NO154132B

NO154132B - Analogifremgangsm¨te til fremstilling av terapeutisk aktiv e tiazolinderivater.

Info

Publication number: NO154132B
Application number: NO801995A
Authority: NO
Inventors: Hans-Joechen Lang; Bernhard Seuring; Ernold Granzer
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1979-07-03
Filing date: 1980-07-02
Publication date: 1986-04-14
Also published as: ES492874A0; FI802094A; US4346088A; ATE2524T1; ES8103067A1; ES492873A0; ES8103065A1; AU6003780A; DK286580A; IL60468A; IL60468A0; AR229875A1; AR226119A1; ES492847A0; NO844120L; HU182164B; ZA803979B; NO801995L; ES8103068A1; DE3062017D1

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive tiazolinderivater med den generelle formel I

i hvilken

R"*" betyr C^-Cg-alkyl, cykloalkyl med 3-8 C-atomer eller alkenyl med 3-4 C-atomer,

2 3 4

R , R og R betyr hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy med hver 1-4 C-atomer, dimetyl- eller dietylamino, trifluormetyl, eller to av substituentene R 2 , R 3og R 4 sammen betyr metylendioksy, etylendioksy,

R 5 betyr hydrogen eller alkyl med 1-3 C-atomer,

R betyr hydrogen eller alkyl med 1-6 C-atomer,

R^ betyr hydrogen, alkyl med 1-12 C-atomer, cykloalkyl med 3-12 C-atomer, allyl, fenyletyl eller en benzyl-rest

R 8 og R 9 er like eller forskjellige og betyr hydrogen,

6 7 6 7 metyl, klor eller metoksy, eller NR R , hvor R og R sammen betyr alkylen, er en 5- eller 6-ring, hvor eventuelt en metylengruppe kan være erstattet med et oksygenatom eller en CH^-N-gfuppe, og hvor karbonatomene i ringen eventuelt kan være substituert med en eller flere alkylgrupper med 1-3 karbonatomer, og

Y betyr hydrogen, halogen eller alkyl med 1-3 C-atomer, samt deres syreaddisjonssalter med farmakologisk tålbare syrer, idet fremgangsmåten er karakterisert ved åt man

a) omsetter forbindelser med den generelle formel II

hvori R og Y har den angitte betydning,

Z stå o r for halogen eller R 6 R 7 -N med den for R 6 og R angitte betydning, og

X er en "leaving group", fortrinnsvis halogen,

CH3-S02-0 eller

med ét tiourinstoff med den generelle formel III hvori R 1 til R 4 har den angitte betydning, og i tilfelle at Z står for halogen, omsetter en fremstilt forbindelse med formel XI

hvori R1, R2, R<3>, R4, R5 og Y har de til formel I angitte betydninger, og Z angir halogen med et amin med den

6 7 6 7

generelle formel HNR R , hvor R og R har den ovenfor angitte betydning,

eller

b) i nærvær eller fravær av uorganiske eller organiske

protonsyrer som katalysator og i nærvær eller fravær av et

oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 200°C, av-spalter vann fra forbindelser med den generelle formel IV

1 7 hvori R til R og Y har den angitte betydning, eller c) bringer forbindelsen med den generelle formel V til reaksjon med forbindelser med den generelle formel VI

1 7

hvorved R til R har den angitte betydning, og X<1> er en "leaving group", fortrinnsvis halogen, metoksy eller metyltio,

eller

d) omsetter en forbindelse med formel V med et karbodiimid med den generelle formel VII

1 4

hvorved R til R har den angitte betydning,

eller

e) behandler forbindelser med den generelle formel VIII

hvori R1 til R7 og Y har den angitte betydning og Hal står for klor eller brom med et oksydasjonsmiddel, eller f) omsetter forbindelser med den generelle formel IX hvori R 6 og R 7 ikke ståqr for hydrogen og Y ikke står for brom og jod, men har-ellers den ovenfor angitte betydning, og M står for litium eller en MgBr-gruppe, med en forbindelse med den generelle formel X hvori R"<*>" til R^ har den angitte betydning, og underkaster det erholdte reaksjonsprodukt hydrolyse og dehydratisering, og overfører eventuelt de ifølge fremgangsmåte a) til f) erholdte forbindelser med den generelle formel I, i hvilken R^ og /eller R<7> betyr hydrogen, ved vanlig alkyl-ering i forbindelser i hvilken R 6 og/eller R 7 har en av de andre ovenfor angitte betydninger, og overfører eventuelt en erholdt forbindelse med formel I med organiske eller uorganiske syrer med den generelle formel H-A i deres syreaddisjonssalter eller overfører erholdte salter ti forbindelser med den generelle formel I med baser i de frie basiske forbindelser med formel I.

Som uorganiske syrer H-A kommer eksempelvis i betraktning: halogenhydrogensyre som klorhydrogensyre og bromhydrogensyre, samt svovelsyre, fosforsyre og amido-sulfonsyre.

Som organiske syrer H-A skal eksempelvis nevnes metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluolsulfonsyre.

Forbindelsene med formlene IV og XI er nye. Forbindelser med formel IV hvori R<1> til R<5> og Y har de for formel I angitte betydninger, henholdsvis deres syreaddisjonssalter, er egnet som forprodukter ved fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I.

Forbindelser med den generelle formel XI

1 5

hvori R til R og Y har den for formel I angitte betydning og Z står for halogen samt deres syreaddisjonssalter,

kan anvendes som mellomprodukter ved fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I i henhold til fremgangsmåte a)..

Forbindelsene med formel I i henhold til oppfinnelsen kan dessuten foreligge i deres mulige isomere strukturer, hvorved for forenkling blir angitt kun en av de mulige isomere former av en aktuell substans.

.Den under a) betegnede fremgangsmåte blir fortrinnsvis utført slik at man omsetter forbindelsene II med tiourinstoffene III i molare forhold 1:1 til 1:1,5. Med større molare overskudd av tiourinstoff oppnås generelt ingen nevneverdig fordel. Reaksjonen blir fortrinnsvis gjennomført i inerte, polare, organiske oppløsningsmidler som dimetylforraamid, dimetylacetamid, etylenglykolmono-eller etylenglykoldimetyleter, særskilt fordelaktig i sterke polare protiske oppløsningsmidler som metanol, etanol, iso-propanol, n-butanol, eddiksyre, propionsyre, maursyre samt i blandinger av de nevnte oppløsningsmidler med vann, likeledes egner seg også vannfrie blandinger av de nevnte opp-løsningsmidler. Likeledes kan man gjennomføre reaksjonen

også uten anvendelse av et oppløsningsmiddel ved oppvarming av reaksjonsblandingen til et temperaturområde mellom 80 og 220°C, foretrukket mellom 100 og 180°C. Ved anvendelse av et oppløsningsmiddel arbeider man i et foretrukket temperaturområde fra 60 til 150°C.

Reaksjonstiden er sterkt avhengig av oppløsnings-middel og den anvendte reaksjonstemperatur og ligger generelt mellom 15 minutter og 24 timer. Det kvantitative reaksjons-avløp til forbindelsene I i henhold til oppfinnelsen følges fortrinnsvis tynnsjiktkromatografisk på kieselgelplater.

Ofte utskiller seg forbindelsene I i henhold til oppfinnelsen filtrerbar i form av tungt løselige syreaddi-sjonsssalter i løpet av reaksjonen, i andre tilfeller for-dampes oppløsningsmidlet, hvorved utbyttene kan forhøyes ved etterfølgende tilsetning av et egnet fellingsmiddel som eksempelvis eddikester, dietyleter, diisopropyleter, aceton og acetonitril.

For det tilfelle at Z i den generelle formel II betyr halogen, fortrinnsvis klor, blir de fåtte forbindelser

6 7

med formel XI omsatt med ammoniakk eller et amin HNR R til forbindelser I. Derved kan anvendes så vel vandige oppløs-ninger av ammoniakk og aminene som også flytende ammoniakk henholdsvis rene aminer i overskudd, hvorved det overskytende ammoniakk, henholdsvis amin samtidig tjener som oppløsnings-middel. Reaksjonen kan eventuelt gjennomføres i organiske oppløsningsmidler som eksempelvis dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, dioksan, tetrahydrofuran, dietylenglykol-dimetyleter, hvorved riktignok lavere alkoholer med 1-4 C-atomer, som f.eks. metanol, etanol eller isopropanol egner seg på særskilt måte. Teoretisk er for omsetningen av sulfoklor idene XI til sulfonamidene I erforderlig et mol ammoniakk henholdsvis amin i nærvær av to mol av en hjelpebase. Deretter kan man ved reaksjonen arbeide slik at man pr. mol sulfoklorid XI minst anvender 3 mol ammoniakk eller amin. Fordelaktig er ved denne reaksjonen anvendelsen av 3-7 mol ammoniakk henholdsvis amin på et mol sulfoklorid,

dog kan også anvendes større aminoverskudd. Man kan også

arbeide med et eller to mol ammoniakk eller amin, når det arbeides i nærvær av en hjelpebase, hvorved omtrent 1-6 molekvivalenter hjelpebase anvendes. Som hjelpebaser egner seg uorganiske og organiske hydroksyder, karbonater og hydrogenkarbonater samt saltoppløsninger av svake, uorganiske og organiske syrer, hvorved i alle tilfeller er tertiære aminer, som eksempelvis trietylamin, tri-n-butylamin, metyl-dicykloheksylamin, etyl-dicykloheksylamin, særskilt fordelaktig. Det tertiære aminet kan likeledes, anvendt i overskudd, uten tilsetning av et ytterligere oppløsningsmiddel tjene som reaksjonsmedium. Reaksjonen forløper eksotermt, slik at man fortrinnsvis avkjøler og arbeider ved temperaturer mellom -35 og +100°C, foretrukket mellom +10 og +60°C. Reaksjonsvarigheten skal minst være 30 minutter og omsetningen kan senest avbrytes etter 2 dager, hvorved man med lengre reaksjonstider oppnås ingen nevneverdige fordeler. Foretrukket er en reaksjonstid mellom 6 og 20 timer. Ved opp-arbeidelse arbeider man fortrinnsvis slik at eventuelt etter avdestilleringen av aminet og konsentrer ingen av reaksjonsblandingen fortynnes med vann, hvorved forbindelsene I kommer til utskilling som tungtløselige forbindelser.

6 7

Når R eller R i den således fremstilte forbindelse I betyr et hydrogenatom, skulle muligst en pH 7,5 til 8,5 innstilles.

Forbindelsene med formel XI kan erholdes ved vannavspaltning av forbindelser med formel XII henholdsvis deres salter,

1 5 hvori R til R , X, Y og Z har de i formel XI angitte betydninger. Derved går man frem etter de under fremgangsmåte b) angitte betingelser hvorved man foretrukket arbeider i iseddik eller i azeotrop med vann destillerende oppløsnings-midler som metyienklorid, kloroform, dikloretan, klorbenzen, nitrobenzen, nitrometan, toluol eller xylol, og hensiktsmessig bestemmer analytisk det ved reaksjonen dannede vann. Fordelaktig gjennomfører man reaksjonen i kokende oppløs-ningsmidler. Særskilt fordelaktig utvinner man forbindelsene XI ved tørr opphetning av forbindelsene XII til temperaturer fra 100°C til 250°C, foretrukket fra 150 til 220°C. Hensiktsmessig fjerner man det forstyrrende kondensasjonsvann ved rask avdestillering, foretrukket i luftstrøm eller ved anbringelse av et virksomt vakuum og anvendelse av et tørke-middel. Forbindelsene med formel XI henholdsvis deres salter kan likeledes utvinnes av anilinderivater XIII på i og for seg kjent måte ved diazotering og etterfølgende gjennomføring av en Meerwein-reaksjon. Forbindelsene XIII lar seg fremstille av aminoketoner XIV henholdsvis deres syreaddisjonssalter

hvori Y og R 5 har den angitte betydning og V star for H, ved halogenering foretrukket med elementært brom eller klor, og

etterfølgende omsetning av halogenketonet XIV med V i betydningen av Cl eller Br med et tiourinstoff med formel III under gjennomføringsbetingelsene fra fremgangsmåte a).

Ved de anvendte tiourinstoffer III handler det seg for størstedelen om substanser som er beskrevet i litteraturen. De blir fremstilt på kjent måte ved omsetning av aminer med isotiocyanater, svovelkarbon eller tiofosgen (jfr. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Bd. 9, s. 384, 4. oppi., Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1955).

Forbindelsene med den generelle formel II utvinnes etter flere i litteraturen beskrevne metoder (jfr. f .eks. DE-OS 24 36 263) .

Etter den under b) angitte fremgangsmåte blir 2-aryli'mino-4-hydroksy-4- (3-sulf amoylf enyl) -tiazolidin (IV) termisk, foretrukket ved protonkatalyse, dehydratisert til forbindelsene med den generelle formel I i henhold til oppfinnelsen. Man arbeider derved fortrinnsvis i polare, organiske oppløsningsmidler, hvorved egner seg protiske oppløsningsmidler som lavere alkoholer med 1-6 C-atomer, eksempelvis metanol, etanol, propanol, iso-propanol, 1-henholdsvis 2-butanol, etylenglykolmonometyleter, dietylen-glykolmonometyleter eller lavere alifatiske karbonsyrer som eddiksyre, propionsyre, maursyre eller også blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Fordelaktig er også anvendelsen av vann, spesielt i blanding med de nevnte oppløsningsmidler.

Som katalysatorer kan anvendes uorganiske eller organiske protonsyrer som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, toluolsulfonsyre, en av de som oppløsnings-middel nevnte alifatiske karbonsyrer, en aromatisk karbon-syre samt salicylsyre eller benzosyre. Dehydratiseringen av forbindelsene IV kan grunnsetlig også gjennomføres uten anvendelse av en katalysator som også uten anvendelse av et oppløsningsmiddel.

Man arbeider i et temperaturområde mellom 0 og 200°C, hvorved lavere temperaturer fører til lengre reaksjonstider og ved høyere temperaturer består tiltakende faren ved dannelse av biprodukter. Foretrukket arbeider man mellom 50 og 150°C, hvorved særskilt fordelaktig gjennomføres reaksjonen i kokende metanol, etanol, propanol eller iseddik.

