:Heterocyclic Compounds,Vol.5,p.540（195
7）〕製造される（反応スキームＤおよびＥ）。
上述した方法は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製
造に対してもまた一般式（I a）の化合物の製造に対し
ても使用されていなかった。式（I a）の化合物は、適
当なヒドロキシ化合物を塩化チオニルで塩素化すること
により製造された〔FR−PS 3,815M,GB−PS 792,158およ
びNL−PA 6,510,389−反応スキームＦ〕。
造に対してもまた一般式（I a）の化合物の製造に対し
ても使用されていなかった。式（I a）の化合物は、適
当なヒドロキシ化合物を塩化チオニルで塩素化すること
により製造された〔FR−PS 3,815M,GB−PS 792,158およ
びNL−PA 6,510,389−反応スキームＦ〕。
式（I a）のクロメチアゾールの場合においては、適
当な２−メルカプト誘導体を過酸化水素で酸化する方法
が開示されている（CH−PS200,248）。
当な２−メルカプト誘導体を過酸化水素で酸化する方法
が開示されている（CH−PS200,248）。
式 の２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）
−チアゾール〔Acta Pharm.Suec.８,p.49（1982）〕お
よび式 の２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−クロロエチ
ル）−チアゾールは、既知化合物である。しかしなが
ら、これらの化合物の何れも、式（I a）の化合物の製
造に対する適当な中間体であることについては言明され
ていない。
−チアゾール〔Acta Pharm.Suec.８,p.49（1982）〕お
よび式 の２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−クロロエチ
ル）−チアゾールは、既知化合物である。しかしなが
ら、これらの化合物の何れも、式（I a）の化合物の製
造に対する適当な中間体であることについては言明され
ていない。
すべての一般式において、Ｒは上述した意義を有す
る。
る。
驚くべきことには、本発明者等は、一般式 の既知の3,5−ジクロロ−２−アルカノンを無機のイソ
チオシアネートと反応させ、このようにして得られた一
般式 の３−チオシアネート−５−クロロ−２−アルカノン
を、有機溶剤中でガス状塩酸により一般式 の２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロアルキ
ル）−チアゾールに変換し、それから後者の化合物を有
機溶剤中で金属触媒の存在下で水素添加して一般式
（Ｉ）の４−メチル−５−（２−クロロアルキル）−チ
アゾールを得、このものを既知の方法によって好ましく
はその塩酸塩の形態で反応化合物から採取することによ
って一般式（Ｉ）の４−メチル−５−（２−クロロアル
キル）−チアゾールを良好な収率および高純度で得るこ
とができるということを見出した。
チオシアネートと反応させ、このようにして得られた一
般式 の３−チオシアネート−５−クロロ−２−アルカノン
を、有機溶剤中でガス状塩酸により一般式 の２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロアルキ
ル）−チアゾールに変換し、それから後者の化合物を有
機溶剤中で金属触媒の存在下で水素添加して一般式
（Ｉ）の４−メチル−５−（２−クロロアルキル）−チ
アゾールを得、このものを既知の方法によって好ましく
はその塩酸塩の形態で反応化合物から採取することによ
って一般式（Ｉ）の４−メチル−５−（２−クロロアル
キル）−チアゾールを良好な収率および高純度で得るこ
とができるということを見出した。
一般式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法によっ
て酸付加塩に変換することができる。また、一般式（I
V）の化合物を水性鉱酸と反応させ、このようにして得
られた一般式（III） の２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−クロロアル
キル）−チアゾールをハロゲン化剤の助けによって一般
式（II）の化合物に変換し、それから後者の化合物を水
素添加して上述した一般式（Ｉ）の化合物にすることが
できる。
て酸付加塩に変換することができる。また、一般式（I
V）の化合物を水性鉱酸と反応させ、このようにして得
られた一般式（III） の２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−クロロアル
キル）−チアゾールをハロゲン化剤の助けによって一般
式（II）の化合物に変換し、それから後者の化合物を水
素添加して上述した一般式（Ｉ）の化合物にすることが
できる。
本発明は、以下の認識に基づくものである。一般式
（Ｖ）の化合物において、カボニル基に関してα位の塩
素置換分の反応性は、一般式（IV）の化合物がもっぱら
得られるような程度に、鎖の末端における他の塩素置換
分の反応性を抑制する。ジチオシアネート−ケトンの形
成も、イソチオシアネート−ケトンの形成も、微量さえ
検出することはできない。
（Ｖ）の化合物において、カボニル基に関してα位の塩
素置換分の反応性は、一般式（IV）の化合物がもっぱら
得られるような程度に、鎖の末端における他の塩素置換
分の反応性を抑制する。ジチオシアネート−ケトンの形
成も、イソチオシアネート−ケトンの形成も、微量さえ
検出することはできない。
一般式（IV）の化合物からのチアゾール環を含有する
一般式（II）の化合物の製造は、文献の知見からは自明
でない。
一般式（II）の化合物の製造は、文献の知見からは自明
でない。
鎖の末端における塩素置換分の不活性は当業者により
予期することができないので、選択的水素添加による一
般式（II）のジクロロ化合物からのチアゾール環上の塩
素置換分の除去は、驚べきことであり自明でない。
予期することができないので、選択的水素添加による一
般式（II）のジクロロ化合物からのチアゾール環上の塩
素置換分の除去は、驚べきことであり自明でない。
好ましくは燐酸の存在下における一般式（III）の２
−ヒドロキシ−チアゾール誘導体への一般式（IV）の化
合物の変換、さらに僅かに過剰のハロゲン化剤を使用し
た最も適当な溶剤中における一般式（III）の化合物の
ハロゲン化は、有為な技術的および環境的利点を伴う。
−ヒドロキシ−チアゾール誘導体への一般式（IV）の化
合物の変換、さらに僅かに過剰のハロゲン化剤を使用し
た最も適当な溶剤中における一般式（III）の化合物の
ハロゲン化は、有為な技術的および環境的利点を伴う。
本発明の実施例に記載した方法は、新規であり式（I
a）のクロメチアゾールの既知の製法から誘導すること
のできない他の合成ルートを示す。
a）のクロメチアゾールの既知の製法から誘導すること
のできない他の合成ルートを示す。
以下において、本発明の有利な実施方法としては、式
（I a）の化合物の合成を示す。
（I a）の化合物の合成を示す。
式 の化合物は、水中、有機溶剤中または水および有機溶剤
の混合物中で、無機チオシアネート、好ましくはチオシ
アン酸ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムの助け
によって、式 の既知化合物から製造される。最も好ましくは、有機溶
剤、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチ
ル、酢酸ブチル、メタノールエタノール、酢酸イソプロ
ピルまたはプロピオン酸エチルが使用される。
の混合物中で、無機チオシアネート、好ましくはチオシ
アン酸ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムの助け
によって、式 の既知化合物から製造される。最も好ましくは、有機溶
剤、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチ
ル、酢酸ブチル、メタノールエタノール、酢酸イソプロ
ピルまたはプロピオン酸エチルが使用される。
反応は、相当する量または僅かに過剰（１〜５モル
％）の無機のロダン化物を使用して、20〜100℃の範囲
の温度、好ましくは溶剤の沸点において実施することが
できる。
％）の無機のロダン化物を使用して、20〜100℃の範囲
の温度、好ましくは溶剤の沸点において実施することが
できる。
一般式（II a）のジクロロ誘導体は、有機溶剤に溶解
した式（IV a）の化合物を無水のガス状塩酸と反応させ
ることによって得られる。溶剤としては、最も好ましく
は、水に溶解しない水不混和性のエーテルおよびエステ
ル、例えば酢酸エチル、酢酸ブチルまたはジイソプロピ
ルエーテルが使用される。好ましくは、低級脂肪族アル
コール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノールまたはブタノールを使用するこ
とができる。また、低級脂肪酸、例えば酢酸またはプロ
ピオン酸、またはハロゲン化炭化水素、例えば四塩化炭
素、クロロホルムまたは1,2−ジクロロエタンもまた好
ましい。
した式（IV a）の化合物を無水のガス状塩酸と反応させ
ることによって得られる。溶剤としては、最も好ましく
は、水に溶解しない水不混和性のエーテルおよびエステ
ル、例えば酢酸エチル、酢酸ブチルまたはジイソプロピ
ルエーテルが使用される。好ましくは、低級脂肪族アル
コール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノールまたはブタノールを使用するこ
とができる。また、低級脂肪酸、例えば酢酸またはプロ
ピオン酸、またはハロゲン化炭化水素、例えば四塩化炭
素、クロロホルムまたは1,2−ジクロロエタンもまた好
ましい。
反応は、０〜100℃、好ましくは０〜40℃の範囲の温
度で実施される。
度で実施される。
式（II a）の化合物の選択的水素添加は、金属触媒の
存在下有機溶剤中で実施される。
存在下有機溶剤中で実施される。
金属触媒は、好ましくは活性炭上のパラジウムまたは
セレンを含有するパラジウム（公開されたPCT−出願No.
