NO157896B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme tiazolidindion-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme tiazolidindion-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO157896B
NO157896B NO853902A NO853902A NO157896B NO 157896 B NO157896 B NO 157896B NO 853902 A NO853902 A NO 853902A NO 853902 A NO853902 A NO 853902A NO 157896 B NO157896 B NO 157896B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
methyl
oxazolyl
general formula
phenyl
Prior art date
Application number
NO853902A
Other languages
English (en)
Other versions
NO157896C (no
NO853902L (no
Inventor
Kanji Meguro
Takeshi Fujita
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1984/000466 external-priority patent/WO1986002073A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1985/000179 external-priority patent/WO1986006069A1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO853902L publication Critical patent/NO853902L/no
Publication of NO157896B publication Critical patent/NO157896B/no
Publication of NO157896C publication Critical patent/NO157896C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye tia-zolidindionderivater som har blodglukose- og blodlipid-senkende virkning.
Som et terapeutisk middel for diabetes har man hittil brukt forskjellige typer biguanid- og sulfonsyreureaforbindelser. Biguanidforbindelsen er imidlertid meget lite brukt for tiden fordi de frembringer en melkesyreacidose, mens sulfonyl-ureaforbindelsen har en sterk hypoglykjemisk virkning og ofte frembringer sterke anfall av hypoglykemi, slik at man må være meget forsiktig når disse midler brukes. Det er følgelig meget ønskelig å kunne utvikle et nytt terapeutisk middel for diabetes som ikke har nevnte defekter. Japanske publiserte patentsøknader nr. 22636/1980 og 64586/1980, se også Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 30, 3563 (1982),
ibid. 30. 3580 (1982) og ibid., 32, 2267 (1984) er det an-
gitt at forskjellige tiazolidindioner har blodlipid- og blodglukose-senkende virkning. "I Diabetes, 32, 804 (1983)
er det videre beskrevet en antibiabetisk virkning ved hjelp av ciglitazon. Ingen av disse forbindelsene har imidlertid blitt utviklet kommersielt som et terapeutisk middel for diabetes eller sukkersyre. Man har forsket på tiazolidion-dioner og funnet helt nye derivater som har en sterk blodglukose- og blodlipid-senkende virkning og som derfor kan forventes å gi forbedret terapeutisk effekt sammenliknet med de kjente forbindelser.
De nye tiazolidindionderivatene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har den generelle formel:
hvor b}~ er hydrogen, C^-C^ alkyl eller fenyl som eventuelt er substituert med en eller to C^-C^ alkoksygrupper, en C^-C4 alkyl-, en halogen-, en C-].-C4 alkyltio-, en hydroksyl-eller en trifluormetylgruppe; eller R"<*>" er en cykloheksyl-eller cykloheksenylgruppe som kan være substituert i 1-stilling med en metylgruppe; eller R kan være benzyl, pyridyl, furanyl eller tienyl; R 2 er hydrogen eller en C^-C^ alkylgruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe; X er et oksygen- eller svovelatom; Z er en hydroksylert metylengruppe eller en karbonylgruppe; m er 0 eller 1;
n = 1 eller 2; L og M representerer uavhengig et hydrogenatom eller L og M kan sammen danne en binding, eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Foreliggende oppfinnelse omfatter følgende alternative fremgangsmåter: a) Fremstilling av en forbindelse med den generelle formel: hvor hvert av symbolene er som definert tidligere, eller dens salter, hvorved en forbindelse med den generelle formel: 1 2 hvor R , R og X og m er som definert som tidligere, og Y er et halogenatom, omsettes med en forbindelse med den generelle formelen: hvor hvert av symbolene er som definert tidligere, eller et salt derav hvoretter man reduserer reaksjonsproduktet hvis det er ønskelig; b) Fremstilling av en forbindelse med den generelle formel: hvor hvert av symbolene er som definert tidligere, eller et salt derav, hvorved en forbindelse med følgende generelle formel: hvor hvert av symbolene er som definert tidligere, eller dets salter, reduseres; c) fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (1-2) eller dets salt, hvorved en forbindelse med formel (1-3) eller dets salt, oksyderes; d) fremstilling av en forbindelse med den generelle formel: hvor hvert av symbolene er som definert tidligere, eller et salt derav, hvorved en forbindelse med den generelle formel: hvor hvert av symbolene er som definert tidligere, eller et salt derav, hydrolyseres: e) fremstilling av en forbindelse med den generelle formel: hvor hvert av symbolene er som definert ovenfor, eller et salt derav, hvorved en forbindelse med den generelle formel: hvor hvert av symbolene er som definert tidligere, omsettes med en forbindelse med formelen:
eller et salt derav, eller
f) fremstilling av en forbindelse med formel (1-4) eller et salt derav, hvorved en forbindelse med
formel (1-5) eller et salt derav, reduseres.
Den lavere alkylgruppen er representert ved R 2 og innbefatter dem med fra 1 til 4 karbonatomer, mens de med fra 1 til 3 karbonatomer er mest foretrukket. Slike alkylgrupper kan ha en hydroksylgruppe innenfor forskjellige
stillinger, og o-stillingen er spesielt foretrukket.
I de generelle formlene (I), (I-l), (1-2), (1-3) og (III) når L og M sammen danner en binding, så forstås dette slik at karbonatomene i begge endene av bindingen er for-bundet med hverandre gjennom dobbeltbindingen. I de tilfeller hvor L og M sammen danner en binding, så kan f.eks. forbindelsen med generell formel I være representert med den generelle formel (1-5). I de tilfeller hvor L og M uavhengig av hverandre representerer et hydrogenatom,
så vil forbindelsen med den generelle formel I være representert med forbindelsen med den generelle formel (1-4).
Halogenatomet angitt ved symbolet Y i den generelle formel (II) innbefatter klor, brom eller jod.
Forbindelsen med formel (I) som har et surt nitrogenatom
på sin tiazolidinring, danner salter med baser. Slike basiske salter innbefatter farmasøytisk akseptable salter såsom natriumsalt, kaliumsalt, aluminiumsalt, magnesium-salt eller kaliumsalt.
Forbindelser med den generelle formel I eller deres salter kan fremstilles ved hjelp av følgende fremgangsmåte. Forbindelsen med den generelle formel (I) hvor n er 1
eller deres salter, nemlig de forbindelser som er angitt med den generelle formel (I-l) eller dens salter [i det etterfølgende kollektivt betegnet som "forbindelse (I-l)"] kan fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (III) eller dens salt [i det etterfølgende kollektivt betegnet for "forbindelse (III)"] fulgt av en reduksjon av reaksjonsproduktet hvis dette er ønskelig.
Reaksjonen mellom forbindelsen (II) og (III) utføres normalt i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel og en base, og denne reaksjonen kan gi forbindelsen (I<1>), nemlig den ønskede forbindelse (I) med m = 0 og n = 1.
Eksempler på nevnte oppløsningsmiddel innbefatter dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, etc, mens eksempler på nevnte base innbefatter natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumamid, natriumalkoksyd (f.eks. natriummetoksyd, natriumetoksyd), kaliumalkoksyder (f.eks. kaliumbutoksyd). Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis først ved å reagere 1 mol av forbindelsen II med 2 mol av basen for fremstilling av et dianion og deretter tilsette 1 mol av forbindelsen med formel II for at reaksjonen kan gå videre. Denne kondenseringen utføres normalt ved temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C, og reaksjonstiden er normalt fra 0,5 til 5 timer.
Hvis man i denne reaksjonen bruker en forbindelse med formel II hvor m = 1 som utgangsforbindelse, så kan man få fremstilt en forbindelse I-l hvor m er 1, og Z er karbonyl. Når denne forbindelsen reduseres, får man fremstilt en forbindelse med formel (I-l) hvor
Forbindelse med formel (1-2) eller dens salter [i det etterfølgende kollektivt betegnet som "forbindelse (1-2)"] kan fremstilles ved reduksjon til oppnåelse av forbindelsen med formel (1-3) eller dens salter [i det etter-følgende betegnet som "forbindelse (1-3)"]. Denne reduksjonen kan lett utføres ved å bruke natriumboryl i et oppløsningsmiddel som en alkanol (f.eks. metanol, etanol, 2-propanol, 2-metoksyetanol), eventuelt med N,N-dimetylformamid. Denne mengde av natriumborhydrid som brukes, er fra 0,3 til 2 mol pr. mol av forbindelsen (1-2). Reaksjonstemperaturen er fra 0,5 til 5 timer.
Forbindelsen (1-3) kan dannes ved oksydasjon til forbindelsen (1-2). Denne oksydasjonen kan skje lett ved hjelp av aktivert DMSO oksydasjon ved å bruke dimetylsulfoksyd (DMSO) og en elektrofil reagens (f.eks. eddiksyreanhydrid, dicykloheksylkarbodiimid (DCC), forforpentaoksyd, etc.) eller en kromsyreoksydasjon.
Den aktiverte DMSO oksydasjonen kan skje ved at man tilsetter en elektrofil reagens såsom eddiksyreanhydrid, DCC og fosforpentoksyd, i DMSO, hvis dette er ønskelig, blandet med benzen, pyridin, eter, etc.
Den mengden av DMSO som skal brukes, er vanligvis et stort overskudd, og reaksjonstemperaturen varierer fra
-10°C til 60°C, fortrinnsvis fra 0°C til 30°C, avhengig av den type elektrofil reagens som brukes, og reaksjonstiden er fra 1 til 30 timer. Kromsyreoksydasjonen kan skje ved hjelp av fremgangsmåten hvor man bruker en Jones-reagens (kromtrioksyd-svovelsyre-aceton) eller ved hjelp av kromtrioksyd i eddiksyre, kromtrioksyd 1 pyridin eller et på forhånd fremstilt kromtrioksyd-pyridinkompleks i diklormetan som oppløsningsmiddel. Mengden av krom (VI) som skal brukes, er fra 0,5 til 2 ekvivalenter i forhold til forbindelsen (1-3). Reaksjonstemperaturen er fra -10°C til 60°C, fortrinnsvis fra 0 til 30°C, og reaksjonstiden er fra 0,5 til 50 timer.
Forbindelsen med formel (I) hvor L og M begge er et hydrogenatom eller salter av slike forbindelser, nemlig forbindelsen med formel (1-4) eller dens salter [i det etterfølgende kollektivt betegnet som "forbindelsen (1-4)"], kan fremstilles ved at man hydrolyserer en forbindelse med formel (IV) eller dens salter [heretter betegnet "forbindelse (IV)"]. Denne hydrolysen kan ut-føres normalt i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av vann og mineralsyre. Som oppløsningsmiddel kan man bruke alkanol (f.eks. metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, 2-metoksyetanol, etc), dimetylsulfoksyd, sulfolan, dioksan, dimetoksyetan, etc. Mineralsyren innbefatter f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, etc, og mengden er fra 0,1 til 10 mol pr.
mol av forbindelsen (IV), fortrinnsvis fra 0,2 til 3 mol. Vannmengden er normalt et stort overskudd pr. mol
av forbindelsen (IV). Reaksjonen utføres vanligvis under oppvarming, og temperaturen ligger vanligvis mellom 60°C og 150°C. Reaksjonstiden er normalt fra et par timer til 10-12 timer.
Forbindelsen med formel (1-5) eller dens salter [i det etterfølgende kollektivt betegnet "forbindelse (1-5)"], kan fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formel (V) med en forbindelse med formel (VI) eller dens salter [i det etterfølgende kollektivt betegnet som "forbindelse (VI)"]. Denne reaksjonen utføres normalt i et oppløsningsmiddel i nærvær av en egnet base. Som et slikt oppløsningsmiddel-basesystem kan man bruke systemer valgt fra gruppen inneholdende oppløsningsmidler som alkanoler, (f.eks. metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, 2-metoksyetanol, etc), dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, acetonitril, dioksan, dimetoksyetan og eddiksyre, og baser som aminer (f.eks. pyrrolidon, piperidin, morfolin, piperazin, dimetylamin, diisopropylamin, trietylamin, etc), natriumalkoksyder (f.eks. natriummetoksyd, natriumetoksyd), kaliumkarbonater, natriumkarbonat, natriumhydrid, natriumacetat og kaliumacetat. Forbindelsen (VI) brukes vanligvis i en mengde på 1 til 5 mol pr. mol av forbindelsen med formel (V) fortrinnsvis 1,5 til 3,0 mol. Mengden av basen er fra 0,01 til 3,0 mol pr. mol av forbindelsen med formel (VI), fortrinnsvis fra 0,1 til 1,0 mol. Denne kondenseringen utføres vanligvis ved temperaturer fra 0°C til 150°C, fortrinnsvis fra 20°C til 100°C, og reaksjonstiden er fra 0,5-50 timer.
Forbindelse (1-4) kan fremstilles ved å redusere forbindelsen (1-5). Dette kan utføres ved katalytisk hydro-genering av et oppløsningsmiddel i nærvær av en egnet katalysator. Som oppløsningsmiddel kan man nevne normale alkanoler som metanol, etanol, propanol, etc, etere som dioksan, dimetoksyetan, tetrahydrofuran, etc, etylacetat, eddiksyre, dimetylformamid, etc. Katalysatoren innbefatter f.eks. palladiumsvart, palladiumkarbon, platinaoksyd, etc Reaksjonen kan skje ved vanlig temperatur og trykk, men kan også utføres ved forhøyet temperatur (fra ca. 40°C til 100°C) og trykk for å akselerere reaksjonen.
Forbindelsen med formel (I) hvor R 2 er en alkylgruppe
med en hydroksylgruppe i a-stillingen eller dets salter, kan fremstilles ved en fremgangsmåte som angitt i det
hvor R 3er hydrogen eller en lavere alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc) og hvor hvert av de andre symbolene er som definert tidligere.
Dette betyr at forbindelsen (1-6) er forbindelsen (I) hvor R 2 er lavere alkyl representert ved CH2~R 3 eller dens salter [heretter betegnet kollektivt som "forbindelse 1-6"] som når
den blir halogenert, gir forbindelsen med formel (VII)
eller dens salter [heretter kollektivt betegnet som "forbindelse (VII)"]. Forbindelse (VII) kan så omdannes til forbindelse (1-7) eller dens salter (heretter kollektivt betegnet som "forbindelse (1-7)"] ved hydrolyse. Halogen-
ring av forbindelse (VII) kan utføres ved hjelp av en N-brom-succinimid eller N-klorsuccinimid, fortrinnsvis i nærvær av en radikal initiator såsom benzoylperoksyd eller a,a'-azo-bisisobutyronitril. Reaksjonen skjer lett ved koking under tilbakeløp i et oppløsningsmiddel såsom karbontetraklorid og kloroform, og en mengde av nevnte radikalinitiator som brukes, er vanligvis fra 0,01 til 0,2 mol pr. mol av forbindelsen (1-6). Det resulterende a-halogenerte derivatet forbindelse (VII)
kan hydrolyseres etter isolering og rensing hvis dette er nød-vendig, eller kan hydrolyseres direkte uten isolering til a-hydroksyderivatet (forbindelse (1-7). Denne hydrolysen kan skje med fordel ved å bruke en mineralsyre i et egnet opp-løsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel kan man bruke dioksan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, etc, mens man som mineralsyre kan bruke saltsyre, svovelsyre, etc, ved reaksjons-temperaturer fra 20°C til 100°C, og reaksjonstiden vil variere fra 0,5 til 10 timer.
Tiazolidindion-derivatet I og dets salter kan isoleres og renses på kjent måte, f.eks. ved konsentrering, konsentrering under redusert trykk, oppløsningsmiddelekstråksjon, utkrystal-lisering, omkrystallisering, faseoverføring og kromatografi.
Forbindelse (I) og dens salter har utmerket blodglukose- og blodlipid-senkende virkning i pattedyr (f.eks. mus, rotter, hund, katt, ape, hest og mennesker), og lav grad av toksisitet både med hensyn til akutt og subakutt toksisitet. Følgelig vil tiazolidindion-derivatene (I) og dets salter være verdi-fulle ved behandling av hyperlipemi, diabetes og deres kom-plikasjoner. M.h.t. tilførselsvei så kan de normalt brukes oralt i form av tabletter, kapsler, pulver, granulat, etc, men kan også tilføres parenteralt i form av injiser-
bare oppløsninger, suppositorier og pellets, alt etter behov.
Hvis forbindelsene skal anvendes som terapeutisk middel for diabetes eller hyperlipemi, så kan de normalt tilføres en voksen pasient oralt i en dose på fra 0,01 til 10 mg pr. kg pr. døgn, eller parenteralt i en dose på 0,005 til 10 mg pr. kg pr. døgn, og slike doser kan fortrinnsvis gis fra en gang pr. døgn til to til fire ganger pr. uke.
Utgangsforbindelsen (V) kan f.eks. fremstilles ved hjelp av den følgende fremgangsmåte.
1a) Fremstilling av forbindelsen (V-l), dvs. forbindelsen V hvor m = 0.
hvor hvert av symbolene er som definert tidligere. Reaksjonen av forbindelsen (VIII) til forbindelsen (X) utføres ved å la forbindelsene (VIII) og (IX) kondenseres, f.eks. i nærvær av natriumhydrid. Denne reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, eller dimetoksyetan, ved temperatur fra -10°C til 30°C. Den etterfølgende reaksjonen av forbindelsen (X) til forbindelse (V-l), utføres ved å oppvarme forbindelsen med en Raney-nikkellegering i en vandig maursyreoppløsning.
lb) Fremstilling av forbindelsen V-2 med formelen V hvor
m = 0 og n = 1, eller m=n=logZ= -C0-.
(hvor hvert av symbolene er som definert tidligere).
Kondensasjonsreaksjonen av forbindelsen (II) med forbindelsen QCI) til (V-2) kan normalt utføres i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid, tetrahydrofuran, aceton, eller metyl etyl keton, og i nærvær av en base (f.eks. en natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc.) ved temperaturer fra 0°C
til 150°C.
lc) Fremstilling av forbindelsen (V-3), dvs.
forbindelsen (V) hvor
hvor hvert av symbolene er som definert tidligere.
Reaksjonen mellom forbindelsen (II-I) og forbindelsen (XII) kan utføres på samme måte som ovennevnte reaksjon mellom forbindelsene (II) og (XI), og den resulterende forbindelsen (XIII) kan reduseres på vanlig kjent måte, f.eks. ved å bruke natriumborhydrid i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol eller N,N-dimetylformamid, eller blandinger av disse,
hvorved man får fremstilt forbindelsen med (XIV), som så
kan omdannes til (V-3) en reaksjon som tilsvarer den nedenfor angitte reaksjonen for å omdanne (x) til (V-l).
2a) Fremstillingen av forbindelsen (IV-1), dvs. forbindelsen IV hvor m = 0.
hvor R 4er hydrogen eller en lavere alkylgruppe,
mens de andre symbolene er som definert tidligere.
Den lavere alkylgruppen representert ved R 4 i ovennevnte generelle formler (XVIII) og (XIX) innbefatter alkylgrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl og butyl.
Reaksjonssekvensen for å omdanne forbindelse (VIII) til forbindelsen (XVI) starter ved at man kondenserer forbindelsen (VIII) med forbindelsen (XV), f.eks. i nærvær av natriumhydrid. Denne reaksjonen kan utføres i et oppløsnings-middel som dimetylformamid og tetrahydrofuran, ved temperaturer fra -10°C til 30°C. Den etterfølgende reaksjon av forbindelse (XVI) til forbindelse (XVII) utføres meget lett f.eks. ved katalytisk reduksjon av forbindelse (XVI) ved hjelp av vanlig kjente fremgangsmåter idet man må bruke palladium på karbon som katalysator, eller man kan redusere forbindelsen på vanlig måte ved hjelp av sink eller jern og eddiksyre. Forbindelsen (XVII) kan isoleres som et rent produkt eller kan reageres i det etterfølgende trinn uten isolasjon og rensing. Omdannelsen av forbindelsen (XVII) til forbindelse (XIX) utføres ved hjelp av den så-kalte Meerwein-aryleringsreaksjon som omfatter at man diazoterer forbindelsen (XVII) i nærvær av en hydrohalogen-syre HY, fulgt av en reaksjon med akrylsyre eller dets ester (XVIII) i nærvær av en kobberkatalysator (f.eks. kuprooksyd eller kuprioksyd, kuproklorid, kupriklorid, kuprobromid, kupribromid, etc). Forbindelsen med formel (XIX) kan renses ved kromatografi eller kan føres direkte inn i neste trinn uten isolering og rensing.
Forbindelsen (IV-1) kan fremstilles ved å omsette forbindelsen (XIX) med tiourea.
Denne reaksjonen utføres normalt i et oppløsningsmiddel, f.eks. alkoholer (f.eks. metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, 2-metoksyetanol, etc), dimetylsulfoksyd eller sulfolan. Reaksjonstemperaturen vil normalt være mellom 20°C og 180°C, fortrinnsvis 60°C til 150°C. Tioureaforbindelsen bruker sin mengde på fra 1 til 2 mol pr. mol av forbindelsen (XIX). Denne reaksjonen skjer ved at det dannes et hydrogenhalogenid som et biprodukt, og reaksjonen kan utføres i nærvær av natriumacetat, kaliumacetat, etc, for å fange opp et slikt biprodukt. Mengden av disse forbindelser vil vanligvis være fra 1 til 1,5 mol pr. mol av forbindelsen (XIX). Denne reaksjonen kan gi forbindelsen (IV-1) som kan isoleres hvis dette er ønskelig, men forbindelsen kan også føyes direkte inn i neste hydrolysetrinn uten isolering.
Forbindelsen (XVII) med en hydroksy-substituert fenylgruppe som R?: kan syntetiseres ved at man kondenserer forbindelsen (VIII) med en benzyloksy-substituert fenylgruppe som R"<*>", med forbindelsen (XV) og deretter katalytisk redusere den resulterende forbindelsen (XVI), idet man da samtidig reduserer nitrogruppen og utfører en debenzylering. Forbindelsen (XVII) kan også syntetiseres ved hjelp av følgende fremgangsmåte:
hvor hvert av symbolene er som definert tidligere
Kondenseringen av forbindelsen (II-2) med forbindelsen
(XX) til forbindelsen (XXI) kan normalt utføres i et opp-løsningsmiddel så som dimetylformamid, tetrahydrofuran,
aceton og metyl etyl keton, og i nærvær av en base (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), ved temperatur på
fra 0°C til 150°C. Deretter kan (XXI) hydrolyseres til (XVII). Denne hydrolysereaksjonen kan utføres med en mineralsyre (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, etc.) eller fortrinnsvis med et alkalihydroksyd (f.eks. natrium-hydroksyd, kaliumhydroksyd etc.) i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, propanol, 2-propanol og 2-metoksy-propanol, under koking med tilbakeløp.
2b) Fremstilling av forbindelsen (IV-2), dvs. forbindelsen (IV) hvor m = 1.
hvor hvert, av symbolene er som definert tidligere.
Kondenseringen av forbindelsen (II-3) med forbindelse (XX) kan utføres på samme måte som i ovennevnte reaksjon hvor man kondenserte forbindelse (II-2) med forbindelse (XX). Denne resulterende forbindelsen (XXII) reduseres på vanlig måte med natriumborhydrid i metanol eller etanol til forbindelsen (XXIII) som så kan hydrolyseres på samme måte som for ovennevnte hydrolyse av forbindelse (XXI), hvorved man får fremstilt forbindelsen (XXIV). Ved hjelp av samme fremgangsmåte som ble brukt for å fremstille (IV-1) fra (XVII) så kan forbindelsen (XXIV) omdannes til (II-2) gjennom (XIX-1).
Utgangsforbindelsene (II) hvor m = 0, kan f.eks. fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i J. Am.
Chem. Soc, 56, 470 (1934) og japansk ubehandlet patent-søknad nr. 219169 (1983), eller ved fremgangsmåter som er analoge til disse. Forbindelsene (II-4), dvs. forbindelsen (II) hvor m = 1, kan fremstilles ved hjelp av følgende fremgangsmåte :
hvor hvert av symbolene er som definert tidligere^
Denne reaksjonen utføres ved å halogenere forbindelsene
(XXV) som f.eks. kan fremstilles ved fremgangsmåter som beskrevet i Chem. Ber., 84_, 96 (1951), Nihon Jagaku Zasshi,
86, 942 (1965), Bull. Soc. Chim. France, 9, 3862 (1968),
J. Chem. Soc, C, 1397 (1968) og vest-tysk patent nr. 2152557, eller ved analoge fremgangsmåter. Halogenering kan f.eks. utføres med et halogen, fortrinnsvis brom, i et egnet opp-løsningsmiddel (f.eks. kloroform, karbontetraklorid)
ved temperaturer fra 30 C til 60<W>C.
Startforbindelsene (VIII) for fremstilling av iminotia-zolidinforbindelsene (IV-1) kan fremstilles ved hjelp av følgende fremgangsmåter:
4a) Fremstilling av (VIII-1), dvs. forbindelse (VIII)
hvor n = 2,
hvor R<5> er en lavere alkylgruppe.
Reaksjonen mellom (XXVI) og (XXVII) kan lett utføres i et oppløsningsmiddel såsom en alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol, etc.) eller uten å bruke et oppløsningsmiddel,
og ved oppvarming til temperatur mellom 4 0°C og 150°C.
Den resulterende forbindelse (XXVIII) reduseres på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av litiumaluminiumhydrid, noe som gir (VIII-1). Forbindelsene (XXVIII) hvor x = 0, kan også fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet i japansk patentpublikasjon nr. 201771 (1983) og 219169 (1983) eller ved analoge fremgangsmåter.
4b) Forbindelsen (VIII) hvor n = 1, kan f.eks. fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet i japansk patentpublikasjon nr. 219169 (1983) eller ved analoge fremgangsmåter .
Det er i det etterfølgende beskrevet eksempler, referanse-eksempler og eksperimenteksempler for å illustrere oppfinnelsen mer spesifikt.
Eksempel 1
En oppløsning av 5-(4-hydroksybenzyl)-2,4-thiazolidindion (9,4 g) i N,N-dimetylformamid (80 ml) ble tilsatt 3,4 g 60% natriumhydrid i olje, og blandingen ble rørt i 30 minutter. Man tilsatte deretter dråpevis ved romtemperatur en oppløsning av 9,6 g 4-klormetyl-2-fenyl-oksazole i 20 ml N,N-dimetylformamid. Etter omrøring ved 70°C i 1 time ble reaksjonsblandingen helt over i vann, og den vandige blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, noe som ga 5-(4-(2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)-benzyl)-2,4-thiazolidindion (9,1 g, 47,4%). Omkrystalliseringen fra etanol gir fargeløse nåler, smeltepunkt 188-189°C. Elementæranalyse for C20H1 6N2°4^' kere9net: C, 63,15; H, 4,24; N, 7,36. Funnet: C, 63,19; H, 4,16; N, 7,23.
Eksemplene 2- 9.
Ved hjelp av samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, fikk man fremstilt de forbindelser som er vist i tabell 1.
Eksempel 10;
60% natriumhydrid i olje (l,32.g) ble tilsatt i en opp-løsning av 5-(4-hydroksybenzyl)-2, 4-Jtiazolindin dion 3,35 g i 30 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen ble rørt i 30 minutter. Man tilsatte deretter dråpevis ved romtemperatur i en oppløsning av 4-klormetyl-2-(1-metylcykloheksyl ) - oksazol (3,85 g) i N,N-dimetylformamid (5 ml). Etter røring ved 60°C i 1 time ble oppløsningen helt over i vann, og den ble så ekstrahert med etyl acetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Den oljeaktige resten ble kromatografert på en kolonne av 70 g silisiumdioksydgel. Eluering med heksan-etyl acetat (2:1 V/V) ga 5-(4-(2-(l-:metylcykloheksyl) - 4-oksaolylmetoksy)benzyl)-2,4-thiazolidindion som et oljeaktig stoff. En oppløsning av natrium 2-etylheksanaat i isopropanol (2N, 3 ml) ble tilsatt produktet, og dette ble så behandlet med eter. De utskilte krystallene ble frafiltrert, noe som ga 5-(4-(2-(1-metylcykloheksyl)-4-oksazolyImetoksy)benzyl)-2,4-tiazolidindionnatriumsalt (2,3 g, 36,3%). Omkrystallisering fra metanol ga farge-løse plater, smeltepunkt 285-287°C (dekomponering).
Elementæranalyse for C21H23N204SNa, beregnet: C, 59,70;
Hf 5,49; N, 6,63. Funnet; C, 59,76; H, 5,56; N, 6,82.
Eksempel 11:
Ved hjelp av samme fremgangsmåten som beskrevet som i eksempel 10, fikk man fremstilt 5-(4-(1-cykloheksyl-4-tiazolylmetoksy)benzyl)-2,4-tiazolidindionnatriumsalt. Utbyttet ble 20,4%. Omkrystallisering fra metanol gir fargeløse prismer, smeltepunkt 298-300°C (dekomponering). Elementæranalyse for C2Q<H>21<N20>3<S>2<N>a, beregnet: C,56,59;
H, 4,99; N, 6,60. Funnet: C, 56,42; H, 5,02; N, 6,72.
Eksempel 12:
En blanding av 2-imino-5-(4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy)benzyl)-4-thiazolidinon (18,8g), 2N-
HC1 (200 ml) og etanol (200 ml) ble kokt under tilbake-løp i 12 timer. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk. Resten ble nøytralisert med en mettet vandig oppløsning av natrium hydrogenkarbonat og så ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, hvorved man fikk fremstilt 5-(4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy)benzyl)-2,4-thiazolidindion (18,0 g, 95,7 %). 'Omkrystallisering fra etanol gir fargeløse nåler, smeltepunkt 113-114°C. Elementæranalyse for C22H20N2°4S' beregnet: C, 64,69; H, 4,93;
N, 6,86. Funnet: C, 64,48; H, 4,91; N, 6,75.
Eksemplene 13 - 32:
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 12,
fikk man fremstilt de forbindelser som er vist i tabell 2.
Eksempel 33:
En blanding av 2-imino-5-(4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl-metoksy)benzyl)-4-thiazolidinon (11,4 g), IN • H2S04
(100 ml) og dioksan (100 ml) ble omrørt ved 80°C i fem timer, og så helt over i vann. Den vandige blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Den oljeaktige resten ble kromatografert på en kolonne av 200 g silisiumdioksydgel, og fra de fraksjoner som ble eluert med kloroform-metanol (100:1 V/V), fikk man fremstilt
5-(4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl-metoksy(benzyl)-2,4-thiazolidindion (6,7 g, 58,8$). Omkrystallisering fra etyl acetat-heksan gir fargeløse plater, smelte punkt 162-163°C. Elementæranalyse for C^I^ gN2<0>4<S>. Beregnet: C, 63,95; H, 4,60; N, 7,10. Funnet: C,
63,84; H, 63; N, 6,90.
Dette produkt viste IR og NMR spekteret i overensstemmelse med de man fant for forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 6.
Eksempel 34:
En blanding av 2-imino-5-(4-(2-(5-metyl-2-(1-metyl-sykloheksyl)-4-oksazolyl)etoksy)benzyl)-4-thiazolidinon (9,5 g), 2N HC1 (100 ml) og 100 ml etanol ble kokt under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsoppløsningen ble helt over i vann, og den vandige blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Den oljeaktige resten ble oppløst i 10 ml metanol, og man tilsatte 10 g av en 28% oppløsning av natriummetylat i metanol.
100 ml eter ble tilsatt oppløsningen, og de utfelte krystaller ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol, noe som ga 5-(4-(2-(5-metyl-2-(1-metylsykloheksyl)-4-oksazolyl)etoksy)benzyl)-2,4-thiazolidindion'natriumsalt (5,1 g, 51,5%). Fargeløser prismer, smeltepunkt 250°C-251oC, dekomponering. Elementæranalyse for <C>23H27N2°4SNa- Bere9net: c' 61,32; H, 6,04; N, 6,22. Funnet: C, 61,47; H, 6,15; N, 6,48.
Eksemplene 35 til 37:
Ved en fremgangsmåte som tilsvarer den som er beskrevet i eksempel 34, fikk man fremstilt de forbindelser som er vist i tabell 3.
Eksempel 38:
1) N-bromsuksinimid (2,75 g) ble porsjonsvis tilsatt 'til en oppløsning av 5-(4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-etoksy) benzyl)-2 , 4-thiazolidindion (6,0 g) og a,ot'-azobisisobutyronitril (0,5 g) i 150 ml karbontetraklorid under koking med tilbakeløp. Etter ytterligere koking ved tilbakeløp i 10 minutter ble blandingen vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, noe som ga 5-(4-(2-(5-bromometyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy)benzyl)-2,4-thiazolidindion som et urent oljeaktig produkt (ca. 8 g). IR (netto) cm"<1>: 1750, 1690. NMR6 (ppm) i CDC13: 3,03 (2HtJ = 7Hz), 2,9 til 3,2 (lH,m), 3,48 (1H, d.d, J=14 og 5Hz), 4,24(2H,t,J=7Hz), 4,45(lh,d.d, J=9 og 5Hz), 4,61 (2H,s), 6,81 (2H,dJ=9Hz), 7,10(2H,d,J=9Hz), 7,4(3H,m), 8,0(2H,m), 8,70(lH,bred s). 2) Det oljeaktige produktet (ca. 8 g) fremstilt som beskrevet under avsnitt 1) ble oppløst i 100 ml dioksan, og så tilsatt 100 ml 2N • HC1. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 7 timer og så helt over i vann. Den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacatatet ble vasket med vann,, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, og resten ble kromatografert på en kolonne av 200 g siliskumdioksydgel. Fra de fraksjoner som ble eluert med eter-heksan (1:1, V/V), fikk man fremstilt 5-(4-(2-(5-hydroksymetyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-etoksy)-benzyl)-2,4-thiazolidindion (1,31 g, 21,0%). Omkrystallisering fra aceton-heksan gir fargeløse plater, smeltepunkt 98°C-99°C. Elementæranalyse for C22<H>20<N>2°5S' Beregnet: C, 62,25; H, 4,75; N, 6,60. Funnet: C, 62,08; H, 4,56; N, 6,49.
Eksempel 39:
Ved en fremgangsmåte som tilsvarer den som er beskrevet i eksempel 1, fikk man fremstilt 5-(4-(4-thiazolylmetoksy)-benzyl)-2,4-thiazolidindion. Utbytte 18,1%. Omkrystallisering fra aceton-heksan gir fargeløse nåler, smeltepunkt 151°C-153°C. Elementæranalyse for c-] 4Hi 2N2°3S2' Beregnet: C, 52,42; H, 3,78; N, 8,74. Funnet: C, 52,75; H, 3,78;
N, 8,74.
Eksemplene 40 til 45:
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 12,
fikk man fremstilt de forbindelser som er vist i tabell 4.
Eksempel 46:
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 34 fikk man fremstilt 5-(4-(2-(5-metyl-2-(l-metyl-3-syklo-heksenyl)-4-oksazolyl)etoksy)benzyl)-2,4-thiazolidindion. natriumsalt. Utbytte 7 9,2%. Omkrystallisering frametanol-etyl acetat gir fargeløse prismer, smeltepunkt 245-246°C dekomponering. Elementæranalyse for 023<11>25^<0>^<3>^. Beregnet: C, 61,59; H, 5,62. Funnet; C, 61,70; H,
5,59; N, 6,01.
Eksempel 47:
1,0 ml eddiksyre anhydrid ble tilsatt en oppløsning av 5-(4-(2-(2,5-dimetyl-4-oksazolyl)-2-hydroksyetoksy)-benzyl)-2,4-thiazolidindion (0,5 g) i 10 ml dimetylsulfoksyd, og blandingen ble hensatt over natten og så helt over i vann. Den ble så ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Det oljeaktige produktet ble kromatografert på en kolonne av 40 g silisiumdioksydgel, og fra de fraksjoner som ble eluert med benzen-aceton (9:1 V/V), fikk man fremstilt 5-(4-(2-(2,5-dimetyl-4-oksazolyl)-2-oxoetoksy)benzyl)-2,4-thiazolidindion (0,24 g, 48,3%). Omkrystallisering fra etylacetat fra etylacetat-heksan ga fargeløse plater, smeltepunkt 161-162 oC. Elementæranalyse for Cj yH.jg^O^S. Beregnet: C, 56,66; H, 4,47; N, 7,77. Funnet: C, 56,62; H, 4,38;
N, 7,60.
Eksempel 48:
Ved samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 47, fikk man fremstilt 5-(4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-2-oksoetoksy)benzyl)-2,4-thiazolidinion. Utbytte 81,3%. Omkrystallisering fra etylacetat-heksan ga fargeløse prismer. Smeltepunkt 168-169°C.
Eksempel 49:
En blanding av 4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-etoksy)-benzaldehyd (5,0 g), 2,4-thiazolidindion (3,8 g),
0,32 ml piperidin og 100 ml etanol ble omrørt under koking ved tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling, ble de utfelte krystallene frafiltrert, noe som ga 5-(4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy)benzyliden)-2,4-thiazolidindion (5,1 g, 76,8%). Omkrystallisering fra kloroform-etanol ga fargeløse nåler. Smeltepunkt 213-214°C. Elementæranalyse for <C>22<H>18<N>2°4S" Beregnet: C, 65,01; H, 4,46; N, 6,89. Funnet; C, 64,81; H, 4,55; N, 6,78.
Eksemplene 50 til 63:
Ved samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 49, fikk
man fremstilt de forbindelser som er vist i tabell 5.
Eksempel 64:
60% natriumhydrid i olje (0,24 g) ble tilsatt en opp-
løsning av 5-(4-hydroksybenzyliden)-2,4-thiazolidindion (0,664 g) i N,N-dimetylformamid (20 ml), blandingen ble omrørt i en halv time. En oppløsning av 4-klorometyl-5-metyl-2-fenyloksazol (0^623 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble dråpevis tilsatt blandingen under is-avkjøling. Etter omrøring i romtemperatur i 5 timer ble oppløsningen helt over i vann. Den vandige blandingen ble gjort sur med eddiksyre og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på en kolonne av silisium-dioksyd (50 g). Fra de fraksjoner som ble eluert med etylacetat-heksan (1:2, V/V), fikk man fremstilt 5-(4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyliden)-2,4-thiazolidindion (o,49 g, 40,8%). Omkrystallisering fra kloroform-metanol ga fargeløse prismer, smeltepunkt 225-226°C. Elementæranalyse for C-^H-j gN204S . Beregnet: C, 64,27; H, 4,11; N, 7,14: Funnet: C, 64,49; H, 3,96;
N, 6,86.
Eksempel 65:
0,^24 g 60% natriumhydrid i olje ble tilsatt en oppløsning av 5-(4-hydroksybenzyliden)-2,4-thiazolididion (0,663 g)
i 20 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen ble rørt i en halv time. Deretter tilsatte man dråpevis under is-avkjøling en oppløsning av 4-bromacetyl-5-metyl-2-fenyl-oksazol (0,841 g) i 10 ml N,N-dimetylformamid. Etter røringen ved isavkjølingen i en halv time ble oppløsningen helt over i iskaldt vann. Den vandige blandingen ble gjort sur med eddiksyre. Det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket med vann og utkrystallisert fra aceton, noe som ga 5-(4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-2-oksoetoksy)-
benzyliden)-2,4-thiazolidindion (o,42 g, 32,3%). Omkrystalliseringen fra kloroform-etanol ga fargeløse nåler, smeltepunkt 244-245°C. Elementæranalyse for C^<H>^<gl>^<Ot>j<S>. Beregnet: C, 62,85; H, 3,84; N, 6,66. Funnet: C, 62,80; H, 3,69; N, 6,93.
Eksempel 66:
0,16 g natriumborhydrid ble tilsatt en suspensjon av 5-(4-(2-(2,5-dimetyl-oksazolyl)-2-oksoetoksy)benzyliden)-2,4-thiazolidindion (1,5 g) i metanol -N,N-dimetylformamid (1:1,V/V, 40 ml) under isavkjøling. Etter røring under isavkjøling i 20 minutter, ble oppløsningen helt over i isvann, og deretter gjort sur med eddiksyre. De utfelte krystaller ble frafiltrert, noe som ga 5-(4-(2-(2,5-dimetyl-4-oksazolyl)-2-hydroksyetoksy)benzyl)-2,4-thiazolidindion (1,47 g, 97,5%). Omkrystallisering fra kloroform-etanol ga fargeløse prismer, smeltepunkt 223-224°C. Elementæranalyse for 7H.| gN205S. Beregnet: C, 56,66; H, 4,47; N, 7,77. Funnet: C, 56,36; H, 4,55; N, 7,56.
Eksempel 67:
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 66,
fikk man fremstilt 5-(4-(2-hydroksy-2-(5-metyl-2-fenyl-4- oksazolyl)etoksy)benzyliden)-2,4-thiazolidindion (den samme forbindelsen som fremstilt i eksempel 61 fra 5- (4-(2- (5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-2-oksoetoksy)-benzyliden)-2,4-thiazolidindion. Smeltepunkt 252-253°C. Utbytte 98,4 %.
Eksempel 68;
0,32 ml 28% natriummetylat i metanol ble dråpevis til-
satt en suspensjon av 5-(4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy)benzyliden)-2,4-thiazolidindion (0,50 g)
i 10 ml metanol. Oppløsningen ble så konsentrert og fortynnet med etyleter. Krystallene som ble utfelt ble frafiltrert, noe som ga natriumsaltet (0,43 g, 81,6%),
av 5-(4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy)benzyliden)-2,4-thiazolidindion. Omkrystallisering fra metanol ga fargeløse prismer, smeltepunkt 286-288°C dekomponering. Elementæranalyse for <C>22H17N2 " °4^Na* Beregnet: C, 61,68; H, 4,00; N, 6,54. Funnet: C, 61,44; H,
3,82; N, 6,85.
Eksempel 69:
En rørt blanding av 5-(4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-etoksy)benzyliden)-2,4-thiazolidindion (500 mg), 10%
Pd-C (50% våt, 1,0 g) og 50 ml eddiksyre blir hydrogenert ved 70°C og atmosfærisk trykk i 3 timer. 20 ml metanol og 20 ml kloroform ble tilsatt blandingen og det hele ble oppvarmet til 60°C i 5 minutter. Blandingen ble filtrert varm, og filtratet konsentrert i våkum. En oppløsning av resten i etylacetat ble deretter vasket med mettet vandig natrium bikarbonatoppløsning og vann, og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble omkrystallisert for etanol, noe som ga 5-(4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy)benzyl)-2,4-thiazolidindion (den samme forbindelsen som fremstilt i eksempel 12) som krystaller (415 mg, 82,7%). Smeltepunkt 113-114°C.
Eksempel 70:
En rørt blanding av 5-(4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-2-oksoetoksy)benzyliden)-2,4-thiazolidindion (1,0 g), Pd-svart, 3 g, og 100 ml dioksan ble hydrogenert ved
40°C og atmosfærisk trykk. Etter 4 timer ble ytterligere Pd-svart 3 g tilsatt og hydrogeneringen fortsatt i
fire timer. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til 5-(4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-2-oksoetoksy)benzyl)-2m4-thiazolidindion (den samme forbindelsen hvis fremstilling er beskrevet i eksempel 48)
som krystaller (0,95 g, 94,1%). Omkrystalliseringen fra etylacetat-heksan ga fargeløse nåler. Smeltepunkt 168-169°C.
Referanseeksempel 1:
En blanding av butyramid (19,88 g) og 1,3-dikloraceton
(24,14 g) ble holdt ved 130°C i li time. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med vann, nøytralisert med en vandig natrium bikarbonatoppløsning og så ekstrahert med etyleter. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel med aceton-heksan (1:9) for å oppnå 4-klormetyl-2-propyloksazol som en olje (10,70 g, 35,3%). NMR (CDC13)6: 0,97 (3H,t,J=7,5 Hz),
1,79 (2H,sext,J=7,5 Hz), 2,72 (2H,t,J=7,5 Hz), 4,47 (2H,s), 7,53 (lH,s).
Referanseeksempel 2:
En blanding av 60,0 g benzamid og 49,4 g etyl 4-kloracetoacetat ble holdt på 120°C i 2 timer. Etter avkjøling ble det tilsatt en vandig natriumbikarbonatoppløsning, hvoretter blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi på silisiumdioksydgel med etyleter-heksan (1:9), noe som ga etyl 2-fenyl-4-oksazol-
acetat som en olje (26,4 g, 28%).
NMR (CDC13)6: 1,27 (3H,t,J=7 Hz), 3,68 (3H,s), 4,15 (2H,q,J=7 Hz), 7,4 (3H,m), 7,67 (lH,s), 8,0 (2H,m).
Referanseeksempel 3:
En blanding av 5,0 g cykloheksanthiokarboksamid, 5,74 g etyl 4-kloracetoacetat, og 50 ml etanol ble kokt under til-bakeløp i 1 time. Etter fortynning med vann ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi på. silisiumdioksydgel med etylacetat-heksan (1:4), noe som ga etyl 2-cykloheksyl-4-thiazolacetat som en olje 6,3 g, 70,9%). IR (netto): 1735, 1255 cm<-1>.
NMR (CDC13)6:1,28 (3H,t,J=7 Hz), 1,2-2,3 (10H,m), 2,97 (lH,m), 3,77 (2H,s), 4,17 (2H,q,J=7 Hz), 7,0 (lH,s).
Referanseeksempel 4:
En oppløsning av 54 g metyl 5-metyl-2-fenyl-4-oksazolacetat i 150 ml tørr etyleter ble dråpevis tilsatt en rørt og is-avkjølt suspensjon av 8,8 g litiumaluminiumhydrid i 700 ml tørr etyleter i løpet av li time. 20 ml etylacetat ble dråpevis tilsatt under isavkjøling, hvoretter 50 ml vann ble forsiktig tilsatt. Det resulterende hvite bunnfallet ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til 2-(5-metyl-2.fenyl-4-oksazolyl)etanol som krystaller (45,8 g, 96,2%). Omkrystallisering fra etyl acetat-heksan ga fargeløse staver, smeltepunkt 73-74°C.
Referanseeksempel 5:
17,0 g 2-(2,5-dimetyl-4-oksazolyl)etanol og 17,0 g 4-fluornitrobenzen ble oppløst i 150 ml N,N-dimetylformamid, hvoretter man dråpevis under kraftig røring tilsatte en oppløsning av 6,0 g 60% natriumhydrid i olje. Etter røring i romtemperatur i 1 time, ble blandingen helt over i 1 liter vann, og de utfelte krystaller ble avfiltrert og omkrystallisert fra etylacetat-heksan, noe som ga 4-(2-(2,5-dimetyl-4-oksazolyl)-etoksy)nitrobenzen (27,5 g, 87,9%).
Fargeløse staver, smeltepunkt 97-98°C. Elementæranalyse for C13<H>14<N>2<0>4. Beregnet: C, 59,94; H, 5,38; N, 10,68. Funnet: C, 59,72; H, 5,44; N, 10,63.
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, fikk man fremstilt de forbindelser, vist i tabell 6.
Referanseeksempel 6:
1) En oppløsning av 4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-etoksy)nitrobenzen (10,5 g) i 100 ml metanol ble katalytisk hydrogenert over 10% Pd-C (50% våt, 3,0 g). Etter frafiltrering av katalysatoren ble nitratet konsentrert,
noe som ga aminoderivatet som et oljeaktig produkt. Dette ble oppløst i 100 ml aceton og 100 ml metanol, hvoretter man tilsatte 22 g av en 47% vandig HBr oppløsning. En oppløsning av 2,4 g NaNC^ i 8 ml vann ble dråpevis tilsatt oppløsningen i en temperatur som ikke oversteg 5°C. Etter at oppløsningen var rørt ved 5°C i 15 minutter, ble den tilsatt 16,3 g metylakrylat, og reaksjonens blanding ble oppvarmet til 38°C. 1 g pulverisert kuprooksyd ble tilsatt i små porsjoner under kraftig røring. Røringen ble fortsatt inntil utviklingen av nitrogengass stoppet opp, hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert. Resten ble gjort basisk med vandig ammoniakk, og blandingen ble så ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-laget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, noe som ga 2-brom-3-(4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl) etoksy) fenyDpropionat som et urent oljeaktig produkt (12,6 g, 88,7%).
IR (netto) cm"<1>: 1735. NMR 6 (ppm) i CDC13: 2,33 (3H,s), 2,93 (2H,t,J=7 Hz), 3,0 til 3,5(2H,m), 3,65(3H,s), 4,9 til 4,4(3H,m), 6,6 til 7,2(4H,m), 7,4(3H,m), 7,9(2H,m).
2) 2,1 g thiourea og 2,3 g natriumacetat ble tilsatt en oppløsning av 12,4 g av den ovennevnte oljeaktige produktet i 100 ml etanol, hvoretter blandingen ble rørt og kokt under tilbakeløp ved 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten nøytralisert med en vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning og så tilsatt 50 ml eter og 50 ml heksan. Etter røring i 10 minutter ble de utfelte krystaller frafiltrert, noe som ga 2-imino-5-(4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy)-benzyl)-4-thiazolidinon (6,1 g, 53,5%). Omkrystalliseringen fra etanol ga farge-
løse prismer, smeltepunkt 212-213°C..
Elementæranalyse for C22H21<N>3°3<S*>
Beregnet: C, 64,85; H, 5,19; N, 10,31.
Funnet: C, 64,85; H, 5,00; N, 10,25.
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, fikk man fremstilt de forbindelser som er vist i tabell 7. Utbyttet er uttrykt som det totale utbyttet basert på den nitroderivat man gikk ut fra.
Referanseeksempel 7:
En rørt oppløsning av 12,0 g 4-acetyl-5-metyl-2-fenyl-
oksazol i 100 ml kloroform ble ved 50°C tilsatt en opp-løsning av 10,5 g brom i 10 ml kloroform. Blandingen ble holdt på 55°C i i time, og så helt over i 500 ml av en mettet vandig natrium bikarbonatoppløsning. Kloroformlaget ble utskylt, og det vandige laget ekstrahert med kloro-
form. De samlede kloroformoppløsninger ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av op<p>løsnings-midlet ga 4-bromacetyl-5-metyl-2-fenyloksazol som krystaller (14,5 g, 86,3%). Omkrystalliseringen fra etyleter-
heksan ga fargeløse staver, smeltepunkt 88-89°C.
Referanseeksempel 8:
1) En blanding av 4-bromacetyl-5-metyl-2-fenyloksazol (33,8 g), p-hydroksyacetanilid, kaliumkarbonat (27,6 g)
og 400 ml metyl etyl keton ble kokt under tilbakeløp i 3 timer.. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, og resten ble tilsatt
300 ml vann og en blanding av 300 ml eter og 100 ml heksan. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter, hvoretter man frafiltrerte krystallene (23,5 g, 58,3%) av 4-(4-acetamidfenoksyacetyl)-5-metyl-2-fenyloksazol som var utskilt. Omkrystalliseringen av metanol ga fargeløse prismer, smeltepunkt 175-176°C. Elementæranalyse for C20H18N2°4* Beregnet: C, 68,56; H, 5,18; N, 8,00. Funnet: C, 68,53;
H, 5,15; N, 8,05.
2) 4-(4-acetamidfenoksyacetyl)-5-metyl-2-fenyl-
oksazol (7,5 g) fremstilt som beskrevet i avsnitt 1)
ovenfor, ble suspendert i 80 ml metanol hvoretter man porsjonsvis tilsatte 810 mg natriumborhydrid under isav-
kjøling. Blandingen ble så rørt i $ time. Etter at 2 ml eddiksyre var tilsatt, ble oppløsningen helt over i vann,
og den vandige blandingen ekstrahert med etylacetat.
Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, noe som ga 4-(2-hydroksy-2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy)acetanilid (6,8 g, 90,7 %). Omkrystalliseringen fra acetylacetat ga fargeløse nåler, smeltepunkt 166-167°C. Elementæranalyse for C^qI^q^O^S. Beregnet: C, 68,17; H, 5,72; N, 7,95.
Funnet: C, 68,26; H, 5,65; N, 8,11. 3) En blanding av 4-(2-hydroksy-2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy)acetanilid (11,5 g), 4N-KOH (100 ml) og 100 ml etanol ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Reak-sjonsoppløsningen ble helt over i vann, og de utfelte krystaller ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol til 4-(2-hydroksy-2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy)anilin (9,7 g, 96,0%) som fargeløse prismer. Smeltepunkt 139-140°C. Elementæranalyse for C18<H>18N2°3" Beregnet: C, 69,66; H, 5,85; N, 9,03. Funnet: C, 69,43; H, 5,76;
N, 8,95.
4) 4-(2-hydroksy-2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-etoksy)-anilin (18,5g) ble oppløst i 50 ml metanol og 150 ml aceton, hvor man tilsatte 41,0 g av en 47% vandig HBr oppløsning. Deretter tilsetter man dråpevis til
en oppløsning av 4,5 g NaN02 i 10 ml vann ved en tempera-
tur som ikke overstiger 5 C. Blandingen ble rørt ved 5°C
15 minutter, hvoretter man tilsatte 30,4 g metyl akrylat fulgt av en oppvarming til 38°C. 2,0 g kupro oksyd ble tilsatt i små porsjoner under kraftig røring, og røring ble fortsatt inntil utviklingen av nitrogengassen stoppet opp. Etter konsentrering Ble resten gjort basisk med vandig ammoniakk og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, noe som ga 2-brom-3-(4-(2-hydroksy-2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy)fenyl) propionat som et urent oljeaktig produkt (27,0 g, 98,5%). IR (netto) cm ^: 3300, 1735. MNR6 (ppm) i CDC13; 2,40(3H,s), 3,0(lH,bred), 3,11(lH,d.d,J=14 og 7 Hz), 3,39(1H,d.d,J=14 og 7 Hz), 3,68(3H,s), 4,0 til 4,5(3H,m), 5,05(lH,d.d,J=8 og 5 Hz), 6,0 til 7,2(4H,m), 7,4(3H,m), 7,9(2H,m). 5) Det oljeaktige produktet (27,0 g) fremstilt som beskrevet under avsnitt 4) ovenfor, ble oppløst i 2 70 ml etanol hvoretter man tilsatte 4,5 g thiourea og 48 g nåtriumacetat. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer og så konsentrert. Resten ble nøytralisert i en vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning. 300 ml vann og 200 ml eter ble tilsatt blandingen, og denne ble så rørt ved romtemperatur i en ■ halv time. De utfelte krystaller ble frafiltrert, noe som ga 2-imino-5-(4-(2-hydroksy-2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy)benzyl)-4-thiazolidinon (13,5 g, 54,0%). Omkrystalliseringen fra metanol-kloroform ga fargeløse nåler, smeltepunkt 238-239°C. Elementæranalyse for C22H21N304S. Beregnet: C, 62.40: H, 5,00; N, 9,92. Funnet: C, 62,24; H, 4,77; N, 9,79.
Referanseeksempel 9:
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 8, fikk man fremstilt følgende forbindelser: 1) 4-(4-acetamidfenoksyacetyl)-2,5-dimetyloksazol, smeltepunkt 223-224°C. Utbytte 55,9%. 2) 4-(2-(2,5-dimetyl-4-oksazolyl)-2-hydroksyetoksy)-anilid, smeltepunkt 157-158°C. Utbytte 93,3%. 3) 4-(2-(2,5-dimetyl-4-oksazolyl)-2-hydroksyetoksy)-anilin. Oljeaktig materiale, IR (netto) cm ^: 3300 (bred). Utbytte 99,1%. 4) 2-imino-!5- (4- (2-hydroksy-2 ,5-dimetyl-4-oksazolyl) - etoksy)-benzyl)-4-thiazolidinon, smeltepunkt 238-239°C. Utbytte 54,0%.
Referanseeksempel 10:
1) En blanding av 4-klormetyl-5-metyl-2-fenyloksazol (12,0 g), p-hydroksyacetanilid (13,1 g), kaliumkarbonat (16,6 g) og DMF (150 ml) ble rørt ved 110°C 3 timer og så helt over i vann. Den vandige blandingen ble ekstra-
hert med etylacetat, og etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)acetanilid (18,0 g, 95,7%). Omkrystallisering fra etanol gir fargeløse plater. Smeltepunkt 154-155°C. Elementæranalyse for <C>19H18<N>2°3<*> Beregnet: C, 70,79; H, 5,63; N, 8,69.
Funnet: C, 70,67; H, 5,57; N, 8,58. 2) En blanding av 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl-metoksy)-acetanilid (17,5 g) fremstilt som beskrevet under avsnitt 1) ovenfor, 150 ml 4N-KOH og 150 ml etanol ble kokt under tilbakeløp 20 timer og så konsentrert til ca. halv-parten av det opprinnelige volum. De utfelte krystallene ble frafiltrert, noe som ga 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksalylmetoksy)anilid (14,7 g, 96,7%). Omkrystalliseringen fra etanol ga fargeløse prismer, smeltepunkt 129-130°C. Elementæranalyse for Cj ^H^gN202. Beregnet: C, 72,84;
H, 5,75; N, 9,99. Funnet: C, 72,79; H, 5,70; N, 9,87.
3) 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)anilin
(14,5 g) fremstilt som beskrevet under avsnitt 2) ovenfor, ble underkastet de samme reaksjoner som beskrevet i referanseeksempel 8, avsnitt 4) og 5), noe som ga 2-imino-5-(4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetoksy)benzyl)-4-thiazolidinon (11,8g, 57,3%). Omkrystalliseringen fra kloroform-
metanol ga fargeløse plater, smeltepunkt 257-258°C. Elementæranalyse for C21<H>19<N>3<0>3<S.> Beregnet: C, 64,11;
H, 4,87; N, 10,68. Funnet: C, 64,16; H, 4,80; N, 10,80.
Referanseeksempel 11:
1) 10,6 g redusert jern ble porsjonsvis tilsatt en blanding av 4-(2-(2-(2-klorfenyl)-5-metyl-4-oksazolyl)-etoksy)nitrobenzen (22,9 g), 150 ml eddiksyre og 50 ml vann ved 70°C. Etter røring ved 80°C i to timer ble uoppløselige stoffer frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Vann ble tilsatt filtratet, og den vandige blandingen ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-laget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, noe som ga 4-(2-(2-(2-klorfenyl)-5-metyl-4-oksazolyl)etoksy)anilin som et urent oljeaktig produkt (20,5 g, 97,6%). NMR 6 ppm i CDC13:2,35(3H,s), 2,93(2H,t, J=7 Hz), 3,77(2H,s), 4,15(2H,t,J=7 Hz), 6,56(2H,d,J=9 Hz), 6,75(2H,d,J=9 Hz), 7,2 til 7,5(3H,m), 7,9(lH,m).. 2) Det oljeaktige produktet (20,5 g) fremstilt som beskrevet under avsnitt 1), ble oppløst i 100 ml aceton og 100 ml metanol, hvoretter man tilsatte 45 g av en 47% vandig HBr oppløsning. Deretter tilsatte man dråpevis ved en temperatur som ikke oversteg 5°C en oppløsning av 4,8 g NaNC<2 i 10 ml vann. Etter røring ved 5°C i 15 minutter, tilsatte man 33 g metyl akrylat, og blandingen ble oppvarmet i 38°C. 2 g kuprooksyd ble tilsatt i små porsjoner til blandingen under kraftig røring, og røringen ble fortsatt inntil utviklingen av nitrogengass stoppet opp. Oppløsningen ble så konsentrert under redusert trykk, og resten ble gjort basisk med vandig ammoniakk, og så ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-laget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, noe som ga metyl 2-brom-3-(4-(2-(2-(2-klorfenyl)-5-metyl-4-oksazolyl)etoksy)fenyl)-propionat som et urent oljeaktig produkt (24,5 g). NMR (ppm) i CDC13: 2,37(3H,s), 2,97(2H,t,J=7 Hz), 3,12(lH,d.d,J=14 og 7 Hz), 3,38(lH,d.d,J=14 og 7 Hz), 4,1 til 4,4(3H,m), 6,7 til 7,5(7H,m), 7,9(lH,m). 3) Det oljeaktige produktet (24,5 g) fremstilt som beskrevet under avsnitt 2) ovenfor, ble oppløst i 250 ml etanol hvoretter oppløsningen ble tilsatt 4,9 g thiourea og 5,2 g natriumacetat. Blandingen ble kokt ved tilbake-løp i 10 timer og så konsentrert. Vann ble helt over resten, og de utfelte krystaller ble frafiltrert. Omkrystalliseringen fra etanol-diklormetan ga 5-(4-(2-(2-(2-klorfenyl)-5-metyl-4-oksazoiyl)etoksy)-benzyl)-2-imino-4-thiazolidinon (9,6 g, 34,1 %), smeltepunkt 174-175°C. Elementæranalyse for <C>22H20<N>3O3SCl. Beregnet: C, 59,79; H, 4,56; N, 9,51. Funnet: C, 59,69; H, 4,60; N, 9,34.
Referanseeksempel 12:
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet i referanse-
eksempel 11, fikk man som krystaller iét utbytte på 53,1% basert på på det tilsvarende nitroderivatet) fremstilt 2-imino-5-(4-(2-(5-metyl-2-(2-thienyl)-4-oksazolyl)etoksy)-benzyl)-4-thiazolidinon. Omkrystalliseringen fra metanol-diklormetan ga fargeløse prismer, smeltepunkt 171-172°C. Elementæranalyse for C2QH1^2°3S2. Beregnet: Cm 58,09;
H, 4,63; N, 10,16. Funnet: C, 57,86; H, 4,59; N, 10,04.
Referanseeksempel 13:
1) En oppløsning av 10,65 g 4-(2-(2-(4-benzyloksy-fenyl)-5-metyl-4-oksazolyl)etoksy)nitrobenzen i 200 ml etanol ble katalytisk hydrogenert over 10% Pd-C (50% våt, 4,0 g). Etter frafiltrering av katalysatoren ble filtratet konsentrert til 4-(2-(2-(4-hydroksyfenyl)-5-metyl-4-oksazolyl)etoksy)anilin (6,21 g, 78,2%). Omkrystalliseringen fra metanol ga brunaktige prismer, smeltepunkt 184-185°C. Elementæranalysen for CjgH.jgl^O.j. Beregnet: C, 69,66; H, 5,85; N, 9,03. Funnet: C, 69,69; H, 5,87; N, 9,01. 2) 6,1 g krystaller fremstilt som beskrevet under avsnitt 1) ovenfor, ble oppløst i en blanding av 40 ml aceton og 20 ml metanol, hvoretter 7,7 ml av den 47% vandige HBr oppløsningen ble tilsatt. Deretter tilsatte man dråpevis en oppløsning av 1,44 g NaN02 i 3 ml vann ved en temperatur som ikke oversteg 5°C. Etter røring ved 5° i 15 minutter, ble 12 ml metylakrelat tilsatt en blandingsoppløsning, og det hele ble oppvarmet til 38°C. 1 g pulverisert kuprooksy ble tilsatt i små porsjoner under kraftig røring. Røring ble fortsatt inntil utviklingen av nitrogengass stoppet opp, hvoretter blandingen ible konsentrert. Resten ble gjort basisk ved vandig ammoniakk og så ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-laget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til urene krystaller av metyl 2-brom-3-(4-(2-(2-(4-hydroksyfenyl)-5-metyl-4-oksazolyl) etoksy) fenyDpropionat. 3) Hele mengden av krystaller som er fremstilt som beskrevet under avsnitt 2) ovenfor, ble oppløst i 100 ml etanol, hvoretter man tilsatte 2,28 g thiourea og 2,46 g natriumacetat. Blandingen ble så kokt under tilbakeløp i 2 timer. Den ble helt over i vann, og de utfelte krystaller ble frafiltrert og vasket med vann og eter henholdsvis. Omkrystalliseringen fra metanol og diklormetan ga 2-imino-5-(4-(2-(2-(4-hydroksyfenyl)-5-metyl-4-oksazolyl)-etoksy)benzyl)-4-thiazolidinon (5,35 g, 66,5%), fargeløse, prismer, smeltepunkt 175-177°C. Elementæranalyse for C22<H>21<N>3<0>4S • 1/2H20. Beregnet: C, 61,10;
H, 5,13; N, 9,7.2. Funnet: C, 61,02; H, 4,92; N, 9,56.
Referanseeksempel 14:
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 5,
fikk man fremstilt de forbindelser som er vist i tabell 8.
Referanseeksempel 15:
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet i referanseeksempel 6, fikk man fremstilt de forbindelser, som er vist i tabell 9. (Utbyttet er uttrykt som det totale utbyttet basert på det nitroderivat man startet med).
Referanseeksempel 16:
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet i referanseeksempel 8, fikk man femstilt følgende forbindelser: 1) 4-(4-acetamidfenoksyacetyl)-2-cykloheksyl-5-metyl-oksazol, smeltepunkt 158-159°C. Utbytte 48,1%. 2) 4-(2-(2-cykloheksyl-5-metyl-4-oksazolyl)-2-hydroksyetoksy)-acetanilid, smeltepunkt 125-126°C. Utbytte 98,4%. 3) 4-(2-(2-cykloheksyl-5-metyl-4-oksazolyl)-2-hydroksyetoksy)-anilin, oljeaktig produkt. IR (netto) cm 'L:
3350 (bredde). Utbytte 98,1%.
4) 5-(4-(2-(2-cykloheksyl-5-metyl-4-oksazolyl)-2-hydroksy-etoksy)benzyl)-2-imino-4-thiazolidinon, smeltepunkt 167-168°C. Utbytte 34,4%.
Referanseeksempel 17:
Fremgangsmåte som beskrevet i referanseeksempel 11, fikk man fremstilt i følgende forbindelser: 1) 4-(2-(2-(4-klorfenyl)-5-metyl-4-oksazolyl)etoksy)-anilin, smeltepunkt 145-146°C. Utbytte 59,9%. 2) Metyl 2-brom-3-(4-(2-(2-(4-klorfenyl)-5-metyl-4-oksazolyl)etoksy) fen<y>Dpropionat. Oljeaktig produkt.
IR (netto) cm"<1>: 1740. Utbytte 92,7%.
3) 5-(4-(2-(2-(4-klorfenyl)-5-metyl-4-oksazolyl)-etoksy)-benzyl)-2-imino-4-thiazolidinon, smeltepunkt 238-239°C. Utbytte 49,5%.
Referanseeksempel 18:
1) En oppløsning av 4-(2-(5-metyl-2-(3-metylthiofenyl)-4-oksazolyl)etoksy)nitrobenzen (8,8 g) i 100 ml metanol ble, katalytisk hydrogenert over 10% Pd-C (50% våt, 10 g), hvoretter katalysatoren ble frafiltrert, noe som ga 4-(2-(5-metyl-2-(3-metylthiofenyl)-4-oksazolyl)etoksy)-anilin (5,9 g, 72,8%). Omkrystalliseringen fra etylacetat-heksan ga fargeløse prismer, smeltepunkt 110-111°C. Elementæranalyse for Cj gH2QN202S. Beregnet: C, 67,03;
H, 5,92; N, 8,23. Funnet: C, 67,20; H, 5,94; N, 8,12.
2) Krystallene fra avsnitt 1) ovenfor ble reagert på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 13-2)
og 3), noe som ga 2-imino-5-(4-(2-(5-metyl-2-(3-metylthio-fenyl) -4-oksazolyl)etoksy)benzyl)-4-thiazolidinon. Omkrystalliseringen fra etylacetat-metanol ga fargeløse prismer, smeltepunkt 182-183°C. Elementæranalyse for <C>23<H>23N3°3S2* Beregnet: C, 60,91; H, 5,11; N, 9,26. Funnet: C, 60,42; H, 4,76; N, 9,06.
Referanseeksempel 19:
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet i referanseeksempel 18, fiWcman fremstilt de følgende forbindelser: 1) 4-(2-(5-metyl-2-(3-trifluormetylfenyl)-4-oksazolyl)-etoksy)anilin, smeltepunkt 121-122°C. Utbytte 97,5%. 2) 2-imino-5-(4-(2-(5-metyl-2-(3-trifluormetyl-fenyl) -4-oksazolyl)etoksy)benzyl)-4-thiazolidinon, smeltepunkt 212-213°C. Utbytte 42,2%.
Referanseeksempel 20:
En oppløsning av (Z)-5-(4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-etoksy)benzyliden)-2,4-thiazolidindion (200 ml) i 750 ml acetonitril, i et kvartsrør under en strøm av nitrogen ble bestrålt med en 300 W høytrykkskvikksølvlampe i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, og de resulterende krystaller ble kromatografert på en kolonne av 200 g silisiumdioksydgel. Eluering med heksan-etyl acetat (1:1, V/V) ga (E)-5-(4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-etoksy)benzyliden)-2,4-thiazolidindion (40 mg, 20,0%). Omkrystalliseringen fra diklormetan-etanol ga fargeløse nåler, smeltepunkt 216-217°C. Elementæranalyse for
C22H1gN204S. Beregnet: C, 65,01; H, 4,46; N, 6,89.
Funnet: C, 64,69; H, 4,26; N, 7,11. Den ettefølgende eluering med heksan-etyl acetat . (1:1, V/V), ga inn-
vinning av (Z)-5-(4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-etoksy)benzyliden)-2,4-thiazolidindion (138 mg,
69,0%).
Referanseeksempel 21:
2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etanol (6,0 g) og 4-fluorbenzonitril (5,4 g) ble oppløst i 70 ml tetrahydrofuran, og 1,4 g av 60% natriumhydrid i olje ble tilsatt oppløsningen under isavkjøling og kraftig røring. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, og så.helt over i 0,5 1 iskaldt vann. Den vandige blandingen ble nøytrali-sert med eddiksyre, og de utfelte krystallene ble frafiltrert, noe som ga 4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-etoksy)benzonitril (7,0 g, 77,5%). Omkrystalliseringen fra eter-heksan ga fargeløse prismer, smeltepunkt 119-120°C. Elementæranalyse for C19H16<N>2°2" Beregnet: C, 74,98;
H, 5,40; N, 9,20. Funnet: C, 74,90; H, 5,01, N, 9,28.
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, fikk man fremstilt de forbindelser som er beskrevet i tabell 10.
Referanseeksempel 22;
En blanding av 4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-etoksy)benzonitril (6,5 g), Raney nikkel legering (6,5 g) og 70 % maursyre 100 ml ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. De uoppløselige stoffer ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Vann ble tilsatt resten, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-laget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Det igjenværende oljeaktige produktet ble kromatografert på en kolonne av silisiumdioksydgel, og fra de fraksjoner.som ble eluert med kloroform-heksan (1:1, V/V), fikk man 5,2 g krystaller (78,5%) av 4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy)-benzaldehyd. Omkrystalliseringen fra eter-heksan ga fargeløse nåler, smeltepunkt 82-84°C. Elementæranalyse for C19H17N03. Beregnet: C, 74,25; H, 5,57; N, 4,56. Funnet: C, 74,47; H, 5,53; N, 4,34.
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, fikk man fremstilt de forbindelser som er vist i tabell 11.
Referanseeksempel 23:
En blanding av 4-klormetyl-5-metyl-2-fenyloksazol (3,12 g) , 4-hydroksybenzaldehyd (1,83 g), kaliumkarbonat, (2,28 g)
og 4 0 ml dimetylformamid ble rørt ved 110°C i 1 time. Oppløsningen ble således helt over i iskaldt vann, og
de utfelte krystallene ble frafiltrert, noe som ga 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)metoksybenzaldehyd (4,40 g, 99,8%). Omkrystalliseringen fra eter-heksan ga fargeløse prismer, smeltepunkt 112-113°C. Elementæranalyse for C^H^NO^. Beregnet: C, 73,71; H, 5,15; N, 4,87. Funnet: C,
73,87; H, 5,26; N, 4,81.
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, fikk man fremstilt de forbindelser, som er vist i tabell 12.
Referanseeksempel 24:
En blanding av 4-bromacetyl-5-metyl-2-fenyloksazol (7,0 g), p-cyanofeno.l (3,0 g) , kaliumkarbonat (6,9 g) og metyl etyl keton (100 ml) ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble tilsatt en blanding av 100 ml vann og 100 ml eter. Blandingen ble rørt og de utfelte krystaller ble f raf iltrert.. Omkrystalliseringen fra kloroform-etanol ga 4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-2-oksoetoksy)benzo-nitril (6,3 g, 78,8%), som brunaktige prismer, smeltepunkt 202-203°C.
Referanseeksempel 25:
Natrium borhydrid (0,654 mg) ble tilsatt ved suspensjon
av 4-(2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-2-oksoetoksy)benzo-nitril (5,5 g) i en blanding av 100 ml metanol og 50 ml N,N-dimetylformamid, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningen ble så helt over i vann,
og de utfelte krystallene ble frafiltrert, noe som ga 4-(2-hydroksy-2-(5-metyl-fenyl-4-oksazolyl)etoksy)benzo-
nitril (5,1 g, 92,7%). Omkrystalliseringen fra aceton ga fargeløse nåler, smeltepunkt 176-177°C.
Biologiske forsøk
Blodglykose- og plasmalipidsenkende virkning hos mus:
Prøveforbindelsene ble gitt KKA Y-mus (hanner, 8 til 10
uker gamle, i grupper på 5 mus hver), som en diett-blanding for den aktive ingrediens utgjorde 0,001% eller 0,005%,
i en CE-2 pulverisert del (CLEA Japan Inc., Tokyo) i fire døgn.
Dyrene hadde fri adgang til mat og vann. Blodprøver
ble tatt fra vene-kretsløpet hos nevnte mus. Blodglukose ble målt ved en glykoseoksydasemetode mens plasma tri-glyseridene (TG) ble enzymatisk bestemt ved hjelp av et kommersielt prøvesett Cleantech TG-S sett (Iatron).
De angitte målinger ble brukt for en beregning etter
den angitte likning. Resultatene er vist i tabell 13, hvor man også for en sammenligning har gitt data for en kjent forbindelse med tilsvarende kjemisk struktur.
1) 5- (4-(1-metylcykloheksylmetoksy)benzyl-2,4-thiazolidindion.
(Resultater)
Det fremgår av tabell 13 at forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har en statistisk signifikant blodglukose- og /eller TG senkende virkning, mens kontrollforbindelsen, i doser av samme type som ble brukt i dette eksperiment,
har ingen signifikant virkning.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med den generelle formel:
    hvor R er hydrogen, C^-C^ alkyl eller fenyl som eventuelt er substituert med en eller to C^-C^ alkoksygrupper, en
    C1~C4 ^^yl-, en halogen-, en C^-C^ alkyltio-, en hydroksyl-eller en trifluormetylgruppe; eller B.-^ ' er en cykloheksyl-eller cykloheksenylgruppe som kan være substituert i 1-
    stilling med en metylgruppe; eller R kan være benzyl,
    pyridyl, furanyl eller tienyl; R 2 er hydrogen eller en C^-C^ alkylgruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe; X er et oksygen- eller svovelatom; Z er en hydroksylert metylengruppe eller en karbonylgruppe; m = 0 eller 1; n = 1 eller 2; L og M representerer uavhengig et hydrogenatom
    eller L og M kan sammen danne en binding, eller farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert
    ved at man a) omsetter en forbindelse med den generelle formel:
    hvor Y er et halogenatom, og de andre symbolene har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel:
    hvor L og M har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt av en slik forbindelse, fulgt, om ønsket, av reduksjon av reaksjonsproduktet, eller b) reduserer en forbindelse med den generelle formel:
    hvor hvert av symbolene har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt av en slik forbindelse, eller c) oksyderer en forbindelse med den generelle formel:
    hvor hvert av symbolene har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt av en slik forbindelse, eller d) hydrolyserer en forbindelse med den generelle
    formel:
    hvor hvert av symbolene har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt av en slik forbindelse, eller e) omsetter en forbindelse med den generelle formel:
    hvor hvert av symbolene har de ovenfor angitte betydninger,
    med en forbindelse med den følgende formel:
    eller et salt av en slik forbindelse, eller f) reduserer en forbindelse med den generelle formel:
    hvor hvert av symbolene har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter, om ønsket, en forbindelse oppnådd ved metodene a)-f) omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
NO853902A 1984-10-03 1985-10-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme tiazolidindion-derivater. NO157896C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1984/000466 WO1986002073A1 (en) 1984-10-03 1984-10-03 Thiazolidinedione derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition containing same
PCT/JP1985/000179 WO1986006069A1 (en) 1985-04-09 1985-04-09 Thiazolidinedione derivatives, process for their preparation and medicinal composition containing same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO853902L NO853902L (no) 1986-04-04
NO157896B true NO157896B (no) 1988-02-29
NO157896C NO157896C (no) 1988-06-08

Family

ID=26425066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO853902A NO157896C (no) 1984-10-03 1985-10-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme tiazolidindion-derivater.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4725610A (no)
EP (1) EP0177353B1 (no)
JP (1) JPS6185372A (no)
KR (1) KR920002131B1 (no)
CN (1) CN1003445B (no)
AT (1) ATE51869T1 (no)
AU (1) AU583537B2 (no)
CA (1) CA1263655A (no)
DE (1) DE3577092D1 (no)
DK (1) DK444685A (no)
ES (2) ES8706150A1 (no)
FI (1) FI81097C (no)
GR (1) GR852389B (no)
NO (1) NO157896C (no)
PT (1) PT81235B (no)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
JPH06779B2 (ja) * 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
GB8528633D0 (en) * 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
US4812570A (en) * 1986-07-24 1989-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing thiazolidinedione derivatives
US4873255A (en) * 1987-02-04 1989-10-10 Sankyo Company Limited Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use
JPS63230689A (ja) * 1987-03-18 1988-09-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
EP0295828A1 (en) * 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8713861D0 (en) * 1987-06-13 1987-07-15 Beecham Group Plc Compounds
US5260445A (en) * 1987-09-04 1993-11-09 Beecham Group P.L.C. 2,4-thiazolidinediones
WO1989008652A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
US5061717A (en) * 1988-03-08 1991-10-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
MX15171A (es) * 1988-03-08 1993-05-01 Pfizer Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos
US5223522A (en) * 1988-03-08 1993-06-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5120754A (en) * 1988-03-08 1992-06-09 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5130379A (en) * 1988-03-08 1992-07-14 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5330998A (en) * 1988-03-08 1994-07-19 Pfizer Inc. Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
GB8910639D0 (en) * 1989-05-09 1989-06-21 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8919417D0 (en) 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
US5053420A (en) * 1989-10-13 1991-10-01 Pershadsingh Harrihar A Thiazolidine derivatives for the treatment of hypertension
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5036079A (en) * 1989-12-07 1991-07-30 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
DE69132713D1 (de) * 1990-04-27 2001-10-11 Sankyo Co Benzylidenthiazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung als Lipidperoxid-Inhibitoren
US5037842A (en) * 1990-06-05 1991-08-06 Pfizer Inc. Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
JPH0678326B2 (ja) * 1990-08-23 1994-10-05 フアイザー・インコーポレイテツド 血糖低下性ヒドロキシ尿素誘導体
GB9023584D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
JPH04210683A (ja) * 1990-12-06 1992-07-31 Terumo Corp チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬
TW222626B (no) 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5236941A (en) * 1992-06-30 1993-08-17 American Home Products Corporation 5-(2-hydroxy-1-arylethylidene)- and 5-(2-oxo-1-arylethylidene)-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
WO1994001433A1 (en) * 1992-07-13 1994-01-20 Japan Tobacco Inc. Novel thiazolidinedione compound and use thereof
TW245716B (no) * 1992-12-28 1995-04-21 Takeda Pharm Industry Co
DE4317320A1 (de) * 1993-05-25 1994-12-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel
US5591862A (en) * 1993-06-11 1997-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrazole derivatives, their production and use
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5401761A (en) * 1993-12-09 1995-03-28 Pfizer, Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1995018125A1 (fr) * 1993-12-27 1995-07-06 Japan Tobacco Inc. Derive d'isoxazolidinedione et son utilisation
CZ289317B6 (cs) * 1994-04-11 2002-01-16 Sankyo Company Limited Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití
US5468762A (en) * 1994-05-18 1995-11-21 American Home Products Corporation Azolidinediones as antihyperglycemic agents
US5532256A (en) * 1994-05-18 1996-07-02 American Home Products Corporation New azolidinediones and thiadiazolidinediones as antihyperglycemic agents
US5594015A (en) * 1994-06-22 1997-01-14 Regents Of The University Of California Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis
EP0783496B9 (en) * 1994-08-10 2003-09-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolidinedione derivatives, their production and use
JPH08157473A (ja) * 1994-10-06 1996-06-18 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾール系チアゾリジン類
CA2159938A1 (en) * 1994-10-07 1996-04-08 Hiroaki Yanagisawa Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use
US5641796A (en) * 1994-11-01 1997-06-24 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5708012A (en) * 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
IL118474A (en) * 1995-06-01 2001-08-08 Sankyo Co Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them
NO318765B1 (no) * 1995-07-03 2005-05-02 Sankyo Co Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner.
NZ314406A (en) * 1996-03-18 2000-12-22 Sankyo Co Treatment or prophylaxis of pancreatitis with a medicament containing an insulin sensitiser including oxazoles and thiazoles
US6294559B1 (en) 1996-05-02 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Antiproliferative agents associated with peroxisome proliferator activated receptors gamma1 and gamma2
US5889025A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Reddy's Research Foundation Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5889032A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2257284C (en) * 1996-05-31 2005-10-04 Sankyo Company Limited Remedy for autoimmune diseases
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
CZ298812B6 (cs) 1996-07-01 2008-02-13 Dr. Reddy's Laboratories Limited Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí
CN1233241A (zh) 1996-08-19 1999-10-27 日本烟草产业株式会社 丙酸衍生物及其用途
US7235627B2 (en) * 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
UY24886A1 (es) * 1997-02-18 2001-08-27 Smithkline Beecham Plc Tiazolidindiona
EP1006794B1 (en) * 1997-03-12 2007-11-28 Robert W. Esmond A method for treating or preventing alzheimer's disease
DE19711616A1 (de) 1997-03-20 1998-09-24 Boehringer Mannheim Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen
BR9810172A (pt) * 1997-06-18 2000-08-08 Smithkline Beecham Plc Tratamento de diabete com tiazolidinadiona e metformina
NZ501163A (en) * 1997-06-18 2002-02-01 Smithkline Beecham P Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea (glibenclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide and tolbutamide
GB9715306D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9715295D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
DE19738942A1 (de) 1997-09-05 1999-03-25 Pulsion Verwaltungs Gmbh & Co Verfahren und Vorrichtung zur Injektionszeitpunkt- und Injektionsdauerbestimmung bei Thermodilutionsmessungen
GB9723295D0 (en) * 1997-11-04 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Novel process
US7091359B2 (en) * 1997-11-04 2006-08-15 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives
HUP9902721A2 (hu) 1997-11-25 1999-12-28 The Procter & Gamble Co. Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület
US20040058873A1 (en) * 1998-03-12 2004-03-25 Esmond Robert W. Method for treating or preventing Alzheimer's disease
DE69914557T2 (de) 1998-03-30 2005-01-05 Japan Tobacco Inc. Verfahren zur herstellung einer isooxazolidindion-verbindung
GB9824893D0 (en) * 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
EA007610B1 (ru) 1998-11-12 2006-12-29 Смитклайн Бичам Плс Таблетка с энтеропокрытием, обеспечивающая отсроченное высвобождение
AR023699A1 (es) * 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica
CA2350599A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Genentech, Inc. Method of inhibiting angiogenesis
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
ID29875A (id) * 1999-07-01 2001-10-18 Geron Corp Cs Penghambat-penghambat telomerase dan metode penggunaannya
US6531609B2 (en) 2000-04-14 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives
US6784199B2 (en) * 2000-09-21 2004-08-31 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis in mammals
US6958355B2 (en) * 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6680387B2 (en) * 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
EA004244B1 (ru) * 2000-04-25 2004-02-26 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. Новый стабильный кристалл производного тиазолидиндиона и способ его получения
DE10029077A1 (de) 2000-06-13 2001-12-20 Bayer Ag Thiazolylsubstituierte Heterocyclen
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
DE10118310A1 (de) * 2001-04-12 2002-10-17 Bayer Ag Hetarylsubstituierte carbocyclische 1,3-Dione
US20060047000A1 (en) * 2001-04-24 2006-03-02 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US20030092736A1 (en) * 2001-05-30 2003-05-15 Cheng Peter T. Substituted azole acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
JP2003040877A (ja) * 2001-07-24 2003-02-13 Sumika Fine Chemicals Co Ltd ５−［６−（２−フルオロベンジルオキシ）−２−ナフチル］メチル−２，４−チアゾリジンジオンの製造方法及びその精製方法
KR100450700B1 (ko) * 2002-03-22 2004-10-01 주식회사종근당 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물
US8216609B2 (en) * 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US8268352B2 (en) * 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
DE10331675A1 (de) 2003-07-14 2005-02-10 Bayer Cropscience Ag Hetarylsubstituierte Pyrazolidindion-Derivate
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
NZ571872A (en) * 2006-03-16 2011-05-27 Metabolic Solutions Dev Co Combination therapies of thiazolidinedione analogues and glucocorticoid agonists
MX356584B (es) 2006-03-16 2018-06-05 Metabolic Solutions Dev Co Analogos de tiazolidindiona para el tratamiento de enfermedad mediada por inflamacion metabolica.
CA2646149A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Metabolic Solutions Development Company Thiazolidinedione analogues for the treatment of hypertension and for lowering lipids
US20080009534A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
ES2830073T3 (es) 2007-04-11 2021-06-02 Omeros Corp Composiciones y métodos para la profilaxis y el tratamiento de adicciones
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US20160331729A9 (en) * 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
EP2203433B1 (en) 2007-09-14 2012-10-31 Metabolic Solutions Development Company LLC 5-(4-(2-(3-methoxyphenyl)-2-oxoethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione for use in treating diabetes
US8304441B2 (en) 2007-09-14 2012-11-06 Metabolic Solutions Development Company, Llc Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic diseases
WO2010105103A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
ES2658168T3 (es) 2009-12-15 2018-03-08 Cirius Therapeutics, Inc. Sales de tiazolidinadiona ahorradoras de PPAR para el tratamiento de enfermedades metabólicas
AR079451A1 (es) 2009-12-18 2012-01-25 Nycomed Gmbh Compuestos 3,4,4a,10b-tetrahidro-1h-tiopirano[4,3-c]isoquinolina
AU2011207210A1 (en) 2010-01-22 2012-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions,kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of metabolic disorders
ES2610623T3 (es) 2010-04-19 2017-04-28 Octeta Therapeutics, Llc Nueva síntesis de compuestos de tiazolidindiona
CA2807815C (en) 2010-08-10 2018-10-02 Metabolic Solutions Development Company, Llc Novel synthesis for thiazolidinedione compounds
CN103180304B (zh) * 2010-08-10 2017-02-15 奥克泰塔治疗有限责任公司 噻唑烷二酮化合物的合成方法
US20120094959A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Bonnie Blazer-Yost Treatment of cystic diseases
ES2668310T3 (es) 2012-11-05 2018-05-17 Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives Combinación de un agente anticanceroso tal como un inhibidor de la tirosina cinasa y un antagonista STAT5, preferiblemente una tiazolidindiona, para eliminar las células madre de cáncer hematológico in vivo y para prevenir la recidiva de cáncer hematológico
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS58118577A (ja) * 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales

Also Published As

Publication number Publication date
FI853796A0 (fi) 1985-10-01
ES547507A0 (es) 1987-06-01
DK444685D0 (da) 1985-10-01
CA1263655A (en) 1989-12-05
FI853796L (fi) 1986-04-04
EP0177353A2 (en) 1986-04-09
ATE51869T1 (de) 1990-04-15
AU583537B2 (en) 1989-05-04
JPH0570626B2 (no) 1993-10-05
FI81097C (fi) 1990-09-10
US4725610A (en) 1988-02-16
PT81235B (pt) 1987-11-30
NO157896C (no) 1988-06-08
GR852389B (no) 1986-02-04
KR920002131B1 (ko) 1992-03-12
PT81235A (en) 1985-11-01
AU4817685A (en) 1986-04-10
CN1003445B (zh) 1989-03-01
EP0177353B1 (en) 1990-04-11
NO853902L (no) 1986-04-04
ES554559A0 (es) 1987-12-16
CN85107870A (zh) 1986-07-16
DK444685A (da) 1986-04-04
ES8706150A1 (es) 1987-06-01
EP0177353A3 (en) 1986-12-30
DE3577092D1 (de) 1990-05-17
ES8801256A1 (es) 1987-12-16
JPS6185372A (ja) 1986-04-30
FI81097B (fi) 1990-05-31
KR860003243A (ko) 1986-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO157896B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme tiazolidindion-derivater.
USRE36575E (en) Pyridine and thiazolidinedione derivatives
Toja et al. 3-Alkyl-2-aryl-3H-naphth [1, 2-d] imidazoles, a novel class of nonacidic antiinflammatory agents
JPH06779B2 (ja) チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
HUT54360A (en) Process for producing new naphthylalkyl-3h-1,2,3,5-oxathiadiazole-2-oxide derivatives and medical compositions comprising such compounds
EP0783496A1 (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
DE69933222T2 (de) Benzoesäurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2804681A1 (fr) Compose antidiabetique et procede pour sa production
CA1319689C (en) Substituted alkylamine derivatives
CA2355243C (en) Novel 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
US8993769B2 (en) Processes to produce certain 2-(pyridine-3-yl)thiazoles
DK160760B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-naphthoylglycinderivater
WO2006042245A1 (en) Novel isoxazole compounds having ppar agonist activity
HU194199B (en) Process for producing new thiazolidinedione derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US3987038A (en) Process for the preparation of {1-[5-(4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}ethanone S,S-dioxide
JPH107657A (ja) スルホンアミド化合物
Beck et al. Nonaqueous diazotization of 4‐amino‐3‐arylisothiazole‐5‐carboxylate esters
CA1116609A (en) Process for preparing thiazole derivatives
US3551444A (en) Lower alkyl sulfinyl methyl imidazoles
JPH0753555A (ja) テトラゾール誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬
KR910000443B1 (ko) 할로알킬 티아졸의 제조방법 및 이 방법으로 제조한 할로알킬 티아졸
JP2531460B2 (ja) アニリン誘導体
JPS61155373A (ja) 新規な２−置換アミノ−４（１ｈ）−ピリミドン誘導体及びその製造法
JPS63112586A (ja) ３−アシルアミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２−ジチオロ〔４，３−ｂ〕ピロ−ル誘導体の製法
JPS5811873B2 (ja) ピペリジルベンゾイミダゾ−ルユウドウタイノセイゾウホウ