DE69914557T2

DE69914557T2 - Verfahren zur herstellung einer isooxazolidindion-verbindung

Info

Publication number: DE69914557T2
Application number: DE69914557T
Authority: DE
Inventors: Koji Takatsuki-shi ANDO; Masanobu Asaka-shi SUZUKI
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 1998-03-30
Filing date: 1999-03-19
Publication date: 2005-01-05
Anticipated expiration: 2019-03-20
Also published as: CA2291620C; PE20000359A1; JP2000143596A; NO20024059D0; NZ501896A; US20010039352A1; IL133146A0; EP0992503A4; CN1511833A; CZ422499A3; EP1384722A8; IL133146A; SK161499A3; BR9906312A; SG73627A1; AU738200B2; CO5080736A1; NO315199B1; NO995851L; NO315198B1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel [11]
worin R eine gegebenenfalls substituierte, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, heterocyclische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte, kondensierte heterocyclische Gruppe ist, die als therapeutisches Mittel für Diabetes brauchbar ist, und auf ein Verfahren zum Herstellen eines Zwischenprodukts zum Herstellen dieser Verbindung [11].
Stand der Technik
Die vorstehend angeführte, als therapeutisches Mittel für Diabetes brauchbare Verbindung [11], ein Zwischenprodukt und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sind bereits in der Beschreibung der WO 95/18125 offenbart worden und eine Zwischenproduktverbindung [6']
und ein Verfahren zu deren Herstellung sind in Journal of Medicinal Chemistry, 1992, Bd. 35, Nr. 14, 2625, speziell beschrieben.
Diese herkömmlichen Herstellungsverfahren erfordern jedoch viele Schritte und die Ausbeuten des Endprodukts und der Zwischenprodukte dafür sind nicht ausreichend zufriedenstellend. Außerdem genügen das in jedem Schritt zu verwendende Lösungsmittel, Base, Katalysator und dergleichen der Verwendung auf La boratoriumsebene, aber viele davon sind in problematischer Weise unpraktisch und können bei der industriellen Herstellung nicht verwendet werden.
Offenbarung der Erfindung
Es sind daher auf jeder Stufe viele Versuche unternommen worden, derartige Probleme zu lösen. Genauer wurden die Schritte 1–4 des in Journal of Medicinal Chemistry, 1992, Bd. 35, Nr. 14, 2625, beschriebenen Verfahrens, das das dem erfinderischen Verfahren ähnlichste Verfahren ist, berücksichtigt (im Folgenden als Verfahren A bezeichnet).
Bei Verfahren A wird zum Beispiel Verbindung [6'], worin R Phenyl ist, die eines der Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung ist, durch die folgenden Schritte 1 bis 4 hergestellt.
Schritt 1
Gemäß Verfahren A wird Verbindung [1] mit Verbindung [2'] in Dichlormethan in Gegenwart von Triethylamin unter Ergeben von Verbindung [3'] umgesetzt. Das hier als Lösungsmittel verwendete Dichlormethan ist für die industrielle Produktion unpraktisch, da eine große Menge davon nach der Verwendung wegen der Vorschriften nicht kanalisiert werden kann. Die Erfinder haben gefunden, daß ein sicheres und ökonomisches wäßriges Lösungsmittel (insbesondere Wasser) ebenfalls zu dieser Reaktion verwendet werden kann und lösten dieses Problem. Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verwendung einer anorganischen Base wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und dergleichen hier als Base die Ausbeute auf 92–97% erhöht. Folglich konnte die Ausbeute verglichen mit herkömmlichen Verfahren um 10% gesteigert werden.
