JPS6185372A - チアゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる糖尿病または高脂血症治療剤 - Google Patents
チアゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる糖尿病または高脂血症治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
[産業上の利用分野]
本発明はffn糖及び血中脂質低F作用を打する新規チ
アゾリノンジオン誘導体、その製造法およびそれを含ん
でなる医薬組成物に関する。 [従来技術] 従来より、糖尿病治療剤として種々のビグアナイト系化
合物およびスルボニルウレア系化合物か用いられている
。しかし、ビグアナイド系化合物は乳酸アンドーンスを
引き起こすため、現在はとんど用いられておらず、また
スルホニルウレア系化合物は強力な血糖低下作用を有す
るがしばしば重篤な低血糖を引き起し、使用」−の注意
が必要でこのような欠点のない新しい糖尿病治療薬の出
現が望まれている。一方、日本公開特許公報昭55−2
2636.昭55−64586 、Cbemical
&PharmaceuLical Bulletin、
30巻、 ’ P、 3563(+ 982)、同誌
、30巻、 P、3580(+982)、及び同誌、3
2巻。 P、2267(+984)には、種々のチアゾリノンジ
オン類が血中脂質及び血糖低下作用を示すことが記載さ
れ、さらにはDiabetes、 32巻、 P、80
4(+983)にはc ig I i +azoneの
抗糖尿病作用に9いての記載があるか、ごA1らはい4
−れら糖尿病治療薬として実用化されるには至・)でい
ない。 [発明か解決しよ!)と4−ろ問題点]本発明は既知化
合物に比し7て非常に強力な血糖及び血中脂質低ド作用
をffシ、高い治療効果の期待できろ全く新規な誘導体
、その製造法おJ、ひそれを含んでなる医薬組成物を提
供4−ろらのである。 [問題を解決゛4゛ろための1段[ 本発明は、 1一般式 [式中、R1は水素またはそれぞれ置換されていてもよ
い炭化水素残基もしくは複素環残基を、R1は水素また
は水酸基で置換されていてらよい低級アルキル基を、X
は酸素または硫黄原子を、Zは水酸化メヂレンまたはプ
ノルホールを、mfj(1↑たtj lを、niJ、
I −3の整数を示す、1.わ、1″ひN4(」それぞ
イ1水素1皇rであるかまた(月7とMか結合して両省
でI 11.’4の結合重を]Fe成4゛ろしのと4−
ろ9,1て表わされろチアゾリノ7ノオン誘導体上へけ
その塩、 2 一般式(1)で表わさイ]ろ化合物またはそり)塩
を含んでなる医薬組1戊物、 3 般式 1式中、I?’、+1’、Xおよびmは前記と同色後で
あり、Yはハ〔Jゲン原了を示4°。1て表わさ1+ろ
化合物と 一般式 1式中、各記号は前記と同意義である]で表わされる化
合物またはその塩とを反応させ、必要により生成物を還
元することを特徴とする一般式[式中、各記号は前記と
同意義である。]で表わされる化合物またはその塩の製
造法、 4、一般式 [式中、各記号は前記と同意義である。]で表わされる
化合物またはその塩を還元することを特徴とする一般式 [式中、各記号は前記と同意義である。[で表わされる
化合物またはその塩の製造法、 5、一般式(13)で表わされる化合物またはその塩を
酸化することを特徴とする一般式(1−2)で表わされ
る化合物またはその塩の製造法、6、一般式 [式中、各記号は前記と同色後である。]で表わされる
化合物またはその塩を加水分解することを特徴とする特
許 [式中、各記号は前記と同意義である。]で表わされる
化合物またはその塩の製造法、および7一般式 [式中、各記号は前記と同意義である。]で表4つされ
る化合物と式 で表わされる化合物またはその塩とを反応させることを
特徴とする一般式 [式中、各記号は前記と同意義である。」で表わされる
化合物またはその塩の製造法、 8一般式(1−5)で表わされる化合物またはその塩を
還元するごとを特徴とする一般式(1−4)で表イつさ
イする化合物およびその塩の製造法、に関するしのであ
る。 前記一般式(+)、(1−1)、(1−2)、(+ −
3)。 (1−/I )、(1−5)、(11)、(m )、(
IV)、および()中、Tl’で示される炭化水素残基
としては、脂肪族炭化水素残基、脂環族炭化水素残括、
指環族−脂肪族炭化水素残基、芳香脂肪族炭化水素残基
、芳香族炭化水素残基があげらイ1、該脂肪族炭化水素
残基としては、たとえばメチル、エチル、プロピル。 イソプ[ノビル、ブチル、イソブチル、5ec−ブチル
、を一ブチル、ペンデル、イソペンチル、ネオペンデル
。
アゾリノンジオン誘導体、その製造法およびそれを含ん
でなる医薬組成物に関する。 [従来技術] 従来より、糖尿病治療剤として種々のビグアナイト系化
合物およびスルボニルウレア系化合物か用いられている
。しかし、ビグアナイド系化合物は乳酸アンドーンスを
引き起こすため、現在はとんど用いられておらず、また
スルホニルウレア系化合物は強力な血糖低下作用を有す
るがしばしば重篤な低血糖を引き起し、使用」−の注意
が必要でこのような欠点のない新しい糖尿病治療薬の出
現が望まれている。一方、日本公開特許公報昭55−2
2636.昭55−64586 、Cbemical
&PharmaceuLical Bulletin、
30巻、 ’ P、 3563(+ 982)、同誌
、30巻、 P、3580(+982)、及び同誌、3
2巻。 P、2267(+984)には、種々のチアゾリノンジ
オン類が血中脂質及び血糖低下作用を示すことが記載さ
れ、さらにはDiabetes、 32巻、 P、80
4(+983)にはc ig I i +azoneの
抗糖尿病作用に9いての記載があるか、ごA1らはい4
−れら糖尿病治療薬として実用化されるには至・)でい
ない。 [発明か解決しよ!)と4−ろ問題点]本発明は既知化
合物に比し7て非常に強力な血糖及び血中脂質低ド作用
をffシ、高い治療効果の期待できろ全く新規な誘導体
、その製造法おJ、ひそれを含んでなる医薬組成物を提
供4−ろらのである。 [問題を解決゛4゛ろための1段[ 本発明は、 1一般式 [式中、R1は水素またはそれぞれ置換されていてもよ
い炭化水素残基もしくは複素環残基を、R1は水素また
は水酸基で置換されていてらよい低級アルキル基を、X
は酸素または硫黄原子を、Zは水酸化メヂレンまたはプ
ノルホールを、mfj(1↑たtj lを、niJ、
I −3の整数を示す、1.わ、1″ひN4(」それぞ
イ1水素1皇rであるかまた(月7とMか結合して両省
でI 11.’4の結合重を]Fe成4゛ろしのと4−
ろ9,1て表わされろチアゾリノ7ノオン誘導体上へけ
その塩、 2 一般式(1)で表わさイ]ろ化合物またはそり)塩
を含んでなる医薬組1戊物、 3 般式 1式中、I?’、+1’、Xおよびmは前記と同色後で
あり、Yはハ〔Jゲン原了を示4°。1て表わさ1+ろ
化合物と 一般式 1式中、各記号は前記と同意義である]で表わされる化
合物またはその塩とを反応させ、必要により生成物を還
元することを特徴とする一般式[式中、各記号は前記と
同意義である。]で表わされる化合物またはその塩の製
造法、 4、一般式 [式中、各記号は前記と同意義である。]で表わされる
化合物またはその塩を還元することを特徴とする一般式 [式中、各記号は前記と同意義である。[で表わされる
化合物またはその塩の製造法、 5、一般式(13)で表わされる化合物またはその塩を
酸化することを特徴とする一般式(1−2)で表わされ
る化合物またはその塩の製造法、6、一般式 [式中、各記号は前記と同色後である。]で表わされる
化合物またはその塩を加水分解することを特徴とする特
許 [式中、各記号は前記と同意義である。]で表わされる
化合物またはその塩の製造法、および7一般式 [式中、各記号は前記と同意義である。]で表4つされ
る化合物と式 で表わされる化合物またはその塩とを反応させることを
特徴とする一般式 [式中、各記号は前記と同意義である。」で表わされる
化合物またはその塩の製造法、 8一般式(1−5)で表わされる化合物またはその塩を
還元するごとを特徴とする一般式(1−4)で表イつさ
イする化合物およびその塩の製造法、に関するしのであ
る。 前記一般式(+)、(1−1)、(1−2)、(+ −
3)。 (1−/I )、(1−5)、(11)、(m )、(
IV)、および()中、Tl’で示される炭化水素残基
としては、脂肪族炭化水素残基、脂環族炭化水素残括、
指環族−脂肪族炭化水素残基、芳香脂肪族炭化水素残基
、芳香族炭化水素残基があげらイ1、該脂肪族炭化水素
残基としては、たとえばメチル、エチル、プロピル。 イソプ[ノビル、ブチル、イソブチル、5ec−ブチル
、を一ブチル、ペンデル、イソペンチル、ネオペンデル
。
【−ペンチル、ヘギンル、イソヘキノル、ヘプチル。
オクチルなど炭素数1〜8の飽和脂肪族炭化水素残基、
たとえばエチニル、1−プロペニル、2−プロペニル、
l−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチ
ル−1−プロペニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル
、3−ペンテニル、4−ペンテニル、3−メチル−2−
ブテニル、1−へキセニル。 3−へキセニル、2.4−へキサジェニル、5−へキセ
ニル、1−へブテニル、1−オクテニル、エチニル、!
−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブ
チニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニ
ル、3−ペンチニル、4−ペンテニル、I−へキノニル
、3−へキシニル、2.4−ヘキサジイニル、5−へキ
シニル、l−へブチニル。 I−オクテニルなど炭素数2〜8の不飽和脂肪族炭化水
素残基が、該脂環族炭化水素残基としてはたとえばシク
ロプロピル、ンクロブチル、ンクロペンヂル、シクロヘ
キンル、シクロヘプヂルなど炭素数3〜7の飽和脂環族
炭化水素残基および1−シクロペンテニル、2−シクロ
ベンテニル。3−シクロペンテニル、I−シクロへキセ
ニル、2−ンク〔lヘキセニル、3−シクロへキセニル
、1−ンクロノ\ブテニル、2−シフ「Jヘプテニル、
3−ンクO/\ブテニル、2.4−シクロヘプタジェニ
ルなどの炭素数5〜7の不飽和脂環族炭化水素残基が、
脂環族−脂肪族炭化水素残基としては1−記脂環族炭化
水素残基と脂肪族炭化水素残基とが結合したらののうち
、炭素数が4〜9のらの、たとえばシクロプロピルメヂ
ル、シクロブロピルエチル、ノクロプチルメヂル、シク
ロペンヂルメヂル、2−シクロペンテニルメチル。3−
シクロペンテニルメチル、シクロヘキンルメチル、2−
ノクロへキセニルメチル。 3−7クロヘキセニルメチル、シクロヘキンルエチル、
ノクロへキノルブ〔1ビル、シクロへブチルメチル、シ
クロへブチルエチルなどが、芳香脂肪族炭化水素残基と
しては、たとえばl\ンジル、フェネチル、l−フェニ
ルエチル53−フェニルプロピル、2−フヱニルブロビ
ル、1〜フェニルプロピルなど炭素数7〜9のフェニル
アルキル、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、
β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなと炭素数1
1〜13のナフチルアルキルが、芳香族炭化水素残基と
してはたとえばフェニル、ナフチル(α−ナフチル。 β−ナフチル)などがあげられる。 R1で示される複素環残基は環を構成する原子として炭
素以外にN、0.Sから選ばれた1〜3を含む5または
6員環であって炭素を介して結合する基であり、その具
体例としてはたとえばチェニル(2−チェニル、3−チ
ェニル)、フリル(2−フリル、3−フリル)、ピリジ
ル(2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、チ
アゾリル(2−デアゾリル、4−チアゾリル、5−チア
ゾリル)、オキサシリル(2−才キサゾリル、4−オキ
サシリル、5−オキサシリル)などの複素芳香環基、ピ
ペリジニル(2−ピペリノニル、3−ピペリンニル、4
−ピペリジニル)、ピロリノニル(2−ピロリジニル、
3−ピロリジニル)1モルホリニル(2−モルポリニル
、3−モルホリニル)、テトラヒドロフリル(2−テト
ラヒドロフリル、3−テトラヒドロフリル)などの飽和
複素環基かあげられる。 [(1で示されろ炭化水素残基、)(索環残Jil;け
その任意の位置に置換基をイ■していてしよい。R1に
指環族基を含む場合または[え1か飽和複索環基の場合
、その環L(N原子を含む)には炭素数1〜3の低級ア
ルキル基(例、メヂル、エヂル、ブ「1ピル。 イソブ〔1ピル)を1〜3個打していてもよい。171
に芳香族炭化水素基を含む場合または(N1が複素芳香
環基の場合、その環1−(複素原rは含まない)には同
一 または異なって1〜4個の置換基を有していてもよ
く、該置換基としてはたとえばハ[Jゲン(フッ素、塩
素、ヨウ素)、ヒl;’ oキノ、ノアノ、トリフルオ
Lツメチル、低級アルコキン(例、メトキノ。 エトキン、ブ[Jポキシ、イソブ「1ポキノ、ブi・キ
ノなと炭素数1〜4のらの)、低級アルギル(例、メチ
ル、J、チル、ブ[Jピル、イソブ[Jピル、ブチルな
ど炭素数1〜4のらの)、低級アルコギンカルボニル(
例、メトキノカルボニル、工]・キノカルボニル。 ブ〔Jボギノ力ルポニルなと炭素数2〜4のしの)。 低級アルキルチオ(例、メヂルチオ、J、ヂルチ第2プ
ロピルチ第2イソプ〔lピルチオなと炭素数1〜3のも
の)などがあげられる。 R″で示される低級アルキル基としては、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、5ec−ブチル、t−ブチル、ペンチルなど炭素
数1〜5のらのがあげられるが、炭素数1〜4のものが
好ましく、炭素数1〜3のものが最も好ましい。このア
ルキル基は任意の位置に水酸基を有していてもよいが、
とりわけα位が好ましい。 一般式(1)、(1−1)、(1−2)、(1−3)お
よび(III)中、■、とMが結合して両者で1個の結
合手を形成するときはこの結合手の両端の炭素原子は互
いに2型詰合で結合していることを意味する。 N7とMが結合して両者で1個の結合手を形成している
とき、たとえば一般式(1)で表わされる化合物は一般
式(1−5)で表わされる。またI、およびMがそれぞ
れ水素原子であるとき、一般式(1)で表わされる化合
物は−・般式(1−4)で表わされる。 一般式(IT)中Yで示されるハロゲンとしては塩素、
臭素およびヨウ素があげられる。 一般式(1)で表わされる化合物はそのチアゾリジン環
に酸性窒素を有するので塩基との塩を形成する。かかる
塩基塩としてはたとえばすi・リウノ、塩、カリウム塩
、アルミニウム塩、マグネンウノ、塩。 カルシウム塩などの金属塩があげられる。 一般式(1)で表わされる化合物またはその塩はつぎの
ようにして製造することができる。 一般式(1)中、nh< Iである化合物またはその塩
すなイつち一般式(+−1)で表わされる化合物または
その塩[以下両者をまとめて化合物(+−,1)という
]は一般式(II)で表わされろ化合物と一般式(Il
l )で表わされる化合物またはその塩[以下これらを
まとめて化合物(■])という]とを反応させ、所望に
より生成物を還元することによって得ることができる。 化合物(1)と化合物(In)の反応は通常適当な溶媒
および塩基の存在下に行なイつれ、本反応により化合物
(ド)ずなわちm=0.n−1の目的化合物(1)を得
ろことができろ。 かかる溶媒としてはツメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシト。スルホラン、テトラヒFロフラン、ノメト
キノエタンなどか、また該塩基としては水素化すl・リ
ウム、水素化カリウム、すl・リウムアミド、ナトリウ
ムアルコキッド(例、ナトリウムメトキンlS、ナトリ
ウムエトキンド)5カリウムアルコキンド(例、カリウ
ムt−ブトキット)などか、それぞれの例としてあげら
れる。本反応はまず化合物(■)1モルに対し2モル風
の塩基を反応させてノアニオンを形成させ、ついで1モ
ル量の(II)を加えて反応させるのが好ましい。本縮
合反応は通常0°C〜120℃、好ましくは20°C〜
100℃で行なわれ、反応時間は通常05〜5時間であ
る。 本反応において一般式(1)中m=Iの化合物を原料と
して用いるとmカ用でZがカルボニルである化合物(+
−1)が得られる。この化合物は所望により還元するこ
とによりmカ用でZがH −CI(−である化合物(+−1)に導くことができる
。 一般式(I−2)で表わされる化合物またはその塩[以
下これらをまとめて化合物(1−2)という]は還元ケ
ることにより一般式(+−3)で表イ)される化合物ま
たはその塩[以下ごれらをまとめて化合物(+−3)と
いう」に導びくことかできる。この還元反応はアルカノ
ール(例、メタノール、エタノール、プ〔Jパノール、
2−プロパツール2−メトギンエタノールなど)に、必
要によりN、N−ジメチルポルムアミドを加えた混合溶
媒中、水素化ホウ素ナトリウムを用いることにより容易
に進行する。水素化ホウ素ナトリウムの使用量は化合物
(1−2)1モルについて03〜2モルである。 反応温度は一10℃〜100℃、反応時間は05−5時
間である。 化合物(1−3)はこれを酸化するこ々により化合物(
1−2)に導びくことかできる。ごの酸化反応はジメチ
ルスルホキシド(DMSO)と親電子試薬(例、無水酢
酸、ジンクロヘキノルヵルポノイミ1”(1)CC)、
五酸化リン等)を用いる活性化DMSO酸化あるいはク
ロム酸酸化により容易に進行する。 活性化DMSO酸化はDMSOに必要によりベンゼン、
ピリジン、エーテル等を加えた混合溶媒中、無水酢酸、
DCC,五酸化リン等の親電子試薬を加えることにより
進行する。DMSOの使用量は通常大過剰であり、反応
温度は用いる親電子試薬により異なるが、10℃〜60
℃、好ましくは0〜30℃、反応時間は、1〜30時間
である。クロム酸酸化は、アセトン溶媒中1.1 on
es試薬(三酸化クロム−硫酸−アセトン)、酢酸中無
水クロム酸、ピリジン中無水クロム酸、あるいは、あら
かじめ調製した三酸化クロム−ピリジン錯体をジクロル
メタンを溶媒として用いる方法で進行する。 クロム(Vl)の使用量は、通常化合物(1−3)に対
して05〜2当量である。反応温度は−lO°C〜60
℃、好ましくは0〜30℃、反応時間は0゜5〜50時
間である。 一般式(I)中、LおよびMがいずれも水素原子である
化合物またはその塩すなわち一般式(1−4)で表わさ
れる化合物またはその塩(以下これらをまとめて化合物
(I−4)という)は一般式(IV)で表わされる化合
物またはその塩(以下これらをまとめて化合物(IV)
という)を加水分解することに、Lっで製造することが
できる。この加水分解反応は、通常適当な溶媒中水およ
び鉱酸の存在下に行なわれる。溶媒としては通常アルカ
ノール類(例、メタノール、エタノール、プロパツール
、2−プロパツール、ブタノール、イソブタノール、2
−メトキンエタノールなど)、ジメチルスルホキシド。 スルホラン、ノオキザン、ジメトキンエタンなとがあげ
られる。鉱酸としてはたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸
などがあげられ、その使用量は化合物(■月モルに対し
01〜lOモル、好ましくは02〜3モルである。水の
添加量は化合物(■)1モルに対し通常大過剰量である
。本反応は通常加温または加熱下に行なわれ反応温度は
通常60〜150℃である。加熱時間は通常数時間〜十
数時間である。 一般式(T−5)で表わされる化合物またはその塩し以
下これらをまとめて化合物(1−5)という]は一般式
(V)で表わされる化合物と式(Vl)で表わさイ1ろ
化合物またはその塩1以下これらをまとめて化合物(■
)という1とを反応させることににって製造4″るごと
かできろ。この反応は通常溶媒中で適当な塩基のfY存
在下行なわれろ。かかる溶媒−塩基の系としてはアルカ
ノール類(例、メタノール、エタノール、ブ〔ツバノー
ル、2−ブ【1パノール、ブタノール、イソシタノール
、2−メトキノエタノールなと)、ジメチルホルlいア
ミド、ジメヂルスルホキント、スルポラン、アセトニト
リル、ノオギザン、ノメトキノエタン、酢酸なとの溶媒
と、アミン類(例、ピ[ノリジン、ピペリノン、モルホ
リン。 ピペランン、ノエヂルアミン、ンイソブ[Jピルアミン
、トリエチルアミンなと)、ナトリウムアルコキシド(
例、ナトリウ11メトキット、す]・リウムエトキシド
)、炭酸カリウド、炭酸すl・リウト、水素化ナトリウ
ム、酢酸ナトリウノ3.酢酸カリウムなどの塩基のうち
から適宜に選択さイまた系が用いられろ。 化合物(Vl)は一般式(V)の化合物1モルに対して
通常1〜5モル、好ましくは15〜3,0モルを用いる
。塩基の使用量は化合物(■)1モルに対し001〜3
0モル、好ましくけ01〜10モルてある。本縮合反応
はI!!i笥0 ℃〜150°(1、好ましくは20て
〜100°Cで行なわれ、反応時間(J通常05〜50
時間であろ3、 化合物(15)を還ノしして化合物(14)を製造4−
ろ場合、本反応は適宜の溶媒と触媒の存在]・に接触還
元4゛ろことに31、り行わイする。かかる溶媒として
は例えばメタノール、エタノール、プ【ツバノールなと
のアルカノール類、ノオキザノ、ノメトキンJ、タン、
テ]・ラヒトロフラノなとのJ、−チル類。 酢酸J、チル、酢酸、ツメデルホルムアミドあるいはこ
れらの混合溶媒なとか、触媒としてけパラジウム黒、パ
ラノウ酸化白木、酸化白金なとかそれぞイ]用いられろ
。反応は常温、常11[でも進行4゛るか、反応(IC
進のために40〜100℃に加熱4゛るか、適宜のl指
圧下に行−)でら、Lい。 一般式(1)中1(2がα位に水酸11(をCf4−る
アルキルJ1(である化合物」:たはその塩は、例えば
つぎ(1)J、うな方法で製造することしてきる。 υl+ [式中、R3は水素または低級アルキル基(たとえばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル。 イソブチルなと)を、他の各記号は前記と同會義である
。 すなわぢR2がCHr−R’て示されるような低級アル
キルである化合物(1−6)またはその塩1以下これら
をまとめて化合物(16)という]はノ\[Jゲン化す
れば一般式(■)で表わされる化合物またはその塩り以
下これらをまとめて化合物(■)という]を与え、つい
でこれを加水分解−4゛れば[1的とする一般式(+−
7)で表わされる化合物またけその塩[以下これらをま
とめて化合物(1−7)という]と4−ろことしできる
。化合物(■)のハ〔lジン化はN−ブ(l Lコハク
酸イミドまたはN り〔Jルコハク酸イミドにより、好
ましくけ過酸化ヘンジイル、α、α′−アゾビスイソブ
チロニトリルのようなラジカル開始剤の(j注下に行な
うことができろ。本反応は四塩化炭素、り「1[lホル
12なとの溶媒中還流することにより容易に進行し、ラ
ジカル開始剤の使用量は化合物(1−6)1モルに対し
適格001〜02モルである。生成したα ハロゲン体
[化合物(■)]は必要により単離精製してもあるい(
」子離するごとなく直ちに加水分解してα ヒ)・〔!
