JP3762607B2 - ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 - Google Patents
２，４−オキサゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 Download PDFInfo
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は血糖および血中脂質低下作用を有する新規オキサゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる糖尿病治療剤に関するものであり、医薬の分野において用いられるものである。
【０００２】
【従来の技術】
糖尿病の治療剤としては、従来から種々のビグアナイド系化合物およびスルホニルウレア系化合物が用いられてきた。しかし、ビグアナイド系化合物は乳酸アシド−シスを引き起こすため現在ほとんど用いられておらず、またスルホニルウレア系化合物は強力な血糖低下作用を有するが、しばしば重篤な低血糖を引き起こし、使用上の注意が必要である。またこのような欠点のない血糖および血中脂質低下作用を有するチアゾリジンジオン誘導体およびオキサゾリジンジオン誘導体が知られている。
たとえば、５位に置換基を有する２，４−オキサゾリジンジオン誘導体として、公開特許公報平３−１７０４７８、ＷＯ９２０２５２０−Ａ１に一連の５−（置換ベンジル）−２，４−オキサゾリジンジオン誘導体が、特許公報昭６２−３０９９３に５位が脂環式炭化水素で置換された２，４−オキサゾリジンジオン誘導体が、また特許公報昭６３−３５６３２に５位が置換芳香環等で置換された２，４−オキサゾリジンジオン誘導体が記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、２，４−オキサゾリジンジオン誘導体について種々検討を加えた結果、２，４−オキサゾリジンジオン環の５位置換基として、たとえば２−（置換フェニルまたは置換ピリジル）エチル基、３−（置換フェニルまたは置換ピリジル）プロピル基、４−（置換フェニルまたは置換ピリジル）ブチル基、５−（置換フェニルまたは置換ピリジル）ペンチル基など、末端に置換フェニルまたは置換ピリジルを有する２価の直鎖状または分枝状の炭素鎖を有する新規誘導体が血糖及び血中脂質低下作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は
１．一般式
【化１０】
〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基を、Ｙは−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ3−（ただしＲ3は置換されていてもよいアルキル基を示す。）で示される基を、ｍは０または１を、ｎは０，１または２を、ＸはＣＨまたはＮを、Ａは炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示す。Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子またはアルキル基を示すかまたはＲ1とＲ2が互いに結合して窒素原子を含んでいてもよい５または６員の複素環を形成していることを示す。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかまたはＬとＭが互いに結合して両者で１個の結合手を形成するものとする。〕で表される２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩、
２．一般式（Ｉ）で表される２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有してなる医薬組成物、および
３．一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製造法、
である。
【０００５】
上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物はつぎの式で表わされる化合物を含む。
【化１１】
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕
化合物の薬効の強さおよび毒性などを考慮すると一般式（Ｉ−Ａ１），（Ｉ−Ａ２）および（Ｉ−Ａ３）で表わされる化合物の中でも（Ｉ−Ａ１）および（Ｉ−Ａ２）で表わされる化合物が好ましく、（Ｉ−Ａ１）で表わされる化合物が最も好ましい。
上記一般式（Ｉ）中、ＬとＭが互いに結合して両者で１個の結合手を形成する場合、一般式（Ｉ）は一般式
【化１２】
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕を意味し、またＬおよびＭがそれぞれ水素原子を示すとき、一般式（Ｉ）は一般式
【化１３】
〔式中、各記号は前記と同意義である。〕を意味する。
前記一般式（Ｉ−Ｂ１）で表わされる化合物にはオキサゾリジンジオン環の５位の二重結合に関し、（Ｅ）体および（Ｚ）体が存在する。
一般式（Ｉ−Ｂ１）および（Ｉ−Ｂ２）で表わされる化合物の中でも一般式（Ｉ−Ｂ１）で表わされる化合物が好ましい。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ1，Ｒ2で示されるアルキル基としては、たとえばメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｔ−ブチルなど炭素数１〜４のものがあげられる。Ｒ1，Ｒ2としてはそれぞれ水素原子であるかまたはＲ1とＲ2が互いに結合して窒素原子を含んでいてもよい５または６員の複素環を形成する場合が好ましいが、Ｒ1，Ｒ2がそれぞれ水素原子であるのが最も好ましい。
【０００６】
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ1とＲ2が互いに結合して窒素原子を含んでいてもよい５または６員の複素環を形成する場合、具体的には、たとえばつぎの一般式で表わされる化合物が含まれる。
(１)Ｒ1とＲ2が互いに結合して５員の複素環を形成している。
【化１４】
(２)Ｒ1とＲ2が互いに結合して６員の複素環を形成している。
【化１５】
(３)Ｒ1とＲ2が互いに結合して窒素原子を含んで５員の複素環を形成している。
【化１６】
(４)Ｒ1とＲ2が互いに結合して窒素原子を含んで６員の複素環を形成している。
【化１７】
【化１８】
〔式中、Ｄは水素原子または低級アルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義である。〕
上記化合物（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ８）の中でも（Ｉ−Ｃ１），（Ｉ−Ｃ２），（Ｉ−Ｃ３）および（Ｉ−Ｃ６）で表わされる化合物が好ましい。
【０００７】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒとしては置換されていてもよい複素環基が好ましい。Ｒで表される置換されていてもよい炭化水素残基における炭化水素残基としては、脂肪族炭化水素残基、脂環族炭化水素残基、脂環族−脂肪族炭化水素残基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基が挙げられ、該脂肪族炭化水素残基としては炭素数１〜８のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素残基、たとえばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２,４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２，４−ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなど炭素数２〜８の不飽和脂肪族炭化水素残基が、該脂環族炭化水素残基としては炭素数３〜７のもの、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７の飽和脂環族炭化水素残基および１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２,４−シクロヘプタジエニルなど炭素数５〜７の不飽和脂環族炭化水素残基が、該脂環族−脂肪族炭化水素残基としては上記脂環族炭化水素残基と脂肪族炭化水素残基とが結合したもののうち、炭素数４〜９のもの、たとえばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが、該芳香脂肪族炭化水素残基としては、たとえばベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピルなど炭素数７〜９のフェニルアルキル、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなど炭素数１１〜１３のナフチルアルキルが、該芳香族炭化水素残基としては、たとえばフェニル、ナフチル（α−ナフチル，β−ナフチル）などが挙げられる。
【０００８】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒで表される置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、たとえば１個の硫黄原子、窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環基、２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基、１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子または酸素原子を含む５〜６員複素環基が挙げられ、これらの複素環基は２個以下の窒素原子をふくむ６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合していてもよい。このような複素環基の具体例としては、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル、１，３，４−トリアゾ−ル−２−イル、１，２，３−トリアゾ−ル−４−イル、テトラゾ−ル−５−イル、ベンズイミダゾ−ル−２−イル、インド−ル−３−イル、ベンズピラゾ−ル−３−イル、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジン−２−イル等が挙げられる。これらの中でもオキサゾリルが好ましい。
【０００９】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒで表される炭化水素残基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に置換基を１〜３個有していてもよい。かかる置換基としては、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。かかる脂肪族鎖式炭化水素基としては、炭素数１〜１５の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基、好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基、アルキニル基、好ましくは炭素数２〜１０のアルキニル基などが挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。アルケニル基の好適な例としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙げられる。アルキニル基の好適な例としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。該脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基などが挙げられる。シクロアルキル基の好適な例としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２.２.１〕ヘプチル、ビシクロ〔２.２.２〕オクチル、ビシクロ〔３.２.１〕オクチル、ビシクロ〔３.２.２〕ノニル、ビシクロ〔３.３.１〕ノニル、ビシクロ〔４.２.１〕ノニル、ビシクロ〔４.３.１〕デシルなどが挙げられる。シクロアルケニル基の好適な例としては、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。シクロアルカジエニル基の好適な例としては、例えば２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。該アリール基とは、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基を意味し、好適な例としては炭素数６〜１４のもの、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
【００１０】
該芳香族複素環基の好適な例としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基などが挙げられる。
【００１１】
該非芳香族複素環基の好適な例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノなどが挙げられる。該ハロゲンの例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素があげられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。該置換されていてもよいアミノ基としては、無置換のアミノの他、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアルケニル、炭素数１〜１０のアシルまたは芳香族基が１または２個アミノ基（−ＮＨ2基）に置換したもの（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ等）があげられる。該置換されていてもよいアシルには無置換のアシルおよび置換されたアシルがあり、無置換のアシルとしては、ホルミルの他たとえば炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアルケニルまたは炭素数６〜１２の芳香族基とカルボニル基の結合したもの（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シクロヘプタノイル、クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル等）があげられる。置換されたアシルとしては、前記無置換のアシルにたとえば炭素数１〜３のアルキル、たとえば炭素数１〜３のアルコキシ、ハロゲン（例、塩素，臭素など）、ニトロ、ヒドロキシ、アミノなど置換したものが挙げられる。
【００１２】
該置換されていてもよいヒドロキシル基としては、無置換のヒドロキシル基の他に置換されたヒドロキシル基すなわちヒドロキシル基に適宜の置換基を有するものがあり、置換されたヒドロキシル基としては、例えばアルコキシ、アルケニルオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシなどに加えてアリールオキシなど水酸基の保護基で保護されたものがあげられる。該アルコキシとしては、炭素数１〜１０のアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシなど）が好ましい。アルケニルオキシとしては、アリル（allyl）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、２−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキセニルメトキシなど炭素数１〜１０のものが、アラルキルオキシとしては、例えばフェニル−Ｃ1-4アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）があげられる。アシルオキシとしては、炭素数２〜４のアルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、iso−ブチリルオキシなど）が好ましい。アリールオキシとしてはフェノキシ、４−クロロフェノキシなどがあげられる。
【００１３】
該置換されていてもよいチオール基としては、チオール基の他にこのチオール基に適宜の置換基を有したもの、特にチオール基の保護基で保護されたものが挙げられる。その具体例としては、例えばアルキルチオ、アラルキルチオ、アシルチオなどがあげられる。アルキルチオとしては、炭素数１〜１０のアルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなど）が好ましい。アラルキルチオとしては、例えばフェニル−Ｃ1-4アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど）があげられる。アシルチオとしては、炭素数２〜４のアルカノイルチオ（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ｎ−ブチリルチオ、iso−ブチリルチオなど）が好ましい。
該エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、たとえばアルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニルなどの炭素数２〜５のもの），アラルキルオキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど），アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル，ｐ−トリールオキシカルボニルなど）などがあげられる。
Ｒで示される炭化水素残基上および複素環基上の置換基の中でもフェニル、ナフチル、フリール、チエニル、Ｃ1-3アルキルが特に好ましい。
【００１４】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒで表される炭化水素残基および複素環基上の置換基は、それらが脂環式炭化水素基，アリール基，芳香族複素環基，非芳香族複素環基であるときはさらにそれぞれ適当な置換基を１個以上、好ましくは１〜３個有していてもよく、該置換基としては、例えば低級アルキル基（炭素数１〜４のもの）、低級アルケニル基（炭素数２〜５のもの）、低級アルキニル基（炭素数２〜５のもの）、シクロアルキル基（炭素数３〜７のもの）、アリール基（フェニル，ナフチルなど）、芳香族複素環基（チエニル，フリル，ピリジル，オキサゾリル，チアゾリルなど）、非芳香族複素環基（テトラヒドロフリル，モルホリノ，ピペリジノ，ピロリジノ，ピペラジノなど）、アラルキル基（炭素数７〜９のもの）、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基、アミジノ基、炭素数２〜５のアシル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（炭素数２〜５のもの）、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基（炭素数１〜４のもの）、低級アルケニルオキシ基（炭素数２〜５のもの）、シクロアルキルオキシ基（炭素数３〜７のもの）、アラルキルオキシ基（炭素数７〜９のもの）、アリールオキシ基（フェニルオキシ，ナフチルオキシなど）、メルカプト基、低級アルキルチオ基（炭素数１〜４のもの）、アラルキルチオ基（炭素数７〜９のもの）、アリールチオ基（フェニルチオ，ナフチルチオなど）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン（フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などが挙げられる。
【００１５】
ｍは０または１を示すが０が好ましい。ｎは０，１または２を示すが１が好ましく０が最も好ましい。
ｍが０、かつｎが０のときはＲ1が置換している炭素とＲとが直接結合していることを示す。ｍが０でｎが１または２のときはＲと−（ＣＨ2）n−が直接結合していることを、またｍが１でｎが０のときはＲ1が置換している炭素とＹが直接結合していることを示す。
Ｙは−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ3−を示すが、−ＣＨ（ＯＨ）−，−Ｎ（Ｒ3）−が好ましい。
Ｒ3で示される置換されていてもよいアルキル基のアルキル基としては、たとえばメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｔ−ブチルなど炭素数１〜４のものがあげられ、置換基としては、たとえばハロゲン（フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），炭素数１〜４のアルコキシ基（たとえばメトキシ，エトキシ，プロポキシ，ｎ−ブトキシ，ｔ−ブトキシなど），ヒドロキシ基，ニトロ基，炭素数１〜４のアシル基（たとえばホルミル，アセチル，プロピオニルなど）などがあげられる。
Ａで示される炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素残基は直鎖状、分枝状のいずれでもよく、また飽和不飽和のいずれでもよい。その具体例としては、たとえば−ＣＨ2−，−ＣＨ（ＣＨ3）−，−（ＣＨ2）2−，−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−，−（ＣＨ2）3−，−（ＣＨ2）4−，−（ＣＨ2）5−，−（ＣＨ2）6−，−（ＣＨ2）7−の飽和のもの、たとえば−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−，−Ｃ（Ｃ2Ｈ5）＝ＣＨ−，−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−，−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−などの不飽和のものでもよい。中でも炭素数１〜４の飽和のものが好ましく、−ＣＨ2ＣＨ2−が最も好ましい。一般式（Ｉ−８）中、Ｄで示される低級アルキル基としては、たとえばメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチルなど炭素数１〜４のものがあげられる。
【００１６】
本発明の化合物（Ｉ）の塩としては薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。これらの塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩が最も好ましい。
【００１７】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容しうる塩は毒性が低く血糖および血中脂質低下作用およびインスリン感受性増強作用を有し、そのままもしくは自体公知の薬理学的に許容しうる担体、賦形剤、増量剤などと混合して人を含む哺乳動物に対して糖尿病治療剤、血圧降下剤として用いることができる。
本発明化合物（Ｉ）は低毒性で、例えば、実施例１８の化合物を１日当たり１５ｍｇ／ｋｇの割合で４日間マウスに経口投与した場合、体重および肝臓重量には、コントロールに対し何等変化は認められなかった。また 実施例１８で製造した化合物を、１００ｍｇ／ｋｇの割合で経口投与または５０ｍｇ／ｋｇの割合で腹腔内投与しても死亡例は認められなかった。
投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤などとして経口的に用いられるが、場合によっては注射剤、坐剤、ペレットなどとして非経口的に投与できる。投与量は成人に経口投与する場合１日０.０５〜１０mg/kgであり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明の化合物（Ｉ）は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
【００１８】
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００１９】
以下に本発明の化合物（Ｉ）の製造法について述べる。
Ａ法
【化１９】
〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕
化合物（Ｉ−Ｂ１）は、化合物（II）と２，４−オキサゾリジンジオンの縮合により製造される。この反応は塩基の存在下溶媒中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸が挙げられる。該塩基としては、ナトリウムアルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウムやピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の２級アミン類が用いられる。２，４−オキサゾリジンジオンの使用量は、化合物（II）に対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル等量である。塩基の使用量は、化合物（II）に対して０．０１〜５モル当量、好ましくは０．０５〜２モル等量である。本反応は０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃で０．５〜３０時間かけて行われる。
本法により製造される化合物（Ｉ−Ｂ１）は、２，４−オキサゾリジンジオン環５位の二重結合に関し、（Ｅ）体および（Ｚ）体の混合物として得られることもある。
【００２０】
Ｂ法
【化２０】
〔式中、Ｚは水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義を有する。〕
前記一般式（III）中、Ｚで表わされる低級アルキル基としては、炭素数１〜４のアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルが挙げられる。Ｚで表わされるアラルキル基としては、アリール基を置換基として有するアルキル基（アリールアルキル基）を意味する。該アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、これらは前記低級アルキル基（炭素数１〜４のもの）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、ニトロ基等の置換基を有していてもよい。該アルキル基としてはメチル、エチル、プロピルなど炭素数１〜４のものがあげられる。該アラルキル基の好適な例としては、例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチルなどが挙げられ、なかでもベンジル、フェネチルなどが好ましい。
化合物（III）をシアン酸アルカリ金属、例えばシアン酸カリウムまたはシアン酸ナトリウムと反応させることにより化合物（Ｉ−Ｂ２）のアルカリ金属塩が得られ、これを酸で処理することにより化合物（Ｉ−Ｂ２）を製造することができる。化合物 (III) とシアン酸アルカリ金属の反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては、通常メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール、ブタノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒が用いられる。シアン酸アルカリ金属の使用量は、化合物（III）に対し、１〜１０モル等量、好ましくは１〜５モル等量である。反応温度は、０〜１５０℃、好ましくは１０〜１２０℃、反応時間は０．５〜５０時間である。このようにして得た化合物（Ｉ−Ｂ２）のアルカリ金属塩は、常法により酸で処理して化合物（Ｉ−Ｂ２）を製造する。本酸処理は、適宜の溶媒あるいは溶媒なしで行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール、ブタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸を過剰に用いることが好ましいが、酢酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸も用いることができる。
このようにして得られる２，４−オキサゾリジンジオン誘導体（Ｉ−Ｂ２）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００２１】
Ｃ法
【化２１】
〔式中、Ａ1は炭素数１〜７の直鎖状または分枝状の２価の飽和脂肪族炭化水素残基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ａ1で示される炭素数１〜７の直鎖状または分枝状の２価の飽和脂肪族炭化水素残基としてはＡで示される２価の脂肪族炭化水素残基のうち飽和のものをいう。
化合物（Ｉ−Ｂ１）を還元反応に付すことにより化合物（Ｉ−Ｂ２ａ）を製造することができる。本還元反応は、常法に従い溶媒中、触媒の存在下、１〜１５０気圧の水素雰囲気中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。触媒としては、ニッケル化合物、などの金属、パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒等を用いることにより有利に行われる。反応温度は、０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃、反応時間は０．５〜５０時間である。
このようにして得られる２，４−オキサゾリジンジオン誘導体（Ｉ−Ｂ２ａ）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００２２】
Ｄ法
【化２２】
〔式中、Ｂは低級アルコキシ、低級アルキルチオまたは低級アシルオキシを、他の記号は前記と同意義を有する。〕
Ｂで表わされる低級アルコキシとしてはたとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど炭素数１〜４のものが、低級アルキルチオ基としてはたとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ブチルチオなど炭素数１〜４のものが、低級アシルオキシとしてはたとえばアセチルオキシ、プロピオニルオキシなど炭素数１〜４のものが挙げられる。２つのＢが互いに結合してエチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、ジチオトリメチレン等を形成していてもよい。すなわち、式（IV）の−ＣＨ(Ｂ)2 は保護されたアルデヒド基を意味する。
化合物（IV）と２，４−オキサゾリジンジオンとを縮合して化合物（Ｉ−Ｂ１）を製造する。本縮合反応は、Ａ法における化合物（II）と２，４−オキサゾリジンジオンの反応と同様にして行なわれる。
【００２３】
Ｅ法
【化２３】
〔式中、Ｑは脱離基を、他の記号は前記と同意義を有する。〕
Ｑで表わされる脱離基としては、ハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素）、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（Ｖ）と化合物（VI）とを縮合して化合物（Ｉ−Ｄ１）を製造する。
この反応は、常法に従い塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンおよびこれらの混合溶媒があげられる。該塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの金属水素化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどがあげられる。これら塩基の使用量は化合物（Ｖ）に対し１〜５モル程度が好ましい。本反応は通常−５０℃〜１５０℃好ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。反応時間は、０．５〜３０時間である。
【００２４】
Ａ法の原料化合物（II）は、例えばＦ法によって製造される。
Ｆ法
【化２４】
〔式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なって低級アルキル基を、Ｒ6は水素原子または低級アルキル基を、ｑは０、１または２を表し、他の記号は前記と同意義を有する。〕
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6で表わされる低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど炭素数１〜４のものが挙げられる。この方法では、まずカルボニル誘導体（VII）をホスホノ酢酸誘導体またはω−ホスホノカルボン酸誘導体（VIII）と反応させて不飽和エステル誘導体（IX）を製造する。（VII）と（VIII）の反応は、常法に従い塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン及びこれらの混合溶媒があげられる。該塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられ、これら塩基の使用量は化合物（VIII）に対し１〜５モル程度が好ましい。化合物（VIII）の使用量は、化合物（VII）に対し１〜５モル、好ましくは１〜３モル程度である。本反応は通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。反応時間は、０．５〜３０時間である。