89/2429の例１、３および５）であり、ロジウムまたは
ルテニウムを含有する触媒もまた、使用することができ
る。
セレンを含有するパラジウム（公開されたPCT−出願No.
89/2429の例１、３および５）であり、ロジウムまたは
ルテニウムを含有する触媒もまた、使用することができ
る。
有機溶剤としては、低級脂肪族アルコール、例えばメ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプ
ロパノール、脂肪族カルボン酸の低級エステル、例えば
酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピ
ルまたはプロピオン酸エチル、芳香族炭化水素、例えば
ベンゼンまたはトルエン、または開鎖エーテル、例えば
セロソルブ、メチルセロソルブ、ブチルセロソルブ、ジ
メチルセロソルブまたはジグリムを使用することができ
る。
タノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプ
ロパノール、脂肪族カルボン酸の低級エステル、例えば
酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピ
ルまたはプロピオン酸エチル、芳香族炭化水素、例えば
ベンゼンまたはトルエン、または開鎖エーテル、例えば
セロソルブ、メチルセロソルブ、ブチルセロソルブ、ジ
メチルセロソルブまたはジグリムを使用することができ
る。
水素添加は、大気圧または僅かな過圧力（0.05〜0.7M
Pa）で実施することができる。
Pa）で実施することができる。
分離した塩酸は、式（I a）のチアゾール誘導体を形
成させることにより結合させ、それを、式（I a）の塩
酸塩の形態で回収することもできる。
成させることにより結合させ、それを、式（I a）の塩
酸塩の形態で回収することもできる。
水素添加中、酸結合剤として、アルカリ金属の水酸化
物、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、または有
機塩基、例えばトリエチルアミンを使用し、式（I a）
の塩基性化合物それ自体を得ることができる。
物、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、または有
機塩基、例えばトリエチルアミンを使用し、式（I a）
の塩基性化合物それ自体を得ることができる。
式（III a）の化合物の製造においては、式（IV a）
のα−チオシアネート−ケトンを水性燐酸により処理す
る。この場合においては、有機溶剤は必要でなく既知の
酢酸−濃硫酸または酢酸−濃塩酸試薬とは全く異なり腐
食の問題は生じない。さらに、反応混合物の処理中に、
環境的に有害な副生成物は形成しない。
のα−チオシアネート−ケトンを水性燐酸により処理す
る。この場合においては、有機溶剤は必要でなく既知の
酢酸−濃硫酸または酢酸−濃塩酸試薬とは全く異なり腐
食の問題は生じない。さらに、反応混合物の処理中に、
環境的に有害な副生成物は形成しない。
反応は、50〜120℃、好ましくは90〜100℃の範囲の温
度で実施される。
度で実施される。
式（III a）の化合物をハロゲン化する場合は、好ま
しくはハロゲン化燐、例えば塩化ホスホリル、五塩化燐
または三塩化燐を、ハロゲン化剤として使用する。
しくはハロゲン化燐、例えば塩化ホスホリル、五塩化燐
または三塩化燐を、ハロゲン化剤として使用する。
有機溶剤としては、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化
水素、例えば1,2−ジクロロエタン、1,1,2−トリクロロ
エタン、トリクロロエチレンまたは1,1,2,2−テトラク
ロロエタン、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエ
ンまたはキシレン、特に好ましくはハロゲン化芳香族炭
化水素、例えばクロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼ
ンまたは1,2,4−トリクロロベンゼンを使用することが
できる。
水素、例えば1,2−ジクロロエタン、1,1,2−トリクロロ
エタン、トリクロロエチレンまたは1,1,2,2−テトラク
ロロエタン、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエ
ンまたはキシレン、特に好ましくはハロゲン化芳香族炭
化水素、例えばクロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼ
ンまたは1,2,4−トリクロロベンゼンを使用することが
できる。
反応は、80〜150℃、好ましくは100〜140℃の範囲の
温度で実施される。
温度で実施される。
一般式（Ｉ）、（II）、（III）および（IV）の他の
化合物は、好ましくは上述した方法により製造すること
ができる。
化合物は、好ましくは上述した方法により製造すること
ができる。
一般式（Ｖ）の化合物の製造は、文献参照されない実
施例において開示される通りである。
施例において開示される通りである。
本発明を、以下の非限定の実施例においてより詳細に
説明する。
説明する。
実施例 １ 3,5−ジクロロ−２−ペンタノン〔Acta Chim.Hung.
３,157（1953）により製造した〕77.8g（0.5モル）を、
アセトン500ml中のロダン化カリウム49.9g（0.513モ
ル）の溶液に加える。この溶液を、撹拌下で４時間沸騰
する。反応混合物を室温に冷却し、沈殿した塩化カリウ
ムを濾去し、アセトンで洗浄する。濾液を蒸発し、残留
物をベンゼンに溶解し、ベンゼン溶液を水で３回洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥した後、ベンゼンを留去す
る。３−チオシアネート−５−クロロ−２−ペンタノン
62.2g（93％）が、赤色の油の形態で得られる。低圧下
で蒸留した後、淡黄色の油が得られる。この油の沸点は
26.6Paの圧力下で112℃である。nD 20＝1.5110。赤外線
スペクトルによれば、それはイソチオシアネートを含有
していない。
３,157（1953）により製造した〕77.8g（0.5モル）を、
アセトン500ml中のロダン化カリウム49.9g（0.513モ
ル）の溶液に加える。この溶液を、撹拌下で４時間沸騰
する。反応混合物を室温に冷却し、沈殿した塩化カリウ
ムを濾去し、アセトンで洗浄する。濾液を蒸発し、残留
物をベンゼンに溶解し、ベンゼン溶液を水で３回洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥した後、ベンゼンを留去す
る。３−チオシアネート−５−クロロ−２−ペンタノン
62.2g（93％）が、赤色の油の形態で得られる。低圧下
で蒸留した後、淡黄色の油が得られる。この油の沸点は
26.6Paの圧力下で112℃である。nD 20＝1.5110。赤外線
スペクトルによれば、それはイソチオシアネートを含有
していない。
式C6H8ClNOSに対する分析値： 計算値:C＝40.56％,H＝4.53％,N＝7.88％,Cl＝19.95
％,S＝18.04％ 実測値:C＝41.25％,H＝4.59％,N＝8.13％,Cl＝20.32
％,S＝17.90％ NMRデータは、構造を支持する。
％,S＝18.04％ 実測値:C＝41.25％,H＝4.59％,N＝8.13％,Cl＝20.32
％,S＝17.90％ NMRデータは、構造を支持する。
実施例 ２ メチルエチルケトン１中の3,5−ジクロロ−２−ペ
ンタノン155.5g（１モル）およびロダン化ナトリウム83
g（1.024モル）の溶液を、撹拌下で１時間沸騰する。そ
れから、実施例１に記載した操作を実施する。３−チオ
シアネート−５−クロロ−２−ペンタノン171g（96.2
％）が得られる。これは、蒸留後、すべての点において
実施例１の生成物と同一である。
ンタノン155.5g（１モル）およびロダン化ナトリウム83
g（1.024モル）の溶液を、撹拌下で１時間沸騰する。そ
れから、実施例１に記載した操作を実施する。３−チオ
シアネート−５−クロロ−２−ペンタノン171g（96.2
％）が得られる。これは、蒸留後、すべての点において
実施例１の生成物と同一である。
実施例 ３ メチルエチルケトン50cm3中の3,5−ジクロロ−２−ペ
ンタノン7.8g（0.05モル）およびロダン化アンモニウム
3.9g（0.051モル）の懸濁液を、撹拌下で１時間沸騰す
る。それから、実施例１に記載した操作を実施する。３
−チオシアネート−５−クロロ−２−ペンタノン8.5g
（95.5％）が得られる。これは、蒸留後、すべての点に
おいて実施例１の生成物と同一である。
ンタノン7.8g（0.05モル）およびロダン化アンモニウム
3.9g（0.051モル）の懸濁液を、撹拌下で１時間沸騰す
る。それから、実施例１に記載した操作を実施する。３
−チオシアネート−５−クロロ−２−ペンタノン8.5g
（95.5％）が得られる。これは、蒸留後、すべての点に