キノ体[化合物(1−7)lとしてしよい。本加水分解
反応は適宜の溶媒中鉱酸を用いるごとにより有利に進行
する。溶媒としてはノオキザン、テトラヒドロフラン、
ジメトギノエタンなとか、鉱酸としては塩酸、硫酸なと
がそれぞれ用いられ、反応温度は20℃〜100℃、反
応時間は05〜10時間である。 このようにして得られるヂアゾリノンノオン誘導体(1
)およびその塩は公知の分離精製手段たとえば濃縮、減
圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶。 クロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。 本発明の化合物(1)およびその塩は哺乳動物(たとえ
ばマウス5ラツト、イヌ、ネコ、ザル、馬9人)に対し
、優れた血糖および血中脂質低下作用を示し、毒性は急
性、悪態性毒性ともに低い。したがって、ヂアゾリノン
ノオン誘導体(1)およびその塩は人の高脂血症、糖尿
病およびそれらの合併症の治療に有用である。投与方法
は通常たとえば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤なとと
して経口的に用いられるが、場合によっては注射剤5坐
剤、ベレットなどとして非経[1的に投与tろことしで
きろ。糖尿病あるいは高脂血症治療剤として用いる場合
、成人1人にすき通常I FIO,01+++g−1(
1mg/kgを経]1的に、Q、005mg 〜l O
mg/ kgを非経1−1的に投与することがてき、こ
の量を1F11回また(3週に2〜4回聞けり的に投与
するのか望ましい。 本発明の原料化合物(V)はたとえばつぎのJ=うな方
法により製造ずろことかできる。 Ia) 一般式(V E’1m= 0である化合物(
Vl)の製造 (■) (■−1) [式中の各記シまけ前記と同意義である。]化合物(■
)から化合物(X)への反応は、化合物(■)と化合物
(IX)とを例えば水素化ナトリウムの存在下に縮合す
ることにより行なイつれる。本反応はジメヂルポルムア
ミド、ノメチルスルポキシド。 テトラヒドロフラン、ジメトキノエタン等の溶媒中で一
10°C〜30°Cで行なうことができる。ついで化合
物(×)から(V −1)への反応はギ酸水溶液中ラネ
ーニッケル合金と加熱することにより行なわれる。 Ib) 一般式()中m=0.n=Iもしくはm=
n=1、Z−−Go−である化合物(V−2)の製造(
II) [式中各記号は前記と同意義] 化合物(II)と化合物(XI)を縮合させて(V−2
)とする反応は、通常ンメチルポルムアミト、テトラヒ
ドロフラン、アセトン、メヂルエチルケトンなどの溶媒
中塩J^(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなと)の
存在下に0°C〜150℃で進行する。 1c) 一般式(V)中m=n= Iで7.−−C1
1−である化合物(V−3)の製造 [式中各記号は前記と同意義] 化合物(Tl−1)と化合物(■)との反応は、前記化
合物(II)と化合物(XI)との反応と同様に行なう
とかでき、ついで得られた化合物(Xffl)を水素化
ポウ素すl・リウトで常法によりメタノールまたはエタ
ノールあるいはこれらに必要によりN、N−ジメヂルホ
ル1、アミドを加えた混合溶媒中で還元して化合物(X
IV)とした後、ごイ]を前記(X)から(V−1)へ
導ひく反応と同様にして(X′ 3)とすることかでき
ろ。 2a)一般式(IV)rl1m=(1である化合物(L
−1)の製造 (■) (XVI) (XIX) [式中、R4は水素または低級アルキル基を示し、他の
記号は前記と同意義である1 上記一般式(X■)、(XIX)中R4で示される低級
アルキル基としてはたとえばメチル、エチル、プロピル
、ブチルなと炭素数1〜4のものがあげらイする。 化合物(■)から化合物(XVI)への反応は、化合物
(■)と化合物(XV)とを例えば水素化ナトリウトの
存在下に縮合することにより行なイつれる。本反応はジ
メヂルホル13アミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中
で一10℃〜30℃で行なうことができる。ついで化合
物(XVI)から化合物(X■)への反応は、化合物(
XVI)を、例えばパラジウム炭素を触媒として常法に
より接触還元するか、あるいは亜鉛または鉄と酢酸を用
いて常法により還元することにより容易に行なわれる。 化合物(X■)は純品として単離してもよく、あるいは
単離精製することなく次工程の反応に付すごともできる
。 化合物(X■)から化合物(XIX)への反応は、化合
物(X■)をハロケン化水素酸(I(Y)の存在下にジ
アゾ化し、さらにアクリル酸またはそのエステル(X■
)とを銅触媒(例、酸化第一銅、酸化第二銅。 塩化第一銅、塩化第二銅、麩化第−銅、臭化第二銅など
)の存在下に反応させるいわゆるMeerweinar
ylation反応により行なわれる。化合物(XIX
)はクロマトグラフィーなとにより精製することもでき
るが、単離精製することなく次り程の反応に付すことも
できる。 化合物(XIX)についでチオ尿素を反応させることに
より(IV−1)を製造することができる。 本反応は、通常アルコール類(例、メタノール。 エタノール、プロパツール、2−プロパツール、ブタノ
ール、イソブタノール、2−メトキシエタノール等)、
ジメチルスルポキシド、スルポランなどの溶媒中で行な
われる。反応温度は通常20°C−180°C1好まし
くは60℃−150℃である。チオ尿素の使用量は化合
物(XIX)1モルに対し1〜2モルである。本反応に
おいては反応の進行に伴ないハロゲン化水素が副生ずる
が、これを捕捉するため酢酸ナトリウム、酢酸カリウム
などの存在下に反応を行なってらよい。これらの使用量
は化合物(XIX)1モルに対し通常1〜15モル用い
られる。このような反応により化合物(IV−1)が生
成し、所望によりこれを単離することしできるか、(I
V−1)を単離することなく直ちにつぎの加水分解工程
に導びいてらよい。 なおR1としてヒドロキシ置換フェニル基を有ずろ化合
物(X■)は、R1としてヘンソルオキノ置換フェニル
塙を台する化合物(■)と化合物(X)とを縮合し、生
成した(XVI)を接触還元により二)[7基の還元と
脱ベンノル化とを同時に行なうことにより合成すること
ができる。また化合物(X■)は下記方法によって合成
することらできる。 (II−2) (XXI) F式中各記号は前記と同意義] 化合物(II−2)と化合物(XX)を縮合さUて化合
物(XXI)とする反応は、通常ツメチルホルムアミド
、テトラヒドロフラン、アセトン、メヂルエヂルケトン
などの溶媒中塩基(例、炭酸ナトリウ13゜炭酸カリウ
ムなど)の存在下に0°C〜150℃で行なうことがで
きる。(XXI)はついで加水分解して化合物(X■)
とする。本加水分解反応は鉱酸(例、塩酸、臭化水素酸
、硫酸なと)または水酸化アルカリ(例、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなど)で行なうことかできるか、
水酸化アルカリを用い、メタノール、エタノール、プロ
パツール、2−プロパツール、2−メトキノプロパツー
ルなどの溶媒中、加熱還流下に行なうのが望ましい。 2b) 一般式(TV)中m=1である化合物(IV
−2)の製造 (XXII) (XXnI) (XXIV) (XIX−1) [式中各記号は前記と同意義] 化合物(n−3)と化合物(X X)との縮合反応は、
前記化合物(IT−2)と化合物(XX)との反応と同
様に行なうことができ、ついで得られた化合物(×■)
をナトリウムボロヒドリドで常法によりメタノールある
いはエタノール中で還元して化合物(×χ■)とした後
、これを前記(XXI)の場合と同様に加水分解するこ
とにより化合物(X X IV)とすることができる。 化合物(XXIV)は前記(X■)から(IVI)を製
造する方法とまったく同様にして(XIX−1)を経て
(IV−2)に導びくことかできる。 本発明の原料化合物(IT)はm=0の時は例えばJ。 ^m、chem、soc、、Vo1.56. p470
(1934)、公開特許公報昭58−219169など
に記載の方法またはこれらに準した方法で製造できる。 またm=lの原料化合物(■)はつぎのようにして製造
できる。 (\\\/) (Ii4
)[記号は前記と同意義1 本反応はChcm、l1er、、vol、84. p9
6(1951)、 t1本化学Htu1,86巻、 p
942(1965)、 It++11.Soc、Chi
mFranc+!、vol、9.3862(1968)
、 J、Chem、Soc、。 5ection C,p1397(1968’ll、
Gprman l”atenl 2152557なとに
記載の方法またはごイ1らに準4゛ろ)j法で製^告で
きろ化合物(XXV)のハ[Jケン化することによりt
r?+れる。本ハ【Iケン化は、例えば溶媒(例、り[
1(7ホルノ3.四塩化炭素)中、好ましくは史累を用
い3060°0で行うことかできろ。 前記化合物(IV、l)を製造4〜ろための脣1ネ1化
合物(■)は例えげつぎの方法て製造てΔろ。 4a) 般式(■)中n=2の化合物(■−1)の製
造法 (XX■) (■ 1) F式中R5は低級アルギル括を示し、他の記>5 +を
前記と同意義) (XXVI)と(XX■)との反応は無溶媒で↓たはメ
タノール、エタノール、ブ[ツバノールなとのアルカノ
ール巾約40〜150℃に加熱4゛ることにより容易に
行われろ。(X■)を水素化リチウムアルミニウムなど
を用いる通常の方法で還元泪れげ(■1)が製造できろ
。またX−0の化合物(XX■)は公開特許公報昭58
−201771.目明58−2+9+69に記載の方法
あるいはこれに準4′る方法てち製造てき、これを還元
してX−0の化合物(■ 1)としてもよい。 4b) n= Iの化合物(■)は公開特許公報昭58
219169に記載の方法あろい(Jこれに準じた方
法で製i告4゛ることかできろ。 [発明の効!I!1 本発明に係る新規ヂアゾリジンノオン誘導体(1)お、
l;びその塩は公知のデアシリノン誘導体よりすぐれた
血糖及び血中脂質低下作用を有し、糖尿病治療剤、高脂
血症治療剤など医薬品等として有用である。 [実施例1 以トに実施例、参考例および実験例を記載して本発明を
より具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定さ
れるものではない。 実施例1 5−(4−ヒドロキシベンノル)−24−チアゾリノン
ノオン(9,4g)のN、N−ンメチルポルノ、アミド
(80ml)溶液に60%油性水素化ナトリウム(3,
4g)を加え30分間かきまぜた。ついで4−クロ(J
メチル−2−フェニルオキサゾール(9,6g)のN、
N ジメチルホルムアミド(20ml)溶液を室温で
滴下した。70℃で1時間かきまぜた後反応液を水に注
いで酢酸エチルで抽出した。 酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO4)後溶媒を留去
し、5−[4−(2−フェニル−4−オキサシリルメト
キン)ヘンノル]−2,4−チアゾリノンノオン(9,
1g、 47.4%)を得た。エタノールから再結晶、
無色剣状晶。mp188−189℃。 C2゜Hle N t O4Sとしての計算値: C
,63,15,1+、 4.24. N、 7.36
゜分析値 C,63,19; 11.4.16;
N、 7.23゜実施例2〜8 実施例1と同様にして表1の化合物を得た。 表1 .−1−゛ 実施例10 5−(4−ヒトCIキンヘンツル)−2,4−チアゾリ
ノンジオン(3,35g)のN、N−ツメデルポルムア
ミド(30ml)溶液に60%油性水素化す)・リウム
(1,32g)を加え30分間かきまぜた。ついで4−
クロロメヂル−2−(1−メヂルシクロl\キノル)オ
キサゾール(3,85g)のN、N−ツメデルホルムア
ミド(5ml)溶液を室温で滴下した。60℃で1時間
かきまぜた後反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出した
。酢酸J−チル層は水洗、乾燥(MgSO,)後溶媒を
留去した。残留′A11状物はノリ力ゲル(70g)を
用いてカラムクロマトグラフィーを行ないヘキサン−酢
酸エチル(2: ] 、V/V)で溶出し5−(4−[
2−(+−メチルシクロl\キノル)−4−オキザゾリ
ルメトキン]ベンノル)−2,4−チアゾリジンジオン
の油状物を得た。この油状物に2−エヂルヘキザン酸す
トリウムのイソプロパツール溶液(2N、3m1)を加
え、エーテルで処理して析出結晶をろ取することにより
514−[2−(l−メチルシクロヘキンル)−4−オ
キサシリルメトキシ]ベンジル)−2,4−チアゾリジ
ンジオン・すl・リウム塩(2,3g、 36.3%)
を得た。メタノ−ルから再結晶した。無色板状晶。mp
285−287℃(分解)。 c211■taN2o4sNaとしての計算値 C,5
9,70,II、 5.49. N、 6゜63゜分
析値 C,59,76、tl、 5.56: N、6
.82゜実施例11 実施例1Oと同様にして5−[4−(1−シクロへギン
ルー4−デアゾリルメトキシ)ベンジル]−2゜4−デ
アシリジンジオン・すl・リウム塩を得た。 収率204%。メタノールから再結晶した。無色プリズ
ム品。mp298−300℃(分解)。 Ce o He + N v Oa S 2 N aと
しての計算値: C,56,59,H,4,99,N
、 6.60゜分析値: C,56,42,H,5,
02,N、 6.72゜実施例12 2−イミノ−5−(4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル)工l・キソ]ベンジル)−4
−チアゾリジノン(18,8g)、2N−HCI(20
0ml)およびエタノール(200m1)の混合物を還
流下に12時間加熱した。減圧下に溶媒を留去し、残留
物は飽和炭酸水素すl・リウム水溶液で中和、クロロポ
ルムで抽出した。クロロポルム層(j水洗、乾燥(Mg
S O、)後溶媒を留去し、5−(4−[2−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキノコベ
ンジル)−2,4−デアシリジンジオン(18,0g、
95.7%)を得た。エタノールから再結晶、無色鮭
状晶。mpH3−114°C0C*tHz。N20.S
として 計算値: C,64,69,I−(、4,93,N、
6.86゜分析値: C,64,48,1−1,4
,9+、 N、 6.75゜実施例13〜32 実施例I2と同様にして表2の化合物を得た。 −51= =52= 実施例33 2−イミノ−5−C4−、(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサシリルメトキシ)ベンノル]−4−チアゾ
リジノン(ll、4g)、 I N・If、So、(I
nOml)およびノオキサン(Iooml)の混合物を
80℃で5時間かきまぜた後、水に注ぎクロロポルムで
抽出した。クロロポルム層は水洗、乾燥(MgSO,)
後、溶媒を留去した。残留油状物をソリ力ゲル(200
g)を用いてカラムクロマトグラフィーに付しクロロホ
ルム−メタノール(100・I、V/V)で溶出する部
分より5−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オ
キサシリルメトキン)ベンジル]−2,4−チアゾリジ
ンジオン(6,7g、 58.8%)を得た。酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶。 無色板状晶。mp 162−163℃。 C2,H,8N、O,Sとして 計算値: C,63,95,H,4,60,N、 7
.10゜分析値: C,63,84,I(、4,63
,N、 6.90゜本島は実施例6で得られた化合物と
IRおよびNMRスペクトルで一致した。 実施例34 2−イミノ−s−<4−(2−[5−メチル−2−(1
−メチルノクロヘキンル)−4−オキザゾリル]J、ト
ギン)ベンノル〉−4−チアゾリノノン(95g)、2
N IICI(10(1ml)およびエタノール(
1(]00m1の混合物を還流下に15時間加熱した。 反応液は水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エヂル
層は水洗、乾燥(MgS O、)後溶媒を留去した。残
留A11状物をメタノール(10ml)に溶か1.すト
リウノ、メチラートのメタノール溶液(28%、10g
)を加えた。」゛、−チル(100ml)を加えて析出
結晶をろ取、エタノールから再結晶し5〜く4−(2−
[5−−メチル−,,2−(1−メチルシク[lヘギン
ル)−4−オキザゾリルコエトキン)ベンノル〉=2.