【００２５】
ついで化合物（IX）を還元反応に付し、アルコール誘導体（Ｘ）を製造する。本還元反応は、自体公知の方法で行うことができる。例えば、金属水素化物による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランおよび置換ボランによる還元等が用いられる。すなわち、この反応は化合物（IX）を還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等）、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物およびジボランなどが挙げられるが、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いることにより有利に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０〜、とくに０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。
ついで化合物（Ｘ）を酸化反応に付し、不飽和カルボニル誘導体（II−１）を製造する。本酸化反応は、自体公知の方法で行うことができる。例えば、二酸化マンガンによる酸化、クロム酸による酸化、ジメチルスルホキシドによる酸化等が用いられる。すなわち、この反応は化合物(Ｘ）を酸化剤で処理することにより行われる。酸化剤としては、二酸化マンガン、無水クロム酸等が用いられるが、二酸化マンガンを用いることにより有利に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混合溶媒などが酸化剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０〜、とくに０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。
ついで化合物（II−１）を還元反応に付し、化合物（II−２）を製造する。本還元反応はＣ法と同様に行なわれる。
【００２６】
このようにして得られるアルデヒド誘導体（II−１），（II−２）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
Ｆ法の原料化合物（VII）は、例えばケミカル ファーマシューチカル ビューレチン(Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin)、３９巻、１４４０頁（１９９０年）、公開特許公報 平４−２２５９７８号、公開特許公報 昭６１−８５３７２号、公開特許公報 昭６１−２７１２８７号、公開特許公報 昭６３−１３９１８２号、公開特許公報 平３−１７０４７８号、ＷＯ９１１９４９６−Ａ１、ＥＰ−４２８３１２−Ａ、公開特許公報 平１−２９９２８９号、公開特許公報昭６３−２３０６８９号等に記載の方法に従って合成できる。
ピリジンアルデヒド誘導体（VII−１）は、例えばＧ法に従って製造することができる。
【００２７】
Ｇ法
【化２５】
〔式中、Ｑ′はハロゲン原子を示し、他の記号は前記と同意義を有する。〕
Ｑ′で表わされるハロゲン原子としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本法では、まず２−クロロ−５−ニトロピリジンをアルコール誘導体（XI）と反応させて化合物（XII）を製造する。２−クロロ−５−ニトロピリジンと化合物（XI）は、常法に従い塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン及びこれらの混合溶媒があげられる。該塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられ、これら塩基の使用量は化合物（XI）に対し１〜５モル程度が好ましい。本反応は通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。反応時間は、０．５〜３０時間である。
【００２８】
ついで化合物（XII）を還元反応に付し、アミン誘導体（XIII）を製造する。
本還元反応は、自体公知の方法で行うことができるが、金属触媒を用いる接触還元により有利に行われる。本接触還元は、常法に従い溶媒中、触媒の存在下、１〜１５０気圧の水素雰囲気中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。触媒としては、ニッケル化合物、などの金属、パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒等を用いることにより有利に行われる。反応温度は、０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃、反応時間は０．５〜５０時間である。
ついで化合物（XIII）を自体公知のサンドマイヤー反応に付し、ハロゲン誘導体（XIV）を製造する。本反応では、まず化合物（XIII）を溶媒中塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸の存在下、亜硝酸ナトリウム（NaNO2）水溶液を滴下することによりジアゾ化し、ついでハロゲン化ナトリウムまたはハロゲン化カリウム水溶液と反応させ、化合物（XIV）を製造する。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコール類、アセトン、２−ブタノン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は、−５０℃〜１００℃、好ましくは−２０〜６０℃、反応時間は０．５〜５０時間である。
ついで化合物（XIV）をブチルリチウム、sec.−ブチルリチウム、tert.−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロミド等で処理した後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と反応させて化合物（VII−１）を製造する。
【００２９】
Ｆ法における中間化合物（IX）の一部は、例えばＨ法によっても製造される。Ｈ法
【化２６】
〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕
本反応は、適宜の溶媒中、塩基の存在下に行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、アセトン、２−ブタノン及びこれらの混合溶媒があげられる。該塩基としては、たとえばアルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）、アルカリ金属酢酸塩（たとえば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）などの無機塩基、トリアルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ〔４,３,０〕ノン−５−エン、１，４-ジアザビシクロ〔２，２，２〕ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセンなどの有機塩基が挙げられる。これら塩基の使用量は化合物（XV）に対し１〜５モル程度が好ましい。本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。
【００３０】
Ｈ法の原料化合物（XV）の合成法は、例えばケミカル アンド ファーマシューチカル ビュレチン（Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin）、３０巻、３５６３頁（１９８２年）；ケミカル アンド ファーマシューチカル ビュレチン（Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin）、３０巻、３５８０頁（１９８２ 年）；ケミカル アンド ファーマシューチカル ビュレチン（Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin）、３２巻、２２６７頁（１９８４年）；アルツナイミッテル−フォルシュング／ドラッグ リサーチ（Arzneimittel−Forschung／Drug Research）、４０巻、３７頁（１９９０年）；ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、３５巻、２６１７頁（１９９２年）、公開特許公報昭６１−２６７５８０号、公開特許公報昭６１−２８６３７６号、公開特許公報昭６１−８５３７２号、特許公報平２−３１０７９号、公開特許公報昭６２−５９８１号等に記載されている。
Ｂ法に用いられる化合物（III）は、例えばＩ法に従って製造される。
Ｉ法
【化２７】
〔式中、Ａ2は結合手または炭素数１〜５の２価の脂肪族炭化水素残基を、Ａ3は結合手または炭素数１〜５の２価の飽和脂肪族炭化水素残基を示し、その他の記号は前記と同意義を有する。〕
Ａ2で示される炭素数１〜５の２価の脂肪族炭化水素残基はＡで示される２価の脂肪族炭化水素残基のうち炭素数１〜５のものをいう。Ａ3で示される２価の飽和脂肪族炭化水素残基はＡ2で示されるもののうち飽和のものをいう。
【００３１】
本法では、まず化合物（II−３）とピルビン酸を縮合して化合物（XVI）を製造する。化合物（II−３）とピルビン酸を縮合反応は、Ａ法における化合物（II）と２，４−オキサゾリジンジオンの反応と同様の塩基の存在下、含水アルコール中で行われる。ついで化合物（XVI）をエステル化反応に付し、化合物（XVII）を製造する。本エステル化反応はそれ自体公知の方法で行うことができ、例えば化合物（XVII）とアルコール（Ｒ4ＯＨ）を酸の存在下に直接反応させてエステル化する方法あるいは化合物（XVI）の反応性誘導体、例えば酸無水物、酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリドあるいは混合酸無水物（例、炭酸ジメチルとの無水物、炭酸ジエチルとの無水物、炭酸ジイソブチルとの無水物など）などをアルコール（Ｒ4ＯＨ）と適宜反応させる方法などが用いられる。ついで化合物（XVII）を接触還元反応に付し、化合物（XVIII）を製造する。本接触還元反応はＣ法と同様に行われる。ついで化合物（XVIII）を還元反応に付し、化合物（III−１）を製造する。本還元反応はそれ自体公知の方法で行うことができる。例えば、金属水素化物による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランおよび置換ボランによる還元、接触水素添加等が用いられる。すなわち、この反応は化合物（XVIII）を還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等）、水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素錯化合物、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、有機スズ化合物（水素化トリフェニルスズ等）、ニッケル化合物、亜鉛化合物などの金属および金属塩、パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触還元剤およびジボランなどが挙げられるが、なかでも水素化ホウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等）を用いることにより有利に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、などのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０℃，とくに０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。
【００３２】
Ｄ法の原料化合物（IV）およびＡ法の原料化合物（II）は、例えばＪ法によっても製造される。
Ｊ法
【化２８】
本法では、まず化合物（VII）と化合物（XIX）とを縮合して化合物（IV−１）を製造する。本縮合反応は、Ｆ法における化合物（VII）と化合物（VIII）の反応と同様にして行われる。ついで化合物（IV−１）を還元反応に付し、（IV−２）とする。本還元反応は、Ｃ法における化合物（Ｉ−Ｂ１）の接触還元反応と同様にして行われる。化合物（IV−２）は、さらに含水溶媒中、酸で処理することにより脱保護基を行い、アルデヒド誘導体（II−４）に導くことができる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、アセトン、２−ブタノン、酢酸等と水との混合溶媒が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸の他、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
化合物（II）および（IV）の一部は、例えばＫ法によっても製造される。
【００３３】
Ｋ法
【化２９】
本反応は、Ｅ法と同様にして行なわれる。
Ｅ法で製造した化合物のうち一部は、さらに還元することにより、化合物（Ｉ−Ｂ２ａ２）を製造することができる。
Ｌ法
【化３０】
〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕
本法では、Ｅ法で製造した化合物（Ｉ−Ｂ２ａ１）を還元して化合物（Ｉ−Ｂ２ａ２）を製造する。本反応は、Ｉ法の（XVIII）から（III−１）への還元反応と同様にして行なわれる。
化合物（II−２），（II−４）は、Ｍ法を用いることによっても製造される。Ｍ法
【化３１】
〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕
たとえば、化合物（IX）の接触還元反応によって製造される化合物（XXII）は、Ｆ法の（IX）から（Ｘ）への反応と同様にして化合物（XXIII）を製造する。ついで化合物（XXIII）を酸化反応に付すことにより、化合物（II−２），（II−４）を製造する。
【００３４】
（XXIII）から（II−２），（II−４）への酸化反応は、自体公知の酸化反応に従って行われる。例えば、酸化クロム−硫酸−ピリジンからなるジョーンズ（Jones）酸化、酸化クロム−ピリジン錯体を用いるコリンズ（Collins）酸化、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）による酸化、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）による酸化等のクロム酸酸化、活性化ＤＭＳＯによる酸化、オキソアンモニウム塩による酸化等が用いられる。
光学活性体の場合は活性化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）酸化により有利に行われる。活性化ＤＭＳＯ酸化は、ＤＭＳＯと親電子試薬の共存下溶媒中で行われる。該溶媒としては、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ピリジン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、親電子試薬の種類により適宜選択されて使用される。活性化ＤＭＳＯ酸化には、用いられる親電子試薬により、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）法、無水酢酸法、五酸化リン法、塩素法、三酸化硫黄−ピリジン法、ケテンイミン−エナミン法、酢酸水銀（II）法等と呼ばれるものが存在する。本酸化反応は、三酸化硫黄−ピリジン法により有利に行われる。すなわちトリエチルアミンの存在下、三酸化硫黄−ピリジン錯体をＤＭＳＯの活性化試薬として用いる酸化反応である。本反応は、ジメチルスルホキシドを溶媒として用いても行われる。トリエチルアミンおよび三酸化硫黄−ピリジン錯体の使用量は、化合物（XXIII）に対し１〜１０モル等量、好ましくは２〜５モル等量であり、−７０℃〜８０℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で行われる。反応時間は、０．５〜１０時間である。
【００３５】
このようにして得られるアルデヒド誘導体（II−２），（II−４）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
なお、化合物（II−２），（II−４）は、常法によりアルデヒド基を、アセタール化、ジチオアセタール化等を行って、化合物（IV−２）を製造し、化合物（Ｉ）の製造に用いることもできる。
化合物（XXII）のうち、ベンゾオキサゾール誘導体（XXII−１）は、例えばＮ法にしたがって製造することができる。
Ｎ法
【化３２】
〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばキシレン、トルエン，ベンゼン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル類、ジクロロベンゼン，クロロベンゼン，メチレンクロリド等のハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は１種または２種以上適当な割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常化合物（XXIV）および（XXV）と上記溶媒との混合液を加熱することにより行われる。加熱温度は通常約３０〜２００℃、好ましくは約５０〜約１８０℃である。
【００３６】
本反応は、脱水剤の存在下におこなってもよい。脱水剤としては、例えば五酸化リン，オキシ塩化リンなどの脱水作用を有するリン化合物が用いられる。
脱水剤の使用量は、化合物（XXIV）に対し約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約４モル当量である。オキシ塩化リンを用いる場合、大過剰量のオキシ塩化リンを溶媒として用いることもできる。五酸化リンを用いる場合、ヘキサメチルジシロキサン｛〔(ＣＨ3)3Ｓｉ〕2Ｏ｝などを添加することにより、本反応はさらに有利に行われる。この際、ヘキサメチルジシロキサンは、五酸化リンに対し約２〜約４モル当量用いるのが好ましい。反応時間は、約１〜約３０時間、好ましくは約１〜約１０時間である。
【００３７】
【発明の効果】
本発明にかかる化合物（Ｉ）はすぐれた血糖および血中脂質低下作用を有する。
実験例
マウスにおける血糖および脂質低下作用
被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２，日本クレア）に０．００５％混合し、ＫＫＡy−マウス(９〜１４週令）に自由に４日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を眼窩静脈そうから採取し、血漿を用いてグルコースとトリグリセライドを酵素法によりそれぞれイアトロケム−ＧＬＵ（Ａ）およびイアトロ−ＭＡ７０１ ＴＧ キット（ヤトロン社）を用いて定量した。それぞれの薬物投与群の値は、薬物非投与群に対する低下率（％）で表し、〔表１〕に示した。
【表１】
このように本発明に係る２，４−オキサゾリジンジオン誘導体（Ｉ）は優れた血糖および血中脂質低下作用を有し、糖尿病治療剤、高脂血症治療剤、高血圧治療剤など医薬品として有用である。
【００３８】
【実施例】
実施例１
（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕シンナムアルデヒド（１．２０ｇ）、２，４−オキサゾリジンジオン（０．５２５ｇ）、ピペリジン（０．０９ｇ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を還流下に５時間加熱した。反応混合物は、水に注ぎ２Ｎ塩酸で酸性化後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−で精製した。クロロホルム−メタノール（５０：１）で溶出する部分より、５−〔４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕シンナミリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．５１，３４％）を得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点 ２１３〜２１４℃。
【００３９】
実施例２〜実施例７
実施例１と同様にして、〔表２〕の化合物を得た。
【表２】
【００４０】
実施例８
実施例１と同様にして、５−〔３−〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ピリジル〕−２−プロペニリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。エタノール−クロロホルム−イソプロピルエーテルから再結晶した。淡黄色結晶。融点 ２０４〜２０５℃。
実施例９
２−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−１，３−ジオキサン（２．０ｇ）、２，４−オキサゾリジンジオン（０．９９ｇ）、ピペリジン（０．２１ｇ）および酢酸（５０ml）の混合物を還流下に２４時間加熱した。反応混合物は、減圧下に濃縮し残留物に酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層は、炭酸水素ナトリウム水溶液、２Ｎ塩酸、水の順に洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）した。濃縮後残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム−酢酸エチル（５：１）で溶出する部分より、５−〔４−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕ブチリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．５５ｇ，２６％）を得た。エチルエーテル−メタノールから再結晶した。無色針状晶。融点 １５２〜１５３℃。
【００４１】
実施例１０〜実施例１３
実施例１と同様にして〔表３〕の化合物を得た。
【表３】
【００４２】
実施例１４
実施例１と同様に、（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン−５−イル〕アクロレインと２，４−オキサゾリジンジオンとの反応により５−〔３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−プロペニリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収率４４％。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。淡黄色針状晶。融点 ２３７−２３９℃。
実施例１５
実施例１と同様に、（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１−アールと２，４−オキサゾリジンジオンとの反応により５−〔５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２，４−ペンタジエニリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収率３１％。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。黄色針状晶。
融点 ２０９−２１１℃。
【００４３】
実施例１６
５−〔４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕シンナミリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２９ｇ）、パラジウム−炭素（１０％，０．１ｇ）およびジオキサン（５０ｍｌ）の混合物を、１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−で精製した。クロロホルム−メタノ−ル（１００：３）で溶出する部分より５−〔３−〔４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２８ｇ，９６％）を得た。ジクロロメタン−メタノ−ルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １４９〜１５０℃。
元素分析値 C25H26N2Ｏ5 として
計算値：Ｃ，６９．１１； Ｈ，６．０３； Ｎ，６．４５
実験値：Ｃ，６９．１８； Ｈ，６．０１； Ｎ，６．４６
【００４４】
実施例１７〜実施例２２
実施例１６と同様にして、〔表４〕の化合物を得た。
【表４】
【００４５】
実施例２３
実施例１６と同様に、５−〔３−〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ピリジル〕−２−プロペニリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンを接触還元反応に付し、５−〔３−〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ピリジル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。クロロホルム−メタノ−ル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色結晶。融点 １６９〜１７１℃。
元素分析値 C23H23N3Ｏ5・１／２Ｈ2Ｏ として
計算値：Ｃ，６４．１８； Ｈ，５．６２； Ｎ，９．７６
実験値：Ｃ，６４．３１； Ｈ，５．７０； Ｎ，９．４８
実施例２４
２−ヒドロキシ−４−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕酪酸 エチルエステル（０．４５ｇ）、粉末シアン酸カリウム（０．２４ｇ）およびブタノ−ル（２０ｍｌ）の混合物を４日間還流下に加熱した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を２Ｎ塩酸で酸性化して酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−で精製した。クロロホルム−メタノ−ル（１００：３）で溶出する部分より５−〔２−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕エチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２８ｇ，６３％）を得た。ジクロロメタン−エタノ−ルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １９３〜１９４℃。
元素分析値 C23H22N2Ｏ5 として
計算値：Ｃ，６７．９７； Ｈ，５．４６； Ｎ，６．８９
実験値：Ｃ，６７．９２； Ｈ，５．６１； Ｎ，６．６４
実施例２５
５−〔４−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕ブチリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．３８ｇ）、パラジウム−炭素（１０％，０．２ｇ）およびテトラヒドロフラン（４０ml）の混合物を、３気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム−メタノール（１００：３）で溶出する部分より、５−〔４−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕ブチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２５ｇ，６５％）を得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１３６−１３７℃。
【００４６】
実施例２６〜実施例２９
実施例１６と同様にして〔表５〕の化合物を得た。
【表５】
【００４７】
実施例３０
実施例１６と同様にして、５−〔３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン−５−イル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収率８０％ ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色針状晶。融点 １８４−１８５℃。
実施例３１
実施例１６と同様にして、５−〔５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２，４−ペンタジエニリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンを接触還元反応に付し、５−〔５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕ペンチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収率７７％。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色針状晶。融点 １５７−１５８℃。
実施例３２
実施例２４と同様にして５−〔２−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕エチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収率３５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １５８−１５９℃。
実施例３３
５−〔５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍｌ）溶液に油性水素化ナトリウム（６０％，０．２８ｇ）を加え室温で１５分間かきまぜた。ついで４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール(０.８５ｇ）を加え、７０℃で２時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで２ＮＨＣｌで酸性化後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後溶媒を留去した。残留油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム（１：５，ｖ／ｖ）で溶出する部分より５−〔５−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ペンチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．８６ｇ，５８％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。
融点 １２０−１２１℃。
【００４８】
実施例３４
実施例３３と同様にして５−〔４−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ブチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収率３２％。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １８６−１８７℃。
実施例３５
４−〔４−〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル〕フエノキシアセチル〕−５−メチル−２−フェニルオキサゾール（１．８ｇ）、２，４−オキサゾリジンジオン（０．９２５ｇ）、ピペリジン（０．１２ｇ）および酢酸（３０ｍｌ）の混合物を還流下に１５時間加熱した。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後溶媒を留去した。残留油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホルム（１：３０，ｖ／ｖ）で溶出する部分より５−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−オキソエトキシ〕フェニル〕プロピリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。この５−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−オキソエトキシ〕フェニル〕プロピリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍｌ）に溶かし、パラジウム−炭素（５％，０．３ｇ）を加え、接触還元反応に付した。触媒を濾別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より５−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−オキソエトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．３２ｇ，１６％）を油状物として得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）:1.7-2.1(4H,m), 2.63(2H,t,J=7Hz), 2.74(3H,s), 4.84(1H,dd,J=7&4.5Hz), 5.37(2H,s), 6.92(2H,d,J=9Hz), 7.09(2H,d,J=9Hz), 7.45-7.55(3H,m), 7.95-8.1(3H,m).