おいて実施例１の生成物と同一である。
実施例 ４ エタノール50cm3中の3,5−ジクロロ−２−ペンタノン
7.8g（0.05モル）およびロダン化ナトリウム4.15g（0.0
51モル）の溶液を、撹拌下で２時間沸騰する。それか
ら、実施例１に記載した操作を実施する。３−チオシア
ネート−５−クロロ−２−ペンタノン7.7g（87％）が得
られる。これは、蒸留後、すべての点において実施例１
の生成物と同一である。
7.8g（0.05モル）およびロダン化ナトリウム4.15g（0.0
51モル）の溶液を、撹拌下で２時間沸騰する。それか
ら、実施例１に記載した操作を実施する。３−チオシア
ネート−５−クロロ−２−ペンタノン7.7g（87％）が得
られる。これは、蒸留後、すべての点において実施例１
の生成物と同一である。
実施例 ５ 水10cm3中のロダン化カリウム4.86g（0.05モル）の溶
液に、3,5−ジクロロ−２−ペンタノン7.8g（0.05モ
ル）を加え反応混合物を、80℃の温度で３時間撹拌す
る。冷却後、沈殿した油を分離しそして水性相をそれぞ
れベンゼン200cm3で２回振盪する。分離した油を、ベン
ゼン溶液と合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。濾過および蒸発後、３−チオシアネート−５−クロ
ロ−２−ペンタノン7.4g（83.5％）が得られる。これ
は、蒸留後、すべての点において実施例１の生成物と同
一である。
液に、3,5−ジクロロ−２−ペンタノン7.8g（0.05モ
ル）を加え反応混合物を、80℃の温度で３時間撹拌す
る。冷却後、沈殿した油を分離しそして水性相をそれぞ
れベンゼン200cm3で２回振盪する。分離した油を、ベン
ゼン溶液と合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。濾過および蒸発後、３−チオシアネート−５−クロ
ロ−２−ペンタノン7.4g（83.5％）が得られる。これ
は、蒸留後、すべての点において実施例１の生成物と同
一である。
実施例 ６ 無水の酢酸エチル170cm3中の３−チオシアネート−５
−クロロ−ペンタノン−2 17.7g（0.1モル）の溶液を、
ガス状の塩酸で飽和させる。反応混合物の温度を、氷冷
により10℃以下に保持する。得られた溶液を、室温で一
夜放置する。次の日に、溶液を氷上に注加し、そのpH値
を、20％水酸化ナトリウム溶液で６と７との間の値に調
節する。相を分離し、水性相を、酢酸エチル150mlと一
緒に振盪する。合した酢酸エチル溶液を、水および５％
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して中性となしそして硫
酸ナトリウム上で乾燥する。溶液を留去した後、残留物
を減圧蒸留して淡黄色の油の形態で２−クロロ−４−メ
チル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール14.8g（7
5.5％）を得る。沸点は40Paの圧力下で104℃である。nD
20＝1.5505。
−クロロ−ペンタノン−2 17.7g（0.1モル）の溶液を、
ガス状の塩酸で飽和させる。反応混合物の温度を、氷冷
により10℃以下に保持する。得られた溶液を、室温で一
夜放置する。次の日に、溶液を氷上に注加し、そのpH値
を、20％水酸化ナトリウム溶液で６と７との間の値に調
節する。相を分離し、水性相を、酢酸エチル150mlと一
緒に振盪する。合した酢酸エチル溶液を、水および５％
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して中性となしそして硫
酸ナトリウム上で乾燥する。溶液を留去した後、残留物
を減圧蒸留して淡黄色の油の形態で２−クロロ−４−メ
チル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール14.8g（7
5.5％）を得る。沸点は40Paの圧力下で104℃である。nD
20＝1.5505。
式C6H7Cl2NSに対する分析値： 計算値:C＝36.70％,H＝3.39％,N＝7.14％,Cl＝36.15
％,S＝16.35％ 実測値:C＝37.01％,H＝3.71％,N＝7.48％,Cl＝35.40
％,S＝15.97％ IRおよびNMRデータは、構造を支持する。生成物の含
量は、ガスクロマトグラフィーによって測定して95％よ
り大である。
％,S＝16.35％ 実測値:C＝37.01％,H＝3.71％,N＝7.48％,Cl＝35.40
％,S＝15.97％ IRおよびNMRデータは、構造を支持する。生成物の含
量は、ガスクロマトグラフィーによって測定して95％よ
り大である。
実施例 ７ ３−チオシアネート−５−クロロ−ペンタノン−2 25
g（0.14モル）を、０℃のガス状塩酸で飽和した酢酸ブ
チル170cm3に溶解する。温度を10℃以下に保持しなが
ら、氷による冷却下で反応混合物に、ガス状塩酸を飽和
まで導入する。飽和後、反応混合物を冷却下でさらに20
分撹拌し、温度を徐々に40℃に上昇させる。反応混合物
をこの温度で20分撹拌し、室温に冷却した後、それを氷
上に注加する。40％水酸化ナトリウム溶液を加えること
によって、混合物のpH値を７と８との間に調節する。混
合物を、さらに実施例６に記載したように処理する。
g（0.14モル）を、０℃のガス状塩酸で飽和した酢酸ブ
チル170cm3に溶解する。温度を10℃以下に保持しなが
ら、氷による冷却下で反応混合物に、ガス状塩酸を飽和
まで導入する。飽和後、反応混合物を冷却下でさらに20
分撹拌し、温度を徐々に40℃に上昇させる。反応混合物
をこの温度で20分撹拌し、室温に冷却した後、それを氷
上に注加する。40％水酸化ナトリウム溶液を加えること
によって、混合物のpH値を７と８との間に調節する。混
合物を、さらに実施例６に記載したように処理する。
２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）
−チアゾール20.8g（76％）が得られる。これは、すべ
ての点において実施例６の生成物と同一である。
−チアゾール20.8g（76％）が得られる。これは、すべ
ての点において実施例６の生成物と同一である。
実施例 ８ 酢酸ブチルの代わりに無水のエタノールを使用する点
において相違する以外は実施例７に記載した方法を実施
する。反応の終了後、反応混合物を真空蒸発し、残留物
に水および20％水酸化ナトリウム溶液を加えてpH値を７
にする。さらに、実施例７に記載したように処理する。
２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）−
チアゾール17g（62％）が得られる。これは、すべての
点において、実施例６で得られた生成物と同一である。
において相違する以外は実施例７に記載した方法を実施
する。反応の終了後、反応混合物を真空蒸発し、残留物
に水および20％水酸化ナトリウム溶液を加えてpH値を７
にする。さらに、実施例７に記載したように処理する。
２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）−
チアゾール17g（62％）が得られる。これは、すべての
点において、実施例６で得られた生成物と同一である。
実施例 ９ 酢酸エチルの代わりにジイソプロピルエーテルを使用
する点において相違する以外は、実施例６に記載した方
法を実施する。すべての点において実施例６で得られた
生成物と同一である２−クロロ−４−メチル−５−（２
−クロロエチル）−チアゾール14g（74％）が得られ
る。
する点において相違する以外は、実施例６に記載した方
法を実施する。すべての点において実施例６で得られた
生成物と同一である２−クロロ−４−メチル−５−（２
−クロロエチル）−チアゾール14g（74％）が得られ
る。
実施例 10 無水のエタノールの代わりに氷酢酸を使用する点にお
いて相違する以外は、実施例８に記載した方法を実施す
る。２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチ
ル）−チアゾール20.2g（73.5％）が得られる。これ
は、すべての点において実施例６で得られた生成物と同
一である。
いて相違する以外は、実施例８に記載した方法を実施す
る。２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチ
ル）−チアゾール20.2g（73.5％）が得られる。これ
は、すべての点において実施例６で得られた生成物と同
一である。
実施例 11 酢酸エチルの代わりに四塩化炭素を使用する点におい
て相違する以外は、実施例６に記載した方法を実施す
る。２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチ
ル）−チアゾール12g（61％）が得られる。これは、す
べての点において実施例６で得られた生成物と同一であ
る。
て相違する以外は、実施例６に記載した方法を実施す