4−デアシリノンジオン・ナトリウム塩(51g、 5
1.5%)を得た。無色プリズム品。mp250−25
1℃(分解)。 CyJlt7Nt04SNaとして 計算値・ C,61,32: l(、6,04;
N、 6.22゜分oi値・ C,61,47,Il、
6.+5. N、 6.48゜実施例35〜37 実施例33と同様にして表3の化合物を得た。 表3 実施例38 1) 5−(4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサシリル)エトキノコベンノルl−2,4−
チアゾリジンジオン(6,0g)、α、α′−アゾビス
イソブチロニトリル(0,5g)の四塩化炭素(150
ml)溶液に還流下、N−ブロムコハク酸イミド(2,
75g)を少量ずつ加えた。さらに10分間還流後、反
応混合物を水洗、乾燥(MgSO4)した。 溶媒を留去し、5−(4−[2−(5−プロムメヂルー
2−フェニルー4−オギザゾリル)エトキン]ヘンノル
)−2゜4−デアシリノンジオンの粗油状物(約8g)
を得た。 I R(Neat)cm−’: 1750.1690゜
NMRδ(ppm)in CDCl3: 3.03(
211,t、J=7tlz)。 2.9〜3.2(Ill、m)、 3.48(II!、
d、d、J=14 and 511z)。 4.24(211,Lj=711z)、 4.45(
III、d、d、J=9 and 511z)、
4.61(211,s)、 6.81(2!l、dj=
911z)、 7.10(21Ld、J−911z)、
7.4(311,m)、 8.0(211,m)、
8.70(IH,broadS)。 2)1)で得た油状物(約8g)をノオキザン(100
ml)にとかし2N−ICIU O0m1)を加え7時
間還流した。反応液は水に注いで酢酸エチルで抽出した
。酢酸エヂル層は水洗、乾燥(MgSO4)後濃縮、残
留物はシリカゲル(200g)を用いてカラムクロマト
グラフィーに付した。エーテルーヘキザン(1: l
、V/V)で溶出する部分から、514−[2−(5−
ヒドロキンメチル−2−フェニル−4−オキザゾリル)
工トキソ]ベンジル]−2,4〜デアシリジンジオン(
1,31g、 21.0%)を得た。アセトンーヘキザ
ンから再結晶。無色リン片状品。mp98−99℃。 GvtH2oNtOsSとして 計算値: C,62,25: H,4,75,N、
6.60゜分析値: C,62,08,H,4,5
6,N、 6.49゜実施例39 実施例1と同様にして5−[4−(4−デアゾリルメト
キシ)ベンジル]−2,4−チアゾリジンジオンを得た
。収率18,1%。アセトンーヘキザンから再結晶した
。無色針状晶。mp151−153℃。 CI 4 HIt N t O3S tとして計算値:
C,52,42,H,3,78,N、 8.74゜
分析値: C,52,75,I(、3,78,N、
8.74゜実施例40〜45 実施例12と同様にして表4の化合物を得た。 実施例46 実施例34と同様にして5.、、<、i (2[5メ
チル−2−(l メチル−3−ツク〔)へキセニル)
−4−オキサゾリル1エトキン)ヘンノル〉2.4−チ
アゾリジンジオン・ナトリウノ、塩を得た。収率792
%。メタノール 酢酸エチルから再結晶。無色ブリズ1
3品。mp245−246℃(分解)。 CtJlt、NtO,SNaとして 計算値 0.61.59. 11.5.62. N、
6.25゜分析値 C,61,70,11,5,59
,N、6旧。 実施例47 5−14−[2−(2,5−−ジメチル−4−オキザゾ
リル)−2−ヒ1ζ〔1キンエトキノ1ヘノノル)2.
4−デアシリジンジオン(0,5g)のツメチルスルホ
キッド(10ml)溶液に無水醋酸(1,0m1)を加
え一夜放置後、水に注いで酢酸J、デルで抽出した。酢
酸エヂル層は水洗、乾燥(MgS 04)後溶媒を留去
した。残留油状物はンリカケル(40g)を用いてカラ
lいクロマトクラフィーに付し、ヘンゼンーアセトン(
911、V/V)で溶出する部分より5−(4−42−
(2,5−ジメチル−4−オキザゾリル)−2−オキソ
エトキシ]ベンジル)−2,4−チアゾリノンジオン(
0,24g、48.3%)を得た。酢酸エヂルーヘキサ
ンから再結晶。無色板状晶。mp+61−162℃。 C+71−1+aNtOsSとして 計算値: C,56,66、H,4,47,N、 7
.77゜分析値 C,56,62,It、 4.38.
N、 7.60゜実施例48 実施例47と同様にして5−(4−[2−(5−メチル
−2−フェニル−4−オキサゾリル)−2−オキソエト
キシ]ベンジル)−2,4−チアゾリジンジオンを得た
。収率813%。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した
。無色プリズム晶。mp+68−169℃。 実施例49 4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサシ
リル)エトキノ]ヘンズアルデヒト(5,0g)、2.
4−チアゾリジンジオン(3,8g)、ピペリノロ0− ン(0,32m1)およびエタノール(100ml)の
混合物を5時間速流Fにかきまぜた。冷後、析出した結
晶をろ取し5 (4[2−(5−メチル−2−〕〕J
ニルー4−オキサゾリル」4トキノ1ヘンノリデン)−
2,/I−−チアゾリノンジオン(5,1g、76.8
%)を得た。クロ〔1ホルム−エタノールから再結晶。 無色針状晶。mp 213−214℃。 C、tll 1aN tO、Sとして 計算値: C,65,0+、 11.4.46.
N、 6.89゜分析値 C,64,81,11,4
,55,N、 6.78゜実施例50〜63 実施例49と同様にして表5の化合物を得た。 一64一 実施例64 5−(4−ヒドロキシベンノリデン)−2,4−デアシ
リジンジオン(01164g)のN、N−ツメチルポル
ムアミド(20ml)溶液に60%油性水素化すトリウ
ム(0,24g)を加え30分間かきまぜた。ついで4
−クロロメチル−5−メチル−2−フエニルオキザゾー
ル(0,623g)のN、N−ジメチルポルムアミド(
IOml)溶液を水冷下で滴下した。室温で5時間かき
まぜた後反応液を水に注いで酢酸で酸性化、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgS Oa
)後溶媒を留去し残留物はシリカゲル(50g)を用い
カラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルーヘキ
ザン(1: 2 、V/V)で溶出する部分より5−[
=l(5−メチル−2−フェニル−4−オキザゾリルメ
トキソ)ペンノリデンコー2.4−デアシリジンジオン
(0,49g、 40.8%)を得た。クロロポルム−
メタノールから再結晶。無色プリズム品。mp 22
5−226℃。 C3計T、、N、O,Sとして 計算値: C,64,27+ 1−1.4.11.
N、 7.+4゜分析値: C,64,49:
o、 3.96. N、 6.86゜実施例65 5−(4−ヒトロキンヘンジリデン)−2,/l−チア
ゾリジンジオン(o、663g)のN、N−ジメチルポ
ルムアミド(20ml)溶液に60%411性水素化ナ
トリウム(0,24g)を加え30分間かきまぜた。つ
いで4−ブロモアセチル−5−メチル−2−フェニルオ
キサゾール(0,841g)のN、N−ジメチルポルム
アミド(IOml)溶液を水冷下に滴下した。水冷下3
0分間かきまぜた後反応液を氷水に注いで酢酸で酸性化
した。析出した固体をろ取し水洗後アセトンから結晶化
し、5−(4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4
−オキサゾール)−2−オキソエトキソ]ヘンジリデン
)−2,4−チアゾリジンジオン(0,42g、 32
.3%)を得た。クロロホルム−エタノールから再結晶
。無色針状晶。mp 244−245℃。 CztH+eN、05Sとして 計算値: C,62,85,I−1,3,84,N、
6.66゜分析値: C,62,80,11,3,
69,N、 6.93゜実施例66 5− if [2−(2,5−ジメチル−4−オキザゾ
リル)−2−オキソJ、 )キシ−1ペンノリデン)−
2,4チアゾリジンジオン(1,5g)のメタノ−71
N、N ノメチルホルノ、アミド(1: I 、V/
V。 40m1)懸i!idN&に水冷F水素化ホウ素ナトリ
ウノ、(016g)を加えた。反応液は水冷下20分間
かきまぜた後氷 水にtLぎ酢酸で酸性化、析出結晶を
ろ取し5 (4−12−(2,5−ツメチル−4−オキ
サシリル)−2−ヒト〔Jギノエトキノ]ベンノル)2
.4 チアゾリノンジオン(1,47g、 97.5%
)を得た。クロ(Jポルノ、−エタノールから再結晶。 無色シリジン、晶。mp 223−224°c。 C、、,11、[lN to bsとして計算値 C,
56,66; II、 4.47. N、 7.7
7゜分’fJN/I: C:、 56.:(6;
If、 4.55; N、 7.56゜実施例67 実施例66と同様にして5−14−、[2−(5−メチ
ル 2−〕〕Jニルー4−オキサシリル−2オキソエト
ギノ]ヘンノリデノl−2,4−チアゾリジンジオンよ
り5−(4,−[2−ヒドロキノ−2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサシリル)エトキン]ペンノリ
デン) 2.4−デアシリジンジオン(実施例60と同
一化合物)を得た。畔252−253.5℃。収率98
,4%。 実施例68 5−(4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オ
キサシリル)エトキン]ヘンノリデン) 2゜4−チア
ゾリノンジオン(0,50g)のメタノール(10it
)@濁液に28%すl・リウムメヂラ−1・−メタノー
ル溶液(0,32m1)を滴下した。反応液を濃縮し、
エーテルで希釈して析出した結晶をろ取し、5−(4−
[:2−(5−メチル 2 フェニル 4−オキサゾリ
ル)工l・キノ]ベンジリデン)−2,4−チアゾリジ
ンジオンのすトリウム塩(0,43g、 816%)を
得た。メタノールから再結晶、無色プリズム晶。mp
286−288°C(分解)。 C2tH+tN、04SNaとして 計算値: C,61,68,It、 4.00.
N、 6.54゜分析値・ C,61,44; l−
1,3,82; N、 6.85゜実施例69 5−+4− [2−(5−メチル−2−フェニル−4−
オキサシリル)エトキン]ベンジリチン)−2゜4−チ
アゾリジンジオン500mg、 10%パラジウム炭素
(50%wet、 1.og)及び酢酸(50ml)の
混合物を常圧、70℃でかき混ぜながら接触還元した。 3時間後メタノール(20ml)及びクロロホルム(2
0ml)を加えて60℃で5分間加熱後、熱時触媒をろ
去した。 ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解後、これ
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、硫
酸マグネジウドで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエ
タノールから再結晶することにより5−(4−[2−(
5−メチル−2−フェニル−4−オキサシリル)エトキ
シ]ベンジル)−2,4−チアゾリジンジオン(実施例
12と同一化合物)415mg(82,7%)を得た。 mpH3−114℃。 実施例70 5−[4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オ
キサシリル)−2−オキソエトキソ]ベンジリデン]−
2,4−チアゾリジンジオン(1,00g)を=68− ジオキサン(loOml)に懸濁し、バラジウlい黒(
3g)を加え、常圧、40℃でかき混ぜながら4時間接
触還元を行った。新鮮なパラジウム黒(3g)を加え、
さらに4時加熱元を行った後、触媒をろ去し、溶媒を留
去して、5−(4〜[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサシリル)−2−オキソエトキシ]ベンジル
)−2,4−デアシリジンジオン(実施例48と同一化
合物)を結晶として950mg(94、1%)得た。酢
酸エチルーヘキザンより再結晶し、無色針状晶を得た。 mp168−169℃。 実施例71 (錠剤の製造例) イ)(+)5−(4−[2−(5−メチル−2−フェニ
ル−4−オキサシリル)エトキン]ベンジル)−2,4
−チアゾリジンジオン 0g (2)乳糖 50g(3)トウモ
ロコシデンプン 15g(4)カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム4g (5)ステアリン酸マグネシウム 1g1000錠
120g (+)、(2)、(3)の全量及び30gの(4)を水
で練合し、真空乾燥後製粒を行なう。この製粒末に14
gの(4)及びIgの(5)を混合し、打錠機で錠剤と
ずろことにより、1錠当り(1)lOmgを含有ずろ錠
剤1000個を製造する。 口)(+)511−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル)エトキシ]ベンジリデン)−2,
4−チアゾリノンジオン0g (2)乳糖 50g(3) l
−ウモロコンデンブン 15g(4)カルポキンメ
チルセルロースカルソウム4g (5)ステアリン酸マグネノウム 1g1000錠
140g (1)、(2)、(3)の全量及び30gの(4)を水
で練合し、真空乾燥後製粒を行なう。この製粒末に14
gの(4)及び1gの(5)を混合し、打錠機で錠剤と
することにより、1錠当り(1)30mgを含有する錠
剤1000個を製造する。 参考例1 酪酸アミド(19,88g)と1.3−ジクロルアセト
ン(24,+4g)の混合物を130℃で15時間加熱
した。 冷後水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後エチ
ルエーテルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥(MgSO
,)後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトで精
製した。アセトン−ヘキサン(l。9)溶出部より4−
クロロメチル−2−プロピルオキサゾールの油状物10
.70g(35,3%)を得た。 NMR(CDCl2)δ: 0.97(311,t、
J=7.511z)、 1゜79(211,5ext、
J=7.511z)、 2.72(211,t、J=7
.511z)、 4゜47(2tl、s)、 7.53
(III、s)。 参考例2 ヘンズアミド(60,0g)と4−クロルアセト酢酸エ
チル(49,4g)の混合物を120℃で2時間加熱し
た。 冷後炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗、乾燥(MgSO,)後溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルクロマトで精製した。エチル
エーテル−ヘキサン(1:9)溶出部よリ2−フェニル
ー4−オキザゾール酢酸エチルの油状物26.4g(3
8,0%)を得た。 NMR(CDC13)δ: 1.27(3+1.t、
J=7112)、 3.68(311,s)、 4.1
5(211,q、J=711z)、 7..4(311
,m)、 7.67(Ill、s)、 8.0(211
,m)。 参考例3 シクロヘキザンチオ力ルポキサミド(5,0g)、4−
クロルアセト酢酸エチル(5,74g)、エタノール(
50ml)の混合物を1時間加熱還流した後水中に注ぎ
、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトで精製し
、酢酸エチル−ヘキサン(1:4)溶出部より2−シク
ロへキノルー4−チアゾール酢酸エチルの油状物6.3
g(70,9%)を得た。 In(Neat): 1735.1255cm−’。 NMR(CDCl2)6・ 1.28(3+1.t、J
=7112)、 1.2−2.3(1011,m)、
2.97(411,m)、 3.77(2+1.s)、
4.17(211゜Q、J=711z)、 7.0(
III、s)。 参考例4 5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾール酢酸メチ
ル(54g)の無水エチルエーテル(150ml)溶液
を、水素化リヂウムアルミニウム(8,8g)の無水エ
チルエーテル(700ml)懸濁液中に水冷下にかき混
ぜながら15時間で滴下した。ついで反応液中に酢酸エ
チル(20ml)を水冷下に滴下し、さらに水(50m
l)を注意深く加えた。生じた自沈をろ去後、ろ液を濃
縮し2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エタノールの結晶45.8g(96,2%)を得た
。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。 無色棒状晶。mp73−74℃。 参考例5 2−(2,5−ジメチル−4−オキサシリル)エタノー
ル(17,0g)および4−フルオロニトロベンゼン(
+7.0g)をN、N−ジメチルポルムアミド(150
ml)にとかし水冷下はげしくかきまぜながら60%油
性水素化ナトリウム(6,0g)を少量ずつ加える。反
応混合物は室温で1時間かきまぜた後、水(12)に注
ぎ析出結晶をろ取、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
、4−[2−(2,5−ノメチル ・1−オキサシリル
)」4トキノ]ニド〔Jベンゼン(27,5g、87.
0%)を得た。無色柱状晶。mp9798℃。 C,311,。N、04として ス1算値: C,59,94,II、 5.38.
N、 IQ、68゜分tIi値: C,59,72
,11,5,44,N、 +0.63゜同様にして表6
の化合物を得た1、 −75= 肩t− 、0 参考例6 ]) 4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−
オキサシリル)エトキンコニトロベンゼン(10,5g
)のメタノール(100ml)溶液を10%Pd−C(
50%ver、3. 0g)の存在下に接触還元反応に
付した後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮しアミノ体の油状
物を得た。このアミノ体をアセトン(100ml)−メ
タノール(100+nl)に溶かし47%1lr3r水
(22g)を加え、ついで5℃以下でNaNO3(24
g)の水(81)溶液を滴下した。5℃で15分間かき
まぜた後、アクリル酸メチル(16,3g)を加え38
℃まで加温した。混合物をはげしくかきまぜながら酸化
第一銅の粉末(Ig)を少量ずつ加えた。 窒素ガスの発生が終わるまでかきまぜた後反応混合物を
濃縮、残留物はアンモニア水で塩基性とし、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO4)
後溶媒を留去し、2−ブロモ−3−(4−[2−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキソ]
フェニル)プロピオン酸メチルの粗油状物(12,6g
、 88.7%)を得た。 I R(Neat)cm ’: 1735゜NMRδ(
+)I)m)in CD C+3: 2.33(3
11,8)。 2.93(2)1.tj=711z)、 3.0〜3.
5(2+1.R1)、 3.65(31,S)、 4
.0〜4.4(311,m)、6.6−7.2(411
,m)、 7.4(31i、m)。 7.9(211,m)。 2)】)で得た油状物(12,4g)のエタノール(1
00ml)溶液にヂオ尿累(2,Ig)および酢酸ナト
リウノ、(2,3g)を加え還流下に3時間かきまぜた
。 反応混合物は濃縮、残留物を飽和炭酸水素すトリウノ、
水溶液で中和し、エーテル(50ml)−ヘキサジ(5
(1ml)を加えた。10分間かきまぜた後析出結晶を
ろ取、2 イミノ−5−(4−12−(5−メチル 2
フェニル 4 オキザゾリル)エトギン1ベンジル)
−4−チアゾリノノン(6,1g、 53゜5%)を得
た。エタノールから再結晶、;1((色プリズム晶3、
m11212.−213℃。 (〕t、ll、+N503sとして 計詐値: C,64,85,Il、 5.19.
