HU194199B - Process for producing new thiazolidinedione derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents
Process for producing new thiazolidinedione derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU194199B HU194199B HU853828A HU382885A HU194199B HU 194199 B HU194199 B HU 194199B HU 853828 A HU853828 A HU 853828A HU 382885 A HU382885 A HU 382885A HU 194199 B HU194199 B HU 194199B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- phenyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 0 CC1=NC(**)=C(*)*1 Chemical compound CC1=NC(**)=C(*)*1 0.000 description 5
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(C=O)cc1 Chemical compound COc1ccc(C=O)cc1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1OC Chemical compound Cc(cc1)ccc1OC CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya eljárás új tiazolidin dión -származékok és sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek csökkentik a vér cukor- és zsírszintjét.The present invention relates to novel thiazolidinedione derivatives and their salts and to pharmaceutical compositions containing them. The compounds of the invention reduce blood sugar and fat levels.
A cukorban gyógyítására eddig különböző biguanidin- és szulfonil -karbamid -származékokat alkalmaztak. A biuganidin-származékokat azonban alig használják, mivel tejsav-acidózist okoznak, a szulfonil-karbamid -származékok ugyanakkor erős vércukor szintcsökkentő hatásúak, azonban gyakran túlzott mértékben csökkentik a vér cukorszintjét, így alkalmazásuk nagy elővigyázatot követel. Szükség volt tehát egy olyan cukorbaj -elleni gyógyszerre, amely mentes a felsorolt hátrányoktól. A 22636/1980. és 64586/1980. számú japán közrebocsátási iratban és a Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 30, 3563 (1982), 30, 3580 (1982) és 32,2267 (1984)irodalmi helyen leírták, hogy különböző tiazolidindion-származékok kiváló mértékben csökkentik a vér zsír- és cukorszintjét, a Diabetes, 32, 804 (1983) irodalmi helyen pedig leírták a ciglitazon antidiabetikus hatását. Ugyanakkor a vegyületek egyike sem vált kereskedelmileg hozzáférhető gyógyszerkészítménnyé.Various biguanidine and sulfonylurea derivatives have been used to heal sugar. However, biuganidine derivatives are hardly used because they cause lactic acidosis, while sulfonylureas are potent hypoglycemic agents, but often reduce blood sugar levels excessively, and therefore require great care. Thus, there was a need for an anti-diabetes drug that was free of the listed disadvantages. A 22636/1980. and 64586/1980. Japanese Patent Laid-Open Publication No. 2,800,198 and Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 30, 3563 (1982), 30, 3580 (1982) and 32, 2267 (1984), reported that various thiazolidinedione derivatives had a remarkable effect on reducing blood fat and sugar levels, Diabetes, 32, 804 (1983), describes the antidiabetic effect of ciglitazone. However, none of the compounds have become commercially available pharmaceuticals.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek különösen erősen csökkentik a vér zsír- és cukorszintjét és várhatóan sokkal erősebb hatásúak, mint az eddig ismert vegyületek.It has been found that the compounds of the present invention are particularly potent in lowering blood fat and sugar levels and are expected to be much more potent than previously known compounds.
A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlet jellemzi, a képletbenThe compounds of the invention are represented by formula (I)
R1 jelentése hidrogénatom, tienil-, furil-, piridil-, 1—5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 4-7 szénatomos cikloalkil- vagy 4—7 szénatomos cikloalkenilcsoport, (4—7 szénatomos cikloalkil)—(1—4 szénatomos alkil)-csoport, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal egyszeresen vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport,R 1 is hydrogen, thienyl, furyl, pyridyl, C 1 -C 5 alkyl, C 4 -C 7 cycloalkyl optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, or C 4 -C 7 cycloalkenyl, (C 4 -C 7 cycloalkyl) - ( C 1-4 -alkyl, phenyl-C 1-4 -alkyl, or optionally mono-, halo, C 1-4 -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1-4 -alkylthio or phenyl, mono- or di-substituted with (1-4C) alkoxy,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénattomos alkilcsoport, amely adott esetben az a-helyzetben hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve,R 2 is hydrogen or C 1-5 alkyl optionally substituted at the α-position by a hydroxy group,
X jelentése oxigén- vagy kénatom,X is oxygen or sulfur,
Z jelentése hidroxilezett metiléncsoport vagy karbonílcsoport, m értéke 0 vagy 1, n értéke 1 és 3 közötti szám,Z is hydroxylated methylene or carbonyl, m is 0 or 1, n is 1 to 3,
L és M jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy L és M együtt kötést alkot.L and M are each independently hydrogen or L and M together form a bond.
A találmány szerinti vegyületeket a következők szerint állítjuk elő:The compounds of the invention are prepared as follows:
a) az (I) általános képietű vegyületek szűkebb körét képező (1-1) általános képietű vegyülete — a képletben R1, R2, X, Z, m, L és M jelentése a megadott - vagy sóik előállítására egy (II) általános képietű vegyületet — a képletben R2, R2 , X és m jelentése a megadott és Y jelentése halogénatom — egy (IH) általános képietű vegyülettel - a képletben L és M jelentése a megadott - vagy sójával reagáltatunk és kívánt esetben az (I) általános képietű vegyületek szűkebb körét képező (13) általános képietű vegyületek — a képletben R1, R2, X, η, L és M jelentése a mega'dott - vagy sóik előállítására egy kapott (1-2) általános képietű vegyület — a képletben R1, R , X,n, L és M jelentése a megadott - vagy sóját egy komplex fémhidriddel redukáljuk, vagya) a compound of the general formula (I-1), wherein R 1 , R 2 , X, Z, m, L and M are as defined, or a salt thereof having the general formula (I); reacting a compound of formula wherein R 2 , R 2 , X and m are as defined and Y is halogen, with a compound of formula (I): wherein L and M are as defined, or a salt thereof, and optionally a compound of formula (13), wherein R 1 , R 2 , X, η, L and M are as defined, or a resulting compound of formula (1-2), wherein R 1 , R, X, n, L and M are as defined - or a salt thereof is reduced with a complex metal hydride, or
b) Az (I) általános képietű vegyületek szűkebb kőiét képező (1-4) általános képietű vegyületek vagy sóik előállítására egy (IV) általános képietű vegyületet - a képletekben Z jelentése hidroxi-metilén-csoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy. 1-5 szénatomos alkilcsoport, R1, X, m és n jelentése a megadott - hidrolizálunk és kívánt esetben a Z helyén karbonilcsoportot tartalmazó C-4) általános képietű vegyületek vagy sóik előállítására egy kapott, Z helyén hidroxi-metilén-csoportot tartalmazó (1-4) általános képietű vegyületet vagy sóját dimetil-szulfoxid és ecetsavanhidrid elegyével oxidáljuk és/vagy kívánt esetben az R2 helyén hidroxilcsoporttal helyettesített 1—5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek vagy sóik előállítására egy kapott, R2 helyén 1-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (1—4) általános képietű vegyületet vagy sóját N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk, majd ásványi sav jelenlétében hidrolizáljuk, vagyb) A compound of the formula (IV) wherein Z is a hydroxymethylene group and R 2 is a hydrogen atom, or a salt thereof, for the preparation of a compound of formula (I) or a salt thereof which is a narrower rock. C 1 -C 5 alkyl, R 1 , X, m and n are as defined - hydrolyze and, if desired, form a compound of formula C-4 wherein Z is a carbonyl group or a salt thereof, wherein Z is a hydroxymethylene group. -4) a compound or a salt thereof is oxidized to an optionally substituted, R 2 is hydroxy is appropriate to prepare the compounds or salt thereof having 1-5 carbon atoms alkylating a compound of R 2 containing 1 to 5 carbon atoms (1 and / or dimethyl sulfoxide and acetic anhydride —Brominating the compound of formula (4) or a salt thereof with N-bromosuccinimide and then hydrolyzing it in the presence of a mineral acid, or
c) az (I) általános képietű vegyületek szűkebb körét képező (1—5) általános képietű vegyületek — a képletben R , R , X, Z, m és n jelentése a bevezetőben megadott - vagy sóik előállítására egy (V) általános képietű vegyületet — a képletben R1, R2, X, Z, m és n jelentése a megadott - egy (VI) képietű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk és kívánt esetben az (I--4) általános képietű vegyületek — a képletben R , R , X, Z, m és n jelentbe a megadott - előíllítására egy kapott (1—5) általános képietű vegyületet - a képletben R , R2 , X, Z, m és n jelentése a megadott — hidrogénnel Pd/C jelenlétében katalitikusán redukálunk, majd kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott terméket sóvá alakítunk.c) a compound of formula (I) as defined in the introduction, or a salt thereof, which is a narrow group of compounds of formula (I), wherein R, R, X, Z, m and n are as defined above; wherein R 1 , R 2 , X, Z, m and n are as defined above, with a compound of formula (VI) or a salt thereof, and, if desired, reacting a compound of formula (I-4) wherein R, R, X, Z, m and n are catalytically reduced with hydrogen in the presence of Pd / C to give a compound of formula (I-5), wherein R, R 2 , X, Z, m and n are as defined above. converting any of the products obtained above into a salt.
Az előzőekben megadott (I), (I—1), (1—2), C-3), (1-4), (1-5), (II), CTII), CV) és (V) általános képletekben R* jelentésében az alkilcsoport lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil-, t-butil-, pentil·, izopentil-, neopentil-, t-pentil-csoport. A cikloalkilcsoport lehet például ciklobutil-, dklopentil-, ciklohexil- vagy dkloheptilcsoport. A dkloalkenilcsoport 1-ciklopentenil-, 2-ciklopentenil-,The above general terms (I), (I-1), (1-2), C-3), (1-4), (1-5), (II), CTII), CV), and (V) In the formulas R *, alkyl may be, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl. Cycloalkyl may be, for example, cyclobutyl, dclopentyl, cyclohexyl or dcloheptyl. The dkloalkenyl group is 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl,
3-dklopentenil-, Ι-ciklohexenil-, 2-dklohexenil-, 3ciklohexenil-, 1-cikloheptenil-, 2-cikloheptenil-, 3cikloheptenil-csoport. A cikloalkil-alkil-csoport például dklobutil-metil-, ciklopentil-metil-, cilohexil-etil-, ciklohexil-propil-, cikloheptil-metil- és cikloheptil-etil-csopor. A fenil-alkil-csoport lehet például benzd-, fenetil-, 1-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 2-fenil-propílvagy 1-fenil-propil-csoport. Ha Rl fenilcsoportot jelent, ezek egyszeresen vagy kétszeresen lehetnek a gyűrűben például halogénatommal (például fluor-, klór- vagy jódatommal), hidroxil-, trifluor-metil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal (1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, így pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxicsoporttal), rövid szénláncú alkilcsoporttal (1—f szénatomos alkilcsoporttal, így metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoporttal), és rövid szénláncú alkil-tio-csoporttal (például 1-3 szénatomos alkil-tio-csoporttal, így metil tio-, etil-tio-, propil-tio- vagy izopropil-tio-csoporttal) helyettesítve.3-diclopentenyl, Ι-cyclohexenyl, 2-dclohexenyl, 3-cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl, 2-cycloheptenyl, 3cycloheptenyl. Examples of cycloalkylalkyl include dclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cilohexylethyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylmethyl and cycloheptylethyl. Examples of phenylalkyl include benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl or 1-phenylpropyl. When R l is phenyl which may be mono- or disubstituted in the ring selected from halogen (e.g. fluorine, chlorine or iodine), hydroxyl, trifluoromethyl, lower alkoxy (1-4 carbon atoms, eg. Methoxy, ethoxy , propoxy, isopropoxy or butoxy), lower alkyl (C1-C4 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl), and lower alkylthio (e.g. 1-3). alkylthio such as methylthio, ethylthio, propylthio or isopropylthio).
R2 jelentésében a rövid szénláncú alkilcsoport 1-5 szénatomos, így metil-,etil-, propil-,izopropil-,butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- vagy pen til cső port. Előnyösek az 1—4 szénatomos alkilcsoportok és külö-21 nősen előnyösek az 1—3 szénatomos alkil csoportok. Az alkilcsoportok tartalmazhatnak az a-helyzetben hidroxil csoportot.In the context of R 2, lower alkyl is a C 1 -C 5 atom such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl or penile. C 1-4 alkyl groups are preferred and C 1-3 alkyl groups are particularly preferred. Alkyl groups may contain a hydroxyl group at the α-position.
Amikor az (I), 0-1), 0-2), 0-3) és (ΠΙ) általános képletekben L és M együtt kötést alkot, akkor a kötés két végén lévő szénatom kettős kötéssel kapcsolódik egymáshoz. Abban az esetben, ha L és M együtt kötést alkot, az (1) általános képletü vegyület az (1-5) általános képlettel jellemezhető. Ha L és M egymástól függetlenül hidrogénatomot jelent, az (I) általános képletü vegyületet az 0—4) általános képlet ábrázolja.When L and M form a bond in the formulas (I), 0-1), 0-2), 0-3) and (ΠΙ), the carbon at each end of the bond is double bonded. In the case where L and M form a bond, the compound of formula (1) may be represented by the formula (I-5). When L and M are each independently hydrogen, the compound of formula (I) is represented by the formula (0-4).
A (II) általános képletben Y jelentésében a halogénatom előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom lehet.In formula (II), the halogen atom in Y is preferably chlorine, bromine or iodine.
Az olyan 0) általános képletü vegyületeket, amelyek a tiazolidingyűrűben savas nitrogénatommal rendelkeznek, bázisokkal sókat képezhetnek. Az ilyen bázisok sók gyógyászatilag elfogadható sók, így nátrium-, kálium-, alumínium-, magnézium- vagy kalciumsók.Compounds of formula 0 having an acidic nitrogen atom in the thiazolidine ring may form salts with bases. Such bases are salts of pharmaceutically acceptable salts such as sodium, potassium, aluminum, magnesium or calcium.
Az (I) általános képletü vegyületeket vagy sóikat a következő eljárások szerint állíthatjuk elő:The compounds of formula (I) or salts thereof may be prepared by the following processes:
Az olyan (1) általános képletü vegyületek, amelyeknek képletében n értéke 1, vagy ezek sói, azaz az 0—1) általános képletü vegyületek vagy sóik [a továbbiakban ezeket együttesen 0-1) általános képletü vegyületeknek nevezzük] a (II) általános képletü vegyületeknek a (III) általános képletü vegyületekkel vagy ezek sóival [a továbbiakban ezeket a vegyületeket együttesen (III) általános képletü vegyületeknek nevezzük] való reakciójával, majd a kapott termék kívánt esetben végrehajtott redukciójával állíthatók elő.Compounds of formula (I) wherein n is 1 or salts thereof, i.e. compounds of formula (0-1) or salts thereof (hereinafter together referred to as compounds of formula (0-1)) are compounds of formula (II): by reacting a compound of formula (III) or a salt thereof (hereinafter referred to collectively as a compound of formula (III)) and then reducing the resulting product, if desired.
A 01) és (III) általános képletü vegyületek reakcióját általában megfelelő oldószer és bázis jelenlétében folytatjuk le, így olyan (I) általános képletü vegyületeket kapunk, amelyeknek képletében n értéke 1.The reaction of the compounds of formula (I) and (III) is generally carried out in the presence of a suitable solvent and base to give compounds of the formula (I) in which n is 1.
Az oldószer lehet például dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán, dimetoxí-etán. A bázis lehet például nátrium-hidrid, káliurn-hidrid, nátrium-amid, nátrium-alkoxid (például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid), kálium-alkoxid (például kálium-butoxid). A reakciót előnyösen úgy folytatjuk le, hogy 1 mól (II) általános képletü vegyületet 2 mól bázissal reagáltatunk, így a dián ont képezzük, majd 1 mól 011) általános képletü vegyületet adagolunk és így folytatjuk le a reakciót. A kondenzációs reakciót általában 0-120 °C, előnyösen 20-100 °C hőmérsékleten folytatjuk le és a reakcióidő általában 03-5 óra.Examples of the solvent include dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, dimethoxyethane. The base may be, for example, sodium hydride, potassium anhydride, sodium amide, sodium alkoxide (e.g., sodium methoxide, sodium ethoxide), potassium alkoxide (e.g., potassium butoxide). The reaction is preferably carried out by reacting 1 mole of the compound of the formula II with 2 moles of the base to form the dianon, followed by the addition of 1 mole of the compound of the formula 011 to carry out the reaction. The condensation reaction is usually carried out at a temperature of 0 to 120 ° C, preferably 20 to 100 ° C, and the reaction time is usually 3 to 5 hours.
Ha az említett reakcióban kiindulási vegyületként olyan 01) általános képletü vegyületet használunk, amelynek képletében m értéke 1, olyan 0—1) általános képletü vegyületet kapunk, amelynek képletében m értéke 1 és Z jelentése karbonilcsoport. Ha ezt a vegyületet redukáljuk, kívánt esetben előállítható az olyan 0-1) általános képletü vegyület, amelynek képletében m értéke 1 és Z jelentése -CH(OH)-csoport.When the starting compound used in said reaction is a compound of formula 01) wherein m is 1, a compound of formula 0-1 is obtained wherein m is 1 and Z is carbonyl. If this compound is reduced, if desired, a compound of formula 0-1) wherein m is 1 and Z is -CH (OH) - can be prepared.
Az 0-2) általános képletü vegyületek vagy sóik [ezeket a vegyületeket a továbbiakban 0-2) általános képletü vegyületeknek nevezzük] redukcióval az 0-3) általános képletü vegyületekké vagy sóikká [a továbbiakban 0-3) általános képletü vegyületek] alakíthatók. A redukció könnyen lefolytatható nátrium-bór-hidriddel oldószerben, ígyalkanolban (például metanolban, etanolban, 2-propanolban, 2-metoxi-etanolban), kívánt esetben Ν,Ν-dimetíl-formamiddal összekeverve. 1 mól 0-2) általános képletü vegyületre számítva 0,3-2 mól nátrium-bórhidridet használunk. A reakctóhőmérséklet -10 °C és 100 °C közötti, a reakcióidő 03-5 óra.The compounds of formula (0-2) or their salts (hereinafter referred to as compounds (0-2)) can be converted into compounds of formula (0-3) or their salts (hereinafter compounds of formula (0-3)) by reduction. The reduction is readily carried out with sodium borohydride in a solvent such as alkanol (e.g. methanol, ethanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol), optionally mixed with Ν, Ν-dimethylformamide. 0.3 to 2 moles of sodium borohydride are used per mole of the compound (0-2). The reaction temperature is -10 ° C to 100 ° C and the reaction time is 3 to 5 hours.