る。２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチ
ル）−チアゾール12g（61％）が得られる。これは、す
べての点において実施例６で得られた生成物と同一であ
る。
実施例 12 蒸留した３−チオシアネート−５−クロロ−２−ペン
タノン355.3g（２モル）を、撹拌下で、85％燐酸360cm3
に加える。反応混合物の温度を、約１時間以内に、水浴
中で95℃に上昇させ、それを95〜100℃の間で30分撹拌
する。褐色の溶液を、20℃に冷却し水660cm3に注加す
る。沈殿したベージュ色の結晶を、30分の撹拌後に吸引
除去し、水で洗浄して中性となし60℃の温度で真空乾燥
する。うすいベージュ色の２−ヒドロキシ−４−メチル
−５−（２−クロロエチル）−チアゾール337g（95％）
が得られる。融点151〜152℃。ベンゼンから再結晶した
後、融点は157〜158℃である。
タノン355.3g（２モル）を、撹拌下で、85％燐酸360cm3
に加える。反応混合物の温度を、約１時間以内に、水浴
中で95℃に上昇させ、それを95〜100℃の間で30分撹拌
する。褐色の溶液を、20℃に冷却し水660cm3に注加す
る。沈殿したベージュ色の結晶を、30分の撹拌後に吸引
除去し、水で洗浄して中性となし60℃の温度で真空乾燥
する。うすいベージュ色の２−ヒドロキシ−４−メチル
−５−（２−クロロエチル）−チアゾール337g（95％）
が得られる。融点151〜152℃。ベンゼンから再結晶した
後、融点は157〜158℃である。
C6H8ClNOSに対して計算した分析値： 計算値:C＝40.56％,H＝4.53％,N＝7.88％,S＝18.04
％,Cl＝19.95％ 実測値:C＝40.74％,H＝4.52％,N＝7.57％,S＝17.94
％,Cl＝19.68％ 化合物の構造は、またIRおよびNMRデータにより確認
される。
％,Cl＝19.95％ 実測値:C＝40.74％,H＝4.52％,N＝7.57％,S＝17.94
％,Cl＝19.68％ 化合物の構造は、またIRおよびNMRデータにより確認
される。
実施例 13 蒸留しない３−チオシアネート−５−クロロ−２−ペ
ンタノン（含量：ガスクロマトグラフィーにより測定し
て80％）を使用して実施例12に記載した方法を実施す
る。２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−クロロエ
チル）−チアゾール234g（66％）が得られる。これは、
141〜146℃の融点を有している。
ンタノン（含量：ガスクロマトグラフィーにより測定し
て80％）を使用して実施例12に記載した方法を実施す
る。２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−クロロエ
チル）−チアゾール234g（66％）が得られる。これは、
141〜146℃の融点を有している。
実施例 14 無水のクロロベンゼン530cm3中の２−ヒドロキシ−４
−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール177.
6g（１モル）の懸濁液を、撹拌下で100℃に加熱する。
塩化ホスホリル306.6g（２モル）を、30分で溶液に流入
させ、それを125〜130℃の温度で、塩化水素の形成が止
むまで（約２時間）撹拌する。反応混合物を20℃に冷却
し、それを氷1.5kg上に注加する。相を分離し、水性相
をそれぞれクロロベンゼン200cm3で２回抽出する。クロ
ロベンゼンを含有する合した相を、水で洗浄して酸を除
き、５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下で蒸
発する。褐色の残留物を真空中で分別する。２−クロロ
−４メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール14
5g（74％）を得る。沸点は53.2Paの圧力下で102℃であ
る。nD 20＝1.5512。nD 30＝1.5468。
−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール177.
6g（１モル）の懸濁液を、撹拌下で100℃に加熱する。
塩化ホスホリル306.6g（２モル）を、30分で溶液に流入
させ、それを125〜130℃の温度で、塩化水素の形成が止
むまで（約２時間）撹拌する。反応混合物を20℃に冷却
し、それを氷1.5kg上に注加する。相を分離し、水性相
をそれぞれクロロベンゼン200cm3で２回抽出する。クロ
ロベンゼンを含有する合した相を、水で洗浄して酸を除
き、５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下で蒸
発する。褐色の残留物を真空中で分別する。２−クロロ
−４メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール14
5g（74％）を得る。沸点は53.2Paの圧力下で102℃であ
る。nD 20＝1.5512。nD 30＝1.5468。
純度:99.4％（ガスクロマトグラフィーによる） C6H7Cl2NSに対して計算した分析値： 計算値:C＝36.70％,H＝3.59％,N＝7.14％,Cl＝36.15
％,S＝16.35％ 実測値:C＝36.98％,H＝3.68％,N＝7.28％,Cl＝35.70
％,S＝16.05％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータにより確認され
る。
％,S＝16.35％ 実測値:C＝36.98％,H＝3.68％,N＝7.28％,Cl＝35.70
％,S＝16.05％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータにより確認され
る。
実施例 15 96％エタノール630cm3中の２−クロロ−４−メチル−
５−（２−クロロエチル）−チアゾール63g（0.32モ
ル）の溶液に、湿ったパラジウム付炭素触媒（パラジウ
ム含量:8％）9gを加える。混合物を、大気圧下で水素添
加する。反応の終了は、水素消費の中止により示され
る。触媒を濾去した後、溶液を状配し、残留物を水に溶
解し、溶液を炭酸水素ナトリウムで中和（pH7）する。
分離した油を、クロロホルムと一緒に振盪する。クロロ
ホルム溶液の蒸発後の残留物を、減圧下で蒸留する。４
−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール47g
（91％）が得られる。その沸点は−0.93KPaの圧力下で1
05℃である。nD 20＝1.5430。その活性剤含量は、ガスク
ロマトグラフィーにより測定して98.8％である。
５−（２−クロロエチル）−チアゾール63g（0.32モ
ル）の溶液に、湿ったパラジウム付炭素触媒（パラジウ
ム含量:8％）9gを加える。混合物を、大気圧下で水素添
加する。反応の終了は、水素消費の中止により示され
る。触媒を濾去した後、溶液を状配し、残留物を水に溶
解し、溶液を炭酸水素ナトリウムで中和（pH7）する。
分離した油を、クロロホルムと一緒に振盪する。クロロ
ホルム溶液の蒸発後の残留物を、減圧下で蒸留する。４
−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール47g
（91％）が得られる。その沸点は−0.93KPaの圧力下で1
05℃である。nD 20＝1.5430。その活性剤含量は、ガスク
ロマトグラフィーにより測定して98.8％である。
生成物の赤外線およびNMRスペクトルは、真正試料の
赤外線およびNMRスペクトルと同一である。
赤外線およびNMRスペクトルと同一である。
実施例 16 水素添加を0.3MPaの圧力下で実施する点において相違
する以外は、実施例15に記載した方法を実施する。
する以外は、実施例15に記載した方法を実施する。
すべての点において実施例15で得られた生成物と同一
である４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾ
ール46.5g（90％）が得られた。
である４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾ
ール46.5g（90％）が得られた。
実施例 17 エタノールの代わりにメタノールを使用する点におい
て相違する以外は、実施例15に記載された方法を実施す
る。
て相違する以外は、実施例15に記載された方法を実施す
る。
すべての点において実施例15で得られた生成物と同一
である４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾ
ール42.9g（83％）が得られた。
である４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾ
ール42.9g（83％）が得られた。
実施例 18 蒸発後残留する固体の物質を分離する点において相違
する以外は、実施例15に記載された方法を実施する。