Det kvantitative forløpet av reaksjonen følges hensiktsmessig på tynnsjiktskromatogram på kieselgelplater.

Reaksjonsblandingen opparbeider man fordelaktig analogt den i fremgangsmåte a) angitte måte.

Forbindelsene med den generelle formel IV får

man etter i og for seg kjente metoder, eksempelvis analogt de i DE-OS 24 36 263 angitte fremgangsmåter. Derved skulle muligst velges milde reaksjonsbetingelser og reaksjonstempe-raturer samt opparbeidelsesbetingelser lavere enn 40°C, dersom man prøver fremstilligen av muligst rene forbindelser med formel IV. Etter fremgangsmåte c) bringer til reaksjon forbindelser med den generelle formel V med forbindelser med formel VI fordelaktig i et polart organisk oppløsnings-middel som eksempelvis i lavere alkoholer med 1-4 C-atomer, etylenglykolmono- og etylenglykoldimetyleter, dietylenglykol-mono- eller dietylenglykoldimetyleter, aceton, eddikester, dimetylformamid.

Man gjennomfører omsetningen fordelaktig mellom

0 og 80°C, fortrinnsvis mellom 15 og 40°C og oppvarmer etter at den eksoterme reaksjonen har svunnet hen inntil fullstendig dannelse av forbindelsene med formel I til temperaturer mellom 60 og 140°C. Reaksjonsforløpet følges hensiktsmessig tynn-sj iktskromatografisk på kieselgelplater. Reaksjonstiden ligger mellom 5 og 60 timer. Som særskilt egnet for denne reaksjon viser seg spesielt forbindelser V, som på sulfa-moylgruppen ved siden av R = hydrogen bærer en voluminøs organisk rest R 7 som eksempelvis tert.-butyl eller slike

6 7

forbindelser V på hvilke R og R bærer en organisk rest som substituenter.

For gjennomføring av fremgangsmåte d) bringer man til omsetning merkaptoketonene med formel V i et vannfritt, polart, inert oppløsningsmiddel, som eksempelvis i eddiksyremetylester, eddiksyreetylester, dioksan eller tetrahydrofuran med karbodiimidene med den generelle formel VII i molforhold 1:1. Man gjennomfører reaksjonen i .et temperaturområde mellom 0 og 40°C, foretrukket mellom 10 og 30°C. Etter at den svake eksoterme reaksjonen har svunnet hen, omrører man omtrent 10-20 timer ved 20-40°C. Etter tilsetningen av samme volummengde av et protisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, iseddik eller også vann samt blandinger av de nevnte oppløs-ningsmidler, oppvarmer man ytterligere 2-70 timer ved temperaturer mellom 60 og 140°C. Reaksjonsfor løpet følges hensiktsmessig tynnsjiktskromatografisk på kieselgelplater.

De i fremgangsmåter c) og d) anvendte forbindelser med formel V kan også fremstilles ifølge litteraturkjente metoder (f.eks. DE-OS 24 36 263). Likeledes er fremstillingen av forbindelser med de generelle formler VI og VII beskrevet 1 litteraturen (f.eks. Chem. Ber. 97, 1232 (1964), Bull. Chem. Soc. Jap. 46, 1765 (1973), Angew. Chem. 74, 214 (1962), Bull. Soc. Chim. Jap. 38/ 1806 (1965)).

Ifølge fremgangsmåte e) blir forbindelsene med den generelle formel VIII med et egnet oksydasjonsmiddel, fortrinnsvis med aktiv mangan-IV-oksyd, overført i forbindelsene med formel I. Som oppløsningsmiddel anvender man fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner som f.eks. metylenklorid, kloroform, tetrakloretan, men særskilt foretrukket acetonitril, henholdsvis blandinger åv de nevnte oppløsningsmidler med acetonitril. Man arbeider i et temperaturområde mellom 0-40°C, fortrinnsvis mellom 20-30°C i en tid av 10-60 timer, avfiltrerer deretter oksydasjonsmidlet og oppvarmer for fullstendiggjør ing av reaksjonen etter tilsetning av samme volum av et protisk oppløsningsmiddel som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol eller iseddik over 1-30 timer ved temperaturer mellom 60-140°C.

Man kommer videre til forbindelser med den generelle formel VIII analogt angivelsene i DE-OS 24 36 263 ved omsetning av forbindelser med den generelle formel XV

5 7 hvori substituentene X, Y og R til R har den angitte betydning, med tiourinstoffer med den generelle formel III. Ifølge fremgangsmåte f) bringer man forbindelser med den generelle formel IX, hvor Y ikke står for brom eller jod og hvori R 6 og R 7 er forskjellig fra hydrogen, til reaksjon med forbindelsene med formel X. Forbindelsene IX og X omsettes fortrinnsvis i molforhold 1:1 til 1:1,5 i et for metallorganiske reaksjoner vanlig inert og vannfritt oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i tetrahydrofuran, i et foretrukket temperaturområde mellom -30 til +60°C. Etter sluttføringen av omsetningen blir reaksjonsproduktene hydro-lysert på en for metallorganiske omsetninger vanlig måte, hvorved man eksempelvis innfører reaksjonsblandingen ved temperaturer mellom -5 og +20°C under opprettholdelse av et pH-område fra 6-8 i en vandig, mettet ammoniumklorid-oppløsning. For fullstendiggjør ing av overføringen i forbindelsene I i henhold til oppfinnelsen kan man under tynnsjiktskromatografisk kontroll av reaksjonsfor løpet oppvarme hydrolyseblandingen til temperaturer fra 40-100°C, foretrukket fra 60-80°C. Fortrinnsvis opparbeider man den ennu ikke fullstendig i forbindelsene I omdannede produktblanding ved filtrering eller ekstraksjon med et egnet oppløsnings-middel som eddiksyremetylester, eddiksyreetylester, nitrometan og behandler den deretter ifølge fremgangsmåte b). Fremstillingsmåte til forbindelser IX samt deres forprodukter er beskrevet i litteraturen (f.eks. DE-OS 24 36 263) . Forbindelsene med formel X fås f.eks. på kjent måte ved omsetning av a-halogenkarbonsyreester XVI med B = OR<8>

hvori R 5 og X har den angitte betydning og R 8 betyr fortrinnsvis fenyl eller lavere alkyl, som metyl eller etyl, med tiourinstoffer med den generelle formel III. Tilsvarende egner

seg også a-halogenkarbonsyrer (B = OH) og a-halogenkarbon-syreklorid (B = Cl).

Forbindelsene med formel I kan omsettes rever^ sibelt i et egnet oppløsningsmiddel med en syre med formel H-A. Man kan derved innføre forbindelsene I i den rene

syre, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 6Q°C,

såfremt denne er flytende henholdsvis ikke har et vesentlig høyere smeltepunkt enn 60°C og dersom de videre ikke gir bireaksjoner. Men fortrinnsvis arbeider man i et oppløsnings-middel som eksempelvis i vann eller et organisk oppløsnings-middel som eksempelvis dioksan, tetrahydrofuran, eter, en eddiksyre-laverealkylester med 1-4 C-atomer i alkyldelen, acetonitril, nitrometan, aceton, metyl-etyl-keton osv., hvorved lavere alkoholder med 1-4 og karbonsyrer med 2-4 C-atomer har vist seg spesielt egnet. Derved anvendes pr. mol av forbindelsene I 1-1,5 mol av syre H-A, men man kan også anvende større mengder av syre. Hensiktsmessig arbeider man ved temperaturer mellom 0 og 120°C, foretrukket mellom 10 og 60°C. Reaksjonen er moderat eksoterm.

Ved arbeidet i vandige oppløsninger kommer det etter tilsetning av syren H-A generelt til øyeblikkelig opp-løsning av forbindelsene I og bare i sjeldne tilfeller til utskilling av de tilsvarende syreaddisjonsforbindelser. Hensiktsmessig isolerer man saltene i henhold til oppfinnelsen ved dannelse av en oppløsning ved skånsom fordampning av vannet, fortrinnsvis ved frysetørking. Ved arbeide i organiske oppløsningsmidler utskiller seg syreaddisjonssaltene ofte etter tilsetning av den aktuelle syre H-A som tungt-oppløselige forbindelser. Dersom en oppløsning dannes, så bringer man syreaddisjonsforbindelsene eventuelt etter fore-gående konsentrer ing med et egnet fellingsmiddel til utskilling. Som fellingsmiddel egner seg de for samme formål i fremgangsmåte a) beskrevne oppløsningsmidler.

Syreaddisjonsproduktene anfeller også ved meget høy renhetsgrad ofte i form av viskoseoljer eller amorfe glassaktige produkter. Disse amorfe produkter lar seg ofte eventuelt bringe til krystallisasjon ved oppvarming til 40 til 80°C under behandling med et organisk oppløsningsmiddel. Som krystallisasjonsfremmende oppløsningsmidler egner seg spesielt eddiksyre-laverealkylester med 1-4 C-atomer i alkyldelen, som eddiksyremetylester, eddiksyreetylester, eddiksyre-n-butylester, samt lavere dialkylketoner som aceton eller metyl-etyl-keton, lavere dialkyleter som dietyleter, diisopropyleter eller di-n-butyleter samt acetonitril, nitrometan og også i noen tilfeller også lavere alkoholer som metanol, etanol, isopropanol eller n-butanol.

Syreaddisjonsproduktene kan i et egnet oppløs-ningsmiddel ved behandling med baser deproposjoneres til forbindelsene med den generelle formel I. Som baser kommer eksempelvis i betraktning oppløsninger av uorganiske hydroksyder som litium-, natrium-, kalium-, kalsium- eller barium-hydroksyd, karbonater eller hydrogenkarbonater som natrium-karbonat, kaliumkarbonat, natrium- eller kaliumhydrogen-karbonat, ammoniakk og aminer som trietylamin, dicykloheksylamin, piperidi,n, metyl-dicykloheksylamin.

Ved arbeide i vandige media utskiller seg tungt-løselig de frie basiske forbindelser I og kan fraskilles og isoleres ved filtrering eller ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis med eddiksyreetylester. Som organiske reaksjonsmedia egner seg på særskilt måte lavere alkoholer med 1-4 C-atomer, fortrinnsvis metanol og etanol, det kan imidlertid også anvendes eddikester, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dietylenglykol-dimetyleter, dimetylformamid og andre. Omsetningen til forbindelsene I finner sted spontant. Omsetningen utføres ved mellom -35 og 100°C, fortrinnsvis mellom 0 og 60°C. Dersom et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel anvendes, så utfeller man eventuelt etter forangående konsentrer ing av reaksjonsblandingen de frie baser med formel I ved tilsetning av vann. Ved anvendelse av et med vann ikke blandbart oppløsningsmiddel arbeider man fortrinnsvis slik at man etter omsetningen vasker reaksjonsblandingen med vann og fordamper det organiske oppløsningsmidlet eventuelt etter forangående tørkning.

Lar man på forbindelser med formel I, hvori R og/eller R 7 betyr hydrogen, innvirke minst 1 mol av en til-strekkelig sterk base, så får man under deproposjoner ing av sulfonamidgruppen salter med den generelle formel XVII

hvori A er kationet av et alkali- eller jordalkalimetall

1 5

og R til R samt Y har den angitte betydning og R har be-

6 7

tydning av R eller R .

Som baser kan anvendes hydroksyder av alkali- og jordalkalimetaller, fortrinnsvis NaOH og KOH, alkali- og jordalkalialkoholater, NaOCH^ og NaCX^Hj-, NAH natr ium-metyl-sulfinylmetid osv.

Som oppløsningsmiddel anvender man vann eller polare, organiske oppløsningsmidler som metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, dietylenglykol-dimetyleter, acetonitr il.

Ved tilsetning av et mol av en egnet syre H-A får man tilbake forbindelsene I, i henhold til oppfinnelsen, hvorved som syrer også kan anvendes ammoniumsalter.

Denne reversible syre-base-reaksjon kan man anvende for rensing av forbindelse I. Dessuten kan man anvende saltene XVII for å fremstille over alkyleringsreaksjoner til sulfonamidgruppen tilsvarende omdannede forbindelser med formel I.

Ved alkyleringsreaksjoner kan vann anvendes som solvens. Fortrinnsvis arbeider man dog i de angitte polare, organiske oppløsningsmidler, særskilt fordelaktig i en tofaseblanding av vann og en med vann ikke blandbar organisk fase som f.eks. toluol, benzen, xylol, metylenklorid, kloroform, tetr aklor kar bon, eddikester henholdsvis en blandi,ng av de nevnte oppløsningsmidler. Fordelaktig kan også være anvendelsen av en fasetransfer katalysator som eksempelvis tetra-n-butylammoniumklorid, benzyl-trietylammoniumklorid, benzyl-dimetyl-tetradecyl-ammoniumklor id, tetra-n-buty1-fosfoniumklorid, dicykloheksyl-[18]krone-6. Man arbeider'

i et temperaturområde fra -20 til +100°C, fortrinnsvis mellom 10 og 40°C, hvorved man følger reaksjonsforløpet tynnsjiktskromatografisk. Det anvendes vanlige alkyleringsmidler med den generelle formel R-X, hvori R har betydningen av R 6 eller R 7og X står eksempelvis for brom, klor, jod,

-0-S02-OR, -0-S02CH3,

Saltene XVII fremstiller man fortrinnsvis uten etterfølgende isolering på angitt måte i reaksjonsblandingen ved innvirkning av en av de angitte baser på forbindelser I og etterfølgende eller parallell tilsetning av de nevnte alkyleringsmidler R-X.

Forbindelsene med formel XVII

hvori R<1> til R<5> og Y har de til formel I angitte betydninger,

6 7

R har betydningen av R eller R og A betyr kationet av et alkali- eller jordalkalimetall, er nye. De egner seg spesielt som mellomprodukter ved alkyleringen av forbindelser med formel I, hvori R6 og/eller R<7> betyr hydrogen.