Az (1—3) általános képletü vegyületek oxidációval az 0-2) általános képletü vegyületekké alakíthatók. Az oxidációs reakciót könnyen lefolytathatjuk aktíváit DMSO-oxidádóval, amelyben dlmetllszulfoxidot (DMSO) és elektrofil reagenst [például ecetsavanhidridet, diciklohexil-karbodiimidet (DCC), foszforpentoxidot] használunk, vagy krómsavas oxidációval.The compounds of formula 1-3 can be converted to the compounds of formula 0-2 by oxidation. The oxidation reaction can be readily carried out with activated DMSO oxidase using dimethylsulfoxide (DMSO) and an electrophilic reagent (e.g. acetic anhydride, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), phosphorus pentoxide) or chromic acid oxidation.
Az aktíváit DMSO-oxidációt egy DMSO-ban oldott elektrofil reagensnek, így ecetsavanhidridnek, DCCnek vagy foszfor-pentoxidnak (kívánt esetben benzollal, piridinnel, éterrel összekeverve) az adagolásával folytatjuk le. A dimetil-szulfoxidot általában nagy feleslegben alkalmazzuk, a reakcióhőmérséklet az alkalmazott elektrofil reagenstől függően —10 °C és 60 UC közötti, a reakcióidő 1-30 óra. A krómsavas oxidációt lefolytathatjuk Jones-reagenssel (króm-1 rioxid/kénsav/aceton), ecetsavas króm-trioxidban, piridines króm-trioxidban vagy diklór-metános, előzetesen készített króm-trioxid/piridin-komplexben. Az 0-3) általános képletü vegyületre számítva álta-. lábán 03-2 ekvivalensnyi mennyiségű króm(VI)-iont használunk. A reakcióhőmérséklet —10 °C és 60 ’C közötti, előnyösen 0-30 °C, a reakcióidő 03-5 óra.Activated DMSO oxidation is accomplished by adding an electrophilic reagent such as acetic anhydride, DCC or phosphorus pentoxide (optionally mixed with benzene, pyridine, ether) in DMSO. Generally, a large excess of dimethyl sulfoxide is used, the reaction temperature depending on the electrophilic reagent used, is -10 ° C to 60 U C, and the reaction time is 1 to 30 hours. The oxidation of chromic acid can be carried out with Jones reagent (chromium-1-oxide / sulfuric acid / acetone), chromium trioxide in acetic acid, chromium trioxide in pyridine or in a pre-prepared chromium trioxide / pyridine complex in dichloromethane. Calculated for the compound of formula 0-3). 3 to 2 equivalents of chromium (VI) ions are used. The reaction temperature is -10 ° C to 60 ° C, preferably 0-30 ° C, and the reaction time is 3 to 5 hours.
Az L és M helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek vagy sóik,azaz az 0—4) általános képletü vegyületek [a továbbiakban egységesen 0—4) általános képletü vegyületek] a b) eljárás élteimében előállíthatók a (IV) általános képletü vegyületeknek vagy sójának [a továbbiakban egységesen 0V) általános képletü vegyületek] a hidrolízisével. A h drolízist általában megfelelő oldószerben folytatjuk le víz és ásványi sav jelenlétében. Oldószerként általában alkoholokat (például metanolt, etanolt, propanolt, 2-propanolt, butanolt, izobutanolt, 2-metoxi-etanolt), dimetil-szulfoxidot, szulfolánt, dioxánt, dimetoxi-etánt használunk. Az ásványi sav például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, mennyisége 1 mól (IV) általános képletü vegyületre számítva 0 1-10 mól, előnyösen 0,2—3 mól. A vizet általában nagy feleslegben alkalmazzuk. A reakciót általában melegítés közben folytatjuk le, a reakcióhőmérséklet rendszerint 60-150 °C. A reakcióidő általában néhány órától tízegynéhány óráig terjed.Compounds of formula (I) or salts thereof, wherein L and M are hydrogen, that is, compounds of formula (0-4) (hereinafter referred to collectively as compounds of formula (0) to (4)) may be prepared by the process of step (b). hydrolysis of its salt (hereinafter referred to collectively as "0V"). H-drolysis is generally carried out in a suitable solvent in the presence of water and mineral acid. The solvents generally used are alcohols (e.g. methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, 2-methoxyethanol), dimethylsulfoxide, sulfolane, dioxane, dimethoxyethane. The mineral acid is, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid in an amount of 0 to 10 mol, preferably 0.2 to 3 mol, per mole of compound (IV). Usually large amounts of water are used. The reaction is usually carried out under heating, the reaction temperature usually being 60-150 ° C. Reaction times generally range from a few hours to tens of hours.
Az 0-5) általános képletü vegyületeket vagy sóikat [a továbbiakban 0-5 általános képletü vegyületek] a c) eljárás szerint előállíthatjuk az (V) általános képletü vegyületeknek a (VI) általános képletü vegyületekkel vagy sóikkal [a továbbiakban együttesen (VI) ál alános képletü vegyületek] végrehajtott reakciójával. A reakciót általában oldószerben folytatjuk le megfelelő bázis jelenlétében. Oldószer/bázis-rendszerkfnt olyan megfelelő rendszereket alkalmazunk, amelyikben az oldószer például alkanol (például metanol, etmol, propanol, 2-propanol, butanol, izobutanol,The compounds of formula 0-5 or their salts (hereinafter compounds of formula 0-5) can be prepared by the method of ac) from the compounds of formula V with the compounds of formula VI or their salts (hereinafter collectively ). The reaction is usually carried out in a solvent in the presence of a suitable base. Solvent / base system solvents employ suitable systems in which the solvent is, for example, an alkanol (e.g. methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol,
2-netoxl-etanol), dimetil-formamid, dimetil-szulfo>id, szulfolán, acetonitril, dioxán, dimetoxi-etán vagy ecetsav, és a bázis például egy amin (például pirroüdin, piperidin, morfolin, piperazin, dietil-amin, diizopropil-amin, trietil-amin), nátrium-alkoxid (például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid), kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrid vagy kállum-312-netoxylethanol), dimethylformamide, dimethylsulfide, sulfolane, acetonitrile, dioxane, dimethoxyethane or acetic acid, and the base is, for example, an amine (e.g. pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine, diethylamine, diisopropyl). amine, triethylamine), sodium alkoxide (e.g., sodium methoxide, sodium ethoxide), potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride,
194.199194 199
-acetát. 1 mól (V) általános képletű vegyületre számítva általában 1-5 mól, előnyösen 13-3/) mól (VI) átalános képletű vegyületre számítva 0,01—3/J mól, előnyösen 0,1-1/) mól bázist használunk. A kondenzációs reakciót általában 0—150 C, előnyösen 20-100 °C hőmérsékleten folytatjuk le, a reakcióidő általában 0,5-50 óra.-acetate. Generally, from 0.01 to 3 moles, preferably 0.1 to 1 moles, of base are used per mole of compound (V), generally from 1 to 5 moles, preferably from 13 to 3 moles, of the compound (VI). The condensation reaction is generally carried out at a temperature of from 0 to 150 ° C, preferably from 20 to 100 ° C, for a period of from 0.5 to 50 hours.
Az (1-4) általános képletű vegyűleteket a c) eljá rással előállított (1-5) általános képletű vegyületek redukálásával is előállíthatjuk. A reakciót általában katalitikus redukálással folytatjuk le a katalizátor szempontjába megfelelő oldószerben. Oldószerként általában alkoholokat használhatunk (például metanolt, etanolt, propánok), étereket (például dioxánt, dimetoxi-etánt, tetrahidrofuránt), etil-acetátot, ecetsavat, dimetil-formamidot. A katalizátor lehet például palládium-korom, palládium-szén, platina-oxid. A reakciót lefolytathatjuk normál hőmérsékleten és nyomáson, de dolgozhatunk megemelt hőmérsékleten (mintegy 40-100 °C) és nyomáson is és így meggyorsíthatjuk a reakciót.The compounds of formula (I-4) may also be prepared by reduction of compounds of formula (I-5) obtained by process (c). The reaction is generally carried out by catalytic reduction in a suitable solvent for the catalyst. Suitable solvents are generally alcohols (e.g. methanol, ethanol, propanes), ethers (e.g. dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran), ethyl acetate, acetic acid, dimethylformamide. The catalyst may be, for example, palladium carbon black, palladium carbon, platinum oxide. The reaction may be carried out at normal temperature and pressure, or may be carried out at elevated temperature (about 40-100 ° C) and pressure to accelerate the reaction.
Az R2 helyén az α-helyzetben hidroxilcsoporttal rendelkező alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy sóját a b) eljárást követően, az i) reakcióvázlat szerint állítjuk elő [a képletekben R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilcsoport), a többi szubsztituens jelentése az előzőekben megadott].R 2 is, following the procedure compound of formula or a salt thereof (I) an alkyl hydroxy groups b to the α-position), prepared as described in Scheme I) [wherein R 3 is hydrogen or lower alkyl (e.g. methyl, ethyl , propyl, isopropyl, butyl, isobutyl), the other substituents are as defined above].
Ha az (1-6) általános képletű vegyűleteket, azaz az R2 helyén -CH2-R3 általános képletnek megfelelő rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket vagy sóikat [a továbbiakban együttesen (1-6) általános képletű vegyületek] halogénezzük, a (VII) általános képietü vegyűleteket vagy sóikat [a továbbiakban (VII) általános képletű vegyületek] kapjuk.When compounds or salts containing the Compounds (1-6) of the formula, i.e., a lower alkyl group, R 2 is -CH 2 -R 3 corresponding formula [hereinafter referred to collectively as (1-6) a compound of formula] is halogenated, (VII ) or a salt thereof (hereinafter referred to as a compound of formula VII).
A (VII) általános képletű vegyület ezután hidrolízissel a találmány szerinti (1-7) általános képletű vegyületekké vagy sóikká [a továbbiakban (1—7) általános képletű vegyületek] alakíthatók. Az (1—6) általános képletű vegyületet előnyösen gyökös iniciátor, például benzoil-peroxid vagy α,α’-azo-biszizobutironitril jelenlétében N-bróm- vagy N-klór-szűkcinimiddel halogénezhetjük. A reakciót egyszerűen lefolytathatjuk oldószerben, például szén-tetrakloridban vagy kloroformban való visszafolyatás közben. 1 mól (1-6) általános képletű vegyületre számítva általában 0,01 — —0,2 mól gyökös iníciátort használunk. A kapott ahalogénezett származékot [(VII) általános képletű vegyület] kívánt esetben izolálás és tisztítás után az α-hidroxi-származék izolálása nélkül, közvetlenül hidrolizálhatjuk [(1-7) általános képletű vegyület], A hidrolízist előnyösen ásványi savval folytatjuk le megfelelő oldószerben. Oldószerként használhatunk például dioxánt, tetrahidrofuránt vagy dimetoxi-etánt, ásványi savként például sósavat vagy kénsavat. A reakcióhőniérséklet 20-100 °C,a reakcióidő 03-10 óra.The compound of formula (VII) can then be hydrolyzed to form the compounds of formula (I-7) or salts thereof (hereinafter compounds of formula (I-7)). Preferably, the compound (I-6) may be halogenated in the presence of a radical initiator, such as benzoyl peroxide or α, α'-azobisisobutyronitrile, with N-bromo or N-chlorosuccinimide. The reaction may conveniently be carried out under reflux in a solvent such as carbon tetrachloride or chloroform. Generally 0.01 to -0.2 moles of the radical initiator are used per mole of the compound (1-6). The resulting halogenated derivative (VII) may, if desired, be directly hydrolyzed without isolation of the α-hydroxy derivative (compound (I-7)) after isolation and purification. The hydrolysis is preferably carried out with a mineral acid in a suitable solvent. Suitable solvents are, for example, dioxane, tetrahydrofuran or dimethoxyethane, and the mineral acids are, for example, hydrochloric acid or sulfuric acid. The reaction temperature is 20-100 ° C and the reaction time is 03-10 hours.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű tiazolididíon-származékok ismert módon izolálhatok és tisztíthatok, például bepárlással, csökkentett nyomáson történő bepárlással, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, fázis-átvitellel vagy kromatográfiásan.The thiazolidinediones of formula (I) according to the invention may be isolated and purified by conventional means, for example by evaporation, evaporation under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer or chromatography.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik kiváló vércukor- és vérzsfrszinf csökkentő hatásúak emlősöknél (például egereknél, patkányoknál, macskáknál, kutyáknál, majmoknál, lovaknál és embereknél) és mind az akut, mid a szubakut toxieitásuk alacsony. így tehát az (I) általános képletű tiazoHdlndion-származékok értékesek a hiperlipémia és a cukorbaj gyógyításában. A vegyűleteket általában orálisan, így tabletták,kapszulák, porok vagy granulátumok formájában adagoljuk, de adagolhatok párén terálisan, injektálható oldatok, kúpok, pelletek formájában is. A cukorbaj és a hiperlipérfiia kezelésére felnőtteknek a napi adag orálisan Opi—10 mg/kg, parenterálisan 0005-10 mg/kg és ezeket az adagokat célszerűen naponta egyszer vagy hetente 2—4 alkalommal részletekben adagoljuk.The compounds of formula I according to the invention and their salts have excellent blood glucose and blood fractions inhibitory activity in mammals (e.g. mice, rats, cats, dogs, monkeys, horses and humans) and all have acute and subacute toxicity. Thus, the thiazole derivatives of formula I are useful in the treatment of hyperlipaemia and diabetes. The compounds are generally administered orally, such as in the form of tablets, capsules, powders or granules, but may also be administered in the form of powders for injection, solutions, suppositories, and pellets. For the treatment of diabetes mellitus and hyperlipaemia in adults, the daily dose is Opi-10 mg / kg orally, 0005-10 mg / kg orally, and these doses are preferably administered once or twice daily 4 times per week.
A találmányunk szerinti c) eljárás kiindulási vegyüle teként alkalmazott (V) általános képletű vegyületet például a következők szerint állítjuk elő:The compound of formula (V) used as starting material for process c) of the present invention is prepared, for example, as follows:
In) Az (V-1) általános képletű vegyületek,azaz olyan (V) általános képletű vegyületek előállítása, ahol m értéke 0:In) Preparation of compounds of formula V-1, i.e. compounds of formula V wherein m is 0:
a reakciót az a) reakcióvázlat szemlélteti (a képletekben a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott).the reaction is illustrated in Scheme a) (wherein the substituents have the meanings given above).
A (VIII) általános képletű vegyületeknek a (X) általános képletű vegyületekké való átalakítását a (VIII) általános képletű és a (IX) a'ltalános képletű vegyületeknek nátrium-hidrid jelenlétében lefolytatott kondenzálásával végezzük. A reakciót lefolytathatjuk oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetil-szulfcxidban, tetrahidrofuránban vagy dimetoxi -et áriban - 10 °C és 30 UC közötti hőmérsékleten. A (X) általános képletű vegyületeknek az (V-1) általános képletű vegyületekké való átalakítását a vegyületnek Raney-nikkel-ötvözet jelenlétében, vizes hangyasav-oldatban való melegítésével folytatjuk le.Conversion of compounds of formula VIII to compounds of formula X is accomplished by condensation of compounds of formula VIII with the general formula IX in the presence of sodium hydride. The reaction is carried out in a solvent such as dimethylformamide, dimethyl szulfcxidban, tetrahydrofuran price room dimethoxy -ethyl or - at a temperature between 30 and 10 ° C U C. Conversion of compound (X) to compound (V-1) is accomplished by heating the compound in aqueous solution of formic acid in the presence of Raney nickel alloy.
,b) Az (V—2) általános képletű vegyületek, azaz clyan (V) általános képletű vegyületek előállítása, ahol m értéke 0 és n értéke 1, vagy m és n értéke is 1 és Z jelentése karbonilcsoport:(b) Preparation of compounds of formula (V-2), ie clyan of formula (V) wherein m is 0 and n is 1 or both m and n are 1 and Z is carbonyl:
A reakciót a b) reakcióvázlat szemlélteti [a képletekben a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott].The reaction is illustrated in Scheme b (wherein the substituents have the meanings given above).
A (II) általános képletű vegyületeknek a (XI) képletű vegyülettel végbemenő kondenzációs reakcióját, amelynek eredményeképpen az (V—2) általános képletű vegyűleteket állítjuk elő, általában oldószerben így dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, acetonban vagy metil-etil-ketonban folytatjuk le bázis (például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát) jelenbitében 0—150 °C hőmérsékleten.The condensation reaction of the compounds of formula (II) with the compound of formula (XI) results in the preparation of compounds of formula (V-2), usually in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetone or methyl ethyl ketone. (e.g., sodium carbonate or potassium carbonate) at 0-150 ° C.
l.c) Az (V-3) általános képletű vegyületek, azaz olyan (V) általános képletű vegyületek előállítása, ahol m és n értéke 1 és Z jelentése hidroxi-metilén-csoport:l.c) Preparation of Compounds of Formula V-3, i.e. Compounds of Formula V wherein m and n are 1 and Z is hydroxymethylene:
A reakciót a c) reakcióvázlat szemlélteti [a képletekben a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott]. A (H-l) általános képletű vegyületeknek a (XII) képletű vegyülettel végbemenő reakcióját az előzőekben a (II) általános képletű vegyületek és a (XI) képletű vegyület között végbemenő reakcióhoz hasonló módon folytatjuk le. A kapott (ΧΙΠ) általáros képletű vegyületet ezután ismert módon, például rátrium-bór-hidriddel oldószerben, így metanolban; etanolban, vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy ezek elegyében redukáljuk a (XIV) általános képletű vegyületekké, amelyeket ezt követően a (X) általános képletű vegyületeknek az (V-1) általános képletű vegyületekké való átalakításánál leírtak szerint alakítunk az (V-3) általános képletű vegyületekké.The reaction is illustrated in Scheme c (wherein the substituents have the meanings given above). The reaction of the compounds of formula (H-1) with the compound of formula (XII) is carried out in a similar manner to the reaction of the compounds of formula (II) with the compound of formula (XI) above. The resulting compound of formula (ΧΙΠ) is then prepared in a manner known per se, for example with sodium borohydride in a solvent such as methanol; in ethanol or Ν, Ν-dimethylformamide or a mixture thereof to form compounds of formula (XIV) which are subsequently converted to compounds of formula (V-1) as described for the conversion of compounds of formula (X) into compounds of formula (V-1) 3).
194.199194 199
2a) A (IV-1) általános képletű vegyületek, azaz olyan (TV) általános képletű vegyületek előállítása, ahol m értéke 0:2a) Preparation of compounds of formula IV-1, i.e. compounds of formula TV, wherein m is 0:
A reakciót a d) reakcióvázlat szemlélteti [a képle-, tekben R4 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, a többi szubsztituens jelentése az előzőekben megadott]:The reaction is illustrated in Scheme d) (wherein R 4 is hydrogen or lower alkyl, the other substituents are as defined above):
A (XVJH) és (XIX) általános képletekben R4 jelentésében a rövid szénláncú alkilcsoport 1—4 szénatomos, így metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport.In the formulas (XVJH) and (XIX), the lower alkyl group in the formula R 4 is 1-4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl or butyl.