Schritt 2 und Schritt 3
Gemäß Verfahren A wird Verbindung [3'] in 10 Äquivalenten Acetanhydrid in Gegenwart von 6–7 Äquivalenten Triethylamin unter Verwendung von Dimethylaminopyridin umgesetzt, um Verbindung [4'] zu ergeben. Zum Erhalten von Verbindung [4'] ist jedoch ein Nachbehandlungsschritt notwendig, der das Zufügen von Wasser zu dem Lösungsmittel Acetanhydrid, um dieses in Essigsäure umzuwandeln, gefolgt vom Isolieren und der Reinigung umfaßt. Dieser Nachbehandlungsschritt erfordert einen langen Zeitraum, währenddessen die erhaltene Verbindung [4'] teilweise zersetzt wird. Die Erfinder führten intensive Untersuchungen sowohl zum Lösen dieses mit dem Nachbehandlungsschritt verbundenen Problems als auch zum Verbessern der Ausbeute durch. Als Ergebnis wurde gefunden, daß durch vorheriges Zufügen von Acetanhydrid in einer im nächsten Schritt notwendigen Menge (etwa 4 Äquivalente) und durch Verwenden von Dimethylaminopyridin in Toluol als Lösungsmittel in Gegenwart von 0,25 Äquivalent N-Methylmorpholin Verbindung [4'] erhalten werden kann. Die erhaltene Verbindung [4'] kann im nächsten Schritt ohne Isolieren oder Reinigung verwendet werden und die Cyclisierung von Verbindung [4'] unter Verwenden von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat führte zur Herstellung von Verbindung [5'] in hoher Ausbeute (95–97%). Folglich konnte die Ausbeute an Verbindung [5'] verglichen mit Verfahren A um etwa 40% gesteigert werden.
Das in Schritt 3 des Verfahrens A verwendete Phosphoroxychlorid (POCl₃) ist eine toxische Substanz mit hoher Korrosivität, so daß deren Verwendung beträchtlichen Einschränkungen unterliegt, was für eine industrielle Verwendung sehr problematisch ist. Die Erfinder haben gefunden, daß p-Toluolsulfonsäure-monohydrat Sicherheit und erleichterte Anwendung bietet, wodurch ein industriell anwendbares Herstellungsverfahren gefunden wurde.
Schritt 4
Gemäß Verfahren A wird Verbindung [5'] mit Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH₄) in Diethylether unter Ergeben von Verbindung [6'] umgesetzt. Sowohl das hier verwendete LiAlH₄ als auch Diethylether ist äußerst entzündlich, was Sicherheitsprobleme aufwirft, wenn sie industriell verwendet werden. Die Erfinder haben dieses Problem durch Verwenden sowohl von Natriumborhydrid (NaBH₄) und Tetrahydrofuran als auch Methanol als Reduktionsbeschleuniger (Aktivator) gelöst, wodurch ein Verfahren zum Erhalten von Verbindung [6'] aufgestellt wurde, das frei von industriellen Problemen ist.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verwendung dieses Verfahrens nicht nur das Sicherheitsproblem löst, sondern auch die Ausbeute auf 85–95% erhöht. Folglich konnte die Ausbeute verglichen mit dem Verfahren A verbessert werden.
Als Verfahren zum Erhalten der Endverbindung [11'] aus Verbindung [6'] ist ein in der WO 95/18125 offenbartes Verfahren (hierin nachstehend wird dieses Verfahren als Verfahren B bezeichnet) dem Verfahren der vorliegenden Erfindung am ähnlichsten. Die Erfinder zogen Verfahren B konkret in Betracht.
worin R¹ Niederalkyl ist.
Schritt 5
Gemäß Verfahren B wird Verbindung [6'] mit p-Toluolsulfonylchlorid (TsCl) in Dichlormethan in Gegenwart von Pyridin unter Ergeben von Verbindung [7'] umgesetzt.
Das hier als Lösungsmittel verwendete Dichlormethan ist wie bei Schritt 1 des Verfahrens A angeführt beim Verwenden in großen Mengen einer starken Einschränkung bei der Abfallentsorgung unterworfen, so daß es bei der industriellen Produktion unpraktisch ist. Die Erfinder haben gefunden, daß die Verbindung auch wirkungsvoll in Toluol umgesetzt werden kann, das sicher ist, wodurch dieses Problem gelöst wurde.
Was die Ausbeute angeht wird bei Verfahren B die angestrebte Verbindung [7'] daneben von Verbindung [15]
als Nebenprodukt begleitet, was die Ausbeute an der angestrebten Verbindung [7'] verringert. Zum Lösen dieses Problems wurde das in der Beschreibung der WO 95/18125 allgemein veranschaulichte, aber nicht als ein Beispiel konkret offenbarte Verfahren eingesetzt. Genauer wurde die Mesylgruppe anstatt der Tosylgruppe als Abgangsgruppe verwendet. Methansulfonylchlorid (MsCl) wurde anstatt TsCl mit Verbindung [6'] umgesetzt, um überraschenderweise die angestrebte Verbindung [7'']
in einer Ausbeute von 99–100% zu liefern.
Schritt 6 und 7
Bei Verfahren B wird Verbindung [7'] mit 4-Hydroxybenzaldehyd [12] unter Ergeben von Verbindung [13] umgesetzt und Verbindung [13] wird mit dem Malon säurederivat [14] unter Ergeben von Verbindung [9'] weiter umgesetzt. Bei diesem Schritt ist Verbindung [13] ziemlich instabil und die Ausbeute an Verbindung [9'] aus Verbindung [7'] war 65%, was überhaupt nicht zufriedenstellend ist. Die Erfinder synthetisierten früher Verbindung [8] aus Verbindung [12] und Verbindung [14]
worin R¹ wie vorstehend definiert ist, unter Verbessern der Ausbeute und setzten die sich daraus ergebende Verbindung und Verbindung [7''] um, um herauszufinden, daß Verbindung [9'] in hoher Ausbeute (80–85%) erhalten werden kann.
Schritt 8 und Schritt 9
Bei Verfahren B wird Verbindung [9'] unter einer Wasserstoffatmosphäre mittels eines Katalysators umgesetzt, um Verbindung [10'] zu ergeben und Verbindung [10'] wird mit Hydroxylamin in wasserfreiem Alkohol unter Ergeben der angestrebten Endverbindung [11'] umgesetzt. Gemäß diesem Schritt ist die Ausbeute (etwa 40%) an der Endverbindung nicht zufriedenstellend. Zum Erhöhen der Ausbeute isolierten die Erfinder Verbindung [10'] nicht, sondern setzten die Verbindung in einem Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran, Wasser und Alkohol in Gegenwart einer Base (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriummethoxid) mit Hydroxylamin um, um die angestrebte Verbindung [11'] in hoher Ausbeute (80%) zu ergeben.
Während sich das Vorangehende auf das Verfahren zum Herstellen von Verbindung [11'] aus Verbindung [6'] bezieht, ist Verbindung [6'] selbstverständlich auch zur Herstellung der folgenden Verbindung (16] brauchbar
worin X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist.
Wie vorstehend angeführt haben die Erfinder die Probleme bei jedem Schritt mit dem Ziel genau untersucht, die Ausbeute an der angestrebten Verbindung zu verbessern und ein Verfahren zu schaffen, das die industrielle Herstellung ermöglicht. Sie haben gefunden, daß die Verwendung des vorstehend angeführten Lösungsmittels, Base, Katalysator und dergleichen in jedem Schritt zur Herstellung der angestrebten Verbindung in hoher Ausbeute und auch zu einem industriell praktikablen Herstellungsverfahren führt, was zum Abschluß der vorliegenden Erfindung führte. Das heißt, die vorliegende Erfindung stellt das folgende (1)–(4) bereit.

(1) Ein Verfahren zum Herstellen einer Isoxazolidindionverbindung der Formel [11]
worin R eine gegebenenfalls substituierte, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte, kondensierte, heterocyclische Gruppe ist, oder eines Salzes davon, das die Schrittes des
(a) Umsetzens der Verbindung [1]
oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel [2]
worin R wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer anorganischen Base in einem wäßrigen Lösungsmittel unter Ergeben eines Asparaginatderivats der Formel [3]
worin R wie vorstehend definiert ist;
(b) Umsetzens dieser Verbindung mit Acetanhydrid unter Verwenden von Dimethylaminopyridin als Katalysator in Gegenwart einer Base, gefolgt vom Erhitzen zur Decarboxylierung unter Ergeben einer Verbindung der Formel [4]
worin R wie vorstehend definiert ist;
(c) Zufügens von p-Toluolsulfonsäure ohne Isolieren dieser Verbindung unter Ergeben eines Oxazolylacetatderivats der Formel [5]
worin R wie vorstehend definiert ist;
(d) Reduzierens dieser Verbindung in Tetrahydrofuran in Gegenwart von NaBH₄ als Reduktionsmittel und Methanol als Aktivierungsmittel unter Ergeben eines Oxazolylethanolderivats der Formel [6]
worin R wie vorstehend definiert ist;
(e) Umsetzens dieser Verbindung mit Mesylchlorid in Toluol in Gegenwart von Triethylamin als Basenkatalysator unter Ergeben eines Methansulfonatderivats der Formel [7]
worin R wie vorstehend definiert ist;
(f) Umsetzens dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel [8]
worin R¹ Niederalkyl ist, in Gegenwart von Kaliumcarbonat und eines quaternären Ammoniumsalzes oder Tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin als Katalysator unter Ergeben eines Benzylidenderivats der Formel [9]
worin R und R¹ wie vorstehend definiert sind;
[g] Reduzierens dieser Verbindung unter einer Wasserstoffatmosphäre unter Ergeben eines Malonsäurederivats der Formel [10]
worin R und R¹ wie vorstehend definiert sind und
[h] Umsetzens dieser Verbindung mit Hydroxylamin in Gegenwart einer Base umfaßt.
(2) Ein Verfahren zur Herstellung eines Aspartatderivats der Formel [3]
worin R wie vorstehend definiert ist, oder eines Salzes davon, das das Umsetzen einer Verbindung [1]
oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel [2]
worin R wie vorstehend definiert ist, in einem wäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart einer anorganischen Base umfaßt.
(3) Ein Verfahren zur Herstellung eines Methansulfonatderivats der Formel [7]
worin R wie vorstehend definiert ist, oder eines Salzes davon, das das Umsetzen eines Oxazolylethanolderivats der Formel [6]
worin R wie vorstehend definiert ist, mit Mesylchlorid in Toluol in Gegenwart von Triethylamin als Basenkatalysator umfaßt.
(4) Ein Verfahren zur Herstellung eines Benzylidenderivats der Formel [9]
worin R und R¹ wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon, das das Umsetzen eines Methansulfonatderivats der Formel [7]
worin R wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel [8]
worin R¹ wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart von Kaliumcarbonat und eines quaternären Ammoniumsalzes oder Tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin als Katalysator umfaßt.

Die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Ausdrücke werden im Folgenden erläutert.
Die aromatische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl und dergleichen. Es kann eine Aralkylgruppe wie etwa Benzyl sein. Phenyl ist bevorzugt.
Die alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und wird durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclobutadienyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl und dergleichen veranschaulicht, wobei einer alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen der Vorzug gegeben wird. Spezifische Beispiele davon schließen Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptenyl und Cycloheptadienyl ein, wobei Cyclopentyl und Cyclohexyl besonderer Vorzug gegeben wird.
Die heterocyclische Gruppe ist ein 5- oder 6gliedriger Heterocyclus mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2 Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen als Ringatome, die aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählt sind, vorzugsweise ein aromatischer Heterocyclus. Spezielle Beispiele davon schließen Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Dithiazolyl, Dioxolanyl, Dithiolyl, Pyrrolidinyl, Dithiadiazinyl, Thiadiazinyl, Morpholinyl, Oxazinyl, Thiazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyranyl und Thiopyranyl ein, wobei Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl der Vorzug gegeben wird und Pyridyl, Pyrimidinyl und Imidazolyl besonderer Vorzug gegeben wird.
Die kondensierte heterocyclische Gruppe ist ein Ring, bei dem 5- oder 6gliedrige Heterocyclen mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2 Heteroatomen außer Kohlenstoffatomen als Ringatome, die aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählt sind, vorzugsweise aromatische Heterocyclen kondensiert sind oder ein Ring, bei dem ein derartiger Heterocyclus, vorzugsweise ein aromatischer Heterocyclus und ein 4- bis 6gliedriger, aromatischer Kohlenwasserstoffring, vorzugsweise ein Benzolring, kondensiert sind. Spezifische Beispiele davon schließen Furoisoxazolyl, Imidazothiazolyl, Thienoisothiazolyl, Thienothiazolyl, Imidazopyrazolyl, Cyclopentapyrazolyl, Pyrrolopyrrolyl, Cyclopentathienyl, Thienothienyl, Oxadiazolopyrazinyl, Benzofurazanyl, Thiadiazolopyridinyl, Triazolothiazinyl, Triazolopyrimidinyl, Triazolopyridinyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyrimidinyl, Oxazolopyridinyl, Benzoxazolyl, Thiazolopyridazinyl, Thiazolopyrimidinyl, Benzisothiazolyl, Benzothiazolyl, Pyrazolotriazinyl, Pyrazolothiazinyl, Imidazopyrazinyl, Purinyl, Pyrazolopyridazinyl, Pyrazolopyrimidinyl, Imidazopyridinyl, Pyranopyrazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzoxathiolyl, Benzodioxolyl, Dithiolopyrimidinyl, Benzodithiolyl, Indolidinyl, Indolyl, Isoindolyl, Furopyrimidinyl, Furopyridinyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Thienopyrazinyl, Thienopyrimidinyl, Thienodioxinyl, Thienopyridinyl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Cyclopentaoxazinyl, Cyclopentafuranyl, Benzothiadiazinyl, Benzotriazinyl, Pyridoxazinyl, Benzoxazinyl, Pyrimidothiazinyl, Benzothiazinyl, Pyrimidopyridazinyl, Pyrimidopyrimidinyl, Pyridopyridazinyl, Pyridopyrimidinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Benzoxathiinyl, Benzodioxinyl, Benzodithiinyl, Naphthyridinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Benzopyranyl, Benzothiopyranyl, Chromanyl, Isochromanyl, Indolinyl und dergleichen ein, wobei Benzoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzoxathiolyl, Benzodioxolyl, Benzodithiolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Benzothiadiazinyl, Benzotriazinyl, Benzoxazinyl, Benzothiazinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Benzoxathiinyl, Benzodioxinyl, Benzodithiinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Benzopyranyl, Benzothiopyranyl, Chromanyl, Isochromanyl und Indolinyl der Vorzug gegeben wird und Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Isochinolyl und Chinolyl besonderer Vorzug gegeben wird.
Das Niederalkyl ist gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl und dergleichen, wobei Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl der Vorzug gegeben wird und Methyl besonderer Vorzug gegeben wird.
Gegebenenfalls substituiert bedeutet, daß die Gruppe durch 1 bis 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann. Spezifische Beispiele davon schließen Niederalkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, tert-Butyl und dergleichen; Niederalkoxy wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen; ein Halogenatom; Nitro; Cyan; Hydroxy; Acyl (z. B. Niederalkanoyl wie etwa Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl und dergleichen; Aroyl wie etwa Benzoyl, Naphthoyl und dergleichen, und dergleichen); Acyloxy (wobei die Acylstruktureinheit wie vorstehend definiert ist) wie etwa Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Benzoyloxy und dergleichen; Aralkyloxy wie etwa Benzyloxy, Phenethyloxy, Phenylpropyloxy und dergleichen, Mercapto; Niederalkylthio wie etwa Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert-Butylthio und dergleichen; Amino; Niederalkylamino wie etwa Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino und dergleichen; Di(nieder)alkylamino wie etwa Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino, Dibutylamino und dergleichen; Carboxy; Niederalkoxycarbonyl wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und dergleichen; Acylamino (wobei die Acylstruktureinheit wie vorstehend definiert ist); Trifluormethyl; Phosphoryl; Sulfonyl; Sulfonyloxy; Carbamoyl; Sulfamoyl; Niederalkylphosphonamid wie etwa Methylphosphonamid, Ethylphosphonamid, Propylphosphonamid, Isopropylphosphonamid und dergleichen; Methylendioxy; Niederalkoxyphosphoryl wie etwa Methoxyphosphoryl, Ethoxyphosphoryl, Propoxyphosphoryl, Isopropoxyphosphoryl und dergleichen; Niederalkylsulfonyl wie etwa Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Butylsulfonyl, tert-Butylsulfonyl und dergleichen; Niederalkylsulfonylamino wie etwa Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, Propylsulfonylamino, Butylsulfonylamino, tert-Butyrylsulfonylamino und dergleichen; und dergleichen ein, wobei Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Aralkyloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Nitro, einem Halogenatom, Trifluormethyl, Amino, Di(nie der)alkylamino, Niederalkylamino, Acyl, Cyan, Carbamoyl, Acyloxy, Sulfonyl, Carboxy und Niederalkoxycarbonyl der Vorzug gegeben wird und Hydroxy, Niederalkyl und Niederalkoxy besonderer Vorzug gegeben wird. Hierin verwendet bedeutet nieder, daß die Anzahl der Kohlenstoffatome vorzugsweise 1 bis 6, bevorzugter 1 bis 4 ist.
Die Salze der Verbindungen der Formeln [3], [5]–[7], [9] und [11] können beliebige sein, solange sie mit den Verbindungen der vorstehenden Formeln [3], [5]–[7], [9] und [11] nicht-toxische Salze bilden. Spezifische Beispiele davon schließen Alkalimetallsalze wie etwa ein Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen; Erdalkalimetallsalze wie etwa ein Magnesiumsalz, Calciumsalz und dergleichen; Ammoniumsalz; Salze einer organischen Base wie etwa ein Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz und dergleichen und dergleichen ein.
Das Salz der Verbindung [1] kann jedes sein und schließt zum Beispiel anorganische Säureadditionssalze wie etwa ein Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Hydrobromid und dergleichen; ein Säureadditionssalz mit einer organischen Säure wie etwa Oxalsäure, Malonsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Benzylsulfonsäure und dergleichen; Aalkalimetallsalze wie etwa ein Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen; Erdalkalimetallsalze wie etwa ein Magnesiumsalz, Calciumsalz und dergleichen; Ammoniumsalz; ein Salz einer organischen Base wie etwa ein Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz und dergleichen; und dergleichen ein.
Im folgenden werden das Herstellungsverfahren der Verbindung [11] und eine Zwischenproduktverbindung genau beschrieben.

worin R und R¹ wie vorstehend definiert sind.
Allgemeines Herstellungsverfahren
Schritt 1
Verbindung [1] oder ein Salz davon wird mit Verbindung [2] in einem wäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart einer anorganischen Base unter Ergeben von Verbindung [3] umgesetzt.
Das zur Reaktion verwendete wäßrige Lösungsmittel ist insbesondere Wasser, das ein polares Lösungsmittel enthalten kann, wie etwa Methanol, Ethanol, Essigsäure und dergleichen, in einer Menge, die die Reaktion nicht stört.
Die anorganische Base ist Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, wobei Natriumcarbonat der Vorzug gegeben wird.
Die Reaktionstemperatur ist –20–50°C, vorzugsweise 0°C–30°C. Die Reaktionszeit ist 2–24 Stunden, vorzugsweise 2–5 Stunden.
Schritt 2
Verbindung [4] kann durch Umsetzen von Verbindung [3] mit Acetanhydrid in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und unter Verwenden eines Katalysators, gefolgt vom Erhitzen erhalten werden. Die erhaltene Verbindung wird durch Zufügen einer Säure wie etwa p-Toluolsulfonsäure und dergleichen ohne Isolieren cyclisiert, wodurch Verbindung [5] erhalten werden kann.
Ein bevorzugtes, zur Reaktion zu verwendendes Lösungsmittel ist Toluol. Zum Fortschreiten zur nächsten Reaktion, ohne Verbindung [4] zu isolieren, wird die für die nächste Reaktion notwendige Menge, vorzugsweise etwa 4 Äquivalent Acetanhydrid verwendet.
Die Base wird durch ein tertiäres Amin veranschaulicht. Bevorzugt ist N-Methylmorpholin oder Pyridin und bevorzugter ist N-Methylmorpholin. Die Base wird vorzugsweise in einer Menge von 0,25–1,0 Äquivalent verwendet.
Der Katalysator ist vorzugsweise Dimethylaminopyridin.
Die zum Erhalten von Verbindung [5] aus Verbindung [4] notwendige Säure ist vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure-monohydrat.
Die Erhitzungstemperatur der Decarboxylierung ist 40°C–70°C, vorzugsweise 55°C–60°C. Die Reaktionszeit der Decarboxylierung ist 4–48 Stunden, vorzugsweise 4–24 Stunden.
Die Reaktionstemperatur der Cyclisierung ist 70°C–100°C, vorzugsweise 85°C–90°C. Die Reaktionszeit der Cyclisierung ist 2–24 Stunden, vorzugsweise 4–6 Stunden.
Schritt 3
Verbindung [5] wird in einem Lösungsmittel mittels eines Reduktionsmittels unter Ergeben von Verbindung [6] reduziert. Durch Verwenden eines Aktivierungsmittels für das Reduktionsmittel kann die Reaktion glatt ablaufen.
Das zur Reaktion zu verwendende Lösungsmittel ist vorzugsweise Tetrahydrofuran.
Das Reduktionsmittel ist vorzugsweise Natriumborhydrid (NaBH₄).
Das Aktivierungsmittel für das Reduktionsmittel ist vorzugsweise Methylalkohol.
Die Reaktionstemperatur ist 30°C–100°C, vorzugsweise 40°C–80°C. Die Reaktionszeit ist 1–10 Stunden, vorzugsweise 1–2 Stunden.
Schritt 4
Verbindung [6] wird mit Methansulfonylchlorid (Mesylchlorid) in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base unter Ergeben von Verbindung [7] umgesetzt.
Das zur Reaktion zu verwendende Lösungsmittel ist vorzugsweise ein organisches Lösungsmittel wie etwa Toluol, Dichlormethan und dergleichen, wobei Toluol der Vorzug gegeben wird.
Die Base wird durch ein tertiäres Amin veranschaulicht. Triethylamin und N-Methylmorpholin sind bevorzugt, wobei Triethylamin besonderer Vorzug gegeben wird.
Die Reaktionstemperatur ist 0°C–100°C, vorzugsweise 0°C–50°C. Die Reaktionszeit ist 0,5–24 Stunden, vorzugsweise 1–10 Stunden.
Schritt 5
Verbindung [7] wird mit Verbindung [8] in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und unter Verwenden eines Katalysators umgesetzt, um Verbindung [9] zu ergeben.
Das zur Reaktion zu verwendende Lösungsmittel ist vorzugsweise Toluol.
Die bevorzugte Base ist Kaliumcarbonat.
Der Katalysator ist ein quaternäres Ammoniumsalz wie etwa Tetrabutylammoniumbromid, Tetramethylammoniumbromid, Tetraethylammoniumbromid, Tetraethylammoniumchlorid, Benzyltrimethylammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumbromid und dergleichen oder Tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin, wobei Tetrabutylammoniumbromid und Tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin der Vorzug gegeben wird.
Die Reaktionstemperatur ist 0°C–150°C, vorzugsweise 10°C–120°C. Die Reaktionszeit ist 5–24 Stunden, vorzugsweise 6–10 Stunden.
Schritt 6
Verbindung [9] wird unter einer Wasserstoffatmosphäre in einem Lösungsmittel mittels eines Reduktionskatalysators unter Ergeben von Verbindung [10] reduziert. Ohne Isolieren wird diese Verbindung in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base unter Kühlen bis Erhitzen mit Hydroxylamin umgesetzt, um Verbindung [11] zu ergeben.
Das zur Reaktion zu verwendende Lösungsmittel ist ein organisches Lösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, Essigsäure und dergleichen oder ein Lösungsmittelgemisch daraus und ist vorzugsweise Tetrahydrofuran.
Der Reduktionskatalysator ist Palladiumkohle, Palladiumschwarz und dergleichen und ist vorzugsweise Palladiumkohle.
Die Reaktionszeit der Reduktion ist 4–24 Stunden, vorzugsweise 6–10 Stunden.
Das zu der Reaktion von Verbindung [10] zu Verbindung [11] zu verwendende Lösungsmittel ist Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, Essigsäure, Wasser und dergleichen oder ein Lösungsmittelgemisch daraus. Bevorzugt ist ein Lösungsmittelgemisch aus Methanol, Tetrahydrofuran und Wasser.
Die Base ist zum Beispiel Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriummethoxid oder Natriumethoxid. Bevorzugt ist Kaliumcarbonat.
Die Reaktionstemperatur ist 0°C–50°C, vorzugsweise 20°C–30°C. Die Reaktionszeit ist 4–24 Stunden, vorzugsweise 6–10 Stunden.
Beispiel
Beispiel 1
Herstellung von β-Methyl-N-benzoyl-L-aspartat (Verbindung [3] (R = Phenyl))
β-Methyl-L-aspartat-hydrochlorid (Verbindung [1]; 183,6 g) wurde in Wasser (800 ml) gelöst. Diese Lösung wurde unter Rühren auf 5°C gekühlt und es wurde eine Lösung von Natriumcarbonat (265 g) in Wasser (1 l) zugefügt. Diesem Reaktionsgemisch wurde Benzoylchlorid (121,9 ml) bei 5°C während 1 h 20 min zugefügt. Nach 2 Stunden Rühren bei 10°C–18°C wurde dem Reaktionsgemisch Wasser (1,2 l) zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde homogen gemacht. Zum Verteilen der Lösung wurde Dichlormethan (0,5 l) zugefügt und die organische Schicht wurde entfernt. Der wäßrigen Schicht wurde konz. Salzsäure zum Einstellen auf pH = 2 zugefügt und es wurde Ethylacetat (1,5 l) zugefügt und extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (0,5 l) weiter extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser (1 l) und gesättigter Kochsalzlösung (1 l) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck auf etwa die halbe Menge eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck weiter auf etwa die halbe Menge eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben der Titelverbindung (Verbindung [3]; 229,9 g, 91,5% Ausbeute) getrocknet.