【００４９】
実施例３６
５−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−オキソエトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍｌ）−エタノール（５ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．０３ｇ）を加え室温で１時間かきまぜた。反応混合物に２ＮＨＣｌおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後溶媒を留去した。残留油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より５−〔３−〔４−〔２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．１６ｇ，８０％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 １４６−１４７℃。
【００５０】
実施例３７〜実施例５０
実施例３３と同様にして〔表６〕，〔表７〕の化合物を得た。
【表６】
【００５１】
【表７】
【００５２】
実施例５１
４−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エトキシ〕シンナムアルデヒド（４．００ｇ）、２，４−オキサゾリジンジオン（２．８６ｇ）、ピペリジン（０．６０ｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を還流下に２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−クロロホルム（１：４）で溶出する部分より得られる結晶をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（５％，１．４０ｇ）を加えて１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム−メタノール（１００：２）で溶出する部分より５−〔３−〔４−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（１．１０ｇ，２１％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １２６−１２７℃。
実施例５２
実施例５１と同様にして、５−〔３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−５−ピリジル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを油状物として得た。収率２２％。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.7-2.15(4H,m), 2.48(3H,s), 2.61(2H,t,J=7Hz), 4.84(1H,dd,J=6.5&4.5Hz), 5.27(2H,s), 6.76(1H,d,J=8.5Hz), 7.3-7.5(4H,m),
7.95-8.1(3H,m), 8.84(1H,br s).
実施例５３
実施例３５と同様にして、５−〔４−〔４−〔５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリルメトキシ〕フェニル〕ブチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収率２２％。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １６３−１６４℃。
【００５３】
実施例５４
実施例３５と同様にして、５−〔３−〔２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール−５−イル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収率１３％。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。
融点 １５１−１５２℃。
実施例５５
実施例１と同様にして、５−〔３−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕−２−プロペニリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。クロロホルム−メタノールから再結晶した。無色針状晶。融点 ２２９−２３０℃。
実施例５６
実施例１６と同様にして、５−〔３−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 １３４−１３５℃。
実施例５７
実施例５１と同様にして、５−〔３−（４−イソプロポキシフェニル）プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを油状物として得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.32(6H,d,J=6Hz), 1.65-2.15(4H,m), 2.62(2H,t,J=7Hz), 4.4-4.6(1H,m), 4.84(1H,dd,J=7&4.5Hz), 6.81(2H,d,J=8.5Hz), 7.06(2H,d,J=8.5Hz), 8.00(1H,broad s).
【００５４】
実施例５８
実施例５１と同様にして、５−〔５−（４−イソプロポキシフェニル）ペンチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを油状物として得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.32(6H,d,J=6Hz), 1.3-2.1(8H,m), 2.54(2H,t,J=7.5Hz), 4.4-4.6(1H,m), 4.84(1H,dd,J=7.5&4.5Hz), 6.80(2H,d,J=8.5Hz), 7.05(2H,d,J=8.5Hz), 7.98(1H,broad s).
実施例５９
実施例３５と同様にして、２−〔３−（４−イソプロポキシフェニル）プロピル〕−１，３−ジオキソランと２，４−オキサゾリジンジオンとの反応につづく接触還元反応により、５−〔４−（４−イソプロポキシフェニル）ブチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ８１−８２℃。
実施例６０
実施例５１と同様にして、５−〔３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ブチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを淡黄色非晶質粉末として得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.25(3H,d,J=6.8Hz), 1.30-2.00(4H,m), 2.43(3H,s), 2.55-2.80(1H,m), 4.67-4.83(1H,m), 4.97(2H,s), 6.95(2H,d,J=8.8Hz), 7.09(2H,d,J=8.8Hz), 7.35-7.53(3H,m), 7.92-8.10(2H,m).
【００５５】
実施例６１
実施例３３と同様にして、５−〔３−〔４−（２−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収率７６％。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点 １５４−１５５℃。
実施例６２
実施例３３と同様にして、５−〔３−〔４−（２−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収率７０％。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色針状晶。融点 １６５−１６６℃。
【００５６】
（１），（２），（３）の全量および３０ｇの（４）を水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に１４ｇの（４）及び１ｇの（５）を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、一錠当たり（１）１０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を製造する。
（１），（２），（３）の全量および３０ｇの（４）を水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に１４ｇの（４）及び１ｇの（５）を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、一錠当たり（１）３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を製造する。
【００５７】
参考例１
水素化ナトリウム（油性、６０％、０．３２ｇ）をホスホノ酢酸トリエチル（１．７９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）の溶液に０℃で少量づつ加え、１５分同温度でかきまぜた。ついで、４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕ベンズアルデヒド（２．４４ｇ）を加え、室温で１時間かきまぜた。反応混合物を氷−水に注いで２Ｎ塩酸で中和し、析出結晶をろ取した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕けい皮酸エチル（２．５２ｇ，８５％）を得た。無色針状晶。融点
９０〜９１℃。
参考例２〜参考例６
参考例１と同様にして、〔表８〕の化合物を得た。
【表８】
【００５８】
参考例７
水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．５Ｍ，９．３ｍｌ）を（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕けい皮酸エチル（２．４８ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）縣濁液に０℃で滴下した。室温で２時間かきまぜた後、氷冷下にメタノ−ル（３ｍｌ）ついで水（３０ｍｌ）を加えた。混合物はセライト層を通してろ過した。有機層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−で精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出する部分より（Ｅ）−３−〔４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕フェニル〕−２−プロペン−１−オ−ル（１．４４ｇ，６５％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １１６〜１１７℃。
【００５９】
参考例８〜参考例１３
参考例７と同様にして、〔表９〕の化合物を得た。
【表９】
【００６０】
参考例１４
活性化二酸化マンガン（２．８ｇ）を（Ｅ）−３−〔４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕フェニル〕−２−プロペン−１−オ−ル（１．４ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に加え、室温で２時間かきまぜた後、セライト層を通してろ過した。ろ液を濃縮し、（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕シンナムアルデヒド（１．２７ｇ，９１％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 １１０〜１１１℃。
参考例１５〜参考例２０
参考例１４と同様にして、〔表１０〕の化合物を得た。
【表１０】
【００６１】
参考例２１
４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ベンズアルデヒド（３．０ｇ）およびピルビン酸（３．４４ｇ）のメタノ−ル（８０ｍｌ）溶液に炭酸ナトリウム（４．１４ｇ）の水（８０ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を７０−８０℃で２４時間かきまぜた後水に注いで、酢酸エチルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性下して析出結晶をろ取した。この結晶を含塩化水素エタノ−ル（５％，１５ｍｌ）に加え、混合物を３０分還流下に加熱した。減圧下に溶媒を留去し、残留物はクロロホルムに溶かして水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−で精製した。酢酸エチル−クロロホルム（１：９）で溶出する部分より（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ベンジリデンピルビン酸エチル（１．０ｇ，２５％）を得た。ジクロロメタン−エタノ−ルから再結晶した。淡黄色針状晶。融点 ９９〜１００℃。
参考例２２
（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ベンジリデンピルビン酸エチル（０．８５ｇ）、パラジウム−炭素（１０％，０．１ｇ）およびジオキサン（８０ｍｌ）の混合物を、１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をエタノ−ル（２０ｍｌ）に溶かし、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム（０．０８ｇ）を加え、室温で１時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−で精製した。クロロホルム−酢酸エチル（９：１）で溶出する部分より、２−ヒドロキシ−４−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕酪酸エチル（０．５５ｇ，６４％）を得た。エチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 ６７〜６８℃。
【００６２】
参考例２３
２−クロロ−５−ニトロピリジン（２５ｇ）、２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エタノ−ル（３２．１ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液に、氷冷下油性水素化ナトリウム（６０％，６．９２ｇ）を少量づつ加えかきまぜた。反応混合物は、室温でさらに１５時間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO4)後減圧下に溶媒を留去した。残留する結晶をろ取、エタノ−ルから再結晶して２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ニトロピリジン（２５．４ｇ，４９％）を得た。黄褐色結晶。融点 １１０．５〜１１１．５℃。
元素分析値 Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ4 として
計算値：Ｃ，６２．７６； Ｈ，４．６５； Ｎ，１２．９２
実験値：Ｃ，６２．８０； Ｈ，４．５８； Ｎ，１２．９６
参考例２４
２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ニトロピリジン（１３．４ｇ）、パラジウム炭素（５％，１．５ｇ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）−メタノ−ル（１５０ｍｌ）の混合物を室温、１気圧で接触還元を行った。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮、残留結晶をろ取し５−アミノ−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（１１．４ｇ，９３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。褐色結晶。融点 １０７．０〜１０８．０℃。
元素分析値 Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ2 として
計算値：Ｃ，６９．１４； Ｈ，５．８０； Ｎ，１４．２３
実験値：Ｃ，６９．０１； Ｈ，５．９４； Ｎ，１３．９９
【００６３】
参考例２５
５−アミノ−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（１０．０ｇ）、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（８．４７ｍｌ）およびアセトン（１００ｍｌ）の混合物に、亜硝酸ナトリウム(NaNO2)（２．４６ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液を１０℃以下の温度で滴下した。１０℃で３０分かきまぜた後、ヨウ化カリウム(KI)（２．４６ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物は、さらに３０〜３５℃で１時間、３５〜４０℃で１時間かきまぜた後減圧下に濃縮した。残留物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO4)後減圧下に溶媒を留去し、残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィ−に付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、５−ヨ−ド−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（７．２２ｇ，５２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色結晶。融点 １０５〜１０６℃。
元素分析値 Ｃ17Ｈ15Ｎ2Ｏ2Ｉ として
計算値：Ｃ，５０．２６； Ｈ，３．７２； Ｎ，６．９０
実験値：Ｃ，５０．２２； Ｈ，３．８９； Ｎ，６．７８
参考例２６
５−ヨ−ド−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液にｎ-ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，４．６１ｍｌ）を窒素気流下、−６５℃で滴下した。混合物を同温度で１５分間かきまぜた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７１ｍｌ）を滴下した。冷却浴を除去し、さらに３０分かきまぜた後、塩化アンモニウム飽和水溶液（６ｍｌ）を加えた。反応混合物は、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO4)後減圧下に溶媒を留去し、５−ホルミル−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（１．５ｇ，７９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色結晶。融点 ９９〜１００℃。
元素分析値 Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏ3 として
計算値：Ｃ，７０．１２； Ｈ，５．２３； Ｎ，９．０９
実験値：Ｃ，６９．９４； Ｈ，５．３８； Ｎ，８．９４
【００６４】
参考例２７
参考例１と同様にして、（Ｅ）−３−〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル〕エトキシ〕−５−ピリジル〕アクリル酸メチルを得た。酢酸エチルから再結晶した。無色結晶。融点 １３８〜１３９℃。
参考例２８
参考例７と同様にして、（Ｅ）−３−〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル〕エトキシ〕−５−ピリジル〕−２−プロペン−１−オ−ルを得た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色結晶。融点
１１５〜１１６℃。
参考例２９
参考例１４と同様にして、（Ｅ）−３−〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル〕エトキシ〕−５−ピリジル〕アクロレインを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色結晶。融点 １３８〜１３９℃。
参考例３０
２−ブロモ−３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸メチル（１５．０ｇ）、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（６．２ｇ）およびトルエン（２００ｍｌ）の混合物を７０℃で２時間かきまぜた。反応混合物は、酢酸エチル（２００ｍｌ）に注いで、２ＮＨＣｌおよび飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後減圧下に溶媒を留去、４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕けい皮酸メチル（１０．８ｇ，８８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 １１４〜１１５℃。
【００６５】
参考例３１
水素化ナトリウム（油性、６０％、０．７８ｇ）を〔２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル〕トリフェニルホスホニウム ブロミド（８．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ml）の溶液に室温で少量ずつ加え、３０分同温度でかきまぜた。ついで、４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ベンズアルデヒド（５．０ｇ）を加え、室温で１５時間、ついで７０℃で５時間かきまぜた。反応混合物を氷−水に注いで２Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出する部分より、（Ｚ）−２−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２−プロペニル〕−１，３−ジオキサン（５．１ｇ，７７％）を油状物として得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.25-1.4(1H,m), 1.95-2.25(1H,m), 2.37(3H,s), 2.66(1H,ddd,J=7&5&2Hz), 2.98(2H,t,J=6.5Hz), 3.7-3.85(2H,m), 4.0-4.3(4H,m), 4.63(1H,t,J=5Hz), 5.64(1H,dt,J=11.5&7Hz), 6.48(1H,br d,J=11.5Hz), 6.85(2H,d,J=9Hz), 7.22(2H,d,J=9Hz), 7.35-7.5(3H,m), 7.9-8.0(2H,m).
【００６６】
参考例３２
（Ｚ）−２−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２−プロペニル〕−１，３−ジオキサン（５．０ｇ）、パラジウム−炭素（５％，０．１ｇ）およびエタノール（１００ml）の混合物を、１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出する部分より、２−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−１，３−ジオキサン（４．８ｇ，９６％）を得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.25-1.4(1H,m), 1.5-1.8(4H,m), 1.9-2.2(1H,m), 2.37(3H,s), 2.54(2H,t,J=7Hz), 2.96(2H,t,J=6.5Hz), 3.65-3.85(2H,m), 4.0-4.15(2H,m), 4.21(2H,t,J=6.5Hz), 4.50(1H,t,J=5Hz), 6.80(2H,d,J=9Hz), 7.06(2H,d,J=9Hz), 7.35-7.5(3H,m), 7.9-8.0(2H,m).参考例３３〜参考例３６
参考例１と同様にして〔表１１〕の化合物を得た。
【表１１】
【００６７】
参考例３７
参考例１と同様に、５−ホルミル−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフランとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により、（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン−５−イル〕アクリル酸エチルを得た。収率７４％。エーテル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １５０−１５１℃。
参考例３８
参考例１と同様に、（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕シンナムアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により、５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン酸エチルを得た。収率５６％。エーテル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１０２−１０３℃。
参考例３９
４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンズアルデヒド（２．９ｇ）、ピルビン酸ナトリウム（３．３ｇ）、炭酸ナトリウム（３．２ｇ）、水（８０ｍｌ）およびメタノール（８０ｍｌ）の混合物を還流下に６時間かきまぜた。反応混合物を減圧下に約１／３に濃縮し酢酸エチルで抽出した。水層を濃塩酸で酸性化し、析出結晶をろ取、（Ｅ）−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジリデンピルビン酸（１．６ｇ，４４％）を得た。クロロホルム−メタノールから再結晶した。無色針状晶。融点１９７−１９８℃。
【００６８】
参考例４０
（Ｅ）−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジリデンピルビン酸（１．３ｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物に濃硫酸（０．１ｍｌ）を加え還流下に８時間加熱後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後溶媒を留去し、残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）で溶出する部分より（Ｅ）−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジリデンピルビン酸エチル（１．２ｇ，８６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点 １１０−１１１℃。
参考例４１
参考例２２と同様にして、（Ｅ）−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジリデンピルビン酸エチルより２−ヒドロキシ−４−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕酪酸エチルを油状物として得た。収率８９％。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.28(3H,t,J=7Hz), 1.8-2.2(2H,m), 2.43(3H,s), 2.71(2H,t,J=7Hz), 2.84(1H,d,J=5.2Hz), 4.1-4.3(1H,m), 4.21(2H,q,J=7Hz), 4.97(2H,s), 6.94(2H,d,J=9Hz), 7.13(2H,d,J=9Hz), 7.4-7.5(3H,m), 7.95-8.1(2H,m).
【００６９】
参考例４２〜参考例４５
参考例７と同様にして〔表１２〕の化合物を得た。
【表１２】
参考例４６
参考例７と同様に、（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン−５−イル〕アクリル酸エチルを還元して（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−プロペン−１−オールを得た。収率５７％。ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 １５６−１５７℃。
参考例４７
参考例７と同様に、（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン酸エチルを還元して（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１−オールを得た。収率６３％。ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶した。無色鱗片状晶。融点
１３２−１３３℃。
【００７０】
参考例４８〜参考例５１
参考例１４と同様にして〔表１３〕の化合物を得た。
【表１３】
参考例５２
参考例１４と同様に、（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−プロペン−１−オールより（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）−ベンゾフラン−５−イル〕アクロレインを得た。収率９３％。ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 １３６−１３７℃。
【００７１】
参考例５３
参考例１４と同様に、（Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１−オールより（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１−アールを得た。収率８２％。ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶した。黄色プリズム晶。融点 １３３−１３４℃。
参考例５４
４−ブロモアセチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール（２．６０ｇ）、４−〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル〕フェノール（１．８２ｇ）、炭酸カリウム（１．２８ｇ）および２−ブタノン（６０ｍｌ）の混合物を７０〜８０℃で２０時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで析出する結晶を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム−メタノール（１００：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より４−〔４−〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル〕フェノキシアセチル〕−５−メチル−２−フェニルオキサゾール（２．０８，５７％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １１９−１２０℃。
【００７２】
参考例５５
参考例１と同様にして、４−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エトキシ〕けい皮酸エチルを得た。収率９７％。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点 ８０−８１℃。
参考例５６
参考例１と同様にして、（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−５−ピリジル〕アクリル酸エチルを得た。収率８６％。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点
１０９−１１０℃。
参考例５７
参考例７と同様にして、（Ｅ）−３−〔４−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エトキシ〕フェニル〕−２−プロペン−１−オールを油状物として得た。収率８７％。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：3.14(3H,s), 3.98(2H,t,J=5.5Hz), 4.19(2H,t,J=5.5Hz), 4.29(2H,br,d,J=5.5Hz), 6.22(1H,dt,J=16&6Hz), 6.45-6.6(3H,m), 6.85(2H,d,J=9Hz), 7.30(2H,d,J=9Hz), 7.45(1H,ddd,J=8.5&7&2Hz), 8.1-8.2(1H,m).参考例５８
参考例７と同様にして、（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−５−ピリジル〕−２−プロペン−１−オールを得た。収率５７％。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点 １１６−１１７℃。
【００７３】
参考例５９
参考例１４と同様にして、４−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エトキシ〕シンナムアルデヒドを油状物として得た。収率１００％。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：3.15(3H,s), 4.01(2H,t,J=5.5Hz), 4.25(2H,t,J=5.5Hz), 6.5-6.7(3H,m), 6.95(2H,d,J=9Hz), 7.41(1H,d,J=16Hz), 7.4-7.55(3H,m), 8.16(1H,ddd,J=5&2&1Hz), 9.65(1H,d,J=8Hz).