A (Vili) általános képletű vegyületeknek a (XVI) általános képletű vegyületekké való átalakítása során a (VIII) általános képletű vegyületet a (XV) általános képletű vegyűlettel kondenzáljuk, például nátriumrhidrid jelenlétében. A reakciót lefolytathatjuk oldószerben, így dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban -10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. Az ezt követő, a (XVI) általános képletű vegyületeknek a (XVII) általános képletű vegyületekké való átalakítására szolgáló reakciót egyszerűen végrehajthatjuk például úgy, hogy a (XVI) általános képletű vegyületet ismert módon, palládium-szén-kataÜzátor alkalmazásával vagy pedig cinknek vagy vasnak és ecetsavnak az alkalmazásával redukáljuk. A (XVII) általános képletű vegyűleteket tiszta termékké izolálhatjuk vagy izolálás és tisztítás nélkül továbbreagáltathatjuk. A (XVII) általános képletű vegyületeknek a (XIX) általános képletű vegyületekké való átalakítását az úgynevezett Meerwein arilezési reakcióval végezzük, amely szerint a (XVII) általános képletű vegyületet hidrogén-halogenid (HY) jelenlétében diazotáljuk, majd akrilsawal vagy annak (XVIII) általános képletű észterével reagáltatjuk rézkatalizátor (például réz(I)-oxid, réz(II)-oxid, réz(I)-klorid, réz(II)-klorid, réz(I)-bromid vagy réz(ll)-bromid) jelenlétében. A (XIX) általános képletű vegyületet kromatográfiásan tisztíthatjuk vagy pedig izolálás és tisztítás nélkül használható fel a következő lépésben.In converting the compound of formula VIII to the compound of formula XVI, the compound of formula VIII is condensed with the compound of formula XV, for example in the presence of sodium hydride. The reaction may be carried out in a solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran at a temperature of -10 ° C to 30 ° C. The subsequent reaction for converting a compound of formula (XVI) into a compound of formula (XVII) can be easily carried out, for example, by employing a compound of formula (XVI) in a known manner, using a palladium-carbon catalyst, or zinc or iron and acetic acid. The compounds of formula (XVII) may be isolated as a pure product or further reacted without isolation or purification. The conversion of the compound of formula XVII to the compound of formula XIX is accomplished by the so-called Meerwein arylation reaction wherein the compound of formula XVII is diazotized in the presence of hydrogen halide (HY) followed by acrylic acid or its formula XVIII. ester in the presence of a copper catalyst (e.g., copper (I) oxide, copper (II) oxide, copper (I) chloride, copper (II) chloride, copper (I) bromide or copper (II) bromide). The compound of formula (XIX) may be purified by chromatography or may be used in the next step without isolation or purification.
A (IV—1) általános képletű vegyületek a (XIX) általános képletű vegyületeknek tiokarbamiddal való reakciójával állíthatók elő.Compounds of formula (IV-1) may be prepared by reaction of compounds of formula (XIX) with thiourea.
A reakciót általában oldószerben, így alkoholban (például metanolban, etanolban, propanolban, 2-propanolban, butanolban, izobutanolban, 2-metoxi-etanolban), dimetil-szulfoxidban vagy szulfolánban folytathatjuk le. A reakcióhőmérséklet 20—180 °C, előnyösen 60-150 °C. 1 mól (XIX) általános képletű vegyületre számítva 1—2 mól tiokarbamidot használunk. A reakcióban melléktermékként hidrogén-halogenid keletkezik,ennek megkötésére a reakciót például nátrium-acetát vagy kálium-acetát jelenlétében folytatjuk le. A nátrium-vagy kálium-acetátból 1 mól (XIX) általános képletű vegyületre számítva általában 1 -1 5 íróit használunk. A reakcióban a (IV-1) általános képletű vegyűleteket kapjuk, amelyeket kívánt esetben izolálhatunk, de izolálás nélkül, közvetlenül hidrolizálhatunk is.The reaction is usually carried out in a solvent such as alcohol (e.g. methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, 2-methoxyethanol), dimethylsulfoxide or sulfolane. The reaction temperature is 20-180 ° C, preferably 60-150 ° C. 1-2 mol of thiourea are used per mole of compound (XIX). Hydrogen halide is formed as a by-product in the reaction and is carried out in the presence of, for example, sodium acetate or potassium acetate. Generally, 1 to 15 scribes are used per mole of the compound of formula (XIX) from sodium or potassium acetate. The reaction gives compounds of formula IV-1 which may be isolated if desired, but may be directly hydrolysed without isolation.
Az R1 helyén hidroxilezett fenilcsoportot tartalmazó (XVII) általános képletű vegyűleteket úgy szintetizálhatjuk, hogy az R1 helyén benzil-oxi-cssoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (Vili) általános képletű vegyületet a (XV) általános képletű vegyűlettel kondenzáljuk és a kapott (XVI) általános képletű vegyületet katalitikusán redukáljuk és így egyidejűleg redukáljuk a nitrocsoportot & végezzük el a debenzilezést.Compounds of formula (XVII) wherein R 1 is hydroxylated phenyl can be synthesized by condensation of compound (VIII) wherein R 1 is substituted by benzyloxy with compound (XV) and the resulting compound (XVI). The compound of formula (II) is catalytically reduced to simultaneously reduce the nitro group and debenzylate.
A (XVII) általános képletű vegyületek az e) reakcióvázlat szerint is szintetizálhatók [a képletekben a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott]:Compounds of formula (XVII) may also be synthesized according to Scheme (e) (wherein the substituents have the meanings given above):
A (XXI) általános képletű vegyületek előállítására a (II—2) általános képletű vegyületet a (XX) képletű vegyűlettel kondenzáljuk. Ezt a reakciót általában oldószerben, igy dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, acetonban vagy metil-etil-ketonban folytatjuk :e bázis (például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát) jelenlétében. A kapott (XXI) általános képletű vegyületet a (XVII) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk. A hidrolízises reakciót ásványi savval (például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy kénsavval) vagy előnyösebben alkálifém-hidroxiddal (például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal) folytatjuk le oldószerben, így metanolban, etarolban, propanolban, 2-propánólban vagy 2-metoxi-propanolban visszafolyatás közben.The compound of formula (XXI) is prepared by condensing the compound of formula (II-2) with the compound of formula (XX). This reaction is usually carried out in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetone or methyl ethyl ketone in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate. The resulting compound of formula XXI is hydrolyzed to give compound of formula XVII. The hydrolysis reaction is carried out with a mineral acid (e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid) or more preferably an alkali metal hydroxide (e.g. sodium hydroxide or potassium hydroxide) in a solvent such as methanol, ethanol, propanol or 2-propane. in propanol under reflux.
2b) A (IV—2) általános képletű vegyületek, azaz olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítása, ahol m értéke 1:2b) Preparation of compounds of formula IV-2, i.e. compounds of formula IV wherein m is 1:
A reakciót az f) reakcióvázlat szemlélteti [a képletekben a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott],The reaction is illustrated in Scheme (f) (where the substituents have the meanings given above),
A (Π-3) általános képletű vegyületeknek a (XX) képletű vegyűlettel végbemenő kondenzációs reakcióját a (II—2) általános képletű és (XX) képletű vegyületek kondenzációs reakciójához hasonlóan folytatjuk le. A kapott (XXII) általános képletű vegyületet ismert módon, nátrium-bór-hidriddel redukáljuk metanolban vagy etanolban, majd az így kapott (XXIII) általános képletű vegyületet a (XXI) általános képletű vegyület átalakításánál leírtak szerint hidrolizáljuk, igy a (XXIV) általános képletű vegyüleret kapjuk. A (IV-1) általános képletű vegyületeknek a (XVII) általános képletű vegyületekből való előállításához hasonlóan állítjuk elő a (XXIV) általános képletű vegyületekből a (IV—2) általános képletű vegyűleteket a (XIX-1) általános képletű vegyületeken át.The condensation reaction of the compounds of formula (Π-3) with the compound of formula (XX) is carried out in a similar manner to the condensation reaction of the compounds of formula (II-2) and the formula (XX). The compound of formula (XXII) thus obtained is reduced in known manner with sodium borohydride in methanol or ethanol, and the compound of formula (XXIII) thus obtained is hydrolyzed as described in the conversion of compound of formula (XXI) to give compound of formula (XXIV). we get a compound. Similarly to the preparation of compounds of formula (IV-1) from compounds of formula (XVII), compounds of formula (IV-2) are prepared from compounds of formula (XXIV) via compounds of formula (XIX-1).
Az olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyeknek képletében m értéke 0 például a J. Am. Chem. Soc., 56, 470 (1934) irodalmi helyen vagy a 219.169. számú japán közrebocsátási iratban lei tak szerint vagy ezekkel analóg eljárások szerint isdőállíthatók.Starting compounds of formula II wherein m is 0 are, for example, J. Am. Chem. Soc., 56, 470 (1934) or 219.169. Japanese Patent Application Laid-open No. 6,198,198, according to the invention, or analogous thereto.
A (H-4) általános képletű vegyületek, azaz az olyan (II) általános képletű vegyületek, ahol m értéke 1, a következők szerint állíthatók elő:Compounds of formula (H-4), i.e. compounds of formula (II) wherein m is 1, may be prepared as follows:
3. A reakciót a g) reakcióvázlat szemlélteti [a képlett kben a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott]:3. The reaction is illustrated in Scheme g) (wherein the substituents have the meanings given above):
\ reakciót a (XXV) általános képletű vegyületek halogénezésével folytatjuk le. Ezek a vegyületek előállí1 hatók például a Chem. Bér.84,96 (1951), Nihon Kapaku Zasshi, 86 , 942 (1965), Bull. Soc. Chim. Fraice, 9 3962 (1968), J. Chem. Soc., C. 1397 (1968) irodalmi helyen, vagy a 2.152557, számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban leírlak vagy ezekkel analóg eljárások szerint. A halogént zést például halogénnel, előnyösen brómmal végeztük, megfelelő oldószerben (például kloroformban vagy szén-tetrakloridban), 30-60 °C hőmérsékleten.The reaction is carried out by halogenating the compounds of formula (XXV). Preparation of these compounds 1, for example in Chem. Bér.84,96 (1951), Nihon Kapaku Zasshi, 86, 942 (1965), Bull. Soc. Chim. Fraice, 9, 3962 (1968), J. Chem. Soc., C. 1397 (1968), or in German Patent Publication No. 2.152557, or analogous thereto. The halogenation is carried out, for example, with halogen, preferably bromine, in a suitable solvent (e.g. chloroform or carbon tetrachloride) at a temperature of 30-60 ° C.
A (IV-1) általános képletű vegyületek előállításánál kiindulási vegyületként hasznát (Vili) általános képletű vegyületek a következő eljárásokkal állíthatók :lő:The starting compound (VIII) used in the preparation of compounds of formula (IV-1) may be prepared by the following processes:
a) a (VIII— 1) általános képletű vegyületek, azaza) compounds of the formula VIII-1, ie
194.199 olyan (VIII) általános képietű vegyületek előállítása, ahol n értéke 2:194.199 for the preparation of compounds of formula VIII wherein n is 2:
A reakdót a h) reakcióvázlat szemlélteti [a képletekben Rs jelentése rövid szénláncű alkilcsoport].The reaction is illustrated in Scheme (h) (wherein R s is lower alkyl).
A (XXVI) és (XXVII) általános képietű vegyületek reakdóját oldószerben, így alkanolban (például metanolban, etanolban vagy propanolban), vagy oldószer nélkül folytatjuk le, 40-150 °C hőmérsékleten való melegítéssel.The reaction of the compounds of formula (XXVI) and (XXVII) is carried out in a solvent such as an alkanol (e.g. methanol, ethanol or propanol) or without a solvent by heating at 40-150 ° C.
A kapott (XXVIII) általános képietű vegyületet ismert módon, például litium-alumínium-hidriddel redukáljuk a (VIII-1) általános képietű vegyületté. Az X helyén oxigénatomot tartalmazó (XXVHI) általános képietű vegyületek a 201.771. és 219.169.számú japán közrebocsátási irat szerint, vagy ezekkel analóg eljárásokkal szintén előállíthatók.The resulting compound of formula (XXVIII) is reduced to compound of formula (VIII-1) by known methods, such as lithium aluminum hydride. Compounds of formula (XXVHI) wherein X is O are described in U.S. Patent No. 201,771. and Japanese Patent Laid-open Publication Nos. 219,169 and 219,199, or analogous methods thereof.
4.b) Az olyan (VIII) általános képietű vegyületek, amelyeknek képletében n értéke 1, előállíthatók például a 219.169. számú japán közrebocsátási irat, vagy ezzel analóg eljárás szerint.4.b) Compounds of formula VIII wherein n is 1 can be prepared, for example, by the method described in 219.169. Japanese Patent Application Laid-Open No. 6,198,198 or an analogous procedure.
A következő példák, referencia-példák és kísérleti példák találmányunkat szemléltetik, de nem korlátozzák.The following Examples, Reference Examples and Experimental Examples illustrate the invention but do not limit it.
1. példaExample 1
5-(4-HidrQxi-benzil)-2,44iazoIidindion (9,4 g) Ν,Νg -dimetil-formamidban (80 ml) készített oldatához hozzáadunk 60%-os olajos nátrium-hidridet (3,4 g) és a reakdóelegyet 30 percig keverjük. A kapott reakcióelegyhez szobahőmérsékleten hozzáadjuk 4-(klór-meril)-2-fenil-oxazol (9,6 g) N.N-dimetil-i'ormamidban (20 ml) készített oldatát. Az így kapott reakdóele10 gyet 1 órán át keveqük 70 °C hőmérsékleten, majd /ízbe öntjük és a vizes reakdóelegyet etil-acetáttal íxtraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk,szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk, így az 5-[4-(2-fenil-4- olazolil-metolxi) -benzil] -2,4-tiazolidindiont (9,1 g, 47,4 %) kapjuk. A kapott terméket etanolból átkristályosítjuk, így színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 188-189 °C.To a solution of 5- (4-Hydroxy-xyl-benzyl) -2,44-azo-azide indione (9.4 g) in Ν, Νg-dimethylformamide (80 mL) was added 60% sodium hydride (3.4 g) and the reaction mixture. Stir for 30 minutes. To the reaction mixture was added a solution of 4- (chloromethyl) -2-phenyloxazole (9.6 g) in N, N-dimethylformamide (20 mL) at room temperature. The resulting reaction mixture was stirred at 70 ° C for 1 hour, then poured into taste and the aqueous reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (magnesium sulfate) and evaporated to give 5- [4- (2-phenyl-4-olazolylmethoxy) benzyl] -2,4-thiazolidinedione (9.1 g, 47.4%). The product was recrystallized from ethanol to give colorless needles, m.p. 188-189 ° C.
Elemanalízis a C2oHi6N204S összegképlet alapján: számított: C% 63,15, H% 4,24, N% 7,36, talált: C% 63,19, H% 4,16, N% 7,23.Analysis for C 2 Ohi 6 N 2 0 4 S: Calcd: C 63.15%, H 4.24%, N 7.36%, found C% 63.19, H% 4.16, N% 7.23.
2—9. példa2-9. example
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő az I. táblázatban felsorolt vegyületeket.Similarly to Example 1, the compounds listed in Table I were prepared.
10. példaExample 10
60%-os olajos nátrium-hidridet (1,32 g) hozzáadunk 5-(4-hidroxi-benzil)-2,4-tiazolidindion (3,35 g) Ν,Ν-dimetil-formamidban (30 ml) készített oldatához, majd a reakdóelegyet 30 perdg keveqük. A kapott reakdóelegyhez szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 4-{klór-metil)-2-(l -metil-dklohexil)-oxazol (331 g) Ν,Ν-dimetil-formamidban (5 ml) készített oldatát. Az így kapott reakdóelegyet 1 órán át keverjük 60 “C hőmérsékleten, vízbe öntjük és a vizes reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuic. Az etil-acctUos fázist vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot szilikagél oszlopon (70 g) kromatografáljuk. Hexán/etil-acetát (2:1, térf/térf) elegy ével végzett eluálás után az 5- 4-{2-(l-metil-dklohexil)-4-oxazolil-metoxi]-benzil -2,4-tiazolidindiont kapjuk olajként. A kapott olajos anyaghoz hozzáadjuk nátríum-2-etil-heXanoát izopropanolban készített oldatát (2 n, 3 ml), majd a kapott reakdóelegyet éterrel kezeljük. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így az 5-4-(2-(1-metil-cilohexil)-4-oxazolil-metoxi 1-benzil -tiazolidin. 2,4-dion 41 átrium-sót (2 fi g 36 3%) kapjuk. Az anyag45 nak metanolból való átkristályosítása után színtelen lemezeket kapunk, op.: 285-287 °C (bomlás).Add 60% oily sodium hydride (1.32 g) to a solution of 5- (4-hydroxybenzyl) -2,4-thiazolidinedione (3.35 g) in Ν, Ν-dimethylformamide (30 mL), then the reaction mixture was stirred for 30 turns. A solution of 4- (chloromethyl) -2- (1-methyldichlohexyl) oxazole (331 g) in Ν, Ν-dimethylformamide (5 mL) was added dropwise to the resulting reaction mixture at room temperature. The resulting reaction mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour, poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (magnesium sulfate) and evaporated. The oily residue was chromatographed on a silica gel column (70 g). Elution with hexane / ethyl acetate (2: 1, v / v) gave 5- 4- {2- (1-methyldichlohexyl) -4-oxazolylmethoxy] benzyl-2,4-thiazolidinedione. oil. To the resulting oil was added a solution of sodium 2-ethylhexanoate in isopropanol (2N, 3 mL) and the resulting reaction mixture was treated with ether. The precipitated crystals were collected by filtration to give 5-4- (2- (1-methylcylohexyl) -4-oxazolylmethoxy-1-benzylthiazolidine. Recrystallization from 45 n k of methanol gave colorless plates, m.p. 285-287 ° C (dec).
Elemanalízis a C2 2Η2 3N2O4SNa összegképlet alapján:Elemental analysis based on the formula C 2 2 Η 2 3 N 2 O 4 SNa:
számított: C% 59,70, H% 5,49, N% 6,63, talált: C% 59,76, H% 5,56, N% 632.H, 5.49; N, 6.63. Found: C, 59.76; H, 5.56; N, 632.