N、 10.31゜分0i値 (:、 64.85.I
I、 5.00; N、10.258同様にして表7
の化合物を得た。収率は原本・に1− cr体から通算
収率として示す。 表7 ネ ;) 参考例7 4−アセチル−5−メチル−2−フェニルオキザゾール
(12,0g)のクロロポルム(looml)溶液に、
臭素(IO,5g)のクロロポルム(IOml)溶液を
50℃で滴下した。55℃でさらに30分かき混ぜた後
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500ml)中に注ぎ
かき混ぜた後クロロホルム層を分取した。水層はさらに
クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を合イつ0て水
洗後乾燥(MgSO,) した。溶媒を留去し4−ブロ
モアセチル−5−メチル−2−フエニルオキザゾールの
結晶14 、5g(86,3%)を得た。エチルーエー
テルーヘキザンから再結晶、無色柱状晶。mp88−8
9℃。 参考例8 1)4−ブロモアセチル−5−メチル−2−フェニルオ
キサゾール(33,8g)、p−ヒドロキンアセトアニ
リド、炭酸カリウム(27,6g)およびメチルエチル
ケトン(400m1)の混合物を還流下に3時間かきま
ぜた後、溶媒を留去した。残留物に水300m1および
エーテル(300m1)−ヘキサジ(100ml)を加
え10分間室温でかきまぜ、析出する4−(4−アセト
アミドフェノキソアセヂル)−5−メチル−2−フェニ
ルオキザゾールの結晶(23゜5g、 584%)をろ
取した。エタノールから再結晶。 無色プリズム晶、mp 175−176℃。 C7゜H,、N、O,として 計算値: C,68,56,H,5,18,N、 8
.00゜分析値I C,68,53; II、 5
゜15; N、8.05゜2)l)で得た4 (4−
アセトアミドフェノキンアセチル) 5 メチル 2−
フェニルオギザゾール(7,5g)をメタノール(80
ml)rc 懸XIし、水冷下、水素化ホウ素ナトリウ
ノ、(810mg)を少量すつ加え30分間かきまぜた
。酢酸(21)を加えた後、反応液を水に注いで酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(M g
S 04 )後、溶媒を留去し、4.−[2−ヒドロキ
ソ−2−(5−メチル 2 フェニル−4−オキサシリ
ル)エトキンjアセトアニリF’(6,8g、 9(1
,7%)を得た。酢酸エチルから再結晶。無色組状品。 mp166−I67°c。 Cyoll xoN to 4Sとして、!lyl値:
C,68,+7. Il、 5.72. N、
7.95゜分析(直 C,68,26,1−1,
5,65,N、 8.11゜3)i[2−ヒドロキノ
−2−(5−メチル−2〕Jニル−4−オキサゾリル)
工)・キシ1アセトアニーりl”(11,5g)、4
N 1(011(100m1)および」−クノール(1
00ml)の混合物を24時間還流下に加熱した。反応
液を水に注いで析出結晶をろ取、エタノールから再結晶
した。4−1’2−ヒ]・【Jキシ−2−(5−メチル
−2−フェニル−4オキサシリル)エトキノコアニリン
(9,7g、 96.(1%)を(りた。無色プリズム
品。mp I 39−1 II 00C8C+aH、
sN 203として 計算値: C,69,66: H,5,85+
N、 9.03゜分析値・ C,69,43,1−1,
5,76、N、 8.95゜4)4−[2−ヒドロキソ
−2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサシリル
)エトキノ]アニリン(18,5g)をメタノール(5
0ml)−アセトン(150ml)にとかし47%1l
r3r水(41,Og)を加え、ついで5℃以下でN
aN O2(4、5g)の水(10ml)溶液を滴下し
た。5℃で15分間かきまぜた後、アクリル酸メチル(
30,4g)を加え、38°Cまで加温した。はげしく
かきまぜながら酸化第一・銅(2゜0g)を少量ずつ加
えた。窒素カスの発生が終わるまでかきまぜた後、反応
液を濃縮した。残留物はアンモニア水で塩基性化、酢酸
エチルで抽出した。 酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO4)後溶媒を留−
83= 去し2−ブ〔Jモー3−(4−[2−ヒドロキシ−2(
5メチル−2−フェニル−4−オキサシリル)」、ドキ
ン]フェニル)プロピオン酸メチルのin油状物(27
,0g、 98.5%)を得た。 l rBNeat)cm−’:3300.1735゜N
M It δ(ppm) in CDCl3:
2.40(311,s)、 3゜0(III、hroa
d)、 3.11(III、d、d、J=14 and
711z)、 3J9 (I It 、 (1、d
、ノー14 and 7tlz)、3.68(31
1,s)、 4.0〜4.5(311,m)、 5.
05(IIl、d、d、J=8 and 511z)、
6.0−7.2(411、m)、 7.4(311,
m)、 7.9(211,m)。 5)4)で得た油状物(27,0g)をエタノール(2
70ml)にとかしチオ尿素(4,5g)および酢酸ナ
トリウム(48g)を加え還流下に4時間かきまぜた。 反応液は濃縮し残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で中和、水(300ml)−x−チル(200ml)を
;J[1え室温で30分間かきまぜた後析出結晶をろ取
。2−イミノ−5−(4−[2−ヒドロキン−2−(5
−メチル−2フェニル−4−オキサシリル)エトキン]
ベンノル)−4−チアゾリジノン(13,5g、 54
.0%)を得た。メタノール−クロロホル=84− ムから再結晶した。無色針状晶。mp238 239℃
。 Cz2Ht+N304Sとして 計算値: C,62,40,1−1,5,00,N、
9.92゜分析値: C,62,24+ 1.1
.4.77: N、 9.79゜参考例9 参考例8と同様にしてっぎの化合物を得た。 1) 4−(4−アセトアミドフェノキンアセチル)
−2,5−ノメチルオキザゾールmp223−224°
C収率55.9% 2) 4−[2−(2,5−ジメチル−4−オキサシ
リル)−2−ヒドロキソエトキシ]アセトアニリド:m
p I 57−158°C収率93.3%3) 4
−[2−(2,5−ジメチル−4−オキサシリル)−2
−ヒドロキシエトキンコアニリン・油状物 I R(N
eat)cm−’ : 3300(broad)
収率99゜1 % 4)2〜イミノ−5−[4−[2−ヒドロキシ−2゜5
−ジメチル−4−オキサシリル)エトキン]ベンノル)
−4−チアゾリジノン:mp 238−239℃o収
率540% 参考例10 1)4 りrJCIメチル−5−メチル−2−フェニ
ルオギザゾール(12,0g)、p−ヒI・[Jキノア
セトアニリド F(150ml)の混合物を110℃で3時間かきまぜ
た後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は水洗、乾燥(MgSO,)後、溶媒を留去し、4−(
5−メチル−2−フェニル−4−オキサシリルメトキシ
)アセ]・アニリF’(18.0g, 95.7%)を
得た。エタノールから再結晶。無色板状晶。 mp I 5 4−1 5 5℃。 C 11111 1aN to aと1,て計算値。
C, 70.79; 11, 5.63; N,
8.69。 分t11値 C, ?0.67、 II, 5.57
. N. 8.58。 2)1)で得た4−(5−メチル−2=フエニルー4ー
オギザゾリルメトキノ)アセトアニリド(17.5g)
、/I N ・KOII(15 0ml)およびエタノ
ール(150ml)の混合物を20時間還流下に加熱し
た後、約172に濃縮し析出結晶をろ取、4−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキザゾリルメトキノ)アニ
リド(14.7g, 96.7%)を得た。エタノール
から再結晶。無色プリズム品。mp l 2 9−1
3 0℃。 C I 7 1−1 + e N 2 0 tとして計
算値 C, 72.84. 11. 5.75.
N, 9.99。 分析値: C, 72.79. I−1. 5.7
0. N, 9.87。 3)2)で得た4−(5−メチル−2−フェニル−4−
オキサシリルメトキンアニリン(14 、 4g)を参
考例8−4)、5)と同様の反応に付し、2−イミノ−
5−[4−(5−メチルL2ーフェニルー4ーオキサゾ
リルメトキン)ベンジルコ−4−デアシリジノン(11
.8g, 57.3%)を得た。クロロホルム−メタノ
ールから再結晶。無色板状晶。mp257−258℃。 C2,I−1.、N303Sとして計算値・ C, 6
4.11. H, 4.87. N. 10.68
。 分析値・ C, 64.+6. I−1. 4.80
. N, +0.80。 参考例11 り 412−[2−(2−クロロフラニル)−5−メ
チル−4−オキザゾリル]エトキン)ニトロベンゼン(
22.9g)、酢酸(150ml)および水(50ml
)の混合物に70℃で還元鉄(Io.6g)を少量ずつ
加えた。80℃で2時間かきまぜた後不溶物をろ別しろ
液は減圧下に濃縮した。残留物に水を注いで酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO.)
後溶媒を留去、4−(2−[2−(2−クロロフェニル
)−5−メチル−4−オギザゾリル]エトキン)アニリ
ンの粗油状物(20.5g, 97.6%)を得た。 NMfl δppm in CDCl2: 2.35
(311,s)、 2.93(211。 tj=711z)、 3.77(211,s)、 4.
15(211,L.J=7t12)、 6。 56(211.d.J=911z)、 6.75(21
1,d,J=911z)、 7.2〜7.5(311,
m)、 7.9(If!,m)。 2)1)で得た油状物(20.5g)をアセトン(10
0ml)−メタノール(loomりにとかし47%Iー
I B r水(45g)を加え、ついで5℃以下でNa
NOz(4.8g)の水(IOml)溶液を滴下した。 5℃で15分間かきまぜた後、アクリル酸メチル(33
g)を加え38℃まで加温した。混合物をはげしくかき
まぜながら酸化第一銅(2g)を少量ずつ加えた。 窒素ガスの発生が終わるまでかきまぜた後反応液を減圧
下に濃縮した。残留物はアンモニア水で塩基性とし、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(Mg
SO4)後溶媒を留去し2−ブロモ−3−<4−(2−
[2−(2−クロロフェニル)−5−メチル−4−オキ
ザゾリル]エトキン)フェニル〉プロピオン酸メチルの
粗油状物(24 、 5g)を得tこ。 NMR δ(ppm)in CDC13:
2.37(311,S)、 2.97(2H,tj=
7Hz)、 3.12(III,d,d,J=I4
and 711z)、 3.38(III,d.
d,J=]4 and 711z)、 3.69
(311,s)、 4.1 〜4。 4(311,m)、 6.7 〜7.5(71i,m
)、 7.9(Ill,+n)。 3)2)で得た油状物(24 、 5g)をエタノール
(250ml)にとかしチオ尿素(4.9g)および酢
酸ナトリウム(5.2g)を加え還流下に10時間加熱
した。 濃縮後残留物に水を注いで析出結晶をろ取し、エタノー
ル−ジクロルメタンから再結晶した。5−<4−(2−
[2−(2−クロロフェニル)−5−メチル−4−オキ
サシリル]エトキシ)ベンノル〉−2−イミノ−4−チ
アゾリノノン(9.6g, 34.1%)を得た。mp
174−176℃。 Cy211.。N 、、0.lS Clとして1it9
1p’i: C959,79; Il、 4.56
; N、 9.510分0i値 C,5969,11
,460: N、9.34゜参ぢ一例12 参チ例6と同様にし7て2 イミノ−5−〈4(2[5
メチル−2(2ヂエニル) 4−オキ4トグリル1」、
トギノ]ヘンンル〉−4チアゾリジノンの結晶(収率対
応4−る二l−o体より531%)を得た。メタノ−ル
ーツクロルメタンから+lr結晶した。無色プリズノ・
晶3、mp171−172℃。 0、。111gN303S2として 計p値・C,58,09,Il、 4.63. N、
+016゜分析値、 C15786,1+、 4.
59. N、 10.04゜参ぢ例13 1) 4−11[2−(4−ヘンジルレオキンフェニ
ール) 5 メチル 4 オキザゾリル)エトキン)ニ
ドo ヘ:/ セン(10,65g)のメタノール(2
00m1)溶液をI 0%1ゝd C(50%wet
、 4 、 0g)の存在Fに接触還元反応に付した後
、触媒をろ別し、ろ液を濃縮し4、、− +2 、、、
、 [2−(4ハイl;’ [7キノーノ。 ニル)−5−メチル−4−オキサシリル1m1−キノ)
アニリン(6,2+g、 78.2%)を得た。メタノ
ールから再結晶。微かっ色ブリズノ・晶。融1’、j
I 84 185°c。 C1atl 、aN 203として 計算値: C,69,66、Il、 5.85.
N、 9.03゜分析値 C,69,69,11,5,
87,N、 9.01゜2)1)で得た結晶(6,11
g)をアセトン(40ml)メタノール(20ml)に
溶かし47%1IRr水(77ml)を加え、ついで5
℃以下でN aN Op(]、444gの水(3ml)
溶液をillた。5℃で15分間かきまぜた後、アクリ
ル酸メチル(12ml)を加え38℃まで加温した。混
合物をはげしくかきまぜながら酸化第一銅の粉末(1g
)を少量ずつカロえた。窒素ガスの発生が終わるまでか
きまぜた後、反応混合物を濃縮、残留物はアンモニア水
で塩基111.とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層は水洗、乾燥(MgSO4)後溶媒を留去し、2
ブ「1モ 3〈4−(2−[2−(4−ヒト〔Iキンフ
Jニル) 5メチル−4−オキザゾリル]エトキン)フ
ェニル〉プロピオン酸メチルの粗結晶を得た。 3)2)で得た結晶全量をエタノール(100ml)に
溶かし、千オ尿素(2,28g)と酢酸ナトリウム(2
46g)を加え還流下に2時間かきまぜた。反応混合物
を水に11.ぎ析出結晶をろ取し、水とJ、−チルで洗
浄した。メタノールとジクロルメタンから再結晶し、2
イミノ−5−〈4−(2−[2−(4−ヒドロキンフ
ェニル)−5−メチル−4−オキサシリル]エトキシ)
ベンノル〉−4−チアゾリジノン(5,35g、 66
.5%)を得た。無色プリズム品。融点175177℃
。 C,,112,N30.8−1/21120として計算
値 C,61,10,1+、 5.13; N、 9
.72゜分析値 C,61,02,1+、4.92.
N、 9.56゜紗4例14 参η例5と同様にして表8の化合物を得た。 表8 /iミニ− 参考例15 参考例6と同様にして表9の化合物を得た。 (収率は原料ニトロ体からの通算収率として示す。 表9 参4例16 参斡例8と同様にしてつぎの化合物を得た。 1) 4−(4−アセトアミドフェノキノアセチル)
−2−シクロへギンルー5−メチルオギサゾールmp
158−159°co収率48.1%。2)4− [
2−(2−−シクロへキノルー5−メチル−4−オギザ
ゾリル)−2−ヒドロキンエトキン]アセトアニリド:
mp 125−126℃。収率984%。 3) 4−[2−(2−ノクロへキシル−5−メチル
−4−オキザゾリル)−2−ヒドロキンエトキン]アニ
リン、油状物 I R(Neat)cm”−’ : 3
350(broad)収率98.1%。 4) 5−(4−[2−(2−ソクロへキンルー5−
メチル−4−オキサシリル)−2−ヒドロキシエトキノ
コヘンシル)−2−イミノ−4−チアゾリジノン mp
167−168℃ 収率344%。 参考例17 参考例11と同様にしてつぎの化合物を得た。 1) 412−[2−(4−クロロフェニル)−5−
メチル−4−オキサシリル]エトキン)アニリン:m[
1145−146℃ 収率599%。 2)2−ブロモ−3−<4−(2−[2−(4−クロロ
フェニル)−5−メチル−4−オキザゾリル]エトキノ
)フェニル〉プロピオン酸メチル・油状物 I R(N
eat)cm ’: 1740゜収率927%。 3) 5−<4−(2−[2−(4−−クロロフェニ
ル)−5−メチル−4−オキサシリル]エトギン)ベン
ノル〉−2−イミノ−4−デアシリジノン ll1p2
3B−2396C収率49.5%。 参考例18 +) 4−(2−r5−メチル−2−(3−メチルチ
オフェニル)−4−オキザゾリル]エトキノ)ニトロベ
ンゼン(8,8g)のメタノール(100ml)溶液を
10%P(1−C(50%W(うt、IJ)の存在下に
接触還元反応に付した後、触媒をろ別し、4−(2−[
5−メチル−2−(3−メチルチオフェニル)−4−オ
キザゾリル]エトキン)、アニリン(5,9g、 72
8%)を得た。酢酸エヂルーヘキサンから再結晶。 無色プリズム品、mpHo−111℃。 (ン、e I’+ 2゜N 、O!Sとして計算値:
C,67,03,tl、 5.92; N、 8.
23゜分析値 C,67,20,1(、5,94,N、
8.+2゜2)1)で得た結晶を参考例8−2)、3
)と同様の反応に付し、2−イミノ−5−<4−(2−
[5−メチル−2−(3−メチルチオフェニル)−4−
オギザゾリル]エトキシ)ベンノル〉−4−チアゾリジ
ノンを得た。酢酸エチル−メタノールから再結晶9.無
色ブリズノ、品、mp 182−183℃。 CtJIt3N303Stとして 計算値: C,60,9+、 11.5.1+、
N、 9.26゜分析値 C,60,42,11,4
,76、N、 9.06゜参考例19 参考例18と同様にしてつぎの化合物を得た。 +) 4−r2−c!5−メチル−2−(3−トリフ
ルオロメチルフェニル)−4−オキザゾリル]エトキシ
)アニリン: mp l 21− I 22℃ 収
率975%。 2)2−イミノ−5−<4−(2−[5−メチル−2−
(3−1−リフルオロメチルフェニル)=4−オキサゾ
リルコエトキノ)ベンジル〉−4−デアシリジノン:
mp 212−213°C収率42.2%。 参考例20 (Zl−5−(4−[2〜(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル)エトキン]ベノジリデン)−2,
4−チアゾリジンノオン(200mg)のアセトニトリ
ル(750m1)溶液を石英管中で窒素気流下に300
W高圧水銀灯で3時間光照射した。溶媒を留去して得ら
れた結晶をシリカゲル(200g)を用いてカラ2、り
[lマトク゛ラフイーを行いヘキサン酪酸」−、チル(
1: I 、 V/V)”j’溶出しCE)−5−+4
[2(5−メチル−2−〕Jニルー4−オギザゾリル)
ユ、トギノ1ヘンノリデン)−2,4−ヂアゾリジンノ
1ン(40mg、 20.0%)を得た。ジク「70メ
タン−」−タノールから再結晶した。無色釧状晶。 mp21(i−217℃。 Cttll+aNtO,Sとして 計yl値: c、 65.0+、 II、 4.4
B、 N、 6.89゜分析値 C,64,69,1
+、 4.26. N、 7.11゜引き続さヘキサ
ン 酢酸エチル(1: I 、V/V)で溶出し、(7
,) 5−(4−[2−(5−メチル−2−〕Jニル
4−オギ→ノ゛ゾリル)エトギン]ペンノリデン)
2.4 チアゾリジンジオン(138mg、 69.0
%)を回収しノ為 参考例21 2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキザゾリル)
エタノール(6,0g)および4−フルオ[1ヘンゾニ
トリル(5,4g)をテトラヒドロフラン(70ml)
にとかし水冷下はげしくかきまぜながら60%油性水素
化すl・リウム(1,4g)を加えた。 反応混合物は室温で18時間かきまぜた後、水氷(0,
i)に注ぎ酢酸で中和、析出する結晶をろ取し4−[2
−(5メチル 2 〕JニーJし 4オキサシリル)エ
トキノ]ベノゾニトリル(7,0g、 775%)を得
た。エーテル ヘキサンから再結晶、無色プリズ12品
。mpH9−120℃。 C、,1−1、、N 、O、として 計算値: C,74,98: 11.5.30.