Forbindelsene med formel I i henhold til oppfinnelsen er verdifulle legemidler og utmerker seg med en meget gunstig virkning på serumlipoproteinene. De kan derfor anvendes som legemidler spesielt for innvirkning av serumlipoproteinene.

I litteraturen beskrives en anorektisk, ZNS-stimulerende og diuretisk virkning av 4-fenyl-2,3-dihydro-tiazolin-derivater, hvorved det handler om forbindelser uten sulfonamidsubstitusjon i fenyldelen og 2-iminofuksjonen er ikke substituert med aryl (jfr. US-PS 3.671.533, DE-OS

19 38 674). Beskrevet er også 3-alkyl-4-fenyl-2-fenylimino-4-tiazoliner (jfr. Univ. Kansas Sei. Bull. 24, 45-49 (1936)), ved hvilke den i posisjon 4 foreliggende fenylrest ingen sulfonamidgruppe bærer. Forskjellige substituerte 4-(3-sulfamoyl-fenyl)-3-alkyl-2-imino-4-tiazoliner henholdsvis -tiazolidiner omtales i litteraturen og det spesielt som diuretika (jfr. "Diuretic Agents", E.J. Cragoe, Jr., utgiver, ACS-Symposium Series 83, s. 24, Washington D.C., 1978).

Det var nå overraskende at forbindelsene med formel I viser en meget sterk og gunstig innvirkning på serumlipoproteinene, mens de i den ovenfor angitte littera-tur beskrevne tiazolinderivater forårsaker ingen eller bare små i kvalitativ og kvantitativ henseende klar underlegen effekt.

Det er generelt anerkjent at for dannelse av arterisklerotisk karforandringer, spesielt koronar hjerte-sykdom, danner hyperlipoproteinemi en vesentlig risikofaktor. For profylakse og regressjon av atherosklereotiske forandringer tilkommer senkningen av forhøyet serumlipoproteiner en overordentlig betydning. Herved beror det imidlertid på helt bestemte klasser av serumlipoproteiner da "low density"

(LDL) og "very low density" lipoproteiner (VLDL) danner en artherogen risikofaktor, mens "high density" lipoproteiner (HDL) danner en beskyttelsesfunksjon overfor koronar hjerte-sykdom. Hypolipidemika skulle ifølge dette senke VLDL-cholesterin og LDL-cholesterin i serumet, men om mulig la ube-rørt HDL-cholesterin-konsentrasjonen eller endog forhøye denne. De her angitte forbindelsene har verdifulle terapeutiske egen-skaper. Så minsker de fremfor alt konsentrasjonen av LDL og

VLDL, mens HDL-fraksjonen enten i vesentlig mindre grad minskes eller endog forhøyes. De danner derfor et vesentlig fremskri<t>t overfor sammenligningsforbindelsen clofibrat, noe som fremgår av de etterfølgende beskrevne forsøk. De kan derfor anvendes for profylaks og regressjon av atherosklerotiske forandringer, idet de eliminerer en kausal risikofaktor. Hertil regnes ikke bare de primære hyperlipoproteinanemier, men også bestemte sekundære hyperlipoproteinemier som de f.eks. forekommer ved diabetes. Den relative levervekt forandres ikke av forbindelsene I, mens det som hypolipidemisk standard anvendte clofibrat fører til en sterk økning av den relative levervekt.

Virkningen av de i etterfølgende tabell angitte forbindelser på serumlipoproteiner ble undersøkt på mannlige Wistar-rotter, som ble behandlet 7 dager pr. "Schlundsonde" med de angitte i polyetylenglykol 4 00 suspenderte forbindelser. Dessuten ble en kontrollgruppe som kun fikk oppløs-ningsmidlet polyetylenglykol 400, medført, samt ved de fleste forsøk en rottegruppe med standardhypolipidemikum clofibrat. Pr. gruppe ble som regel 10 dyr anvendt, hvilke ved slutten av behandlingen ble uttatt blodet etter en lettere eternarkose av orbitalplexus og det derav utvunnede serum ble "gepoolt" etter vanlige metoder for .separasjon av lipoproteinklasser i den preparative ultrasentrifuge. Serumlipoproteinene ble separert i ultrasentrifugen i

følgende densitetsklasser: VLDL 1,006, LDL 1,006 til 1,04, HDL til 1,21.

Av de i ultrasentrifugen isolerte lipoprotein-fraksjonene ble bestemt det deri inneholdende cholesterin fullenzymatisk ifølge CHOD-PAP-metoden ved hjelp av test-kombinasjonen av Boehringer-Mannheim og verdiene omregnet i yg/ml serium. I den angitte tabell er forandringen av lipo-protein-cholersterinet i den behandlede gruppe bestemt overfor en under samme betingelser medført kontrollgruppe.

Som fremgår av tabellen, bevirker clofibrat en omtrent like sterk senkning av LDL-fraksjonen og en sterk senkning av HDL-fraksjonen, mens de nye forbindelser utøver en sterk selektiv senkende virkning på de atherogene lipoproteinfrak-sjoner (VLDL og LDL) og den beskyttende HDL-fraksjon blir i det vesentlig upåvirket eller endog øker.

Som terapeutisk preparat av forbindelsene med formel I kommer først og fremst i betraktning tabletter, drageer, kapsler, suppositorier og safter. De nye forbindelser kan derved enten anvendes alene eller blandet med farmakologiske tålbare bærere. En oral anvendelsesform foretrekkes. For dette formål blir de aktive forbindelser fortrinnsvis blandet med i og for seg kjente substanser og bragt på i og for seg kjente metoder i egnede administrerings-former som tabletter, stikkapsler, vandige eller oljeaktige suspensjoner eller vandige eller oljeaktige oppløsninger.

Som inerte bærere kan anvendes f.eks. magnesiumkarbonat, melke-sukker eller maisstivelse under tilsetning av andre stoffer som f.eks. magnesiumstearat. Derved kan også tilberedningen skje så vel som tørr- eller fuktgranulater. Som oljeaktige bærestoffer eller oppløsningsmidler kommer spesielt plante-

og animaliske oljer i betraktning som f.eks. solsikkeolje eller levertran. Som daglige doser kommer i betraktning ca. 50 mg til 5 g. En doseringsenhet inneholder fortrinnsvis 250 til 500 mg.

Preparatene kan ved handling av lipidstoff-vekselforstyrrelser foruten de vanlige fyll- og bærestoffer inneholde ytterligere et antihypertensivum, som eksempelvis et saluretikum, reserpin, hydralazin, guanethidin, a-metyl-dopa, clonidin eller et $-sympatikolytikum eller et anti-hyperurikjemisk virksomt middel, et oralt antidiabetikum / et geriatrikum eller et middel med gjennombløtningsstigende virkning.

De rene forprodukter med den generelle formel

IV viser i sammenligning til forbindelsene med formel I i henhold til oppfinnelsen, dersom overhodet, tydelige svakere effekter på serumlipoproteinene, har imidlertid som også strukturbeslektede tiazolidinderivater (jfr. DE-OS 24 36 263) en delvis meget god salidiuretisk virkning. Fremstillingen av utgangsforbindelsene IV for fremgangsmåtealternativ b) omtales i søknad nr. 844120.

De i de etterfølgende eksempler angitte smelte-og spaltningspunkter er ikke korrigerte.

EKSEMPEL 1

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoyl)- 3- metyl- 2- fenyl- imino- 4-tiazolin- hydrobromid

a) 6,8 g (0,02 mol) 2-brom-4'-klor-3'-dimetyl-sulfamoyl-acetofenon og 3,3 g (0,02 mol) l-metyl-3-fenyltiourinstoff oppvarmes i 100 ml etanol i løpet av en time inntil kokning. Man tilsetter 50 ml iseddik og oppvarmer ytterligere 2-3 timer til kokning. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet i vannstrålevakuum tilsetter man residuet med diisopropyleter, eddikester eller dietyleter og avfiltrerer. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 258-260°C (spaltning). b) 10,1 g (0,02 mol) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenyliminotiazolidin-4-ol-hydrobromid oppvarmes i 80 ml iseddik over en tid av 20 minutter til kokning. Etter avkjøling fullstendiggjør man krystalli-sasjonen etter tilsetning av ca. 150 ml diisopropyleter, omrører ytterligere en time ved værelsestemperatur og avfiltrerer. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 258-260°C (spaltning). EKSEMPEL 2 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- mety1- 2- fenylimino-4- tiazolin a) Til en suspensjon av 9,8 g (0,02 mol) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid i 200 ml metanol gir man 10 ml trietylamin. Man omrører 3 timer ved omtrent 20-30°C og fjerner oppløs-ningsmidlet under forminsket trykk. Residuet omrøres 2 timer i 100 ml vann og krystallene avfiltreres. Smeltepunkt 179-181°C. b) 8,52 g (0,02 mol) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenyliminotiazolidin-4-ol oppvarmes i 100 ml iseddik i 3 timer til kokning, oppløsningsmidlet avdestilleres og residuet bringes under vann til krystallisasjon. Smeltepunkt 180°C. EKSEMPEL 3 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2- fenylimino- 4-tiazolin- hydroklor id a) får man analogt eksempel la) av 2,4'-diklor-3'-dimetylsulfamoyl-acetofenon og l-metyl-3-fenyltiourinstoff.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 228°C (spaltning).

b) 8,52 g (0,02 mol) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenyliminotiazolidin-4-ol stilles i 125

ml metanol med eterisk saltsyreoppløsning sterkt sur og oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet oppvarmes en time i 100 ml iseddik til kokning, oppløsningsmidlet avdestilleres og residuet bringes til krystallisasjon under eddikester. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 228-231°C (spaltning) (av etanol).

c) 8,9 g (0,02 mol) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin innstilles i 150

ml metanol sterkt sur med mettet eterisk klorhydrogen-oppløsning, oppløsningsmidlet avdestilleres og residuet omkrystalliseres av etanol. Smeltepunkt 229-233°C (spaltning).

EKSEMPEL 4

4- ( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2- fenylimino- 4-tiazolin- metansulfonat

erholder man analogt den i eksempel 3c) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin og 0/02 mol metansulfonsyre. Farge-løse krystaller, smeltepunkt 198-199°C.

EKSEMPEL 5

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2- fenylimino- 4-tiazolin- p- toluolsulfohat •

får man analogt den i eksempel 3c) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin og 0,02 mol p-toluolsulfonsyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 196°C.

EKSEMPEL 6

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2-( 2- metylfenyl-imino)- 4- tiazolin- hydrobromid

får man analogt den i eksempel lb) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-dimetylsuifamoylfenyl)-3-metyl-2-(2-metylfenyl-imino)-tiazolidin-4-ol-hydrobromid og avfUtrerer de av iseddik tungtløselige, utskillende krystaller ved værelsestemperatur.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 256°C.

EKSEMPEL 7

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2-( 2- metylfenyl-imino) - 4- tiazolin

erholder man analogt den i eksempel 2a) angitte forskrift av 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2-metylfenyl-imino)-4-tiazolin-hydrobromid med trietylamin

i metanol. Fargeløse krystaller av metanol-eddikester, smeltepunkt 158-162°C.

EKSEMPEL 14

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 2-( 4-m etoksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin- hydrobromid

får man analogt den i eksempel lb) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-metoksy-fenylimino)-3-metyltiazolidin-4-ol-hydrobromid. Etter fradestilleringen av iseddiken koker man residuet flere ganger med aceton og frafiltrerer krystallene. Smeltepunkt 240-241°C (spaltning).

EKSEMPEL 15

4- ( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 2-( 4- metoksyfenyl- imino)-3- mety1- 4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2a) angitte foreskrift av hydfobromidet av tittelforbindelsen (eksempel 14) med trietylamin i etanol. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 198-199°C.

EKSEMPEL 16

4- ( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2-( 4- trifluor-metylf enyl- imino) - 4- tiazolin- hydrobromid

får man analogt den i eksempel lb) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(4-tr ifluormetylfenyl-imino)-tiazolidin-4-ol-hydrobromid. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 228°C.

EKSEMPEL 17

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2-( 4- trifluor-m etylf enyl- imino) - 4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2a) angitte foreskrift av hydrobromidet av tittelforbindelsen fra eksempel 16 med trietylamin. Smeltepunkt 147-151°C

EKSEMPEL 18

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2-( 2, 4- dimety1-fenyl- imino)- 4- tiazolin- hydrobromid

a) får man analogt den i eksempel la) angitte foreskrift av 2-brom-4<1->klor-3'-dimetylsulfamoylacetofenon og

1-(2,4-dimetylfenyl)-3-metyltio-urinstoff. Etter for-drivningen av oppløsningsmidlet oppvarmes residuet i

100 ml aceton til kokning, blandingen kjøles til værelsestemperatur og krystallene frafiltreres. Smeltepunkt 262-264°C (spaltning). b) får man analogt den i eksempel lb) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2,4-dimetylfenyl-imino)-tiazolidin-4-ol-hydrobromid. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 264°C (av iseddik). EKSEMPEL 19 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2-( 2, 4- dimetyl-fenyl- imino)- 4- tiazolin får man analogt den i eksempel 2a) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2,4-dimetylfenyl-imino)-4-tiazolin-hydrobromid. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 152-154°C. EKSEMPEL 2 0 2-( 4- klor- 2- metylfenyl- imino)- 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 4- tiazolin- hydrobromid får man analogt den i eksempel lb) angitte foreskrift av 2-(4-klor-3-metylfenyl-imino)-4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyltiazolidin-4-ol-hydrobromid i kokende iseddik og etterfølgende felling med dietyleter. Fargeløse krystaller av iseddik, smeltepunkt 231°C (spaltning). EKSEMPEL 21 2- ( 4- klor- 2- metylfenyl- imino)- 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 4- tiazolin får man analogt den i eksempel 2a) angitte foreskrift av 2-(4-klor-3-metylfenyl-imino)-4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl).-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid og trietylamin. Smeltepunkt 137-141°C. EKSEMPEL 22 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 2-( 4- klorfenyl- imino)-3- metyl- 4- tiazolin- hydrobromid a) erholder man analogt den i eksempel la) angitte foreskrift av 2-brom-4'-klor-3'-dimetylsulfamoyl-aceto-fenon og (4-klorfenyl)-3-metyltiourinstoff. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 244-246°C (spaltning). b) får man analogt eksempel lb) ved 2-timers kokning av 4 - (4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-klorfenyl-imino)-3-metyltiazolidin-4-ol-hydrobromid i iseddik. Smeltepunkt 246°C (spaltning).