11. példaExample 11
A 10. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő az 5-(4-(2-dklohexil-4-tiazolil-metoxi)-benzfl]-2,4-tia55 zolidindion-nátrium-sót. Kitermelés 20,4%. A terméknek metanolból való átkristályosítása után színtelen prizmákat kapunk, op.: 298-300 °C (bomlás). Elemanalízis a C20lI24N2O3S5Na összegképlet alapján:Similarly as in Example 10, the sodium salt of 5- (4- (2-dichlohexyl-4-thiazolylmethoxy) benzyl) -2,4-thia55 zolidinedione was obtained in a yield of 20.4%. recrystallization gave colorless prisms, mp .: 298-300 ° C (decomposition) Elemental analysis for C 2 0 lI 24 N 2 O 3 S5Na Calcd.:
számított: C% 56,59, H% 4^9, N% 6,60, talált: C% 56,42, H% 5,02, N% 6,72.Found: C, 56.42; H, 5.02; N, 6.72. Found: C, 56.59; H, 4-9; N, 6.60.
194.199194 199
12. példaExample 12
2-Imino-5- 4-{2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-benzil -4-tíazolidinon (183 g), 2 n sósav-oldat (200 ml) és etanol (200 ml) elegyét 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk és szárítjuk (magnézium-szulfát). Az oldószert le desztilláljuk, így az 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-benzíl -2,4-tiazolidindiont (180 g, 95,7%) kapjuk. A terméket etanolból átkristályosítva szül télén tűkristályokat kapunk, op.: 113R Elemanalízis a CjiHíoN204S összegképlet alapján: számított: C% 64,69, H% 4,93, N% 636, talált: C% 64,48, H% 4,91, N% 6,75.2-Imino-5- 4- {2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzyl -4-thiazolidinone (183 g), 2N hydrochloric acid (200 mL) and ethanol ( 200 ml) was refluxed for 12 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water and dried (magnesium sulfate). The solvent was distilled off to give 5- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzyl-2,4-thiazolidinedione (180 g, 95.7%). Recrystallization from ethanol gave birth plot needles, m.p .: 113R Analysis for CjiHíoN 2 0 4 S: Calcd: C% 64.69, H% 4.93, N% 636,% Found: C 64.48, H % 4.91, N% 6.75.
13-32. példa 10 A 12. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a II. táblázatban felsorolt vegyületeket.13-32. Example 10 Similarly to Example 12, Example II was prepared. Compounds listed in Table II.
H. táblázat (I—42) általános képletü vegyületekTable H. Compounds of Formula I-4 2
33. példaExample 33
2-Imino-5-[4-(5-metil-2-fenil-4- oxazolil-metoxi) - g« -benzil j-4-tiazolidinon (11,4 g), 1 n kénsav-oldat (100 ml) és dioxán (100 ml) elegyét 5 órán át keveijük 80 °C hőmérsékleten, majd vízbe öntjük. A vizes reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot szilikagél 55 oszlopon (200 g) kromatografáljuk és a kloroform/ /metanol (100:1, térf/térf) eleggyel eluált frakciókból kinyerjük az 5-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolll-metoxi)-benzil]-2,4-tiazolidindiont (6,7 g, 583%T- Etilacetát/ /hexán elegyéből való átkristályosítás után színtelen lemezeket kapunk,op.: 162-163 °C. 60 tlemanalízis a CjiHi8N2O4S összegképlet alapján: számított: C% 6395, H% 4,60, N% 7,10, talált: C% 63 34, H% 4,63, N% 69O.2-Imino-5- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) g] -benzyl] -4-thiazolidinone (11.4 g), 1 N sulfuric acid solution (100 mL) and dioxane (100 mL) were stirred at 80 ° C for 5 hours and then poured into water. The aqueous reaction mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water, dried (magnesium sulfate) and evaporated. The oily residue was chromatographed on silica gel 55 columns (200 g) and the fractions eluted with chloroform / methanol (100: 1, v / v) to give 5- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazole-1-ol). ylmethoxy) benzyl] -2,4-thiazolidinedione (6.7 g, 583% ethyl acetate T / / after recrystallization from hexane gave colorless plates, mp .: 162-163 ° C. tlemanalízis the CjiHi 60 N 2 O 8 S 4 ratings: calcd: C% 6395, H% 4.60, N% 7.10% found: C 63 34% H 4.63% N 69O.
A termflc IR- és NMR-spektrum adatai azonosak a 6. példa szerinti vegyület megfeleld adataival.The IR and NMR spectra of the thermoflc were identical to those of the compound of Example 6.
34. példaExample 34
2-Imino-5-<4- (2-[5-metil-2-(l-metil-ciklohexíl)4-cxazolil]-etoxlJ-benzil>-4-tiazolidinon (93 g), 2 n sósev-oldat (100 ml) és etanol (100 ml) elegyét 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk. A visszamaradó2-Imino-5- <4- (2- [5-methyl-2- (1-methylcyclohexyl) 4-oxazolyl] ethoxyl] benzyl} -4-thiazolidinone (93 g), 2N hydrochloric acid ( 100 ml) and ethanol (100 ml) are refluxed for 15 hours, the reaction mixture is poured into water and the aqueous mixture is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate phase is washed with water, dried (magnesium sulfate) and evaporated.
194.199 olajos anyagot feloldjuk metanolban (10 ml) és a kapott oldathoz hozzáadunk 10 g 28%-os metanolos nátriuni-metilát-oldatot. Az így kapott oldathoz étert (100 ml) adunk és a keletkező kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etanolból átkristályosítjuk, így az 5-<4- 2-f 5-meti I-2-(1-nretil-ciklohc xil )-4-oxazoül ]-etoxi -bcnzil>-2,4-tÍazolidindion-nátriumsót (5,1 g, 515%) kapjuk. A' színtelen prizmák olvadáspontja 250-251 °C (bomlás).The oil was dissolved in methanol (10 mL) and 10 g of 28% sodium methoxide solution in methanol was added. To the resulting solution was added ether (100 mL) and the resulting crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol to give 5- (4- {2- [5-methyl-2- (1-methylethylcyclohexyl) -4-oxazoyl]]. -ethoxy-benzenesulfo-2,4-thiazolidinedione sodium salt (5.1 g, 515%) was obtained. The colorless prisms have a melting point of 250-251 ° C (dec.).
Elemanalízis a C23H27N'2O4SNa összegképlet alapján:Elemental analysis based on the formula C 23 H 2 7 N ' 2 O 4 SNa:
számított: C% 61,32, H% 6j04, N% 6,22, 5 talált: C% 61,47, H% 6,14, N% 6,48.calculated: C% 61.32, H% 6j04, N 6.22%, 5% Found: C 61.47, H 6.14%, N 6.48%.
35-37. példa35-37. example
A 34. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a III. táblázatban felsorolt vegyületeket.Similar to Example 34, the compound of Example III was prepared. Compounds listed in Table II.
III.' áblázat (I—43) általános képletű vegyületekIII. ' See Table II for compounds of Formula I-4 3
38. példaExample 38
1) Ν-Bróm -szukcinimidet (2,75 g) visszafolyatás és forralás közben részletekben hozzáadunk 4- 4-[2(5-mctil-2-fenil4-oxazolil)-etoxi]-benzil -2,4-tiazolidin dion (6,0 g) és α,α’-azobiszizobutironitril (05 g) szén- 35 -tetrakloridban (150 ml) készített oldatához. A kapott reakcióelegyet 10 percig visszafolyatás közben forraljuk, vízzel mossuk és szárítjuk (magnézium-szulfát). Az oldószert ledesztilláljuk, így az 5- 4-[2-(5-brónuneti!-2-fenil4-oxazolil)-etoxi]-benzil -2,4-tiazolidindiont kapjuk nyers olajként (mintegy 8 g).1) 4-4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -ethoxy] -benzyl-2,4-thiazolidinedione (6) is added in portions under reflux and reflux. , 0 g) and α, α'-azobisisobutyronitrile (05 g) in carbon tetrachloride (150 ml). The resulting reaction mixture was refluxed for 10 minutes, washed with water and dried (magnesium sulfate). The solvent was distilled off to give 5- 4- [2- (5-bromo-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -ethoxy] -benzyl-2,4-thiazolidinedione as a crude oil (about 8 g).
ÍR (nettó) cm’1:1750,1690.IR (net) cm- 1 : 1750.1690.
NMR δ (ppm) CDCl3-ban: 3,03 (2Ht J=7Hz),2,9-3,2 (IH, m), 3.48 (1H, d.d, J=14 és 5Hz), 4,24 (2H, t,NMR δ (ppm) in CDCl3: 3.03 (2HT J = 7Hz), 2.9-3.2 (IH, m), 3:48 (1H, dd, J = 14 and 5 Hz), 4.24 ( 2H, t,
J=7Hz), 4,45 (IH, d.d,J=9 és 5Hz),4,61 (2H,s),681 (2H, d, J=9Hz), 7,10 (2H, d, J^9Hz), 7,4 (3H, m), 45J = 7Hz), 4.45 (1H, dd, J = 9 and 5Hz), 4.61 (2H, s), 681 (2H, d, J = 9Hz), 7.10 (2H, d, J2). 9Hz), 7.4 (3H, m), 45
8,0(2H,m),8,70 (IH,széles s).8.0 (2H, m), 8.70 (1H, broad s).
2) Az 1) szerint kapott olajos anyagot (mintegy 8 g) feloldjuk dioxánban (100 ml) és 2 n sósav-oldatot (100 g) adunk hozzá. A reakcióelegyet 7 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vízbe öntjük. A vizes reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil- 50 -acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon (200 g) kromatografáljuk. Az éter/hexán (1:1 térf/térf) eleggyel eluált frakciókból az 5- 4-[2-(5-hidroximetil-2-feniM-oxazolil)-etoxi]-henzil -2,4-tiazolidindiont (1,31 g, 21,0%) kapjuk. A terméket aceton/hexán elegyéből átkristályosítva színtelen lemezeket kapunk, op.: 98-99 °C.2) The oily substance obtained in 1) (about 8 g) is dissolved in dioxane (100 ml) and 2N hydrochloric acid solution (100 g) is added. The reaction mixture was refluxed for 7 hours and then poured into water. The aqueous reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (magnesium sulfate) and evaporated, and the residue was chromatographed on a silica gel column (200 g). From the fractions eluted with ether / hexane (1: 1 v / v), 5- 4- [2- (5-hydroxymethyl-2-phenyl-oxazolyl) -ethoxy] -benzyl-2,4-thiazolidinedione (1.31 g) was obtained. , 21.0%). The product was recrystallized from acetone / hexane to give colorless plates, m.p. 98-99 ° C.
Elemanalízís a C22H20N2OS S összegképlet alapján: számított: C% 62,25, H% 4,75, N% 6,60, talált: C% 62,08, 11% 456, N% 6,49.H, 4.75; N, 6.60. Found: C, 62.08; 11%, 456; N, 6.49 Found: C, 62.25; H, 4.75;
39. példaExample 39
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő az 5-[4-(4-tiazolil -metoxi )-benzil]-2,4-tiazolidin diont. Kitermelés 18,1%. Aceton/hexán elegyéből való átkristályosítás után színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 151-153’C.5- [4- (4-Thiazolylmethoxy) benzyl] -2,4-thiazolidine dione was prepared as in Example 1. Yield 18.1%. Recrystallization from acetone / hexane gave colorless needles, m.p. 151-153 ° C.
Elemanalízis a Ci4Hi2N2O3S2 összegképlet alapján: számított: C% 52,42, H% 3,78, N% 8,74, talált: C% 52,75, H% 3,78, N% 8,74.Elemental Analysis for C 14 H 12 N 2 O 3 S 2 Calculated: C 52.42, H 3.78, N 8.74, Found C 52.75, H 3.78, N 8.74.
40—45. példa40-45. example
A 12. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a IV. táblázatban felsorolt vegyületeket.Similar to Example 12, the compound of Example IV was prepared. Compounds listed in Table II.
194.199 ' ÍV. táblázat (I—4*) általános képletű vegyületek194.199 'IV. Compounds of formula (I-4 *)
46. példaExample 46
A 34. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő az 5 -<4 - 2 [5 -metil -2 /1 -metil -3 -dklohe xenil)-4-o xazolil ]•etoxi -benzil>-2,4 -tiazolidin dión -nátriumsót. Kitermelés 79,2%- A terméket metanol/etil-acetát elegyéből átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk, op.: 245-246 °C (bomlás).Similarly as in Example 34, 5- [4- [2- (5-methyl-2-methyl-3-dichlohexenyl) -4-oxazolyl] ethoxybenzyl] -2,4-thiazolidinedione was prepared. sodium. Yield 79.2%. The product was recrystallized from methanol / ethyl acetate to give colorless prisms, m.p. 245-246 ° C (dec).
Elemanalízis a C23H25N2O4SNa összegképlet alapján:Elemental analysis based on the formula C 23 H 25 N 2 O 4 SNa:
számított: C% 6139, H% 5,62, N% 6,25, talált: C% 61,70, H% 539, N% 6/01.H, 5.62; N, 6.25. Found: C, 61.70; H, 539; N, 6/01.
47. példaExample 47
Ecetsavanhidridet (1,0 ml) hozzáadunk 5- 4-(2-(2, 5-dimetil-4-oxazolil)-2-hidroxil-etoxil-benzil -2,4-tiazolidindion (03 g) dimetil-ezulfoxiaban (10 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd vízbe öntjük. A kapott reakcióelegyet etil-acetá tál extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot szilikagél oszlopon (40 g) kromatografáljuk és a benzol/aceton (9:1, térfltérf) eleggyel eluált frakciókból kinyerjük az 5- 4-[2-(23-dimetil-4-oxazolil)-2-oxo-etoxi]-benzil-2,4-tiazoBdindÍont (0,24 g,48,3 g). Etil-acetát/hexán elegyből való átkristályosítás utál színtelen lemezeket kapunk, op.: 161-162 °C.Acetic anhydride (1.0 mL) was added to 5- 4- (2- (2,5-dimethyl-4-oxazolyl) -2-hydroxyethoxylbenzyl-2,4-thiazolidinedione (03 g) in dimethylsulfoxia (10 mL) The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate layer was washed with water, dried (magnesium sulfate) and evaporated to give an oily residue. g) Chromatograph and recover the fractions eluted with benzene / acetone (9: 1, v / v) to give 5- 4- [2- (23-dimethyl-4-oxazolyl) -2-oxoethoxy] benzyl-2,4- recrystallization from ethyl acetate / hexane gave off-colorless plates, m.p. 161-162 ° C.
Elemanalízis a Ci7llieN2OíS összegképlet alapján: számított: C% 56,66, H% 4,47, N% 7,77, talált: C% 56,62, H% 4,38, N% 7,60.Analysis calculated for C 7 LLI OIS e N 2: Calcd: C 56.66%, H 4.47%, N 7.77%, found C% 56.62, H% 4.38, N% 7, 60th
48. példaExample 48
A 47. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő az 25 5- 4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-oxo-etoxi]-benzilSimilarly to Example 47, 5- 4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -2-oxoethoxy] benzyl was prepared.
-2,4-tiazolidindiont. Kitermelés 81,3%. Etil-acetát/ /hexán elegyből való átkristályosítás után szhtélén prizmákat kapunk, op.: 168-169 °C.-2,4-thiazolidinedione. Yield 81.3%. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave prismatic stele, m.p. 168-169 ° C.
49. példaExample 49
4-[2 -(5 -Metil -2 -fenil -4 -o xazolil)-e to xl]-be nzaldehid (5,0 g), 2,4-tiazolidindion (3,8 g), piperidin (0,32 ml) és etanol (100 ml) elegyét 5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a kiváló kristályokat szűréssel elválasztjuk, így az 5-4-(2-(5-metil-2 -fenil -4-0 xazolil)-eto xi ]-ben zili dén -2,4 -tiazolidin di ont (5,1 g, 76,8%) kapjuk. Kloroform/etanol elegyébői való átkristályosítás után színtelen tűkristályokat kapunk, op : 213-214 °C.4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzaldehyde (5.0 g), 2,4-Thiazolidinedione (3.8 g), Piperidine (O, 32 ml) and ethanol (100 ml) was stirred for 5 hours under reflux. After cooling, the precipitated crystals are separated by filtration to give 5-4- (2- (5-methyl-2-phenyl-4-xazolyl) -ethoxy) -benzene-diene-2,4-thiazolidinedione (5, Recrystallization from chloroform / ethanol gave colorless needles, m.p. 213-214 ° C.
Elemanalizis a C22Hl8N2O4S összegképlet alapján: számított: C% 65,01, H% 4,46, N% 639, talált: C% 6431, H% 435, N% 6,78.Analysis calculated for C 22 H 18 N 2 O 4 S: C, 65.01; H, 4.46; N, 639. Found: C, 6431; H, 435; N, 6.78.
50—63. példa50-63. example
A 49. példában leírtak szerint állítjuk elő az V. táblázatban felsorolt vegyületeket.The compounds listed in Table V were prepared as described in Example 49.
194.199194 199
51) általános képletű vegyületek5 Compounds of formula ( 1 )
V, táblázatTable V
64. példaExample 64
60%-os olajos nátrium-hidridet (0,24 g) hozzáadunk 4-(4-hidroxi-benzilidén)-2,4-tiazoÉdindion (0,664 g) Ν,Ν-dimetiI-formamidban (20 ml) készített 35 oldatáho, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. A kapott reakcióelegyhez jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 4-(klór-metil)-5-metil-2-feniloxazol (0,623 g) Ν,Ν-dimetil-formamidban (10 ml) készített oldatát.60% Oily Sodium Hydride (0.24 g) was added to a solution of 4- (4-hydroxybenzylidene) -2,4-thiazolidinedione (0.664 g) in Ν, Ν-dimethylformamide (20 mL) and the reaction mixture was stirred for 30 minutes. A solution of 4- (chloromethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (0.623 g) in Ν, Ν-dimethylformamide (10 mL) was added dropwise to the resulting reaction mixture under ice-cooling.
Az így kapott reakcióelegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten , majd vízbe öntjük. A vizes reakció- 40 elegyet ecetsavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk,szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon (50 g) kromatografáljuk. Az etil-acetát/hexán (13, térf/térf) elegyével eluált frakciókból kapjuk az 5-[4-(5-metil-2-fenil-4- 45The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours and then poured into water. The aqueous reaction mixture was acidified with acetic acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (magnesium sulfate) and evaporated. The residue was chromatographed on a silica gel column (50 g). Fractions eluted with ethyl acetate / hexane (13, v / v) afforded 5- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-
-oxazolil-metoxi)-benzilidén ]-2,4-tiazo lidin diont (0,49 g, 4OJ8%)· A terméket kloroform/metanol elegyéből átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk, op.: 225-226 °C.-oxazolylmethoxy-benzylidene] -2,4-thiazolidinedione (0.49 g, 4/8%) · The product was recrystallized from chloroform / methanol to give colorless prisms, mp 225-226 ° C.