N、 9.20゜分析値 C,74,90; II
、 5旧、N、9.28゜同様にして表10の化合物を
得た。 表10 参考例22 4−[2−(5メチル−2−フェニル−4−オキサシリ
ル)エトキン]ベンゾニトリル(6,5g)。 ラネー・ニッケル合金(6,5g)および70%ギ酸(
100ml)の混合物を2時間還流下に加熱した。 不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物に水
を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は水洗、乾燥
(MgSO,)後溶媒を留去した。残留する油状物はシ
リカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−ヘキサン(1:1 、V/V)で溶出する
部分より4−[1−(5−メチル−2−フェニル−4−
オキザゾリル)エトキシコベンズアルデヒドの結晶(5
,2g、 78.5%)を得た。 エーテル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶、mp
82−84℃。 C+aHl?N O3として 計算値: C,74,25,H,5,57,N、 4
.56゜分析値: C,?4.47. H,5,5
3,N、 4.34゜同様にして表11の化合物を得た
。 表11 参考例23 4−クロロメチル−5−メチル−2−フェニルオキサゾ
ール(3,12g)、4−ハイドロギンベンズアルデヒ
ド(1,83g)、炭酸カリウム(2,28g)および
ツメデルホルムアミド(40ml)の混合物を1時間1
10℃に加熱しながらかきまぜた。反応液を氷水中に注
ぎ込み、析出した結晶をろ取し、4−(5−メチル−2
−フェニル−4−オキサゾール)メトキノベンズアルデ
ヒド(4,40g、 99.8%)を得た。 エーテル−ヘキサノから再結晶、無色ブリズト品。 ml)112−113°C0 C+5l−115N Osとして 計算値: 0.73.7+、 H,s、is+
N、 4゜87゜分析値 C,73,87,I(、5,
26,N、 C81゜同様にして表12の化合物を得た
。 表12 参考例24 4−ブロモアセデル−5−メチル−2−フェニルオキサ
ゾール(7,0g)、p−シアノフェノール(3,0g
)、炭酸カリウム(6,9g)およびメチルエチルケト
ン(100ml)の混合物を還流下に2時間加熱した。 反応混合物は減圧下に溶媒を留去、残留物に水(100
ml)−エーテル(100ml)を加えてかきまぜた後
結晶をろ取した。クロロポルム−エタノールから再結晶
し4−[1−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾール)−2−オキソエトキソ]ベンゾニトリル(6,
3g、 78.8%)を得た。淡かっ色プリズム晶、m
p 202−203℃。 参考例25 142−(5−メチル〜・2−フェニル−4−オキサゾ
ール)−2−オキソエ]・ギノコヘンゾニトリル(5,
5g)のメタノール(l O0m1)−N、N−ツメデ
ルホルムアミド(50ml)懸濁液に水素化ホウ累ナト
リウム(0,654mg)を加え室温で1時間かきまぜ
た後反応液を水に注ぎ析出結晶をろ取。4−[2−ヒド
ロキシ−2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
シリル)エトキノ]ベンゾニトリル(5,Ig、 92
.7%)を得た。アセトンから再結晶、無色針状晶。m
p 176−177℃。 実験例 マウスにお(Jる血糖及び脂質低下作用被検化合物を粉
末飼II(C1ε−29日本タレア)に00旧%および
0005%混合し、KKA −マウス(雄性、8〜1
0週令、1m5匹)に自由に41−1間与えた。この量
水は自由に与えた。血液を眼窩静脈そうから採取し、血
糖値をグルコースオキシダーゼ法により、また+nt漿
トリグリセリド(’I’に)値は酵素法にJユリ生成す
るクリセロールをC1eantec1+ TG−Sキッ
ト(ヤト〔Jン)を用いて定宿することによりそれぞれ
測定した。そイ1ぞれの値は上式を用いて計算した。結
果を表13に示す。比較のため構造類似の既知化合物に
ついてのデータも併記する。 表13 t−検定 ”P<0.05. ”P<0.02.
”’P<0.01゜H″″’P< 0.001 1)5−口−(1−Methylcyclohexyl
methoxy)]benzyi 2 、4− Lhi
azolidinedione[結果] 表13から明らかなように、本発明化合物は統計学的に
有意な血糖または/およびTG低下作用を示したが、対
照化合物は本実験のmmでは有意な作用を示さなかった
。
たとえばエチニル、1−プロペニル、2−プロペニル、
l−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチ
ル−1−プロペニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル
、3−ペンテニル、4−ペンテニル、3−メチル−2−
ブテニル、1−へキセニル。 3−へキセニル、2.4−へキサジェニル、5−へキセ
ニル、1−へブテニル、1−オクテニル、エチニル、!
−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブ
チニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニ
ル、3−ペンチニル、4−ペンテニル、I−へキノニル
、3−へキシニル、2.4−ヘキサジイニル、5−へキ
シニル、l−へブチニル。 I−オクテニルなど炭素数2〜8の不飽和脂肪族炭化水
素残基が、該脂環族炭化水素残基としてはたとえばシク
ロプロピル、ンクロブチル、ンクロペンヂル、シクロヘ
キンル、シクロヘプヂルなど炭素数3〜7の飽和脂環族
炭化水素残基および1−シクロペンテニル、2−シクロ
ベンテニル。3−シクロペンテニル、I−シクロへキセ
ニル、2−ンク〔lヘキセニル、3−シクロへキセニル
、1−ンクロノ\ブテニル、2−シフ「Jヘプテニル、
3−ンクO/\ブテニル、2.4−シクロヘプタジェニ
ルなどの炭素数5〜7の不飽和脂環族炭化水素残基が、
脂環族−脂肪族炭化水素残基としては1−記脂環族炭化
水素残基と脂肪族炭化水素残基とが結合したらののうち
、炭素数が4〜9のらの、たとえばシクロプロピルメヂ
ル、シクロブロピルエチル、ノクロプチルメヂル、シク
ロペンヂルメヂル、2−シクロペンテニルメチル。3−
シクロペンテニルメチル、シクロヘキンルメチル、2−
ノクロへキセニルメチル。 3−7クロヘキセニルメチル、シクロヘキンルエチル、
ノクロへキノルブ〔1ビル、シクロへブチルメチル、シ
クロへブチルエチルなどが、芳香脂肪族炭化水素残基と
しては、たとえばl\ンジル、フェネチル、l−フェニ
ルエチル53−フェニルプロピル、2−フヱニルブロビ
ル、1〜フェニルプロピルなど炭素数7〜9のフェニル
アルキル、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、
β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなと炭素数1
1〜13のナフチルアルキルが、芳香族炭化水素残基と
してはたとえばフェニル、ナフチル(α−ナフチル。 β−ナフチル)などがあげられる。 R1で示される複素環残基は環を構成する原子として炭
素以外にN、0.Sから選ばれた1〜3を含む5または
6員環であって炭素を介して結合する基であり、その具
体例としてはたとえばチェニル(2−チェニル、3−チ
ェニル)、フリル(2−フリル、3−フリル)、ピリジ
ル(2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、チ
アゾリル(2−デアゾリル、4−チアゾリル、5−チア
ゾリル)、オキサシリル(2−才キサゾリル、4−オキ
サシリル、5−オキサシリル)などの複素芳香環基、ピ
ペリジニル(2−ピペリノニル、3−ピペリンニル、4
−ピペリジニル)、ピロリノニル(2−ピロリジニル、
3−ピロリジニル)1モルホリニル(2−モルポリニル
、3−モルホリニル)、テトラヒドロフリル(2−テト
ラヒドロフリル、3−テトラヒドロフリル)などの飽和
複素環基かあげられる。 [(1で示されろ炭化水素残基、)(索環残Jil;け
その任意の位置に置換基をイ■していてしよい。R1に
指環族基を含む場合または[え1か飽和複索環基の場合
、その環L(N原子を含む)には炭素数1〜3の低級ア
ルキル基(例、メヂル、エヂル、ブ「1ピル。 イソブ〔1ピル)を1〜3個打していてもよい。171
に芳香族炭化水素基を含む場合または(N1が複素芳香
環基の場合、その環1−(複素原rは含まない)には同
一 または異なって1〜4個の置換基を有していてもよ
く、該置換基としてはたとえばハ[Jゲン(フッ素、塩
素、ヨウ素)、ヒl;’ oキノ、ノアノ、トリフルオ
Lツメチル、低級アルコキン(例、メトキノ。 エトキン、ブ[Jポキシ、イソブ「1ポキノ、ブi・キ
ノなと炭素数1〜4のらの)、低級アルギル(例、メチ
ル、J、チル、ブ[Jピル、イソブ[Jピル、ブチルな
ど炭素数1〜4のらの)、低級アルコギンカルボニル(
例、メトキノカルボニル、工]・キノカルボニル。 ブ〔Jボギノ力ルポニルなと炭素数2〜4のしの)。 低級アルキルチオ(例、メヂルチオ、J、ヂルチ第2プ
ロピルチ第2イソプ〔lピルチオなと炭素数1〜3のも
の)などがあげられる。 R″で示される低級アルキル基としては、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、5ec−ブチル、t−ブチル、ペンチルなど炭素
数1〜5のらのがあげられるが、炭素数1〜4のものが
好ましく、炭素数1〜3のものが最も好ましい。このア
ルキル基は任意の位置に水酸基を有していてもよいが、
とりわけα位が好ましい。 一般式(1)、(1−1)、(1−2)、(1−3)お
よび(III)中、■、とMが結合して両者で1個の結
合手を形成するときはこの結合手の両端の炭素原子は互
いに2型詰合で結合していることを意味する。 N7とMが結合して両者で1個の結合手を形成している
とき、たとえば一般式(1)で表わされる化合物は一般
式(1−5)で表わされる。またI、およびMがそれぞ
れ水素原子であるとき、一般式(1)で表わされる化合
物は−・般式(1−4)で表わされる。 一般式(IT)中Yで示されるハロゲンとしては塩素、
臭素およびヨウ素があげられる。 一般式(1)で表わされる化合物はそのチアゾリジン環
に酸性窒素を有するので塩基との塩を形成する。かかる
塩基塩としてはたとえばすi・リウノ、塩、カリウム塩
、アルミニウム塩、マグネンウノ、塩。 カルシウム塩などの金属塩があげられる。 一般式(1)で表わされる化合物またはその塩はつぎの
ようにして製造することができる。 一般式(1)中、nh< Iである化合物またはその塩
すなイつち一般式(+−1)で表わされる化合物または
その塩[以下両者をまとめて化合物(+−,1)という
]は一般式(II)で表わされろ化合物と一般式(Il
l )で表わされる化合物またはその塩[以下これらを
まとめて化合物(■])という]とを反応させ、所望に
より生成物を還元することによって得ることができる。 化合物(1)と化合物(In)の反応は通常適当な溶媒
および塩基の存在下に行なイつれ、本反応により化合物
(ド)ずなわちm=0.n−1の目的化合物(1)を得
ろことができろ。 かかる溶媒としてはツメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシト。スルホラン、テトラヒFロフラン、ノメト
キノエタンなどか、また該塩基としては水素化すl・リ
ウム、水素化カリウム、すl・リウムアミド、ナトリウ
ムアルコキッド(例、ナトリウムメトキンlS、ナトリ
ウムエトキンド)5カリウムアルコキンド(例、カリウ
ムt−ブトキット)などか、それぞれの例としてあげら
れる。本反応はまず化合物(■)1モルに対し2モル風
の塩基を反応させてノアニオンを形成させ、ついで1モ
ル量の(II)を加えて反応させるのが好ましい。本縮
合反応は通常0°C〜120℃、好ましくは20°C〜
100℃で行なわれ、反応時間は通常05〜5時間であ
る。 本反応において一般式(1)中m=Iの化合物を原料と
して用いるとmカ用でZがカルボニルである化合物(+
−1)が得られる。この化合物は所望により還元するこ
とによりmカ用でZがH −CI(−である化合物(+−1)に導くことができる
。 一般式(I−2)で表わされる化合物またはその塩[以
下これらをまとめて化合物(1−2)という]は還元ケ
ることにより一般式(+−3)で表イ)される化合物ま
たはその塩[以下ごれらをまとめて化合物(+−3)と
いう」に導びくことかできる。この還元反応はアルカノ
ール(例、メタノール、エタノール、プ〔Jパノール、
2−プロパツール2−メトギンエタノールなど)に、必
要によりN、N−ジメチルポルムアミドを加えた混合溶
媒中、水素化ホウ素ナトリウムを用いることにより容易
に進行する。水素化ホウ素ナトリウムの使用量は化合物
(1−2)1モルについて03〜2モルである。 反応温度は一10℃〜100℃、反応時間は05−5時
間である。 化合物(1−3)はこれを酸化するこ々により化合物(
1−2)に導びくことかできる。ごの酸化反応はジメチ
ルスルホキシド(DMSO)と親電子試薬(例、無水酢
酸、ジンクロヘキノルヵルポノイミ1”(1)CC)、
五酸化リン等)を用いる活性化DMSO酸化あるいはク
ロム酸酸化により容易に進行する。 活性化DMSO酸化はDMSOに必要によりベンゼン、
ピリジン、エーテル等を加えた混合溶媒中、無水酢酸、
DCC,五酸化リン等の親電子試薬を加えることにより
進行する。DMSOの使用量は通常大過剰であり、反応
温度は用いる親電子試薬により異なるが、10℃〜60
℃、好ましくは0〜30℃、反応時間は、1〜30時間
である。クロム酸酸化は、アセトン溶媒中1.1 on
es試薬(三酸化クロム−硫酸−アセトン)、酢酸中無
水クロム酸、ピリジン中無水クロム酸、あるいは、あら
かじめ調製した三酸化クロム−ピリジン錯体をジクロル
メタンを溶媒として用いる方法で進行する。 クロム(Vl)の使用量は、通常化合物(1−3)に対
して05〜2当量である。反応温度は−lO°C〜60
℃、好ましくは0〜30℃、反応時間は0゜5〜50時
間である。 一般式(I)中、LおよびMがいずれも水素原子である
化合物またはその塩すなわち一般式(1−4)で表わさ
れる化合物またはその塩(以下これらをまとめて化合物
(I−4)という)は一般式(IV)で表わされる化合
物またはその塩(以下これらをまとめて化合物(IV)
という)を加水分解することに、Lっで製造することが
できる。この加水分解反応は、通常適当な溶媒中水およ
び鉱酸の存在下に行なわれる。溶媒としては通常アルカ
ノール類(例、メタノール、エタノール、プロパツール
、2−プロパツール、ブタノール、イソブタノール、2
−メトキンエタノールなど)、ジメチルスルホキシド。 スルホラン、ノオキザン、ジメトキンエタンなとがあげ
られる。鉱酸としてはたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸
などがあげられ、その使用量は化合物(■月モルに対し
01〜lOモル、好ましくは02〜3モルである。水の
添加量は化合物(■)1モルに対し通常大過剰量である
。本反応は通常加温または加熱下に行なわれ反応温度は
通常60〜150℃である。加熱時間は通常数時間〜十
数時間である。 一般式(T−5)で表わされる化合物またはその塩し以
下これらをまとめて化合物(1−5)という]は一般式
(V)で表わされる化合物と式(Vl)で表わさイ1ろ
化合物またはその塩1以下これらをまとめて化合物(■
)という1とを反応させることににって製造4″るごと
かできろ。この反応は通常溶媒中で適当な塩基のfY存
在下行なわれろ。かかる溶媒−塩基の系としてはアルカ
ノール類(例、メタノール、エタノール、ブ〔ツバノー
ル、2−ブ【1パノール、ブタノール、イソシタノール
、2−メトキノエタノールなと)、ジメチルホルlいア
ミド、ジメヂルスルホキント、スルポラン、アセトニト
リル、ノオギザン、ノメトキノエタン、酢酸なとの溶媒
と、アミン類(例、ピ[ノリジン、ピペリノン、モルホ
リン。 ピペランン、ノエヂルアミン、ンイソブ[Jピルアミン
、トリエチルアミンなと)、ナトリウムアルコキシド(
例、ナトリウ11メトキット、す]・リウムエトキシド
)、炭酸カリウド、炭酸すl・リウト、水素化ナトリウ
ム、酢酸ナトリウノ3.酢酸カリウムなどの塩基のうち
から適宜に選択さイまた系が用いられろ。 化合物(Vl)は一般式(V)の化合物1モルに対して
通常1〜5モル、好ましくは15〜3,0モルを用いる
。塩基の使用量は化合物(■)1モルに対し001〜3
0モル、好ましくけ01〜10モルてある。本縮合反応
はI!!i笥0 ℃〜150°(1、好ましくは20て
〜100°Cで行なわれ、反応時間(J通常05〜50
時間であろ3、 化合物(15)を還ノしして化合物(14)を製造4−
ろ場合、本反応は適宜の溶媒と触媒の存在]・に接触還
元4゛ろことに31、り行わイする。かかる溶媒として
は例えばメタノール、エタノール、プ【ツバノールなと
のアルカノール類、ノオキザノ、ノメトキンJ、タン、
テ]・ラヒトロフラノなとのJ、−チル類。 酢酸J、チル、酢酸、ツメデルホルムアミドあるいはこ
れらの混合溶媒なとか、触媒としてけパラジウム黒、パ
ラノウ酸化白木、酸化白金なとかそれぞイ]用いられろ
。反応は常温、常11[でも進行4゛るか、反応(IC
進のために40〜100℃に加熱4゛るか、適宜のl指
圧下に行−)でら、Lい。 一般式(1)中1(2がα位に水酸11(をCf4−る
アルキルJ1(である化合物」:たはその塩は、例えば
つぎ(1)J、うな方法で製造することしてきる。 υl+ [式中、R3は水素または低級アルキル基(たとえばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル。 イソブチルなと)を、他の各記号は前記と同會義である
。 すなわぢR2がCHr−R’て示されるような低級アル
キルである化合物(1−6)またはその塩1以下これら
をまとめて化合物(16)という]はノ\[Jゲン化す
れば一般式(■)で表わされる化合物またはその塩り以
下これらをまとめて化合物(■)という]を与え、つい
でこれを加水分解−4゛れば[1的とする一般式(+−
7)で表わされる化合物またけその塩[以下これらをま
とめて化合物(1−7)という]と4−ろことしできる
。化合物(■)のハ〔lジン化はN−ブ(l Lコハク
酸イミドまたはN り〔Jルコハク酸イミドにより、好
ましくけ過酸化ヘンジイル、α、α′−アゾビスイソブ
チロニトリルのようなラジカル開始剤の(j注下に行な
うことができろ。本反応は四塩化炭素、り「1[lホル
12なとの溶媒中還流することにより容易に進行し、ラ
ジカル開始剤の使用量は化合物(1−6)1モルに対し
適格001〜02モルである。生成したα ハロゲン体
[化合物(■)]は必要により単離精製してもあるい(
」子離するごとなく直ちに加水分解してα ヒ)・〔!