する以外は、実施例15に記載された方法を実施する。
４−メチル−５−（２−クロロエチル）−チアゾール
塩酸塩61.5g（97％）が得られる。無水エタノールから
の再結晶後のその融点は、136〜137℃である。
塩酸塩61.5g（97％）が得られる。無水エタノールから
の再結晶後のその融点は、136〜137℃である。
C6H9Cl2NSに対して計算した分析値： 計算値:C＝36.37％,H＝4.58％,N＝7.07％,Cl＝35.79
％ 実測値:C＝36.18％,H＝4.52％,N＝7.10％,Cl＝35.89
％ 実施例 19 触媒の濾去後に得られた溶液にアセトンを加え沈殿し
た固体の物質を濾過する点において相違する以外は、実
施例15に記載された方法を実施する。４−メチル−５−
（２−クロロエチル）−チアゾール塩酸塩59.4g（93.7
％）が得られる。無水エタノールからの再結晶後、その
融点は、137〜137.5℃である。
％ 実測値:C＝36.18％,H＝4.52％,N＝7.10％,Cl＝35.89
％ 実施例 19 触媒の濾去後に得られた溶液にアセトンを加え沈殿し
た固体の物質を濾過する点において相違する以外は、実
施例15に記載された方法を実施する。４−メチル−５−
（２−クロロエチル）−チアゾール塩酸塩59.4g（93.7
％）が得られる。無水エタノールからの再結晶後、その
融点は、137〜137.5℃である。
C6H9Cl2NSに対して計算した分析値： 計算値:C＝36.37％,H＝3.59％,N＝4.58％,Cl＝35.79
％ 実測値:C＝36.17％,H＝4.51％,N＝7.12％,Cl＝35.89
％ 実施例 20 セレンを含有するパラジウム付炭素9gを触媒として加
える以外は、実施例15に記載された方法を実施する。こ
の触媒は、No.WO−89/02429として公開されたPCT出願の
例５（12頁）により製造された。
％ 実測値:C＝36.17％,H＝4.51％,N＝7.12％,Cl＝35.89
％ 実施例 20 セレンを含有するパラジウム付炭素9gを触媒として加
える以外は、実施例15に記載された方法を実施する。こ
の触媒は、No.WO−89/02429として公開されたPCT出願の
例５（12頁）により製造された。
物理的定数および活性剤含量の点において実施例15で
得られた生成物と同一である４−メチル−５−（２−ク
ロロエチル）−チアゾール46.2g（89.4％）が得られ
る。
得られた生成物と同一である４−メチル−５−（２−ク
ロロエチル）−チアゾール46.2g（89.4％）が得られ
る。
実施例 21 ロダン化ナトリウム83g（1.04モル）を、酢酸ブチル
１中の3,5−ジクロロ−２−ペンタノン155.5g（１モ
ル）の溶液に加える。この懸濁液を、熱水浴中で４時間
撹拌する。冷却後、形成した塩化ナトリウを濾去し、濾
液を水で３回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、酢酸ブチルを留去する。
１中の3,5−ジクロロ−２−ペンタノン155.5g（１モ
ル）の溶液に加える。この懸濁液を、熱水浴中で４時間
撹拌する。冷却後、形成した塩化ナトリウを濾去し、濾
液を水で３回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、酢酸ブチルを留去する。
３−チオシアネート−５−クロロ−２−ペンタノン16
8g（94％）が、赤色の油の形態で得られる。蒸留後、こ
の生成物は実施例１で得られた生成物と同一である。
8g（94％）が、赤色の油の形態で得られる。蒸留後、こ
の生成物は実施例１で得られた生成物と同一である。
実施例 22 ロダン化ナトリウム83g（1.024モル）を、酢酸ブチル
１中の3,5−ジクロロ−２−ペンタノン155.5g（１モ
ル）の溶液に加える。この懸濁液を、熱水浴中で４時間
撹拌する。冷却後、形成した塩化ナトリウムを濾去し、
濾液を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。
乾燥剤を濾去した後、明るい赤色〜褐色の濾液を氷水に
より10℃以下に冷却し、温度を10℃以下に保持しなが
ら、撹拌下でガス状塩酸を飽和させる。飽和後、反応混
合物を冷却下でさらに20分撹拌し、温度を40℃に徐々に
上昇させる。反応混合物を、この温度で20分撹拌し室温
に冷却した後氷上に注加する。相を分離し、水性相を酢
酸ブチル150cm3と一緒に振盪する。合した酢酸ブチル溶
液を、水および５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して
中性となし、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を留去
した後、残留物を減圧下で蒸留して、淡黄色の油の形態
の２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）
−チアゾール121g（66％）を得た。このものは、すべて
の点において実施例１において得られた生成物と同一で
ある。
１中の3,5−ジクロロ−２−ペンタノン155.5g（１モ
ル）の溶液に加える。この懸濁液を、熱水浴中で４時間
撹拌する。冷却後、形成した塩化ナトリウムを濾去し、
濾液を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。
乾燥剤を濾去した後、明るい赤色〜褐色の濾液を氷水に
より10℃以下に冷却し、温度を10℃以下に保持しなが
ら、撹拌下でガス状塩酸を飽和させる。飽和後、反応混
合物を冷却下でさらに20分撹拌し、温度を40℃に徐々に
上昇させる。反応混合物を、この温度で20分撹拌し室温
に冷却した後氷上に注加する。相を分離し、水性相を酢
酸ブチル150cm3と一緒に振盪する。合した酢酸ブチル溶
液を、水および５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して
中性となし、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を留去
した後、残留物を減圧下で蒸留して、淡黄色の油の形態
の２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）
−チアゾール121g（66％）を得た。このものは、すべて
の点において実施例１において得られた生成物と同一で
ある。
実施例 23 3,5−ジクロロ−２−ヘキサノン8.45g（0.05モル）、
ロダン化カリウム5gおよびアセトン50cm3を使用するこ
とにより実施例１に記載されたように実施する。
ロダン化カリウム5gおよびアセトン50cm3を使用するこ
とにより実施例１に記載されたように実施する。
３−チオシアネート−５−クロロ−２−ヘキサノン8.
9g（93％）を得られる。減圧下で蒸留した後、それは淡
黄色の油であり、その沸点は、53.3Paの圧力下において
107〜108℃である。nD 20＝1.5050。
9g（93％）を得られる。減圧下で蒸留した後、それは淡
黄色の油であり、その沸点は、53.3Paの圧力下において
107〜108℃である。nD 20＝1.5050。
IRスペクトルデータによると、生成物はイソチオシア
ネートを含有していない。
ネートを含有していない。
C7H10ClNOSに対して計算された分析値： 計算値:C＝43.82％,H＝5.25％,N＝7.30％,Cl＝18.50
％,S＝16.72％ 実測値:C＝43.57％,H＝5.96％,N＝7.61％,Cl＝18.36
％,S＝16.58％ 実施例 24 3,5−ジクロロ−２−ヘプタノン18.3g（0.1モル）、
ロダン化カリウム10g（0.102モル）およびアセトン100c
m3を使用することによって実施例１に記載されたように
実施する。
％,S＝16.72％ 実測値:C＝43.57％,H＝5.96％,N＝7.61％,Cl＝18.36
％,S＝16.58％ 実施例 24 3,5−ジクロロ−２−ヘプタノン18.3g（0.1モル）、
ロダン化カリウム10g（0.102モル）およびアセトン100c
m3を使用することによって実施例１に記載されたように
実施する。
３−チオシアネート−５−クロロ−２−ヘプタノン1
9.1g（93％）が得られる。減圧下で蒸留した後、それは
淡黄色の油であり、その沸点は、53.3Paの圧力下で124
℃である。nD 20＝1.4983。
9.1g（93％）が得られる。減圧下で蒸留した後、それは
淡黄色の油であり、その沸点は、53.3Paの圧力下で124
℃である。nD 20＝1.4983。
IRスペクトルデータによると、生成物はイソチオシア
ネートを含有していない。
ネートを含有していない。
C8H12ClNOSに対して計算された分析値： 計算値:C＝46.70％,H＝5.88％,N＝6.80％,Cl＝17.23
％,S＝15.58％ 実測値:C＝46.93％,H＝5.69％,N＝6.68％,Cl＝16.87
％,S＝13.37％ 実施例 25 ３−チオシアネート−５−クロロ−２−ヘキサノン9.