参考例６０
参考例１４と同様にして、（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−５−ピリジル〕アクロレインを得た。収率９２％。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点 １４７−１４８℃。
参考例６１
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６２Ｍ，２５．９ｍｌ）を〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル〕トリフェニルホスホニウム ブロミド（１８．６ｇ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）懸濁液に−２０℃で滴下し、２時間かきまぜた。４−〔２−（２−ナフチル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕ベンズアルデヒド（１２．０ｇ）を加え、５０−５５℃で４時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、０．１Ｎ塩酸、水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム−メタノール（１００：５）で溶出する部分より結晶（１４．８ｇ）を得た。この結晶をテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（５％，３．０ｇ）を加えて１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮して４−〔４−〔３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル〕フェノキシメチル〕−５−メチル−２−（２−ナフチル）オキサゾール（１２．１ｇ，８１％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １４１−１４２℃。
【００７４】
参考例６２
参考例１と同様にして、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により、（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−ニトロけい皮酸エチルを得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。淡黄色針状晶。融点 １１４−１１５℃。
参考例６３
参考例２４と同様にして、（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−ニトロけい皮酸エチルを接触還元反応に付し、３−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルを油状物として得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.24(3H,t,J=7Hz), 2.5-2.9(4H,m), 4.12(2H,q,J=7Hz), 6.49(1H,dd,J=8&2Hz), 6.60(1H,d,J=2Hz), 6.64(1H,d,J=8Hz).参考例６４
五酸化リン（Ｐ2Ｏ5）（１２．９ｇ）、ヘキサメチルジシロキサン〔(ＣＨ3)3ＳiＯＳi(ＣＨ3)3〕（２９．５ｇ）および１，２−ジクロロベンゼン（６０ｍｌ）の混合物を１０分間還流下に加熱した。この混合物に３−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル（４．７５ｇ）および２−ナフチル酢酸（４．２３ｇ）を加え、３時間還流下に加熱した。反応混合物を水にそそいで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）で溶出する部分から、３−〔２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール−５−イル〕プロピオン酸エチル（５．９５ｇ，７３％）を得た。エーテル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 ８１−８２℃。
参考例６５
３−〔２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール−５−イル〕プロピオン酸エチル（５．８ｇ）のエーテル（１００ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（０．７３ｇ）を室温で加え１時間かきまぜた。水（４ｍｌ）を滴下した後、不溶の固体をろ別した。ろ液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から、３−〔２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール−５−イル〕プロパノール（２．１ｇ，４１％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １０２−１０３℃。
【００７５】
参考例６６
オキサリルクロリド〔(ＣＯＣl)2〕（０．８８ｇ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１．０８ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に−３０℃で滴下した。ついで３−〔２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール−５−イル〕プロパノール（２．０ｇ）を加えて同温度で３０分間かきまぜた。さらにトリエチルアミン（３．１９ｇ）を加え３０分間かきまぜた後、０℃まで加温し２ＮＨＣlに注いだ。有機層を分取し、水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後溶媒を留去した。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，ｖ／ｖ）で溶出する部分から、３−〔２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール−５−イル〕プロピオンアルデヒド（１．５４ｇ，７７％）を得た。エーテル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 ８１−８２℃。
参考例６７
３−〔２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール−５−イル〕プロピオンアルデヒド（２．９ｇ）、エチレングリコール（０．６８５ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．１７５ｇ）およびベンゼン（５０ｍｌ）の混合物を還流下に３時間かきまぜた。反応混合物は、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄、乾燥（ＭgＳＯ4）した。溶媒を留去し、５−〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル〕−２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール（２．９５ｇ，８９％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ８５−８６℃。
【００７６】
参考例６８
２−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール（２０．８ｇ）、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２．２ｇ），炭酸カリウム（２７．６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍｌ）の混合物を９０℃で２時間かきまぜた。反応混合物を水にそそいで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後溶媒を留去し、３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンズアルデヒド（２６．５ｇ，９０％）を得た。エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ６７−６８℃。参考例６９
参考例１と同様にして、（Ｅ）−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）けい皮酸エチルを得た。メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ９１−９２℃。
参考例７０
（Ｅ）−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）けい皮酸エチル（１４．０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に氷冷下水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．５Ｍ，５１ｍｌ）を滴下した。同温度で３０分間かきまぜた後、２Ｎ ＨＣl（１５０ｍｌ）を滴下し１時間かきまぜた。有機層を分取し、水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後溶媒を留去、（Ｅ）−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕−２−プロペン−１−オール（１１．５ｇ，９２％）を得た。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １２０−１２１℃。
参考例７１
参考例１４と同様にして、（Ｅ）−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）シンナムアルデヒドを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色柱状晶。融点 １０３−１０４℃。
【００７７】
参考例７２
参考例２３と同様にして、２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−５−ニトロピリジンを得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点 １４２−１４３℃。
参考例７３
参考例２４と同様にして、５−アミノ−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ピリジンを得た。メタノール−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １０６−１０７℃。
参考例７４
参考例２５と同様にして、５−ヨード−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ピリジンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １２９−１３０℃。
参考例７５
参考例２６と同様にして、５−ホルミル−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ピリジンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １１６−１１７℃。
【００７８】
参考例７６
４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（４．５ｇ）、（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウム ブロミド（１０．０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍｌ）の混合物に、油性水素化ナトリウム（６０％，０．９３５ｇ）を加え６０℃で３時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ２Ｎ ＨＣl で中和後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後溶媒を留去、残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルムで溶出する部分から、２−ビニル−１，３−ジオキソラン誘導体（５．７ｇ）を油状物として得た。
この油状物をエタノール（１５０ｍｌ）に溶かし、パラジウム−炭素（５％，２．０ｇ）を加えて室温、１気圧で接触還元反応に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチル（５０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から、２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−１，３−ジオキソランを油状物として得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.85-2.0(2H,m), 2.6-2.75(2H,m), 3.8-4.15(4H,m), 4.82(1H,broad s), 4.88(1H,t,J=4.5Hz), 6.75(2H,d,J=8.5Hz), 7.07(2H,d,J=8.5Hz).
【００７９】
参考例７７
参考例１と同様にして、（Ｅ）−４−イソプロポキシけい皮酸エチルの粗油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した〔エーテル−ヘキサン（１：５，ｖ／ｖ）溶出〕。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.33(3H,t,J=7Hz), 1.35(6H,d,J=6Hz), 4.25(2H,q,J=7Hz), 4.5-4.7(1H,m), 6.30(1H,d,J=16Hz), 6.87(2H,d,J=9Hz), 7.46(2H,d,J=9Hz), 7.63(1H,d,J=16Hz).
参考例７８
参考例７と同様にして、（Ｅ）−３−（４−イソプロポキシフェニル）−２−プロペン−１−オールの粗油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した〔酢酸エーテル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出〕。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.33(6H,d,J=6Hz), 1.38(1H,t,J=6Hz), 4.30(2H,dt,J=6&1.5Hz), 4.45-4.65(1H,m), 6.23(1H,dt,J=16&6Hz), 6.56(1H,d,J=16Hz), 6.84(2H,d,J=8.5Hz), 7.31(2H,d,J=8.5Hz).
参考例７９
参考例１４と同様にして、（Ｅ）−４−イソプロポキシシンナムアルデヒドを油状物として得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.37(6H,d,J=6Hz), 4.5-4.7(1H,m), 6.61(1H,dd,J=16&8Hz), 6.92(2H,d,J=9Hz), 7.42(1H,d,J=16Hz), 7.51(2H,d,J=9Hz).
【００８０】
参考例８０
５−〔３−（４−イソプロポキシフェニル）プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（１．５ｇ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液に、四塩化チタン（ＴiＣl4）（４．１ｇ）を０℃で滴下し同温度で１時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後溶媒を留去、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）で溶出する部分から、５−〔３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．７５５ｇ，５９％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １３２−１３３℃。
参考例８１
４−イソプロポキシベンズアルデヒド（１５．０ｇ）、４−ホスホノクロトン酸 トリエチルエステル（２７．３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍｌ）の混合物に、油性水素化ナトリウム（６０％，４．３８ｇ）を加え、室温で１６時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ２Ｎ ＨＣlで中和後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後溶媒を留去、残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。エーテル−ヘキサンで溶出する部分から、（Ｅ，Ｅ）−５−（４−イソプロポキシフェニル）−２，４−ペンタンジエン酸エチルエステル（１３．７ｇ，５８％）を得た。エーテル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ６４−６５℃。
【００８１】
参考例８２
参考例７と同様に、（Ｅ，Ｅ）−５−（４−イソプロポキシフェニル）−２，４−ペンタンジエン酸エチルエステルを水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、（Ｅ，Ｅ）−５−（４−イソプロポキシフェニル）−２，４−ペンタンジエン−１−オールを得た。イソプロピルエーテルら再結晶した。無色針状晶。融点
９１−９２℃。
参考例８３
参考例１４と同様に、（Ｅ，Ｅ）−５−（４−イソプロポキシフェニル）−２，４−ペンタンジエン−１−オールを二酸化マンガンで酸化し、（Ｅ，Ｅ）−５−（４−イソプロポキシフェニル）−２，４−ペンタンジエン−１−アールを油状物として得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.36(6H,d,J=6Hz), 4.5-4.7(1H,m), 6.22(1H,dd,J=15&8Hz), 6.8-7.05(4H,m), 7.26(1H,dd,J=15&10Hz), 7.44(2H,d,J=9Hz), 9.59(1H,d,J=8Hz).
参考例８４
参考例８０と同様にして、５−〔５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。エーテル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ９６−９７℃。
【００８２】
参考例８５
〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル〕トリフェニルホスホニウム ブロミド（５１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍｌ）氷冷溶液に、油性水素化ナトリウム（６０％，４．６ｇ）を少量づつ加え１５分間かきまぜた。ついで４−イソプロポキシベンズアルデヒド（１８．０ｇ）を加え、８０〜８５℃で５時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ２Ｎ ＨＣl で中和後エーテルで抽出した。エーテル層は、水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後溶媒を留去、残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）で溶出する部分から、１，３−ジオキソラン誘導体（１４．５ｇ）を油状物として得た。
この油状物をエタノール（２５０ｍｌ）に溶かし、パラジウム−炭素（５％，５．０ｇ）を加えて室温、１気圧で接触還元反応に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，ｖ／ｖ）で溶出する部分から、２−〔３−（４−イソプロポキシフェニル）プロピル〕−１，３−ジオキソラン（６．７ｇ，２４％）を油状物として得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.32(6H,d,J=6Hz), 1.6-1.8(4H,m), 2.5-2.65(2H,m), 3.8-4.0(4H,m), 4.4-4.6(1H,m), 4.8-4.9(1H,m), 6.8(2H,d,J=8.5Hz), 7.07(2H,d,J=8.5Hz).
【００８３】
参考例８６
参考例８０と同様にして、５−〔４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １５１−１５２℃。
参考例８７
参考例６８と同様にして、４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾールとｐ−ヒドロキシアセトフェノンを反応させることにより、４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）アセトフェノンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色結晶を得た。融点 １２６−１２７℃。参考例８８
参考例１と同様にして、４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）アセトフェノンとホスホノ酢酸トリメチルを反応させることによりメチル （Ｅ）−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕−２−ブテノエートを得た。酢酸エチル−エーテルから再結晶して無色結晶を得た。融点 １２５−１２６℃。
参考例８９
参考例７と同様にして、メチル（Ｅ）−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕−２−ブテノエートと水素化ジイソブチルアルミニウムを反応させることにより、メチル （Ｅ）−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕−２−ブテン−１−オールを得た。酢酸エチル−エーテルから再結晶して無色結晶を得た。融点 １２６−１２７℃。
参考例９０
参考例１４と同様にして、（Ｅ）−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕−２−ブテン−１−オールを二酸化マンガンで酸化することにより、（Ｅ）−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕−２−ブテン−１−アールを得た。酢酸エチル−エーテルから再結晶して無色結晶を得た。融点 ９４−９５℃。
【産業上の利用分野】
本発明は血糖および血中脂質低下作用を有する新規オキサゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる糖尿病治療剤に関するものであり、医薬の分野において用いられるものである。
【０００２】
【従来の技術】
糖尿病の治療剤としては、従来から種々のビグアナイド系化合物およびスルホニルウレア系化合物が用いられてきた。しかし、ビグアナイド系化合物は乳酸アシド−シスを引き起こすため現在ほとんど用いられておらず、またスルホニルウレア系化合物は強力な血糖低下作用を有するが、しばしば重篤な低血糖を引き起こし、使用上の注意が必要である。またこのような欠点のない血糖および血中脂質低下作用を有するチアゾリジンジオン誘導体およびオキサゾリジンジオン誘導体が知られている。
たとえば、５位に置換基を有する２，４−オキサゾリジンジオン誘導体として、公開特許公報平３−１７０４７８、ＷＯ９２０２５２０−Ａ１に一連の５−（置換ベンジル）−２，４−オキサゾリジンジオン誘導体が、特許公報昭６２−３０９９３に５位が脂環式炭化水素で置換された２，４−オキサゾリジンジオン誘導体が、また特許公報昭６３−３５６３２に５位が置換芳香環等で置換された２，４−オキサゾリジンジオン誘導体が記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、２，４−オキサゾリジンジオン誘導体について種々検討を加えた結果、２，４−オキサゾリジンジオン環の５位置換基として、たとえば２−（置換フェニルまたは置換ピリジル）エチル基、３−（置換フェニルまたは置換ピリジル）プロピル基、４−（置換フェニルまたは置換ピリジル）ブチル基、５−（置換フェニルまたは置換ピリジル）ペンチル基など、末端に置換フェニルまたは置換ピリジルを有する２価の直鎖状または分枝状の炭素鎖を有する新規誘導体が血糖及び血中脂質低下作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は
１．一般式
【化１０】
２．一般式（Ｉ）で表される２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有してなる医薬組成物、および
３．一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製造法、
である。
【０００５】
上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物はつぎの式で表わされる化合物を含む。
【化１１】
化合物の薬効の強さおよび毒性などを考慮すると一般式（Ｉ−Ａ１），（Ｉ−Ａ２）および（Ｉ−Ａ３）で表わされる化合物の中でも（Ｉ−Ａ１）および（Ｉ−Ａ２）で表わされる化合物が好ましく、（Ｉ−Ａ１）で表わされる化合物が最も好ましい。
上記一般式（Ｉ）中、ＬとＭが互いに結合して両者で１個の結合手を形成する場合、一般式（Ｉ）は一般式
【化１２】
【化１３】
前記一般式（Ｉ−Ｂ１）で表わされる化合物にはオキサゾリジンジオン環の５位の二重結合に関し、（Ｅ）体および（Ｚ）体が存在する。
一般式（Ｉ−Ｂ１）および（Ｉ−Ｂ２）で表わされる化合物の中でも一般式（Ｉ−Ｂ１）で表わされる化合物が好ましい。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ1，Ｒ2で示されるアルキル基としては、たとえばメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｔ−ブチルなど炭素数１〜４のものがあげられる。Ｒ1，Ｒ2としてはそれぞれ水素原子であるかまたはＲ1とＲ2が互いに結合して窒素原子を含んでいてもよい５または６員の複素環を形成する場合が好ましいが、Ｒ1，Ｒ2がそれぞれ水素原子であるのが最も好ましい。
【０００６】
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ1とＲ2が互いに結合して窒素原子を含んでいてもよい５または６員の複素環を形成する場合、具体的には、たとえばつぎの一般式で表わされる化合物が含まれる。
(１)Ｒ1とＲ2が互いに結合して５員の複素環を形成している。
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
上記化合物（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ８）の中でも（Ｉ−Ｃ１），（Ｉ−Ｃ２），（Ｉ−Ｃ３）および（Ｉ−Ｃ６）で表わされる化合物が好ましい。
【０００７】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒとしては置換されていてもよい複素環基が好ましい。Ｒで表される置換されていてもよい炭化水素残基における炭化水素残基としては、脂肪族炭化水素残基、脂環族炭化水素残基、脂環族−脂肪族炭化水素残基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基が挙げられ、該脂肪族炭化水素残基としては炭素数１〜８のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素残基、たとえばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２,４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２，４−ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなど炭素数２〜８の不飽和脂肪族炭化水素残基が、該脂環族炭化水素残基としては炭素数３〜７のもの、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７の飽和脂環族炭化水素残基および１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２,４−シクロヘプタジエニルなど炭素数５〜７の不飽和脂環族炭化水素残基が、該脂環族−脂肪族炭化水素残基としては上記脂環族炭化水素残基と脂肪族炭化水素残基とが結合したもののうち、炭素数４〜９のもの、たとえばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが、該芳香脂肪族炭化水素残基としては、たとえばベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピルなど炭素数７〜９のフェニルアルキル、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなど炭素数１１〜１３のナフチルアルキルが、該芳香族炭化水素残基としては、たとえばフェニル、ナフチル（α−ナフチル，β−ナフチル）などが挙げられる。
【０００８】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒで表される置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、たとえば１個の硫黄原子、窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環基、２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基、１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子または酸素原子を含む５〜６員複素環基が挙げられ、これらの複素環基は２個以下の窒素原子をふくむ６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合していてもよい。このような複素環基の具体例としては、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル、１，３，４−トリアゾ−ル−２−イル、１，２，３−トリアゾ−ル−４−イル、テトラゾ−ル−５−イル、ベンズイミダゾ−ル−２−イル、インド−ル−３−イル、ベンズピラゾ−ル−３−イル、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジン−２−イル等が挙げられる。これらの中でもオキサゾリルが好ましい。
【０００９】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒで表される炭化水素残基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に置換基を１〜３個有していてもよい。かかる置換基としては、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。かかる脂肪族鎖式炭化水素基としては、炭素数１〜１５の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基、好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基、アルキニル基、好ましくは炭素数２〜１０のアルキニル基などが挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。アルケニル基の好適な例としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙げられる。アルキニル基の好適な例としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。該脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基などが挙げられる。シクロアルキル基の好適な例としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２.２.１〕ヘプチル、ビシクロ〔２.２.２〕オクチル、ビシクロ〔３.２.１〕オクチル、ビシクロ〔３.２.２〕ノニル、ビシクロ〔３.３.１〕ノニル、ビシクロ〔４.２.１〕ノニル、ビシクロ〔４.３.１〕デシルなどが挙げられる。シクロアルケニル基の好適な例としては、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。シクロアルカジエニル基の好適な例としては、例えば２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。該アリール基とは、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基を意味し、好適な例としては炭素数６〜１４のもの、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
【００１０】
該芳香族複素環基の好適な例としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基などが挙げられる。
【００１１】
該非芳香族複素環基の好適な例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノなどが挙げられる。該ハロゲンの例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素があげられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。該置換されていてもよいアミノ基としては、無置換のアミノの他、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアルケニル、炭素数１〜１０のアシルまたは芳香族基が１または２個アミノ基（−ＮＨ2基）に置換したもの（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ等）があげられる。該置換されていてもよいアシルには無置換のアシルおよび置換されたアシルがあり、無置換のアシルとしては、ホルミルの他たとえば炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアルケニルまたは炭素数６〜１２の芳香族基とカルボニル基の結合したもの（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シクロヘプタノイル、クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル等）があげられる。置換されたアシルとしては、前記無置換のアシルにたとえば炭素数１〜３のアルキル、たとえば炭素数１〜３のアルコキシ、ハロゲン（例、塩素，臭素など）、ニトロ、ヒドロキシ、アミノなど置換したものが挙げられる。
【００１２】