Elemanalízis a C2,fíieN2O4S összegképlet alapján: en számított: C% 64,27, H% 4,11, N% 7,14, talált: C% 64,49, H% 3,96, N% 636.Analysis for C 2 N 2 O4S phi BC Calc'd: en Calculated: C% 64.27, H% 4.11, N% 7.14, found C% 64.49, H% 3.96, N% 636th
65. példaExample 65
60%-os olajos nátrium-hidridet (0,24 g) hozzá- 55 adunk 5-(4-hidroxi-benzilidén)-2,4-tiazoíidindion (0,663 g) Ν,Ν-dime til-formamidban (20 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. A kapott reakcióelegyhez jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 4(bróm-acetil)-5-metil-2-feniloxazol (0341 g) Ν,Ν-dimetÍl-formamidben (10 ml) készített oldatát. 6060% Oily sodium hydride (0.24 g) was added to 5- (4-hydroxybenzylidene) -2,4-thiazolidinedione (0.663 g) in Ν, Ν-dimethylformamide (20 mL). and the reaction mixture was stirred for 30 minutes. A solution of 4- (bromoacetyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (0341 g) in Ν, Ν-dimethylformamide (10 mL) was added dropwise to the resulting reaction mixture under ice-cooling. 60
Az így kapott reakcióelegyet 30 percig keveijük jéghűtés közben, majd jeges vízbe öntjük. A vizes fázist ecetsavval megsavanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és acetonból kristályosítjuk, így az 5-4-[2-(5-metil-2-fenil-4oxazolil)-2oxo-etoxi]-benzilidén -2,4-tiazoldindiont (0,42 g, 32,3%) kapjuk. A terméket kloroform/metanol elegyéből átkristályosítva színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 244-245 °C.The reaction mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling and then poured into ice water. The aqueous phase is acidified with acetic acid. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water and crystallized from acetone to give 5-4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -2-oxoethoxy] -benzylidene-2,4-thiazoldinedione (0.42). g, 32.3%). The product was recrystallized from chloroform / methanol to give colorless needles, m.p. 244-245 ° C.
Elemanalízis a C22Hi6N2O5S összegképlet alapján: számított: C% 62,85, H% 334, N% 6,66, ta'ált: C% 6230, H% 3,69, N% 6 $3.Analysis calculated for C 22 H 6 N 2 O 5 S: C, 62.85; H, 334; N, 6.66; found: C, 6230; H, 3.69; N, 6 $ 3. .
66. példaExample 66
Nátrium-borohidridet (0,16 g) jéghűtés közben hozzáadunk 5- 4-|2^(2,5-dimetil-4-oxazolil)-2-oxo-etoxij-benzilidén -2,4-tiazolidindion (1,5 g) metanol/ /Ν,Ν-dimetil-formamid (1:1, térf/térf, 40 ínl) elegyében készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 20 percig keverjük jéghűtés közben, majd jeges vízbe öntjük és a vizes fázist ecetsavval megsavanyftjuk. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így az 5- 4-(2-(2 3-dimetíl4oxazolil)-2 -hidroxi-etoxi j-benzílidén -2,4-tiazolldindiont (1,47 g,97,5%)kapjuk.Kloroform/metanol elegyéből való átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk, op.: 223-224 °C. Elernanalízis a Ci7Hi6N20jS összegképlet alapján: számított: C% 56,66, H% 4,47, N% 7,77, talált: C% 5636, H% 4,55, N% 7,56.Sodium borohydride (0.16 g) was added under ice-cooling to 5- 4- [2- (2,5-dimethyl-4-oxazolyl) -2-oxoethoxy] benzylidene-2,4-thiazolidinedione (1.5 g). methanol in a 1: 1, v / v, 40 v / v mixture of methanol / N, N-dimethylformamide. After stirring for 20 minutes under ice-cooling, the reaction mixture was poured into ice-water and the aqueous phase was acidified with acetic acid. The precipitated crystals were collected by filtration to give 5- 4- (2- (2,3-dimethyl-4-oxazolyl) -2-hydroxy-ethoxy) -benzylidene-2,4-thiazole-dione (1.47 g, 97.5%). / after recrystallization from methanol gave colorless prisms, mp .: 223-224 ° C. calculated for C 7 Hi Elernanalízis 6 N 2 amount 0jS salt. Found: C 56.66%, H 4.47%, N 7.77% Found: C, 5636; H, 4.55; N, 7.56.
-101-101
67. példaExample 67
A 66. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő az 5- 4-{24iidroxi-2-(5-metil-2-fenil4-oxazolÍl)-etoxil-benzilidén -2,4-tiazolidindiont (a 61. példában előállított vegyülettel azonos vegyület) 5- 4-[2-(5-nietil-2•fenÍl-4-oxazolil)-2-qxo-etoxi]-benzilidén -2,4-tiazolidindi ónból, op.: 252-253 °C.Similarly to Example 66, 5- 4- {24-hydroxy-2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -ethoxyl-benzylidene-2,4-thiazolidinedione (the same as in Example 61) was prepared. 4- [2- (5-diethyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -2-oxoethoxy] benzylidene-2,4-thiazolidinedine tin, m.p. 252-253 ° C.
68. példaExample 68
032 ml 28%-os metanolos nátríum-metilát-oldatot hozzácsepegtetünk 5- 4-(2-(5-metil-2-fenil4-oxazolil)-etoxi]-benzilidén -2,4-tiazoli din dión (0,50 g) metanolban (10 ml) készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet bepároljuk és etil-éterrel hígítjuk. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így az 5- 4-(2-(5-metil-2-fenil 4-oxazolil-etoxiJ-benzilÍdén -2,032 mL of 28% sodium methoxide in methanol was added dropwise to 5- 4- (2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzylidene-2,4-thiazolidinedione (0.50 g). The crystals were collected by filtration to give 5- 4- (2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl-ethoxy) -benzylidene-2
4-tiazolidindion-nátriumsót (0,43 g, 81,6%) kapjuk. A terméket metanolból átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk, op,:286-288 °C.The sodium salt of 4-thiazolidinedione (0.43 g, 81.6%) was obtained. The product was recrystallized from methanol to give colorless prisms, m.p. 286-288 ° C.
Elemanalízis a C^HnNj-CLSNa összegképlet alapján:Elemental analysis based on C ^ HnNj-CLSNa:
számított: C% 61,68, H% 4,00, N% 6,54, talált: C% 61,44, H% 3,82, N% 6,85.H, 4.00; N, 6.54. Found: C, 61.44; H, 3.82; N, 6.85.
69. példaExample 69
5- 4-[2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-benzilidén -2,4-tiazolidindion (500 mg), 10%-os Pd/C (50 % nedvességtartalom, lf) g) és ecetsav (50 ml) elegyét 70 VC hőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 3 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyhez metanolt (20 ml) és kloroformot (20 ml) adunk és 5 percig 60 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet forrón szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyag etil-acetátos oldatát telített vizes nátirum-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot etanolból átkristályosítjuk, így az 5- 4-{2-(5-metil-2-fenil4-oxazolil)-etoxi]-benzil -2,4-tiazolidindiont (a5- 4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -ethoxy] -benzylidene-2,4-thiazolidinedione (500 mg), 10% Pd / C (50% Moisture, 1f) g) and acetic acid (50 mL) were hydrogenated at 70 V under atmospheric pressure for 3 hours. To the reaction mixture was added methanol (20 mL) and chloroform (20 mL) and heated at 60 ° C for 5 min. The resulting reaction mixture was filtered hot and the filtrate was concentrated in vacuo. The residual solution in ethyl acetate was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed and the residue was recrystallized from ethanol to give 5- 4- {2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzyl-2,4-thiazolidinedione (a).
12. példa szerinti vegyülettel azonos vegyület) kapjuk kristályos anyagként (415 mg, 82,7%), op.: 113-114The title compound was obtained as crystalline material (415 mg, 82.7%), m.p. 113-114.
70. példaExample 70
- 4-[2<5-metil-2-fenil4-oxazolil)-2-oxo-etoxi]· -benzilidén -2,4-tiazolidindion (1,0 g), Pd-korom (3g) és dioxán (100 ml) elegyét 40 bC hőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. 4 óra elteltével további Pd-kormot (3 g) adagolunk és a hidrogénezést 4 órán át folytatjuk. A katalizátort kiszűrtük és a szürletet be pároljuk, így az 5-4-(2-(5-metil-2-fenil4-oxazolil)-2-oxo-etoxi]-benzil -2,4-tiazolidindiont (azonos a 48. példa szerinti vegyülettel) kapjuk kristályos anyagként (0,95 g, 94,1%). Etil-acetát/hexán elegyéből való átkristályosítás után szfritelen tűkristályokat kapunk,op.; 168-169 UC.4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -2-oxoethoxy] benzylidene-2,4-thiazolidinedione (1.0 g), Pd-carbon black (3 g) and dioxane (100 mL) ) was hydrogenated at 40 C b and atmospheric pressure. After 4 hours, additional Pd carbon black (3 g) was added and hydrogenation continued for 4 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to give 5-4- (2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -2-oxoethoxy] benzyl-2,4-thiazolidinedione (identical to Example 48). compound) as a crystalline solid (0.95 g, 94.1%). ethyl acetate / hexane, after recrystallization from a mixture of szfritelen needles, m.p. 168-169 U C .;
1. referencia-példaReference Example 1
Butiramid (19/88 g) és 13-diklór-aceton (24,14g) elegyét 15 órán át 130 UC hőmérsékletértmelegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon aceton/ /hexán (13) elegyével kromatografáljuk, így a 4-(klór-metil)-2-propil-oxazolt kapjuk olajként (10,70 g, 35,3%). NMR (CDC13) δ: 097 (3H, t, J=75 Hz), 1,79 (2H, szext, J=75 Hz), 2,72 (2H, t, J=7,S Hz), 4,47 (2H,s), 753 (lH,s).A mixture of butyramide (19/88 g) and 13-dichloroacetone (24.14 g) was heated at 130 U for 15 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with water, neutralized with aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl ether. The extract was washed with water, dried (magnesium sulfate) and evaporated. The residue was chromatographed on a silica gel column with acetone / hexane (13) to give 4- (chloromethyl) -2-propyloxazole as an oil (10.70 g, 35.3%). NMR (CDCl 3 ) δ: 097 (3H, t, J = 75 Hz), 1.79 (2H, sext, J = 75 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7, S Hz), 4 , 47 (2H, s), 753 (1H, s).
2. referencia-példaReference Example 2
Benzamid (60,0 g) és etil4-klór-aceto-acetát (493 g) elegyét 2 órán át 120 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon etil-éter/hexán (19) elegy ével kromatográfiásan tisztítjuk, így az etil-2-fenil4-oxazol-acetátot olajként kapjuk (26,4 g,28,0%). NMR (CDCls) δ: 137 (3H, t, J=7 Hz), 3,68 (3H,-s),A mixture of benzamide (60.0 g) and ethyl 4-chloroacetoacetate (493 g) was heated at 120 ° C for 2 hours. After cooling, aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried (magnesium sulfate) and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography with ethyl ether / hexane (19) to give ethyl 2-phenyl-4-oxazole acetate as an oil (26.4 g, 28.0%). NMR (CDCl 3) δ: 137 (3H, t, J = 7Hz), 3.68 (3H, s),
4,15 (2H,qJ=7 Hz), 7,4 (3H, m), 7,67 (IH, s), 8,0 (2H, m).4.15 (2H, q J = 7Hz), 7.4 (3H, m), 7.67 (1H, s), 8.0 (2H, m).
3. referencia-példaReference Example 3
Ciklohexán-tio-karboxamid (5,0 g), etil-4-klór-aceto-acetát (5,74 g) és etanol (50 ml) elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Vízzel való hígítás után a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szúlfát) és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon etil-acetát/hexán (1 4) elegyével kromatográfiásan tisztítjuk, így az etil-2-ciklohexil-4-tiazol-acetátot olajként kapjuk (63 g 709%).A mixture of cyclohexane thiocarboxamide (5.0 g), ethyl 4-chloroacetoacetate (5.74 g) and ethanol (50 mL) was heated under reflux for 1 hour. After dilution with water, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried (magnesium sulfate) and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography with ethyl acetate / hexane (14) to give ethyl 2-cyclohexyl-4-thiazole acetate as an oil (63 g, 709%).
IR (nettó): 1735, Í255 cm'.IR (net): 1735, 125 cm -1.
NMR (CDC13) δ: 1,28 (3H,t, J=7 Hz), 1 3-23 (10H, m), 297 (IH, m), 377 (2H,s),4,17 (2H,q, J=7Hz), 7,C(lH,s).NMR (CDCl 3 ) δ: 1.28 (3H, t, J = 7Hz), 1 3-23 (10H, m), 297 (1H, m), 377 (2H, s), 4.17 (2H) , q, J = 7Hz), 7.C (1H, s).
4. referencia-példaReference Example 4
Metil-2-fenil-4-oxazol-acetát (54 g) száraz etil-éterben (150 ml) készített oldatát keverés és jéghűtés közben 15 óra alatt hozzácsepegtetjük lítium-alumínium-hidrid (83 g) száraz etil-éterben (700 ml) készített szuszpenziójához. A kapott reakcióelegyhez jéghűtés közben etil-acetátot (20 ml) csepegtetünk,maid folyamatosan vizet (50 ml) adunk hozzá. A kapott fehér csapadékot kiszűqük és a szűrletet bepároljuk, így a ?.-(5-metil-2-fenil4-oxazolil)-etanolt kapjuk kristályos anyagként (453 g 963%). Etil-acetát/hexán elegyéből való átkristályosítás után színtelen rudakat kapunk, op.: 73—74 °C.A solution of methyl 2-phenyl-4-oxazole acetate (54 g) in dry ethyl ether (150 mL) was added dropwise with lithium aluminum hydride (83 g) in dry ethyl ether (700 mL) with stirring and ice-cooling for 15 hours. prepared suspension. To the resulting reaction mixture was added dropwise ethyl acetate (20 mL) under ice-cooling, and water (50 mL) was added continuously. The resulting white precipitate was filtered off and the filtrate was evaporated to give 6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethanol as a crystalline material (453 g, 963%). Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave colorless bars, m.p. 73-74 ° C.
5. referencia-példaReference Example 5
2-(25-Dimetil4-oxazolil)-etanolt (17,0 g) és 4-fluor-iitro-benzolt (17,0 g) feloldunk Njsf-dlmetil-formamidban (150 ml) és a kapott oldathoz erélyes keverés közben hozzácsepegtetunk 60%-os olajos nátrium-hidridet (6,0 g). A reakcióelegyet 1 órán át keveijük szobahőmérsékleten, vízbe (1 liter) öntjük és a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd etil-acetát/ /hexán elegyéből átkristályosítjuk, így a 4-(2-(2,5-dimetil-4-oxazolil)-etoxi]-nitro-benzolt (275 g, 87,0%)2- (25-Dimethyl-4-oxazolyl) ethanol (17.0 g) and 4-fluoronitrobenzene (17.0 g) were dissolved in N, N -dimethylformamide (150 mL) and the resulting solution was added dropwise with vigorous stirring. % sodium hydride in oil (6.0 g). The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature, poured into water (1 liter) and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 4- (2- (2,5-dimethyl-4-oxazolyl) ethoxy] nitrobenzene (275 g, 87.0%)
-111-111
194.199 kapjuk. Színtelen oszlopszerű kristályok, op.: 97-98 “C.194.199. Colorless columnar crystals, m.p. 97-98 “C.
Elemanalízis a Ct3H14N2O4 összegképlet alapján: számított: C% 5994, H% 538, N% 10,68, g talált; C% 59,72, H% 5,44, N% 10,63.Analysis for C t3 H 14 N 2 O 4: Calcd: C% 5994, H, 538%, 10.68% N, Found g; C, 59.72; H, 5.44; N, 10.63.
A leírtakhoz hasonlóan állítjuk eló a VI. táblázatban felsorolt vegyületeket.In a similar manner to that described in Example VI. Compounds listed in Table II.
VI. táblázatVI. spreadsheet
6. reTerenda-példaExample 6 reTerenda
1) 4-(2-(5 -Metil-2 -fenil4-oxazolil)-etoxi]-nltrobenzol (10 5 g) metanolban (100 ml) készített oldatát 10%-os Pd/C (5% nedvességtartalom, 3,0 g)katalizátor felett katalitikusán hidrogénezzük. A katalizátor ’dszűrése után a szűrletet bepároljuk, így az amino-vegyületet olajos anyagként kapjuk. Az amino-vegyületet feloldjuk aceton (100 ml) és metanol (100 ml) elegyében, majd hozzáadunk 47%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot (22 g). Az oldathoz legfeljebb 5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük nátrium-nitrit (2,4 g) vízben (8 ml) készített oldatát. Az oldatot 15 percig keveijük 5 ”C hőmérsékleten,hozzáadunk metil-akrilátot (163 g) és a reakcióelegyet felmelegítjük 38 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez erélyes keverés közben poralakú réz(I)-oxidot adunk kis részletekben. A keverést addig folytatjuk, mig a nitrogéngáz-fejlődés befejeződik, ezután a reakdó45 elegyét bepároljuk. A visszamaradó anyagot ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a vizes reakdóelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk, így a metil-2-bróm-3- 4-[2-(5-metil-2•fenil-4-oxazolil)-etoxi]-fenil -propionátot kapjuk nyers olajos anyagként (12,6 g, 88,7%).1) A solution of 4- (2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] n-trobenzene (105 g) in methanol (100 mL) was 10% Pd / C (5% moisture, 3.0). g) is catalytically hydrogenated over the catalyst, and after filtration of the catalyst, the filtrate is evaporated to give the amino compound as an oily substance, dissolved in a mixture of acetone (100 mL) and methanol (100 mL) and Hydrogen bromide solution (22 g) A solution of sodium nitrite (2.4 g) in water (8 ml) was added dropwise at a temperature of up to 5 ° C. The solution was stirred for 15 minutes at 5 ° C and methyl acrylate (5 g) was added. 163 g) and the reaction mixture is heated to 38 [deg.] C. Powdered copper (I) oxide is added in small portions with vigorous stirring and stirring is continued until the evolution of nitrogen gas is complete and the reaction mixture is evaporated. ammonium hydroxide solution and the aqueous reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (magnesium sulfate) and evaporated to give methyl 2-bromo-3- 4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl. Propionate was obtained as a crude oil (12.6 g, 88.7%).