6g（0.05モル）、および酢酸ブチル55cm3を使用するこ
とによって実施例７に記載したように実施する。
％,S＝15.58％ 実測値:C＝46.93％,H＝5.69％,N＝6.68％,Cl＝16.87
％,S＝13.37％ 実施例 25 ３−チオシアネート−５−クロロ−２−ヘキサノン9.
6g（0.05モル）、および酢酸ブチル55cm3を使用するこ
とによって実施例７に記載したように実施する。
２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）
−チアゾール7.7g（80％）が、無色の液体の形態で得ら
れる。その沸点は、66.6Paの圧力下で96℃である。nD 20
＝1.5400 C7H9Cl2NSに対して計算された分析値： 計算値:C＝40.00％,H＝4.31％,N＝6.66％,Cl＝33.74
％,S＝15.26％ 実測値:C＝39.75％,H＝4.24％,N＝6.70％,Cl＝33.68
％,S＝14.82％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータにより確認され
る。
−チアゾール7.7g（80％）が、無色の液体の形態で得ら
れる。その沸点は、66.6Paの圧力下で96℃である。nD 20
＝1.5400 C7H9Cl2NSに対して計算された分析値： 計算値:C＝40.00％,H＝4.31％,N＝6.66％,Cl＝33.74
％,S＝15.26％ 実測値:C＝39.75％,H＝4.24％,N＝6.70％,Cl＝33.68
％,S＝14.82％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータにより確認され
る。
実施例 26 ３−チオシアネート−５−クロロ−２−ヘプタノン1
0.25g（0.05モル）および酢酸ブチル55cm3を使用するこ
とによって、実施例７に記載したように実施する。
0.25g（0.05モル）および酢酸ブチル55cm3を使用するこ
とによって、実施例７に記載したように実施する。
２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロエチル）
−チアゾール8.9g（79.5％）が無色の液体の形態で得ら
れる。その沸点は、53.2Paの圧力下で108℃である。nD
20＝1.5263 C8H11Cl2NSに対して計算された分析値： 計算値:C＝42.86％,H＝4.94％,N＝6.28％,Cl＝31.63
％,S＝14.30％ 実測値:C＝43.07％,H＝4.79％,N＝6.13％,Cl＝31.33
％,S＝14.20％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータによって確認さ
れる。
−チアゾール8.9g（79.5％）が無色の液体の形態で得ら
れる。その沸点は、53.2Paの圧力下で108℃である。nD
20＝1.5263 C8H11Cl2NSに対して計算された分析値： 計算値:C＝42.86％,H＝4.94％,N＝6.28％,Cl＝31.63
％,S＝14.30％ 実測値:C＝43.07％,H＝4.79％,N＝6.13％,Cl＝31.33
％,S＝14.20％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータによって確認さ
れる。
実施例 27 ２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロプロピ
ル）チアゾール7g（0.033モル）、96％エタノール60cm3
および湿潤パラジウム付炭素触媒（パラジウム含量:8
％）1gを使用して実施例15に記載したように実施する。
ル）チアゾール7g（0.033モル）、96％エタノール60cm3
および湿潤パラジウム付炭素触媒（パラジウム含量:8
％）1gを使用して実施例15に記載したように実施する。
４−メチル−５−（２−クロロプロピル）チアゾール
5g（86％）が無色の液体の形態で得られる。その沸点
は、40Paの圧力下で78℃である。nD 20＝1.5330 C7H10ClNSに対して計算された分析値： 計算値:C＝47.30％,H＝5.73％,N＝7.97％,Cl＝20.17
％,S＝18.24％ 実測値:C＝47.53％,H＝5.25％,N＝7.63％,Cl＝20.46
％,S＝18.18％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータによって確認さ
れる。
5g（86％）が無色の液体の形態で得られる。その沸点
は、40Paの圧力下で78℃である。nD 20＝1.5330 C7H10ClNSに対して計算された分析値： 計算値:C＝47.30％,H＝5.73％,N＝7.97％,Cl＝20.17
％,S＝18.24％ 実測値:C＝47.53％,H＝5.25％,N＝7.63％,Cl＝20.46
％,S＝18.18％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータによって確認さ
れる。
実施例 28 ２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロブチル）
−チアゾール5.3g（0.024モ）、96％エタノール50cm3お
よび湿潤パラジウム付炭素触媒（パラジウム含量:8％）
0.9gを使用して実施例15に記載したように実施する。
−チアゾール5.3g（0.024モ）、96％エタノール50cm3お
よび湿潤パラジウム付炭素触媒（パラジウム含量:8％）
0.9gを使用して実施例15に記載したように実施する。
４−メチル−５−（２−クロロブチル）−チアゾール
3.7g（81％）が無色の液体の形態で得られる。その沸点
は、66.5Paの圧力下で94℃である。nD 20＝1.5263 C8H12ClNSに対して計算された分析値： 計算値:C＝50.64％,H＝6.37％,N＝7.38％,Cl＝18.69
％,S＝16.90％ 実測値:C＝49.98％,H＝6.21％,N＝7.12％,Cl＝18.20
％,S＝17.08％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータにより確認され
る。
3.7g（81％）が無色の液体の形態で得られる。その沸点
は、66.5Paの圧力下で94℃である。nD 20＝1.5263 C8H12ClNSに対して計算された分析値： 計算値:C＝50.64％,H＝6.37％,N＝7.38％,Cl＝18.69
％,S＝16.90％ 実測値:C＝49.98％,H＝6.21％,N＝7.12％,Cl＝18.20
％,S＝17.08％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータにより確認され
る。
実施例 29 ３−チオシアネート−５−クロロ−２−ヘキサノン1
5.3g（0.05モル）および83％燐酸16cm3を使用すること
によって、実施例12に記載したように実施する。
5.3g（0.05モル）および83％燐酸16cm3を使用すること
によって、実施例12に記載したように実施する。
融点91〜93℃の２−ヒドロキシ−４−メチル−５−
（２−クロロプロピル）チアゾール11.2g（73％）が得
られる。
（２−クロロプロピル）チアゾール11.2g（73％）が得
られる。
C7H10ClNOSに対して計算された分析値： 計算値:C＝43.85％,H＝5.25％,N＝7.30％,Cl＝18.49
％,S＝16.72％ 実測値:C＝43.52％,H＝5.12％,N＝7.05％,Cl＝18.50
％,S＝16.82％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータによって確認さ
れる。
％,S＝16.72％ 実測値:C＝43.52％,H＝5.12％,N＝7.05％,Cl＝18.50
％,S＝16.82％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータによって確認さ
れる。
実施例 30 ３−チオシアネート−５−クロロ−ヘプタノン13.3g
（0.064モ）および85％燐酸14cm3を使用することによっ
て実施例12に記載したように実施する。
（0.064モ）および85％燐酸14cm3を使用することによっ
て実施例12に記載したように実施する。
融点84〜85℃の２−ヒドロキシ−４−メチル−５−
（２−クロロブチル）−チアゾール9.5g（71.5％）が得
られる。
（２−クロロブチル）−チアゾール9.5g（71.5％）が得
られる。
C8H12ClNOSに対して計算された分析値： 計算値:C＝46.70％,H＝5.88％,N＝6.80％,Cl＝17.23
％,S＝15.58％ 実測値:C＝46.04％,H＝5.61％,N＝6.20％,Cl＝16.98
％,S＝15.30％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータによって確認さ
れる。
％,S＝15.58％ 実測値:C＝46.04％,H＝5.61％,N＝6.20％,Cl＝16.98
％,S＝15.30％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータによって確認さ
れる。
実施例 31 ２−ヒドロキシ−４メチル−５−（２−クロロプロピ
ル）−チアゾール9.7g（0.05モル）、塩化ホスホリル1
5.3g（0.1モル）および無水のクロロベンゼン26cm3を使
用することによって実施例14に記載したように実施す
る。
ル）−チアゾール9.7g（0.05モル）、塩化ホスホリル1
5.3g（0.1モル）および無水のクロロベンゼン26cm3を使
用することによって実施例14に記載したように実施す
る。
２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロプロピ
ル）−チアゾール8.4g（83.3％）が、無色の油の形態で
得られる。その沸点は、80Paの圧力下において102℃で
ある。nD 20＝1.5400 C7H9Cl2NSに対して計算された分析値： 計算値:C＝40.00％,H＝4.31％,N＝6.66％,Cl＝33.74
％,S＝15.26％ 実測値:C＝39.85％,H＝4.35％,N＝6.76％,Cl＝33.65
％,S＝14.95％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータにより確認され
る。
ル）−チアゾール8.4g（83.3％）が、無色の油の形態で
得られる。その沸点は、80Paの圧力下において102℃で
ある。nD 20＝1.5400 C7H9Cl2NSに対して計算された分析値： 計算値:C＝40.00％,H＝4.31％,N＝6.66％,Cl＝33.74
％,S＝15.26％ 実測値:C＝39.85％,H＝4.35％,N＝6.76％,Cl＝33.65
％,S＝14.95％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータにより確認され
る。
実施例 32 ２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−クロロブチ
ル）−チアゾール7.4g（0.036モル）、塩化ホスホリル1
1g（0.072モル）および無水のクロロベンゼン19cm3を使
用することによって実施例14に記載したように実施す
る。
ル）−チアゾール7.4g（0.036モル）、塩化ホスホリル1
1g（0.072モル）および無水のクロロベンゼン19cm3を使
用することによって実施例14に記載したように実施す
る。
２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロブチル）
−チアゾール6.7g（83.3％）が、無色の油の形態で得ら
れる。その沸点は、53.2Paの圧力下で108℃である。nD
20＝1.5352 C8H11Cl2NSに対して計算された分析値： 計算値:C＝42.86％,H＝4.94％,N＝6.28％,Cl＝31.63
％,S＝14.30％ 実測値:C＝42.98％,H＝4.81％,N＝6.21％,Cl＝31.44
％,S＝14.20％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータにより確認され
る。
−チアゾール6.7g（83.3％）が、無色の油の形態で得ら
れる。その沸点は、53.2Paの圧力下で108℃である。nD
20＝1.5352 C8H11Cl2NSに対して計算された分析値： 計算値:C＝42.86％,H＝4.94％,N＝6.28％,Cl＝31.63
％,S＝14.30％ 実測値:C＝42.98％,H＝4.81％,N＝6.21％,Cl＝31.44
％,S＝14.20％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータにより確認され
る。
他の出発物質の製造 実施例 １ 3,5−ジクロロ−ヘキサノン α−クロロ−α−アセト−γ−バレロラクトン〔J.A
m.Chem.Soc.67,398（1945）によって製造される〕17.7g
（0.1モル）および無水の塩酸35cm3の混合物を、撹拌下
で90℃に徐々に加熱し、この温度で、ガス形成が中止さ
れるまで撹拌する。冷却後、暗色の溶液を、水100cm3に
注加し、分離する油をクロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム含有溶液を、５％炭酸水素ナトリウム溶液50cm3
で洗浄する。蒸発後、残留油を、真空中で蒸留する。3,
5−ジクロロ−２−ヘキサノン5g（30％）が無色の液体
の形態で得られる。沸点は、26.6Paの圧力下で38℃であ
る。
m.Chem.Soc.67,398（1945）によって製造される〕17.7g
（0.1モル）および無水の塩酸35cm3の混合物を、撹拌下
で90℃に徐々に加熱し、この温度で、ガス形成が中止さ
れるまで撹拌する。冷却後、暗色の溶液を、水100cm3に
注加し、分離する油をクロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム含有溶液を、５％炭酸水素ナトリウム溶液50cm3
で洗浄する。蒸発後、残留油を、真空中で蒸留する。3,
5−ジクロロ−２−ヘキサノン5g（30％）が無色の液体
の形態で得られる。沸点は、26.6Paの圧力下で38℃であ
る。
C6H10Cl2Oに対して計算された分析値： 計算値:C＝42.62％,H＝5.96％,Cl＝41.94％ 実測値:C＝42.77％,H＝5.76％,Cl＝41.50％ 化合物の構造は、IRおよびNMRデータにより確認され
る。
る。
実施例 ２ 3,5−ジクロロ−２−ヘプタノン （ａ） α−クロロ−α−アセチル−γ−エチル−γ−
ブチロラクトン 反応混合物の温度を５〜10℃の間に保持しながら、ベ
ンゼン60cm3中のα−アセチル−γ−エチル−γ−ブチ
ロラクトン〔J.Pharm.Sci.52,733（1963）により製造さ
れる〕58.2g（0.37モル）の溶液に、塩化スルフリル50g
（0.37モル）を撹拌および冷却下で２時間で滴加する。
反応の完了後に、反応混合物を室温に加温しそしてこの
温度でガス形成が止むまで撹拌する。それから、それを
水400cm3に注加し、相を分離しそして水性相をベンゼン
200cm3で抽出する。ベンゼン含有溶液を、５％炭酸水素
ナトリウム溶液100cm3で洗浄する。蒸発後、残留油を真
空蒸留する。標記化合物が、58.9g（82.5％）の量で無
色の液体の形態で得られる。その沸点は、80Paの圧力下
で91℃である。nD 20＝1.4623 C8H11ClO3に対して計算された分析値： 計算値:C＝50.40％,H＝5.81％,Cl＝18.60％ 実測値:C＝50.63％,H＝5.55％,Cl＝18.84％ （ａ） 3,5−ジクロロ−２−ヘプタノン 標記化合物は、実施例１に記載した方法によって、α
−クロロ−α−アセチル−γ−エチル−γ−ブチロラク
トン49g（0.26モル）および無水の塩酸98cm3から出発し
て製造される。蒸留後、標記化合物22g（47％）が得ら
れる。その沸点は、133.3Paの圧力下で68〜70℃であ
る。nD 20＝1.4600 C7H12Cl2Oに対して計算された分析値： 計算値:C＝45.91％,H＝6.60％,Cl＝38.73％ 実測値:C＝45.66％,H＝6.55％,Cl＝38.90％
ブチロラクトン 反応混合物の温度を５〜10℃の間に保持しながら、ベ
ンゼン60cm3中のα−アセチル−γ−エチル−γ−ブチ
ロラクトン〔J.Pharm.Sci.52,733（1963）により製造さ
れる〕58.2g（0.37モル）の溶液に、塩化スルフリル50g
（0.37モル）を撹拌および冷却下で２時間で滴加する。
反応の完了後に、反応混合物を室温に加温しそしてこの
温度でガス形成が止むまで撹拌する。それから、それを
水400cm3に注加し、相を分離しそして水性相をベンゼン
200cm3で抽出する。ベンゼン含有溶液を、５％炭酸水素
ナトリウム溶液100cm3で洗浄する。蒸発後、残留油を真
空蒸留する。標記化合物が、58.9g（82.5％）の量で無