該置換されていてもよいヒドロキシル基としては、無置換のヒドロキシル基の他に置換されたヒドロキシル基すなわちヒドロキシル基に適宜の置換基を有するものがあり、置換されたヒドロキシル基としては、例えばアルコキシ、アルケニルオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシなどに加えてアリールオキシなど水酸基の保護基で保護されたものがあげられる。該アルコキシとしては、炭素数１〜１０のアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシなど）が好ましい。アルケニルオキシとしては、アリル（allyl）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、２−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキセニルメトキシなど炭素数１〜１０のものが、アラルキルオキシとしては、例えばフェニル−Ｃ1-4アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）があげられる。アシルオキシとしては、炭素数２〜４のアルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、iso−ブチリルオキシなど）が好ましい。アリールオキシとしてはフェノキシ、４−クロロフェノキシなどがあげられる。
【００１３】
該置換されていてもよいチオール基としては、チオール基の他にこのチオール基に適宜の置換基を有したもの、特にチオール基の保護基で保護されたものが挙げられる。その具体例としては、例えばアルキルチオ、アラルキルチオ、アシルチオなどがあげられる。アルキルチオとしては、炭素数１〜１０のアルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなど）が好ましい。アラルキルチオとしては、例えばフェニル−Ｃ1-4アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど）があげられる。アシルチオとしては、炭素数２〜４のアルカノイルチオ（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ｎ−ブチリルチオ、iso−ブチリルチオなど）が好ましい。
該エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、たとえばアルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニルなどの炭素数２〜５のもの），アラルキルオキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど），アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル，ｐ−トリールオキシカルボニルなど）などがあげられる。
Ｒで示される炭化水素残基上および複素環基上の置換基の中でもフェニル、ナフチル、フリール、チエニル、Ｃ1-3アルキルが特に好ましい。
【００１４】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒで表される炭化水素残基および複素環基上の置換基は、それらが脂環式炭化水素基，アリール基，芳香族複素環基，非芳香族複素環基であるときはさらにそれぞれ適当な置換基を１個以上、好ましくは１〜３個有していてもよく、該置換基としては、例えば低級アルキル基（炭素数１〜４のもの）、低級アルケニル基（炭素数２〜５のもの）、低級アルキニル基（炭素数２〜５のもの）、シクロアルキル基（炭素数３〜７のもの）、アリール基（フェニル，ナフチルなど）、芳香族複素環基（チエニル，フリル，ピリジル，オキサゾリル，チアゾリルなど）、非芳香族複素環基（テトラヒドロフリル，モルホリノ，ピペリジノ，ピロリジノ，ピペラジノなど）、アラルキル基（炭素数７〜９のもの）、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基、アミジノ基、炭素数２〜５のアシル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（炭素数２〜５のもの）、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基（炭素数１〜４のもの）、低級アルケニルオキシ基（炭素数２〜５のもの）、シクロアルキルオキシ基（炭素数３〜７のもの）、アラルキルオキシ基（炭素数７〜９のもの）、アリールオキシ基（フェニルオキシ，ナフチルオキシなど）、メルカプト基、低級アルキルチオ基（炭素数１〜４のもの）、アラルキルチオ基（炭素数７〜９のもの）、アリールチオ基（フェニルチオ，ナフチルチオなど）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン（フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などが挙げられる。
【００１５】
ｍは０または１を示すが０が好ましい。ｎは０，１または２を示すが１が好ましく０が最も好ましい。
ｍが０、かつｎが０のときはＲ1が置換している炭素とＲとが直接結合していることを示す。ｍが０でｎが１または２のときはＲと−（ＣＨ2）n−が直接結合していることを、またｍが１でｎが０のときはＲ1が置換している炭素とＹが直接結合していることを示す。
Ｙは−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ3−を示すが、−ＣＨ（ＯＨ）−，−Ｎ（Ｒ3）−が好ましい。
Ｒ3で示される置換されていてもよいアルキル基のアルキル基としては、たとえばメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｔ−ブチルなど炭素数１〜４のものがあげられ、置換基としては、たとえばハロゲン（フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），炭素数１〜４のアルコキシ基（たとえばメトキシ，エトキシ，プロポキシ，ｎ−ブトキシ，ｔ−ブトキシなど），ヒドロキシ基，ニトロ基，炭素数１〜４のアシル基（たとえばホルミル，アセチル，プロピオニルなど）などがあげられる。
Ａで示される炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素残基は直鎖状、分枝状のいずれでもよく、また飽和不飽和のいずれでもよい。その具体例としては、たとえば−ＣＨ2−，−ＣＨ（ＣＨ3）−，−（ＣＨ2）2−，−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−，−（ＣＨ2）3−，−（ＣＨ2）4−，−（ＣＨ2）5−，−（ＣＨ2）6−，−（ＣＨ2）7−の飽和のもの、たとえば−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−，−Ｃ（Ｃ2Ｈ5）＝ＣＨ−，−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−，−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−などの不飽和のものでもよい。中でも炭素数１〜４の飽和のものが好ましく、−ＣＨ2ＣＨ2−が最も好ましい。一般式（Ｉ−８）中、Ｄで示される低級アルキル基としては、たとえばメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチルなど炭素数１〜４のものがあげられる。
【００１６】
本発明の化合物（Ｉ）の塩としては薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。これらの塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩が最も好ましい。
【００１７】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容しうる塩は毒性が低く血糖および血中脂質低下作用およびインスリン感受性増強作用を有し、そのままもしくは自体公知の薬理学的に許容しうる担体、賦形剤、増量剤などと混合して人を含む哺乳動物に対して糖尿病治療剤、血圧降下剤として用いることができる。
本発明化合物（Ｉ）は低毒性で、例えば、実施例１８の化合物を１日当たり１５ｍｇ／ｋｇの割合で４日間マウスに経口投与した場合、体重および肝臓重量には、コントロールに対し何等変化は認められなかった。また 実施例１８で製造した化合物を、１００ｍｇ／ｋｇの割合で経口投与または５０ｍｇ／ｋｇの割合で腹腔内投与しても死亡例は認められなかった。
投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤などとして経口的に用いられるが、場合によっては注射剤、坐剤、ペレットなどとして非経口的に投与できる。投与量は成人に経口投与する場合１日０.０５〜１０mg/kgであり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明の化合物（Ｉ）は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
【００１８】
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００１９】
以下に本発明の化合物（Ｉ）の製造法について述べる。
Ａ法
【化１９】
化合物（Ｉ−Ｂ１）は、化合物（II）と２，４−オキサゾリジンジオンの縮合により製造される。この反応は塩基の存在下溶媒中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸が挙げられる。該塩基としては、ナトリウムアルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウムやピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の２級アミン類が用いられる。２，４−オキサゾリジンジオンの使用量は、化合物（II）に対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル等量である。塩基の使用量は、化合物（II）に対して０．０１〜５モル当量、好ましくは０．０５〜２モル等量である。本反応は０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃で０．５〜３０時間かけて行われる。
本法により製造される化合物（Ｉ−Ｂ１）は、２，４−オキサゾリジンジオン環５位の二重結合に関し、（Ｅ）体および（Ｚ）体の混合物として得られることもある。
【００２０】
Ｂ法
【化２０】
前記一般式（III）中、Ｚで表わされる低級アルキル基としては、炭素数１〜４のアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルが挙げられる。Ｚで表わされるアラルキル基としては、アリール基を置換基として有するアルキル基（アリールアルキル基）を意味する。該アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、これらは前記低級アルキル基（炭素数１〜４のもの）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、ニトロ基等の置換基を有していてもよい。該アルキル基としてはメチル、エチル、プロピルなど炭素数１〜４のものがあげられる。該アラルキル基の好適な例としては、例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチルなどが挙げられ、なかでもベンジル、フェネチルなどが好ましい。
化合物（III）をシアン酸アルカリ金属、例えばシアン酸カリウムまたはシアン酸ナトリウムと反応させることにより化合物（Ｉ−Ｂ２）のアルカリ金属塩が得られ、これを酸で処理することにより化合物（Ｉ−Ｂ２）を製造することができる。化合物 (III) とシアン酸アルカリ金属の反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては、通常メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール、ブタノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒が用いられる。シアン酸アルカリ金属の使用量は、化合物（III）に対し、１〜１０モル等量、好ましくは１〜５モル等量である。反応温度は、０〜１５０℃、好ましくは１０〜１２０℃、反応時間は０．５〜５０時間である。このようにして得た化合物（Ｉ−Ｂ２）のアルカリ金属塩は、常法により酸で処理して化合物（Ｉ−Ｂ２）を製造する。本酸処理は、適宜の溶媒あるいは溶媒なしで行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール、ブタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸を過剰に用いることが好ましいが、酢酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸も用いることができる。
このようにして得られる２，４−オキサゾリジンジオン誘導体（Ｉ−Ｂ２）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００２１】
Ｃ法
【化２１】
Ａ1で示される炭素数１〜７の直鎖状または分枝状の２価の飽和脂肪族炭化水素残基としてはＡで示される２価の脂肪族炭化水素残基のうち飽和のものをいう。
化合物（Ｉ−Ｂ１）を還元反応に付すことにより化合物（Ｉ−Ｂ２ａ）を製造することができる。本還元反応は、常法に従い溶媒中、触媒の存在下、１〜１５０気圧の水素雰囲気中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。触媒としては、ニッケル化合物、などの金属、パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒等を用いることにより有利に行われる。反応温度は、０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃、反応時間は０．５〜５０時間である。
このようにして得られる２，４−オキサゾリジンジオン誘導体（Ｉ−Ｂ２ａ）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００２２】
Ｄ法
【化２２】
Ｂで表わされる低級アルコキシとしてはたとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど炭素数１〜４のものが、低級アルキルチオ基としてはたとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ブチルチオなど炭素数１〜４のものが、低級アシルオキシとしてはたとえばアセチルオキシ、プロピオニルオキシなど炭素数１〜４のものが挙げられる。２つのＢが互いに結合してエチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、ジチオトリメチレン等を形成していてもよい。すなわち、式（IV）の−ＣＨ(Ｂ)2 は保護されたアルデヒド基を意味する。
化合物（IV）と２，４−オキサゾリジンジオンとを縮合して化合物（Ｉ−Ｂ１）を製造する。本縮合反応は、Ａ法における化合物（II）と２，４−オキサゾリジンジオンの反応と同様にして行なわれる。
【００２３】
Ｅ法
【化２３】
Ｑで表わされる脱離基としては、ハロゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素）、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（Ｖ）と化合物（VI）とを縮合して化合物（Ｉ−Ｄ１）を製造する。
この反応は、常法に従い塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンおよびこれらの混合溶媒があげられる。該塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの金属水素化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどがあげられる。これら塩基の使用量は化合物（Ｖ）に対し１〜５モル程度が好ましい。本反応は通常−５０℃〜１５０℃好ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。反応時間は、０．５〜３０時間である。
【００２４】
Ａ法の原料化合物（II）は、例えばＦ法によって製造される。
Ｆ法
【化２４】
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6で表わされる低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど炭素数１〜４のものが挙げられる。この方法では、まずカルボニル誘導体（VII）をホスホノ酢酸誘導体またはω−ホスホノカルボン酸誘導体（VIII）と反応させて不飽和エステル誘導体（IX）を製造する。（VII）と（VIII）の反応は、常法に従い塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン及びこれらの混合溶媒があげられる。該塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられ、これら塩基の使用量は化合物（VIII）に対し１〜５モル程度が好ましい。化合物（VIII）の使用量は、化合物（VII）に対し１〜５モル、好ましくは１〜３モル程度である。本反応は通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。反応時間は、０．５〜３０時間である。
【００２５】
ついで化合物（IX）を還元反応に付し、アルコール誘導体（Ｘ）を製造する。本還元反応は、自体公知の方法で行うことができる。例えば、金属水素化物による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランおよび置換ボランによる還元等が用いられる。すなわち、この反応は化合物（IX）を還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等）、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物およびジボランなどが挙げられるが、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いることにより有利に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０〜、とくに０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。
ついで化合物（Ｘ）を酸化反応に付し、不飽和カルボニル誘導体（II−１）を製造する。本酸化反応は、自体公知の方法で行うことができる。例えば、二酸化マンガンによる酸化、クロム酸による酸化、ジメチルスルホキシドによる酸化等が用いられる。すなわち、この反応は化合物(Ｘ）を酸化剤で処理することにより行われる。酸化剤としては、二酸化マンガン、無水クロム酸等が用いられるが、二酸化マンガンを用いることにより有利に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混合溶媒などが酸化剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０〜、とくに０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。
ついで化合物（II−１）を還元反応に付し、化合物（II−２）を製造する。本還元反応はＣ法と同様に行なわれる。
【００２６】
このようにして得られるアルデヒド誘導体（II−１），（II−２）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
Ｆ法の原料化合物（VII）は、例えばケミカル ファーマシューチカル ビューレチン(Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin)、３９巻、１４４０頁（１９９０年）、公開特許公報 平４−２２５９７８号、公開特許公報 昭６１−８５３７２号、公開特許公報 昭６１−２７１２８７号、公開特許公報 昭６３−１３９１８２号、公開特許公報 平３−１７０４７８号、ＷＯ９１１９４９６−Ａ１、ＥＰ−４２８３１２−Ａ、公開特許公報 平１−２９９２８９号、公開特許公報昭６３−２３０６８９号等に記載の方法に従って合成できる。
ピリジンアルデヒド誘導体（VII−１）は、例えばＧ法に従って製造することができる。
【００２７】
Ｇ法
【化２５】
Ｑ′で表わされるハロゲン原子としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本法では、まず２−クロロ−５−ニトロピリジンをアルコール誘導体（XI）と反応させて化合物（XII）を製造する。２−クロロ−５−ニトロピリジンと化合物（XI）は、常法に従い塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン及びこれらの混合溶媒があげられる。該塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられ、これら塩基の使用量は化合物（XI）に対し１〜５モル程度が好ましい。本反応は通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。反応時間は、０．５〜３０時間である。
【００２８】
ついで化合物（XII）を還元反応に付し、アミン誘導体（XIII）を製造する。
本還元反応は、自体公知の方法で行うことができるが、金属触媒を用いる接触還元により有利に行われる。本接触還元は、常法に従い溶媒中、触媒の存在下、１〜１５０気圧の水素雰囲気中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。触媒としては、ニッケル化合物、などの金属、パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒等を用いることにより有利に行われる。反応温度は、０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃、反応時間は０．５〜５０時間である。
ついで化合物（XIII）を自体公知のサンドマイヤー反応に付し、ハロゲン誘導体（XIV）を製造する。本反応では、まず化合物（XIII）を溶媒中塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸の存在下、亜硝酸ナトリウム（NaNO2）水溶液を滴下することによりジアゾ化し、ついでハロゲン化ナトリウムまたはハロゲン化カリウム水溶液と反応させ、化合物（XIV）を製造する。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコール類、アセトン、２−ブタノン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は、−５０℃〜１００℃、好ましくは−２０〜６０℃、反応時間は０．５〜５０時間である。
ついで化合物（XIV）をブチルリチウム、sec.−ブチルリチウム、tert.−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロミド等で処理した後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と反応させて化合物（VII−１）を製造する。
【００２９】
Ｆ法における中間化合物（IX）の一部は、例えばＨ法によっても製造される。Ｈ法
【化２６】
本反応は、適宜の溶媒中、塩基の存在下に行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、アセトン、２−ブタノン及びこれらの混合溶媒があげられる。該塩基としては、たとえばアルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）、アルカリ金属酢酸塩（たとえば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）などの無機塩基、トリアルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ〔４,３,０〕ノン−５−エン、１，４-ジアザビシクロ〔２，２，２〕ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセンなどの有機塩基が挙げられる。これら塩基の使用量は化合物（XV）に対し１〜５モル程度が好ましい。本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。
【００３０】
Ｈ法の原料化合物（XV）の合成法は、例えばケミカル アンド ファーマシューチカル ビュレチン（Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin）、３０巻、３５６３頁（１９８２年）；ケミカル アンド ファーマシューチカル ビュレチン（Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin）、３０巻、３５８０頁（１９８２ 年）；ケミカル アンド ファーマシューチカル ビュレチン（Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin）、３２巻、２２６７頁（１９８４年）；アルツナイミッテル−フォルシュング／ドラッグ リサーチ（Arzneimittel−Forschung／Drug Research）、４０巻、３７頁（１９９０年）；ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、３５巻、２６１７頁（１９９２年）、公開特許公報昭６１−２６７５８０号、公開特許公報昭６１−２８６３７６号、公開特許公報昭６１−８５３７２号、特許公報平２−３１０７９号、公開特許公報昭６２−５９８１号等に記載されている。
Ｂ法に用いられる化合物（III）は、例えばＩ法に従って製造される。
Ｉ法
【化２７】
Ａ2で示される炭素数１〜５の２価の脂肪族炭化水素残基はＡで示される２価の脂肪族炭化水素残基のうち炭素数１〜５のものをいう。Ａ3で示される２価の飽和脂肪族炭化水素残基はＡ2で示されるもののうち飽和のものをいう。
【００３１】
本法では、まず化合物（II−３）とピルビン酸を縮合して化合物（XVI）を製造する。化合物（II−３）とピルビン酸を縮合反応は、Ａ法における化合物（II）と２，４−オキサゾリジンジオンの反応と同様の塩基の存在下、含水アルコール中で行われる。ついで化合物（XVI）をエステル化反応に付し、化合物（XVII）を製造する。本エステル化反応はそれ自体公知の方法で行うことができ、例えば化合物（XVII）とアルコール（Ｒ4ＯＨ）を酸の存在下に直接反応させてエステル化する方法あるいは化合物（XVI）の反応性誘導体、例えば酸無水物、酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリドあるいは混合酸無水物（例、炭酸ジメチルとの無水物、炭酸ジエチルとの無水物、炭酸ジイソブチルとの無水物など）などをアルコール（Ｒ4ＯＨ）と適宜反応させる方法などが用いられる。ついで化合物（XVII）を接触還元反応に付し、化合物（XVIII）を製造する。本接触還元反応はＣ法と同様に行われる。ついで化合物（XVIII）を還元反応に付し、化合物（III−１）を製造する。本還元反応はそれ自体公知の方法で行うことができる。例えば、金属水素化物による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランおよび置換ボランによる還元、接触水素添加等が用いられる。すなわち、この反応は化合物（XVIII）を還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等）、水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素錯化合物、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、有機スズ化合物（水素化トリフェニルスズ等）、ニッケル化合物、亜鉛化合物などの金属および金属塩、パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触還元剤およびジボランなどが挙げられるが、なかでも水素化ホウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等）を用いることにより有利に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、などのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０℃，とくに０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。
【００３２】
Ｄ法の原料化合物（IV）およびＡ法の原料化合物（II）は、例えばＪ法によっても製造される。
Ｊ法
【化２８】
化合物（II）および（IV）の一部は、例えばＫ法によっても製造される。
【００３３】
Ｋ法
【化２９】
Ｅ法で製造した化合物のうち一部は、さらに還元することにより、化合物（Ｉ−Ｂ２ａ２）を製造することができる。
Ｌ法
【化３０】
本法では、Ｅ法で製造した化合物（Ｉ−Ｂ２ａ１）を還元して化合物（Ｉ−Ｂ２ａ２）を製造する。本反応は、Ｉ法の（XVIII）から（III−１）への還元反応と同様にして行なわれる。
化合物（II−２），（II−４）は、Ｍ法を用いることによっても製造される。Ｍ法
【化３１】
たとえば、化合物（IX）の接触還元反応によって製造される化合物（XXII）は、Ｆ法の（IX）から（Ｘ）への反応と同様にして化合物（XXIII）を製造する。ついで化合物（XXIII）を酸化反応に付すことにより、化合物（II−２），（II−４）を製造する。
【００３４】
（XXIII）から（II−２），（II−４）への酸化反応は、自体公知の酸化反応に従って行われる。例えば、酸化クロム−硫酸−ピリジンからなるジョーンズ（Jones）酸化、酸化クロム−ピリジン錯体を用いるコリンズ（Collins）酸化、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）による酸化、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）による酸化等のクロム酸酸化、活性化ＤＭＳＯによる酸化、オキソアンモニウム塩による酸化等が用いられる。
光学活性体の場合は活性化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）酸化により有利に行われる。活性化ＤＭＳＯ酸化は、ＤＭＳＯと親電子試薬の共存下溶媒中で行われる。該溶媒としては、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ピリジン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、親電子試薬の種類により適宜選択されて使用される。活性化ＤＭＳＯ酸化には、用いられる親電子試薬により、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）法、無水酢酸法、五酸化リン法、塩素法、三酸化硫黄−ピリジン法、ケテンイミン−エナミン法、酢酸水銀（II）法等と呼ばれるものが存在する。本酸化反応は、三酸化硫黄−ピリジン法により有利に行われる。すなわちトリエチルアミンの存在下、三酸化硫黄−ピリジン錯体をＤＭＳＯの活性化試薬として用いる酸化反応である。本反応は、ジメチルスルホキシドを溶媒として用いても行われる。トリエチルアミンおよび三酸化硫黄−ピリジン錯体の使用量は、化合物（XXIII）に対し１〜１０モル等量、好ましくは２〜５モル等量であり、−７０℃〜８０℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で行われる。反応時間は、０．５〜１０時間である。
【００３５】
このようにして得られるアルデヒド誘導体（II−２），（II−４）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
なお、化合物（II−２），（II−４）は、常法によりアルデヒド基を、アセタール化、ジチオアセタール化等を行って、化合物（IV−２）を製造し、化合物（Ｉ）の製造に用いることもできる。
化合物（XXII）のうち、ベンゾオキサゾール誘導体（XXII−１）は、例えばＮ法にしたがって製造することができる。
Ｎ法
【化３２】
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばキシレン、トルエン，ベンゼン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル類、ジクロロベンゼン，クロロベンゼン，メチレンクロリド等のハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は１種または２種以上適当な割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常化合物（XXIV）および（XXV）と上記溶媒との混合液を加熱することにより行われる。加熱温度は通常約３０〜２００℃、好ましくは約５０〜約１８０℃である。
【００３６】
本反応は、脱水剤の存在下におこなってもよい。脱水剤としては、例えば五酸化リン，オキシ塩化リンなどの脱水作用を有するリン化合物が用いられる。
脱水剤の使用量は、化合物（XXIV）に対し約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約４モル当量である。オキシ塩化リンを用いる場合、大過剰量のオキシ塩化リンを溶媒として用いることもできる。五酸化リンを用いる場合、ヘキサメチルジシロキサン｛〔(ＣＨ3)3Ｓｉ〕2Ｏ｝などを添加することにより、本反応はさらに有利に行われる。この際、ヘキサメチルジシロキサンは、五酸化リンに対し約２〜約４モル当量用いるのが好ましい。反応時間は、約１〜約３０時間、好ましくは約１〜約１０時間である。
【００３７】
【発明の効果】
本発明にかかる化合物（Ｉ）はすぐれた血糖および血中脂質低下作用を有する。
実験例
マウスにおける血糖および脂質低下作用
被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２，日本クレア）に０．００５％混合し、ＫＫＡy−マウス(９〜１４週令）に自由に４日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を眼窩静脈そうから採取し、血漿を用いてグルコースとトリグリセライドを酵素法によりそれぞれイアトロケム−ＧＬＵ（Ａ）およびイアトロ−ＭＡ７０１ ＴＧ キット（ヤトロン社）を用いて定量した。それぞれの薬物投与群の値は、薬物非投与群に対する低下率（％）で表し、〔表１〕に示した。
【表１】
【００３８】
【実施例】
実施例１
（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕シンナムアルデヒド（１．２０ｇ）、２，４−オキサゾリジンジオン（０．５２５ｇ）、ピペリジン（０．０９ｇ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を還流下に５時間加熱した。反応混合物は、水に注ぎ２Ｎ塩酸で酸性化後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−で精製した。クロロホルム−メタノール（５０：１）で溶出する部分より、５−〔４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕シンナミリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．５１，３４％）を得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点 ２１３〜２１４℃。