EKSEMPEL 23

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 2-( 4- klorfenyl- imino)-3- mety1- 4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2a) angitte foreskrift av hydrobromidet av tittelforbindelsen (eksempel 22) og trietylamin. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 184°C.

EKSEMPEL 24 4- ( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- mety1- 2-( 2, 3- dimetyl-fenyl- imino)- 4- tiazolin- hydrobromid

får man analogt den i eksempel lb) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2,3-dimetylfenyl-imino)-tiazolidin-4-ol-hydrobromid ved kokning i 2 timer i iseddik og avfiltrering av krystallene ved værelsestemperatur. Fargeløse krystaller av iseddik, smeltepunkt 256°C (spaltning).

EKSEMPEL 2 5

4- ( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2-( 2, 3- dimety1-fenyl- imino)- 4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2a) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2,3-dimetylfenyl-imino)-4-tiazolin-hydrobromid og trietylamin i metanol. Smeltepunkt 226°C.

EKSEMPEL 26

2-( 3- klor- 2- metylfenyl- imino)- 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 4- tiazolin- hydrobromid

får man analogt den i eksempel lb) angitte foreskrift av 2-(3-klor-2-metylfenyl-imino)-4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyltiazolidin-4-ol-hydrobromid ved oppvarming under tilbakeløp i 20 minutter i iseddik og ved oppvarming i 45 minutter til 110°C i propionsyre. Farge-løse krystaller, smeltepunkt 226-228°C (spaltning).

EKSEMPEL 27

2-( 3- klor- 2- metylfenyl- imino)- 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2a) angitte foreskrift av 2-(3-klor-2-metylfenyl-imino)-4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid, hvor man istedenfor trietylamin innstiller alkalisk med en 20 %-ig metanolisk ammoniakkoppløsning og opparbeider tilsvarende eksempel 2a). Fargeløse krystaller, smeltepunkt 144-146°C.

EKSEMPEL 28

2-( 4- klor- 2- metoksyfenyl- imino)- 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 4- tiazolin- hydrobromid

får man analogt den i eksempel lb) angitte foreskrift av 2-(4-klor-2-metoksyfenyl-imino)-4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyltiazolidin-4-ol-hydrobromid ved kokning i 30 minutter i maursyre, etterfølgende avdestillering av oppløsningsmidlet, behandling av residuet med iseddik eller diisopropyleter og filtrering av faststoffet. Smeltepunkt 244°C (spaltning).

EKSEMPEL 2 9

2- ( 4- klor- 2- metoksyfenyl- imino)- 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 4- tiazolin

erholder man analogt den i eksempel 2a) angitte foreskrift av 2-(4-klor-2-metoksyfenyl-imino)-4-(4-klor-3- dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 148-150°C.

EKSEMPEL 3 0

4- ( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2-( 3, 4- metylen-dioksyfenyl- imino)- 4- tiazolin- hydrobromid

erholder man analogt den i eksempel lb) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(3,4-metylendioksyfenyl-imino)-tiazolidin-4-ol-hydrobromid. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 230-232°C (spaltning).

EKSEMPEL 31

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- mety1- 2-( 3, 4- metylen-dioksyfenyl- imino)- 4- tiazolin

erholder man analogt den i eksempel 27 angitte

foreskrift av 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(3,4-metylendioksyfenyl-imino)-4-tiazolin-hydrobromid. Krystaller med smeltepunkt 171-173°C.

EKSEMPEL 3 2

2-( 3, 4- etylendioksyfenyl- imino)- 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 4- tiazolin- hydrobromid

a) erholder man analogt den i eksempel la) angitte foreskrift av 2-brom-4'-klor-3'-dimetylsulfamoylacetofenon

og 1-(3,4-etylendioksyfenyl)-3-metyltiourinstoff. Farge-løse krystaller, smeltepunkt 265-267°C (spaltning).

eller

b) får man tilsvarende den i eksempel lb) angitte foreskrift av 2-(3,4-etylendioksyfenyl-imino)-4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyltiazolidin-4-ol-hydrobromid. Smeltepunkt 268°C (spaltning).

EKSEMPEL 33

2 - ( 3, 4- etylendioksyfenyl- imino)- 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2a) angitte foreskrift av 2-(3,4-etylendioksyfenyl-imino)-4-(klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 200-203°C.

EKSEMPEL 34

4- ( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- mety1- 2-( 3, 4, 5- tr imetoksy-fenyl- imino)- 4- tiazolin- hydrobromid

får man analogt den i eksempel lb) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(3 , 4 , 5-trimetoksyfenyl-imino)-tiazolidin-4-ol-hydrobromid ved kokning i 30 minutter i iseddik og felling med diisopropyleter. Smeltepunkt 246°C.

EKSEMPEL 3 5

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2-( 3, 4, 5- tr imetoksy-fenyl- imino)- 4- tiazolin

a) får man analogt den i eksempel 2a) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-

(3,4,5-tr imetoksyfenyl-imino)-4-tiazolin-hydrobromid med trietylamin i metanol

eller

b) ved omrøring i en blanding av 100 ml eddikester/ 50 ml toluol og 100 ml vandig natriumbikarbonatoppløsning

ved pH 8 til 8,5. Man fraskiller den organiske fase etter 4 timer, avdestillerer oppløsningsmidlet i vannstrålevakuum og behandler residuet før den følgende filtrering av krystallene med diisopropyleter eller vann. Smeltepunkt 119-122°C.

EKSEMPEL 3 6

4- ( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 2-( 2, 4- diklor- 5- mety1-fenyl- imino)- 3- metyl- 4- tiazolin- hydrobromid

får man ved omsetning av 0,02 mol 2-brom-4<1->klor-3'-dimetylsulfamoylacetofenon med 0,02 mol 1-(2,4-diklor-5-metyl)-3-metyltiourinstoff i 140 ml aceton. Man omrører 16 timer ved værelsestemperatur, oppvarmer 6 timer ved oppsatt tilbåkeløpskjøler til kokning og frafiltrerer de fraskilte krystaller etter henstilling over natt ved værelsestemperatur. Smeltepunkt 242°C (spaltning).

EKSEMPEL 3 7

3- etyl- 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 2-( 2- metylfenyl-imino) - 4- tiazolin- hydrobromid

3-ety1-1-(2-metylfenyl)-tiour instoff.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 280-282°C (spaltning).

b) får man analogt den i eksempel lb) angitte foreskrift av 3-etyl-4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(2-metylfenyl-imino)-tiazolidin-4-ol-hydrobromid. Smeltepunkt 281-282°C (spaltning).

EKSEMPEL 38

3- etyl- 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 2-( 2- metylfenyl-imino) - 4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2a) angitte fore-

skrift av 3-etyl-4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(2-metylfenyl-imino)-4-tiazolin-hydrobromid.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 164-166°C.

EKSEMPEL 3 9

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 2- fenylimino- 3- propyl- 4-tiazolin- hydrobromid

får man analogt den i eksempel lb) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-fenylimino-3- propyltiazolidin-4-ol-hydrobromid.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 225°C (spaltning).

EKSEMPEL 4 0

4- ( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- cyklopropyl- 2- fenylimino- 4- tiazolin- hydrobromid a) får man analogt den i eksempel la) angitte foreskrift av l-cyklopropyl-3-fenyltiourinstoff og 2-brom-4'-klor-3<1->dimetylsulfamoylacetofenon ved omrøring i 48 timer ved værelsestemperatur i 200 ml etanol og etterfølgende kokning ved oppsatt tilbakeløpskjøler for 2 timer, avdestillering av oppløsningsmidlet og filtrering av krystallene etter oppslemming i diisopropyleter eller eddikester. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 260-262°C (spaltning). b) får man analogt eksempel lb) av 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-cyklopropyl-2-fenyliminotiazoli-din-4-ol-hydrobromid.

Fargeløse krystaller, smeltepunkt 259-264°C (spaltning).

EKSEMPEL 41

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- cyklopropyl- 2- fenylimino-4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2a) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-cyklopropyl-2- fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid.

Smeltepunkt 156-159°C.

EKSEMPEL 4 2

3- sek. butyl- 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 2- fenylimino-4- tiazolin- hydrobromid

får man analogt den i eksempel la) angitte fore-

skrift av 2-brom-4<1->klor-3'-dimetylsulfamoylacetofenon og 3-sek.butyl-l-fenyltiourinstoff eller analogt eksempel lb)

av 3-sek.buty1-4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-fenylimino-tiazolidin-4-o-hydrobromid. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 250°C (spaltning).

EKSEMPEL 43

3- sek. butyl- 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 2- fenylimino-4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2a) eller 35b) angitte foreskrift av 3-sek.butyl-4-(4-klor-3-dimetylsulfa-moyl)-2-fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 138°C.

EKSEMPEL 4 4

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- n- heksyl- 2- fenylimino-4- tiazolin- hydrobromid

får man a) analogt den i eksempel la) angitte foreskrift av 2-brom-4<1->klor-3<1->dimetylsulfamoylacetofenon og 3-n-heksyl-l-fenyltiourinstoff eller b) analogt den i eksempel lb) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-n-heksyl-2-fenyliminotiozolidin-4-ol-hydrobromid. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 234°C (spaltning).

EKSEMPEL 4 5

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- n- heksyl- 2- fenylimino-4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2a) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-n-heksyl-2-fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid.

Smeltepunkt 86°C.

EKSEMPEL 4 6

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl- 3- cykloneksyl- 2- fenylimino-4- tiazolin- hydrobromid

får man analogt den i eksempel lb) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-cykloheksyl-2-fenyliminotiazolidin-4-ol-hydrobromid. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 236°C.

EKSEMPEL 47

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- cykloheksyl- 2- fenylimino- 4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2a) eller 35b) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-cykloheksyl-2-fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid. Farge-

løse krystaller, smeltepunkt 148°C.

EKSEMPEL 4 8

3- n- butyl- 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 2-( 2- metylfenyl-imino) - 4- tiazolin- hydrobromid

får man a) analogt den i eksempel la) angitte foreskrift av 3-n-butyl-l-fenyltiourinstoff og 2-brom-4'-klor-3<1->dimetylsulfamoylacetofenon eller b) av 3-n-butyl-4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(2-metylfenyl-imino)-tiazolidin-4-ol-hydrobromid. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 238°C.

EKSEMPEL 4 9

3- n- butyl- 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 2-( 2- metylfenyl-imino) - 4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2a) angitte foreskrift av 3-n-butyl-4-(4-klor-3-dimetylsulfamoyl)-2-(2-metylfenylimino)-4-tiazolin-hydrobromid. Krystaller, smeltepunkt 104°C.

EKSEMPEL 50

4- ( 3- dietylsulfamoyl- 4- klorfenyl)- 3- metyl- 2- fenylimino- 4-t iazolin- hydroklor id

får man ved kokning av en suspensjon av 0,02 mol 4- (3-dietylsulfamoyl-4-klorfenyl)-3-mety1-2-fenyliminotiazoli-din-4-ol i 2 timer i 120 ml etanol etter surgjøring med eterisk HCl-oppløsning. Oppløsningsmidlet avdestilleres og residuet krystalliseres under diisopropyleter. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 222°C (av etanol/eter).

EKSEMPEL 51

4-( 3- dietylsulfamoy1- 4- klorfenyl)- 2-( 4- klorfenylimino)- 3-metyl- 4- tiazolin- hydrobromid

får man a) analogt den i eksempel la) angitte

foreskrift av 3'-dietylsulfamoyl-2-brom-4<1->kloracetofenon og 1-(4-klorfenyl)-3-metyltiourinstoff eller b) analogt eksempel lb) ved koking av 4-(3-dietylsulfamoyl-4-klorfenyl)-2-(4-klorfenyl-imino)-3-metyltiazolidin-4-ol-hydrobromid i 2 timer i iseddik og filtrering av krystallene etter avkjøling. Smeltepunkt 207°C (spaltning).

EKSEMPEL 52

4-( 3- dietylsulfamoyl- 4- klorfenyl)- 2-( 4- klorfenyl- imino)- 3-metyl- 4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2a) angitte foreskrift av det tilsvarende hydrobromid (eksempel 51). Farge-løse krystaller, smeltepunkt 198°C.

EKSEMPEL 5 3

4- ( 3- dietylsulfamoyl- 4- klorfenyl)- 3- metyl- 2-( 2- metylfenyl-imino) - 4- tiazolin- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 51b) angitte foreskrift av 4-(3-dietylsulfamoyl-4-klorfenyl)-3-metyl-2-(2-metylfenyl-imino)-tiazolidin-4-ol-hydrobromid. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 258°C (spaltning).

EKSEMPEL 54

4-( 3- dietylsulfamoyl- 4- klorfenyl)- 3- metyl- 2-( 2- metylfenyl-imino) - 4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2a) angitte foreskrift av det tilsvarende hydrobromid (eksempel 53). Farge-løse krystaller, smeltepunkt 166°C.

EKSEMPEL 55

4-( 3- N- butyl- N- metylsulfamoyl- 4- klorfenyl)- 3- metyl- 2- fenylimino- 4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2b) angitte foreskrift av 4-(3-N-butyl-N-metylsulfamoyl-4-klorfenyl)-3-metyl-2-fenyliminotiazolidin-4-ol. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 98-100°C.

EKSEMPEL 56

4-( 3- N- butyl- N- metylsulfamoyl- 4- klorfenyl)- 3- metyl- 2- fenylimino- 4- tiazolin- hydroklor id

får man analogt den i eksempel 3c) angitte fore-

skrift av tiazolinet fra eksempel 55.

Fargeløst faststoff, smeltepunkt 84-87°C (spaltning).