キノ体[化合物(1−7)lとしてしよい。本加水分解
反応は適宜の溶媒中鉱酸を用いるごとにより有利に進行
する。溶媒としてはノオキザン、テトラヒドロフラン、
ジメトギノエタンなとか、鉱酸としては塩酸、硫酸なと
がそれぞれ用いられ、反応温度は20℃〜100℃、反
応時間は05〜10時間である。 このようにして得られるヂアゾリノンノオン誘導体(1
)およびその塩は公知の分離精製手段たとえば濃縮、減
圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶。 クロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。 本発明の化合物(1)およびその塩は哺乳動物(たとえ
ばマウス5ラツト、イヌ、ネコ、ザル、馬9人)に対し
、優れた血糖および血中脂質低下作用を示し、毒性は急
性、悪態性毒性ともに低い。したがって、ヂアゾリノン
ノオン誘導体(1)およびその塩は人の高脂血症、糖尿
病およびそれらの合併症の治療に有用である。投与方法
は通常たとえば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤なとと
して経口的に用いられるが、場合によっては注射剤5坐
剤、ベレットなどとして非経[1的に投与tろことしで
きろ。糖尿病あるいは高脂血症治療剤として用いる場合
、成人1人にすき通常I FIO,01+++g−1(
1mg/kgを経]1的に、Q、005mg 〜l O
mg/ kgを非経1−1的に投与することがてき、こ
の量を1F11回また(3週に2〜4回聞けり的に投与
するのか望ましい。 本発明の原料化合物(V)はたとえばつぎのJ=うな方
法により製造ずろことかできる。 Ia) 一般式(V E’1m= 0である化合物(
Vl)の製造 (■) (■−1) [式中の各記シまけ前記と同意義である。]化合物(■
)から化合物(X)への反応は、化合物(■)と化合物
(IX)とを例えば水素化ナトリウムの存在下に縮合す
ることにより行なイつれる。本反応はジメヂルポルムア
ミド、ノメチルスルポキシド。 テトラヒドロフラン、ジメトキノエタン等の溶媒中で一
10°C〜30°Cで行なうことができる。ついで化合
物(×)から(V −1)への反応はギ酸水溶液中ラネ
ーニッケル合金と加熱することにより行なわれる。 Ib) 一般式()中m=0.n=Iもしくはm=
n=1、Z−−Go−である化合物(V−2)の製造(
II) [式中各記号は前記と同意義] 化合物(II)と化合物(XI)を縮合させて(V−2
)とする反応は、通常ンメチルポルムアミト、テトラヒ
ドロフラン、アセトン、メヂルエチルケトンなどの溶媒
中塩J^(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなと)の
存在下に0°C〜150℃で進行する。 1c) 一般式(V)中m=n= Iで7.−−C1
1−である化合物(V−3)の製造 [式中各記号は前記と同意義] 化合物(Tl−1)と化合物(■)との反応は、前記化
合物(II)と化合物(XI)との反応と同様に行なう
とかでき、ついで得られた化合物(Xffl)を水素化
ポウ素すl・リウトで常法によりメタノールまたはエタ
ノールあるいはこれらに必要によりN、N−ジメヂルホ
ル1、アミドを加えた混合溶媒中で還元して化合物(X
IV)とした後、ごイ]を前記(X)から(V−1)へ
導ひく反応と同様にして(X′ 3)とすることかでき
ろ。 2a)一般式(IV)rl1m=(1である化合物(L
−1)の製造 (■) (XVI) (XIX) [式中、R4は水素または低級アルキル基を示し、他の
記号は前記と同意義である1 上記一般式(X■)、(XIX)中R4で示される低級
アルキル基としてはたとえばメチル、エチル、プロピル
、ブチルなと炭素数1〜4のものがあげらイする。 化合物(■)から化合物(XVI)への反応は、化合物
(■)と化合物(XV)とを例えば水素化ナトリウトの
存在下に縮合することにより行なイつれる。本反応はジ
メヂルホル13アミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中
で一10℃〜30℃で行なうことができる。ついで化合
物(XVI)から化合物(X■)への反応は、化合物(
XVI)を、例えばパラジウム炭素を触媒として常法に
より接触還元するか、あるいは亜鉛または鉄と酢酸を用
いて常法により還元することにより容易に行なわれる。 化合物(X■)は純品として単離してもよく、あるいは
単離精製することなく次工程の反応に付すごともできる
。 化合物(X■)から化合物(XIX)への反応は、化合
物(X■)をハロケン化水素酸(I(Y)の存在下にジ
アゾ化し、さらにアクリル酸またはそのエステル(X■
)とを銅触媒(例、酸化第一銅、酸化第二銅。 塩化第一銅、塩化第二銅、麩化第−銅、臭化第二銅など
)の存在下に反応させるいわゆるMeerweinar
ylation反応により行なわれる。化合物(XIX
)はクロマトグラフィーなとにより精製することもでき
るが、単離精製することなく次り程の反応に付すことも
できる。 化合物(XIX)についでチオ尿素を反応させることに
より(IV−1)を製造することができる。 本反応は、通常アルコール類(例、メタノール。 エタノール、プロパツール、2−プロパツール、ブタノ
ール、イソブタノール、2−メトキシエタノール等)、
ジメチルスルポキシド、スルポランなどの溶媒中で行な
われる。反応温度は通常20°C−180°C1好まし
くは60℃−150℃である。チオ尿素の使用量は化合
物(XIX)1モルに対し1〜2モルである。本反応に
おいては反応の進行に伴ないハロゲン化水素が副生ずる
が、これを捕捉するため酢酸ナトリウム、酢酸カリウム
などの存在下に反応を行なってらよい。これらの使用量
は化合物(XIX)1モルに対し通常1〜15モル用い
られる。このような反応により化合物(IV−1)が生
成し、所望によりこれを単離することしできるか、(I
V−1)を単離することなく直ちにつぎの加水分解工程
に導びいてらよい。 なおR1としてヒドロキシ置換フェニル基を有ずろ化合
物(X■)は、R1としてヘンソルオキノ置換フェニル
塙を台する化合物(■)と化合物(X)とを縮合し、生
成した(XVI)を接触還元により二)[7基の還元と
脱ベンノル化とを同時に行なうことにより合成すること
ができる。また化合物(X■)は下記方法によって合成
することらできる。 (II−2) (XXI) F式中各記号は前記と同意義] 化合物(II−2)と化合物(XX)を縮合さUて化合
物(XXI)とする反応は、通常ツメチルホルムアミド
、テトラヒドロフラン、アセトン、メヂルエヂルケトン
などの溶媒中塩基(例、炭酸ナトリウ13゜炭酸カリウ
ムなど)の存在下に0°C〜150℃で行なうことがで
きる。(XXI)はついで加水分解して化合物(X■)
とする。本加水分解反応は鉱酸(例、塩酸、臭化水素酸
、硫酸なと)または水酸化アルカリ(例、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなど)で行なうことかできるか、
水酸化アルカリを用い、メタノール、エタノール、プロ
パツール、2−プロパツール、2−メトキノプロパツー
ルなどの溶媒中、加熱還流下に行なうのが望ましい。 2b) 一般式(TV)中m=1である化合物(IV
−2)の製造 (XXII) (XXnI) (XXIV) (XIX−1) [式中各記号は前記と同意義] 化合物(n−3)と化合物(X X)との縮合反応は、
前記化合物(IT−2)と化合物(XX)との反応と同
様に行なうことができ、ついで得られた化合物(×■)
をナトリウムボロヒドリドで常法によりメタノールある
いはエタノール中で還元して化合物(×χ■)とした後
、これを前記(XXI)の場合と同様に加水分解するこ
とにより化合物(X X IV)とすることができる。 化合物(XXIV)は前記(X■)から(IVI)を製
造する方法とまったく同様にして(XIX−1)を経て
(IV−2)に導びくことかできる。 本発明の原料化合物(IT)はm=0の時は例えばJ。 ^m、chem、soc、、Vo1.56. p470
(1934)、公開特許公報昭58−219169など
に記載の方法またはこれらに準した方法で製造できる。 またm=lの原料化合物(■)はつぎのようにして製造
できる。 (\\\/) (Ii4
)[記号は前記と同意義1 本反応はChcm、l1er、、vol、84. p9
6(1951)、 t1本化学Htu1,86巻、 p
942(1965)、 It++11.Soc、Chi
mFranc+!、vol、9.3862(1968)
、 J、Chem、Soc、。 5ection C,p1397(1968’ll、
Gprman l”atenl 2152557なとに
記載の方法またはごイ1らに準4゛ろ)j法で製^告で
きろ化合物(XXV)のハ[Jケン化することによりt
r?+れる。本ハ【Iケン化は、例えば溶媒(例、り[
1(7ホルノ3.四塩化炭素)中、好ましくは史累を用
い3060°0で行うことかできろ。 前記化合物(IV、l)を製造4〜ろための脣1ネ1化
合物(■)は例えげつぎの方法て製造てΔろ。 4a) 般式(■)中n=2の化合物(■−1)の製
造法 (XX■) (■ 1) F式中R5は低級アルギル括を示し、他の記>5 +を
前記と同意義) (XXVI)と(XX■)との反応は無溶媒で↓たはメ
タノール、エタノール、ブ[ツバノールなとのアルカノ
ール巾約40〜150℃に加熱4゛ることにより容易に
行われろ。(X■)を水素化リチウムアルミニウムなど
を用いる通常の方法で還元泪れげ(■1)が製造できろ
。またX−0の化合物(XX■)は公開特許公報昭58
−201771.目明58−2+9+69に記載の方法
あるいはこれに準4′る方法てち製造てき、これを還元
してX−0の化合物(■ 1)としてもよい。 4b) n= Iの化合物(■)は公開特許公報昭58
219169に記載の方法あろい(Jこれに準じた方
法で製i告4゛ることかできろ。 [発明の効!I!1 本発明に係る新規ヂアゾリジンノオン誘導体(1)お、
l;びその塩は公知のデアシリノン誘導体よりすぐれた
血糖及び血中脂質低下作用を有し、糖尿病治療剤、高脂
血症治療剤など医薬品等として有用である。 [実施例1 以トに実施例、参考例および実験例を記載して本発明を
より具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定さ
れるものではない。 実施例1 5−(4−ヒドロキシベンノル)−24−チアゾリノン
ノオン(9,4g)のN、N−ンメチルポルノ、アミド
(80ml)溶液に60%油性水素化ナトリウム(3,
4g)を加え30分間かきまぜた。ついで4−クロ(J
メチル−2−フェニルオキサゾール(9,6g)のN、
N ジメチルホルムアミド(20ml)溶液を室温で
滴下した。70℃で1時間かきまぜた後反応液を水に注
いで酢酸エチルで抽出した。 酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO4)後溶媒を留去
し、5−[4−(2−フェニル−4−オキサシリルメト
キン)ヘンノル]−2,4−チアゾリノンノオン(9,
1g、 47.4%)を得た。エタノールから再結晶、
無色剣状晶。mp188−189℃。 C2゜Hle N t O4Sとしての計算値: C
,63,15,1+、 4.24. N、 7.36
゜分析値 C,63,19; 11.4.16;
N、 7.23゜実施例2〜8 実施例1と同様にして表1の化合物を得た。 表1 .−1−゛ 実施例10 5−(4−ヒトCIキンヘンツル)−2,4−チアゾリ
ノンジオン(3,35g)のN、N−ツメデルポルムア
ミド(30ml)溶液に60%油性水素化す)・リウム
(1,32g)を加え30分間かきまぜた。ついで4−
クロロメヂル−2−(1−メヂルシクロl\キノル)オ
キサゾール(3,85g)のN、N−ツメデルホルムア
ミド(5ml)溶液を室温で滴下した。60℃で1時間
かきまぜた後反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出した
。酢酸J−チル層は水洗、乾燥(MgSO,)後溶媒を
留去した。残留′A11状物はノリ力ゲル(70g)を
用いてカラムクロマトグラフィーを行ないヘキサン−酢
酸エチル(2: ] 、V/V)で溶出し5−(4−[
2−(+−メチルシクロl\キノル)−4−オキザゾリ
ルメトキン]ベンノル)−2,4−チアゾリジンジオン
の油状物を得た。この油状物に2−エヂルヘキザン酸す
トリウムのイソプロパツール溶液(2N、3m1)を加
え、エーテルで処理して析出結晶をろ取することにより
514−[2−(l−メチルシクロヘキンル)−4−オ
キサシリルメトキシ]ベンジル)−2,4−チアゾリジ
ンジオン・すl・リウム塩(2,3g、 36.3%)
を得た。メタノ−ルから再結晶した。無色板状晶。mp
285−287℃(分解)。 c211■taN2o4sNaとしての計算値 C,5
9,70,II、 5.49. N、 6゜63゜分
析値 C,59,76、tl、 5.56: N、6
.82゜実施例11 実施例1Oと同様にして5−[4−(1−シクロへギン
ルー4−デアゾリルメトキシ)ベンジル]−2゜4−デ
アシリジンジオン・すl・リウム塩を得た。 収率204%。メタノールから再結晶した。無色プリズ
ム品。mp298−300℃(分解)。 Ce o He + N v Oa S 2 N aと
しての計算値: C,56,59,H,4,99,N
、 6.60゜分析値: C,56,42,H,5,
02,N、 6.72゜実施例12 2−イミノ−5−(4−[2−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリル)工l・キソ]ベンジル)−4
−チアゾリジノン(18,8g)、2N−HCI(20
0ml)およびエタノール(200m1)の混合物を還
流下に12時間加熱した。減圧下に溶媒を留去し、残留
物は飽和炭酸水素すl・リウム水溶液で中和、クロロポ
ルムで抽出した。クロロポルム層(j水洗、乾燥(Mg
S O、)後溶媒を留去し、5−(4−[2−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキノコベ
ンジル)−2,4−デアシリジンジオン(18,0g、
95.7%)を得た。エタノールから再結晶、無色鮭
状晶。mpH3−114°C0C*tHz。N20.S
として 計算値: C,64,69,I−(、4,93,N、
6.86゜分析値: C,64,48,1−1,4
,9+、 N、 6.75゜実施例13〜32 実施例I2と同様にして表2の化合物を得た。 −51= =52= 実施例33 2−イミノ−5−C4−、(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサシリルメトキシ)ベンノル]−4−チアゾ
リジノン(ll、4g)、 I N・If、So、(I
nOml)およびノオキサン(Iooml)の混合物を
80℃で5時間かきまぜた後、水に注ぎクロロポルムで
抽出した。クロロポルム層は水洗、乾燥(MgSO,)
後、溶媒を留去した。残留油状物をソリ力ゲル(200
g)を用いてカラムクロマトグラフィーに付しクロロホ
ルム−メタノール(100・I、V/V)で溶出する部
分より5−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オ
キサシリルメトキン)ベンジル]−2,4−チアゾリジ
ンジオン(6,7g、 58.8%)を得た。酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶。 無色板状晶。mp 162−163℃。 C2,H,8N、O,Sとして 計算値: C,63,95,H,4,60,N、 7
.10゜分析値: C,63,84,I(、4,63
,N、 6.90゜本島は実施例6で得られた化合物と
IRおよびNMRスペクトルで一致した。 実施例34 2−イミノ−s−<4−(2−[5−メチル−2−(1
−メチルノクロヘキンル)−4−オキザゾリル]J、ト
ギン)ベンノル〉−4−チアゾリノノン(95g)、2
N IICI(10(1ml)およびエタノール(
1(]00m1の混合物を還流下に15時間加熱した。 反応液は水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エヂル
層は水洗、乾燥(MgS O、)後溶媒を留去した。残
留A11状物をメタノール(10ml)に溶か1.すト
リウノ、メチラートのメタノール溶液(28%、10g
)を加えた。」゛、−チル(100ml)を加えて析出
結晶をろ取、エタノールから再結晶し5〜く4−(2−
[5−−メチル−,,2−(1−メチルシク[lヘギン
ル)−4−オキザゾリルコエトキン)ベンノル〉=2.
4−デアシリノンジオン・ナトリウム塩(51g、 5
1.5%)を得た。無色プリズム品。mp250−25
1℃(分解)。 CyJlt7Nt04SNaとして 計算値・ C,61,32: l(、6,04;
N、 6.22゜分oi値・ C,61,47,Il、
6.+5. N、 6.48゜実施例35〜37 実施例33と同様にして表3の化合物を得た。 表3 実施例38 1) 5−(4−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサシリル)エトキノコベンノルl−2,4−
チアゾリジンジオン(6,0g)、α、α′−アゾビス
イソブチロニトリル(0,5g)の四塩化炭素(150
ml)溶液に還流下、N−ブロムコハク酸イミド(2,
75g)を少量ずつ加えた。さらに10分間還流後、反
応混合物を水洗、乾燥(MgSO4)した。 溶媒を留去し、5−(4−[2−(5−プロムメヂルー
2−フェニルー4−オギザゾリル)エトキン]ヘンノル
)−2゜4−デアシリノンジオンの粗油状物(約8g)
を得た。 I R(Neat)cm−’: 1750.1690゜
NMRδ(ppm)in CDCl3: 3.03(
211,t、J=7tlz)。 2.9〜3.2(Ill、m)、 3.48(II!、
d、d、J=14 and 511z)。 4.24(211,Lj=711z)、 4.45(
III、d、d、J=9 and 511z)、
4.61(211,s)、 6.81(2!l、dj=
911z)、 7.10(21Ld、J−911z)、
7.4(311,m)、 8.0(211,m)、
8.70(IH,broadS)。 2)1)で得た油状物(約8g)をノオキザン(100
ml)にとかし2N−ICIU O0m1)を加え7時
間還流した。反応液は水に注いで酢酸エチルで抽出した
。酢酸エヂル層は水洗、乾燥(MgSO4)後濃縮、残
留物はシリカゲル(200g)を用いてカラムクロマト
グラフィーに付した。エーテルーヘキザン(1: l
、V/V)で溶出する部分から、514−[2−(5−
ヒドロキンメチル−2−フェニル−4−オキザゾリル)
工トキソ]ベンジル]−2,4〜デアシリジンジオン(
1,31g、 21.0%)を得た。アセトンーヘキザ
ンから再結晶。無色リン片状品。mp98−99℃。 GvtH2oNtOsSとして 計算値: C,62,25: H,4,75,N、
6.60゜分析値: C,62,08,H,4,5
6,N、 6.49゜実施例39 実施例1と同様にして5−[4−(4−デアゾリルメト
キシ)ベンジル]−2,4−チアゾリジンジオンを得た
。収率18,1%。アセトンーヘキザンから再結晶した
。無色針状晶。mp151−153℃。 CI 4 HIt N t O3S tとして計算値:
C,52,42,H,3,78,N、 8.74゜
分析値: C,52,75,I(、3,78,N、
8.74゜実施例40〜45 実施例12と同様にして表4の化合物を得た。 実施例46 実施例34と同様にして5.、、<、i (2[5メ
チル−2−(l メチル−3−ツク〔)へキセニル)
−4−オキサゾリル1エトキン)ヘンノル〉2.4−チ
アゾリジンジオン・ナトリウノ、塩を得た。収率792
%。メタノール 酢酸エチルから再結晶。無色ブリズ1
3品。mp245−246℃(分解)。 CtJlt、NtO,SNaとして 計算値 0.61.59. 11.5.62. N、
6.25゜分析値 C,61,70,11,5,59
,N、6旧。 実施例47 5−14−[2−(2,5−−ジメチル−4−オキザゾ
リル)−2−ヒ1ζ〔1キンエトキノ1ヘノノル)2.
4−デアシリジンジオン(0,5g)のツメチルスルホ
キッド(10ml)溶液に無水醋酸(1,0m1)を加
え一夜放置後、水に注いで酢酸J、デルで抽出した。酢
酸エヂル層は水洗、乾燥(MgS 04)後溶媒を留去
した。残留油状物はンリカケル(40g)を用いてカラ
lいクロマトクラフィーに付し、ヘンゼンーアセトン(
911、V/V)で溶出する部分より5−(4−42−
(2,5−ジメチル−4−オキザゾリル)−2−オキソ
エトキシ]ベンジル)−2,4−チアゾリノンジオン(
0,24g、48.3%)を得た。酢酸エヂルーヘキサ
ンから再結晶。無色板状晶。mp+61−162℃。 C+71−1+aNtOsSとして 計算値: C,56,66、H,4,47,N、 7
.77゜分析値 C,56,62,It、 4.38.
N、 7.60゜実施例48 実施例47と同様にして5−(4−[2−(5−メチル
−2−フェニル−4−オキサゾリル)−2−オキソエト
キシ]ベンジル)−2,4−チアゾリジンジオンを得た
。収率813%。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した
。無色プリズム晶。mp+68−169℃。 実施例49 4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサシ
リル)エトキノ]ヘンズアルデヒト(5,0g)、2.
4−チアゾリジンジオン(3,8g)、ピペリノロ0− ン(0,32m1)およびエタノール(100ml)の
混合物を5時間速流Fにかきまぜた。冷後、析出した結
晶をろ取し5 (4[2−(5−メチル−2−〕〕J
ニルー4−オキサゾリル」4トキノ1ヘンノリデン)−
2,/I−−チアゾリノンジオン(5,1g、76.8
%)を得た。クロ〔1ホルム−エタノールから再結晶。 無色針状晶。mp 213−214℃。 C、tll 1aN tO、Sとして 計算値: C,65,0+、 11.4.46.
N、 6.89゜分析値 C,64,81,11,4
,55,N、 6.78゜実施例50〜63 実施例49と同様にして表5の化合物を得た。 一64一 実施例64 5−(4−ヒドロキシベンノリデン)−2,4−デアシ
リジンジオン(01164g)のN、N−ツメチルポル
ムアミド(20ml)溶液に60%油性水素化すトリウ
ム(0,24g)を加え30分間かきまぜた。ついで4
−クロロメチル−5−メチル−2−フエニルオキザゾー
ル(0,623g)のN、N−ジメチルポルムアミド(
IOml)溶液を水冷下で滴下した。室温で5時間かき
まぜた後反応液を水に注いで酢酸で酸性化、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgS Oa
)後溶媒を留去し残留物はシリカゲル(50g)を用い
カラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルーヘキ
ザン(1: 2 、V/V)で溶出する部分より5−[
=l(5−メチル−2−フェニル−4−オキザゾリルメ
トキソ)ペンノリデンコー2.4−デアシリジンジオン
(0,49g、 40.8%)を得た。クロロポルム−
メタノールから再結晶。無色プリズム品。mp 22
5−226℃。 C3計T、、N、O,Sとして 計算値: C,64,27+ 1−1.4.11.
N、 7.+4゜分析値: C,64,49:
o、 3.96. N、 6.86゜実施例65 5−(4−ヒトロキンヘンジリデン)−2,/l−チア
ゾリジンジオン(o、663g)のN、N−ジメチルポ
ルムアミド(20ml)溶液に60%411性水素化ナ
トリウム(0,24g)を加え30分間かきまぜた。つ
いで4−ブロモアセチル−5−メチル−2−フェニルオ
キサゾール(0,841g)のN、N−ジメチルポルム
アミド(IOml)溶液を水冷下に滴下した。水冷下3
0分間かきまぜた後反応液を氷水に注いで酢酸で酸性化
した。析出した固体をろ取し水洗後アセトンから結晶化
し、5−(4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4
−オキサゾール)−2−オキソエトキソ]ヘンジリデン
)−2,4−チアゾリジンジオン(0,42g、 32
.3%)を得た。クロロホルム−エタノールから再結晶
。無色針状晶。mp 244−245℃。 CztH+eN、05Sとして 計算値: C,62,85,I−1,3,84,N、
6.66゜分析値: C,62,80,11,3,
69,N、 6.93゜実施例66 5− if [2−(2,5−ジメチル−4−オキザゾ
リル)−2−オキソJ、 )キシ−1ペンノリデン)−
2,4チアゾリジンジオン(1,5g)のメタノ−71
N、N ノメチルホルノ、アミド(1: I 、V/
V。 40m1)懸i!idN&に水冷F水素化ホウ素ナトリ
ウノ、(016g)を加えた。反応液は水冷下20分間
かきまぜた後氷 水にtLぎ酢酸で酸性化、析出結晶を
ろ取し5 (4−12−(2,5−ツメチル−4−オキ
サシリル)−2−ヒト〔Jギノエトキノ]ベンノル)2
.4 チアゾリノンジオン(1,47g、 97.5%
)を得た。クロ(Jポルノ、−エタノールから再結晶。 無色シリジン、晶。mp 223−224°c。 C、、,11、[lN to bsとして計算値 C,
56,66; II、 4.47. N、 7.7
7゜分’fJN/I: C:、 56.:(6;
If、 4.55; N、 7.56゜実施例67 実施例66と同様にして5−14−、[2−(5−メチ
ル 2−〕〕Jニルー4−オキサシリル−2オキソエト
ギノ]ヘンノリデノl−2,4−チアゾリジンジオンよ
り5−(4,−[2−ヒドロキノ−2−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサシリル)エトキン]ペンノリ
デン) 2.4−デアシリジンジオン(実施例60と同
一化合物)を得た。畔252−253.5℃。収率98
,4%。 実施例68 5−(4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オ
キサシリル)エトキン]ヘンノリデン) 2゜4−チア
ゾリノンジオン(0,50g)のメタノール(10it
)@濁液に28%すl・リウムメヂラ−1・−メタノー
ル溶液(0,32m1)を滴下した。反応液を濃縮し、
エーテルで希釈して析出した結晶をろ取し、5−(4−
[:2−(5−メチル 2 フェニル 4−オキサゾリ
ル)工l・キノ]ベンジリデン)−2,4−チアゾリジ
ンジオンのすトリウム塩(0,43g、 816%)を
得た。メタノールから再結晶、無色プリズム晶。mp
286−288°C(分解)。 C2tH+tN、04SNaとして 計算値: C,61,68,It、 4.00.
N、 6.54゜分析値・ C,61,44; l−
1,3,82; N、 6.85゜実施例69 5−+4− [2−(5−メチル−2−フェニル−4−
オキサシリル)エトキン]ベンジリチン)−2゜4−チ
アゾリジンジオン500mg、 10%パラジウム炭素
(50%wet、 1.og)及び酢酸(50ml)の
混合物を常圧、70℃でかき混ぜながら接触還元した。 3時間後メタノール(20ml)及びクロロホルム(2
0ml)を加えて60℃で5分間加熱後、熱時触媒をろ
去した。 ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解後、これ
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、硫
酸マグネジウドで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエ
タノールから再結晶することにより5−(4−[2−(
5−メチル−2−フェニル−4−オキサシリル)エトキ
シ]ベンジル)−2,4−チアゾリジンジオン(実施例
12と同一化合物)415mg(82,7%)を得た。 mpH3−114℃。 実施例70 5−[4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オ
キサシリル)−2−オキソエトキソ]ベンジリデン]−
2,4−チアゾリジンジオン(1,00g)を=68− ジオキサン(loOml)に懸濁し、バラジウlい黒(
3g)を加え、常圧、40℃でかき混ぜながら4時間接
触還元を行った。新鮮なパラジウム黒(3g)を加え、
さらに4時加熱元を行った後、触媒をろ去し、溶媒を留
去して、5−(4〜[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサシリル)−2−オキソエトキシ]ベンジル
)−2,4−デアシリジンジオン(実施例48と同一化
合物)を結晶として950mg(94、1%)得た。酢
酸エチルーヘキザンより再結晶し、無色針状晶を得た。 mp168−169℃。 実施例71 (錠剤の製造例) イ)(+)5−(4−[2−(5−メチル−2−フェニ
ル−4−オキサシリル)エトキン]ベンジル)−2,4
−チアゾリジンジオン 0g (2)乳糖 50g(3)トウモ
ロコシデンプン 15g(4)カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム4g (5)ステアリン酸マグネシウム 1g1000錠
120g (+)、(2)、(3)の全量及び30gの(4)を水
で練合し、真空乾燥後製粒を行なう。この製粒末に14
gの(4)及びIgの(5)を混合し、打錠機で錠剤と
ずろことにより、1錠当り(1)lOmgを含有ずろ錠
剤1000個を製造する。 口)(+)511−[2−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル)エトキシ]ベンジリデン)−2,
4−チアゾリノンジオン0g (2)乳糖 50g(3) l
−ウモロコンデンブン 15g(4)カルポキンメ
チルセルロースカルソウム4g (5)ステアリン酸マグネノウム 1g1000錠
140g (1)、(2)、(3)の全量及び30gの(4)を水
で練合し、真空乾燥後製粒を行なう。この製粒末に14
gの(4)及び1gの(5)を混合し、打錠機で錠剤と
することにより、1錠当り(1)30mgを含有する錠
剤1000個を製造する。 参考例1 酪酸アミド(19,88g)と1.3−ジクロルアセト
ン(24,+4g)の混合物を130℃で15時間加熱
した。 冷後水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後エチ
ルエーテルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥(MgSO
,)後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトで精
製した。アセトン−ヘキサン(l。9)溶出部より4−
クロロメチル−2−プロピルオキサゾールの油状物10
.70g(35,3%)を得た。 NMR(CDCl2)δ: 0.97(311,t、
J=7.511z)、 1゜79(211,5ext、
J=7.511z)、 2.72(211,t、J=7
.511z)、 4゜47(2tl、s)、 7.53
(III、s)。 参考例2 ヘンズアミド(60,0g)と4−クロルアセト酢酸エ
チル(49,4g)の混合物を120℃で2時間加熱し
た。 冷後炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗、乾燥(MgSO,)後溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルクロマトで精製した。エチル
エーテル−ヘキサン(1:9)溶出部よリ2−フェニル
ー4−オキザゾール酢酸エチルの油状物26.4g(3
8,0%)を得た。 NMR(CDC13)δ: 1.27(3+1.t、
J=7112)、 3.68(311,s)、 4.1
5(211,q、J=711z)、 7..4(311
,m)、 7.67(Ill、s)、 8.0(211
,m)。 参考例3 シクロヘキザンチオ力ルポキサミド(5,0g)、4−
クロルアセト酢酸エチル(5,74g)、エタノール(
50ml)の混合物を1時間加熱還流した後水中に注ぎ
、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトで精製し
、酢酸エチル−ヘキサン(1:4)溶出部より2−シク
ロへキノルー4−チアゾール酢酸エチルの油状物6.3
g(70,9%)を得た。 In(Neat): 1735.1255cm−’。 NMR(CDCl2)6・ 1.28(3+1.t、J
=7112)、 1.2−2.3(1011,m)、
2.97(411,m)、 3.77(2+1.s)、
4.17(211゜Q、J=711z)、 7.0(
III、s)。 参考例4 5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾール酢酸メチ
ル(54g)の無水エチルエーテル(150ml)溶液
を、水素化リヂウムアルミニウム(8,8g)の無水エ
チルエーテル(700ml)懸濁液中に水冷下にかき混
ぜながら15時間で滴下した。ついで反応液中に酢酸エ
チル(20ml)を水冷下に滴下し、さらに水(50m
l)を注意深く加えた。生じた自沈をろ去後、ろ液を濃
縮し2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ
ル)エタノールの結晶45.8g(96,2%)を得た
。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。 無色棒状晶。mp73−74℃。 参考例5 2−(2,5−ジメチル−4−オキサシリル)エタノー
ル(17,0g)および4−フルオロニトロベンゼン(
+7.0g)をN、N−ジメチルポルムアミド(150
ml)にとかし水冷下はげしくかきまぜながら60%油
性水素化ナトリウム(6,0g)を少量ずつ加える。反
応混合物は室温で1時間かきまぜた後、水(12)に注
ぎ析出結晶をろ取、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
、4−[2−(2,5−ノメチル ・1−オキサシリル
)」4トキノ]ニド〔Jベンゼン(27,5g、87.
0%)を得た。無色柱状晶。mp9798℃。 C,311,。N、04として ス1算値: C,59,94,II、 5.38.
N、 IQ、68゜分tIi値: C,59,72
,11,5,44,N、 +0.63゜同様にして表6
の化合物を得た1、 −75= 肩t− 、0 参考例6 ]) 4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−
オキサシリル)エトキンコニトロベンゼン(10,5g
)のメタノール(100ml)溶液を10%Pd−C(
50%ver、3. 0g)の存在下に接触還元反応に
付した後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮しアミノ体の油状
物を得た。このアミノ体をアセトン(100ml)−メ
タノール(100+nl)に溶かし47%1lr3r水
(22g)を加え、ついで5℃以下でNaNO3(24
g)の水(81)溶液を滴下した。5℃で15分間かき
まぜた後、アクリル酸メチル(16,3g)を加え38
℃まで加温した。混合物をはげしくかきまぜながら酸化
第一銅の粉末(Ig)を少量ずつ加えた。 窒素ガスの発生が終わるまでかきまぜた後反応混合物を
濃縮、残留物はアンモニア水で塩基性とし、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO4)
後溶媒を留去し、2−ブロモ−3−(4−[2−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキソ]
フェニル)プロピオン酸メチルの粗油状物(12,6g
、 88.7%)を得た。 I R(Neat)cm ’: 1735゜NMRδ(
+)I)m)in CD C+3: 2.33(3
11,8)。 2.93(2)1.tj=711z)、 3.0〜3.
5(2+1.R1)、 3.65(31,S)、 4
.0〜4.4(311,m)、6.6−7.2(411
,m)、 7.4(31i、m)。 7.9(211,m)。 2)】)で得た油状物(12,4g)のエタノール(1
00ml)溶液にヂオ尿累(2,Ig)および酢酸ナト
リウノ、(2,3g)を加え還流下に3時間かきまぜた
。 反応混合物は濃縮、残留物を飽和炭酸水素すトリウノ、
水溶液で中和し、エーテル(50ml)−ヘキサジ(5
(1ml)を加えた。10分間かきまぜた後析出結晶を
ろ取、2 イミノ−5−(4−12−(5−メチル 2
フェニル 4 オキザゾリル)エトギン1ベンジル)
−4−チアゾリノノン(6,1g、 53゜5%)を得
た。エタノールから再結晶、;1((色プリズム晶3、
m11212.−213℃。 (〕t、ll、+N503sとして 計詐値: C,64,85,Il、 5.19.
N、 10.31゜分0i値 (:、 64.85.I
I、 5.00; N、10.258同様にして表7
の化合物を得た。収率は原本・に1− cr体から通算
収率として示す。 表7 ネ ;) 参考例7 4−アセチル−5−メチル−2−フェニルオキザゾール
(12,0g)のクロロポルム(looml)溶液に、
臭素(IO,5g)のクロロポルム(IOml)溶液を
50℃で滴下した。55℃でさらに30分かき混ぜた後
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500ml)中に注ぎ
かき混ぜた後クロロホルム層を分取した。水層はさらに
クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を合イつ0て水
洗後乾燥(MgSO,) した。溶媒を留去し4−ブロ
モアセチル−5−メチル−2−フエニルオキザゾールの
結晶14 、5g(86,3%)を得た。エチルーエー
テルーヘキザンから再結晶、無色柱状晶。mp88−8
9℃。 参考例8 1)4−ブロモアセチル−5−メチル−2−フェニルオ
キサゾール(33,8g)、p−ヒドロキンアセトアニ
リド、炭酸カリウム(27,6g)およびメチルエチル
ケトン(400m1)の混合物を還流下に3時間かきま
ぜた後、溶媒を留去した。残留物に水300m1および
エーテル(300m1)−ヘキサジ(100ml)を加
え10分間室温でかきまぜ、析出する4−(4−アセト
アミドフェノキソアセヂル)−5−メチル−2−フェニ
ルオキザゾールの結晶(23゜5g、 584%)をろ
取した。エタノールから再結晶。 無色プリズム晶、mp 175−176℃。 C7゜H,、N、O,として 計算値: C,68,56,H,5,18,N、 8
.00゜分析値I C,68,53; II、 5
゜15; N、8.05゜2)l)で得た4 (4−
アセトアミドフェノキンアセチル) 5 メチル 2−
フェニルオギザゾール(7,5g)をメタノール(80
ml)rc 懸XIし、水冷下、水素化ホウ素ナトリウ
ノ、(810mg)を少量すつ加え30分間かきまぜた
。酢酸(21)を加えた後、反応液を水に注いで酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(M g
S 04 )後、溶媒を留去し、4.−[2−ヒドロキ
ソ−2−(5−メチル 2 フェニル−4−オキサシリ
ル)エトキンjアセトアニリF’(6,8g、 9(1
,7%)を得た。酢酸エチルから再結晶。無色組状品。 mp166−I67°c。 Cyoll xoN to 4Sとして、!lyl値:
C,68,+7. Il、 5.72. N、
7.95゜分析(直 C,68,26,1−1,
5,65,N、 8.11゜3)i[2−ヒドロキノ
−2−(5−メチル−2〕Jニル−4−オキサゾリル)
工)・キシ1アセトアニーりl”(11,5g)、4
N 1(011(100m1)および」−クノール(1
00ml)の混合物を24時間還流下に加熱した。反応
液を水に注いで析出結晶をろ取、エタノールから再結晶
した。4−1’2−ヒ]・【Jキシ−2−(5−メチル
−2−フェニル−4オキサシリル)エトキノコアニリン
(9,7g、 96.(1%)を(りた。無色プリズム
品。mp I 39−1 II 00C8C+aH、
sN 203として 計算値: C,69,66: H,5,85+
N、 9.03゜分析値・ C,69,43,1−1,
5,76、N、 8.95゜4)4−[2−ヒドロキソ
−2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサシリル
)エトキノ]アニリン(18,5g)をメタノール(5
0ml)−アセトン(150ml)にとかし47%1l
r3r水(41,Og)を加え、ついで5℃以下でN
aN O2(4、5g)の水(10ml)溶液を滴下し
た。5℃で15分間かきまぜた後、アクリル酸メチル(
30,4g)を加え、38°Cまで加温した。はげしく
かきまぜながら酸化第一・銅(2゜0g)を少量ずつ加
えた。窒素カスの発生が終わるまでかきまぜた後、反応
液を濃縮した。残留物はアンモニア水で塩基性化、酢酸
エチルで抽出した。 酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO4)後溶媒を留−
83= 去し2−ブ〔Jモー3−(4−[2−ヒドロキシ−2(
5メチル−2−フェニル−4−オキサシリル)」、ドキ
ン]フェニル)プロピオン酸メチルのin油状物(27
,0g、 98.5%)を得た。 l rBNeat)cm−’:3300.1735゜N
M It δ(ppm) in CDCl3:
2.40(311,s)、 3゜0(III、hroa
d)、 3.11(III、d、d、J=14 and
711z)、 3J9 (I It 、 (1、d
、ノー14 and 7tlz)、3.68(31
1,s)、 4.0〜4.5(311,m)、 5.
05(IIl、d、d、J=8 and 511z)、
6.0−7.2(411、m)、 7.4(311,
m)、 7.9(211,m)。 5)4)で得た油状物(27,0g)をエタノール(2
70ml)にとかしチオ尿素(4,5g)および酢酸ナ
トリウム(48g)を加え還流下に4時間かきまぜた。 反応液は濃縮し残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で中和、水(300ml)−x−チル(200ml)を
;J[1え室温で30分間かきまぜた後析出結晶をろ取
。2−イミノ−5−(4−[2−ヒドロキン−2−(5
−メチル−2フェニル−4−オキサシリル)エトキン]
ベンノル)−4−チアゾリジノン(13,5g、 54
.0%)を得た。メタノール−クロロホル=84− ムから再結晶した。無色針状晶。mp238 239℃
。 Cz2Ht+N304Sとして 計算値: C,62,40,1−1,5,00,N、
9.92゜分析値: C,62,24+ 1.1
.4.77: N、 9.79゜参考例9 参考例8と同様にしてっぎの化合物を得た。 1) 4−(4−アセトアミドフェノキンアセチル)
−2,5−ノメチルオキザゾールmp223−224°
C収率55.9% 2) 4−[2−(2,5−ジメチル−4−オキサシ
リル)−2−ヒドロキソエトキシ]アセトアニリド:m
p I 57−158°C収率93.3%3) 4
−[2−(2,5−ジメチル−4−オキサシリル)−2
−ヒドロキシエトキンコアニリン・油状物 I R(N
eat)cm−’ : 3300(broad)
収率99゜1 % 4)2〜イミノ−5−[4−[2−ヒドロキシ−2゜5
−ジメチル−4−オキサシリル)エトキン]ベンノル)
−4−チアゾリジノン:mp 238−239℃o収
率540% 参考例10 1)4 りrJCIメチル−5−メチル−2−フェニ
ルオギザゾール(12,0g)、p−ヒI・[Jキノア
セトアニリド F(150ml)の混合物を110℃で3時間かきまぜ
た後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は水洗、乾燥(MgSO,)後、溶媒を留去し、4−(
5−メチル−2−フェニル−4−オキサシリルメトキシ
)アセ]・アニリF’(18.0g, 95.7%)を
得た。エタノールから再結晶。無色板状晶。 mp I 5 4−1 5 5℃。 C 11111 1aN to aと1,て計算値。
C, 70.79; 11, 5.63; N,
8.69。 分t11値 C, ?0.67、 II, 5.57
. N. 8.58。 2)1)で得た4−(5−メチル−2=フエニルー4ー
オギザゾリルメトキノ)アセトアニリド(17.5g)
、/I N ・KOII(15 0ml)およびエタノ
ール(150ml)の混合物を20時間還流下に加熱し
た後、約172に濃縮し析出結晶をろ取、4−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキザゾリルメトキノ)アニ
リド(14.7g, 96.7%)を得た。エタノール
から再結晶。無色プリズム品。mp l 2 9−1
3 0℃。 C I 7 1−1 + e N 2 0 tとして計
算値 C, 72.84. 11. 5.75.