IR (nett) cm‘i :1735.IR (nett) cm-1: 1735.
1 NMR δ (ppm) CDClj-bán :233 (3H,s),293 (2H,t, (nettó) cm'1:1735. 1 NMR δ (ppm) in CDCl 3: 233 (3H, s), 293 (2H, t, (net) cm -1 : 1735).
J=7 Hz), 3,0-33 (2H,m),3,65 (3H,s),4jO-4,4(3H, 55 m), 6,6-7 3 (4H, m), 7,4 (3H,m), 7 9 (2H, m).J = 7Hz), 3.0-33 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4O-4.4 (3H, 55 m), 6.6-7 3 (4H, m), 7.4 (3H, m), 79 (2H, m).
2) Tio-karbamidot (2,1 g) és nátrium-acetátot (23 g) hozzáadunk az 1) lépés szerint kapott olajos anyag (12,4 g)etanolban (100 ml)készített oldatához és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben keverjük. Az így kapott reakdóelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük,2) Thiourea (2.1 g) and sodium acetate (23 g) are added to a solution of the oil obtained in Step 1 (12.4 g) in ethanol (100 ml) and the reaction mixture is stirred at reflux for 3 hours. . The reaction mixture thus obtained is neutralized with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate,
-121-121
194.199 maid hozzáadjuk éter (50 ml) és hexán (50 ml) elegyet. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így kapjuk a 2imino-5- 4-[2-(S-metil-2-fenil4.oxazolil)-etoxi]-benzil- κ 44iazolidinont (6,1 g, 53,5%). Etanolból való átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk, op.: 212-213 *C.A mixture of ether (50 mL) and hexane (50 mL) was added 194.199. The reaction mixture was stirred for 10 minutes and the precipitated crystals were collected by filtration to give 2imino-5- 4- [2- (S-methyl-2-phenyl4.oxazolyl) ethoxy] benzyl-κ 44 -azolidinone (6.1 g, 53 g). , 5%). Recrystallization from ethanol gave colorless prisms, m.p. 212-213 ° C.
Elemanalízis aCjjHj iN3O3S összegképlet alapján:Elemental analysis based on CjjHj iN 3 O 3 S:
számított: C% 64,85, H% 5,19, N% 10,31, talált: C% 64,85, H% 5,00, N% 10,25. 10H, 5.19; N, 10.31. Found: C, 64.85; H, 5.00; N, 10.25. 10
A leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a VII. táblázatban felsorolt vegyűleteket. Kitermelésként a kiindulási nitrovegyületre számított összkitermelést adjuk meg.In a similar manner to that described in Preparation VII. The compounds listed in Table III. Yield is the total yield calculated for the starting nitro compound.
VII. táblázat (VI1) általános képletű vegyületekVII. Compounds of formula (VI 1) of the formula
7. referencia-példaReference Example 7
4-Acetil-5-metil-2-fenil«xazol (12,0 g) kloroformban (100 ml) készített oldatához keverés közben 50 °C hőmérsékleten hozzáadjuk brómnak (105 g) kloroformban (10 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig 55 °C hőmérsékleten melegítjük és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba (500 ml) öntjük. A kloroformos fázist elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformot fázisokat vízzel mossuk és szárítjuk (mag50 nézlum-szulfát). Az oldószer lepárlásával kapjuk a 4-(bróm-acetil)-54netil-2-fenil-oxazolt kristályos anyagként (14,5 g, 86,3%). Etil-éter/hexán elegyéből való átkristályosítás után színtelen rudakat kapunk, op.: 88-89 °C.To a solution of 4-Acetyl-5-methyl-2-phenylxazole (12.0 g) in chloroform (100 ml) was added a solution of bromine (105 g) in chloroform (10 ml) at 50 ° C with stirring. The reaction mixture was heated at 55 ° C for 30 min and poured into saturated aqueous sodium bicarbonate (500 mL). The chloroform phase is separated and the aqueous phase is extracted with chloroform. The combined chloroform layers were washed with water and dried (magnesium sulfate). Evaporation of the solvent gave 4- (bromoacetyl) -54-methyl-2-phenyloxazole as a crystalline solid (14.5 g, 86.3%). Recrystallization from ethyl ether / hexane gave colorless bars, m.p. 88-89 ° C.
8. referenda-példaReferendum Example 8
1) 4-(Bróm-acetll)-5-metil-2-fenll-oxazol (33,8 g), p-hidroxi -acetanilid, kálium-karbonát (27,6 g) és me60 til-etil-keton (400 ml) elegyét 3 órán át keverés és1) 4- (Bromoacetyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (33.8 g), p-hydroxyacetanilide, potassium carbonate (27.6 g) and methyl ethyl ketone (400 mL). ml) for 3 hours with stirring and
-131-131
194.199 visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert ledesztílláljuk és a visszamaradó anyaghoz 300 ml vizet és éter (300 ml)/hexán (100 ml) elegyet adunk. A kapott reakcióelegyet 10 percig keveijilk szobahőmérsékleten, majd a 4-(4-acetamido-fenoxi-aoetil)-5-metil-2-feniloxazol kiváló kristályait szűréssel kinyerjük. Etanolból való átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk, op.: 175—176 °C.194.199 Reflux. The solvent was distilled off and 300 ml of water and ether (300 ml) / hexane (100 ml) were added to the residue. The resulting reaction mixture is stirred for 10 minutes at room temperature and the crystals of 4- (4-acetamido-phenoxy-aoethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole are recovered by filtration. Recrystallization from ethanol gave colorless prisms, m.p. 175-176 ° C.
Elemanalízis a C20H18N2O4 összegképlet alapján: számított: C% 6856, H% 5,18, N% 8,00, talált: C% 6853, H% 5,15, N% 805.Analysis for C 20 H 18 N 2 O 4: Calcd: C% 6856, H% 5.18, N% 8.00; found: C% 6853, H% 5.15, N% 805th
2) Az 1) lépés szerint kapott 4-(4-acetamido-fenoxl-acetil )-5-metil-2-fenil-oxazolt (75 g) metanolban (80 ml) szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz jéghűtés közben részletekben nátrium-bór-hidridet (810 mg) adunk. A reakcióelegyet 30 percig keveqük. A kapott reakcióelegyhez ecetsavat (2 ml) adunk és az oldatot vízbe öntjük és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk, így kapjuk a 4-[2-hidroxi -2 -(5 metil -2 -fenil -4 -oxazolil)-etoxi ]-ace tanilídet (60 g, 90,7%). Etil-acetátból való átkristályosítás után színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 166—167 °C.2) 4- (4-Acetamido-phenoxyl-acetyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (75 g) obtained in Step 1) is suspended in methanol (80 ml) and the suspension is cooled in portions with sodium borohydride. (810 mg) was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes. To the reaction mixture was added acetic acid (2 mL) and the solution was poured into water and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (magnesium sulfate) and evaporated to give 4- [2-hydroxy-2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -ethoxy] -acetanilide (60 g). , 90.7%). Recrystallization from ethyl acetate gave colorless needles, m.p. 166-167 ° C.
Elemanalízis a C2oH2oN204S összegképlet alapján: számított: C% 68,17, H% 5,72, N% 705, talált: C% 6806, H% 5,65, N% 8,11.Analysis calculated for C 2 oH 2 oN 2 0 4 S: Calcd: C% 68.17, H% 5.72, N% 705, found: C% 6806, H% 5.65, N% 8.11.
3) 4-[2-Hidroxi-2-(5 -metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi ]-aoetanilid (11 5 g ), 4 n kálium-hidroxid (100 ml) és etanol (100 ml) elegyét 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük,a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjti ük és etanolból átkristályosítjuk, így kapjuk a 4{2-(hidroxi-2-(5metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)-anÍlint (9,7 g, 96,0%) színtelen prizmákként, op.: 139—140 C.3) 4- [2-Hydroxy-2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] -aoethanilide (115 g), 4N potassium hydroxide (100 mL) and ethanol (100 mL) the mixture is refluxed for 24 hours. The reaction mixture was poured into water and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol to give 4- {2- (hydroxy-2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy) aniline (9.7 g, 96%). , 0%) as colorless prisms, m.p. 139-140 C.
Elemanalizis a Ci 8H18N2O3 összegképlet alapján: számított: C% 69,66, H% 505, N% 9,03, talált: C% 69,43, H% 5,76, N% 805.Analysis calculated for C 8 H 18 N 2 O 3: Calcd: C, 69.66%; H, 505%, N 9.03%, found C% 69.43, H% 5.76, N% 805th
• 4) 4-[2-Hidroxi-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-anilint (185 g) feloldunk metanol (50 ml) és aceton (150 ml) elegyében és a kapott oldathoz hozzáadunk 47%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot. A kapott reakcióelegyhez legfeljebb 5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük nátrium-nitrit (45 g) vízben (10 ml) készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük 5 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk metil-akrilátot (30,4 g) és 38Z°C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyhez réz(l)-oxidot (2,0 g) adunk erélyes keverés közben kis részletekben és a reakcióelegyet addig keverjük, míg a nitrogéngázfejlődés befejeződik. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a viszszamaradó anyagot ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk, így kapjuk a metil-2 4>róm-3-4-[2-hidroxi-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi]-fenil -propionátot nyers olajos anyagként (27,0 g,985%)·4) 4- [2-Hydroxy-2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] aniline (185 g) was dissolved in a mixture of methanol (50 mL) and acetone (150 mL). To the solution was added 47% aqueous hydrobromic acid. A solution of sodium nitrite (45 g) in water (10 ml) was added dropwise at a temperature of up to 5 ° C. The mixture was stirred at 5 ° C for 15 min then was added methyl acrylate (30.4 g) and heated to 38 ° C Z. Copper (I) oxide (2.0 g) was added to the reaction mixture in small portions with vigorous stirring and the reaction mixture was stirred until the evolution of nitrogen gas was complete. The reaction mixture was evaporated, the residue was made basic with ammonium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (magnesium sulfate), and evaporated to give methyl 2,4-rom-3-4- [2-hydroxy-2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl). ) ethoxy] phenylpropionate as a crude oil (27.0 g, 985%) ·
IR (nettó) cm'1:3300,1735.IR (net) cm -1 : 3300.1735.
NMR δ (ppm) CDClj-bán: 2,40 (3Hs), 30 (IH, széles), 3,11 (IH, djd, J=14 és7 Hz), 3,39 (1H, d 4, j=14 és 7Hz), 3,68 (3H, s), 4 0-4 5 (3Hjn), 5 05 (1 Hjd jd, J=8 és 5 Hz), 60-7 0 (4H jn), 7,4 (3H, m), 7 0 (2H, m).NMR δ (ppm) in CDCl3: 2.40 (3Hs), 30 (1H, broad), 3.11 (1H, djd, J = 14 and 7Hz), 3.39 (1H, d4, j = 14 and 7Hz), 3.68 (3H, s), 40-4-5 (3Hjn), 055 (1Hjd jd, J = 8 and 5Hz), 60-70 (4H jn), 7.4 ( 3H, m), 70 (2H, m).
5) A 4) szerint kapott olajos anyagot (27,0 g) feloldjuk etanolban (270 ml) és a kapott oldathoz tio-karbamidot (45 g) és nátrium-acetátot (48 g) adunk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kapott reakcióelegyhez vizet (300 ml) adunk majd 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így kapjuk á 24mino-5- 4-[2-hidroxi-2/5-metil-2-fenil4-oxazolil) -etoxij-benzi] 4-tiazolidinont (135 g, 54,0%). A terméket metanol/kloroform elegyébői átkristályosítva színtelen tffcristályokat kapunk, op: 238-239 °C. Elemanalízis a C2 2 H2 j N3O4 S összegképlet alapján: számított: C% 62,40, H% 500, N% 9,92, talált: C% 6204, H% 4,77, N% 9,79.5) The oil (27.0 g) obtained in (4) is dissolved in ethanol (270 ml) and thiourea (45 g) and sodium acetate (48 g) are added. The reaction mixture was refluxed for 4 hours and concentrated. The residue was neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. To the reaction mixture was added water (300 mL) and stirred for 30 minutes at room temperature. Precipitated crystals were collected by filtration to give 24mino-5- 4- [2-hydroxy-2/5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -ethoxy] -benzyl] -4-thiazolidinone (135 g, 54.0%). The product was recrystallized from methanol / chloroform to give colorless crystals, m.p. 238-239 ° C. Analysis for C 2 H 2 2 j N 3 O 4 S: Calcd: C, 62.40%; H, 500%, N 9.92%, found: C% 6204, H% 4.77, N% 9, 79th
9. referencia-példaReference Example 9
A 8. referencia-példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyűleteket:In the same manner as in Reference Example 8, the following compounds were prepared:
1) 4 -(4 acetamido-ienoxi -acetil)-2 5 -dimetil-oxazolop223-224 °C,kitermelés 550%.1) 4- (4-Acetamidoenenoxyacetyl) -2,5-dimethyloxazole 223-224 ° C, 550% yield.
2) 4-(2-(2 5 -dimetil4-oxazolil)-2 -hidroxi -etoxi ]-aretanilid.op.: 157-158 UC, kitermelés 930%.2) 4- (2- (2 -dimetil4 5-oxazolyl) -2-hydroxy-ethoxy] -aretanilid.op U .: 157-158 C. Yield 930%.
3) 4-(2-(2 5-dimetil4-oxazolil)-24iidroxietoxil-artilin, olajos anyag, IR (nettó) cm'1: 3300 (széles), kitermelés 99,1%.3) 4- (2- (2,5-Dimethyl-4-oxazolyl) -24hydroxyethoxy-artilin, oily substance, IR (net) cm- 1 : 3300 (broad), 99.1% yield).
4) 2-imino-5- 4-[2-hidroxi-25-dimeti]4-oxazolil)-eioxij-benzil 4-tiazolidinon, op.:238-239 °C,.kitermelés 54,0%.4) 2-imino-5- 4- [2-hydroxy-25-dimethyl] 4-oxazolyl) -oxybenzyl 4-thiazolidinone, m.p. 238-239 ° C, 54.0% yield.
10. referen da-példaReference Example 10
1) 4-{Klór-inetil)-5-metil-2-feni]-oxazol (120 g), p-hidroxi-acetanilid (13,1 g), kálium-karbonát (16,6 g) és dimetil-formamid (150 ml) elegyét 3 órán át 110 °C hőmérsékleten keverjük és vízbe öntjük. A vizes reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk és az etil -acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-s zulfát) és bepároljuk, így kapjuk a 4-(5 -metil-2-fenil-4-oxazolil-metoxi)-acetanilidet (18,0 g, 95,7%). Etanolból való átkristályosítás után szín télén lemezeket kapunk,op.; 154-155 °C.1) 4- (Chloroethyl) -5-methyl-2-phenyl] oxazole (120 g), p-hydroxyacetanilide (13.1 g), potassium carbonate (16.6 g) and dimethylformamide (150 ml) was stirred at 110 ° C for 3 hours and poured into water. The aqueous reaction mixture was extracted with ethyl acetate and the ethyl acetate layer was washed with water, dried (magnesium sulfate) and evaporated to give 4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) acetanilide (18%). , 0 g, 95.7%). Recrystallization from ethanol gives plates in winter color, m.p. 154-155 ° C.
Elemanalizis a Ci9Hi8N2O3 összegképlet alapján: számított: C% 70,79, H% 5,63, N% 8,69, talált: C% 70,67, H% 557, N% 8582) Az 1) lépés szerint kapott 4-(5-metil-2-fenil-4-öxazolil-metoxij-acetanilid (175 g)4 n kálium-hidroxid-oldat (150 ml) és etanol (150 ml) elegyét 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd eredeti térfogatának mintegy felére pároljuk be. A kiváló kristáyokat szűréssel összegyűjtjük, így kapjuk a 4-, (ó-metil-2-fenil4-oxazolil-metoxi)-anilint (14,7 g, 96,7%). Etanolból való átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk, op.: 129—130 °C.Analysis calculated for C 9 Hi 8 N 2 O 3: Calcd: C 70.79%, H 5.63%, N 8.69% Found: 70.67% C,% H 557, N 8582%) of A mixture of 4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxyacetanilide (175 g) in 4N potassium hydroxide solution (150 mL) and ethanol (150 mL) obtained in Step 1) was refluxed for 20 hours. The crystals were collected by filtration to give 4- (o-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) aniline (14.7 g, 96.7%). recrystallization gave colorless prisms, m.p. 129-130 ° C.
Elemanalízis a Cj 7H1 8N2O2 összegképlet alapján: számított: C% 72,84, H% 5,75, N% 909, talált: C% 72,79, H% 5,70, N% 907.Analysis for C 7H1 8 N 2 O 2: Calcd: C% 72.84, H% 5.75, N% 909, found: C% 72.79, H% 5.70, N% 907th
3) A 2) lépés szerint kapott 4-(5-metil-2-fenil4-oxazolil-metoxij-anilint a 8. referencia példa 4) és 5) lépésénél leírtak szerint reagáltatjuk, így a 2-inűno-5[4-(5 -metil-2 -fenil4-oxazoKl -metoxi)-benzil ]4-tiazolidínont.(110 g, 570%) kapjuk. Kloroform/me tanai elegyébői való átkristályosítás után színtelen lemezeket kapunk, op.: 257-258 °C.3) The 4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) aniline obtained in Step 2) is reacted as described in Reference Example 8, Steps 4 and 5, to give 2-yno-5 [4- ( 5-Methyl-2-phenyl-4-oxazol-1-methoxy) -benzyl] -4-thiazolidinone (110 g, 570%) is obtained. Recrystallization from chloroform / methanes gave colorless plates, m.p. 257-258 ° C.