EKSEMPEL 57

4- ( 4- klor- 3- dipropylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2-( 2- metylfenyl-imino) - 4- tiazolin- hydrobromid

får man analogt den i eksempel lb) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-dipropylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2-metylfenyl)-tiazolidin-4-ol-hydrobromid ved 2 timers kokning i iseddik. Man inndamper, tilsetter residuet vann og frafiltrerer krystallene. Smeltepunkt 218-220°C.

EKSEMPEL 58

4- ( 4- klor- 3- dipropylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2-( 2- metylfenyl-imino) - 4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2a) angitte foreskrift av det tilsvarende hydrobromidet (eksempel 57) og trietylamin. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 114-116°C.

EKSEMPEL 5 9

4- ( 4- klor- 3- dipropylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2-( 2, 4- dimety1-fenyl- imino)- 4- tiazolin- hydrobromid

får man analogt den i eksempel 51b) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-dipropylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2,4-dimetylfenyl)-tiazolidin-4-ol-hydrobromid. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 239-241°C (spaltning).

EKSEMPEL 6 0

4-( 4- klor- 3- dipropylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2-( 2, 4- dimetyl-fenyl- imino)- 4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2a) angitte foreskrift av det tilsvarende hydrobromid (eksempel 59). Fargeløse krystaller, smeltepunkt 193-141°C.

EKSEMPEL 61

4-( 4- klor- 3- dipropylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2( 2, 3- dimetyl-fenyl- imino)- 4- tiazolin- hydrobromid

får man analogt den i eksempel lb) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-dipropylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2,3-dimetylfenyl-imino)-tiazolidin-4-ol-hydrobromid ved tilbakeløp i iseddik, etterfølgende inndampning og krystal-

lisasjon av det viskøse residuet under vann. Fargeløse krystaller av metanol-eter, smeltepunkt 210-212°C.

EKSEMPEL 62

4-( 4- klor- 3- dipropylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2-( 2, 3- dimetyl-fenyl- imino)- 4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2a) angitte foreskrift av hydrobromidet av tittelforbindelsen (eksempel 61). Fargeløse krystaller, smeltepunkt 184-187°C.

EKSEMPEL 63

2-( 5- klor- 2, 4- dimetoksyfenyl- imino)- 4-( 4- klor- 3- dipropyl-sulfamoylfenyl)- 3- metyl- 4- tiazolin- hydrobromid

får man analogt den i eksempel lb) angitte foreskrift av 2-(5-klor-2,4-dimetoksyfenyl-imino)-4-(4-klor-3-dipropylsulfamoylfenyl)-3-metyltiazolidin-4-ol-hydrobromid ved kokning i iseddik og omrøring av residuet under vann etter destillasjon av oppløsningsmidlet. Amorft, glassartet faststoff, smeltepunkt 130-150°C.

EKSEMPEL 64

2-( 5- klor- 2, 4- dimetoksyfenyl- imino)- 4-( 4- klor- 3- dipropyl-sulfamoylfenyl)- 3- metyl- 4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2a) angitte foreskrift av det tilsvarende hydrobromid. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 173-175°C.

EKSEMPEL 65

4-( 4- klor- 3- N- morfolinosulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2- fenylimino-4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2b) angitte foreskrift av 4-(4-klor-3-N-morfolinosulfonylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-tiazolidin-4-ol ved kokning i iseddik og ut-felling med diisopropyleter. Smeltepunkt 212-214°C.

EKSEMPEL 66

4-[ 4- klor- 3-( l- metyl- 4- piperazinylsulfonyl)- fenyl]- 3- metyl-2- fenylimino- 4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2b) angitte foreskrift av 4-[4-klor-3-(l-metyl-4-piperazinylsulfonyl)-fenyl]-3- metyl-2-fenyliminotiazolidin-4-ol ved kokning med iseddik

og etterfølgende avdestillering av oppløsningsmidlet.

Residuet tilsettes med vann og innstilles med 2N NaOH til pH 13. Man frafiltrerer krystallene og omkrystalliserer av 'isopropanol. Smeltepunkt 156-158°C.

EKSEMPEL 67

4-[ 4- klor- 3-( 3, 5- dimetylmorfolino- N- sulfonyl)- fenyl]- 3- mety1-2- fenylimino- 4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 2b) angitte foreskrift av 4-[4-klor-3-(3,5-dimetylmorfolino-N-sulfonyl)-fenyl]-3- metyl-2-fenylimino-4-tiazolin. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 190-192°C (av etanol).

Analogt den i eksempel 2b) beskrevne foreskrift får av de tilsvarende substituerte tiazolidin-4-ol-derivatene IV de i de følgende eksempler angitte tiazolidiner med

formel I:

EKSEMPEL 68

4- (4-klor-3-cyklopropylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin, smeltepunkt 176°C.

EKSEMPEL 69

4-(4-klor-3-cykloheksylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin, spaltningspunkt 143°C.

EKSEMPEL 7 0

4-[4-klor-3-(4-metylbenzylsulfamoyl)-fenyl]-3-mety1-2-fenylimino-4-tiazolin, smeltepunkt 164-169°C.

EKSEMPEL 71

4-(4-klor-3-n-propylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin, smeltepunkt 157-160°C.

EKSEMPEL 72

4-[4-klor-3-(4-klorbenzylsulfamoyl)-fenyl]-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin, smeltepunkt 246-247°C.

EKSEMPEL 73

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin, smeltepunkt 170-173°C.

Analogt den i eksempel lb) beskrevne foreskrift får man av de tilsvarende substituerte tiazolidin-4-ol-derivater IV de i de følgende eksempler angitte tiazolin-derivater med formel I: EKSEMPEL 7 4

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3,5-dimetyl-2-fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid, spaltningspunkt 219°C.

EKSEMPEL 7 5

4-(4-brom-3-sulfamoylfenyl)-2-(4-metoksyfenyl-imino)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 273°C.

EKSEMPEL 7 6

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(3,4,5-tr imetoksyfenyl-imino)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 294°C

(under spaltning).

EKSEMPEL 77

2- (3,4-etylendioksyfenyl-imino)-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3- metyl-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 283°C (under spaltning).

EKSEMPEL 7 8

4- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(3,4-metylendioksyfenyl-imino)-3- metyl-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 275°C (under spaltning).

EKSEMPEL 7 9

4- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(4-metoksyfenyl-imino)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 277-280°C (under spaltning) .

EKSEMPEL 8 0

3- etyl-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4-tiazolin-hydroklorid, smeltepunkt 241'°C (spaltning).

EKSEMPEL 81

4- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(4-isopropylfenyl-imino)-3-metyl-4-tiazolin-hydroklorid, smeltepunkt 276-278°C (spaltning) .

EKSEMPEL 8 2

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2,3-dimetylfenyl-imino) -4-tiazolin-hydroklorid, smeltepunkt 240°C (spaltning).

EKSEMPEL 83

2-(2-klorfenyl-imino)-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-4-tiazolin-hydroklorid, smeltepunkt 245-247°C.

EKSEMPEL 84

2- (4-klor-2-metoksyfenyl-imino)-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3- metyl-4-tiazolin-hydroklorid, smeltepunkt 234-237°C (spaltning).

EKSEMPEL 8 5

2- (5-klor-2,4-dimetoksyfenyl-imino)-4-(4-klor-3-sulfamoyl-fenyl)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 278-279°C ('spaltning) .

EKSEMPEL 8 6

4- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(3-dimetylaminofenyl-imino) -4-tiazolin-hydrobromid , smeltepunkt 258-260°C (spaltning) .

EKSEMPEL 87

4- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-mety1-2-(2,4-dimetylfenyl-imino)-4-tiazolin-hydrobromid , smeltepunkt 255-258°C (spaltning) .

EKSEMPEL 88

2- (2-etoksy-5-metylfenylimino)-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3- metyl-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 227-230°C.

EKSEMPEL 8 9

4- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(2-metoksy-4,5-dimetylfenyl-imino) -3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid , smeltepunkt 257-260°C.

EKSEMPEL 90

4- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(3-trifluormetylfenyl-imino)-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 217°C (spaltning).

EKSEMPEL 91

3- etyl-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(4-metylfenyl-imino)-4- tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 268°C (spaltning).

EKSEMPEL 9 2

2-(4-etoksyfenyl-imino)-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 263°C (spaltning).

Analogt den i eksempel 3b) og 50 angitte foreskrift får man av de tilsvarende substituerte tiazolidin-4-ol-derivater med den generelle formel IV de i de følgende eksempler angitte tiazolin-derivater med formel I: EKSEMPEL 93

4-(3-n-butylsulfamoyl-4-klorfenyl)-3-metyl-2-fenyl-imino-4-tiazolin-hydroklorid, smeltepunkt 237°C.

EKSEMPEL 9 4

4-(3-benzylsulfamoyl-4-klorfenyl)-3-metyl-2-fenyl-imino-4-tiazolin-hydroklorid, spaltningspunkt 152°C.

EKSEMPEL 95

4-(3-N-benzyl-N-metylsulfamoyl-4-klorfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin-hydroklorid, spaltningspunkt 165°C (av etanol).

EKSEMPEL 9 6

4-[4-klor-3-(2,4-dimetoksybenzylsulfamoyl)-fenyl]-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin-hydroklorid, spaltningspunkt 158°C.

EKSEMPEL . 97

4-[3-(2-klorbenzylsulfamoyl)-4-klorfenyl]-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin-hydroklorid, smeltepunkt 264°C.

EKSEMPEL 9 8

4-(4-klor-3-cyklopentylsulfamoyl-fenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin-hydroklorid, smeltepunkt 257°C (spaltning).

EKSEMPEL 9 9

4-(3-etylsulfamoyl-4-klorfenyl)-3-metyl-2-fenyl-imino-4-tiazolin-hydroklorid, smeltepunkt 240-241°C (spaltning).

EKSEMPEL . 100

4-[4-klor-3-(4-metoksybenzylsulfamoyl)-fenyl]-3-mety1-2-fenylimino-4-tiazolin-hydroklorid, spaltningspunkt 133-137°C

EKSEMPEL 101

4-[4-klor-3-(3,5-dimetyl-l-piper idylsulfonyl)-fenyl]-3-metyl-

2-fenylimino-4-tiazolin-hydroklorid, smeltepunkt 198°C.

EKSEMPEL 102

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2-metylfenyl-imino)-4-tiazolin-hydroklorid, smeltepunkt 278°C (spaltning).

EKSEMPEL 103

4-( 4- klor- 3- sulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2-( 4- metylfenyl- imino)-4- tiazolin- hydrobromid

0,02 mol (9,8 g) 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(4-metylfenyl-imino)-tiazolin-4-ol-hydrobromid kokes i 120 ml etanol i 2 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til værelsestemperatur tilsetter man 200 ml diisopropyleter og avfiltrerer krystallene. Smeltepunkt 265°C (spaltning).

Analogt den i eksempel 104 angitte foreskrift

får man av de tilsvarende substituerte tiazolidin-4-ol-derivater med den generelle formel IV de i de følgende eksempler angitte tiazolin-derivater med formel I: EKSEMPEL 104

2-(2-etylfenyl-imino)-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-4-tiazolin-hydroklorid, spaltningspunkt 176°C.

EKSEMPEL 105

2-(2-etylfenyl-imino)-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-mety1-4-tiazolin-hydrobromid, spaltningspunkt 178°C.

EKSEMPEL . 106

4-(4-klor-3-metylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2,3-dimety1-fenyl-imino)-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 270°C

(under spaltning).

EKSEMPEL 107

4-[4-klor-3-(1-piperidinylsulfonyl)-fenyl]-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin-hydroklorid, smeltepunkt 187-191°C.

EKSEMPEL , 108

4-[4-klor-3-(1-pyrrolidinylsulfonyl)-fenyl]-3-metyl-2-fenylimino-4-thiazolin-hydroklorid, smeltepunkt 162°C (spaltning).

EKSEMPEL 109

4[4-klor-3-(1-n-dodecylsulfamoyl)-fenyl]-3-metyl-2-fenyl-

imino-4-tiazolin-hydroklorid, smeltepunkt 128°C (spaltning).

EKSEMPEL 110

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-fenylimino-3-propyl-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 198°C (spaltning).

EKSEMPEL Hl

3-allyl-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 248-252°C (spaltning).

EKSEMPEL 112

3- sek.butyl-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 265-268°C (spaltning).

EKSEMPEL 11. 3

4- [4-klor-3-(1-n-heksylsulfamoyl)-fenyl]-3-mety1-2-fenylimino-4-tiazolin-hydroklorid, smeltepunkt 177-182°C (spaltning).

EKSEMPEL 114

2-(4-dietylaminofenyl-imino)-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-4-tiazolin-hydroklorid, spaltning fra 180°C.

Av syreaddisjonssaltene til forbindelsene med formel I lar seg fremstille ved innvirkning av en base analogt den i eksemplene 2a), 27 og 35b) angitte foreskrift de i de følgende eksempler angitte basiske forbindelser med formel I: EKSEMPEL 115

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3,5-dimetyl-2-fenyl-imino-4-tiazolin, spaltning fra 117°C.

EKSEMPEL 116

4-(4-brom-3-sulfamoylfenyl)-2-(4-metoksyfenyl-imino)-3-metyl-4-tiazolin, smeltepunkt 197°C (av alkohol).

EKSEMPEL 117

2-(2-etylfenyl-imino)-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-mety1-4-tiazolin, smeltepunkt 161-163°C.

E KS EMPEL 118

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(4-metylfenyl-imino)-4-tiazolin, smeltepunkt 267°C.

EKSEMPEL 119

4-[4-klor-3-(1-piper idylsulfonyl)-fenyl]-3-mety1-2-fenylimino-3-tiazolin, smeltepunkt 189-195°C.

EKSEMPEL 120

4-[4-klor-3-(1-pyrrolidinylsulfonyl)-fenyl]-3-mety1-2-fenylimino-4-tiazolin, smeltepunkt 191-194°C.

EKSEMPEL 121

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-fenylimino-3-propyl-4-tiazolin, smeltepunkt 165-170°C.