【００３９】
実施例２〜実施例７
実施例１と同様にして、〔表２〕の化合物を得た。
【表２】
実施例８
実施例１と同様にして、５−〔３−〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ピリジル〕−２−プロペニリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。エタノール−クロロホルム−イソプロピルエーテルから再結晶した。淡黄色結晶。融点 ２０４〜２０５℃。
実施例９
２−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−１，３−ジオキサン（２．０ｇ）、２，４−オキサゾリジンジオン（０．９９ｇ）、ピペリジン（０．２１ｇ）および酢酸（５０ml）の混合物を還流下に２４時間加熱した。反応混合物は、減圧下に濃縮し残留物に酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層は、炭酸水素ナトリウム水溶液、２Ｎ塩酸、水の順に洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）した。濃縮後残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム−酢酸エチル（５：１）で溶出する部分より、５−〔４−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕ブチリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．５５ｇ，２６％）を得た。エチルエーテル−メタノールから再結晶した。無色針状晶。融点 １５２〜１５３℃。
【００４１】
実施例１０〜実施例１３
実施例１と同様にして〔表３〕の化合物を得た。
【表３】
実施例１４
実施例１と同様に、（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン−５−イル〕アクロレインと２，４−オキサゾリジンジオンとの反応により５−〔３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−プロペニリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収率４４％。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。淡黄色針状晶。融点 ２３７−２３９℃。
実施例１５
実施例１と同様に、（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１−アールと２，４−オキサゾリジンジオンとの反応により５−〔５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２，４−ペンタジエニリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収率３１％。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。黄色針状晶。
融点 ２０９−２１１℃。
【００４３】
実施例１６
５−〔４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕シンナミリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２９ｇ）、パラジウム−炭素（１０％，０．１ｇ）およびジオキサン（５０ｍｌ）の混合物を、１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−で精製した。クロロホルム−メタノ−ル（１００：３）で溶出する部分より５−〔３−〔４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２８ｇ，９６％）を得た。ジクロロメタン−メタノ−ルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １４９〜１５０℃。
元素分析値 C25H26N2Ｏ5 として
計算値：Ｃ，６９．１１； Ｈ，６．０３； Ｎ，６．４５
実験値：Ｃ，６９．１８； Ｈ，６．０１； Ｎ，６．４６
【００４４】
実施例１７〜実施例２２
実施例１６と同様にして、〔表４〕の化合物を得た。
【表４】
実施例２３
実施例１６と同様に、５−〔３−〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ピリジル〕−２−プロペニリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンを接触還元反応に付し、５−〔３−〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ピリジル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。クロロホルム−メタノ−ル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色結晶。融点 １６９〜１７１℃。
元素分析値 C23H23N3Ｏ5・１／２Ｈ2Ｏ として
計算値：Ｃ，６４．１８； Ｈ，５．６２； Ｎ，９．７６
実験値：Ｃ，６４．３１； Ｈ，５．７０； Ｎ，９．４８
実施例２４
２−ヒドロキシ−４−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕酪酸 エチルエステル（０．４５ｇ）、粉末シアン酸カリウム（０．２４ｇ）およびブタノ−ル（２０ｍｌ）の混合物を４日間還流下に加熱した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を２Ｎ塩酸で酸性化して酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−で精製した。クロロホルム−メタノ−ル（１００：３）で溶出する部分より５−〔２−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕エチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２８ｇ，６３％）を得た。ジクロロメタン−エタノ−ルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １９３〜１９４℃。
元素分析値 C23H22N2Ｏ5 として
計算値：Ｃ，６７．９７； Ｈ，５．４６； Ｎ，６．８９
実験値：Ｃ，６７．９２； Ｈ，５．６１； Ｎ，６．６４
実施例２５
５−〔４−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕ブチリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．３８ｇ）、パラジウム−炭素（１０％，０．２ｇ）およびテトラヒドロフラン（４０ml）の混合物を、３気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム−メタノール（１００：３）で溶出する部分より、５−〔４−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕ブチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２５ｇ，６５％）を得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１３６−１３７℃。
【００４６】
実施例２６〜実施例２９
実施例１６と同様にして〔表５〕の化合物を得た。
【表５】
実施例３０
実施例１６と同様にして、５−〔３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン−５−イル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収率８０％ ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色針状晶。融点 １８４−１８５℃。
実施例３１
実施例１６と同様にして、５−〔５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２，４−ペンタジエニリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンを接触還元反応に付し、５−〔５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕ペンチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収率７７％。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色針状晶。融点 １５７−１５８℃。
実施例３２
実施例２４と同様にして５−〔２−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕エチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収率３５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １５８−１５９℃。
実施例３３
５−〔５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍｌ）溶液に油性水素化ナトリウム（６０％，０．２８ｇ）を加え室温で１５分間かきまぜた。ついで４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール(０.８５ｇ）を加え、７０℃で２時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで２ＮＨＣｌで酸性化後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後溶媒を留去した。残留油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム（１：５，ｖ／ｖ）で溶出する部分より５−〔５−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ペンチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．８６ｇ，５８％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。
融点 １２０−１２１℃。
【００４８】
実施例３４
実施例３３と同様にして５−〔４−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ブチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収率３２％。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １８６−１８７℃。
実施例３５
４−〔４−〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル〕フエノキシアセチル〕−５−メチル−２−フェニルオキサゾール（１．８ｇ）、２，４−オキサゾリジンジオン（０．９２５ｇ）、ピペリジン（０．１２ｇ）および酢酸（３０ｍｌ）の混合物を還流下に１５時間加熱した。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後溶媒を留去した。残留油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホルム（１：３０，ｖ／ｖ）で溶出する部分より５−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−オキソエトキシ〕フェニル〕プロピリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。この５−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−オキソエトキシ〕フェニル〕プロピリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍｌ）に溶かし、パラジウム−炭素（５％，０．３ｇ）を加え、接触還元反応に付した。触媒を濾別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より５−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−オキソエトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．３２ｇ，１６％）を油状物として得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）:1.7-2.1(4H,m), 2.63(2H,t,J=7Hz), 2.74(3H,s), 4.84(1H,dd,J=7&4.5Hz), 5.37(2H,s), 6.92(2H,d,J=9Hz), 7.09(2H,d,J=9Hz), 7.45-7.55(3H,m), 7.95-8.1(3H,m).
【００４９】
実施例３６
５−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−オキソエトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍｌ）−エタノール（５ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．０３ｇ）を加え室温で１時間かきまぜた。反応混合物に２ＮＨＣｌおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後溶媒を留去した。残留油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より５−〔３−〔４−〔２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．１６ｇ，８０％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 １４６−１４７℃。
【００５０】
実施例３７〜実施例５０
実施例３３と同様にして〔表６〕，〔表７〕の化合物を得た。
【表６】
【表７】
実施例５１
４−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エトキシ〕シンナムアルデヒド（４．００ｇ）、２，４−オキサゾリジンジオン（２．８６ｇ）、ピペリジン（０．６０ｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を還流下に２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−クロロホルム（１：４）で溶出する部分より得られる結晶をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（５％，１．４０ｇ）を加えて１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム−メタノール（１００：２）で溶出する部分より５−〔３−〔４−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（１．１０ｇ，２１％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １２６−１２７℃。
実施例５２
実施例５１と同様にして、５−〔３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−５−ピリジル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを油状物として得た。収率２２％。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.7-2.15(4H,m), 2.48(3H,s), 2.61(2H,t,J=7Hz), 4.84(1H,dd,J=6.5&4.5Hz), 5.27(2H,s), 6.76(1H,d,J=8.5Hz), 7.3-7.5(4H,m),
7.95-8.1(3H,m), 8.84(1H,br s).
実施例５３
実施例３５と同様にして、５−〔４−〔４−〔５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリルメトキシ〕フェニル〕ブチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収率２２％。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １６３−１６４℃。
【００５３】
実施例５４
実施例３５と同様にして、５−〔３−〔２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール−５−イル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収率１３％。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。
融点 １５１−１５２℃。
実施例５５
実施例１と同様にして、５−〔３−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕−２−プロペニリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。クロロホルム−メタノールから再結晶した。無色針状晶。融点 ２２９−２３０℃。
実施例５６
実施例１６と同様にして、５−〔３−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 １３４−１３５℃。
実施例５７
実施例５１と同様にして、５−〔３−（４−イソプロポキシフェニル）プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを油状物として得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.32(6H,d,J=6Hz), 1.65-2.15(4H,m), 2.62(2H,t,J=7Hz), 4.4-4.6(1H,m), 4.84(1H,dd,J=7&4.5Hz), 6.81(2H,d,J=8.5Hz), 7.06(2H,d,J=8.5Hz), 8.00(1H,broad s).
【００５４】
実施例５８
実施例５１と同様にして、５−〔５−（４−イソプロポキシフェニル）ペンチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを油状物として得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.32(6H,d,J=6Hz), 1.3-2.1(8H,m), 2.54(2H,t,J=7.5Hz), 4.4-4.6(1H,m), 4.84(1H,dd,J=7.5&4.5Hz), 6.80(2H,d,J=8.5Hz), 7.05(2H,d,J=8.5Hz), 7.98(1H,broad s).
実施例５９
実施例３５と同様にして、２−〔３−（４−イソプロポキシフェニル）プロピル〕−１，３−ジオキソランと２，４−オキサゾリジンジオンとの反応につづく接触還元反応により、５−〔４−（４−イソプロポキシフェニル）ブチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ８１−８２℃。
実施例６０
実施例５１と同様にして、５−〔３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ブチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを淡黄色非晶質粉末として得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.25(3H,d,J=6.8Hz), 1.30-2.00(4H,m), 2.43(3H,s), 2.55-2.80(1H,m), 4.67-4.83(1H,m), 4.97(2H,s), 6.95(2H,d,J=8.8Hz), 7.09(2H,d,J=8.8Hz), 7.35-7.53(3H,m), 7.92-8.10(2H,m).
【００５５】
実施例６１
実施例３３と同様にして、５−〔３−〔４−（２−ベンゾ〔ｂ〕チエニル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収率７６％。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点 １５４−１５５℃。
実施例６２
実施例３３と同様にして、５−〔３−〔４−（２−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収率７０％。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色針状晶。融点 １６５−１６６℃。
【００５６】
【００５７】
参考例１
水素化ナトリウム（油性、６０％、０．３２ｇ）をホスホノ酢酸トリエチル（１．７９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）の溶液に０℃で少量づつ加え、１５分同温度でかきまぜた。ついで、４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕ベンズアルデヒド（２．４４ｇ）を加え、室温で１時間かきまぜた。反応混合物を氷−水に注いで２Ｎ塩酸で中和し、析出結晶をろ取した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕けい皮酸エチル（２．５２ｇ，８５％）を得た。無色針状晶。融点
９０〜９１℃。
参考例２〜参考例６
参考例１と同様にして、〔表８〕の化合物を得た。
【表８】
参考例７
水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．５Ｍ，９．３ｍｌ）を（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕けい皮酸エチル（２．４８ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）縣濁液に０℃で滴下した。室温で２時間かきまぜた後、氷冷下にメタノ−ル（３ｍｌ）ついで水（３０ｍｌ）を加えた。混合物はセライト層を通してろ過した。有機層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−で精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出する部分より（Ｅ）−３−〔４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕フェニル〕−２−プロペン−１−オ−ル（１．４４ｇ，６５％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １１６〜１１７℃。
【００５９】
参考例８〜参考例１３
参考例７と同様にして、〔表９〕の化合物を得た。
【表９】
参考例１４
活性化二酸化マンガン（２．８ｇ）を（Ｅ）−３−〔４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕フェニル〕−２−プロペン−１−オ−ル（１．４ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に加え、室温で２時間かきまぜた後、セライト層を通してろ過した。ろ液を濃縮し、（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕シンナムアルデヒド（１．２７ｇ，９１％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 １１０〜１１１℃。
参考例１５〜参考例２０
参考例１４と同様にして、〔表１０〕の化合物を得た。
【表１０】
参考例２１
４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ベンズアルデヒド（３．０ｇ）およびピルビン酸（３．４４ｇ）のメタノ−ル（８０ｍｌ）溶液に炭酸ナトリウム（４．１４ｇ）の水（８０ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を７０−８０℃で２４時間かきまぜた後水に注いで、酢酸エチルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性下して析出結晶をろ取した。この結晶を含塩化水素エタノ−ル（５％，１５ｍｌ）に加え、混合物を３０分還流下に加熱した。減圧下に溶媒を留去し、残留物はクロロホルムに溶かして水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−で精製した。酢酸エチル−クロロホルム（１：９）で溶出する部分より（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ベンジリデンピルビン酸エチル（１．０ｇ，２５％）を得た。ジクロロメタン−エタノ−ルから再結晶した。淡黄色針状晶。融点 ９９〜１００℃。
参考例２２
（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ベンジリデンピルビン酸エチル（０．８５ｇ）、パラジウム−炭素（１０％，０．１ｇ）およびジオキサン（８０ｍｌ）の混合物を、１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をエタノ−ル（２０ｍｌ）に溶かし、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム（０．０８ｇ）を加え、室温で１時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−で精製した。クロロホルム−酢酸エチル（９：１）で溶出する部分より、２−ヒドロキシ−４−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕酪酸エチル（０．５５ｇ，６４％）を得た。エチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 ６７〜６８℃。
【００６２】
参考例２３
２−クロロ−５−ニトロピリジン（２５ｇ）、２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エタノ−ル（３２．１ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液に、氷冷下油性水素化ナトリウム（６０％，６．９２ｇ）を少量づつ加えかきまぜた。反応混合物は、室温でさらに１５時間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO4)後減圧下に溶媒を留去した。残留する結晶をろ取、エタノ−ルから再結晶して２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ニトロピリジン（２５．４ｇ，４９％）を得た。黄褐色結晶。融点 １１０．５〜１１１．５℃。
元素分析値 Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ4 として
計算値：Ｃ，６２．７６； Ｈ，４．６５； Ｎ，１２．９２
実験値：Ｃ，６２．８０； Ｈ，４．５８； Ｎ，１２．９６
参考例２４
２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−５−ニトロピリジン（１３．４ｇ）、パラジウム炭素（５％，１．５ｇ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）−メタノ−ル（１５０ｍｌ）の混合物を室温、１気圧で接触還元を行った。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮、残留結晶をろ取し５−アミノ−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（１１．４ｇ，９３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。褐色結晶。融点 １０７．０〜１０８．０℃。
元素分析値 Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ2 として
計算値：Ｃ，６９．１４； Ｈ，５．８０； Ｎ，１４．２３
実験値：Ｃ，６９．０１； Ｈ，５．９４； Ｎ，１３．９９
【００６３】
参考例２５
５−アミノ−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（１０．０ｇ）、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（８．４７ｍｌ）およびアセトン（１００ｍｌ）の混合物に、亜硝酸ナトリウム(NaNO2)（２．４６ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液を１０℃以下の温度で滴下した。１０℃で３０分かきまぜた後、ヨウ化カリウム(KI)（２．４６ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物は、さらに３０〜３５℃で１時間、３５〜４０℃で１時間かきまぜた後減圧下に濃縮した。残留物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO4)後減圧下に溶媒を留去し、残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィ−に付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、５−ヨ−ド−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（７．２２ｇ，５２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色結晶。融点 １０５〜１０６℃。
元素分析値 Ｃ17Ｈ15Ｎ2Ｏ2Ｉ として
計算値：Ｃ，５０．２６； Ｈ，３．７２； Ｎ，６．９０
実験値：Ｃ，５０．２２； Ｈ，３．８９； Ｎ，６．７８
参考例２６
５−ヨ−ド−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液にｎ-ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，４．６１ｍｌ）を窒素気流下、−６５℃で滴下した。混合物を同温度で１５分間かきまぜた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７１ｍｌ）を滴下した。冷却浴を除去し、さらに３０分かきまぜた後、塩化アンモニウム飽和水溶液（６ｍｌ）を加えた。反応混合物は、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO4)後減圧下に溶媒を留去し、５−ホルミル−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（１．５ｇ，７９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色結晶。融点 ９９〜１００℃。
元素分析値 Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏ3 として
計算値：Ｃ，７０．１２； Ｈ，５．２３； Ｎ，９．０９
実験値：Ｃ，６９．９４； Ｈ，５．３８； Ｎ，８．９４
【００６４】
参考例２７
参考例１と同様にして、（Ｅ）−３−〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル〕エトキシ〕−５−ピリジル〕アクリル酸メチルを得た。酢酸エチルから再結晶した。無色結晶。融点 １３８〜１３９℃。
参考例２８
参考例７と同様にして、（Ｅ）−３−〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル〕エトキシ〕−５−ピリジル〕−２−プロペン−１−オ−ルを得た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色結晶。融点
１１５〜１１６℃。
参考例２９
参考例１４と同様にして、（Ｅ）−３−〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル〕エトキシ〕−５−ピリジル〕アクロレインを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色結晶。融点 １３８〜１３９℃。
参考例３０
２−ブロモ−３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸メチル（１５．０ｇ）、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（６．２ｇ）およびトルエン（２００ｍｌ）の混合物を７０℃で２時間かきまぜた。反応混合物は、酢酸エチル（２００ｍｌ）に注いで、２ＮＨＣｌおよび飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)後減圧下に溶媒を留去、４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕けい皮酸メチル（１０．８ｇ，８８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 １１４〜１１５℃。
【００６５】
参考例３１
水素化ナトリウム（油性、６０％、０．７８ｇ）を〔２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル〕トリフェニルホスホニウム ブロミド（８．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ml）の溶液に室温で少量ずつ加え、３０分同温度でかきまぜた。ついで、４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ベンズアルデヒド（５．０ｇ）を加え、室温で１５時間、ついで７０℃で５時間かきまぜた。反応混合物を氷−水に注いで２Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出する部分より、（Ｚ）−２−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２−プロペニル〕−１，３−ジオキサン（５．１ｇ，７７％）を油状物として得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.25-1.4(1H,m), 1.95-2.25(1H,m), 2.37(3H,s), 2.66(1H,ddd,J=7&5&2Hz), 2.98(2H,t,J=6.5Hz), 3.7-3.85(2H,m), 4.0-4.3(4H,m), 4.63(1H,t,J=5Hz), 5.64(1H,dt,J=11.5&7Hz), 6.48(1H,br d,J=11.5Hz), 6.85(2H,d,J=9Hz), 7.22(2H,d,J=9Hz), 7.35-7.5(3H,m), 7.9-8.0(2H,m).