N, 9.99。 分析値: C, 72.79. I−1. 5.7
0. N, 9.87。 3)2)で得た4−(5−メチル−2−フェニル−4−
オキサシリルメトキンアニリン(14 、 4g)を参
考例8−4)、5)と同様の反応に付し、2−イミノ−
5−[4−(5−メチルL2ーフェニルー4ーオキサゾ
リルメトキン)ベンジルコ−4−デアシリジノン(11
.8g, 57.3%)を得た。クロロホルム−メタノ
ールから再結晶。無色板状晶。mp257−258℃。 C2,I−1.、N303Sとして計算値・ C, 6
4.11. H, 4.87. N. 10.68
。 分析値・ C, 64.+6. I−1. 4.80
. N, +0.80。 参考例11 り 412−[2−(2−クロロフラニル)−5−メ
チル−4−オキザゾリル]エトキン)ニトロベンゼン(
22.9g)、酢酸(150ml)および水(50ml
)の混合物に70℃で還元鉄(Io.6g)を少量ずつ
加えた。80℃で2時間かきまぜた後不溶物をろ別しろ
液は減圧下に濃縮した。残留物に水を注いで酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO.)
後溶媒を留去、4−(2−[2−(2−クロロフェニル
)−5−メチル−4−オギザゾリル]エトキン)アニリ
ンの粗油状物(20.5g, 97.6%)を得た。 NMfl δppm in CDCl2: 2.35
(311,s)、 2.93(211。 tj=711z)、 3.77(211,s)、 4.
15(211,L.J=7t12)、 6。 56(211.d.J=911z)、 6.75(21
1,d,J=911z)、 7.2〜7.5(311,
m)、 7.9(If!,m)。 2)1)で得た油状物(20.5g)をアセトン(10
0ml)−メタノール(loomりにとかし47%Iー
I B r水(45g)を加え、ついで5℃以下でNa
NOz(4.8g)の水(IOml)溶液を滴下した。 5℃で15分間かきまぜた後、アクリル酸メチル(33
g)を加え38℃まで加温した。混合物をはげしくかき
まぜながら酸化第一銅(2g)を少量ずつ加えた。 窒素ガスの発生が終わるまでかきまぜた後反応液を減圧
下に濃縮した。残留物はアンモニア水で塩基性とし、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(Mg
SO4)後溶媒を留去し2−ブロモ−3−<4−(2−
[2−(2−クロロフェニル)−5−メチル−4−オキ
ザゾリル]エトキン)フェニル〉プロピオン酸メチルの
粗油状物(24 、 5g)を得tこ。 NMR δ(ppm)in CDC13:
2.37(311,S)、 2.97(2H,tj=
7Hz)、 3.12(III,d,d,J=I4
and 711z)、 3.38(III,d.
d,J=]4 and 711z)、 3.69
(311,s)、 4.1 〜4。 4(311,m)、 6.7 〜7.5(71i,m
)、 7.9(Ill,+n)。 3)2)で得た油状物(24 、 5g)をエタノール
(250ml)にとかしチオ尿素(4.9g)および酢
酸ナトリウム(5.2g)を加え還流下に10時間加熱
した。 濃縮後残留物に水を注いで析出結晶をろ取し、エタノー
ル−ジクロルメタンから再結晶した。5−<4−(2−
[2−(2−クロロフェニル)−5−メチル−4−オキ
サシリル]エトキシ)ベンノル〉−2−イミノ−4−チ
アゾリノノン(9.6g, 34.1%)を得た。mp
174−176℃。 Cy211.。N 、、0.lS Clとして1it9
1p’i: C959,79; Il、 4.56
; N、 9.510分0i値 C,5969,11
,460: N、9.34゜参ぢ一例12 参チ例6と同様にし7て2 イミノ−5−〈4(2[5
メチル−2(2ヂエニル) 4−オキ4トグリル1」、
トギノ]ヘンンル〉−4チアゾリジノンの結晶(収率対
応4−る二l−o体より531%)を得た。メタノ−ル
ーツクロルメタンから+lr結晶した。無色プリズノ・
晶3、mp171−172℃。 0、。111gN303S2として 計p値・C,58,09,Il、 4.63. N、
+016゜分析値、 C15786,1+、 4.
59. N、 10.04゜参ぢ例13 1) 4−11[2−(4−ヘンジルレオキンフェニ
ール) 5 メチル 4 オキザゾリル)エトキン)ニ
ドo ヘ:/ セン(10,65g)のメタノール(2
00m1)溶液をI 0%1ゝd C(50%wet
、 4 、 0g)の存在Fに接触還元反応に付した後
、触媒をろ別し、ろ液を濃縮し4、、− +2 、、、
、 [2−(4ハイl;’ [7キノーノ。 ニル)−5−メチル−4−オキサシリル1m1−キノ)
アニリン(6,2+g、 78.2%)を得た。メタノ
ールから再結晶。微かっ色ブリズノ・晶。融1’、j
I 84 185°c。 C1atl 、aN 203として 計算値: C,69,66、Il、 5.85.
N、 9.03゜分析値 C,69,69,11,5,
87,N、 9.01゜2)1)で得た結晶(6,11
g)をアセトン(40ml)メタノール(20ml)に
溶かし47%1IRr水(77ml)を加え、ついで5
℃以下でN aN Op(]、444gの水(3ml)
溶液をillた。5℃で15分間かきまぜた後、アクリ
ル酸メチル(12ml)を加え38℃まで加温した。混
合物をはげしくかきまぜながら酸化第一銅の粉末(1g
)を少量ずつカロえた。窒素ガスの発生が終わるまでか
きまぜた後、反応混合物を濃縮、残留物はアンモニア水
で塩基111.とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層は水洗、乾燥(MgSO4)後溶媒を留去し、2
ブ「1モ 3〈4−(2−[2−(4−ヒト〔Iキンフ
Jニル) 5メチル−4−オキザゾリル]エトキン)フ
ェニル〉プロピオン酸メチルの粗結晶を得た。 3)2)で得た結晶全量をエタノール(100ml)に
溶かし、千オ尿素(2,28g)と酢酸ナトリウム(2
46g)を加え還流下に2時間かきまぜた。反応混合物
を水に11.ぎ析出結晶をろ取し、水とJ、−チルで洗
浄した。メタノールとジクロルメタンから再結晶し、2
イミノ−5−〈4−(2−[2−(4−ヒドロキンフ
ェニル)−5−メチル−4−オキサシリル]エトキシ)
ベンノル〉−4−チアゾリジノン(5,35g、 66
.5%)を得た。無色プリズム品。融点175177℃
。 C,,112,N30.8−1/21120として計算
値 C,61,10,1+、 5.13; N、 9
.72゜分析値 C,61,02,1+、4.92.
N、 9.56゜紗4例14 参η例5と同様にして表8の化合物を得た。 表8 /iミニ− 参考例15 参考例6と同様にして表9の化合物を得た。 (収率は原料ニトロ体からの通算収率として示す。 表9 参4例16 参斡例8と同様にしてつぎの化合物を得た。 1) 4−(4−アセトアミドフェノキノアセチル)
−2−シクロへギンルー5−メチルオギサゾールmp
158−159°co収率48.1%。2)4− [
2−(2−−シクロへキノルー5−メチル−4−オギザ
ゾリル)−2−ヒドロキンエトキン]アセトアニリド:
mp 125−126℃。収率984%。 3) 4−[2−(2−ノクロへキシル−5−メチル
−4−オキザゾリル)−2−ヒドロキンエトキン]アニ
リン、油状物 I R(Neat)cm”−’ : 3
350(broad)収率98.1%。 4) 5−(4−[2−(2−ソクロへキンルー5−
メチル−4−オキサシリル)−2−ヒドロキシエトキノ
コヘンシル)−2−イミノ−4−チアゾリジノン mp
167−168℃ 収率344%。 参考例17 参考例11と同様にしてつぎの化合物を得た。 1) 412−[2−(4−クロロフェニル)−5−
メチル−4−オキサシリル]エトキン)アニリン:m[
1145−146℃ 収率599%。 2)2−ブロモ−3−<4−(2−[2−(4−クロロ
フェニル)−5−メチル−4−オキザゾリル]エトキノ
)フェニル〉プロピオン酸メチル・油状物 I R(N
eat)cm ’: 1740゜収率927%。 3) 5−<4−(2−[2−(4−−クロロフェニ
ル)−5−メチル−4−オキサシリル]エトギン)ベン
ノル〉−2−イミノ−4−デアシリジノン ll1p2
3B−2396C収率49.5%。 参考例18 +) 4−(2−r5−メチル−2−(3−メチルチ
オフェニル)−4−オキザゾリル]エトキノ)ニトロベ
ンゼン(8,8g)のメタノール(100ml)溶液を
10%P(1−C(50%W(うt、IJ)の存在下に
接触還元反応に付した後、触媒をろ別し、4−(2−[
5−メチル−2−(3−メチルチオフェニル)−4−オ
キザゾリル]エトキン)、アニリン(5,9g、 72
8%)を得た。酢酸エヂルーヘキサンから再結晶。 無色プリズム品、mpHo−111℃。 (ン、e I’+ 2゜N 、O!Sとして計算値:
C,67,03,tl、 5.92; N、 8.
23゜分析値 C,67,20,1(、5,94,N、
8.+2゜2)1)で得た結晶を参考例8−2)、3
)と同様の反応に付し、2−イミノ−5−<4−(2−
[5−メチル−2−(3−メチルチオフェニル)−4−
オギザゾリル]エトキシ)ベンノル〉−4−チアゾリジ
ノンを得た。酢酸エチル−メタノールから再結晶9.無
色ブリズノ、品、mp 182−183℃。 CtJIt3N303Stとして 計算値: C,60,9+、 11.5.1+、
N、 9.26゜分析値 C,60,42,11,4
,76、N、 9.06゜参考例19 参考例18と同様にしてつぎの化合物を得た。 +) 4−r2−c!5−メチル−2−(3−トリフ
ルオロメチルフェニル)−4−オキザゾリル]エトキシ
)アニリン: mp l 21− I 22℃ 収
率975%。 2)2−イミノ−5−<4−(2−[5−メチル−2−
(3−1−リフルオロメチルフェニル)=4−オキサゾ
リルコエトキノ)ベンジル〉−4−デアシリジノン:
mp 212−213°C収率42.2%。 参考例20 (Zl−5−(4−[2〜(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリル)エトキン]ベノジリデン)−2,
4−チアゾリジンノオン(200mg)のアセトニトリ
ル(750m1)溶液を石英管中で窒素気流下に300
W高圧水銀灯で3時間光照射した。溶媒を留去して得ら
れた結晶をシリカゲル(200g)を用いてカラ2、り
[lマトク゛ラフイーを行いヘキサン酪酸」−、チル(
1: I 、 V/V)”j’溶出しCE)−5−+4
[2(5−メチル−2−〕Jニルー4−オギザゾリル)
ユ、トギノ1ヘンノリデン)−2,4−ヂアゾリジンノ
1ン(40mg、 20.0%)を得た。ジク「70メ
タン−」−タノールから再結晶した。無色釧状晶。 mp21(i−217℃。 Cttll+aNtO,Sとして 計yl値: c、 65.0+、 II、 4.4
B、 N、 6.89゜分析値 C,64,69,1
+、 4.26. N、 7.11゜引き続さヘキサ
ン 酢酸エチル(1: I 、V/V)で溶出し、(7
,) 5−(4−[2−(5−メチル−2−〕Jニル
4−オギ→ノ゛ゾリル)エトギン]ペンノリデン)
2.4 チアゾリジンジオン(138mg、 69.0
%)を回収しノ為 参考例21 2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキザゾリル)
エタノール(6,0g)および4−フルオ[1ヘンゾニ
トリル(5,4g)をテトラヒドロフラン(70ml)
にとかし水冷下はげしくかきまぜながら60%油性水素
化すl・リウム(1,4g)を加えた。 反応混合物は室温で18時間かきまぜた後、水氷(0,
i)に注ぎ酢酸で中和、析出する結晶をろ取し4−[2
−(5メチル 2 〕JニーJし 4オキサシリル)エ
トキノ]ベノゾニトリル(7,0g、 775%)を得
た。エーテル ヘキサンから再結晶、無色プリズ12品
。mpH9−120℃。 C、,1−1、、N 、O、として 計算値: C,74,98: 11.5.30.
N、 9.20゜分析値 C,74,90; II
、 5旧、N、9.28゜同様にして表10の化合物を
得た。 表10 参考例22 4−[2−(5メチル−2−フェニル−4−オキサシリ
ル)エトキン]ベンゾニトリル(6,5g)。 ラネー・ニッケル合金(6,5g)および70%ギ酸(
100ml)の混合物を2時間還流下に加熱した。 不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物に水
を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は水洗、乾燥
(MgSO,)後溶媒を留去した。残留する油状物はシ
リカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−ヘキサン(1:1 、V/V)で溶出する
部分より4−[1−(5−メチル−2−フェニル−4−
オキザゾリル)エトキシコベンズアルデヒドの結晶(5
,2g、 78.5%)を得た。 エーテル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶、mp
82−84℃。 C+aHl?N O3として 計算値: C,74,25,H,5,57,N、 4
.56゜分析値: C,?4.47. H,5,5
3,N、 4.34゜同様にして表11の化合物を得た
。 表11 参考例23 4−クロロメチル−5−メチル−2−フェニルオキサゾ
ール(3,12g)、4−ハイドロギンベンズアルデヒ
ド(1,83g)、炭酸カリウム(2,28g)および
ツメデルホルムアミド(40ml)の混合物を1時間1
10℃に加熱しながらかきまぜた。反応液を氷水中に注
ぎ込み、析出した結晶をろ取し、4−(5−メチル−2
−フェニル−4−オキサゾール)メトキノベンズアルデ
ヒド(4,40g、 99.8%)を得た。 エーテル−ヘキサノから再結晶、無色ブリズト品。 ml)112−113°C0 C+5l−115N Osとして 計算値: 0.73.7+、 H,s、is+
N、 4゜87゜分析値 C,73,87,I(、5,
26,N、 C81゜同様にして表12の化合物を得た
。 表12 参考例24 4−ブロモアセデル−5−メチル−2−フェニルオキサ
ゾール(7,0g)、p−シアノフェノール(3,0g
)、炭酸カリウム(6,9g)およびメチルエチルケト
ン(100ml)の混合物を還流下に2時間加熱した。 反応混合物は減圧下に溶媒を留去、残留物に水(100
ml)−エーテル(100ml)を加えてかきまぜた後
結晶をろ取した。クロロポルム−エタノールから再結晶
し4−[1−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾール)−2−オキソエトキソ]ベンゾニトリル(6,
3g、 78.8%)を得た。淡かっ色プリズム晶、m
p 202−203℃。 参考例25 142−(5−メチル〜・2−フェニル−4−オキサゾ
ール)−2−オキソエ]・ギノコヘンゾニトリル(5,
5g)のメタノール(l O0m1)−N、N−ツメデ
ルホルムアミド(50ml)懸濁液に水素化ホウ累ナト
リウム(0,654mg)を加え室温で1時間かきまぜ
た後反応液を水に注ぎ析出結晶をろ取。4−[2−ヒド
ロキシ−2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
シリル)エトキノ]ベンゾニトリル(5,Ig、 92
.7%)を得た。アセトンから再結晶、無色針状晶。m
p 176−177℃。 実験例 マウスにお(Jる血糖及び脂質低下作用被検化合物を粉
末飼II(C1ε−29日本タレア)に00旧%および
0005%混合し、KKA −マウス(雄性、8〜1
0週令、1m5匹)に自由に41−1間与えた。この量
水は自由に与えた。血液を眼窩静脈そうから採取し、血
糖値をグルコースオキシダーゼ法により、また+nt漿
トリグリセリド(’I’に)値は酵素法にJユリ生成す
るクリセロールをC1eantec1+ TG−Sキッ
ト(ヤト〔Jン)を用いて定宿することによりそれぞれ
測定した。そイ1ぞれの値は上式を用いて計算した。結
果を表13に示す。比較のため構造類似の既知化合物に
ついてのデータも併記する。 表13 t−検定 ”P<0.05. ”P<0.02.
”’P<0.01゜H″″’P< 0.001 1)5−口−(1−Methylcyclohexyl
methoxy)]benzyi 2 、4− Lhi
azolidinedione[結果] 表13から明らかなように、本発明化合物は統計学的に
有意な血糖または/およびTG低下作用を示したが、対
照化合物は本実験のmmでは有意な作用を示さなかった
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は水素またはそれぞれ置換されていても
よい炭化水素残基もしくは複素環残基を、R^2は水素
または水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を
、Xは酸素原子または硫黄原子を、Zは水酸化メチレン
またはカルボニルを、mは0または1を、nは1〜3の
整数を示す。LおよびMはそれぞれ水素原子であるかま
たはLとMが結合して両者で1個の結合手を形成するも
のとする。 ]で表わされるチアゾリジンジオン誘導体またはその塩
。 2、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は水素またはそれぞれ置換されていても
よい炭化水素残基もしくは複素環残基を、R^2は水素
または水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を
、Xは酸素原子または硫黄原子を、Zは水酸化メチレン
またはカルボニルを、mは0または1を、nは1〜3の
整数を示す。LおよびMはそれぞれ水素原子であるかま
たはLとMが結合して両者で1個の結合手を形成するも
のとする。 ]で表わされるチアゾリジンジオン誘導体またはその塩
を含んでなる医薬組成物。 3、糖尿病または高脂血症治療剤である特許請求の範囲
第2項記載の医薬組成物。 4、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は水素またはそれぞれ置換されていても
よい炭化水素残基もしくは複素環残基を、R^2は水素
または水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を
、Xは酸素原子または硫黄原子を、Yはハロゲン原子を
、mは0または1を示す。]で表わされる化合物と一般
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、LおよびMはそれぞれ水素原子であるか、また
はLとMが結合して両者で1個の結合手を形成するもの
とする。]で表わされる化合物またはその塩とを反応さ
せ、必要により生成物を還元することを特徴とする一般
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Zは水酸化メチレンまたはカルボニルを示し、
R^1、R^2L、M、Xおよびmは前記と同意義であ
る。]で表わされる化合物またはその塩の製造法。 5、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は水素またはそれぞれ置換されていても
よい炭化水素残基もしくは複素環残基を、R^2は水素
または水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を
、Xは酸素原子または硫黄原子を、nは1〜3の整数を
示す。LおよびMはそれぞれ水素原子であるかまたはL
とMが結合して両者で1個の結合手を形成するものとす
る。]で表わされる化合物またはその塩を還元すること
を特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、各記号は前記と同意義である。]で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 6、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は水素またはそれぞれ置換されていても
よい炭化水素残基もしくは複素環残基を、R^2は水素
または水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を
、Xは酸素原子または硫黄原子を、nは1〜3の整数を
示す。LおよびMはそれぞれ水素原子であるかまたはL
とMが結合して両者で1個の結合手を形成するものとす
る。]で表わされる化合物またはその塩を酸化すること
を特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中各記号は前記と同意義である。]で表わされる化
合物またはその塩の製造法。 7、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は水素またはそれぞれ置換されていても
よい炭化水素残基もしくは複素環残基を、R^2は水素
または水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を
、Xは酸素原子または硫黄原子を、Zは水酸化メチレン
またはカルボニルを、mは0または1を、nは1〜3の
整数をそれぞれ示す。]で表わされる化合物またはその
塩を加水分解することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、各記号は前記と同意義である。]で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 8、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は水素またはそれぞれ置換されていても
よい炭化水素残基もしくは複素環残基を、R^2は水素
または水酸基で置換されていてもよい低級アルキルを、
Xは酸素原子または硫黄原子を、Zは水酸化メチレンま
たはカルボニルを、mは0または1を、nは1〜3の整
数をそれぞれ示す。]で表わされる化合物と式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩とを反応させることを
特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、各記号は前記と同意義である。]で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 9、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は水素またはそれぞれ置換されていても
よい炭化水素残基もしくは複素環残基を、R^2は水素
または水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を
、Xは酸素原子または硫黄原子を、Zは水酸化メチレン
またはカルボニルを、mは0または1を、nは1〜3の
整数をそれぞれ示す。]で表わされる化合物またはその
塩を還元することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、各記号は前記と同意義である。]で表わされる
化合物またはその塩の製造法。
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