EKSEMPEL 122

3- sek.buty1-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4-tiazolin, smeltepunkt 80°C.

EKSEMPEL 123'

4- [3-(1-butylsulfamoyl)-4-klorfenyl]-3-mety1-2-fenylimino-4-tiazolin, smeltepunkt 130-135°C.

EKSEMPEL 124

4-(3-dietylsulfamoyl-4-klorfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin, smeltepunkt 173-175°C.

EKSEMPEL 125

4- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl-imino)-4-tiazolin, smeltepunkt 187-189°C.

EKSEMPEL <1>2 6

2- (3,4-etylendioksyfenyl-imino)-4-(4-klor-3-sulfamoyl-fenyl)-3-metyl-4-tiazolin, smeltepunkt 247-249°C.

EKSEMPEL 127

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(3,4-metylendioksyfenyl-imino)-3- metyl-4-tiazolin, smeltepunkt 187-189°C.

EKSEMPEL 128

4- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(4-metoksyfenylimino)-3-metyl-4-tiazolin, smeltepunkt 210-214°C.

EKSEMPEL 12 9

4- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(4-fluorfenylimino)-3-metyl-4-tiazolin, smeltepunkt 234-236°C.

EKSEMPEL 13 0

2-(4-etoksyfenyl-imino)-3-mety1-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-

4-tiazolin, smeltepunkt,233°C.

EKSEMPEL 131

4- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(3-metylfenyl-imino) - 4-tiazolin, smeltepunkt 193-194°C (av metanol).

EKSEMPEL 132

2-(5-klor-2,4-dimetoksyfenyl-imino)-4-(4-klor-3-sulfamoyl-fenyl)-3-metyl-4-tiazolin, smeltepunkt 204-206°C.

EKSEMPEL 133

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(3-dimetylaminofenyl-imino) -4-tiazolin , smeltepunkt 134-140°C.

EKSEMPEL 134

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2,4-dimetylfenyl-imino) -4-tiazolin, smeltepunkt 270-275°C.

EKSEMPEL 13 5

2- (2-etoksy-5-metylfenyl-imino)-4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl) - 3- metyl-4-tiazolin, smeltepunkt 194-197°C.

EKSEMPEL 13 6 (fremstilling av mellomprodukter med formel XII) 4- ( 4- klor- 3- klor sulfonylfenyl)- 3- metyl- 2- fenyl- iminotiazolidin-4- ol- hydrobromid

Til en oppløsning av 6,64 g (0,02 mol) 2-brom-4'-klor-3'-klorsulfonylacetofenon i 40 ml aceton tilsetter man under omrøring en oppløsning av 3-metyl-l-fenyltiourinstoff, hvorved det etter moderat egenoppvarming kommer til utskilling av den krystalline tittelforbindelse. Man omrører ytterligere 4 timer ved værelsestemperatur, avkjøler deretter reaksjonsblandingen til 0°C og avfiltrerer de fargeløse krystaller.

1. Spaltningspunkt 220°C under igjenstivning

2. Smeltepunkt 264-265°C under spaltning

Analogt den i eksempel 137 angitte foreskrift

får man av de tilsvarende substituerte forbindelser med formel II med Z = halogen og tiourinstoffene med formel III eksempelvis de følgende forbindelser med formel XII med Z = halogen.

a) 4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-2-(4-metoksyfenyl-imino)-

4-tiazolin-hydroklorid, smeltepunkt 276°C.

EKSEMPEL 14 8

4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenyl-imino-4-tiazolin-amidosulfonat, smeltepunkt 296-298°C.

EKSEMPEL 14 9

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2-( 2, 4- dimetyl-fenyl- imino)- 4- tiazolin- hydrobromid

3,41 g (0,01 mol) 2-brom-4<*->klor-3'-dimetyl-sulf amoyl-acetofenon tilsettes i en oppløsning av 1,83 g (0,01 mol) 3-metyl-l-(2,4-dimetylfenyl)-tiourinstoff i 60 ml iseddik og omrøres 20 minutter ved værelsestemperatur. Deretter koker man 20 minutter ved tilbakeløpskjøler, lar avkjøle, tilsetter reaksjonsblandingen 60 ml eddikester eller diisopropyleter og avfiltrerer krystallene. Smeltepunkt 260-264°C (spaltning).

EKSEMPEL 150 (Fremstilling av mellomprodukter med formel XI) 4-( 4- klor- 3- klorsulfonylfenyl)- 3- Metyl- 2- fenyl- imino- 4- tiazolin- hydrobromid

2,5 g (50 mMol) 4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-3-metyl-2-fenyliminotiazolidin-4-ol-hydrobromid oppvarmes raskt i en på 220°C foroppvarmet mantel i vakuum (0,1 Torr) over fosfofpentoksyd. Substansen smelter under oppskumming på grunn av vannavspaltning og stivner raskt etter slutt-føringen av reaksjonen under rekrystallisasjon. Svak grønn-fargede krystaller, smeltepunkt 264°C.

Analogt den i eksempel 150 angitte foreskrift får man av de tilsvarende substituerte tiazolidin-4-ol-derivater med den generelle formel XII eksempelvis de føl-gende tiazolin-derivater med formel XI: a) 4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-2-(4-metoksyfenyl-imino)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid b) 4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-3-metyl-2-(2-metylfenyl-imino) -4-tiazolin-hydrobromid , smeltepunkt 250°C (spaltning) . c) 4- (4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-2-(2-klorfenyl-imino)-3-

metyl-4-tiazolin-hydrobromid.

d) 4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-3-metyl-2-(2,4-dimetyl-fenyl-imino)-4-tiazolin-hydrobromid. e) 3-ety1-4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-2-(2-metylfenyl-imino) -4-tiazolin-hydrobromid. f) 2-(2,4-dietylfenyl-imino)-4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-3- metyl-4-tiazolin-hydrobromid g) 4- (4-klor-3-klor sulf-onylf enyl) -2 - (4-klorf enylimino) -3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid h) 4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-2-(4-fluorfenyl-imino)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid

EKSEMPEL 151

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2- fenylimino- 4-tiazolin

Til en blanding av 5 ml (ca. 0,05 mol) 40 %-ig vandig dimetylaminoppløsning og 50 ml metanol (eller etanol) tilsetter man porsjonsvis under kjøling (utenfra) og omrøring 4,8 g (0,01 mol) 4-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid slik at temperaturen muligst ikke overskrider 35°C. Man omrører 14 timer ved værelsestemperatur, avdestillerer oppløsningsmidlet i vannstrålevakuum og bringer residuet under 50 ml vann og ved magnetisk omrøring til krystallisasjon. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 178-181°C.

Analogt de i eksempel 151 angitte foreskrift

får man av de tilsvarende substituerte forbindelser med formel XI med en tilsvarende substituert amin med formel

6 7

HNR R henholdsvis ammoniakk eksempelvis følgende tiazolin-derivater med formel I: a) 4- (3-dietylsulfamoyl-4-klorfenyl)-3-metyl-2-fenyl-imino-4- tiazolin. b) 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin. c) 3-etyl-4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4-tiazolin. d) 4- (4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2-metylfenyl-imino)-4-tiazolin. e) 4-(3-dietylsulfamoyl-4-klorfenyl)-3-metyl-2-(2-metyl-fenylimino)-4-tiazolin. f) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2-klorfenyl-imino)-4-tiazolin. g) 4- (4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(4-metoksyfenyl-imino)-4-tiazolin. h) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2,4-dimetyl-fenyl-imino)-4-tiazolin.

i) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-klorfenyl-imino)-3-metyl-4-tiazolin.

j) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-fluorfenyl-imino)-3-metyl-4-tiazolin.

EKSEMPEL 152

4- ( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2- fenylimino- 4-tiazolin

0,01 mol 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin eller dets hydroklorid suspenderes i en blanding av 110 ml toluol og 50 ml vann og den vandige fase innstilles med 2N NaOH på pH 13-14. Etter tilsetning av katalytiske mengder benzyl-trietyl-ammoniumklorid som fasetransfer-katalysator og 0,024 mol dimetylsulfat oppvarmer man reaksjonsblandingen under omrøring og under bibehold-ing av pH-verdien til 80-90°C og tilsetter i intervaller på omtrent 2 timer omtrent 1 g porsjoner dimetylsulfat så lenge til tynnsjiktskromatogrammet på kieselgel (toluol-eddikester, 1:1) til fullstendig omsetning viser seg. Den organiske fase omrøres til spaltning av eventuelt tilstedeværende dimetylsulfatmengder med vandig ammoniakkoppløsning 4 timer ved 40°C, tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdestilleres. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 179-180°C (av iseddik).

EKSEMPEL I5. 3

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2- fenylimino-4- tiazolin

a) 3-metyl-4-okso-2-fenyliminotiazolidin-hydrobromid

10 g bromeddiksyreetylester og 9,95 g l-metyl-3-fenyltiourinstoff kokes i 150 ml aceton en time med til-bakeløpskjøler. Man lar avkjøle, avfiltrerer krystallene og ettervasker med aceton. Smeltepunkt 212-215°C.

b) 3-metyl-4-okso-2-fenyliminotiazolidin

4 g 3-metyl-4-okso-2-fenyliminotiazolidin-hydrobromid

suspenderes i 100 ml etanol og tilsettes 8,4 g trietylamin. Den erholdte oppløsning omrører man 3 timer ved værelsestemperatur, avdestillerer etanolen, tilsetter residuet

vann, ekstraherer flere ganger med eddikester og avdestillerer etter tørkingen den organiske fase over natriumsulfat oppløsningsmidlet. Gul viskøs olje. c) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4- tiazolin.

Til en ved -78°C under argon omrørt oppløsning av 3 g 5- brom-2-klorbenzen-dimetylsulfonamid i 40 ml absolutt tetrahydrofuran gir man i løpet av 10 minutter 20 mmol tert.-butyllitium i pentan. Oppløsningen opprettholdes over ca. 60 minutter ved -78°C, tilsettes deretter med 2 g 3-metyl-4-okso-2-fenyliminotiazolin og reaksjonsblandingen omrøres over natt ved værelsestemperatur. Man heller i 15 ml mettet ammoniumkloridoppløsning, ekstraherer flere ganger med kloroform, vasker de forenede organiske faser med vann og tørker over magnesiumsulfat. Etter filtrering av tørkemidlet tilsetter man 60 ml iseddik, oppvarmer 2 timer til kokning, avdestillerer oppløsningsmidlet og kro-matograferer etter oppløsning av residuet i 5 ml kloroform på søylen av kieselgel med en l:l-blanding av eddikester/ toluol. Krystaller, smeltepunkt 177-179°C.

EKSEMPEL 154

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2- fenylimino- 4-tiazolin

a) N-metyl-N'-fenylkarbodiimid

En suspensjon av 2,05 g N-metyl-N'-fenyl-kloroform-amidin-hydroklorid i 8 ml kloroform tilsettes ved 10-12°C til 6 g 20 %-ig natronlut. Man omrører blandingen 10 minutter, avskiller den organiske fase, ekstraherer den vandige fase ytterligere to ganger med kloroform og tørker de forenede organiske faser over I^CO^. Etter filtreringen av tørkemidlet omsetter man ytterligere oppløsningen av karbodiimidet uten isolering.

b) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin

Den under a) fremstilte oppløsning tilsetter man til en under oksygen utelukkelse omrørt oppløsning av 2,8 g 4<1->klor-3'-dimetylsulfamoylacetofenon-2-tiol i 55 ml kloroform, omrører 2 timer ved værelsestemperatur og koker ytterligere 4 timer med tilbakeløpskjøler. Etter fradestilleringen av kloroformen koker man residuet 30 minutter i 25 ml iseddik, avdestillerer oppløsningsmidlet og underkaster residuet - som beskrevet i eksempel 282c) - kolonnekromatografi på kieselgel med eddikester/toluol = 1:1 som elusjonsmiddel. Blekgule krystaller, smeltepunkt 177-180°C.

EKSEMPEL 155

4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2- fenylimino- 4-tiazolin

a) N-metyl-N<1->fenyl-klorformamidin-hydroklorid

Etter at 6,3 g fosgen i 40 ml absolutt tetrahydrofuran

ble innledet ved værelsestemperatur, tilsetter man under omrøring 8 g l-metyl-3-fenyltiourinstoff, hvorved suspen-sjonen øyeblikkelig tar en gul farge. Etter tilsetning av 0,5 ml dimetylformamid omrører 20 timer ved værelsestemperatur, leder deretter for fordrivning av fosgenet ca. 30 minutter nitrogen gjennom reaksjonsblandingen, avfiltrerer krystallene og ettervasker med tetrahydrofuran. Krystaller, smeltepunkt 169°C (spaltning).

b) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin

Til en blanding av 3 g 4'-klor-3'-dimetylsulfamoyl-acetof enon-2-tiol og 2,1 g N-metyl-N<1->fenyl-klorform-amidin-hydroklorid i 50 ml isopropanol tilsettes dråpevis i løpet av 30 minutter under fuktighetsutelukkelse og uten kjøling en oppløsning av 2 g trietylamin i 10 ml isopropanol, hvorved reaksjonstemperaturen opprettholdes mellom 10 og 15°C.

Etter tilsetning av 50 ml kloroform omrører man over natt ved værelsestemperatur og koker etter tilsetning av 20 ml iseddik en time med tilbakeløpskjøler. Man avdestillerer oppløsningsmidlet under forminsket trykk, opptar residuet i 10 ml kloroform, vasker den organiske fase med vann og underkaster den etter tørkningen over MgSO^ kolonnekromatografi (kieselgel, elusjonsmiddel: eddikester/ toluol, 1:1). Fargeløse krystaller, smeltepunkt 178-180°C (av etanol/eddikester).