【００６６】
参考例３２
（Ｚ）−２−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２−プロペニル〕−１，３−ジオキサン（５．０ｇ）、パラジウム−炭素（５％，０．１ｇ）およびエタノール（１００ml）の混合物を、１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出する部分より、２−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−１，３−ジオキサン（４．８ｇ，９６％）を得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.25-1.4(1H,m), 1.5-1.8(4H,m), 1.9-2.2(1H,m), 2.37(3H,s), 2.54(2H,t,J=7Hz), 2.96(2H,t,J=6.5Hz), 3.65-3.85(2H,m), 4.0-4.15(2H,m), 4.21(2H,t,J=6.5Hz), 4.50(1H,t,J=5Hz), 6.80(2H,d,J=9Hz), 7.06(2H,d,J=9Hz), 7.35-7.5(3H,m), 7.9-8.0(2H,m).参考例３３〜参考例３６
参考例１と同様にして〔表１１〕の化合物を得た。
【表１１】
参考例３７
参考例１と同様に、５−ホルミル−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフランとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により、（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン−５−イル〕アクリル酸エチルを得た。収率７４％。エーテル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １５０−１５１℃。
参考例３８
参考例１と同様に、（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕シンナムアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により、５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン酸エチルを得た。収率５６％。エーテル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１０２−１０３℃。
参考例３９
４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンズアルデヒド（２．９ｇ）、ピルビン酸ナトリウム（３．３ｇ）、炭酸ナトリウム（３．２ｇ）、水（８０ｍｌ）およびメタノール（８０ｍｌ）の混合物を還流下に６時間かきまぜた。反応混合物を減圧下に約１／３に濃縮し酢酸エチルで抽出した。水層を濃塩酸で酸性化し、析出結晶をろ取、（Ｅ）−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジリデンピルビン酸（１．６ｇ，４４％）を得た。クロロホルム−メタノールから再結晶した。無色針状晶。融点１９７−１９８℃。
【００６８】
参考例４０
（Ｅ）−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジリデンピルビン酸（１．３ｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物に濃硫酸（０．１ｍｌ）を加え還流下に８時間加熱後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後溶媒を留去し、残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）で溶出する部分より（Ｅ）−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジリデンピルビン酸エチル（１．２ｇ，８６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点 １１０−１１１℃。
参考例４１
参考例２２と同様にして、（Ｅ）−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジリデンピルビン酸エチルより２−ヒドロキシ−４−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕酪酸エチルを油状物として得た。収率８９％。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.28(3H,t,J=7Hz), 1.8-2.2(2H,m), 2.43(3H,s), 2.71(2H,t,J=7Hz), 2.84(1H,d,J=5.2Hz), 4.1-4.3(1H,m), 4.21(2H,q,J=7Hz), 4.97(2H,s), 6.94(2H,d,J=9Hz), 7.13(2H,d,J=9Hz), 7.4-7.5(3H,m), 7.95-8.1(2H,m).
【００６９】
参考例４２〜参考例４５
参考例７と同様にして〔表１２〕の化合物を得た。
【表１２】
参考例７と同様に、（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン−５−イル〕アクリル酸エチルを還元して（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−プロペン−１−オールを得た。収率５７％。ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 １５６−１５７℃。
参考例４７
参考例７と同様に、（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン酸エチルを還元して（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１−オールを得た。収率６３％。ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶した。無色鱗片状晶。融点
１３２−１３３℃。
【００７０】
参考例４８〜参考例５１
参考例１４と同様にして〔表１３〕の化合物を得た。
【表１３】
参考例１４と同様に、（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−プロペン−１−オールより（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）−ベンゾフラン−５−イル〕アクロレインを得た。収率９３％。ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 １３６−１３７℃。
【００７１】
参考例５３
参考例１４と同様に、（Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１−オールより（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１−アールを得た。収率８２％。ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶した。黄色プリズム晶。融点 １３３−１３４℃。
参考例５４
４−ブロモアセチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール（２．６０ｇ）、４−〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル〕フェノール（１．８２ｇ）、炭酸カリウム（１．２８ｇ）および２−ブタノン（６０ｍｌ）の混合物を７０〜８０℃で２０時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで析出する結晶を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム−メタノール（１００：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より４−〔４−〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル〕フェノキシアセチル〕−５−メチル−２−フェニルオキサゾール（２．０８，５７％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １１９−１２０℃。
【００７２】
参考例５５
参考例１と同様にして、４−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エトキシ〕けい皮酸エチルを得た。収率９７％。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点 ８０−８１℃。
参考例５６
参考例１と同様にして、（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−５−ピリジル〕アクリル酸エチルを得た。収率８６％。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点
１０９−１１０℃。
参考例５７
参考例７と同様にして、（Ｅ）−３−〔４−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エトキシ〕フェニル〕−２−プロペン−１−オールを油状物として得た。収率８７％。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：3.14(3H,s), 3.98(2H,t,J=5.5Hz), 4.19(2H,t,J=5.5Hz), 4.29(2H,br,d,J=5.5Hz), 6.22(1H,dt,J=16&6Hz), 6.45-6.6(3H,m), 6.85(2H,d,J=9Hz), 7.30(2H,d,J=9Hz), 7.45(1H,ddd,J=8.5&7&2Hz), 8.1-8.2(1H,m).参考例５８
参考例７と同様にして、（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−５−ピリジル〕−２−プロペン−１−オールを得た。収率５７％。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点 １１６−１１７℃。
【００７３】
参考例５９
参考例１４と同様にして、４−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エトキシ〕シンナムアルデヒドを油状物として得た。収率１００％。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：3.15(3H,s), 4.01(2H,t,J=5.5Hz), 4.25(2H,t,J=5.5Hz), 6.5-6.7(3H,m), 6.95(2H,d,J=9Hz), 7.41(1H,d,J=16Hz), 7.4-7.55(3H,m), 8.16(1H,ddd,J=5&2&1Hz), 9.65(1H,d,J=8Hz).
参考例６０
参考例１４と同様にして、（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−５−ピリジル〕アクロレインを得た。収率９２％。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点 １４７−１４８℃。
参考例６１
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６２Ｍ，２５．９ｍｌ）を〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル〕トリフェニルホスホニウム ブロミド（１８．６ｇ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）懸濁液に−２０℃で滴下し、２時間かきまぜた。４−〔２−（２−ナフチル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕ベンズアルデヒド（１２．０ｇ）を加え、５０−５５℃で４時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、０．１Ｎ塩酸、水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム−メタノール（１００：５）で溶出する部分より結晶（１４．８ｇ）を得た。この結晶をテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（５％，３．０ｇ）を加えて１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮して４−〔４−〔３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル〕フェノキシメチル〕−５−メチル−２−（２−ナフチル）オキサゾール（１２．１ｇ，８１％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １４１−１４２℃。
【００７４】
参考例６２
参考例１と同様にして、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により、（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−ニトロけい皮酸エチルを得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。淡黄色針状晶。融点 １１４−１１５℃。
参考例６３
参考例２４と同様にして、（Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−ニトロけい皮酸エチルを接触還元反応に付し、３−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルを油状物として得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.24(3H,t,J=7Hz), 2.5-2.9(4H,m), 4.12(2H,q,J=7Hz), 6.49(1H,dd,J=8&2Hz), 6.60(1H,d,J=2Hz), 6.64(1H,d,J=8Hz).参考例６４
五酸化リン（Ｐ2Ｏ5）（１２．９ｇ）、ヘキサメチルジシロキサン〔(ＣＨ3)3ＳiＯＳi(ＣＨ3)3〕（２９．５ｇ）および１，２−ジクロロベンゼン（６０ｍｌ）の混合物を１０分間還流下に加熱した。この混合物に３−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル（４．７５ｇ）および２−ナフチル酢酸（４．２３ｇ）を加え、３時間還流下に加熱した。反応混合物を水にそそいで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）で溶出する部分から、３−〔２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール−５−イル〕プロピオン酸エチル（５．９５ｇ，７３％）を得た。エーテル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 ８１−８２℃。
参考例６５
３−〔２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール−５−イル〕プロピオン酸エチル（５．８ｇ）のエーテル（１００ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（０．７３ｇ）を室温で加え１時間かきまぜた。水（４ｍｌ）を滴下した後、不溶の固体をろ別した。ろ液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から、３−〔２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール−５−イル〕プロパノール（２．１ｇ，４１％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １０２−１０３℃。
【００７５】
参考例６６
オキサリルクロリド〔(ＣＯＣl)2〕（０．８８ｇ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１．０８ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に−３０℃で滴下した。ついで３−〔２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール−５−イル〕プロパノール（２．０ｇ）を加えて同温度で３０分間かきまぜた。さらにトリエチルアミン（３．１９ｇ）を加え３０分間かきまぜた後、０℃まで加温し２ＮＨＣlに注いだ。有機層を分取し、水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後溶媒を留去した。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，ｖ／ｖ）で溶出する部分から、３−〔２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール−５−イル〕プロピオンアルデヒド（１．５４ｇ，７７％）を得た。エーテル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 ８１−８２℃。
参考例６７
３−〔２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール−５−イル〕プロピオンアルデヒド（２．９ｇ）、エチレングリコール（０．６８５ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．１７５ｇ）およびベンゼン（５０ｍｌ）の混合物を還流下に３時間かきまぜた。反応混合物は、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄、乾燥（ＭgＳＯ4）した。溶媒を留去し、５−〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル〕−２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール（２．９５ｇ，８９％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ８５−８６℃。
【００７６】
参考例６８
２−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール（２０．８ｇ）、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２．２ｇ），炭酸カリウム（２７．６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍｌ）の混合物を９０℃で２時間かきまぜた。反応混合物を水にそそいで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後溶媒を留去し、３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンズアルデヒド（２６．５ｇ，９０％）を得た。エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ６７−６８℃。参考例６９
参考例１と同様にして、（Ｅ）−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）けい皮酸エチルを得た。メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ９１−９２℃。
参考例７０
（Ｅ）−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）けい皮酸エチル（１４．０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に氷冷下水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．５Ｍ，５１ｍｌ）を滴下した。同温度で３０分間かきまぜた後、２Ｎ ＨＣl（１５０ｍｌ）を滴下し１時間かきまぜた。有機層を分取し、水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後溶媒を留去、（Ｅ）−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕−２−プロペン−１−オール（１１．５ｇ，９２％）を得た。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １２０−１２１℃。
参考例７１
参考例１４と同様にして、（Ｅ）−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）シンナムアルデヒドを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色柱状晶。融点 １０３−１０４℃。
【００７７】
参考例７２
参考例２３と同様にして、２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−５−ニトロピリジンを得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点 １４２−１４３℃。
参考例７３
参考例２４と同様にして、５−アミノ−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ピリジンを得た。メタノール−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １０６−１０７℃。
参考例７４
参考例２５と同様にして、５−ヨード−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ピリジンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １２９−１３０℃。
参考例７５
参考例２６と同様にして、５−ホルミル−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ピリジンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １１６−１１７℃。
【００７８】
参考例７６
４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（４．５ｇ）、（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウム ブロミド（１０．０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍｌ）の混合物に、油性水素化ナトリウム（６０％，０．９３５ｇ）を加え６０℃で３時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ２Ｎ ＨＣl で中和後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後溶媒を留去、残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルムで溶出する部分から、２−ビニル−１，３−ジオキソラン誘導体（５．７ｇ）を油状物として得た。
この油状物をエタノール（１５０ｍｌ）に溶かし、パラジウム−炭素（５％，２．０ｇ）を加えて室温、１気圧で接触還元反応に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチル（５０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から、２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−１，３−ジオキソランを油状物として得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.85-2.0(2H,m), 2.6-2.75(2H,m), 3.8-4.15(4H,m), 4.82(1H,broad s), 4.88(1H,t,J=4.5Hz), 6.75(2H,d,J=8.5Hz), 7.07(2H,d,J=8.5Hz).
【００７９】
参考例７７
参考例１と同様にして、（Ｅ）−４−イソプロポキシけい皮酸エチルの粗油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した〔エーテル−ヘキサン（１：５，ｖ／ｖ）溶出〕。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.33(3H,t,J=7Hz), 1.35(6H,d,J=6Hz), 4.25(2H,q,J=7Hz), 4.5-4.7(1H,m), 6.30(1H,d,J=16Hz), 6.87(2H,d,J=9Hz), 7.46(2H,d,J=9Hz), 7.63(1H,d,J=16Hz).
参考例７８
参考例７と同様にして、（Ｅ）−３−（４−イソプロポキシフェニル）−２−プロペン−１−オールの粗油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した〔酢酸エーテル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）溶出〕。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.33(6H,d,J=6Hz), 1.38(1H,t,J=6Hz), 4.30(2H,dt,J=6&1.5Hz), 4.45-4.65(1H,m), 6.23(1H,dt,J=16&6Hz), 6.56(1H,d,J=16Hz), 6.84(2H,d,J=8.5Hz), 7.31(2H,d,J=8.5Hz).
参考例７９
参考例１４と同様にして、（Ｅ）−４−イソプロポキシシンナムアルデヒドを油状物として得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.37(6H,d,J=6Hz), 4.5-4.7(1H,m), 6.61(1H,dd,J=16&8Hz), 6.92(2H,d,J=9Hz), 7.42(1H,d,J=16Hz), 7.51(2H,d,J=9Hz).
【００８０】
参考例８０
５−〔３−（４−イソプロポキシフェニル）プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（１．５ｇ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液に、四塩化チタン（ＴiＣl4）（４．１ｇ）を０℃で滴下し同温度で１時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後溶媒を留去、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）で溶出する部分から、５−〔３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．７５５ｇ，５９％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １３２−１３３℃。
参考例８１
４−イソプロポキシベンズアルデヒド（１５．０ｇ）、４−ホスホノクロトン酸 トリエチルエステル（２７．３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍｌ）の混合物に、油性水素化ナトリウム（６０％，４．３８ｇ）を加え、室温で１６時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ２Ｎ ＨＣlで中和後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後溶媒を留去、残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。エーテル−ヘキサンで溶出する部分から、（Ｅ，Ｅ）−５−（４−イソプロポキシフェニル）−２，４−ペンタンジエン酸エチルエステル（１３．７ｇ，５８％）を得た。エーテル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ６４−６５℃。
【００８１】
参考例８２
参考例７と同様に、（Ｅ，Ｅ）−５−（４−イソプロポキシフェニル）−２，４−ペンタンジエン酸エチルエステルを水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、（Ｅ，Ｅ）−５−（４−イソプロポキシフェニル）−２，４−ペンタンジエン−１−オールを得た。イソプロピルエーテルら再結晶した。無色針状晶。融点
９１−９２℃。
参考例８３
参考例１４と同様に、（Ｅ，Ｅ）−５−（４−イソプロポキシフェニル）−２，４−ペンタンジエン−１−オールを二酸化マンガンで酸化し、（Ｅ，Ｅ）−５−（４−イソプロポキシフェニル）−２，４−ペンタンジエン−１−アールを油状物として得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.36(6H,d,J=6Hz), 4.5-4.7(1H,m), 6.22(1H,dd,J=15&8Hz), 6.8-7.05(4H,m), 7.26(1H,dd,J=15&10Hz), 7.44(2H,d,J=9Hz), 9.59(1H,d,J=8Hz).
参考例８４
参考例８０と同様にして、５−〔５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。エーテル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ９６−９７℃。
【００８２】
参考例８５
〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル〕トリフェニルホスホニウム ブロミド（５１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍｌ）氷冷溶液に、油性水素化ナトリウム（６０％，４．６ｇ）を少量づつ加え１５分間かきまぜた。ついで４−イソプロポキシベンズアルデヒド（１８．０ｇ）を加え、８０〜８５℃で５時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ２Ｎ ＨＣl で中和後エーテルで抽出した。エーテル層は、水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後溶媒を留去、残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）で溶出する部分から、１，３−ジオキソラン誘導体（１４．５ｇ）を油状物として得た。
この油状物をエタノール（２５０ｍｌ）に溶かし、パラジウム−炭素（５％，５．０ｇ）を加えて室温、１気圧で接触還元反応に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，ｖ／ｖ）で溶出する部分から、２−〔３−（４−イソプロポキシフェニル）プロピル〕−１，３−ジオキソラン（６．７ｇ，２４％）を油状物として得た。
ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.32(6H,d,J=6Hz), 1.6-1.8(4H,m), 2.5-2.65(2H,m), 3.8-4.0(4H,m), 4.4-4.6(1H,m), 4.8-4.9(1H,m), 6.8(2H,d,J=8.5Hz), 7.07(2H,d,J=8.5Hz).