Elemanalízis a C31 KG9 N3O3S összegképlet alapján: számított: C% 64,11, H% 407, N% 10,68, talált: C% 64,16, H% 400, N% 1000.Analysis for C 1 3 KG 9 N 3 O 3 S: Calcd: C% 64.11, H% 407% N 10.68, found C% 64.16, H% 400% N 1000th
-141-141
194.199194 199
11. referencia-példaReference Example 11
1) 4· 2-{2-(2-Klór-fenil)-5-metil4-oxazoIil]-etoxl -nitro-benzol (22 9 g), ecetsav (150 ml) és viz (50 ml) elegy éhez 70 ’C hőmérsékleten redukált vasat (lö,6 g) adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük 80 °C hőmérsékleten,az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szürietet csökkentett nyomáson bepároljuk. A szőriéihez vizet adunk és a vizes reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk, így kapjuk a 4- 2 [2-(2-klór-fenil)-5-metil4-oxazolil]-etoxi -anilint nyers olajos anyagként (203 g,97,6%). NMR δ (ppm) CDC13-ban: 2,35 (2H^)‘293 (2H,t, J=7Hz), 3,77 (2H3), 4,15 (2H, t, J=7 Hz), 636 (2H, d, J=9 Hz), 6,75 (2H, d, J=9 Hz), 72-73 (3H, m), 79 0Hm).1) To a mixture of 4- 2- {2- (2-Chlorophenyl) -5-methyl-4-oxazolyl] ethoxyl-nitrobenzene (22 g), acetic acid (150 mL) and water (50 mL) At reduced temperature C (iron, 6 g) was added. The reaction mixture was stirred for 2 hours at 80 ° C, the insoluble material was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water was added to the filtrate and the aqueous reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (magnesium sulfate) and evaporated to give 4- [2- (2- (2-chlorophenyl) -5-methyl-4-oxazolyl) ethoxyaniline as a crude oil (203 g). , 97.6%). NMR δ (ppm) in CDCl3: 2.35 (2H3), 293 (2H, t, J = 7Hz), 3.77 (2H3), 4.15 (2H, t, J = 7Hz), 636 (2H, d, J = 9Hz), 6.75 (2H, d, J = 9Hz), 72-73 (3H, m), 79H2).
2) Az 1) lépés szerint kapott olajos anyagot (203 g) feloldjuk aceton (100 ml) és metanol (100 ml) elegyében és az oldathoz 47%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot (45 g) adunk. A kapott reakcióelegyhez legfeljebb 5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük nátrium-nitrit (43 g) vízben (10 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig keveqük 5 °C hőmérsékleten, hozzáadunk metil-akrilátot (33 g) és felmelegít{'ük 38 °C hőmérsékletre. Az így kapott reakcióelegylez erélyes keverés közben réz(l)oxidot (2 g) adunk és a keverést addig folytatjuk.míg a nitrogéngázfejlődés befejeződik. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk, így kapjuk a metil-2-bróm-3-<4- 2-(2-(2-klór-fenil)-5-metil-4-oxazolilj-etoxi -fenil>-propíonátot nyers dajos anyaként (243 g).2) The oily substance (203 g) obtained in step 1) was dissolved in a mixture of acetone (100 ml) and methanol (100 ml) and 47% aqueous hydrobromic acid (45 g) was added. A solution of sodium nitrite (43 g) in water (10 ml) was added dropwise to the resulting reaction mixture at a temperature of up to 5 ° C. The reaction mixture was stirred at 5 ° C for 15 minutes, methyl acrylate (33 g) was added and the mixture was heated to 38 ° C. The reaction mixture thus obtained is stirred with vigorous stirring, and copper (I) oxide (2 g) is added and stirring is continued until the evolution of nitrogen gas is complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was made basic with ammonium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (magnesium sulfate) and evaporated to give methyl 2-bromo-3- <4- 2- (2- (2-chlorophenyl) -5-methyl-4- oxazolyl] -ethoxy-phenyl> -propionate as a crude milky mother (243 g).
NMR δ (ppm) CDClj-bán: 237 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=7 Hz), 3,12 (1H44, J=14 és 7 Hz), 3β8 (IH, djd, J-14 és 7Hz), 4,1-4,4 (3H, m), 6,7-73 (7Hm),79 (lH,m).NMR δ (ppm) in CDCl3: 237 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 7Hz), 3.12 (1H44, J = 14 and 7Hz), 3β8 (1H, djd, J-14 and 7Hz), 4.1-4.4 (3H, m), 6.7-73 (7Hm), 79 (1H, m).
3) A 2) lépés szerint kapott olajos anyagot (243 g) feloldjuk etanolban (250 ml) és az oldathoz hozzáadunk tiokarbamidot (49 g) és nátrium-acetátot (5 2 g). A kapott reakcióelegyet 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagra vizet öntünk, a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Etanol/diklór-metán elegyéből való átkristályosítás után kapjuk az 5<4-2-[2-{2-klór-feníl)-5-metil4-oxazoül]-etoxi -benzil>-2-imino4-tiazolidinont (9,6 g, 34,l%),op.: 174-176 DC.3) The oily material from step 2 (243 g) was dissolved in ethanol (250 mL) and thiourea (49 g) and sodium acetate (52 g) were added. The resulting reaction mixture was refluxed for 10 hours and then concentrated. Water was poured onto the residue and the precipitated crystals were collected by filtration. Recrystallization from ethanol / dichloromethane gave 5 <4- [2- (2- (2-chlorophenyl) -5-methyl-4-oxazoyl) -ethoxybenzyl] -2-imino-4-thiazolidinone (9.6 g). , 34, l%), m.p. 174-176 D C.
Elemanalízis a C22H20N3O3SCl összegképlet alapján: számított: C% 59,79, H% 436, N% 931, talált: C% 59,69, H% 4,60, N% 934.Analysis calculated for C 22 H 20 N 3 O 3 SCl: C, 59.79; H, 436; N, 931. Found: C, 59.69; H, 4.60; N, 934.
12. referenda-példaReferendum Example 12
All. referencia-példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 24mino-5-<4- {2-[5-metil-2-(tienll)4oxazolilj-etoxi} -benzil>4-ti£(zolídinon kristályait. Metanol/diklór-metán elegyből való átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk, op.: 171-172 °C. Elemanalízis a CjoH19N303S2 összegképlet alapján:All. Crystals of 24mino-5- <4- {2- [5-methyl-2- (thienyl) 4-oxazolyl] -ethoxy} -benzyl} -4-thi (zolidinone) were prepared in a similar manner to that described in Reference Example 1. Prepared from methanol / dichloromethane recrystallization gave colorless prisms, mp .: 171-172 ° C Elemental analysis CjoH 19 N 3 0 3 S 2 Calcd.:
számított: C% 58/09, H% 4,63, N% 10,16, talált: C% 5736, H% 439, N% 10/04.H, 4.63; N, 10.16. Found: C, 5736; H, 439; N, 10/04.
13. referencia-példaReference Example 13
1) 4- ^2-[2-(4-Benal-oxi-fenil)-5-metil 4-oxazolil 1-etoxi}-nitro-benzol (10,65 g) metanolban (200 ml) készített oldatát 10%-os Pd/C (50% nedvességtartalom, 4,0 g) felett katalitikusán hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrle tét bepároljuk, így kapjuk a 4- 2-[2-(4-hidroxi-fenil)-5-metil4-oxazolil]-etoxi -anilint (621 g, 782%). Metanolból való átkristályosítás után barnás prizmákat kapunk, op.: 184— -185 °C.1) A solution of 4- ^ 2- [2- (4-Benaloxyphenyl) -5-methyl 4-oxazolyl 1-ethoxy} nitrobenzene (10.65 g) in methanol (200 mL) Pd / C (50% moisture, 4.0 g) was catalytically hydrogenated. The catalyst was filtered off and the filtrate evaporated to give 4- 2- [2- (4-hydroxyphenyl) -5-methyl-4-oxazolyl] ethoxyaniline (621 g, 782%). Recrystallization from methanol gave brownish prisms, m.p. 184-185 ° C.
I Ilemanalízis a C 2 g H,« N2 03 összegképlet alapján: számított: C% 69,66; H% 535, N% 9,03, talált: £% 69,69, H% 537, N% 9,01.I Ilemanalízis C g H 2, «N 2 0 3 basis: Calcd: C, 69.66%; H, 535; N, 9.03. Found:% 69.69; H, 537; N, 9.01.
2) Az 1) lépés szerint kapott kristályokat (6,11 g) feloldjuk aceton (40 ml) és metanol (20 ml) elegyében és az oldathoz hozzáadunk 47%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot (7,7 ml). A kapott reakdóelegyí-ez legfeljebb 5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük r átrium-nitrit (1,44 g) vízben (3 ml)készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig keveqük 5 °C hőmérsékleten , hozzáadunk metil-akrilátot (12 ml) és 38 °C hőmérsékletre melegítjük. Az így kapott reakcióelegylez erélyes keverés közben poralakú réz(I)-oxidot adunk kis részletekben. A keverést addig folytatjuk, níg a nitrogéngáz-fejlődés megszűnik, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot ammó· rium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk,szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk, így a metil-’4>róm-3-<4- 2-[2-(4-hidroxi-fenil)-5-inetil4-oxazoli ]-etoxl -fenil>-propionátot kapjuk.2) The crystals obtained in step 1 (6.11 g) were dissolved in a mixture of acetone (40 ml) and methanol (20 ml) and 47% aqueous hydrobromic acid (7.7 ml) was added. The resulting reaction mixture was added dropwise to a solution of sodium nitrite (1.44 g) in water (3 mL) at a temperature of up to 5 ° C. The reaction mixture was stirred for 15 minutes at 5 ° C, methyl acrylate (12 mL) was added and the mixture was heated to 38 ° C. The resultant reaction mixture is mixed with vigorous stirring of powdered copper (I) oxide in small portions. Stirring was continued until nitrogen evolution had ceased and the reaction mixture was evaporated. The residue was made basic with ammonium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (magnesium sulfate) and evaporated to give methyl 4,4-rom-3- <4- 2- [2- (4-hydroxyphenyl) -5-methyl-4-oxazole]. -ethoxyl-phenyl> -propionate is obtained.
3) A 2) lépés szerint kapott kristályok összes mennyiségét feloldjuk etanolban (100 ml) és az oldathoz hozzáadunk tio-karbamidot (228 g) és nátrium-rcetátot (2,46 g). A ieakdóelegyet 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakdóelegyet vízbe Öntjük, a kiváló kristályokat szűréssel c sszegy űj tjük és vízzel, maid éterrel mossuk. Metanol/ /ilklór-metán elegyéből való átkristályosítás után a 2í min o-5 <4 -2-(2-(4 -hidroxi -fenil )-5 -metil 4 -oxazolil ]etoxi -benzil>4-tiazoBdinont színtelen prizmákként (5 35 g, 663%) kapjuk,op.: 175-177 °C.3) All crystals obtained in step 2) are dissolved in ethanol (100 mL) and thiourea (228 g) and sodium acetate (2.46 g) are added to the solution. The reaction mixture was heated to reflux for 2 hours with stirring. The reaction mixture was poured into water, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water, ether. After recrystallization from methanol / chloromethane, 2min o -5- [4- (2- (4-hydroxyphenyl) -5-methyl-4-oxazolyl] ethoxybenzyl) -4-thiazzoBdinone was obtained as colorless prisms. 35 g, 663%), m.p. 175-177 ° C.
Ilemanalízis a C22H2 iN3O4S'1/2 H20 összegképlet alapján:Body analysis based on C 22 H 2 iN 3 O 4 S'1 / 2 H 2 0:
síámított: C% 61,10, H% 5,13, N% 9,72, talált: C% 6192, H% 492, N% 936.H, 5.13; N, 9.72. Found: C, 6192; H, 492; N, 936.
-151-151
Az 5. referencia példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a Vili. táblázatban felsorolt vegyületeket.Similarly as described in Reference Example 5, Vili is prepared. Compounds listed in Table II.
• Vni. táblázat (XVI3) általános képletű vegyületek (x=O)• Vni. Compounds of formula XVI 3 (x = O)
194.199194 199
14. referencia -példaReference Example 14
15. referencia-példaReference Example 15
A 6. referencia-példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a IX. táblázatban felsorolt vegyületeket.In a similar manner to that described in Reference Example 6, the compound of Example IX was prepared. Compounds listed in Table II.
IX. táblázat (IV3 ) általános vegyületekIX. Table IV (IV 3 )
lő.referencia-példaExample lő.referencia
A 8. referencia-példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:In a similar manner to that described in Reference Example 8, the following compounds were prepared:
1) 4^4-acetamido-fenoxi-acetíl)-2-dklohexil-5-metíl-oxazol.op.: 158-159 °C,kitermelés 48,1%,1) 4- (4-Acetamido-phenoxyacetyl) -2-dichlohexyl-5-methyl-oxazole m.p. 158-159 ° C, yield 48.1%, m.p.
2) 4-|? (2-dklohexU-5-metil4-oxazolil)-2-hidroxi-etoxlj-acetanilid, op.: 125—126 °C,kitermelés98,4%,2) 4- |? (2-dichlohexyl-5-methyl-4-oxazolyl) -2-hydroxyethoxy] -acetanilide, m.p. 125-126 ° C, yield 98.4%;
3) 4-(2-(2 -dklohe xil -5 -metil 4-oxazolil)-2 -hidroxi•etoxil-enilin, olajos anyag, IR (nettó) cm*1: 3350 (szélet), kitermelés 98,1 %,3) 4- (2- (2-Dichlohexyl-5-methyl-4-oxazolyl) -2-hydroxy-ethoxyleniline, oily substance, IR (net) cm * 1 : 3350 (yield), 98.1% yield. .
4) 5- 4-{2-(2-ciklohexU-5-metil-4-oxafolil)-2Wdroxi-etoxlj-benzil -2-imino44iazolidinon, op.: 167— -168 °C, kitermelés 34,4%.4) 5- 4- {2- (2-Cyclohexyl-5-methyl-4-oxafolyl) -2H-hydroxy-ethoxy] -benzyl -2-imino-44-azolidinone, m.p. 167-168 ° C, 34.4%.
ou 17. referencia-példa ou Reference example 17
All. referencia-példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket.1) 4-(2-[2-(4-klór-fenil-5-metil4-oxazolil]-etoxij gc -anilin,op.: 145-146 °C, kitermelés 59,9%,All. The following compounds were prepared analogously to Reference Example 1.1) 4- (2- [2- (4-Chlorophenyl-5-methyl-4-oxazolyl) -ethoxy] -c-aniline, m.p. 145-146 ° C. 59.9%
2) metil-2-bróm-3<4- 2-[2^4-klór-fenil)-5-metil4-oxazolilj-etoxl -fenil>-proplonát, olajos anyag, IR (nettó) cm'1:1740,kitermelés 92,7%,2) Methyl 2-bromo-3- [4- [2- (4-chlorophenyl) -5-methyl-4-oxazolyl] ethoxy] phenylpropylate, oily substance, IR (net) cm- 1 : 1740, yield 92.7%,
3) 5<4- (2-[2-(4-klór-fenll)-5-metil4-oxazolilJ-etoxQÍenzil>-24mlno4-tiazolldhion, op.: 238-239 °C, kitermelés 49 3% ·3) 5 <4- (2- [2- (4-Chloro-phenyl) -5-methyl-4-oxazolyl] -ethoxy-benzenyl) -24mlno-4-thiazole-dione, m.p.
-161-161
194.199194 199
18. referencia-példaReference Example 18
1) 4- (2-(5-Metíl-2 <3-metiltio-fenil)4oxazolil]-etoxij-nitro-benzol (83 g) metanolban (100 ml) készített oldatát 10%-os Pd/C (50% nedvességtartalom, 10 g) felett katalitikusán hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, így a 4- 2-(5-meül-2-(3-metiltio-fenil)4-oxazolil]-etoxi -anilint (5,9 g, 723%) kapjuk. Etil-acetát/hexán elegyéből való átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk, op.: 110—111 °C. Elemanalízis a Ci 9H2 oN202S összegképlet alapján: számított: C% 67,03, H% 5 p2, N% 8,23, talált: C% 67,20, H% 5,94, N% 8,12.1) A solution of 4- (2- (5-Methyl-2 <3-methylthiophenyl) 4-oxazolyl] -ethoxy-nitrobenzene (83 g) in methanol (100 mL) at 10% Pd / C (50% moisture) The catalyst was filtered off to give 4- 2- (5-methyl-2- (3-methylthiophenyl) 4-oxazolyl) ethoxyaniline (5.9 g, 723%). . Ethyl acetate / hexane after recrystallization from a mixture of colorless prisms, mp .: 110-111 ° C Elemental analysis for C 9 H 2 oN 2 0 2 S amount based salt. Found: C% 67.03, H% 5 p2, N, 8.23. Found: C, 67.20; H, 5.94; N, 8.12.
2) Az 1) lépés szerint kapott kristályokat a 13. referencia-példa 1) és 3) lépése szerint reagáltatjuk, így kapjuk a 2-imino-5-<4-2-[5-metil-2-(3-metiltío-fenil)4-oxazólill-etoxi -benzll<4-tiazolidinont. Etil-acetát/ /metanol elegyéből való átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk, op.: 182-183 UC.2) The crystals obtained in Step 1) are reacted according to Steps 1 and 3 of Reference Example 13 to give 2-imino-5- <4-2- [5-methyl-2- (3-methylthio) phenyl) 4-oxazolyl-ethoxy-benzyl <4-thiazolidinone. Recrystallization from ethyl acetate / methanol gave colorless prisms, m.p. 182-183 U C.
Elemanalízis a C3 3H3 3N303S3 összegképlet alapján: számított: C% 60pl, H% 5,11, N% 9,26, talált: C% 60,42, H% 4,76, N% 9,06.Calcd for C 3 H 3 N 3 3 3 3 0 3 S: Calcd: C 60pl%, H 5.11%, N 9.26% Found: C 60.42%, H 4.76%, N % 9.06.
19. referencia-példaReference Example 19
A 18. referencia-példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:In a similar manner to that described in Reference Example 18, the following compounds were prepared:
1) 4-(2-(5 -metil-2-(3-trifiuorinetil-feníl)4-oxazolil]-. -etoxij-anilin.op.: 121—122 °C,kitermelés 97,5%,1) 4- (2- (5-methyl-2- (3-trifluoroethylphenyl) 4-oxazolyl) -ethoxy] aniline m.p. 121-122 ° C, 97.5% yield;
2) 2 -i minő 4 -<4 -{2 -[5 -metil -2 <3 -trifluorme til-fenil)4-oxazolil] -etoxi>4-tiazolidindion, op.: 212—213 °C, kitermelés 422%·2) 2-min 4- (4- {2- [5-methyl-2-trifluoromethylphenyl) -4-oxazolyl] ethoxy} -4-thiazolidinedione, m.p. ·%
20. referencia-példa (Z)-5 - (4-(2-(5 -metil-2-fenil4-oxazolil)-etoxi]-benzilidénj -2,4-tíazolidin«iion (200 mg) acetonitrilben (750 ml) készített oldatát kvarccsőben nitrogénlégkörben, 3 órán át 300 W-os nagynyomású higanylámpával sugározzuk be. Az oldószert ledesztilláljuk és a kapott kristályokat szilikagél oszlopon (200 g) kromatografáljuk. Hexán/etil-acetát (1:1, térf/térf) « legyével való eluálás után az (E>5- 4-[2<5-metil-2fenil4-oxazolil)-etoxi]-benzilidén -2,4-tiazoKdindiont (40 mg, 20P%) kapjuk. Diklór-metán/étanol elegyéből való átkristályosítás után színtelen tűkristályo10 kát kapunk, op.: 216-217 UC.REFERENCE EXAMPLE 20 (Z) -5- (4- (2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzylidene) -2,4-thiazolidinone (200 mg) in acetonitrile (750 mL) of the solution was quenched in a quartz tube under nitrogen with a high pressure mercury lamp (300 W) for 3 hours. recrystallization from dichloromethane / ethanol afforded (E) 5- 4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -ethoxy] -benzylidene-2,4-thiazoloddione (40 mg, 20P%). needle crystals are obtained, m.p. 216-217 U C.