EKSEMPEL 156

4-( 4- klor- 3- sulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2- fenylimino- 4- tiazolin

a) 2-brom-l-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-etanol

Til en iskjølt oppløsning av 3,1 g 2-brom-4<1->klor-3'-sulfamoylacetofenon og 1 ml vandig metyloransjeoppløsning i 20 ml tetrahydrofuran tilsetter man under omrøring 0,94 g natriumcyanborhydrid og innstiller deretter hurtig ved tildrypping en l:l-blanding av iseddik og 2N HC1 til pH 3-4. (Rødfargning av indikatoren), som etterfølgende opprettholdes ved leilighetsvis tildrypping av syreblan-dingen. Etter ca. lh time er i tynnsjiktskromatogrammet

(Kieselgel-fastplater Merck, eddikester som løpemiddel)

intet utgangsmateriale mer påvisbart. Man heller i 300 ml vann, metter med koksalt og ekstraherer flere ganger med eddikester. Etter at de forenede organiske faser ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat, inndamper man med et roterende destillasjonsapparat. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 145°C (spaltning). b) S-[2-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-hydroksyetyl]-N-metyl-N'-fenylisotioronium-bromid.

1,6 g 2-brom-l-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-etanol tilsettes til en oppløsning av 0,8 g l-metyl-3-fenyltiourinstoff i 30 ml aceton. Etter omrøring ved værelsestemperatur i 48 timer avdestillerer man oppløsningsmidlet under forminsket trykk og bringer residuet under diisopropyleter til krystallisasjon. Gult faststoff, smeltepunkt 115°C (spaltning).

c) 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenylimin<p->4-tiazolin 1,5 g S-[2-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-hydroksyetyl]-N-metyl-N'-fenylisotioronium-bromid oppløses i 70 ml metylenklorid og etter tilsetning av 15 g aktivt mangan-IV-oksyd omrøres 30 timer ved værelsestemperatur. Etter filtrering av det uorganiske bunnfallet omrører man den organiske fase intensivt over en time med vandig natrium-bikarbonatoppløsning, vasker en gang med vann, tilsetter 50 m. iseddik, koker en time med tilbakeløpskjøler og

fordriver oppløsningsmidlet under forminsket trykk. Residuet viser et med produktet fra eksempel 73 identisk tynnsjiktskromatogram (Merck kieselgel-ferdigplater, løpemiddel eddikester), smeltepunkt 168-171°C.

EKSEMPEL 157

4-( 4- klor- 3- N- metyl- N- cykloheksylsulfamoylfenyl)- 3- metyl- 2-fenylimino- 4- tiazolin

får man analogt den i eksempel 137 angitte foreskrift under anvendelse av N-metyl-N-cykloheksylamin som aminkomponent. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 180-181°C.

EKSEMPEL 158

får man analogt den i eksempel 137 angitte foreskrift under anvendelse av N-metylpiperazin som aminkomponent. Farge-løse krystaller, smeltepunkt 160°C (spaltning).

Analogt den i eksempel la) angitte foreskrift får

man av de tilsvarende substituerte ketoner med formel II med

6 7

X i betydning av klor eller brom og Z i betydning av NR R

de i følgende eksempler angitte tiazoliner med formel I: EKSEMPEL 159

4-(4-fluor-3-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 281°C (spaltning).

EKSEMPEL 160

3-metyl-4-(4-metyl-3-sulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4-tiazolin-hydroklorid, smeltepunkt 268°C (Spaltning).

EKSEMPEL 161

3- metyl-4- (3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 254°C (spaltning).

EKSEMPEL 162

2- (4-metoksyfenyl-imino)-3-metyl-4-(3-dimetylsulfamoylfenyl) -4-tiazolin-hydrobromid , smeltepunkt 234°C (spaltning).

EKSEMPEL 163

4- (4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(3-trifluormetylfenyl-imino) -3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 242°C.

EKSEMPEL 164

4- (4-klor-3-metylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenyl-imino-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 269°C.

EKSEMPEL 165

3- allyl-4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-fenyl-imino-4- tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 207°C (spaltning).

EKSEMPEL 166

4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-cyklopentyl-2-fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 236°C.

EKSEMPEL 167

4- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-3-cyklooktyl-2-fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 217°C.

EKSEMPEL 168

3-metyl-4-(4-metyl-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 226°C.

EKSEMPEL 169

2- (4-metoksyfenyl-imino)-3-metyl-4-(4-metyl-3-dimetylsulf amoyl

fenyl)-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 186°C.

EKSEMPEL 170

2- (2-klorfenyl-imino)-3-metyl-4-(4-metyl-3-dimetylsulfamoylfenyl) -4-tiazolin-hydrobromid , smeltepunkt 218°C.

EKSEMPEL 171

3- etyl-4-(4-metyl-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4- tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 225°C.

Av syreaddisjonssaltene til forbindelsene med formel I lar seg erholde ved innvirkning av en base analogt de i eksemplene 2a), 27 og 35b) angitte foreskrifter de i de følgende eksempler angitte basiske forbindelser med formel

I:

EKSEMPEL 172

3- mety1-4-(3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4-tiazolin, smeltepunkt 254°C.

EKSEMPEL 17 3

2-(4-metoksyfenylimino)-3-metyl-4-(3-dimetylsulfamoylfenyl)-4- tiazolin, smeltepunkt 234°C.

EKSEMPEL 174

4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(3-trifluor-metylfenyl-imino)-4-tiazolin, smeltepunkt 226°C.

EKSEMPEL 175

4-(4-klor-3-metylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin, smeltepunkt 274°C.

EKSEMPEL 176

2- (4-bromfenylimino)-4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3- metyl-4-tiazolin, smeltepunkt 185-188°C.

EKSEMPEL 177

2- (2-bromfenylimino)-4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-3-tiazolin, smeltepunkt 155°C.

EKSEMPEL 178

3- metyl-4-(4-metyl-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4-tiazolin, smeltepunkt 175°C.

EKSEMPEL 179

2- (4-metoksyfenyl-imino)-3-metyl-4-(4-metyl-3-dimetylsulfamoylfenyl)-4-tiazolin, smeltepunkt 180°C.

EKSEMPEL 180

2- (4-klorfenyl—imino)-3-mety1-4-(4-mety1-3-dimetylsulfamoylfenyl) -4-tiazolin, smeltepunkt 172°C.

EKSEMPEL 181

3- etyl-4- (4-metyl-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4- tiazolin, smeltepunkt 175°C.

EKSEMPEL 182

4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2,6-dimetyl-fenyl-imino)-4-tiazolin, smeltepunkt 180°C.

Analogt den i eksempel lb) angitte foreskrift får man av de tilsvarende substituerte tiazolidin-4-ol-derivater IV de i de følgende eksempler angitte tiazolin-derivater med formel I: EKSEMPEL 183

4- (4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-mety1-2-(2,6-dimetyl-fenylimino)-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 249°C.

EKSEMPEL 184

2-(2-bromfenylimino)-4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 245°C.

EKSEMPEL 185

2- (4-bromfenylimino)-4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl) -3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 269°C.

EKSEMPEL 186

3- metyl-4-(2-metyl-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4- tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 236°C (spaltning).

EKSEMPEL 187

3- metyl-4-(3-metyl-4-dimetylsulfamoylfenyl)-2-fenyl-imino-4- tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 205°C (spaltning).

EKSEMPEL 188

2- (2-klorfenylimino)-3-metyl-4-(2-metyl-5-dimetylsulfamoylfenyl)-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 234°C (spaltning).

EKSEMPEL 189

2- (4-metoksyfenylimino)-3-metyl-4-(3-metyl-5-dimetylsulfamoylfenyl)-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 247°C (spaltning).

EKSEMPEL 19 0

2-(4-isppropylfenyl-imino)-3-metyl-4-(3-metyl-5-dimetylsulfamoylfenyl)-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 224°C (spaltning).

EKSEMPEL 191

2-(4-klorfenyl-imino)-3-metyl-4-(3-metyl-5-dimetylsulfamoylfenyl) -4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 212°C (spaltning).

EKSEMPEL 19. 2

2- (4-fluprfenyl-imino)-3-metyl-4-(2-metyl-5-dimetylsulfamoylfenyl) -4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 225°C (spaltning).

EKSEMPEL 193

3- metyl-2-(2-metylfenyl-imino)-4-(2-metyl-5-dimetylsulfamoylfenyl) -4-tiazplin-hydrpbromid, smeltepunkt 263°C (Spaltning).

EKSEMPEL 194

2- (4-fluorfenyl-imino)-3-metyl-4-(3-metyl-5-dimetylsulfamoylfenyl) -4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 222°C (spaltning).

EKSEMPEL 195

3- metyl-2-(2-metylfenyl-imino)-4-(3-metyl-5-dimetylsulfamoylfenyl) -4-tiazolin-hydrobrpmid, smeltepunkt 207°C (spaltning).

EKSEMPEL 19 6

2-(2-klorfenyl-imino)-4-(2-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-4-tiazplin-hydrobromid, smeltepunkt 227°C (spaltning).

EKSEMPEL 197

2- (2-klorfenyliminp)-4-(3-klpr-5-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-4-tiaz<p>lin-hydr<p>br<p>mid, smeltepunkt 242°C (spaltning).

EKSEMPEL 198

4- (3-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-metoksyfenylimino)-3- metyl-4-tiazolin-hydrpbromid, smeltepunkt 228°C (spaltning).

EKSEMPEL 199

3-etyl-4-(3-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 230°C (spaltning).

EKSEMPEL 200

3- metyl-4-(2-metyl-5-sulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 220°C (spaltning).

EKSEMPEL 201

2- (2-klorfenyl-imino)-3-metyl-4-(2-metyl-5-sulfamoylfenyl)-4- tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 195°C (spaltning).

EKSEMPEL 202

3- metyl-4-(3-metyl-5-sulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 280°C (spaltning).

EKSEMPEL 203

2-(4-klorfenyl-imino)-3-metyl-4-(3-metyl-5-sulfamoylfenyl)-4- tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 257°C (spaltning).

EKSEMPEL 204

2-(4-isopropylfenyl-imino)-3-mety1-4-(3-mety1-5-sulfamoyl-fenyl) -4-tiazolin-hydrobromid , smeltepunkt 256°C (spaltning).

EKSEMPEL 2 05

2- (4-metoksyfenyl-imino)-3-metyl-4-(2-metyl-5-sulfamoylfenyl)-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 170°C (spaltning).

EKSEMPEL 206

4-(2-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-metoksyfenylimino)-3- metyl-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 249°C.

E KSEMPEL 2 07

4- (2-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-3-mety1-2-(4-metylfenyl-imino) -4-tiazolin-hydrobromid , smeltepunkt 205°C.

E KSEMPEL 2 08

4-(2-klor-5-sulfamoylfenyl)-3-mety1-2-fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 276°C (spaltning).

EKSEMPEL 209

2-(2-klorfenyl-imino)-4-(2-klor-5-sulfamoylfenyl)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 254°C (spaltning).

EKSEMPEL 210

3- etyl-4-(2-klor-5-sulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 257°C (spaltning).

EKSEMPEL 211

4- (2-klor-5-sulfamoylfenyl)-2-(3-trifluormetylfenyl-imino)-3- metyl-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 268°C.

EKSEMPEL 212

4- (2-klor-5^sulfamoylfenyl)-2-(4-metoksyfenyl-imino)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 267°C (spaltning).

EKSEMPEL 213

4-(2-klor-5-metylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 270°C (spaltning).

EKSEMPEL 214

2- (2-klorfenyl-imino)-4-(2-klor-5-metylsulfamoylfenyl)-3-metyl-4-tiåzolin-hydrobromid, smeltepunkt 257°C (spaltning).

EKSEMPEL 215'

3- etyl-4-(2-klor-5-metylsulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 236°C (spaltning).

EKSEMPEL 216

4- (2-klor-5-metylsulfamoylfenyl)-2-(3-trifluormetylfenyl-imino)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid , smeltepunkt 208°C (spaltning) .

EKSEMPEL 217

4-(2-klor-5-metylsulfamoylfenyl)-2-(4-metoksyfenyl-imino)-3- metyl-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 257°C (spaltning).

EKSEMPEL 218

4- (2-brom-5-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenyl-imino-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 225-227°C (spaltning).

EKSEMPEL 219

4-(2-brom-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(2-klorfenylimino)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 227°C.

EKSEMPEL 220

4-(2-brom-5-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2,4-dimety1-fenyl-imino)-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 227-228°C (spaltning).

EKSEMPEL 221

3-etyl-4-(2-brom-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(2-metylfenyl-imino) -4-tiazolin-hydrobromid , smeltepunkt 205-208°C (spaltning).

Av de tilsvarende syreaddisjonssalter til forbindelsene med formel I lar seg ved innvirkning av en base analogt de i eksemplene 2a), 27 og 35b) angitte føreskrifter de i de følgende eksempler angitte basiske forbindelser med formel I erholde: EKSEMPEL 222

3- metyl-4-(2-metyl-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4- tiazolin, smeltepunkt 190°C.

EKSEMPEL 223

3- metyl-4-(3-metyl-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4- tiazolin, smeltepunkt 166°C.

EKSEMPEL 224

4- (2-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin, smeltepunkt 197°C.

EKSEMPEL 225

4-(3-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin, smeltepunkt 167°C.

EKSEMPEL 226

4-(2-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(2-klorfenyl-imino)-3-metyl-4-tiazolin, smeltepunkt 227°C.

EKSEMPEL 22 7

3- etyl-4- (2-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-fenyl-imino-4-tiazolin, smeltepunkt 201°C (spaltning).

EKSEMPEL 2 28

4- (3-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(2-klorfenylimino)-3-metyl-4-tiazolin, smeltepunkt 163°C.

EKSEMPEL 229

3-mety1-4-(2-metyl-5-sulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4-tiazolin, smeltepunkt 188-191°C.

EKSEMPEL 230

3- metyl-4-(3-metyl-5-sulfamoylfenyl)-2-fenylimino-4-tiazolin, smeltepunkt 210-212°C.

EKSEMPEL 231

4- (2-klor-5-sulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin, smeltepunkt 198-200°C.

EKSEMPEL 232

4-(2-brom-5-dimetylsulfamoylfenyl)-3-mety1-2-fenylimino-4-tiazolin, smeltepunkt 204°C.

EKSEMPEL 233

4-(2-brom-5-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2-klorfenyl-imino) -4-tiazolin , smeltepunkt 242°C (spaltning).

EKSEMPEL 234

4-(2-brom-5-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-(2,4-dimety1-fenyl-imino)-4-tiazolin, smeltepunkt 260°C (spaltning).

EKSEMPEL 235

3-etyl-4-(2-brom-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(2-metylfenyl-imino) -4-tiazolin , smeltepunkt 209-210°C (spaltning).

EKSEMPEL 23 6

2- (4-metoksyfenyl-imino)-3-metyl-4-(2-metyl-5-dimetylsulfamoylfenyl)-4-tiazolin, smeltepunkt 186-189°C.

EKSEMPEL 23 7

3- ety1-4-(3-metyl-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(2-metylfenyl-imino) -4-tiazolin, smeltepunkt 155°C.

EKSEMPEL 238

2-(4-klorfenyl-imino)-3-metyl-4-(3-metyl-5-sulfamoylfenyl)-4- tiazolin, smeltepunkt 195°C.

Tilsvarende det i eksempel la) angitte foreskrift får man av de tilsvarende substituerte ketoner med formel II med X i betydningen av brom og Z i betydningen av NR 6 R 7 de .i de følgende eksempler angitte tiazoliner med formel I: EKSEMPEL 239

4-(2-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenylimino-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 247°C (spaltning).

EKSEMPEL 24 0

4-(3-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-3-metyl-2-fenyl-imino-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 234°C (spaltning).

EKSEMPEL 241

3- etyl-4-(2-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-fenyl-imino-4- tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 175°C (spaltning).

EKSEMPEL 242

4-(2-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(2-klorfenyl-imino)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid, smeltepunkt 227°C (spaltning).

EKSEMPEL 243

4-(2-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-3-mety1-2-fenylimino-4-tiazolin med smeltepunkt 195-197°C får man analogt den i eksempel 284b) angitte foreskrift ved omsetning av 2'-klor-5<1->dimetylsulfamoylacetofenon-2-tiol med N-metyl-N1-fenyl-klorformamid in-hydroklorid.

Det anvendte 2<1->klor-5<1->dimetylsulfamoylacetofe-non-2-tiol får man som blekgult krystallpulver ved alkalisk hydrolyse av 2-acetyltio-2<1->klor-5<1->dimetylsulfamoylacetofenon med 5 %-ig vandig natronlut ved værelsestemperatur under argonatmosfære som beskyttelsesgass.

2-acetyltio-2'-klor-5'-dimetylsulfamoylacetofenonet får ved omsetning av 2-brom-2'-klor-5<1->dimetylsulfamoyl-acetofenon med tioeddiksyre, som ble nøytralisert med KOH,

i etanol. Etter omsetningen fyller man reaksjonsblandingen i vann, ekstraherer med eddikester, tørker den organiske fase over magnesiumsulfat og utkrystalliserer det ved fordampning av oppløsningsmidlet erholdte residuum av isopropanol ( aktivkarbon). Smeltepunkt 84-88°C.

Fremstilling av forbindelser med formel II

Fremstilling av 2- brom- 3'- metyl- 5'- sulfamoylacetofenon

Til en suspensjon av 5g (0,0234 mol) 3'-metyl-5'-sulfamoylacetofenon i 70 ml eddikester tilsetter man dråpevis ca. 5 ml av en oppløsning av 3,7 g (0,0294 mol) brom i 30 ml eddikester og oppvarmer til ca. 40°C til plutselig forsvinning av bromfargningen. Man tilsetter dråpevis raskt ved værelsestemperatur under omrøring den restlige bromoppløsning og avdestillerer deretter oppløs-ningsmidlet. Krystaller, smeltepunkt 188-191°C (av ispro-panol) .

På analog måte ble de etterfølgende bromaceto-fenoner fremstilt: 2,<1->dibrom-5<1>rdimetylsulfamoyl-acetofenon, smeltepunkt 88°C,

2-brom-3<1->klor-5<1->dimetylsulfamoyl-acetofenon, smeltepunkt 77-78°C,

2-brom-2'-klor-5'-metylsulfamoyl-acetofenon, smeltepunkt 99-101°C,

2-brom-2'-klor-5<1->dimetylsulfamoyl-acetofenon, smeltepunkt 87-88°C,

2-brom-2'-klor-5<1->sulfamoylacetofenon, smeltepunkt 152-154°C,

2-brom-3<1->metyl-5'-dimetylsulfamoylacetofenon, smeltepunkt 71-75°C,

2-brom-2'-metyl-5<1->dimetylsulfamoylacetofenon, smeltepunkt 69-71°C,

2-brom-2'-metyl-5<1->sulfamoylacetofenon, smeltepunkt 112-115°C.

Fremstilling av 2'- metyl- 5'- sulfamoylacetofenon

Til en suspensjon av 2,7 g magnesiumspon (0,11 mol) i 2,5 g (0,043 mol) vannfri alkohol tilsetter man 0,25 ml tetraklorkarbonhydrogen, hvorved temperaturen stiger til 40°C og tilsetter dråpevis deretter langsomt 75 ml etanol (absolutt). Man oppvarmer til koking og tilsetter en liten del av en oppløsning av 17,6 g (0,11 mol) malonsyredietylester, 10 ml (0,17 mol) absolutt etanol og 12,5 ml dietyleter. Etter at reaksjon har ansprunget tilsetter man dråpevis resten av oppløsningen slik at blandingen forblir ved kokning uten ytre oppvarming. Deretter oppvarmer man ytterligere 3 timer ved tilbakeløp, hvorved magnesiumet blir oppløst, tilsetter dråpevis under bibehold av kokningen en oppløsning av 11,6 g (0,05 mol) 2-metyl-5-sulfamoylbenzoylklorid i 100 ml eddikester og koker ytterligere 2 timer med tilbakeløpskjøler. Reaksjonsblandingen blir etter avkjølingen til værelsestemperatur hellet i en blanding av 15 g konsentrert svovelsyre, 200 ml vann og 300 ml eddikester, ekstrahert, fraskilt den organiske fase og den vandige fase ble utrystet ytterligere 2 ganger med eddikester. Man tørket over magnesiumsulfat, avdestillerer oppløsningsmidlet og forarbeider videre det oljeaktige residuum (2'-metyl-5<1->sulfamoylbenzoyl-malonsyre-dietylester) uten ytterligere reningsoperasjon.

Den som olje anfellende 2'-metyl-5'-sulfamoyl-benzoyl-malonester oppvares langsomt til 110°C, hvorved man fra ca. 80°C begynner å tilsette dråpevis 18 ml 85 %-ig fosforsyre. Man oppvarmer inntil CC^-utviklingen slutter og oppvarmer ytterligere i en ^ time ved 110°C. Etter av-kjølingen tilsetter man ca. 200 ml vann, ekstraherer flere ganger med eddikester, vasker de forenede organiske faser med vann, tørker over MgSO^, fordriver oppløsningsmidlet, tilsetter residuet med diisopropyleter og frafiltrerer krystallene. Krystaller, smeltepunkt 115-117°C.

På analog måte fremstilles de etterfølgende sulfamoylacetofenon-derivater: 2<1->metyl-5<1->dimetylsulfamoyl-acetofenon, smeltepunkt 54-56°C,

3'-metyl-5<1->sulfamoyl-acetofenon, smeltepunkt 165-168°C,

3<1->metyl-5'-dimetylsulfamoyl-acetofenon, smeltepunkt 106-109°C,

2'-klor-5<1->sulfamoyl-acetofenon, smeltepunkt 114-116°C, 2'-klor-5'-dimetylsulfamoyl-acetofenon, smeltepunkt 79°C,

2'-klor-5<1->metylsulfamoyl-acetofenon, smeltepunkt 74-75°C,

3'-klor-5<1->dimetylsulfamoyl-acetofenon, smeltepunkt 100-102°C,

2'-brom-5'-dimetylsulfamoyl-acetofenon, smeltepunkt 97-99°C.

3- sulfamoylbenzoylklor ider

får man ved tilbakeløp av tilsvarende sulfamoyl-benzosyrederivater i ca. 15-20-ganger overskytende tionyl-klorid til avslutningen av HCl-dannelsen og etterfølgende avdestillering av tionylkloridet.

På denne måten ble etterfølgende forbindelser fremstilt: 2-metyl-5-sulfamoylbenzoylklorid, smeltepunkt 160-161°C,

2- metyl-5-dimetylsulfamoylbenzoylklorid, smeltepunkt 84-89°C,

3- metyl-5-sulfamoylbenzoylklorid, smeltepunkt 152-155°C,

3-metyl-5-dimetylsulfamoylbenzoylklorid, smeltepunkt 72°C,

2-klor-5-sulfamoylbenzoylklorid, smeltepunkt 114-116°C,

2-klor-5-dimetylsulfamoylbenzoylklorid, smeltepunkt 79°C,

2- klor-5-metylsulfamoylbenzoylklorid, smeltepunkt 74-75°C,

3- klor-5-dimetylsulfamoylbenzoylklorid, smeltepunkt 74-76°C,

2-brom-5-dimetylsulfamoylbenzoylklorid.

Sulfamoylbenzosyrer

får man ved innføring av de tilsvarende klorsulfonylbenzosyrer i en etanolisk oppløsning inneholdende minst 3 mol av aminet.

6 7

HNR R ved værelsestemperatur:

2-brom-5-dimetylbenzosyre, smeltepunkt 174-176°C, 3-klor-5-dimetylbenzosyre, smeltepunkt 155-156°C,

3-metyl-5-sulfamoylbenzosyre, smeltepunkt 258-262°C,

3-metyl-5-dimetylsulfamoylbenzosyre, smeltepunkt 157-162°C,

2-metyl-5-sulfamoylbenzosyre, smeltepunkt 247-251°C,

2-metyl-5-dimetylsulfamoylbenzosyre, smeltepunkt 173-175°C,

2-klor-5-dimetylsulfamoylbenzosyre, smeltepunkt 170°C,

2-klor-5-metylsulfamoylbenzosyre, smeltepunkt 174°C.

De tilsvarende klorsulfonylbenzosyrer får man på i og for seg kjent måte ved oppvarming av benzosyrene med klorsulfonsyrer til 120-165°C og etterfølgende avspaltning av den avkjølte reaksjonsblanding ved dråpevis tilsetning i is-vannblanding.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolinderivater med den generelle formel I i hvilken R"<*>" betyr C^-Cg-alkyl, cykloalkyl med 3-8 C-atomer eller alkenyl med 3-4 C-atomer, 2 3 4 R , R og R betyr hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy

med hver 1-4 C-atomer, dimetyl- eller dietylamino, trifluormetyl eller to av substituentene R 2 , R 3og R 4 sammen betyr metylendioksy, etylendioksy, R betyr hydrogen eller alkyl med 1-3 C-atomer, R betyr hydrogen eller alkyl med 1-6 C-atomer, R 7 betyr hydrogen, alkyl med 1-12 C-atomer, cykloalkyl

med 3-12 C-atomer, allyl, fenyletyl eller en benylrest R 8 og R 9 er like eller forskjellige og betyr hydrogen, 6 7 6 metyl, klor eller metoksy, eller NR R , hvor R og

R 7 sammen betyr alkylen, er en 5- eller 6-ring, hvor eventuelt en metylengruppe kan være erstattet med et oksygenatom eller en CH^-N-gruppe, og hvor karbonatomene i ringen eventuelt kan være substituert med en eller flere alkylgrupper med 1-3 karbonatomer, og Y betyr hydrogen, halogen eller alkyl med 1-3 C-atomer, samt deres syreaddisjonssalter med farmakologisk tålbare syrer,

karakterisert ved at man a) omsetter forbindelser med den generelle formel II

hvori R 5og Y har den angitte betydning,

Z står for halogen eller R 6 R 7 N- med den for R 6 og R7 angitte betydning, og

X er en "leaving group", fortrinnsvis halogen,

CH3-S02-0 eller

med et tiourinstoff med den generelle formel III

hvori R 1 til R 4 har den angitte betydning, og i tilfelle at Z står for halogen, omsetter en fremstilt forbindelse med formel XI 1 2 3 4 5

hvori R , R , R , R , R og Y har de til formel I angitte betydninger og Z angir halogen, med et amin med den 6 7 6 7 generelle formel HNR R , hvori R og R har den ovenfor angitte betydning,

eller b) i nærvær eller fravær av uorganiske eller organiske protonsyrer som katalysator, og i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 200°C, av- spalter vann fra forbindelser med den generelle formel IV 1 7 z hvori R til R og Y har den angitte betydning, eller c) bringer forbindelsen med den generelle formel V til reaksjon med forbindelser med den generelle formel VI hvorved R"<*>" til R<7> har den angitte betydning, og X<1> er en "leaving group", fortrinnsvis halogen, metoksy eller metyltio, eller d) omsetter forbindelser med formel V med et karbodiimid med den generelle formel VII 1 4

hvorved R til R har den angitte betydning,

eller e) behandler forbindelser med den generelle formel VIII

hvori R 1 til R 7 har den angitte betydning og Hal står for klor eller brom, med et oksydasjonsmiddel,

eller f) omsetter forbindelser med den generelle formel IX

hvori R 6 og R 7 ikke står for hydrogen og Y ikke står for brom og jod, men har ellers den ovenfor angitte betydning, og M står for litium eller en MgBr-gruppe, med en forbindelse med den generelle formel X

hvori R 1 til R 5 har den angitte betydning, og underkaster det erholdte reaksjonsprodukt hydrolyse og dehydratisering,

og overfører eventuelt de ifølge fremgangsmåte a) til f) erholdte forbindelser med den generelle formel I, i hvilken R 6 og/eller R 7 betyr hydrogen, ved vanlig alkyler-ing i forbindelser i hvilken R 6 og/eller R 7 har en av de andre ovenfor angitte betydninger, og overfører eventuelt en erholdt forbindelse med formel I med organiske eller uorganiske syrer med den generelle formel H-A i deres syre-addis jonssalter eller overfører erholdte salter til forbindelser med den generelle formel I med baser i de frie basiske forbindelser med formel I.