【００８３】
参考例８６
参考例８０と同様にして、５−〔４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １５１−１５２℃。
参考例８７
参考例６８と同様にして、４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾールとｐ−ヒドロキシアセトフェノンを反応させることにより、４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）アセトフェノンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色結晶を得た。融点 １２６−１２７℃。参考例８８
参考例１と同様にして、４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）アセトフェノンとホスホノ酢酸トリメチルを反応させることによりメチル （Ｅ）−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕−２−ブテノエートを得た。酢酸エチル−エーテルから再結晶して無色結晶を得た。融点 １２５−１２６℃。
参考例８９
参考例７と同様にして、メチル（Ｅ）−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕−２−ブテノエートと水素化ジイソブチルアルミニウムを反応させることにより、メチル （Ｅ）−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕−２−ブテン−１−オールを得た。酢酸エチル−エーテルから再結晶して無色結晶を得た。融点 １２６−１２７℃。
参考例９０
参考例１４と同様にして、（Ｅ）−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕−２−ブテン−１−オールを二酸化マンガンで酸化することにより、（Ｅ）−３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕−２−ブテン−１−アールを得た。酢酸エチル−エーテルから再結晶して無色結晶を得た。融点 ９４−９５℃。
Claims (23)
- 一般式
（１）炭素数１〜１５の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基；
（２）１）炭素数１〜４のアルキル基、２）炭素数２〜５のアルケニル基、３）炭素数２〜５のアルキニル基、４）炭素数３〜７のシクロアルキル基、５）フェニル、ナフチル、６）チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルから選ばれる芳香族複素環基、７）テトラヒドロフリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノから選ばれる非芳香族複素環基、８）炭素数７〜９のアラルキル基、９）アミノ基、１０）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１１）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１２）アミジノ基、１３）炭素数２〜５のアシル基、１４）カルバモイル基、１５）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１６）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１７）スルファモイル基、１８）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、１９）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、２０）カルボキシル基、２１）炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、２２）ヒドロキシル基、２３）炭素数１〜４のアルコキシ基、２４）炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、２５）炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、２６）炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、２７）フェニルオキシ、ナフチルオキシ、２８）メルカプト基、２９）炭素数１〜４のアルキルチオ基、３０）炭素数７〜９のアラルキルチオ基、３１）フェニルチオ、ナフチルチオ、３２）スルホ基、３３）シアノ基、３４）アジド基、３５）ニトロ基、３６）ニトロソ基、３７）ハロゲンから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基；
（３）１）炭素数１〜４のアルキル基、２）炭素数２〜５のアルケニル基、３）炭素数２〜５のアルキニル基、４）炭素数３〜７のシクロアルキル基、５）フェニル、ナフチル、６）チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルから選ばれる芳香族複素環基、７）テトラヒドロフリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノから選ばれる非芳香族複素環基、８）炭素数７〜９のアラルキル基、９）アミノ基、１０）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１１）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１２）アミジノ基、１３）炭素数２〜５のアシル基、１４）カルバモイル基、１５）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１６）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１７）スルファモイル基、１８）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、１９）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、２０）カルボキシル基、２１）炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、２２）ヒドロキシル基、２３）炭素数１〜４のアルコキシ基、２４）炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、２５）炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、２６）炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、２７）フェニルオキシ、ナフチルオキシ、２８）メルカプト基、２９）炭素数１〜４のアルキルチオ基、３０）炭素数７〜９のアラルキルチオ基、３１）フェニルチオ、ナフチルチオ、３２）スルホ基、３３）シアノ基、３４）アジド基、３５）ニトロ基、３６）ニトロソ基、３７）ハロゲンから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基；
（４）１）炭素数１〜４のアルキル基、２）炭素数２〜５のアルケニル基、３）炭素数２〜５のアルキニル基、４）炭素数３〜７のシクロアルキル基、５）フェニル、ナフチル、 ６）チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルから選ばれる芳香族複素環基、７）テトラヒドロフリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノから選ばれる非芳香族複素環基、８）炭素数７〜９のアラルキル基、９）アミノ基、１０）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１１）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１２）アミジノ基、１３）炭素数２〜５のアシル基、１４）カルバモイル基、１５）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１６）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１７）スルファモイル基、１８）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、１９）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、２０）カルボキシル基、２１）炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、２２）ヒドロキシル基、２３）炭素数１〜４のアルコキシ基、２４）炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、２５）炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、２６）炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、２７）フェニルオキシ、ナフチルオキシ、２８）メルカプト基、２９）炭素数１〜４のアルキルチオ基、３０）炭素数７〜９のアラルキルチオ基、３１）フェニルチオ、ナフチルチオ、３２）スルホ基、３３）シアノ基、３４）アジド基、３５）ニトロ基、３６）ニトロソ基、３７）ハロゲンから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１ , ２ , ３−オキサジアゾリル、１ , ２ , ４−オキサジアゾリル、１ , ３ , ４−オキサジアゾリル、フラザニル、１ , ２ , ３−チアジアゾリル、１ , ２ , ４ - チアジアゾリル、１ , ３ , ４−チアジアゾリル、１ , ２ , ３−トリアゾリル、１ , ２ , ４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔 b 〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１ , ２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１ , ２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１ , ２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１ , ５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１ , ２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１ , ５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１ , ２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１ , ２−ａ〕ピリミジニル、１ , ２ , ４−トリアゾロ〔４ , ３−ａ〕ピリジル、１ , ２ , ４−トリアゾロ〔４ , ３−ｂ〕ピリダジニルから選ばれる芳香族複素環基；
（５）１）炭素数１〜４のアルキル基、２）炭素数２〜５のアルケニル基、３）炭素数２〜５のアルキニル基、４）炭素数３〜７のシクロアルキル基、５）フェニル、ナフチル、６）チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルから選ばれる芳香族複素環基、７）テトラヒドロフリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノから選ばれる非芳香族複素環基、８）炭素数７〜９のアラルキル基、９）アミノ基、１０）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１１）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１２）アミジノ基、１３）炭素数２〜５のアシル基、１４）カルバモイル基、１５）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１６）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１７）スルファモイル基、１８）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、１９）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、２０）カルボキシル基、２１）炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、２２）ヒドロキシル基、２３）炭素数１〜４のアルコキシ基、２４）炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、２５）炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、２６）炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、２７）フェニルオキシ、ナフチルオキシ、２８）メルカプト基、２９）炭素数１〜４のアルキルチオ基、３０）炭素数７〜９のアラルキルチオ基、３１）フェニルチオ、ナフチルチオ、３２）スルホ基、３３）シアノ基、３４）アジド基、３５）ニトロ基、３６）ニトロソ基、３７）ハロゲンから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロ フリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノから選ばれる非芳香族複素環基；
（６）ハロゲン原子；
（７）ニトロ基；
（８）炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアルケニル、炭素数１〜１０のアシルまたは芳香族基で１または２個置換されていてもよいアミノ基；
（９）炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
ホルミル、または炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアルケニルまたは炭素数６〜１２の芳香族基とカルボニル基の結合した基；
（１０）ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭素数１〜１０のアルケニルオキシ、フェニル−Ｃ １−４ アルキルオキシ、炭素数２〜４のアルカノイルオキシ、フェノキシ、４−クロロフェノキシ；
（１１）チオール基、炭素数１〜１０のアルキルチオ、フェニル−Ｃ １−４ アルキルチオ、炭素数２〜４のアルカノイルチオ；および
（１２）カルボキシル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ｐ−トリールオキシカルボニル；
から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
（Ａ）炭素数１〜８の脂肪族炭化水素残基、炭素数３〜７の脂環族炭化水素残基、炭素数４〜９の脂環族−脂肪族炭化水素残基、炭素数７〜９のフェニルアルキル、炭素数１１〜１３のナフチルアルキル、フェニル、ナフチル；または
（Ｂ）１個の硫黄原子、窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環基；２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基；１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子または酸素原子を含む５〜６員複素環基；これらの複素環基と２個以下の窒素原子をふくむ６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環との縮合環基を、
Ｙは−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ３−（ただしＲ３はハロゲン、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基または炭素数１〜４のアシル基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で示される基を、ｍは０または１を、ｎは０，１または２を、ＸはＣＨまたはＮを、Ａは炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示す。Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子またはアルキル基を示すかまたはＲ１とＲ２が互いに結合して窒素原子を含んでいてもよい５または６員の複素環を形成していることを示す。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかまたはＬとＭが互いに結合して両者で１個の結合手を形成するものとする。〕で表される２，４−オキサゾリジンジオン誘導体（ただし、５−〔３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを除く）またはその塩。 - 一般式
- ｎが０または１、Ａが炭素数１〜４の２価の飽和脂肪族炭化水素残基、ＬおよびＭがそれぞれ水素原子であり、Ｒ１，Ｒ２がそれぞれ水素原子であるかまたはＲ１とＲ２が互いに結合して窒素原子を含む５員環を形成している請求項２記載の２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩。
- Ａが−ＣＨ２ＣＨ２−である請求項３記載の２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩。
- Ｒが以下の（１）〜（１２）から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
１個の硫黄原子、窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環基；２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基；１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子または酸素原子を含む５〜６員複素環基；またはこれらの複素環基と２個以下の窒素原子をふくむ６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環との縮合環基である請求項３記載の２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩。
（１）炭素数１〜１５の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基；
（２）１）炭素数１〜４のアルキル基、２）炭素数２〜５のアルケニル基、３）炭素数２〜５のアルキニル基、４）炭素数３〜７のシクロアルキル基、５）フェニル、ナフチル、６）チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルから選ばれる芳香族複素環基、７）テトラヒドロフリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノから選ばれる非芳香族複素環基、８）炭素数７〜９のアラルキル基、９）アミノ基、１０）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１１）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１２）アミジノ基、１３）炭素数２〜５のアシル基、１４）カルバモイル基、１５）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１６）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１７）スルファモイル基、１８）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、１９）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、２０）カルボキシル基、２１）炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、２２）ヒドロキシル基、２３）炭素数１〜４のアルコキシ基、２４）炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、２５）炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、２６）炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、２７）フェニルオキシ、ナフチルオキシ、２８）メルカプト基、２９）炭素数１〜４のアルキルチオ基、３０）炭素数７〜９のアラルキルチオ基、３１）フェニルチオ、ナフチルチオ、３２）スルホ基、３３）シアノ基、３４）アジド基、３５）ニトロ基、３６）ニトロソ基、３７）ハロゲンから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基；
（３）１）炭素数１〜４のアルキル基、２）炭素数２〜５のアルケニル基、３）炭素数２〜５のアルキニル基、４）炭素数３〜７のシクロアルキル基、５）フェニル、ナフチル、６）チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルから選ばれる芳香族複素環基、７）テトラヒドロフリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノから選ばれる非芳香族複素環基、８）炭素数７〜９のアラルキル基、９）アミノ基、１０）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１１）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１２）アミジノ基、１３）炭素数２〜５のアシル基、１４）カルバモイル基、１５）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１６）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１７）スルファモイル基、１８）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、１９）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、２０）カルボキシル基、２１）炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、２２）ヒドロキシル基、２３）炭素数１〜４のアルコキシ基、２４）炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、２５）炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、２６）炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、２７）フェニルオキシ、ナフチルオキシ、２８）メルカプト基、２９）炭素数１〜４のアルキルチオ基、３０）炭素数７〜９のアラルキルチオ基、３１）フェニルチオ、ナフチルチオ、３２）スルホ基、３３）シアノ基、３４）アジド基、３５）ニトロ基、３６）ニトロソ基、３７）ハロゲンから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基；
（４）１）炭素数１〜４のアルキル基、２）炭素数２〜５のアルケニル基、３）炭素数２〜５のアルキニル基、４）炭素数３〜７のシクロアルキル基、５）フェニル、ナフチル、６）チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルから選ばれる芳香族複素環 基、７）テトラヒドロフリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノから選ばれる非芳香族複素環基、８）炭素数７〜９のアラルキル基、９）アミノ基、１０）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１１）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１２）アミジノ基、１３）炭素数２〜５のアシル基、１４）カルバモイル基、１５）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１６）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１７）スルファモイル基、１８）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、１９）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、２０）カルボキシル基、２１）炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、２２）ヒドロキシル基、２３）炭素数１〜４のアルコキシ基、２４）炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、２５）炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、２６）炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、２７）フェニルオキシ、ナフチルオキシ、２８）メルカプト基、２９）炭素数１〜４のアルキルチオ基、３０）炭素数７〜９のアラルキルチオ基、３１）フェニルチオ、ナフチルチオ、３２）スルホ基、３３）シアノ基、３４）アジド基、３５）ニトロ基、３６）ニトロソ基、３７）ハロゲンから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１ , ２ , ３−オキサジアゾリル、１ , ２ , ４−オキサジアゾリル、１ , ３ , ４−オキサジアゾリル、フラザニル、１ , ２ , ３−チアジアゾリル、１ , ２ , ４ - チアジアゾリル、１ , ３ , ４−チアジアゾリル、１ , ２ , ３−トリアゾリル、１ , ２ , ４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔 b 〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１ , ２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１ , ２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１ , ２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１ , ５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１ , ２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１ , ５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１ , ２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１ , ２−ａ〕ピリミジニル、１ , ２ , ４−トリアゾロ〔４ , ３−ａ〕ピリジル、１ , ２ , ４−トリアゾロ〔４ , ３−ｂ〕ピリダジニルから選ばれる芳香族複素環基；
（５）１）炭素数１〜４のアルキル基、２）炭素数２〜５のアルケニル基、３）炭素数２〜５のアルキニル基、４）炭素数３〜７のシクロアルキル基、５）フェニル、ナフチル、６）チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルから選ばれる芳香族複素環基、７）テトラヒドロフリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノから選ばれる非芳香族複素環基、８）炭素数７〜９のアラルキル基、９）アミノ基、１０）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１１）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１２）アミジノ基、１３）炭素数２〜５のアシル基、１４）カルバモイル基、１５）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１６）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１７）スルファモイル基、１８）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、１９）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、２０）カルボキシル基、２１）炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、２２）ヒドロキシル基、２３）炭素数１〜４のアルコキシ基、２４）炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、２５）炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、２６）炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、２７）フェニルオキシ、ナフチルオキシ、２８）メルカプト基、２９）炭素数１〜４のアルキルチオ基、３０）炭素数７〜９のアラルキルチオ基、３１）フェニルチオ、ナフチルチオ、３２）スルホ基、３３）シアノ基、３４）アジド基、３５）ニトロ基、３６）ニトロソ基、３７）ハロゲンから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリ ニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノから選ばれる非芳香族複素環基；
（６）ハロゲン原子；
（７）ニトロ基；
（８）炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアルケニル、炭素数１〜１０のアシルまたは芳香族基で１または２個置換されていてもよいアミノ基；
（９）炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
ホルミル、または炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアルケニルまたは炭素数６〜１２の芳香族基とカルボニル基の結合した基；
（１０）ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭素数１〜１０のアルケニルオキシ、フェニル−Ｃ １−４ アルキルオキシ、炭素数２〜４のアルカノイルオキシ、フェノキシ、４−クロロフェノキシ；
（１１）チオール基、炭素数１〜１０のアルキルチオ、フェニル−Ｃ １−４ アルキルチオ、炭素数２〜４のアルカノイルチオ；および
（１２）カルボキシル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ｐ−トリールオキシカルボニル。 - Ｒが以下の（１）〜（１２）から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいオキサゾリル基である請求項３記載の２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩。
（１）炭素数１〜１５の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基；
（２）１）炭素数１〜４のアルキル基、２）炭素数２〜５のアルケニル基、３）炭素数２〜５のアルキニル基、４）炭素数３〜７のシクロアルキル基、５）フェニル、ナフチル、６）チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルから選ばれる芳香族複素環基、７）テトラヒドロフリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノから選ばれる非芳香族複素環基、８）炭素数７〜９のアラルキル基、９）アミノ基、１０）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１１）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１２）アミジノ基、１３）炭素数２〜５のアシル基、１４）カルバモイル基、１５）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１６）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１７）スルファモイル基、１８）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、１９）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、２０）カルボキシル基、２１）炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、２２）ヒドロキシル基、２３）炭素数１〜４のアルコキシ基、２４）炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、２５）炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、２６）炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、２７）フェニルオキシ、ナフチルオキシ、２８）メルカプト基、２９）炭素数１〜４のアルキルチオ基、３０）炭素数７〜９のアラルキルチオ基、３１）フェニルチオ、ナフチルチオ、３２）スルホ基、３３）シアノ基、３４）アジド基、３５）ニトロ基、３６）ニトロソ基、３７）ハロゲンから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基；
（３）１）炭素数１〜４のアルキル基、２）炭素数２〜５のアルケニル基、３）炭素数２〜５のアルキニル基、４）炭素数３〜７のシクロアルキル基、５）フェニル、ナフチル、６）チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルから選ばれる芳香族複素環基、７）テトラヒドロフリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノから選ばれる非芳香族複素環基、８）炭素数７〜９のアラルキル基、９）アミノ基、１０）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１１）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１２）アミジノ基、１３）炭素数２〜５のアシル基、１４）カルバモイル基、１５）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１６）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１７）スルファモイル基、１８）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、１９）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、２０）カルボキシル基、２１）炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、２２）ヒドロキシル基 、２３）炭素数１〜４のアルコキシ基、２４）炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、２５）炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、２６）炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、２７）フェニルオキシ、ナフチルオキシ、２８）メルカプト基、２９）炭素数１〜４のアルキルチオ基、３０）炭素数７〜９のアラルキルチオ基、３１）フェニルチオ、ナフチルチオ、３２）スルホ基、３３）シアノ基、３４）アジド基、３５）ニトロ基、３６）ニトロソ基、３７）ハロゲンから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基；
（４）１）炭素数１〜４のアルキル基、２）炭素数２〜５のアルケニル基、３）炭素数２〜５のアルキニル基、４）炭素数３〜７のシクロアルキル基、５）フェニル、ナフチル、６）チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルから選ばれる芳香族複素環基、７）テトラヒドロフリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノから選ばれる非芳香族複素環基、８）炭素数７〜９のアラルキル基、９）アミノ基、１０）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１１）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１２）アミジノ基、１３）炭素数２〜５のアシル基、１４）カルバモイル基、１５）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１６）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１７）スルファモイル基、１８）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、１９）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、２０）カルボキシル基、２１）炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、２２）ヒドロキシル基、２３）炭素数１〜４のアルコキシ基、２４）炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、２５）炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、２６）炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、２７）フェニルオキシ、ナフチルオキシ、２８）メルカプト基、２９）炭素数１〜４のアルキルチオ基、３０）炭素数７〜９のアラルキルチオ基、３１）フェニルチオ、ナフチルチオ、３２）スルホ基、３３）シアノ基、３４）アジド基、３５）ニトロ基、３６）ニトロソ基、３７）ハロゲンから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１ , ２ , ３−オキサジアゾリル、１ , ２ , ４−オキサジアゾリル、１ , ３ , ４−オキサジアゾリル、フラザニル、１ , ２ , ３−チアジアゾリル、１ , ２ , ４ - チアジアゾリル、１ , ３ , ４−チアジアゾリル、１ , ２ , ３−トリアゾリル、１ , ２ , ４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔 b 〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１ , ２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１ , ２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１ , ２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１ , ５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１ , ２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１ , ５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１ , ２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１ , ２−ａ〕ピリミジニル、１ , ２ , ４−トリアゾロ〔４ , ３−ａ〕ピリジル、１ , ２ , ４−トリアゾロ〔４ , ３−ｂ〕ピリダジニルから選ばれる芳香族複素環基；
（５）１）炭素数１〜４のアルキル基、２）炭素数２〜５のアルケニル基、３）炭素数２〜５のアルキニル基、４）炭素数３〜７のシクロアルキル基、５）フェニル、ナフチル、６）チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルから選ばれる芳香族複素環基、７）テトラヒドロフリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノから選ばれる非芳香族複素環基、８）炭素数７〜９のアラルキル基、９）アミノ基、１０）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１１）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルアミノ基、１２）アミジノ基、１３）炭素数２〜５のアシル基、１４）カルバモイル基、１５）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１６）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルカルバモイル基、１７）スルファモイル基、１８）Ｎ−モノ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキル スルファモイル基、１９）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルスルファモイル基、２０）カルボキシル基、２１）炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、２２）ヒドロキシル基、２３）炭素数１〜４のアルコキシ基、２４）炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、２５）炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、２６）炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、２７）フェニルオキシ、ナフチルオキシ、２８）メルカプト基、２９）炭素数１〜４のアルキルチオ基、３０）炭素数７〜９のアラルキルチオ基、３１）フェニルチオ、ナフチルチオ、３２）スルホ基、３３）シアノ基、３４）アジド基、３５）ニトロ基、３６）ニトロソ基、３７）ハロゲンから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノから選ばれる非芳香族複素環基；
（６）ハロゲン原子；
（７）ニトロ基；
（８）炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアルケニル、炭素数１〜１０のアシルまたは芳香族基で１または２個置換されていてもよいアミノ基；
（９）炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
ホルミル、または炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアルケニルまたは炭素数６〜１２の芳香族基とカルボニル基の結合した基；
（１０）ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭素数１〜１０のアルケニルオキシ、フェニル−Ｃ １−４ アルキルオキシ、炭素数２〜４のアルカノイルオキシ、フェノキシ、４−クロロフェノキシ；
（１１）チオール基、炭素数１〜１０のアルキルチオ、フェニル−Ｃ １−４ アルキルチオ、炭素数２〜４のアルカノイルチオ；および
（１２）カルボキシル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ｐ−トリールオキシカルボニル。 - Ｒがフェニル基，ナフチル基，フリール基，チエニル基または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基で置換されていてもよいオキサゾリル基である請求項３記載の２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩。
- Ｙが−ＣＯ−、ｎが０、Ａが炭素数１〜４の飽和炭化水素残基であり、ＬおよびＭがそれぞれ水素原子である請求項２記載の２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩。
- Ｒ１およびＲ２がいずれも水素原子である請求項８記載の２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩。
- Ａが−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である請求項８記載の２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩。
- ＸがＣＨである請求項８記載の２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩。
- ＸがＮである請求項８記載の２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩。
- 一般式
- ５−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−ナフチル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンまたはその塩である請求項１記載の２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩。
- ５−〔３−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンまたはその塩である請求項１記載の２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩。
- ５−〔３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−５−ピリジル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンまたはその塩である請求項１記載の２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩。
- ５−〔３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン−５−イル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンまたはその塩である請求項１記載の２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩。
- ５−〔３−〔２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール−５−イル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンまたはその塩である請求項１記載の２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩。
- ５−〔３−〔４−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンまたはその塩である請求項１記載の２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩。
- ５−〔５−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ペンチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンまたはその塩である請求項１記載の２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩。
- ５−〔４−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ）フェニル〕ブチリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンまたはその塩である請求項１記載の２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩。
- ５−〔３−〔４−〔２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンまたはその塩である請求項１記載の２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩。
- ５−〔３−〔４−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンまたはその塩である請求項１記載の２，４−オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩。
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