Elemanalízis a C2JHiSN2O4S összegképlet alapján: számított: C% 65,01, H% 4,46, N% 639, talált: C% 64,69, H% 4,26, N% 7,11.Analysis for C 2J Hi S N 2 O4S: Calcd: C% 65.01, H% 4.46, N% 639, Found: C 64.69%, H 4.26%, N 7.11%.
Ezt követő hexán/etil-acetát (1:1, térf/térf) elegygyei végzett eluálással a (Z)-5- 4-[2-(5-n.'etil-2-fenil415 -oxazolil)-etoxi]-benzilidén -2,4-tiazolidindiont (138 rag,-69,0%) kapjuk.Subsequent elution with hexane / ethyl acetate (1: 1, v / v) gave (Z) -5- 4- [2- (5-n'-ethyl-2-phenyl-415-oxazolyl) -ethoxy] -benzylidene. -2,4-thiazolidinedione (138 rag, -69.0%) is obtained.
21. referendapéldaReferendum Example 21
2-(5-Metil-2-fenil4-oxaiolil)-etanolt (6,0 g) és 4-íluor-benzonitrilt (5,4 g) feloldunk tetrahidrofuránban (70 ml) és az oldathoz jéghűtés és erélyes ke verés közben hozzáadunk 60%-os olajos nátrium-hidridet (1,4 g). A reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vízbe (03 liter) öntjük. A vizes fázist ecetsawal semlegesítjük és a kiváló kristályokat szűréssel összegyűlj ük. így kapjuk a 4-(2-(5-metil-2-fenil4-oxazolil)-etoxi]-benzonitrilt (7,0 g, 773%). Éter/hexán elegyéből való átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk, op.: i 19—120 °C. Elemanalízis a Cj9Hi 6N30i összegképlet alapján: számított: C% 74,98, H% 5,30, N% 9,20, talált: C% 74,90, H% 5,01, N% 9,28.2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxalolyl) ethanol (6.0 g) and 4-fluorobenzonitrile (5.4 g) were dissolved in tetrahydrofuran (70 mL) and added to the solution with ice-cooling and vigorous stirring. % sodium hydride in oil (1.4 g). The reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature and then poured into ice water (03 L). The aqueous phase is neutralized with acetic acid and the precipitated crystals are collected by filtration. This gives 4- (2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] -benzonitrile (7.0 g, 773%). Recrystallization from ether / hexane gives colorless prisms, m.p. -120 ° C Elemental analysis calculated for C 9 H 6 N 3 Oi: C, 74.98; H, 5.30; N, 9.20. Found: C, 74.90; H, 5.01. N, 9.28.
A leírt eljáráshoz hasonlóan álliíjuk elő a X. táblázatban felsorolt vegyületeket.Similarly to the procedure described, the compounds listed in Table X are prepared.
X. táblázat (X1) általános képletű vegyületekTable X (X 1) a compound of formula
-171-171
194399194 399
22. referenda-példaReferendum Example 22
4-(2-(5 -Metil-2 -fenil -4-0 xazolil>etoxi]-benzonltril (63 g). Raney nikkel ötvözet (63 g) és 70%-os hangyasav-oldat (100 ml) elegyét 2 órán át visszafolyatás Közben forraljuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepáro k. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk. A viszszamaradó olajos anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és a kloroform/hexán (1:1, térf/térf) ele5 /ével eluált frakdóból kinyerjük a 4-[2-(5-metil-2énil-4-oxazolil)-etoxiJ-benzaldehldet. Eter/hexán g elegyéből való átkristályosítás után szftitelen tűkristályokat kapunk, op.: 82-84 °C.4- (2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzonitrile (63 g). Raney nickel alloy (63 g) in 70% formic acid solution (100 mL) for 2 hours. The insoluble material is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure, water is added to the residue and the mixture is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate phase is washed with water, dried (magnesium sulfate) and evaporated. column chromatography eluting with chloroform / hexane (1: 1, v / v) afforded 4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -ethoxy] -benzaldehyde from ether / hexane. After recrystallization, needle crystals of sphenolite are obtained, m.p. 82-84 ° C.
Elemanalízis a C19H17NO3 összegképlet alapján: számított: C% 74,25, H% 537, N% 436, talált: C%74,47, H% 533, N%'434.Analysis calculated for C 19 H 17 NO 3 : C, 74.25; H, 537; N, 436. Found: C, 74.47; H, 533; N, 434.
A leirt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a XI. táb10 lázatban felsorolt vegyületeket.Similarly to the procedure described in Example XI. compounds shown in Table II.
XI, táblázat (V1) általános képletü vegyületekXI, compounds of formula feed (V 1)
23. referenda-példaReferendum Example 23
4-(Klór-metil)-5-metil-2-fenil-oxazol- (3,12 g), 4Wdroxi-benzaldehld (1,83 g), kálium-karbonát (2,28 g) és dimetil-formamid (40 ml) elegyét 110 C hőmérsékleten 1 órán át keveijük. A reak dóé legyet jé^üdeg vízbe öntjük és a kiváló kristályokat szűréssel összegyűlik. így kapjuk a 4-[(5-metil-2-fenil-4-oxazol)41-metoxi]-benzaldehidet (4,40 g, 99,8%). Éter/hexán elegyéből való átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk, op.: 112-113 °C. Elemanalízis a Ci8HiSNO3 összegképlet alapján: számított: C% 73,71, H% 5,15, N% 4J87,. talált: C% 73,87, H% 5,26, N% 4,81.4- (Chloromethyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (3.12 g), 4-hydroxybenzaldehyde (1.83 g), potassium carbonate (2.28 g) and dimethylformamide (40 g). ml) was stirred at 110 ° C for 1 hour. The reaction mixture is poured into ice-cold water and the precipitated crystals are collected by filtration. There was thus obtained 4 - [(5-methyl-2-phenyl-4-oxazole) 41-methoxy] -benzaldehyde (4.40 g, 99.8%). Ether / hexane recrystallization from a mixture of u perhaps colorless prisms, mp .: 112-113 ° C. Elemental Analysis: Calculated for C 18 H 12 NO 3 : C, 73.71; H, 5.15; N, 4J87. Found: C, 73.87; H, 5.26; N, 4.81.
A leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a ΧΠ. táblázatban felsorolt vegyületeket.In a similar manner to the procedure described, ΧΠ. Compounds listed in Table II.
XII. táblázat XII. spreadsheet
-181-181
194.199194 199
24. referenda-példaReferendum Example 24
4-(Bróm-acetil)-5-metil-2-fenil-oxazol (7,0 g), p-dano-fenol (3,0 g), kálium-karbonát (69 g) és metíl-ctil-keton (100 ml) elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakdóelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyaghoz víz (100 ml) és éter (100 ml) elegyét adjuk. A kapott reakdóelegyet keveqük és a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Kloroform/etanol elegyéből való átkristályosítás után kapjuk a 4-[2-(5-metil-2-fenil4-oxazolil)-2-oxo-etoxi]-benzonitrilt (6,3 g 78,8%), barnás prizmákként, op.: 202-203 °C.4- (Bromoacetyl) -5-methyl-2-phenyloxazole (7.0 g), p-danophenol (3.0 g), potassium carbonate (69 g), and methyl ethyl ketone ( 100 ml) was refluxed for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and a mixture of water (100 mL) and ether (100 mL) was added to the residue. The resulting reaction mixture was stirred and the precipitated crystals were collected by filtration. Recrystallization from chloroform / ethanol gave 4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -2-oxoethoxy] -benzonitrile (6.3 g, 78.8%) as brownish prisms, m.p. Mp 202-203 ° C.
25. referenda-példaReferendum Example 25
Nátrium-bór-hidridet (0,654 g) hozzáadunk 4-[2-(5 -metil -2 -fenil 4 -o xazolil )-2 -oxo-etoxi ]-benzoni trilnek (53 g) metanol (100 ml) és Ν,Ν-dimetil-formamid (50 ml) elegyében készített szuszpenziójához, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük és a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így kapjuk a 4-[2-hidroxi-2-(5 -metil-2-fenil4-oxazolil)-etoxi]-benzonitrilt (5,1 g, 92,7%). Acetonból való átkristályosítás után színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 176—177 °C.Sodium borohydride (0.654 g) was added to 4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -2-oxoethoxy] benzonitrile (53 g) in methanol (100 mL) and Ν, The reaction mixture was poured into water and the precipitated crystals were collected by filtration to give 4- [2-hydroxy-2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] ] benzonitrile (5.1 g, 92.7%). Recrystallization from acetone gave colorless needles, m.p. 176-177 ° C.
Kísérleti példaExperimental example
A vér vércukor- és a plazma-lipidszint-csökkentő hatás meghatározása egerekenDetermination of blood glucose and plasma lipid lowering effect in mice
A vizsgálati vegyületeket négy napon át 0,001% illetve 0,005% mennyiségben CE-2 poralakú táplálékban (CLEA, Japán Inc., Tokió) tápkeverékként adagoljuk KKAY-egereknek (8—10 napos hím egerek, 5 egérből álló csoportok). Az állatok szabadon kapnak táplálékot és vizet. Az egerek szemüregi idegvénájából vérmintákat veszünk. A vércukrot a glükóz-oxidáz-módszerrel, a plazma-trigliceridszintet (TG) enzimatikusan határozzuk meg kereskedelmileg hozzáférhető kísérleti berendezésben, Geantech TG-berendezésben (latron). A mérési adatokat a következőkben megadott egyenletben használjuk fel. Az eredményeket a ΧΠΙ. táblázat mutatja, a táblázat ismert, hasonló kémiai szerkezetű vegyülettel kapott összehasonlító eredményt is tartalmaz.Test compounds were administered in 0.001% and 0.005% CE-2 powdered food (CLEA, Japan Inc., Tokyo) for four days as a nutrient mixture to KKA Y mice (8-10 day old male mice, groups of 5 mice). The animals are given free access to food and water. Blood samples are taken from the nerve vein of the mice. Blood glucose is determined enzymatically by the glucose oxidase method, plasma triglyceride levels (TG) in a commercially available experimental device, the Geantech TG (latron). Measurement data are used in the equation below. The results are shown in ΧΠΙ. The table also shows a comparative result with a known compound of similar chemical structure.
(a kontroll csoportnál (a kezelt csoportnál kapott eredmény) kapott eredmény)(result for the control group (result for the treated group))
--- x 100 (a kontroll csoportnál kapott eredmény)--- x 100 (control group result)
ΧΠΙ. táblázatΧΠΙ. spreadsheet
t vizsgálat: *p0„05,**P0,02,***PQ,01, ****P 0,001t test: * p0 "05, ** P0.02, *** PQ, 01, **** P 0.001
1) 5-{4-[(metil-ciklohexil)-metoxi]-benzilj-2,4-tiatolidindion Eredmények1) 5- {4 - [(Methyl-cyclohexyl) -methoxy] -benzyl] -2,4-thiatolidinedione
Mint a XIII. táblázatból láthetó, a találmány szerinti vegyületek statisztikusan kiváló vércukor- és/ /vagy TG-szint-csökkentő hatásúak, míg a kontroll vegyület az alkalmazott mennyiségnél nem fejt ki számottevő hatást.Like the XIII. As shown in Table II, the compounds of the invention have statistically excellent blood glucose and / or TG lowering activity, while the control compound does not show a significant effect at the amount used.
Tabletta előállítási példa a) (1) 5-(1-(2<5-metil-2-fenil-Tablet Preparation Example a) (1) 5- (1- (2 <5-methyl-2-phenyl)
-191-191
194.199194 199
Az (1), (2) és (3) komponensek összes mennyiségét és a (4) komponensből 30 g-ot összegyúrunk vízzel és a keveréket vákuumban szárítjuk, majd granuláljuk. A kapott granulátumokat összekeveijük 14 g (4) komponenssel és 1 g (5) komponenssel és a kapott keveréket tablettázógépen tablettázzuk. így 1000 tablettát kapunk, ezek mintegyike 10 mg (1) hatóanyagot tartalmaz.The total amount of components (1), (2) and (3) and 30 g of component (4) are kneaded with water and the mixture is dried in vacuo and granulated. The resulting granules are mixed with 14 g of component (4) and 1 g of component (5) and the resulting mixture is tabletted on a tabletting machine. 1000 tablets are thus obtained, each containing about 10 mg of active ingredient (1).
b) (1 )5-4-(2-(5-metil-2-feníl-4-oxazoIil)-etoxi]-benzilidén -2,4-tiazolidindion 30 g (2) laktóz 50 g (3) búzakeményítő 15 g (4) karboxi-metil-cellulóz-kalcium 44 g (5) magnézium-sztearát 1 g(b) (1) 5-4- (2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzylidene-2,4-thiazolidinedione 30 g (2) lactose 50 g (3) wheat starch 15 g (4) carboxymethylcellulose calcium 44 g (5) magnesium stearate 1 g
1000 tablettához 140 g140 g for 1000 tablets
Az (1), (2) és (3) komponensek összes mennyiségét és 30 g (4) komponenst összegyúrunk vízzel és a keveréket vákuumban szárítjuk, majd granuláljuk. A kapott granulátumokat összekeveijük 14 g (4) komponenssel és 1 g (5) komponenssel és a keveréket tablettázógéppel tablettákká sajtoljuk. így 1000 tablettát kapunk, amelynek mindegyike 30 mg (1) hatóanyagot tartalmaz.The total amount of components (1), (2) and (3) and component (4) (30 g) are kneaded with water and the mixture is dried in vacuo and granulated. The resulting granules are mixed with 14 g of component (4) and 1 g of component (5) and the mixture is compressed into tablets to form a tablet. This gives 1000 tablets, each containing 30 mg of the active ingredient (1).
Claims (5)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/JP1984/000466 WO1986002073A1 (en) | 1984-10-03 | 1984-10-03 | Thiazolidinedione derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition containing same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT39439A HUT39439A (en) | 1986-09-29 |
HU194199B true HU194199B (en) | 1988-01-28 |
Family
ID=13818418
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU853828A HU194199B (en) | 1984-10-03 | 1985-10-02 | Process for producing new thiazolidinedione derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU194199B (en) |
SU (1) | SU1496634A3 (en) |
WO (1) | WO1986002073A1 (en) |
ZA (1) | ZA857448B (en) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU203330B (en) * | 1987-06-10 | 1991-07-29 | Pfizer | Process for producing oxazolidin-2-one derivatives and hypoglychemic pharmaceutical compositions containing them |
AU2007227581B2 (en) | 2006-03-16 | 2012-11-08 | Metabolic Solutions Development Company, Llc | Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic inflammation mediated disease |
CA2646149A1 (en) | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Metabolic Solutions Development Company | Thiazolidinedione analogues for the treatment of hypertension and for lowering lipids |
CN101848901B (en) | 2007-09-14 | 2012-11-21 | 新陈代谢解决方案开发公司 | Thiazolidinedione analogues for the treatment of hypertension |
US8304441B2 (en) | 2007-09-14 | 2012-11-06 | Metabolic Solutions Development Company, Llc | Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic diseases |
ES2658168T3 (en) | 2009-12-15 | 2018-03-08 | Cirius Therapeutics, Inc. | PPAR-sparing thiazolidinedione salts for the treatment of metabolic diseases |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
JPS5697277A (en) * | 1980-01-07 | 1981-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazolidine derivative |
JPS58118577A (en) * | 1982-01-07 | 1983-07-14 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazolidine derivative |
JPS5948471A (en) * | 1982-09-10 | 1984-03-19 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazolidine derivative |
-
1984
- 1984-10-03 WO PCT/JP1984/000466 patent/WO1986002073A1/en unknown
-
1985
- 1985-09-26 ZA ZA857448A patent/ZA857448B/en unknown
- 1985-10-02 HU HU853828A patent/HU194199B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-02 SU SU853966456A patent/SU1496634A3/en active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1986002073A1 (en) | 1986-04-10 |
SU1496634A3 (en) | 1989-07-23 |
HUT39439A (en) | 1986-09-29 |
ZA857448B (en) | 1987-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4725610A (en) | Thiazolidinedione derivatives, their production and use | |
EP0783496B9 (en) | Thiazolidinedione derivatives, their production and use | |
US4287200A (en) | Thiazolidine derivatives | |
DE69231886T2 (en) | THIAZOLIDE INDION DERIVATIVES, PRODUCTION AND APPLICATION | |
HU196795B (en) | Process for producing new thiazolidindione derivatives | |
DE69326736T2 (en) | Oxazolidine derivatives with anti-diabetic and anti-obesity properties, their preparation and therapeutic use | |
CZ391691A3 (en) | Novel substituted thiazolidindione derivatives | |
JPH06779B2 (en) | Thiazolidione derivative and pharmaceutical composition comprising the same | |
HUT54360A (en) | Process for producing new naphthylalkyl-3h-1,2,3,5-oxathiadiazole-2-oxide derivatives and medical compositions comprising such compounds | |
CZ300570B6 (en) | Inhibitors of biosynthesis prostaglandin endoperoxide H synthase | |
Toja et al. | 3-Alkyl-2-aryl-3H-naphth [1, 2-d] imidazoles, a novel class of nonacidic antiinflammatory agents | |
NO322701B1 (en) | Benzylidene-thiazolidinediones, their use and preparation, as well as pharmaceutical composition. | |
DE69432542T2 (en) | Tetradivatives, their production and use | |
CA2355243C (en) | Novel 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
JPH07224051A (en) | Branched amino-substituted thiazole, its production, and medicine composition containing it | |
EP0398179B1 (en) | Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions | |
US5288742A (en) | α,α dialkylbenzyl derivatives | |
HU194199B (en) | Process for producing new thiazolidinedione derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
DE69625795T2 (en) | Thiazolidinedione derivatives with antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH0570633B2 (en) | ||
JP3466273B2 (en) | Tetrazole derivative, method for producing the same, and medicament comprising the same | |
JP3836521B2 (en) | 2,4-thiazolidinedione derivative, process for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same | |
US3551444A (en) | Lower alkyl sulfinyl methyl imidazoles | |
KR0164275B1 (en) | Substituted thiazolidine dion derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
AU611714B2 (en) | 2-aryl substituted heterocyclic compounds as anti-allergic and anti-inflammatory agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |