FI81097C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI81097C
FI81097C FI853796A FI853796A FI81097C FI 81097 C FI81097 C FI 81097C FI 853796 A FI853796 A FI 853796A FI 853796 A FI853796 A FI 853796A FI 81097 C FI81097 C FI 81097C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
methyl
general formula
oxazolyl
phenyl
Prior art date
Application number
FI853796A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI81097B (fi
FI853796A0 (fi
FI853796L (fi
Inventor
Kanji Meguro
Takeshi Fujita
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1984/000466 external-priority patent/WO1986002073A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1985/000179 external-priority patent/WO1986006069A1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of FI853796A0 publication Critical patent/FI853796A0/fi
Publication of FI853796L publication Critical patent/FI853796L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81097B publication Critical patent/FI81097B/fi
Publication of FI81097C publication Critical patent/FI81097C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

! 81097
Menetelmä uusien, terapeuttisesti vaikuttavien tiatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat
Keksintö kohdistuu menetelmään uusien, terapeuttisesti vaikuttavien tiatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ja niiden suolat omaavat verensokeria ja veren rasvapitoisuutta alentavia vaikutuksia ja niitä voidaan sisällyttää farmaseuttisiin seoksiin.
Hoitoaineena diabetekseen on aikaisemmin käytetty erilaisia biguanidi- ja sulfonyyliureayhdisteitä. Kuitenkaan biguanidi-yhdisteitä on tuskin nykyisessä käytössä, koska ne aiheuttavat maitohappoasidoosia, kun taas sulfonyyliureayhdisteet osoittavat voimakasta hypoglykeemistä vaikutusta, mutta usein aiheuttavat vaikeaa hypoglykemiaa, vaatien siten huolellisia varotoimenpiteitä niiden käyttötilanteessa. Uuden hoitoaineen, jolla ei ole tällaisia heikkouksia, kehitys diabetesta varten on toivottavaa. Tutkimattomissa JP patenttijulkaisuissa 22636/1980 ja 64586/1980, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 30, 3563 (1982), samassa julkaisussa 30, 3580 (1982) ja samassa julkaisussa, 32, 2267 (1984), on toisaalta selitetty tosiseikkoja, että erilaiset tiatsolidiinidionit osoittavat veren rasvapitoisuutta ja verensokeria alentavia vaikutuksia, ja julkaisussa Diabetes, 32, 804 (1983), on lisäksi esitetty kiglitatsonin (engl. ciglitazone) osoittaman antidiabeettisen vaikutuksen selitys. Siitä huolimatta kaikki näistä yhdisteistä ovat tähän asti olleet kykenemättömiä tulemaan kaupallisiksi hoitoaineiksi diabetekseen. Kyseiset keksijät suorittivat toistetun tutkimuksen tiatsolidiinidioneilla ja havaitsivat tuloksena kokonaan uusia johdannaisia, jotka osoittavat huomattavan voimakkaita verensokeria ja veren rasvapitoisuutta alentavia vaikutuksia, ja niiden voidaan odottaa aikaansaavan lisätyn hoitovaikutuksen verrattuna tunnettuihin yhdisteisiin.
2 81 097
Keksinnön mukaan valmistetaan uusia tiatsolidiinidionijohdannaisia, joiden yleiskaava on:
Rl^X^R2 5 o jossa R1 on vety tai Ci-C«-alkyyli tai fenyyli, joka valinnanvaraisesti voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella Ci-C«-alkoksiryhmällä, Ci-C4-alkyyli-, halogeeni-, Ci-C«-alkyyli-tio-, hydroksyyli- tai trifluorimetyyliryhmällä; tai R1 on sykloheksyyli- tai sykloheksenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-asemassa metyyliryhmällä; tai R1 voi olla bentsyyli, pyridyyli, furyyli tai tienyyli; R2 on vety tai Ci-C*-alkyyli-ryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksyyliryhmällä; X on happi- tai rikkiatomi; Z on hydroksyloitu metyleeni tai kar-bonyyliryhmä; m on 0 tai 1; n on 1, 2 tai 3; L ja M esittävät itsenäisesti vetyatomia tai L ja M voivat yhdistyä toistensa kanssa toimiakseen yhdessä muodostaakseen sidoksen, tai niiden suoloja,
Keksinnön mukaiset menetelmät ilmenevät oheisista patenttivaatimuksista, jolloin kyseessä on erityisesti a) menetelmä yhdisteen, jonka yleiskaava on: ?*0 (I-l) M. V· jossa kukin symboleista on kuten edellä on määritelty tai sen suolan valmistamiseksi, joka käsittää yhdisteen, jonka yleiskaava on: il 3 81 097 «__(CO) -ch2y ,¾ jossa R1, R2, X ja m ovat kuten edellä on määritelty; Y on halogeeniatomi saattamisen reagoimaan yhdisteen, jonka yleiskaava on: ho-Q4h4-j.o f o jossa kukin symboleista on kuten edellä on määritelty, tai sen suolan kanssa, mitä seuraa haluttaessa reaktiotuotteen pelkistys, b) menetelmä yhdisteen, jonka yleiskaava on: pH ye» ^ ^ N-sr^1* iChin"°"4/"CH-(!:~C«0 XX LJm (1-3) R1 r R2 jossa kukin symboleista on kuten edellä on määritelty, tai sen suolan valmistamiseksi, joka käsittää yhdisteen, jonka yleiskaava on: ιΛΛ* f jossa kukin symboleista on kuten edellä on määritelty, tai sen suolan pelkistyksen, c) menetelmä yleiskaavan (1-2) mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi, joka käsittää yleiskaavan (1-3) mukaisen yhdisteen tai sen suolan hapetuksen, 4 81097 d) menetelmä yhdisteen, jonka yleiskaava on: uis-fCHznr o-Q-cH2-(j»-<>o (1.4) sy jossa kukin symboleista on kuten edellä on määritelty, tai sen suolan valmistamiseksi, joka käsittää yhdisteen, jonka yleiskaava on: N_r(z)fir^H2hr o<>cH2-?-fo (IV) raX v
R R NH
jossa kukin symboleista on kuten edellä on määritelty, tai sen suolan hydrolysöinnin, e) menetelmä yhdisteen, jonka yleiskaava on: o-Q-ch-^—c-o M, Y" jossa kukin symboleista on kuten edellä on määritelty, tai sen suolan valmistamiseksi, joka käsittää yhdisteen, jonka yleiskaava on:
O-^VcHO
x Λ m r!^ r2 jossa kukin symboleista on kuten edellä on määritelty, saattamisen reagoimaan yhdisteen, jonka kaava on:
Jm lvi)
S
tai sen suolan kanssa, ja ii 5 81097 f) menetelmä yleiskaavan (1-4) mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi, joka käsittää yleiskaavan (1-5) mukaisen yhdisteen tai sen suolan pelkistyksen.
Edellä olevissa kaavoissa (I), (1-1), (1-2), (1-3), (1-4), (1-5), (II), (III), (IV) ja (V) R1 esittää hiilivetytähdettä, joista mainittakoon alifaattiset hiilivetytähteet, alisykliset hiilivetytähteet, alisyklis-alifaattiset hiilivetytähteet, aromaattis-alifaattiset hiilivetytähteet ja aromaattiset hiilivetytähteet.
Mainittu alifaattinen hiilivetytähde voi olla esimerkiski tyydyttynyt alifaattinen hiilivetytähde, joista mainittakoon metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli ja t-butyyli. Mainittu alisyklinen hiilivetytähde voi olla esimerkiski sykloheksyyli 1- sykloheksenyyli, 2-syk-loheksenyyli, 3-sykloheksenyyli; alisyklis-alifaattisista hiilivetytähteistä mainittakoon sykloheksyylimetyyli, 2-syklo-heksenyylimetyyli, 3-sykloheksenyylimetyyli; ja aromaattis-alifaattisista hiilivetytähteistä mainittakoon fenyylialkyy-lit, kuten bentsyyli, fenetyyli, 1-fenyylietyyli, 3-fenyyli-propyyli, 2-fenyylipropyyli ja 1-fenyylipropyyli; kun taas aromaattinen hiilivetytähde käsittää esimerkiksi fenyylin.
R1 voi olla myös heterosyklinen tähde, joista mainittakoon tienyylit, furyylit ja pyridyylit.
Hiilivetytähteessä ja heterosyklisessä tähteessä, joita esittää R1, voi olla substituentti tai substituentteja niiden mielivaltaisissa asemissa. Tapauksissa, joissa R1 käsittää alisyklisen ryhmän tällaisissa ryhmissä voi olla substituent-tina alempi alkyyliryhmä (esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli). Tapauksissa, joissa Rl käsittää aromaattisen hiilivetyryhmän tai R1 on heteroaromaattinen rengasryhmä, tällaisissa ryhmissä voi olla erilaisia substituentteja niiden 6 81097 renkaissa (pois lukien heteroatomit), jolloin mainitut substi-tuentit käsittävät, esimerkiksi, halogeenit (esim. fluori, kloori, jodi), hydroksyylin, trifluorimetyylin, alemmat al-koksit (esim. ne, joissa on 1. . . 4 hiiliatomia, joista mainittakoon metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi ja butoksi), alemmat alkyylit (esim. ne, joissa on 1. . . 4 hiiliatomia, joista mainittakoon metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli ja butyyli), sekä alemmat alkyylitiot (esim. ne, joissa on 1. . . 3 hiiliatomia, joista mainittakoon metyylitio, etyylitio, pro-pyylitio ja isopropyylitio).
R2: n esittämiä alempia alkyyliryhmiä ovat esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyy-li, t-butyyli, jolloin niitä, joissa on 1. . . 3 hiiliatomia, ovat edullisimpia. Näissä alkyyliryhmissä voi olla hydroksyy-liryhmä tai hydroksyyliryhmiä niiden mielivaltaisissa asemissa, α-aseman ollessa erityisen edullinen.
Yleiskaavoissa (I), (I-1), (1-2), (1-3) ja (III), kun L ja M
yhdistyvät toistensa kanssa ja toimivat yhdessä muodostaakseen sidoksen, tämän ymmärretään tarkoittavan, että hiiliatomit tämän sidoksen molemmissa päissä yhdistyvät toistensa kanssa kaksoissidoksen kautta. Tapauksissa, joissa L ja M yhdistyvät toistensa kanssa ja toimivat yhdessä muodostaakseen sidoksen, yleiskaavan (I) mukainen yhdiste esitetään esimerkiksi yleiskaavalla (1-5). Tapauksissa, joissa L ja M esittävät itsenäisesti vetyatomia, yleiskaavan (I) mukainen yhdiste esitetään yleiskaavalla (1-4).
Halogeeni, jota esittää Y yleiskaavassa (II), käsittää kloorin, bromin ja jodin.
Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on hapan typpi sen tiatsolidiinirenkaassa, muodostaa suoloja emästen kanssa. Tällaiset emässuolat käsittävät farmaseuttisesti hyväksyttävät li 7 81097 suolat, joista mainittakoon natriumsuola, kaliumsuola, alumiinisuola, magnesiumsuola ja kalsiumsuola.
Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suolat voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä.
Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa n on 1, tai sen suolat, nimittäin yleiskaavan (I—1) esittämä yhdiste, tai sen suolat [alempana viitattu yhteisesti "Yhdisteenä (1-1)"] voi muodostua saattamalla yleiskaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa [alempana viitattu yhteisesti "Yhdisteenä (III)"], mitä seuraa haluttaessa reaktiotuotteen pelkistys.
Yhdisteen (II) reaktio yhdisteen (III) kanssa suoritetaan normaalisti sopivan liuottimen ja emäksen läsnäollessa, ja tämä reaktio voi tuottaa yhdisteen (I') , nimittäin yhdisteen (I), jossa m=0 ja n=l.
Esimerkkeihin tällaisesta liuottimesta kuuluvat dimetyylifor-mamidi, dimetyylisulfoksidi, tetrahydrofuraani, dimetoksietaa-ni jne., kun taas esimerkkeihin mainitusta emäksestä kuuluvat natriumhydridi, kaliumhydridi, natriumamidi, natriumalkoksidit (esim. natriummetoksidi, natriumetoksidi), kaliumalkoksidit (esim. kaliumbutoksidi). Tämä reaktio suoritetaan edullisesti saattamalla ensiksi 1 mooli yhdistettä (II) reagoimaan 2 moolin emästä kanssa dianionin muodostamiseksi ja sen jälkeen lisäämällä 1 mooli yhdistettä (II) reaktion antamiseksi jatkua. Tämä kondensaatioreaktio suoritetaan normaalisti lämpötilassa 0...120°C, edullisesti 20...100°C, ja reaktioaika on normaalisti 0,5...5 tuntia.
Tässä reaktiossa yleiskaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa m on 1, käyttö lähtöyhdisteenä voi tuottaa yhdisteen (1-1), jossa m on 1 ja Z on karbonyyli. Tämä yhdiste ollessaan alttiina pelkistykselle, voidaan haluttaessa johtaa 8 81097
OH
yhdisteeksi (I — 1) , jossa m on 1 ja 2 on -CH-.
Yleiskaavan (1-2) mukainen yhdiste tai sen suolat [alempana viitattu yhteisesti "Yhdisteenä (1-2)"] voidaan johtaa pelkistyksen avulla yleiskaavan (1-3) mukaiseksi yhdisteeksi tai sen suoloiksi [alempana viitattu yhteisesti "Yhdisteenä (1-3)"]. Tämän pelkistysreaktion voidaan antaa edistyä helposti käyttämällä natriumboorihydridiä liuottimessa, joista mainittakoon alkanoli (esim. metanoli, etanoli, 2-propanoli, 2-metoksieta-noli), haluttaessa sekoitettuna Ν,Ν-dimetyyliformamidin kanssa. Käytettävä natriumboorihydridin määrä on 0,3...2 moolia moolia yhdistettä (1-2) kohti. Reaktiolämpötila on -10...100°C, samalla kun reaktioaika on 0,5...5 tuntia.
Yhdiste (1-3) voidaan johtaa hapetuksen avulla yhdisteeksi (1-2). Tämän hapetusreaktion voidaan antaa edistyä helposti aktivoidun DMSO-hapetuksen avulla käyttäen dimetyylisulfoksi-dia (DMSO) ja elektrofiilista lähtöainetta (esim. etikkahappo-anhydridiä, disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC), fosforipenta-oksidia jne.) kromihappohapetuksella.
Aktivoidun DMSO-hapetuksen voidaan antaa jatkua lisäämällä elektrofiilista lähtöainetta, kuten etikkahappoanhydridiä, DCC:tä tai fosforipentoksidia, DMSO:ssa, haluttaessa sekoitettuna bentseenin, pyridiinin, eetterin jne. kanssa. Käytettävä DMSO-määrä on normaalisti suuri ylimäärä, ja reaktiolämpötila vaihtelee -10...60°C, edullisesti 0...30°C, vaihdellen käytettävän elektrofiilisen lähtöaineen tyypistä riippuen, samalla kun reaktioaika on 1...30 tuntia. Kromihappohapetuksen voidaan antaa edistyä menetelmien avulla, joissa käytetään Jones-rea-genssia (kromitrioksidi-rikkihappo-asetoni) kromitrioksidi etikkahapossa, kromitrioksidi pyridiinissä tai aiemmin valmistettu kromitrioksidi-pyridiinikompleksi dikloorimetaanissa käytettynä liuottimena. Käytettävä kromi(VI)määrä on normaalisti 0,5...2 ekvivalenttia yhdistettä (1-3) kohti. Reaktio-lämpötila on -10...60°C, edullisesti 0...30°C, samalla kun
II
9 81 097 reaktioaika on 0,5...50 tuntia.
Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa L ja M molemmat ovat itsenäisesti vetyatomeja, tai sen suolat, nimittäin yleiskaavan (1-4) mukainen yhdiste tai sen suolat (alempana viitattu yhteisesti "Yhdisteenä (1-4)"), voidaan valmistaa hydrolysoimalla yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste tai sen suolat (alempana viitattu yhteisesti "Yhdisteenä (IV)"). Tämä hydrolyysi-reaktio suoritetaan normaalisti sopivassa liuottimessa veden ja mineraalihapon läsnäollessa. Liuottimena mainitaan normaalisti alkanolit (esim. metanoli, etanoli, propanoli, 2-propa-noli, butanoli, isobutanoli, 2-metoksietanoli jne.), dimetyy-lisulfoksidi, sulfolaani, dioksaani, dimetoksietaani jne. Mineraalihappo käsittää esimerkiksi suolahapon, bromivetyha-pon, rikkihapon jne., ja niiden käytettävä määrä on 0,1...10 moolia, edullisesti 0,2...3 moolia, moolia yhdistettä (IV) kohti. Lisättävä vesimäärä on normaalisti suuri ylimäärä moolia yhdistettä (IV) kohti. Tämä reaktio suoritetaan normaalisti lämmityksen tai kuumennuksen alaisena ja reaktiolämpötila on tavallisesti 60...150°C. Reaktioaika on normaalisti muutamista tunneista hiukan yli kymmeneen tuntiin.
Yleiskaavan (1-5) mukainen yhdiste tai sen suolat [alempana viitattu yhteisesti "Yhdisteenä (1-5)"] voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan (V) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen tai sen suolan [alempana viitattu yhteisesti "Yhdisteenä (VI)"] kanssa. Tämä reaktio suoritetaan normaalisti liuottimessa sopivan emäksen läsnäollessa. Tällaisena liuotin-emäs-systeeminä käytetään systeemejä, jotka on sopivasti valittu liuottimista, joista mainittakoon alkanolit (esim. metanoli, etanoli, propanoli, 2-propanoli, butanoli, isobutanoli, 2-metoksietanoli jne.), dimetyyliformamidi, di-metyylisulfoksidi, sulfolaani, asetonitriili, dioksaani, dimetoksietaani ja etikkahappo, ja emäksistä, joista mainittakoon amiinit (esim. pyrrolidiini, piperidiini, morfoliini, piperat-siini, dietyyliamiini, di-isopropyyliamiini, trietyyliamiini jne.), natriumalkoksidit (esim. natriummetoksidi, natriumetok- 10 81 097 sidi), kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumhydridi, natriumasetaatti ja kaliumasetaatti. Yhdistettä (VI) käytetään normaalisti nopeudella 1...5 moolia, edullisesti 1,5...3,0 moolia, moolia yleiskaavan (V) mukaista yhdistettä kohti. Käytettävä emäsmäärä on 0,01...3,0 moolia, edullisesti 0,1...1,0 moolia, moolia yhdistettä (VI) kohti. Tämä konden-saatioreaktio suoritetaan normaalisti 0...150°C:ssa, edullisesti 20..,100°C:ssa, samalla kun reaktioaika on normaalisti 0,5...50 tuntia.
Yhdiste (1-4) voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste (1-5) . Tämä reaktio suoritetaan normaalisti katalyyttisellä hydrauk-sella liuottimessa sopivan katalyytin läsnäollessa. Liuottimena mainitaan normaalisti alkanolit (esim. metanoli, etanoli, propanoli jne.), eetterit (esim. dioksaani, dimetoksietaani, tetrahydrofuraani jne.), etyyliasetaatti, etikkahappo, di-metyyliformamidi, jne. Katalyytti käsittää esimerkiksi palla-diummustan, palladium-hiilen, platinaoksidin jne. Tämä reaktio voi edistyä tavallisessa lämpötilassa ja paineessa, mutta voidaan suorittaa korotetussa lämpötilassa (noin 40...100°C) ja paineessa reaktion kiihdyttämiseksi.
Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on alkyyliryhmä, jossa on hydroksyyliryhmä «-asemassa, tai sen suola voi myös olla valmistettu esimerkiksi seuraavassa selitetyllä menetelmällä : RAs,X>CH2-R3 g
Halogenointi ψ rI'Sc^ch-r3 §
Y
Hydrolyysi li 11 81097 nr.....
R1 X'CH-R3 9 OH i [jossa r3 on vety tai alempi alkyyliryhmä (esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, jne.); kukin muista symboleista on kuten edellä on määritelty].
Nimittäin yhdiste (1-6) , se on yhdiste (I), jossa R2 on alempi alkyyli, jota esittää CH2-R3, tai sen suolat [alempana viitattu yhteisesti "Yhdisteenä (1-6)"], halogenoituna antaa yleiskaavan (VII) mukaisen yhdisteen tai sen suolat [alempana viitattu yhteisesti "Yhdisteenä (VII)"]. Yhdiste (VII) muunnetaan sitten kohdeyhdisteeksi (1-7) tai sen suoloiksi [alempana viitattu yhteisesti "Yhdisteenä (1-7)"] hydrolyysillä. Yhdisteen (VII) halogenointi voidaan suorittaa N-bromisukkinimidil-lä tai N-kloorisukkinimidillä, edullisesti radikaali-initiaat-torin, kuten bentsoyyliperoksidin tai ot,a'-atsobisisobutyro-nitriilin, läsnäollessa. Tämän reaktion annetaan edistyä helposti palautusjäähdyttämällä liuottimessa, kuten hiilitetra-kloridissa tai kloroformissa, ja käytettävä radikaali-initi-aattorimäärä on normaalisti 0,01...0,2 moolia moolia yhdistettä (1-6) kohti. Tuloksena oleva ö-halogenoitu johdannainen [yhdiste (VII)] voidaan hydrolysoida, mikäli tarpeellista, eristyksen ja puhdistuksen jälkeen, tai suoraan eristämättä sitä, Οί-hydroksijohdannaiseksi [yhdiste (1-7)]. Tämän hydro-lyysireaktion annetaan edistyä edullisesti käyttämällä mine-raalihappoa sopivassa liuottimessa. Liuottimena käytetään dioksaania, tetrahydrofuraania, dimetoksietaania jne., kun taas mineraalihappona käytetään suolahappoa, rikkihappoa, jne., vastaavasti, ja reaktiolämpötila on 20...100°C, reaktio-ajan vaihdellessa 0,5...10 tuntia.
Tällä tavalla saatu tiatsolidiinidionijohdannainen (I) ja sen suolat voidaan eristää ja puhdistaa tunnetuilla erotus- ja puhdistustavoilla, kuten konsentroimalla, konsentroimalla 12 81 097 alipaineessa, liuotinuutolla, kiteytyksellä, uudelleenkitey-tyksella, faasimuutoksella ja kromatografiällä.
Keksinnön mukainen yhdiste (I) ja sen suola osoittavat nisäkkäillä (esim. hiirellä, rotalla, koiralla, kissalla, apinalla, hevosella ja ihmisellä) erinomaisia verensokeria ja veren rasvapitoisuutta alentavia vaikutuksia, ja alhaista toksisuus-astetta ilmoitettuna sekä akuutteina että puoliäkillisinä toksisuuksina. Sen vuoksi tiatsolidiinidionijohdannaisella (I) ja sen suoloilla on arvoa ihmiselle hyperlipemian, diabeteksen ja niiden lisätautien hoidossa. Viittauksella annostusmenetel-mään, niitä käytetään normaalisti suun kautta sellaisina an-nosmuotoina, kuten tabletteina, kapseleina, jauheina, rakeina jne., ja niitä voidaan myös annostella parenteraalisesti an-nosmuotoina, kuten injektoitavina liuoksina, peräpuikkoina ja pelletteinä, tilanteesta riippuen. Diabeteksen tai hyperlipe-mian hoitoaineen soveltamistapauksessa yhdisteet voidaan normaalisti annostella aikuiselle potilaalle suun kautta annoksina 0,01...10 mg/kg vuorokaudessa, tai parenteraalisesti annoksina 0,005...10 mg/kg vuorokaudessa, jolloin tällaiset annokset annetaan halutusti kerran vuorokaudessa tai jaksoittaises-ti kahdesta neljään kertaa viikossa.
Keksinnön mukainen lähtöyhdiste (V) voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla menetelmällä.
la) Yhdisteen (V-l) valmistus, se on yhdiste (V), jossa m = 0.
N_JCH2)nOH F-O-CN (IX) Λ -¾—> (vni) M-/CH2>n°“^ CN Raney Mi, HC00H-H20 rAX (X, -”
II
13 81 097
„_j<CH2)nO-Q-CHO
Λ Rl (V-l) [jossa kukin symboleista on kuten edellä on määritelty].
Yhdisteen (VIII) reaktio yhdisteeseen (X) suoritetaan saattamalla yhdisteet (VIII) ja (IX) kondensaation alaiseksi esimerkiksi natriumhydridin läsnäollessa. Tämä reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, joista mainittakoon dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, tetrahydrofuraani ja dimetoksietaani, lämpötilassa -10...30°C. Tätä seuraava yhdisteen (X) reaktio yhdisteeseen (V-l) suoritetaan kuumentamalla yhdistettä Raney-nikkelilejeeringin kanssa muurahaishapon vesiliuoksessa.
Ib) Yleiskaavan (V) mukaisen yhdisteen (V-2) valmistus, jossa m = 0 ja n = 1, tai m = n * 1 ja Z on -CO-.
N-^(C°)mCH2Y HO-^-CHO (XI) „λΛ —--
mCH20-^- CHO
Rl X R2 (V-2) [jossa kukin symboleista on kuten edellä on määritelty].
Yhdisteen (II) kondensaatioreaktion yhdisteen (XI) kanssa yhdisteen (V-2) tuottamiseksi annetaan normaalisti edistyä liuottimessa, joista mainittakoon dimetyyliformamidi, tetrahydrofuraani, asetoni ja metyylietyyliketoni, emäksen (esim. natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin jne.) läsnäollessa 0...150°C:ssa.
le) Yhdisteen (V-3), se on yhdiste (V), jossa m * n 1 ja Z OH
on -CH- 14 81 097
H_-COCH2Y H0CN _^COCHjO-^VcN
ΓΪ -ΐ-jf V7"
Rl^Nr R2 R*sX‘'*2 (II-D (XIII) on «=
NaBH< , N ,CHCH 20 -fc Λ- cN Raney Ni hcooh-h2o R1 X'R2 (XIV) n—JhchjO-Qhcho ΛΛ* (V-3) [jossa kukin symboleista on kuten edellä on määritelty].
Yhdisteen (11—1) reaktio yhdisteen (XII) kanssa voidaan suorittaa samalla tavalla kuin edellä selitetty reaktio yhdisteiden (II) ja (XI) välillä, ja tuloksena oleva yhdiste (XIII) pelkistetään tavanomaisen menetelmän mukaisesti käyttämällä natriumboorihydridiä liuottimessa, joista mainittakoon meta-noli, etanoli ja Ν,Ν-dimetyyliformamidi, tai niiden seoksessa yhdisteen (XIV) tuottamiseksi, joka voidaan myöhemmin konvertoida (V-3):ksi samanlaisella reaktiolla kuin edellä selitetty reaktio (X):n johtamiseksi (V-l):ksi.
2a) Yhdisteen (IV-1), se on yhdiste (IV), jossa m * 0, valmistus .
N ^CH2>n-°H Υ-φ-Η02(Χν> d
Rl TC R2 NaH * Rl^C^R2 (VIII) (XVI) H_-r(CH2>„-0-^DVNH2
Pelkistys JI 1) WeNQ2/HY
* Rl X^R2 2) CH2«CH-COOR* ' (XVII) (XVIII)
II
is 81097 π'α!ΐ,·ο-Ο-»’?-™4 Iiouree (XIX) -((Μ2) n-O-CVch2-CH-C-0 ΓΤ w S. t
(IV-1) NH
[jossa R4 on vety tai alempi alkyyliryhmä; muut symbolit ovat kuten edellä on määritelty].
Alempi alkyyliryhmä, jota esittää R4 edellä olevissa yleiskaavoissa (XVIII) ja (XIX), käsittää 1...4 hiiliatomiset alkyyli-ryhmät, joista mainittakoon metyyli, etyyli, propyyli ja bu-tyyli.
Yhdisteen (VIII) reaktio yhdisteeseen (XVI) suoritetaan yhdisteen (VIII) kondensoinnilla yhdisteen (XV) kanssa esimerkiksi natriumhydridin läsnäollessa. Tämä reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, joista mainittakoon dimetyyliformamidi ja tetra-hydrofuraani, lämpötilassa -10...30°C. Tätä seuraava yhdisteen (XVI) reaktio yhdisteeseen (XVII) suoritetaan helposti, esimerkiksi, yhdisteen (XVI) katalyyttisellä pelkistyksellä tavanomaisen menetelmän mukaisesti käyttämällä palladiumhiiltä katalyyttinä, tai yhdisteen pelkistyksellä tavanomaisen menetelmän mukaisesti käyttämällä sinkkiä tai rautaa ja etikkahap-poa. Yhdiste (XVII) voidaan eristää puhtaana tuotteena tai voidaan saattaa reaktioon seuraavassa vaiheessa eristämättä ja puhdistamatta sitä. Yhdisteen (XVII) reaktio yhdisteeseen (XIX) suoritetaan niin kutsutun Meerwein-arylointireaktion avulla, joka käsittää yhdisteen (XVII) diatsotoinnin hydroha-logeenihapon (HY) läsnäollessa, mitä seuraa reaktio akryyli-hapon tai sen esterin (XVIII) kanssa kuparikatalyytin (esim. kupari(1)oksidin, kupari(2)oksidin, kupari(1)kloridin, kupari- (2)kloridin, kupari(l)bromidin, kupari(2)bromidin, jne.) läsnäollessa. Yhdiste (XIX) voidaan puhdistaa kromatografiällä, ja voidaan myös saattaa reaktioon seuraavassa vaiheessa eris- is 81097 tämättä ja puhdistamatta sitä.
Yhdiste (IV-1) voidaan valmistaa saattamalla sen jälkeen yhdiste (XIX) reagoimaan tiourean kanssa.
Tämä reaktio suoritetaan normaalisti liuottimessa, joista mainittakoon alkoholit (esim. metanoli, etanoli, propanoli, 2-propanoli, butanoli, isobutanoli, 2-metoksietanoli jne.), dimetyylisulfoksidi ja sulfolaani. Reaktiolämpötila on normaalisti 20...180°C, edullisesti 60...150°C. Käytettävä tiourea-määrä on 1...2 moolia moolia yhdistettä (XIX) kohti. Tämä reaktio edistyy vetyhalidin muodostuessa sivutuotteena, ja voidaan suorittaa natriumasetaatin, kaliumasetaatin jne. läsnäollessa tällaisen sivutuotteen vangitsemistarkoitusta varten. Näiden yhdisteiden käytettävä määrä on normaalisti 1...1,5 moolia moolia yhdistettä (XIX) kohti. Tämä reaktio voi tuottaa yhdisteen (IV-1), joka voidaan haluttaessa eristää, mutta voidaan saattaa seuraavaan hydrolyysivaiheeseen suoraan eristämättä sitä.