色の液体の形態で得られる。その沸点は、80Paの圧力下
で91℃である。nD 20＝1.4623 C8H11ClO3に対して計算された分析値： 計算値:C＝50.40％,H＝5.81％,Cl＝18.60％ 実測値:C＝50.63％,H＝5.55％,Cl＝18.84％ （ａ） 3,5−ジクロロ−２−ヘプタノン 標記化合物は、実施例１に記載した方法によって、α
−クロロ−α−アセチル−γ−エチル−γ−ブチロラク
トン49g（0.26モル）および無水の塩酸98cm3から出発し
て製造される。蒸留後、標記化合物22g（47％）が得ら
れる。その沸点は、133.3Paの圧力下で68〜70℃であ
る。nD 20＝1.4600 C7H12Cl2Oに対して計算された分析値： 計算値:C＝45.91％,H＝6.60％,Cl＝38.73％ 実測値:C＝45.66％,H＝6.55％,Cl＝38.90％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ３４０４／９１ (32)優先日 平成３年10月30日(1991．10．30) (33)優先権主張国 ハンガリー（ＨＵ） (31)優先権主張番号 １１２４／９２ (32)優先日 平成４年４月３日(1992．4．3) (33)優先権主張国 ハンガリー（ＨＵ） (31)優先権主張番号 １１２５／９２ (32)優先日 平成４年４月３日(1992．4．3) (33)優先権主張国 ハンガリー（ＨＵ） (72)発明者 スヴオボダ，イダ ハンガリー国ハー−2120．デユナケシ. ヴアーチ エム・ウツツア21 (72)発明者 ヘーヤ，ゲルゲリユ ハンガリー国ハー−1131．ブダペスト. ナースナジユウツツア27 (72)発明者 キス，パール ハンガリー国ハー−1046．ブダペスト. ヴエテーシユウツツア82 (72)発明者 ゴエンチ，チヤバ ハンガリー国ハー−1016．ブダペスト. リスナイウツツア５ (72)発明者 モーラース，フエレンツ ハンガリー国ハー−1081．ブダペスト. クンウツツア12 (72)発明者 レドニツキ，ラースロー ハンガリー国ハー−1082．ブダペスト. イユツロエーイウツツア 66／ベー (72)発明者 サボー，エルジエーベト ハンガリー国ハー−1046．ブダペスト. エルドエーソルウツツア６ (72)発明者 ジヨエーリ，ペーテル ハンガリー国ハー−1106．ブダペスト. ジヤコルローウツツア32 (72)発明者 サライ，エルジエーベト ハンガリー国ハー−1071．ブダペスト. ダムヤニチウツツア23 (72)発明者 スペルベル，フエレンツ ハンガリー国ハー−1144．ブダペスト. オンドヴエゼールウツツア47 (72)発明者 フサール，チヤバ ハンガリー国ハー−1124．ブダペスト. タマーシ アー・ウツツア32 (72)発明者 ミハロヴイチユ，ジヨエルジユ ハンガリー国ハー−1157．ブダペスト. ジヨーカヴアールウツツア17 (72)発明者 ネーメト，アツテイラ ハンガリー国ハー−2131．ゴエド．ブダ イナジユ ア・ウツツア 13／ベー (72)発明者 シユトエー，ミハーリユ ハンガリー国ハー−1181．ブダペスト. チヨントヴアーリウツツア55 (72)発明者 ジユレ，カーロリユ ハンガリー国ハー−4621．フエニユヴエ スリトケ．コツストウツツア64 (72)発明者 ボーネー，イシユトヴアーン ハンガリー国ハー−1124．ブダペスト. ネーメトヴオエルジウツツア 73／ベー (72)発明者 バーン，カーロリユ ハンガリー国ハー−1145．ブダペスト. ウイヴイラーグウツツア37 (72)発明者 ブツトカイ，イルデイコー ハンガリー国ハー−1025．ブダペスト. ヴエンドウツツア８ (72)発明者 コエーヴアーリ，アールパード ハンガリー国ハー−2131．ゴエド．アル ソーヴオエロエスマルテイウツツア11 (72)発明者 ガラチ，サーンドル ハンガリー国ハー−1119．ブダペスト. ヴアホトウツツア11 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 277/00 - 277/593 C07C 331/00 - 331/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (18)
- 【請求項１】一般式 （ここでＲは後述の定義を有する）の３−チオシアネー
ト−５−クロロ−２−アルカノンを、 （ａ）有機溶剤中において塩化水素ガスと反応させて一
般式 の２−クロロ−４−メチル−５−（２−クロロアルキ
ル）−チアゾールを得るか、または （ｂ）水性鉱酸と反応させて一般式 の２−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−クロロアル
キル）−チアゾールを得、この化合物をハロゲン化剤で
処理して一般式（II）の２−クロロ−４−メチル−５−
（２−クロロアルキル）−チアゾールを得、 そして、有機溶剤中において金属触媒の存在下で一般式
（II）の化合物を水素添加して一般式（Ｉ）の４−メチ
ル−５−（２−クロロアルキル）−チアゾール（ここで
Ｒは後述の定義を有する）を得、そして場合によっては
一般式（Ｉ）（ここでＲは後述の定義を有する）の化合
物またはその塩酸塩をそれ自体既知の方法で他の酸付加
塩に変換するかまたはその酸付加塩から一般式（Ｉ）
（ここでＲは後述の定義を有する）の化合物を遊離させ
ることを特徴とする、一般式 （式中、Ｒは２−位において塩素原子により置換された
直鎖状のC1〜C5アルキル基を示す）の化合物およびその
酸付加塩の製法。 - 【請求項２】Ｒが２−クロロエチルを示す請求項１記載
の方法。 - 【請求項３】水素添加に活性炭上のパラジウム触媒およ
び場合によってはセレン含有触媒を使用することを特徴
とする請求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】酸結合剤の存在下、好ましくはトリエチル
アミンの存在下において水素添加を実施することを特徴
とする請求項１〜３の何れかの項記載の方法。 - 【請求項５】有機溶剤として脂肪族アルコール、脂肪族
アルコールを使用して形成された脂肪酸のエステル、芳
香族炭化水素または開鎖エーテルを使用することを特徴
とする請求項１〜４の何れかの項記載の方法。 - 【請求項６】水素添加を大気圧または大気圧以上、最高
でも0.7MPaの圧力において実施することを特徴とする請
求項１〜５の何れかの項記載の方法。 - 【請求項７】一般式（IV）の化合物から一般式（II）の
化合物への閉環反応を水を溶解しない無水の水非混和性
溶剤、好ましくは酢酸ブチル中で実施することを特徴と
する請求項１〜６の何れかの項記載の方法。 - 【請求項８】一般式（IV）の化合物から一般式（II）の
化合物への閉環反応を０℃〜100℃の範囲の温度で実施
することを特徴とする請求項１〜７の何れかの項記載の
方法。 - 【請求項９】水性鉱酸が水性燐酸であることを特徴とす
る請求項１〜８の何れかの項記載の方法。 - 【請求項１０】一般式（IV）の化合物を50〜120℃の範
囲の温度で水性鉱酸と反応させることを特徴とする請求
項１〜９の何れかの項記載の方法。 - 【請求項１１】一般式（III）の化合物を塩化ホスホリ
ル、五塩化燐または三塩化燐でハロゲン化することを特
徴とする請求項１〜10の何れかの項記載の方法。 - 【請求項１２】一般式（III）の化合物をハロゲン化芳
香族溶剤中でハロゲン化することを特徴とする請求項１
〜11の何れかの項記載の方法。 - 【請求項１３】一般式 （３−チオシアネート−５−クロロ−２−アルカノン）
（式中、Ｒは請求項１において定義した通りである）の
化合物。 - 【請求項１４】Ｒが２−クロロエチルを示す請求項13記
載の化合物。 - 【請求項１５】一般式 の化合物を無機チオシアネートと反応させることを特徴
とする請求項13または14記載の一般式（IV）の化合物の
製法。 - 【請求項１６】無機チオシアネートをチオシアン酸ナト
リウム、チオシアン酸カリウムおよびチオシアン酸アン
モニウムから選択することを特徴とする請求項15記載の
方法。 - 【請求項１７】脂肪族アルコール、脂肪族ケトン、脂肪
族アルコールを使用して形成された脂肪酸のエステルま
たは水のような溶剤の存在下において実施することを特
徴とする請求項15または16記載の方法。 - 【請求項１８】一般式（IV）の化合物を単離することな
しに、請求項15記載の方法によって進行させることを特
徴とする請求項１〜12記載の何れかの項記載の方法。
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