Yhdiste (XVII), jossa on hydroksisubstituoitu fenyyliryhmä Rl;nä, voidaan syntetisoida yhdisteen (Vili), jossa on bent-syylioksisubstituoitu fenyyliryhmä R^-jnä, kondensoinnilla yhdisteen (XV) kanssa ja tuloksena olevan yhdisteen (XVI) katalyyttisellä pelkistyksellä nitroryhmän pelkistyksen ja debentsyloinnin suorittamiseksi samanaikaisesti. Myös yhdiste (XVII) voidaan syntetisoida seuraavalla menetelmällä.
„_^CH2)n-Y HO-^^-NHCOCH3 (XX) ,A ,2 SS > (II-2) N-NHCOCH3 1ΛΑ2 H*dr0l)'y*1 y (XVII) (XXI)
II
17 81 097 [jossa kukin symboleista on kuten edellä on määritelty].
Yhdisteen (II—2) kondensaatio yhdisteen (XX) kanssa yhdisteen (XXI) tuottamiseksi voidaan normaalisti suorittaa liuottimes-sa, joista mainittakoon dimetyyliformamidi, tetrahydrofuraani, asetoni ja metyylietyyliketoni, emäksen (esim. natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, jne.) läsnäollessa 0...150°C:ssa. Tämän jälkeen (XXI) hydrolysoidaan yhdisteeksi (XVII). Tämä hydrolyysireaktio voidaan suorittaa mineraalihapolla (esim. suolahapolla, bromivetyhapolla, rikkihapolla jne.) tai edullisemmin alkalihydroksidi11a (esim. natriumhydroksidi11a, kali-umhydroksidilla jne.) liuottimessa, joista mainittakoon meta-noli, etanoli, propanoli, 2-propanoli ja 2-metoksipropanoli, palautusjäähdyttäen.
2b) Yhdisteen (IV-2), se on yhdiste (IV), jossa m = 1, valmistus .
N_B^KCH2)n-Y
jfl —^-> κΛ^2 E"*8 (II-3) C —j^ch2> n-°-O_NHC0CH3 NaBHa , R1^* R2 (XXII) S-ICH^^-Q-NHCOCHj Hvdrolvvst , rAx^2 (XXIII) H jj-CH- {CH2> n~°” NK2 1) NaN02/HY .
rXX2 ~2T (xvm) > (XXIV) ie 81097 N —A-(CH 21 n-°- 0““ C00r4 Tiourca
Rl x r2 ? (XIX-1) (CHj) n-o- ^-ch2-ch-c«0 «ΛΛ* S' (IV-2) [jossa kukin symboleista on kuten edellä on määritelty].
Yhdisteen (11—3) kondensaatioreaktio yhdisteen (XX) kanssa voidaan suorittaa samalla tavalla kuin edellä mainittu yhdisteen (I1-2) reaktio yhdisteen (XX) kanssa. Tuloksena oleva yhdiste (XXII) pelkistetään tavanomaisella menetelmällä natri-umboorihydridillä metanolissa tai etanolissa yhdisteen (XXIII) tuottamiseksi, joka voidaan sitten hydrolysoida samalla tavalla kuin edellä oleva (XXI):n hydrolyysi, yhdisteen (XXIV) tuottamiseksi. Samalla menetelmällä, jota on käytetty valmistettaessa (IV-l):tä (XVII):stä, yhdiste (XXIV) voidaan konvertoida (IV-2):ksi (XIX-1):n kautta.
Lähtöaineet (II), joissa m=0, voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmillä, jotka on selitetty julkaisussa J. Am. Chem.
Soc. , JS6 470 (1934) sekä tutkimattomassa JP patenttijulkaisussa 219169 (1983), tai niiden kanssa analogisella menetelmällä. Yhdisteet (II-4), se on yhdiste (II), jossa m*l, voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä:
3) COCH3 „ COCHjY
4Ί 2 Balogenointl >
X R x R
(XXV) (II—4) [jossa kukin symboleista on kuten edellä on määritelty].
Tämä reaktio suoritetaan halogenoimalla yhdisteet (XXV), jotka
II
19 81 097 voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmillä, jotka on selitetty julkaisuissa Chem. Ber., 84, 96 (1951), Nihon Kagaku Zasshi, 86, 942 (1965), Bull. Soc. Chim. France, 9 3862 (1968), J. Chem. Soc., C., 1397 (1968) ja DE patenttijulkaisussa 2152557, tai niiden kanssa analogisella menetelmällä. Halogenointi suoritetaan esimerkiksi halogeenilla, edullisesti bromilla, sopivassa liuottimessa (esim. kloroformissa, hiilitetraklori-dissa) 30.,.60°C:ssa.
Lähtöyhdisteet (VIII) iminotiatsolidiiniyhdisteiden (IV-1) valmistusta varten valmistetaan seuraavilla menetelmillä.
4a) Yhdisteiden (VIII-1), se on yhdiste (VIII), jossa n=2, valmistus. 5
r2 n_>.CH2COOR
y-chcoch2coor5 r- cxnh2 > R1-^ 2
(XXVI) (XXVII) (XXVIID
Uch2ch2oh X R (VIII-1) [jossa r5 on alempi alkyyli].
(XXVI):n reaktio (XXVII):n kanssa suoritetaan helposti liuottimessa, joista mainittakoon alkanoli (esim. metanoli, etanoli, propanoli jne.), tai käyttämättä liuotinta, kuumentamalla 40...150°C:ssa.
Tuloksena oleva (XXVIII) pelkistetään tavanomaisella menetelmällä käyttäen litiumalumiinihydridiä (VIII-1):n tuottamiseksi. Yhdiste (XXVIII), jossa x*0, valmistetaan tutkimattomissa JP patenttijulkaisuissa 201771 (1983) ja 219169 (1983) selitetyillä menetelmillä tai niiden kanssa analogisella menetelmällä.
20 81 097 4b) Yhdiste (Vili), jossa n=l, voidaan valmistaa, esimerkiksi, tutkimattomassa JP patenttijulkaisussa 219169 (1983) selitetyllä menetelmällä, tai sen kanssa analogisella menetelmällä .
Esimerkit, viite-esimerkit ja koe-esimerkit selitetään alempana keksinnön valaisemiseksi ominaisemmin, mutta on ymmärrettävä, että keksintöä ei pitäisi rajoittaa näihin esimerkkeihin.
Esimerkki 1 5-(4-hydroksibentsyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin (9,4 g) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (80 ml) lisättiin 60 % natrium-hydridiä öljyssä (3,4 g) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten siihen lisättiin huoneenlämpötilassa tipoittain 4-kloo-rimetyyli-2-fenyylioksatsolin (9,6 g) liuos N,N-dimetyylifor-mamidissa (20 ml). 1 tunnin sekoituksen jälkeen 70°C:ssa reak-tioliuos kaadettiin veteen ja vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ja konsentroitiin 5-[4-(2-fenyyli-4-oksatsolyylimetok-si)bentsyyli]-2,4-tiatsoli-diinidionin (9,1 g, 47,4 %) tuottamiseksi. Uudelleenkoteytys etanolista tuotti värittömiä neulasia, sp. 188...189°C. C2oHi6N2°4Sin alkuaineanalyysi; Laskettu: C, 63,15; H, 4,24; N, 7,36. Havaittu: C, 63,19; H, 4,16; N, 7,23.
Esimerkit 2...9
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 1 saatiin taulukossa 1 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 1: N,-jCH^Q-CH^·0 r! x r2 o
II
21 81097
Esim. _1 02 v Sulamis- Uudelleenkiteytys- Saanto no. K K x piste, °C liuotin_ % 2 O- H S 164-165 asetoni-heksaani [40.5 3 C3H7- H O 114-115 etanoli 35.8 4 CH-j H S 181-182 metanol i -di kloori- 39.7 __t_____metaani _____ 5 CH-s H O 192-193 metanol i-di kloori- 28.3 __5_____metaani__ 6 CH3 0 162-163 etyyliasetaatti-hek- 79.0 7 H S 205-206 metanoli 12.6 8 Q- H S 209-211 metanol i 39.8 9 0012-0½ 0 258"260 metanoli 28.9
Esimerkki 10 60 % natriumhydridiä öljyssä (1,32 g) lisättiin 5-(4-hydroksi-bentsyyli)-2,4-tiatsolidiinidionin (3,35 g) liuokseen N,N-di-metyyliformamidissa (30 ml) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten siihen lisättiin huoneenlämpötilassa tipoittain 4-kloorimetyyli-2-(1-metyylisykloheksyyli)oksatsolin (3,85 g) liuos N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml). 1 tunnin sekoituksen jälkeen 60°C:ssa reaktioliuos kaadettiin veteen ja vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin. Öljymäinen jäännös kromatografoitiin piihappogeeli (70 g)-kolonnilla. Eluointi heksaani-etyyliasetaatilla (2:1, V/V) tuotti 5-{4-[2-(1-metyylisykloheksyyli)-4-oksatsolyylimetoksi]bentsyyli)- 2,4-tiatsolidiinidionia öljymäisenä aineena. Natrium 2-etyyli-heksanoaatin liuos isopropanolissa (2N, 3 ml) lisättiin öljy-mäiseen aineeseen ja käsiteltiin eetterillä. Kiteet, jotka erottuivat, otettiin talteen suodatuksella 5-{4-[2-(1-metyyli- 22 81 097 sykloheksyyli)-4-oksatsolyylimetoksi] bentsyyli}-2,4-tiatsoli-diinidioni-natriumsuolan (2,3 g, 36,3 %) tuottamiseksi. Uudel-leenkiteytys metanolista tuotti värittömiä levyjä, sp.
285...287°C (hajoaminen). C2iH23N204SNa:n alkuaineanalyysi, Laskettu: C, 59,70; H, 5,49; N, 6,63. Havaittu: C, 59,76; H, 5,56; N, 6,82.
Esimerkki 11
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 10, saatiin 5-[4-(l-sykloheksyyli-4-tiatsolyylimetoksi)bentsyyli}-2,4-tiatsoli-diinidioninatriumsuola. Saanto 20,4%. Uudelleenkiteytys metanolista tuotti värittömiä prismoja, sp. 298...300°c (hajoaminen). C2()H2lN203S2Na:n alkuaineanalyysi, Laskettu: C, 56,59; H, 4,99; N, 6,60. Havaittu: C, 56,42; H, 5,02; N, 6,72.
Esimerkki 12 2-imino-5-{4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etoksi]-bentsyyli)-4-tiatsolidinonin (18,8 g), 2N-HCl:n (200 ml) ja etanolin (200 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 12 tuntia. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös neutraloitiin kylläisellä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04). Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 5-(4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etoksi}bentsyyli}- 2,4-tiatsolidiinidionia (18,0 g, 95,7 %). Uudelleenkiteytys etanolista tuotti värittömiä neulasia, sp. 113...114°C. C22H20N2°4S:n alkuaineanalyysi, Laskettu: C, 64,69; H, 4,93; N, 6,86. Havaittu: C, 64,48; H, 4,91; N, 6,75.
Esimerkit 13...32
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 12 saatiin taulukossa 2 esitetyt yhdisteet.
I! 23 81 097
Taulukko 2 nc™""H2,n-o-Q-c"T3£
Rl X R2 J
^s’m‘ m n Rl r2 y Sulamis- Uudelleenkiteytys- Saanto! no-______* piste, °C liuotin__l 13 01 Q~ H O 188-189 etanoli 55.6 14 0 2 CH3 H ~T 142-143 metanol i 75.2 15 0 2 CH3 H o 184-185 metanol i-dikloori- 1 46.2 --------metaani__
*6 0 2 O- H SI 113-114 metanoliI 90 8 I
XOS-110 TT7 _if_° 2 <="3 CH3 o 200-201 91,2 19 ^__2 C3H7 H O 87-88 eetteri-heksaani 27.9 20 0 2 C2H5 h s 148-149 etanoli-dikloori- ; 84 3 --------metaani_i__l_ 21 0 2 i-C3H7 H S 107-108 etyyliasetaatti- 72 6 ---------heksaani__ 22 1 1 ch3 O 165-166 asetoni-heksaani 51.5 23 0 2 Γ)- CjHc O 109-111 etyyliasetaatti- 88-7 _____a heksaam__ 24 0 2 Qi30-O CH3 o 167-168 etanoli 93.5 25 0 a c»3 o 189-1» 90.1 26 0 2 CJ-I CH3 |~0 I 114-115 I metanoli | 52.1 27 0 2 Cl CH, o 144-145 «tanoli-dikloori- 600 ____2_______metaani__ 28 11 ch3 0*3 O 214-215 etanoli- 33.6 -1—1—--L---kloroformi-- 29 ° 2 CH3^CH3 O 90-100 83.1 CHjX_ 30 0 2 CH<)^>CH3 O 167-168 etanoli-di kloori- 89#1 _________metaani__
31 0 2 Q-1 CK3 O 93-94 I eetteri-heksaani 67.6 I
32 0 2 HO^-CH3 0 213-214 67.3
Esimerkki 33 2-imino-5-[4-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyylimetoksi)bent-syyli] -4-tiatsolidinonin (11,4 g), lN-I^SO^n (100 ml) ja dioksaanin (100 ml) seosta sekoitettiin 80°C:ssa 5 tuntia ja 24 8 1 0 9 7 se kaadettiin veteen. Vesiseos uutettiin kloroformilla. Kloro-formikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ja konsentroitiin. Öljymäinen jäännös kromatografoitiin piihappogeeli (200 g)-kolonni11a, ja kloroformi-metanolilla (100:1, V/V) eluoi-duista fraktioista saatiin 5-[4-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksat-solyylimetoksi)bentsyyli]-2,4-tiatsolidiinidionia (6,7 g, 58,8 %). Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-heksaanista tuotti värittömiä levyjä, sp. 162...163°C. C2iHigN204S:n alkuaineanalyysi, Laskettu: C, 63,95; H, 4,60; N, 7,10. Havaittu: C, 63,84; H, 4,63; N, 6,90.
Tämä tuote osoitti esimerkissä 6 saadun yhdisteen kanssa yhtäpitäviä IR- ja NMR-spektrejä.
Esimerkki 34 2-imino-5-<4-{2-[5-metyyli-2-(1-metyylisykloheksyyli)-4-oksat-solyyli]etoksi}bentsyyli>-4-tiatsolodinonin (9,5 g), 2N HCl:n (100 ml) ja etanolin (100 ml) seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 15 tuntia. Reaktioliuos kaadettiin veteen ja vesi-seos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin. Öljymäinen jäännös liuotettiin metanoliin (10 ml) ja liuokseen lisättiin 10 g natriummetylaatin 28 % liuosta metanolissa. Liuokseen lisättiin eetteriä (100 ml) ja kiteet, jotka erottuivat, otettiin talteen suodatuksella ja uudelleenkiteytys etanolista tuotti 5<4- (2-(5-metyyli-2-(1-metyylisykloheksyyli)-4-oksatso-lyyli]etoksi}bentsyyli>-2,4-tiatsolidiinidioni»natriumsuolan (5,1 g, 51,5 %). Värittömiä prismoja, sp. 250...251°C (hajoaminen) . C23H27N2C>4SNa:n alkuaineanalyysi, Laskettu: C, 61,32; H, 6,04; N, 6,22. Havaittu: C, 61,47; H, 6,15; N, 6,48.
Esimerkit 35...37
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 34 saatiin taulukossa 3 esitetyt yhdisteet.
Il 25 81 097
Taulukko 3: N _^CH2CH20-£)—CH2-<jH-<j-0 ii IL ^N-Na
r!AXAr2 S
__O______
Esim! l I R2 I v i Sulamispiste, Uudelleenkiteytys- Sa*nto no.__R R x °C (hajoaa) liuotin * 35 ®- H S 289-291 metanoli 81.0 36 <S>- B__0 (l/sVydraatti) __ 37 CH3 O 273-275 metanol i-etanoli 71.2 . .1¾ 1 ,, . 1- . I -. ' ·ί —1 ii-
Esimerkki 38 1) N-bromisukkinimidiä (2,75 g) lisättiin annoksittain 5-{4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etoksi]bentsyyli}-2,4-tiatsolidiinidionin (6,0 g) ja a,a.'-atsobisisobutyronitriilin (0,5 g) liuokseen hiilitetrakloridissa (150 ml) palautusjäähdyttäen. Toisen 10 minuutin palautusjäähdytyksen jälkeen reak-tioseos pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSC>4) . Liuotin tislattiin pois 5-{4-[2-(5-bromimetyyli-2-fenyyli-4oksatsolyyli)e-toksi]bentsyyli}-2,4-tiatsolidiinidionin tuottamiseksi raakana öljymäisenä aineena (noin 8 g). IR (neat) cm-1: 1750, 1690.
NMR s(pprn) CDCl3:ssa: 3,03(2H,t,J=7Hz), 2,9...3,2(1H,m), 3,48(lH,d.d,J=14 ja 5Hz), 4,24(2H,t,J=7Hz), 4,45(lH,d.d,J=9 ja 5Hz), 4,61(2H,s), 6,81(2H,d,J = 9Hz) , 7,10(2H,d,J=9Hz), * 7,4(3H,m), 8,0(2H,m), 8,70(1H,leveä s).
2) l):ssä saatu öljymäinen aine (noin 8 g) liuotettiin diok-saaniin (100 ml) ja liuokseen lisättiin 2N-HC1 (100 ml). Seosta palautusjäähdytettiin 7 tuntia ja se kaadettiin veteen. Vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin ja jäännös kromatografoitiin piihappogeeli (200 g)-kolonnilla. Eet-teri-heksaani11a (1:1, V/V) eluoiduista fraktioista saatiin 5—{4—[2—(5-hydroksimetyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etoksi]- 26 81 097 bentsyyli}-2,4-tiatsolidiinidionia (1,31 g, 21,0 %). Uudel-leenkiteytys asetoni-heksaanista tuotti värittömiä suomuja, sp. 98...99°C. C22H20N2°5S:n alkuaineanalyysi, Laskettu: C, 62,25; H, 4,75; N, 6,60. Havaittu: C, 62,08; H, 4,56; N, 6,49.
Esimerkki 39
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 1 saatiin 5-(4-(4-tiatsolyylimetoksi)bentsyyli]-2,4-tiatsolidiinidionia. Saanto 18,1 %. Uudelleenkiteytys asetoni-heksaanista tuotti värittömiä neulasia, sp. 151...153°C. C14H12N2O3S2:n alkuaineanalyysi, Laskettu: C, 52,42; H, 3,78; N, 8,74. Havaittu: C, 52,75; H, 3,78; N, 8,74.
Esimerkit 40...45
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 12 saatiin taulukossa 4 esitetyt yhdisteet.
m n R1 R2 1"]™% Uudelleenkiteytys- SaJnt0 no.______piste, °C liuotin __% 40 0 2 (H>CH2 CH3 135-136 asetoni-heksaani 89.4 41 0 2 Cl O] CH3 173-174 etanoli 92.1 42 0 2 etanoli 95.0 43 0 2 CH3 163-164 etanoli 88.0 44 li /hV ch3 öljymäiner . 55.0 \_/ aine______ 45 o 3 CH3130-131 etyyliasetaatti- 94.0 J heksaam
II
27 81 097
Esimerkki 46
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 34 saatiin 5-<4-{2-[5-metyyli-2-(l-metyyli-3-sykloheksenyyli)-4-oksatsolyyli]-etoksi}bentsyyli>-2,4-tiatsolidiinidioni·natriumsuolaa. Saanto 79,2 %. Uudelleenkiteytys metanoli-etyyliasetaatista tuotti värittömiä prismoja, sp. 245...246°C (hajoaminen). ^23H25N2°4SNa:n alkuaineanalyysi, Laskettu: C, 61,59; H, 5,62; N, 6,25. Havaittu: C, 61,70; H, 5,59; N, 6,01.
Esimerkki 47
Etikkahappoanhydridiä (1,0 ml) lisättiin 5-{4-[2-(2,5-dimetyy-li-4-oksatsolyyli)-2-hydroksietoksi]bentsyyli]-2,4-tiatsoli-diinidionin (0,5 g) liuokseen dimetyylisulfoksidissa (10 ml) ja seoksen annettiin seistä yön yli ja se kaadettiin veteen. Seos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ja konsentroitiin. Öljymäinen jäännös kromatografoitiin piihappogeeli (40 g) -kolonnilla ja bentseeni-asetonilla (9:1, V/v) eluoiduista fraktioista saatiin 5-{4-[2-(2,5-dimetyyli-4-oksatsolyyli)-2oksoetoksi]bent-syyli}-2,4-tiatsolidiinidionia (0,24 g, 48,3 %). Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-heksaanista tuotti värittömiä levyjä, sp. 161...162°C. Ci7HigN2C>5S:n alkuaineanalyysi. Laskettu: C, 56,66; H, 4,47; N, 7,77. Havaittu: C, 56,62; H, 4,38; N, 7,60.
Esimerkki 48
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 47 saatiin 5-{4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)-2-oksoetoksi]bentsyyli} -2,4-tiatsolidiinidionia. Saanto 81,3 %. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-heksaanista tuotti värittömiä prismoja, sp.
168...169°C.
28 81 097
Esimerkki 49 4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etoksi]bentsaldehydin (5,0 g), 2,4-tiatsolidiinidionin (3,8 g), piperidiinin (0,32 ml) ja etanolin (100 ml) seosta sekoitettiin palautusjäähdyt-täen 5 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen kiteet, jotka erottuivat, otettiin talteen suodatuksella 5-{4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etoksi]bentsylideenij-2,4-tiätsolidiinidionin (5,1 g, 76,8 %) tuottamiseksi. Uudelleenkiteytys kloroformi-etanolista tuotti värittömiä neulasia, sp. 213...214°C. c22H18N2°4ssn alkuaineanalyysi. Laskettu: C, 65,01; H, 4,46; N, 6,89. Havaittu: C, 64,81; H, 4,55; N, 6,78.
Esimerkit 50. ..63
Seuraten samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 48, saatiin taulukossa 5 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 5:
r! R2 O
Esim. pl r2 x m Y n $u^am^s" Uudelleenkiteytys- Saanto ] no._______piste, °C liuotin__% 50 CH3 H S 0 - 2 215-216 ^anoli·^ M.6 51 O H S 0 - 1 235-237 89., 52 Q- H S 0 - 2 210-211 «temoli-, 90,6 53 H O 0 - 1 244-246 DMF-vesi 80.5 54 C2H5O 0 - 2 175-176 etanoli- 71.9 ______kloroformi
Cci —
> CH3 0 0 - 2 217-218 fianoli- . 82.7 I
_ V__f_____kloroformi * j 56 CH3O 0 - 2 214-215 etanoli-dikloori- 91 2 __ ________metaani____ 57 rb-Htl -| 2|185-187 kwomi 67·°
II
29 81 097
Es·*"·· 1 r! R2lx'm| Y |uu<iei;eenk1teytys-|5a;"t0 pq , piste, i liuotin *_ CH3O I ' 58 2H30^ CH3jo 0-2 243-244 DMF-vesi 83.3 59 PL CH3|o o - [2 221-222 48.2 60 CH-9 CHo O 1-CO- 1 234-235 etanoli- 62.7 __ *__JI ____kloroformi___ 61 Q- 58.6 62 (gf”3 CH3O 0 - 2 172-175 53.1 63 jCX""3 1ch3|o|o1 - 158-159 |s6.0
Esimerkki 64 60 % natriumhydridiä öljyssä (0,24 g) lisättiin 5-(4-hydroksi-bentsylideeni)-2,4-tiatsolidiinidionin (0,664 g) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (20 ml) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. 4-kloorimetyyli-5-metyyli-2-fenyylioksatsolin (0,623 g) liuosta N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml) lisättiin tipoittain seokseen jäällä jäähdyttäen. 5 tunnin sekoituksen jälkeen huoneenlämpötilassa reaktioliuos kaadettiin veteen. Vesiseos tehtiin happamaksi etikkahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin. Jäännös kromatografoitiin piihappo-geeli (50 g)-kolonnilla. Etyyliasetaatti-heksaanilla (1:2, V/V) eluoiduista fraktioista saatiin 5-[4-(5-metyyli-2-fenyy-li-4-oksatsolyylimetoksi)bentsylideeni]-2,4-tiatsolidiinidio-nia (0,49 g, 40,8 %). Uudelleenkiteytys kloroformi-metanolista tuotti värittömiä prismoja, sp. 225...226°C. C21H16N2O4S:n alkuaineanalyysi. Laskettu: C, 64,27; H, 4,11; N, 7,14. Havaittu: C, 64,49; H, 3,96; N, 6,86.
Esimerkki 65 60 % natriumhydridiä öljyssä (0,24 g) lisättiin 5-(4-hydroksi-bentsylideeni)-2,4-tiatsolidiinidionin (0,663 g) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (20 ml) ja seosta sekoitettiin 30 30 81 097 minuuttia. Sitten seokseen lisättiin tipoittain jäällä jäähdyttäen 4-bromiasetyyli-5-metyyli-2-fenyylioksatsolin (0,841 g) liuosta N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml). 30 minuutin sekoituksen jälkeen jäällä jäähdyttäen reaktioliuos kaadettiin jääkylmään veteen. Vesiseos tehtiin happamaksi etikkahapolla. Kiintoaine, joka saostui, otettiin talteen suodatuksella, pestiin vedellä ja kiteytettiin asetonista 5-{4-(2-(5-metyyli--2-fenyyli-4-oksatsolyyli)-2-oksoetoksi]bentsylideenij -2,4-tiatsolidiinidionin (0,42 g, 32,3 %) tuottamiseksi. Uudelleen-kiteytys kloroformi-etanolista tuotti värittömiä neulasia, sp.
244.. .245°C. C22H16N2°5S:n alkuaineanalyysi, Laskettu: C, 62,85; H, 3,84; N, 6,66. Havaittu: C, 62,80; H, 3,69; N, 6,93.
Esimerkki 66
Natriumboorihydridiä (0,16 g) lisättiin 5-{4-(2-(2,5-dimetyy-lioksatsolyyli)-2-oksoetoksi]bentsylideeni}-2,4-tiatsolidiini-dionin (1,5 g) suspensioon metanoli-N,N-dimetyyliformamidissa (1:1, V.V, 40 ml) jäällä jäähdyttäen. 20 minuutin sekoituksen jälkeen jäällä jäähdyttäen reaktioliuos kaadettiin jääveteen ja vesiseos tehtiin happamaksi etikkahapolla ja kiteet, jotka erottuivat, otettiin talteen suodatuksella 5-i4-[2-(2,5-dime-tyyli-4-oksatsolyyli)-2-hydroksietoksi]bentsyyli}-2,4-tiatso-lidiinidionin (1,47 g, 97,5 %) tuottamiseksi. Uudelleenkitey-tys kloroformi-etanolista tuotti värittömiä prismoja, sp.
223.. .224°C. Ci7Hi6N2C>5S:n alkuaineanalyysi. Laskettu: C, 56,66; H, 4,47; N, 7,77. Havaittu: C, 56,36; H, 4,55; N, 7,56.
Esimerkki 67
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 66 saatiin 5-{4-[2-hydroksi-2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etoksi]bentsylideenij -2,4-tiatsolidiinidionia (sama yhdiste kuin esimerkissä 61 saatu) 5-{4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)- 2-oksoetoksi]bentsylideenij-2,4-tiatsolidiinidionista. Sp.
252.. .253°C. Saanto 98,4 %.
Il 31 81097
Esimerkki 68 0,32 ml 28 % natriummetylaattia metanolissa lisättiin tipoit-tain 5-{4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etoksi]bent-sylideeni}-2,4-tiatsolidiinidionin (0,50 g) suspensioon metanolissa (10 ml). Reaktioliuos konsentroitiin ja laimennettiin etyylieetterillä. Kiteet, jotka erottuivat, otettiin talteen suodatuksella 5-{4-(2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)-etoksi]bentsylideeniJ-2,4-tiatsolidiinidionin natriumsuolan (0,43 g, 81,6 %) tuottamiseksi. Uudelleenkiteytys metanolista tuotti värittömiä prismoja, sp. 286...288°C (hajoaminen). C22H17N2°4SNa:n alkuaineanalyysi, Laskettu: C, 61,68; H, 4,00; N, 6,54. Havaittu: C, 61,44; H, 3,82; N, 6,85.
Esimerkki 69 5-{4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etoksiJbentsyli-deeni}-2,4-tiatsolidiinidionin (500 mg), 10 % Pd-C:n (kosteus 50 %, 1,0 g) ja etikkahapon (50 ml) sekoitettua seosta hydrat-tiin 70°C:ssa ja ilmanpaineessa 3 tuntia. Seokseen lisättiin metanolia (20 ml) ja kloroformia (20 ml) ja sitä kuumennettiin 60°C:ssa 5 minuuttia. Seos suodatettiin kuumana ja suodos konsentroitiin vakuumissa. Jäännöksen liuos etyyliasetaatissa pestiin peräkkäisesti kylläisellä natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella ja vedellä, ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin ja jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista 5-{4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etoksi]-bentsyyli}-2,4-tiatsolidiinidionin (sama yhdiste kuin esimerkissä 12 saatu) tuottamiseksi kiteinä (415 mg, 82,7 %), sp.
113...114 °C.
Esimerkki 70 5-{4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)-2-oksoetoksi]-bentsylideeni}-2,4-tiatsolidiinidionin (1,0 g), Pd-mustan (3 g) ja dioksaanin (100 ml) sekoitettua seosta hydrattiin 40°C:ssa ja ilmanpaineessa. 4 tunnin jälkeen lisättiin uudel- 32 81 097 leen Pd-mustaa (3 g) ja hydrausta jatkettiin 4 tuntia. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin 5-{4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)-2-oksoetoksi]bentsyylij-2,4-tiatsolidiinidionin (sama yhdiste kuin se, joka on saatu esimerkissä 48) tuottamiseksi kiteinä (0,95 g, 94,1 %). Uudel-leenkiteytys etyyliasetaatti-heksaanista tuotti värittömiä neulasia, sp. 168...169°C.
Viite-esimerkki 1
Butyramidin (19,88 g) ja 1,3-diklooriasetonin (24,14 g) seosta kuumennettiin 139°C:ssa 1,5 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen seos laimennettiin vedellä, neutraloitiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin etyylieetterillä. Uute pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelillä asetoni-heksaanilla (1:9) 4-kloorimetyyli-2-propyylioksatsolin tuottamiseksi öljynä (10,70 g, 35,3 %) . NMR (CDCl3)<5: 0,97 (3H,t,J=7,5 Hz), 1,79 (2H,sekst,J=7,5 Hz), 2,72 (2H,t,J=7,5 Hz), 4,47 (2H,s), 7,53 (1H,s) .
Viite-esimerkki 2
Bentsamidin (60,0 g) ja etyyli 4-klooriasetoasetaatin (49,4 g) seosta kuumennettiin 120°C:ssa 2 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen siihen lisättiin natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin kromatografi-sesti piihappogeelillä etyylieetteri-heksaanilla (1:9) etyyli 2-fenyyli-4-oksatsoliasetaatin tuottamiseksi öljynä (26,4 g, 28,0 %) . NMR (CDCl3),$: 1,27 (3H,t,J=7 Hz), 3,68 (3H,s) , 4,15 (2H,q,J=7 Hz), 7,4 (3H,m), 7,67 (lH,s), 8,0 (2H,m).
Viite-esimerkki 3
Sykloheksaanitiokarboksamidin (5,0 g), etyyli 4-klooriaseto-asetaatin (5,74 g) ja etanolin (50 ml) seosta kuumennettiin
II
33 81 097 palautusjäähdyttäen 1 tunti. Vedellä laimennuksen jälkeen seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelillä etyyliasetaatti-heksaanilla (1:4) etyyli2-sykloheksyyli-4-tiatsoliasetaatin tuottamiseksi öljynä (6,3 g, 70,9 %). IR (neat): 1735, 1255 cm-1. NMR (CDC13)£: 1,28 (3H,t,J=7 Hz), 1.2.. .2.3 (10H,m), 2,97 (lH,m), 3,77 (2H,s), 4,17 (2H,q,J=7 Hz), 7,0 (lH,s).
Viite-esimerkki 4
Metyyli 5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsoliasetaatin (54 g) liuos kuivassa etyylieetterissä (150 ml) lisättiin tipoittain sekoitettuun, jäällä jäähdytettyyn litiumalumiinihydridin (8,8 g) suspensioon kuivassa etyylieetterissä (700 ml) 1,5 tunnin aikana. Siihen lisättiin tipoittain etyyliasetaattia (20 ml) jäällä jäähdyttäen ja sitten siihen lisättiin varovasti vettä (50 ml). Tuloksena oleva valkoinen sakka suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin 2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)-etanolin tuottamiseksi kiteinä (45,8 g, 96,2 %). Uudelleen-kiteytys etyyliasetaatti-heksaanista tuotti värittömiä sauvoja, sp. 73...74°C.
Viite-esimerkki 5 2-(2,5-dimetyyli-4-oksatsolyyli)etanolia (17,0 g) ja 4-fluori-nitrobentseeniä (17,0 g) liuotettiin N,N-dimetyyliformamidiin (150 ml), ja liuokseen lisättiin tipoittain voimakkaasti sekoittaen 60 % natriumhydridiä öljyssä (6,0 g). 1 tunnin sekoituksen jälkeen huoneenlämpötilassa reaktioseos kaadettiin veteen (1 1) ja kiteet, jotka erottuivat, otettiin talteen suodatuksella ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-heksaanista 4-(2-(2,5-dimetyyli-4-oksatsolyyli)etoksi]nitrobentsee-nin (27,5 g, 87,0 %) tuottamiseksi. Värittömiä pilareita, sp.
97.. .98°C. Ci3Hi4N204:n alkuaineanalyysi. Laskettu: C, 59,94; H, 5,38; N, 10,68. Havaittu: C, 59,72; H, 5,44; N, 10,63.
34 81 097
Samanlaisella menetelmällä kuin edellä olevassa esimerkissä saatiin taulukossa 6 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 6: /““V
N-^CH2CH2°'^__/“ N02
rAx'V
r1r2 x Isulamis-Uudelleenkiteytys- Saant0 Π ___piste, °C liuotin ^__, CH3 H S 101-102 metanoli-eetteri 70.0 j ch3 Hio 101-102 metanol i 71.3 ζ~*)~ H S 102-103 metanol i 50.2 1 g J H I O I 112-113 j metanoli J 9 2.2 j j ^VCH3 CHo O öljymäinen - I 92.0 !
! 3 aine I
1-------- < ........- - . . — . —....... - ........— .
j CH3 O 94-95 metanoli j 80.1 j C3H7 H O 70-71 eetteri-heksaani 47.6 j ______j ^~H^- H S 62-63 metanoli 73.2 > _ H j O 61-62 metanoli 70.6 : C3"5 I H I 3 aratti' /=-7 i-CoH·, H S 62-63 etyyliasetaatti- 67 .g J 7 heksaam C2H5 0 71-72 etanoli 91.6 CH3 T 113-114 m*»™" CH3 c2h5 0 89-90 eetteri-heksaani 77.6 (hV CH3 O öl jymäinenl - 70.5 '—' aine ITI CH, FT 121-122 metanoli-di kloori- 69.1 ^0A J metaani_ O, CH3 O 107-108 metanoli-vesi 74.7
S
II
35 81 097 CH3Q- CH3 ° 79“80 etanoli 85.4 CH.S5Q- CH3 0 124-125 91.5 ——TCI ;-- ^ h- ch3 0 89-90 eetteri-heksaam se.o I-------- — ---
Viite-esimerkki 6 1) 4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etoksi]nitrobent- seenin (10,5 g) liuos metanolissa (100 ml) saatettiin katalyyttiseen hydraukseen 10 % Pd-C:n (kosteus 50 %, 3,0 g) avulla. Katalyytin pois suodattamisen jälkeen suodos konsentroitiin aminojohdannaisen tuottamiseksi öljymäisenä aineena. Tämä aminojohdannainen liuotettiin asetoni (100 ml) -metanoliin (100 ml), mitä seurasi 47 % HBr:n vesiliuoksen (22 g) lisäys. NaN02:n (2,4 g) liuosta vedessä (8 ml) lisättiin tipoittain liuokseen lämpötilassa, joka ei ole korkeampi kuin 5°C. Sen jälkeen, kun liuosta oli sekoitettu 5°C:ssa 15 minuuttia, lisättiin metyyliakrylaattia (16,3 g) ja reaktioseos lämmitettiin 38°C:een. Seokseen lisättiin pieninä annoksina jauhettua kupari(1)oksidia (1 g) sekoittaen voimakkaasti. Sen jälkeen, kun sekoitusta oli jatkettu kunnes typpikaasun kunnes typpikaasun kehitys loppui, reaktioseos konsentroitiin. Jäännös tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella ja vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin metyyli-2-bromi- 3-{4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etoksiJ fenyy-li}propionaatin tuottamiseksi raakana öljymäisenä aineena (12,6 g, 88,7 %).
IR (neat) cm-1: 1735. NMR (ppm) CDCl3:ssa: 2,33(3H,s), 2,93(2H,t,J=7Hz), 3,0...3,5(2H,m), 3,65(3H,s), 4,0...4,4(3H,m), 6,6...7,2(4H,m), 7,4(3H,m), 7,9(2H,m).
36 8 1 0 9 7 2) Tioureaa (2,1 g) ja natriumasetaattia (2,3 g) lisättiin l):ssä saadun öljymäisen aineen (12,4 g) liuokseen etanolissa (100 ml) ja seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin ja jäännös neutraloitiin kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, mitä seurasi eetteri (50 ml)-heksaanin (50 ml) lisäys. 10 minuutin sekoituksen jälkeen kiteet, jotka erottuivat, otettiin talteen suodatuksella 2-imino-5-{4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)-etoksi]bentsyyli}-4-tiatsolidinonin (6,1 g, 53,5 %) tuottamiseksi. Uudelleenkiteytys etanolista tuotti värittömiä prismoja, sp. 212...213°C. C22H2iN3C>3S:n alkuaineanalyysi; Laskettu: C, 64,85; H, 5,19; N, 10,31. Havaittu: C, 64,85; H, 5,00; N, 10,25.
Samanlaisella menetelmällä kuin edellä kuvatulla saatiin taulukossa 7 esitetyt yhdisteet. Saanto on ilmaistu ilmoitettuna kokonaissaantona perustuen lähtönitrojohdannaiseen.
Taulukko 7: N _/B2CH20- <j>0 Λχ-Α 2
Rl X r2 Sh_ r1 *2 * pistelee· K”£enkiteytys~ S,»nt° CH3 H s 185-186 metanoli 28.4 CH, K O 202-204 metanoli-di kloori- 46.6 _f_____metaani__ H S 182-183 metanoli 44.9 QH O 211-213 metanoli-di kloori- 42.3 _____metaani___ CH3 ch3 O 239-240 metanoli-dikloori - 56.0 __I___metaani____ 3 ch3 o 180-181 etanoli 51*6 C3H7 H O 175-176 metanoli 38,3 h s 182-184 metanoli 32.1 /—\ ^ metanoli-dikloori- ,0 (^Hy- H O 203-205 metaani 38,4
II
37 81097 ¢2¾¾__H S 168-169 metanoli' 46.9 i-C3H7 H S 172-173 metanol11 -di k loon- 42.5 _J ‘ _____metaani__ c2h5 0 190-191 etanoli 23.7 CH3OhQ- ch3 O 213-214 etanoli 53.5 ~ CH3 208-209 7¾^ -33.3 CH3 O 171-172 etanoli-vesi 38.8 ö CH3 oi 222-224 “S'·"111-· 41·0 CH^ O CH3 O 194-195 etanoli 45.0 ch3q_ “ CB3°{> I c»3 | °| 197-198 | |32.6
Viite-esimerkki 7 4-asetyyli-5-metyyli-2-fenyylioksatsolin (12,0 g) sekoitettuun liuokseen kloroformissa (100 ml) lisättiin 50°C:ssa bromin (10,5 g) liuosta kloroformissa (10 ml). Seosta kuumennettiin edelleen 55°C:ssa 30 minuuttia ja se kaadettiin kylläiseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen (500 ml). Kloroformikerros erotettiin ja vesikerros uutettiin kloroformilla. Yhdistetty kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04). Liuottimen haihdutus tuotti 4-bromiasetyyli-5-metyyli-2-fenyyli-oksatsolia kiteinä (14,5 g, 86,3 %). Uudelleenkiteytys etyyli-eetteri-heksaanista tuotti värittömiä sauvoja, sp. 88...89°C.
Viite-esimerkki 8 1) 4-bromiasetyyli-5-metyyli-2-fenyylioksatsolin (33,8 g), 38 81 097 p-hydroksiasetanilidin, kaliumkarbonaatin (27,6 g) ja metyyli-etyyliketonin (400 ml) seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Liuotin tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin 300 ml vettä ja eetteri (300 ml)-heksaania (100 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 minuuttia ja siitä otettiin talteen suodatuksella 4-(4-asetamidofenoksiasetyyli)-5-metyy-li-2-fenyylioksatsolikiteet (23,5 g, 58,3 %), jotka erottuivat. Uudelleenkiteytys etanolista tuotti värittömiä prismoja, sp. 175...176°C. C20H18N2O4:n alkuaineanalyysi; Laskettu: C, 68,56; H, 5,18; N, 8,00. Havaittu: C, 68,53; H, 5,15; N, 8,05.
2) l):ssä saatu 4-(4-asetamidofenoksiasetyyli)-5-metyyli-2-fenyylioksatsoli (7,5 g) suspendoitiin metanoliin (80 ml) ja suspensioon lisättiin annoksittain jäällä jäähdyttäen natrium-boorihydridiä (810 mg). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sen jälkeen, kun oli lisätty etikkahappoa (2 ml), liuos kaadettiin veteen ja vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaat-tikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin 4-[2-hydroksi-2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etoksi]-asetanilidin (6,8 g, 90,7 %) tuottamiseksi. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista tuotti värittömiä neulasia, sp. 166...167°C. c20H20N2°4S:n alkuaineanalyysi; Laskettu: C, 68,17; H, 5,72; N, 7,95. Havaittu: C, 68,26; H, 5,65; N, 8,11.
3) 4-[2-hydroksi-2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksa.tsolyyli) etok-si]asetanilidin (11,5 g), 4N-KOH:n (100 ml) ja etanolin (100 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Reak-tioliuos kaadettiin veteen ja kiteet, jotka erottuivat, otettiin talteen suodatuksella ja uudelleenkiteytettiin etanolista 4-[2-hydroksi-2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etoksi]-aniliinin (9,7 g, 96,0 %) tuottamiseksi värittöminä prismoina, sp. 139...140°C. CigHi3N2C>3:n alkuaineanalyysi; Laskettu: C, 69,66; H, 5,85; N, 9,03. Havaittu: C, 69,43; H, 5,76; N, 8,95.
4) 4-(2-hydroksi-2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etok-si]aniliinia (18,5 g) liuotettiin metanoli (50 ml)-asetoniin (150 ml) ja liuokseen lisättiin 47 % HBr:n vesiliuosta (41,0
II
39 81 097 g). Seokseen lisättiin tipoittain NaNC^m (4,5 g) liuosta vedessä (10 ml) lämpötilassa, joka ei ole korkeampi kuin 5°C. Koko seosta sekoitettiin 5°C:ssa 15 minuuttia ja sekoitettuun liuokseen lisättiin metyyliakrylaattia (30,4 g), mitä seurasi lämmitys 38°C:ssa. Reaktioliuokseen lisättiin pieninä annoksina kupari(1)oksidia sekoittaen voimakkaasti, ja sekoitusta jatkettiin kunnes typpikaasun kehitys loppui. Konsentroinnin jällceen jäännös tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ja konsentroitiin metyyli 2-bromi- 3-{4 - [2-hydroksi-2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etok-si]fenyyli]propionaatin tuottamiseksi raakana öljymäisenä aineena (27,0 g, 98,5 %). IR (Neat) cm-1: 3300, 1735. NMR § (ppm) CDC13:ssa: 2,40(3H,s), 3,0(1H,leveä) , 3,11 (lH,d.d,J=14 ja 7Hz), 3,39(lH,d.d,J=14 ja 7Hz), 3,68(3H,s), 4.0. ..4.5(3H,m), 5,05(1H,d.d,J=8 ja 5Hz), 6,0...7,2(4H,m), 7,4(3H,m), 7,9(2H,m).
5) 4):ssä saatu öljymäinen aine (27,0 g) liuotettiin etanoliin (270 ml) ja liuokseen lisättiin tioureaa (4,5 g) ja nat-riumasetaattia (48 g). Seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia ja se konsentroitiin. Jäännös neutraloitiin kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Seokseen lisättiin vesi (300 ml)-eetteriä (200 ml), mitä seurasi 30 minuutin sekoitus huoneenlämpötilassa. Kiteet, jotka erottuivat, otettiin talteen suodatuksella 2-imino-5-{4-[2-hydroksi-2-(5-me-tyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli )etoksiJbentsyyli}-4-tiatsoli-dinonin (13,5 g, 54,0 %) tuottamiseksi. Uudelleenkiteytys metanoli-kloroformista tuotti värittömiä neulasia, sp.
238.. .239°C. C22H2lN304S:n alkuaineanalyysi; Laskettu: C, 62,40; H, 5,00; N, 9,92. Havaittu: C, 62,24; H, 4,77; N, 9,79.
Viite-esimerkki 9
Samanlaisella menetelmällä kuin viite-esimerkissä 8 saatiin seuraavat yhdisteet.
«o 81097 1) 4-(4-asetamidofenoksiasetyyli)-2,5-dimetyylioksatsoli; sp.
223...224°C. Saanto 55,9 %.
2) 4-[2-(2,5-dimetyyli-4-oksatsolyyli)-2-hydroksietoksi]aset-anilidi: sp. 157...158°C. Saanto 93,3 %.
3) 4-[2-(2,5-dimetyy1i-4-oksatsolyyli)-2-hydroksietoksi]ani-liini: Öljymäinen aine. IR (Neat) cm“l; 3300 (leveä). Saanto 99,1 %.
4) 2-imino-5-{4-I2-hydroksi-2,5-dimetyyli-4-oksatsolyyli)etoksi] bentsyyli}-4-tiatsolidinoni: sp. 238...239°C. Saanto 54,0 %.
Viite-esimerkki 10 1) 4-kloorimetyyli-5-metyyli-2-fenyylioksatsolin (12,0 g), p-hydroksiasetanilidin (13,1 g), kaliumkarbonaatin (16,6 g) ja DMF:n (150 ml) seosta sekoitettiin 110°C:ssa 3 tuntia ja se kaadettiin veteen. Vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla ja etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) 3a konsentroitiin 4-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyylimetoksi)-asetanilidin (18,0 g, 95,7 %) tuottamiseksi. Uudelleenkoteytys etanolista tuotti värittömiä levyjä, sp. 154...155°C. c19H18N2°3:n alkuaineanalyysi; Laskettu; C, 70,79; H, 5,63; N, 8,69. Havaittu; C, 70,67; H, 5,57; N, 8,58.
2) l):ssä saadun 4-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyylimetok-si)asetanilidin (17,5 g), 4Ν·Κ0Η:η (150 ml) ja etanolin (150 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia, ja se konsentroitiin noin l/2;een alkuperäisestä tilavuudesta. Kiteet, jotka erottuivat, otettiin talteen suodatuksella 4—(5— metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyylimetoksi)anilidin (14,7 g, 96,7 %) tuottamiseksi. Uudelleenkiteytys etanolista tuotti värittömiä prismoja, sp. 129.. .130°C. C^Hig^C^Jn alkuaineanalyysi; Laskettu: C, 72,84; H, 5,75; N, 9,99. Havaittu: C, 72,79; H, 5,70; N, 9,87.
41 81097 3) 2):ssa saatu 4-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyylimetok-si)aniliini (14,5 g) saatettiin samanlaisiin reaktioihin kuin ne, jotka ovat viite-esimerkissä 8-4) ja 5) 2-imino-5-[4-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyylimetoksi)bentsyyli]-4-tiatsoli-dinonin (11,8 g, 57,3 %) tuottamiseksi. Uudelleenkiteytys kloroformi-metanolista tuotti värittömiä levyjä, sp.
257.. .258°C. C2iHi9N3C>3S:n alkuaineanalyysi; Laskettu: C, 64,11; H, 4,87; N, 10,68. Havaittu: C, 64,16; H, 4,80; N, 10,80.
Viite-esimerkki 11 1) Pelkistettyä rautaa (10,6 g) lisättiin annoksittain 4-{2-[2-(2-kloprifenyyli)-5-metyyli-4-oksatsolyyli]etoksijnitro-bentseenin (22,9 g), etikkahapon (150 ml) ja veden (50 ml) seokseen 70°C:ssa. 2 tunnin sekoituksen jälkeen 80°C:ssa liukenematon aine suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin alipaineessa. Suodokseen lisättiin vettä ja vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ja konsentroitiin 4-{2-[2-(2-kloorifenyy-li)-5-metyyli-4-oksatsolyyli]etoksijaniliinin tuottamiseksi raakana öljymäisenä aineena (20,5 g, 97,6 %). NMR ppm CDCI3:ssa: 2,35(3H,s), 2,93(2H,t,J=7Hz), 3,77(2H,s), 4,15(2H,t,J=7Hz) , 6,56 (2H,d, J = 9Hz) , 6,75 (2H,d,J.= 9Hz) , 7.2.. .7.5(3H,m), 7,9(lH,m).
2) l):ssä saatu öljymäinen aine (20,5 g) liuotettiin asetoni (100 ml)-metanoliin (100 ml) ja liuokseen lisättiin 47 % HBr:n vesiliuosta. Sitten siihen lisättiin tipoittain NaN02:n (4,8 g) liuosta vedessä (10 ml) lämpötilassa, joka ei ole korkeampi kuin 5°C. 15 minuutin sekoituksen jälkeen 5°C:ssa seokseen lisättiin metyyliakrylaattia (33 g) ja koko seos lämmitettiin 38°C:een. Seokseen lisättiin pieninä annoksina kupari(l)oksi-dia (2 g) voimakkaasti sekoittaen ja sekoitusta jatkettiin kunnes typpikaasun kehitys loppui. Reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa ja jäännös tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesi- 42 81 097 liuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-kerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgS(>4) ja konsentroitiin 2-bromi-3-<4-{2-[2-(2-kloorifenyyli)-5-metyyli-4-oksatsolyy-li]etoksijfenyyli>-propionaatin tuottamiseksi raakana öljymäi-senä aineena (24,5 g). NMR (ppm) CDCl3:ssa: 2,37(3H,s), 2,97(2H,t,J=7Hz), 3,12(1H,d.d,J=14 ja 7Hz), 3,38(lH,d.d,J=14 ja 7Hz), 4,1...4,4(3H,m), 6,7...7,5(7H,m), 7,9(lH,m).
3) 2):ssa saatu öljymäinen aine (24,5 g) liuotettiin etanoliin (250 ml) ja liuokseen lisättiin tioureaa (4,9 g) ja natrium-asetaattia (5,2 g). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 tuntia ja se konsentroitiin. Jäännökseen kaadettiin vettä ja kiteet, jotka erottuivat, otettiin talteen suodatuksella. Uudelleenkiteytys etanoli-dikloorimetaanista tuotti 5-<4-[2-[2-(2-kloorifenyyli)-5-metyyli-4-oksatsolyyli]etoksijbentsyy-li>-2-imino-4-tiatsolidinonia (9,6 g, 34,1 %), sp.
174.. .176°C. C22H20N3°3scl:n alkuaineanalyysi; Laskettu; C, 59,79; H, 4,56; N, 9,51. Havaittu; C, 59,69; H, 4,60; N, 9,34.
Viite-esimerkki 12
Samanlaisella menetelmällä kuin viite-esimerkissä 11 saatiin 2-imino-5-<4-{2-(5-metyyli-2-(2-tienyyli)-4-oksatsolyyliletoksi} bentsyyli>-4-tiatsolidinonikiteitä (saanto; 53,1 % perustuen vastaavaan nitrojohdannaiseen). Uudelleenkiteytys metanoli-dikloorimetaanista tuotti värittömiä prismoja, sp.
171.. .172°C. C2oHi9N3C>3S2;n alkuaineanalyysi; Laskettu; C, 58,09; H, 4,63; N, 10,16. Havaittu; C, 57,86; H, 4,59; N, 10,04.
Viite-esimerkki 13 1) 4-{2-[2-(4-bentsyylioksifenyyli)-5-metyyli-4-oksatsolyy- li]etoksi]nitrobentseenin (10,65 g) liuos metanolissa (200 ml) saatettiin katalyyttiseen hydraukseen 10 % Pd-C;n (kosteus 50 %, 4,0 g) avulla. Sen jälkeen, kun katalyytti oli suodatettu pois, suodos konsentroitiin 4- 2-(2-(4-hydroksifenyyli)-5- il 43 81 097 metyyli-4-oksatsolyyli]etoksi aniliinin (6,21 g, 78,2 %) tuottamiseksi. Uudelleenkiteytys metanolista tuotti ruskehtavia prismoja, sp. 184...185°C. Ci8H18N2°3:n alkuaineanalyysi; Laskettu; C, 69,66; H, 5,85; N, 9,03. Havaittu; C, 69,69; H, 5,87; N, 9,01.
2) l):ssä saadut kiteet (6,11 g) liuotettiin asetoni (40 ml)-metanoliin (20 ml) ja liuokseen lisättiin 47 % HBr:n vesi-liuosta (7,7 ml). Seokseen lisättiin tipoittain NaNC>2:n (1,44 g) liuosta vedessä (3 ml) lämpötilassa, joka ei ole korkeampi kuin 5°C. 15 minuutin sekoituksen jälkeen 5°C;ssa sekoitettuun liuokseen lisättiin metyyliakrylaattia (12 ml) ja se lämmitettiin 38°C;een. Seokseen lisättiin pieninä annoksina jauhettua kupari(1)oksidia (1 g) voimakkaasti sekoittaen. Sen jälkeen, kun sekoitusta oli jatkettu kunnes typpikaasun kehitys loppui, reaktioseos konsentroitiin. Jäännös tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyli-asetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin metyyli 2-bromi-3-<4-{2-[2-(4-hydroksifenyyli)-5-metyyli-4-oksatsolyyli]etoksijfenyyli>propionaatin raakojen kiteiden tuottamiseksi.
3) 2):ssa saatu kiteiden koko määrä liuotettiin etanoliin (100 ml) ja liuokseen lisättiin tioureaa (2,28 g) ja natrium-asetaattia (2,46 g). Seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja kiteet, jotka erottuivat, otettiin talteen suodatuksella ja pestiin peräkkäisesti vedellä ja eetterillä. Uudelleenkiteytys metanolista ja dikloorimetaanista tuotti 2-imino-5-<4-$2-[2-(4-hydroksifenyy-li)-5-metyyli-4-oksatsolyyli]etoksijbentsyyli>-4-tiatsolidino-nia (5,35 g, 66,5 %), värittömiä prismoja, sp. 175...177°C. c22h21n3°4s*l/2H20:n alkuaineanalyysi; Laskettu: C, 61,10; H, 5,13; N, 9,72. Havaittu: C, 61,02; H, 4,92; N, 9,56.
Viite-esimerkki 14
Samanlaisella menetelmällä kuin viite-esimerkissä 5, saatiin 44 81097 taulukossa 8 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 8: «_γ«2>„-ο-0· no2 K1 0 H2 ” r1 r2 cfstel'oc 2 ^H^-CH2- ch3 öljymäinen _ 80.3 2 0<CH3 CH3 " “ 80.8 2 Cl O CH3 153-154 etyyliasetaatti 94.7 2 3 CH3 104-105 metanoli 87.5 ·Ί\ ' “ 2 rv CH3 112-113 etyyliasetaatti- 92.4 __\Jr____heksaani 3 A. ch3 111-112 etyyliasetaatti- “ 90 0 \_f heksaani
Viite-esimerkki 15
Samanlaisella menetelmällä kuin viite-esimerkissä 6, saatiin taulukossa 9 esitetyt yhdisteet.
(Saanto on ilmaistu ilmoitettuna kokonaissaantona perustuen lähtönitrojohdannaiseen).
Taulukko 9: ,--,0,1,-0-^01,-(1,-(, .M* γ* m
II
45 81 097 n r1 r2 Sul amis- Uudelleenkiteytys- Saanto ___piste, i liuotin___»_ 2 CH3 180-182 metanoli 41.7 2 Q(CH3 CH3 136-138 etyyliasetaatti 37.3 3 CK3 179-180 etanoli 36.1
Viite-esimerkki 16
Samanlaisella menetelmällä kuin viite-esimerkissä 8, saatiin seuraavat yhdisteet.
1) 4-(4-asetamidofenoksiasetyyli)-2-sykloheksyyli-5-metyyli-oksatsoli: sp. 158...159°C. Saanto 48,1 %.
2) 4-[2 - (2-sykloheksyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli)-2-hydroksi-etoksi]asetanilidi; sp. 125...126°C. Saanto 98,4 %.
3) 4-[2-(2-sykloheksyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli)-2-hydroksi-etoksi)aniliini: Öljymäinen aine. IR (neat) cm”1: 3350 (leveä) . Saanto 98,1 %.
4) 5-{4-[2-(2-sykloheksyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli)-2-hyd-roksietoksi]bentsyyli}-2-imino-4-tiatsolidinoni: sp. 167...168°C. Saanto 34,4 %.
Viite-esimerkki 17
Samanlaisella menetelmällä kuin viite-esimerkissä 11 saatiin seuraavat yhdisteet.
1) 4-{2-[2-(4-kloorifenyyli)-5-metyyli-4-oksatsolyyli]etoksi3-aniliini: sp. 145...146°C. Saanto 59,9 %.
2) Metyyli 2-bromi-3-<4-[2-[2-(4-kloorifenyyli)-5-metyyli-4-oksatsolyyli]etoksi}fenyyli>propionaatti: Öljymäinen aine. IR
46 81 097 (Neat) cm-1: 1740. Saanto 92,7 %.
3) 5—<4—{2—[2—(4-kloorifenyyli)-5-metyyli-4-oksatsolyyli]etok-si}bentsyyli>-2-imino-4-tiatsolidinoni: sp. 238...239°C. Saanto 49,5 %.
Viite-esimerkki 18 1) 4-{2-[5-metyyli-2-(3-metyylitiofenyyli)-4-oksatsolyyli]-etoksijnitrobentseenin (8,8 g) liuos metanolissa (100 ml) saatettiin katalyyttiseen hydraukseen 10 % Pd-C:n avulla (kosteus 50 %, 10 g), ja katalyytti suodatettiin pois 4-(2-(5-metyyli-2-(3-metyylitiofenyyli)-4-oksatsolyyli]etoksi3anilii-nin (5,9 g, 72,8 %) tuottamiseksi. Uudelleenkiteytys etyyli-asetaatti-heksaanista tuotti värittömiä prismoja, sp.
110... 111°C. Ci9H20N2°2s:n alkuaineanalyysi; Laskettu: C, 67,03; H, 5,92; N, 8,23. Havaittu: C, 67,20; H, 5,94; N, 8,12.
2) l):ssä saadut kiteet saatettiin samanlaisiin reaktioihin kuin ne, jotka ovat viite-esimerkissä 13-2) ja 3) 2-imino-5-<4-(2-[5-metyyli-2-(3-metyylitiofenyyli)-4-oksatsolyyli]etok-si}bentsyyli>-4-tiatsolidinonin tuottamiseksi. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-metanolista tuotti värittömiä prismoja, sp. 182...183°C. C23H23N3O3S2sn alkuaineanalyysi; Laskettu: C, 60,91; H, 5,11; N, 9,26. Havaittu: C, 60,42; H, 4,76; N, 9,06.
Viite-esimerkki 19
Samanlaisella menetelmällä kuin viite-esimerkissä 18 saatiin seuraavat yhdisteet.
1) 4-{2-[5-metyyli-2-(3-trifluorimetyylifenyyli)-4-oksatsolyyli] etoksiianiliini : sp. 121...122°C. Saanto 97,5 I.
2) 2-imino-5-<4-{2-[5-metyyli-2-(3-trifluorimetyylifenyyli)-4-oksatsolyyli]etoksi}bentsyyli>-4-tiatsolidinoni, sp. 212...213°C. Saanto 42,2 %.
Il 47 81 097
Viite-esimerkki 20 (Z)-5-{4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etoksi]bents-ylideeni}-2,4-tiatsolidiinidionin (200 mg) liuosta asetonit-riilissä (750 ml) kvartsiputkessa typpivirrassa säteilytettiin 300 W korkeapaine-elohopealampulla 3 tuntia. Liuotin tislattiin pois ja tuloksena olevat kiteet kromatografoitiin piihap-pogeeli (200 g)-kolonnilla. Eluointi heksaani-etyyliasetaati1-la (1:1, V/V) tuotti (E)-5-^4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etoksi]bentsylideeniJ-2,4-tiatsolidiinidionia (40 mg, 20,0 %). Uudelleenkiteytys dikloorimetaani-etanolista tuotti värittömiä neulasia, sp. 216...217°C. C22H18N2°4S:n alkuaineanalyysi; Laskettu: C, 65,01; H, 4,46; N, 6,89. Havaittu: C, 64,69; H, 4,26; N, 7,11. Myöhempi eluointi heksaa-ni-etyyliasetaatilla (1:1, V/v) mahdollisti (Z)-5-[4-[2-(5-metyy1i-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etoksi]bentsylideenij-2,4-tiatsolidiinidionin (138 mg, 69,0 %) talteenoton.
Viite-esimerkki 21 2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etanolia (6,0 g) ja 4-fluoribentsonitriiliä (5,4 g) liuotettiin tetrahydrofuraa-niin (70 ml), ja liuokseen lisättiin jäällä jäähdyttäen voimakkaasti sekoittaen 60 % natriumhydridiä öljyssä (1,4 g). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassassa 18 tuntia ja se kaadettiin jääkylmään veteen (0,5 1). Vesiseos neutraloitiin etikkahapolla ja kiteet, jotka erottuivat, otettiin talteen suodatuksella 4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)-etoksi]bentsonitriilin (7,0 g, 77,5 %) tuottamiseksi. Uudel-leenkiteytys eetteri-heksaanista tuotti värittömiä prismoja, sp. 119...120°C. Ci9HigN202:n alkuaineanalyysi; Laskettu: C, 74,98; H, 5,30; N, 9,20. Havaittu: C, 74,90; H, 5,01; N, 9,28.
Samanlaisella menetelmällä kuin edellä saatiin taulukossa 10 esitetyt yhdisteet.
48 81 097
Taulukko 10:
c„2ch2o-QhcN
κΑχΛ*2 ___ 1 r2 χ Sulamis- Uudelleenkiteytys- Saanto R__κ Λ piste, °C liuotin J % CH^ H S 75.5-76.5 eetteri-heksaani 57.7 H s 90-91 eetteri-heksaani 67.8 C2H5 0 128.5-130 eetteri-heksaani 65.8 ch3 O 105-106 eetteri 59.6
Cl-O- CH3 O 134-135 eetteri-heksaani 74.9 CH3Sw (j- ch3 o 110-111.5 eetteri-heksaani 83.1 CH3Ov CH3Q-^~^- CH3 O 128-129 asetoni-heksaani 90.3 O- CH3 O 89-91 eetteri-heksaani 74.8 —CK, öljymäinen (Tty 3 CH3 O aine - 59.7 λ—V. CH3 ~~ öljymäinen " J CH3 o aine__ 42,6
Viite-esimerkki 22 4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etoksi]bentsonitrii-lin (6,5 g), Raney-nikkelilejeeringin (6,5 g) ja 70 % muurahaishapon (100 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liukenematon aine suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ja konsentroitiin. Jäljelle jäänyt öljymäinen aine kromatografoitiin piihappogeelikolonnilla ja kloroformi-heksaani11a (1:1, V/V) eluoiduista fraktioista saatiin 4-(2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etoksi]bents-aldehydikiteitä (5,2 g, 78,5 %). Uudelleenkiteytys eetteri- li 49 81 097 heksaanista tuotti värittömiä neulasia, sp. 82...84°C. c19H17N03;r» alkuaineanalyysi; Laskettu: C, 74,25; H, 5,57; N, 4,56. Havaittu: C, 74,47; H, 5,53; N, 4,34.
Samanlaisella menetelmällä kuin edellä saatiin taulukossa 11 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 11: N_Λ CH) m- (CH2) n-0-ζΓ)- CH0 1 j w r1 r2 x m n Sulamis- Uudelleenkiteytys- Safnt0 ________piste, liuotin__% CH3 h S 0 2 69-70 eetteri-heksaani 75.5 O H S 0 2 60-61 I eetteri-heksaam 71.4 p u Oljymäinen V/ 25 O 0 2 aine - 85.2 —Cl : /=Λ_ CH3 0 0 2 74-75 eetteri-heksaani 81.0 ci-γ^- CH3 0 0 2 113-114 eetteri-heksaani 59.5 CH3^>=\- CH3 0 0 2 81-82 eetteri-heksaani 54.5 CH30O- CH^ _O__0__2 85-89 eetteri__70.3 Π~Π CH, 0 0 2 öljymäinen - 95.5 __f_____aine_____
CH
(HX 3 ch3 0 0 2 75-76 eetteri-heksaani 80.6 aCH3 7h7 0 0 2 Oljymäinen _ 68.2 __l_____aine____ CH3 Oli 136-137 asetoni 71.1
Viite-esimerkki 23 4-kloorimetyyli-5-metyyli-2-fenyylioksatsolin (3,12 g), 4-hyd-roksibentsaldehydin (1,83 g), kaliumkarbonaatin (2,28 g), ja dimetyyliformamidin (40 ml) seosta sekoitettiin kuumentaen 110°C:ssa 1 tunti. Reaktioliuos kaadettiin jääkylmään veteen so 81097 ja kiteet, jotka erottuivat, otettiin talteen suodatuksella 4-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)metoksibentsaldehydin (4,40 g, 99,8 %) tuottamiseksi. Uudelleenkiteytys eetteri-heksaanista tuotti värittömiä prismoja, sp. 112...113°C. c18H15N03:n alkuaineanalyysi; Laskettu: C, 73,71; H, 5,15; N, 4,87. Havaittu: C, 73,87; H, 5,26; N, 4,81.
Samanlaisella menetelmällä kuin edellä saatiin taulukossa 12 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 12:
N_.(C0)mCH20-<Q)- CHO
Rl^X R2 __r—1 R1 R^ x m Sulamis- Uudelleenkiteytys- ^aant0 ______piste, °C liuotin__*__ Q H S 0 88-89 eetteri-heksaani 94.7 a h o o 99.5-100.5 asetoni-heksaani 88.7 Q- CH3 O 1 175-177 80,4 CH3 CH3 O 1 130.5-132 etanoli 94.3
Viite-esimerkki 24 4-bromiasetyyli-5-metyyli-2-fenyylioksatsolin (7,0 g), p-syaa-nifenolin (3,0 g), kaliumkarbonaatin (6,9 g) ja metyylietyyli-ketonin (100 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin alipaineessa ja jäännökseen lisättiin vesi (100 ml)-eetteriä (100 ml). Seosta sekoitettiin ja kiteet otettiin talteen suodatuksella. Uudelleenkiteytys kloroformi-etanolista tuotti 4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oks-atsolyyli)-2-oksoetoksi]bentsonitriiliä (6,3 g, 78,8 %) ruskehtavina prismoina, sp. 202...203°C.
Il
Viite-esimerkki 25 si 81097 4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)-2-oksoetoksi]bentso-nitriilin (5,5 g) suspensioon metanoli (100 ml)-N,N-dimetyyli-formamidissa (50 ml) lisättiin natriumboorihydridiä (0,654 mg), mitä seurasi 1 tunnin sekoitus huoneenlämpötilassa. Reak-tioliuos kaadettiin veteen ja kiteet, jotka erottuivat, otettiin talteen suodatuksella 4-[2-hydroksi-2-(5-metyyli-fenyyli- 4-oksatsolyyli)etoksi]bentsonitriiIin (5,1 g, 92,7 %) tuottamiseksi. Uudelleenkiteytys asetonista tuotti värittömiä neulasia , sp. 176... 177°C.
Koe-esimerkki
Verensokeria ja plasmalipidiä alentavat vaikutukset hiirissä:
Koeyhdisteitä annettiin KKAV-hiirille (koiraita, 8...10 viikkoa vanhoja, kussakin ryhmässä 5 hiirtä) päivittäisen ruokavalion lisänä 0,001 % tai 0,005 % hienoksi jauhetussa ruoassa CE-2:ssa (CLEA Japan Inc., Tokio) 4 vuorokauden ajan. Eläimille sallittiin vapaa pääsy ruoalle ja vedelle. Verinäytteet otettiin hiirten silmäkuopan laskimopunoksista (engl. orbital venous plexuses). Verensokeri mitattiin glukoosioksidaasimene-telmällä ja plasman triglyseridi (TG) määritettiin entsymaattisesti käyttäen kaupallisesti saatavissa olevaa analyysisar-jaa, Cleantech TG-S -sarja (Iatron). Vastaavia mittauksia käytettiin laskelmissa seuraavan yhtälön mukaisesti. Tulokset on esitetty taulukossa 13, jossa tunnetulle yhdisteelle, jolla on samanlainen kemiallinen rakenne, saatua tietoa annetaan vertailua varten.
(mitta vertailuryhmälle) - (mitta käsitellylle ryhmälle) x iqo (mitta vertailuryhmälle) 52 81 097
Taulukko 13:
Yhdiste Γ vrvSlkutSsS(lia1enta' iT6;S alentava vsikutus m (Esi.,· no) - | 0.005 t °·001 » »·«»« 1 ____48****__-__51*** 2 - 28*** - 32* g 23*** 4i**** 17** 44**** 7 __-__25**__30** 8 __-__21**__-__35*_ H 55**** 59**** g7**** 55**** 13 _ 42**** _ 52*** 14 _ 37**** _ 42*** 15 39**** 52**** 54*** 63*** 16 __41**** 58****__51**__68*** 17 __-__55****__-__56**** __-__52****__-__65**** 1 9__-__55****__-__37*** 20 _ 55**** _ 45 21 54**** 5g**** 52**** si**** 22 49**** 55**** 55**** 79**** 23 53**** 55**** 53**** 72**** 24 - 45**** _ 45*** 25 50**** 50**** 41**** 59**** 26 50**** 51**** 41**** 72**** 27 55**** 51**** 52**** 52**** 33 21*** 53**** 23 54**** 36 51**** 52**** 58**** 71**** 46 50**** 55**** 55**** 57**** 49 41**** 57**** 41*** 57**** 51 _ 54**** _ 59**** 52 - 31**** _ 30** 54 - 52**** - 58**** 56 - 55**** _ 57**** 57 __.__33^__=__29__ 58 36**** 56**** 54*** 60**** 62 - 66*·** - 51**** li 53 81097 63__26**** 59**** 37* 61****
Kontrolli- yhdiste: kiglitatsoni - 10 - _13 t-koe; *P 0,05, **P 0,02, ***P 0,01, ****p 0,001 1) 5-[4-(1-metyylisykloheksyylimetoksi)]bentsyyli-2,4-tiatso-lidiinidioni.
[Tulokset]
Kuten taulukosta 13 on ilmeistä, keksinnön mukaiset yhdisteet osoittivat tilastollisesti merkittäviä verensokeria tai/ja TG:ä alentavia vaikutuksia, kun taas vertailuyhdiste tässä kokeessa käytettynä annoksena ei onnistunut näyttämään mitään merkittävää vaikutusta.
Tabletinvalmistusesimerkki a) (1) 5-{4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etok- si]bentsyyli]-2,4-tiatsolidiinidioni 10 g (2) Laktoosi 50 g (3) Maissitärkkelys 15 g (4) Karboksimetyyliselluloosakalsium 44 g (5) Magnesiumstearaatti 1 g 120 g 1000 tablettia varten
Kunkin aineosan (1) , (2) ja (3) kokonaismäärä sekä 30 g aineosaa (4) sotketaan veteen ja seos kuivataan vakuumissa ja granuloidaan. Tuloksena olevat rakeet sekoitetaan 14 g:n aineosaa (4) ja 1 g:n aineosaa (5) kanssa ja seos puristetaan tableteiksi tabletointikoneella 1000 tabletin valmistamiseksi, joista kukin sisältää 10 mg aineosaa (1).
b) (1) 5-{4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etoksi- bentsylideeni]-2,4-tiatsolidiinidioni 30 g (2) Laktoosi 50 g 54 81 097 (3) Maissitärkkelys 15 g (4) Karboksimetyyliselluloosakalsium 44 g (5) Magnesiumstearaatti i g 140 g 1000 tablettia varten
Kunkin aineosan (1), (2) ja (3) kokonaismäärä sekä 30 g aineosaa (4) sotkettiin veteen ja seos kuivataan vakuumissa ja granuloidaan. Tuloksena olevat rakeet sekoitetaan 14 g:n aineosaa (4) ja 1 g:n aineosaa (5) kanssa, ja seos puristetaan tableteiksi tabletointikoneella 1000 tabletin valmistamiseksi, joista kukin sisältää 30 mg aineosaa (1).
Il

Claims (4)

55 81 097
1. Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavan yhdisteen valmistamiseksi, jonka yleiskaava on: QL I -CH-C-C-0 Il II SN ,NH (I) R'^X^R* ^ jossa R1 on vety tai Ci-C«-alkyyli tai fenyyli, joka valinnanvaraisesti voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella Ci-C*-alkoksiryhmällä, Ci-C^-alkyyli-, halogeeni-, Ci-C^-alkyyli-tio-, hydroksyyli- tai trifluorimetyyliryhmällä; tai R1 on sykloheksyyli- tai sykloheksenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-asemassa metyyliryhmällä; tai R1 voi olla bentsyyli, pyridyyli, furyyli tai tienyyli; R2 on vety tai Ci-C*-alkyyli-ryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksyyliryhmällä; X on happi- tai rikkiatomi; Z on hydroksyloitu metyleeni tai kar-bonyyliryhmä; m on 0 tai 1; n on 1, 2 tai 3; L ja M esittävät itsenäisesti vetyatomia tai L ja M voivat yhdistyä toistensa kanssa toimiakseen yhdessä muodostaakseen sidoksen, tai tällaisten yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen yhdiste nf Η,Αχ/\κ, jossa Y on halogeeni ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa 56 81 097 /=\j ΐ HO—^ ^-CH-C C -O Sx ,NH (III) c ö jossa L ja M tarkoittavat samaa kuin edellä, tai tällaisen yhdisteen suolan kanssa, jota haluttaessa seuraa reaktiotuotteen pelkistys; tai b) yleiskaavan (1-2) mukainen yhdiste QL I -CH-C-C-0 Il II L ,NH rAxAri '|j (1-2) jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, tai tällaisen yhdisteen suola pelkistetään; tai c) yleiskaavan (1-3) mukainen yhdiste OH __ L I N—/' C - O rAxAr, syNH (I'3 > jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, tai tällaisen yhdisteen suola hapetetaan; tai d) yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste N C - O JlH S ,NH R' (IV) NH II 57 81 097 jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, tai tällaisen yhdisteen suola hydrolysoidaan; tai e) yleiskaavan (V) mukainen yhdiste N_/(Ζ).-(ϋΗ,).-0-<ΓΛ- C H O Il Π (V) R1AXAR, jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa CH*— C “ O S. -NH (VI) A tai tällaisen yhdisteen suolan kanssa; tai f) yleiskaavan (1-5) mukainen yhdiste N_/(Z)(CH j) «-0-^ -C^= C-C-0 Π w k M r,AxAr, C (1-5) jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdistettä 5-{4-[2-(5-metyyli-2-fenyy-li-4-oksatsolyyli)etoksi Jbentsylideeni}-2, 4-tiatsolidiinidioni tai sen suolaa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdistettä 5-{4-[2-(5-metyyli-2-fenyy-li-4-oksatsolyyli)-2-hydroksietoksi Jbentsyyli}-2, 4-tiatsolidiinidioni tai sen suolaa. 58 81 097
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdistettä 5-{4-[2-(5-metyyli-2-fenyy-li-4-oksatsolyyli)etoksi]bentsyyli}-2, 4-tiatsolidiinidioni tai sen suolaa. li 59 81 097
FI853796A 1984-10-03 1985-10-01 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat. FI81097C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8400466 1984-10-03
PCT/JP1984/000466 WO1986002073A1 (en) 1984-10-03 1984-10-03 Thiazolidinedione derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition containing same
PCT/JP1985/000179 WO1986006069A1 (en) 1985-04-09 1985-04-09 Thiazolidinedione derivatives, process for their preparation and medicinal composition containing same
JP8500179 1985-04-09

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI853796A0 FI853796A0 (fi) 1985-10-01
FI853796L FI853796L (fi) 1986-04-04
FI81097B FI81097B (fi) 1990-05-31
FI81097C true FI81097C (fi) 1990-09-10

Family

ID=26425066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI853796A FI81097C (fi) 1984-10-03 1985-10-01 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4725610A (fi)
EP (1) EP0177353B1 (fi)
JP (1) JPS6185372A (fi)
KR (1) KR920002131B1 (fi)
CN (1) CN1003445B (fi)
AT (1) ATE51869T1 (fi)
AU (1) AU583537B2 (fi)
CA (1) CA1263655A (fi)
DE (1) DE3577092D1 (fi)
DK (1) DK444685A (fi)
ES (2) ES8706150A1 (fi)
FI (1) FI81097C (fi)
GR (1) GR852389B (fi)
NO (1) NO157896C (fi)
PT (1) PT81235B (fi)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
JPH06779B2 (ja) * 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
GB8528633D0 (en) * 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
US4812570A (en) * 1986-07-24 1989-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing thiazolidinedione derivatives
US4873255A (en) * 1987-02-04 1989-10-10 Sankyo Company Limited Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
JPS63230689A (ja) * 1987-03-18 1988-09-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体
GB8713861D0 (en) * 1987-06-13 1987-07-15 Beecham Group Plc Compounds
EP0295828A1 (en) * 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
US5260445A (en) * 1987-09-04 1993-11-09 Beecham Group P.L.C. 2,4-thiazolidinediones
US5130379A (en) * 1988-03-08 1992-07-14 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5120754A (en) * 1988-03-08 1992-06-09 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1989008652A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
WO1989008651A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5223522A (en) * 1988-03-08 1993-06-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5330998A (en) * 1988-03-08 1994-07-19 Pfizer Inc. Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
WO1989008650A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
GB8910639D0 (en) * 1989-05-09 1989-06-21 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8919417D0 (en) 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
US5053420A (en) * 1989-10-13 1991-10-01 Pershadsingh Harrihar A Thiazolidine derivatives for the treatment of hypertension
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5036079A (en) * 1989-12-07 1991-07-30 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
EP0454501B1 (en) * 1990-04-27 2001-09-05 Sankyo Company Limited Benzylidenethiazolidine derivatives, their preparation and their use for the inhibition of lipid peroxides
US5037842A (en) * 1990-06-05 1991-08-06 Pfizer Inc. Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
KR930701420A (ko) * 1990-08-23 1993-06-11 알렌 제이. 스피겔 혈당저하제로서의 하이드록시우레아 유도체
GB9023584D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
JPH04210683A (ja) * 1990-12-06 1992-07-31 Terumo Corp チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬
TW222626B (fi) 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5236941A (en) * 1992-06-30 1993-08-17 American Home Products Corporation 5-(2-hydroxy-1-arylethylidene)- and 5-(2-oxo-1-arylethylidene)-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
CA2118706A1 (en) * 1992-07-13 1994-01-20 Saizo Shibata Novel thiazolidinedione compounds and use thereof
TW245716B (fi) * 1992-12-28 1995-04-21 Takeda Pharm Industry Co
DE4317320A1 (de) * 1993-05-25 1994-12-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel
US5591862A (en) * 1993-06-11 1997-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrazole derivatives, their production and use
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5401761A (en) * 1993-12-09 1995-03-28 Pfizer, Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
CA2157032C (en) * 1993-12-27 1999-09-28 Hisashi Shinkai Isoxazolidinedione derivative and use thereof
RU2151145C1 (ru) * 1994-04-11 2000-06-20 Санкио Компани Лимитед Промежуточное соединение для получения гетероциклических соединений, обладающих антидиабетической активностью
US5532256A (en) * 1994-05-18 1996-07-02 American Home Products Corporation New azolidinediones and thiadiazolidinediones as antihyperglycemic agents
US5468762A (en) * 1994-05-18 1995-11-21 American Home Products Corporation Azolidinediones as antihyperglycemic agents
US5594015A (en) * 1994-06-22 1997-01-14 Regents Of The University Of California Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis
ATE235476T1 (de) * 1994-08-10 2003-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Thiazolidindione derivate, ihre herstellung und verwendung
JPH08157473A (ja) * 1994-10-06 1996-06-18 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾール系チアゾリジン類
US5703096A (en) 1994-10-07 1997-12-30 Sankyo Company, Limited Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use
US5641796A (en) * 1994-11-01 1997-06-24 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5708012A (en) * 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
IL118474A (en) * 1995-06-01 2001-08-08 Sankyo Co Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US5798375A (en) * 1995-07-03 1998-08-25 Sankyo Company, Limited Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
IL120443A (en) * 1996-03-18 2000-07-16 Sankyo Co Use of an insulin sensitizer for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of pancreatitis
US6294559B1 (en) 1996-05-02 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Antiproliferative agents associated with peroxisome proliferator activated receptors gamma1 and gamma2
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2257284C (en) * 1996-05-31 2005-10-04 Sankyo Company Limited Remedy for autoimmune diseases
US6114526A (en) * 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) * 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5985884A (en) * 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
CN1233241A (zh) 1996-08-19 1999-10-27 日本烟草产业株式会社 丙酸衍生物及其用途
US7235627B2 (en) * 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
UY24886A1 (es) * 1997-02-18 2001-08-27 Smithkline Beecham Plc Tiazolidindiona
JP2001514663A (ja) * 1997-03-12 2001-09-11 エスモンド，ロバート ダブリュー． アルツハイマー病を処置または予防するための方法
DE19711616A1 (de) 1997-03-20 1998-09-24 Boehringer Mannheim Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen
AU8539398A (en) * 1997-06-18 1999-01-04 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
AU8539298A (en) * 1997-06-18 1999-01-04 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
GB9715295D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9715306D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
DE19738942A1 (de) 1997-09-05 1999-03-25 Pulsion Verwaltungs Gmbh & Co Verfahren und Vorrichtung zur Injektionszeitpunkt- und Injektionsdauerbestimmung bei Thermodilutionsmessungen
GB9723295D0 (en) 1997-11-04 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Novel process
US7091359B2 (en) * 1997-11-04 2006-08-15 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives
HUP9902721A2 (hu) 1997-11-25 1999-12-28 The Procter & Gamble Co. Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület
US20040058873A1 (en) * 1998-03-12 2004-03-25 Esmond Robert W. Method for treating or preventing Alzheimer's disease
CN1235887C (zh) 1998-03-30 2006-01-11 日本烟草产业株式会社 噁唑基乙醇衍生物的制备方法
GB9824893D0 (en) * 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
AR023700A1 (es) 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Plc Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina
KR100643833B1 (ko) 1998-11-12 2006-11-10 스미스클라인비이참피이엘시이 인슐린 감작제 및 다른 항당뇨병 약제의 개선된 방출을위한 제약 조성물
CA2350599A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Genentech, Inc. Method of inhibiting angiogenesis
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
KR20010099634A (ko) * 1999-07-01 2001-11-09 할리 켈빈 비. 텔로머라제 저해제 및 그 사용 방법
US6531609B2 (en) 2000-04-14 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives
US6958355B2 (en) * 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6680387B2 (en) * 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
CZ20023502A3 (cs) * 2000-04-25 2003-06-18 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Nová stabilní krystalická forma thiazolidionového derivátu a způsob jeho přípravy
DE10029077A1 (de) * 2000-06-13 2001-12-20 Bayer Ag Thiazolylsubstituierte Heterocyclen
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
AU2001294673A1 (en) * 2000-09-21 2002-04-02 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, andatherosclerosis
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
DE10118310A1 (de) * 2001-04-12 2002-10-17 Bayer Ag Hetarylsubstituierte carbocyclische 1,3-Dione
US20060047000A1 (en) * 2001-04-24 2006-03-02 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US20030092736A1 (en) * 2001-05-30 2003-05-15 Cheng Peter T. Substituted azole acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
JP2003040877A (ja) * 2001-07-24 2003-02-13 Sumika Fine Chemicals Co Ltd ５−［６−（２−フルオロベンジルオキシ）−２−ナフチル］メチル−２，４−チアゾリジンジオンの製造方法及びその精製方法
KR100450700B1 (ko) * 2002-03-22 2004-10-01 주식회사종근당 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물
US8216609B2 (en) * 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US8268352B2 (en) * 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
DE10331675A1 (de) 2003-07-14 2005-02-10 Bayer Cropscience Ag Hetarylsubstituierte Pyrazolidindion-Derivate
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
JP2009530293A (ja) * 2006-03-16 2009-08-27 メタボリック ソリューションズ ディベロップメント カンパニー チアゾリジンジオン類似体およびグルココルチコイドアゴニストの併用療法
ES2388555T3 (es) * 2006-03-16 2012-10-16 Metabolic Solutions Development Company Llc Análogos de tiazolidindiona
ES2397944T3 (es) * 2006-03-16 2013-03-12 Metabolic Solutions Development Company Llc Análogos de tiazolidindiona
US20080009534A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
EP3053440B1 (en) 2007-04-11 2020-08-12 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US8304441B2 (en) 2007-09-14 2012-11-06 Metabolic Solutions Development Company, Llc Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic diseases
ES2398313T3 (es) 2007-09-14 2013-03-15 Metabolic Solutions Development Company Llc 5-(4-(2-(3-metoxifenil)-2-oxoetoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona para uso en el tratamiento de la diabetes
BRPI1009141A2 (pt) 2009-03-11 2016-03-08 Omeros Corp composições e métodos para profilaxia e tratamento de vícios
KR102029611B1 (ko) 2009-12-15 2019-10-07 씨리우스 테라퓨틱스, 엘엘씨 대사성 질환의 치료를 위한 ｐｐａｒ 절약형 티아졸리딘디온염
AR079451A1 (es) 2009-12-18 2012-01-25 Nycomed Gmbh Compuestos 3,4,4a,10b-tetrahidro-1h-tiopirano[4,3-c]isoquinolina
AU2011207210A1 (en) 2010-01-22 2012-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions,kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of metabolic disorders
AU2011242956B2 (en) 2010-04-19 2015-01-22 Cirius Therapeutics, Inc. Novel synthesis for thiazolidinedione compounds
NZ606597A (en) 2010-08-10 2014-12-24 Metabolic Solutions Dev Co Llc Synthesis for thiazolidinedione compounds
NZ606574A (en) * 2010-08-10 2015-02-27 Metabolic Solutions Dev Co Llc Novel synthesis for thiazolidinedione compounds
US20120094959A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Bonnie Blazer-Yost Treatment of cystic diseases
WO2014068397A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Atlternatives (Cea) Combination of an anti-cancer agent such as a tyrosinekinase inhibitor and a stat5 antagonist, preferably a thiazolidinedione, for eliminating hematologic cancer stem cells in vivo and for preventing hematologic cancer relapse
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS58118577A (ja) * 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales

Also Published As

Publication number Publication date
GR852389B (fi) 1986-02-04
KR920002131B1 (ko) 1992-03-12
AU4817685A (en) 1986-04-10
NO853902L (no) 1986-04-04
EP0177353A2 (en) 1986-04-09
NO157896C (no) 1988-06-08
EP0177353B1 (en) 1990-04-11
DE3577092D1 (de) 1990-05-17
ATE51869T1 (de) 1990-04-15
US4725610A (en) 1988-02-16
CA1263655A (en) 1989-12-05
FI81097B (fi) 1990-05-31
JPH0570626B2 (fi) 1993-10-05
EP0177353A3 (en) 1986-12-30
JPS6185372A (ja) 1986-04-30
ES547507A0 (es) 1987-06-01
CN1003445B (zh) 1989-03-01
ES8801256A1 (es) 1987-12-16
KR860003243A (ko) 1986-05-21
DK444685D0 (da) 1985-10-01
NO157896B (no) 1988-02-29
PT81235A (en) 1985-11-01
ES554559A0 (es) 1987-12-16
FI853796A0 (fi) 1985-10-01
ES8706150A1 (es) 1987-06-01
PT81235B (pt) 1987-11-30
FI853796L (fi) 1986-04-04
AU583537B2 (en) 1989-05-04
CN85107870A (zh) 1986-07-16
DK444685A (da) 1986-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81097C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat.
Sohda et al. Studies on antidiabetic agents. I. Synthesis of 5-[4-(2-methyl-2-phenylpropoxy)-benzyl] thiazolidine-2, 4-dione (AL-321) and related compounds
KR930011303B1 (ko) 아실 조효소 a : 콜레스테롤 아실 전이효소(acat)의 억제제로서 신규한 n-아릴 및 n-헤테로아릴아미드 및 우레아 유도체
KR890000637B1 (ko) 1,2,4-트리아졸-3-온 항우울증제 및 그 제조방법
CA2106967C (en) Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof
US5952509A (en) Production of benzaldehyde compounds
JPH06779B2 (ja) チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
CZ287473B6 (en) Salt of maleic acid and a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, process of its preparation, pharmaceutical preparation in which this compound is comprised as well as use thereof
SI9300337A (en) Alkylamino thiazole branched, a process for the production thereof and pharmaceutical composition containing same
CA2195559A1 (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
JPS6157587A (ja) 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
SK164598A3 (en) 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione derivative, method for the preparaton thereof, intermediate products for its preparation and pharmaceutical composition containing same
JPH02268158A (ja) 複素環式シクロアルカン、その製造方法および該シクロアルカンを含有する、ロイコトリエン仲介の疾病または症状に使用するための医薬組成物
EP0748317A1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives
PL179580B1 (pl) Srodek farmaceutyczny zawierajacy pochodne kwasów karboksylowych PL PL PL PL PL PL PL
JPH0733376B2 (ja) ２―イミノベンゾチアゾリン誘導体、その製造およびそれを含有している薬学的組成物
FI66177C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ,5-diaryl-2-(substituerad-tio)imidazoler
EA007718B1 (ru) Новые соединения гетероциклического оксима, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
Mulwad et al. Synthesis of some antibacterial compounds from 4-hydroxycoumarin
JPH02306965A (ja) 喘息、関節炎および関連する病気の処置における置換１―［３―（ヘテロアリールメトキシ）フェニル］アルカノールおよび関連化合物
JPS61502959A (ja) ４↓−（イソキサゾリル）↓−チアゾ−ル↓−２↓−オキサミド酸誘導体
KR890002291B1 (ko) 2-알킬벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
US5340824A (en) Benzothiazole derivatives and medicinal products containing them
HU194199B (en) Process for producing new thiazolidinedione derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
JPH107657A (ja) スルホンアミド化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.