Schmp. 124–125°C
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS)
δ 2.80 (1H, dd, J = 16.2, 8.1 Hz, 2.94 (1H, dd, J = 16.2, 6.3 Hz), 3.61 (3H, s) 4.79 (1H, m), 7.45–7.58 (3H, m), 7.83–7.86 (2H, m), 8.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 12.82 (1H, br-s)
FAB-MS: 252.1 (M + H)+
Beispiel 2
Herstellung von Methyl-2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)acetat (Verbindung [5] (R = Phenyl))
In Beispiel 1 erhaltenem β-Methyl-N-benzoyl-L-aspartat (Verbindung [3]; 229,9 g) wurde nacheinander Toluol (1,2 l), Acetanhydrid (346 ml), N-Methylmorpholin (4,7 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (1,04 g) zugefügt und das Gemisch wurde 4 h bei 55–60°C Innentemperatur unter Ergeben einer Lösung von Methyl-3-benzoylamino-4-oxopentanoat (Verbindung [4]) in Toluol gerührt. Ohne Isolieren von Verbindung [4] wurde dieser Lösung von Methyl-3-benzoylamino-4-oxopentanoat (Verbindung [4]) in Toluol p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (31,8 g) zugefügt. Das Gemisch wurde 5 h bei 85–90°C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde unter Rühren eine wäßrige Lösung von Natriumcarbonat (75,6 g) in Wasser (303 ml) zugefügt und das Gemisch wurde auf pH 7–7,5 eingestellt. Nach dem Stehen wurde die wäßrige Schicht entfernt und die organische Schicht wurde unter Ergeben der Titelverbindung (Verbindung [5]; 206,7 g, 97,7% Ausbeute) eingeengt.
Beispiel 3
Herstellung von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanol (Verbindung [6] (R = Phenyl))
In Beispiel 2 erhaltenes Methyl-2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)acetat (Verbindung [5]; 170 g) wurde in Tetrahydrofuran (935 ml) gelöst und Natriumborhydrid (27,81 g) wurde bei Raumtemperatur zugefügt. Diese Suspension wurde auf 60°C erhitzt und gerührt und Methylalkohol (57,9 ml) wurde tropfenweise während 1 h zugefügt. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und Wasser (35 ml) wurde tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und zum Entfernen fester Bestandteile filtriert. Die festen Bestandteile wurden mit Tetrahydrofuran gewaschen und die Waschflüssigkeit wurde mit dem vorigen Filtrat vereinigt, gefolgt vom Einengen unter verringertem Druck. Dem Rückstand wurde Ethylacetat (1 l) zugefügt und nach dem Lösen wurde Wasser (1 l) zum Verteilen zugefügt. Die wäßrige Schicht wurde erneut mit Ethylacetat (0,5 l) extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (1 l) und gesättigter Kochsalzlösung (1 l) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, um rohe Kristalle (Verbindung [6]; 149 g) zu ergeben. Die Kristalle wurden aus einem Lösungsmittelgemisch aus n-Hexan (1 l) und Ethylacetat (0,2 l) unter Ergeben der Titelverbindung (Verbindung [6]; 134 g, 89,7% Ausbeute) umkristallisiert.
Schmp. 73,0–73,8°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, TMS)
δ 2.34 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 5.4 Hz, 3.27 (1H, br-s), 3.92 (2H, t, J = 5.4 Hz), 7.38–7.47 (3H, m), 7.95–7.99 (2H, m)
IR (KBr): 3294, 1647, 1556, 1447, 1338, 1056, 778, 715, 691 cm^–1
FAB-MS: 204.1 (M + H)+
Beispiel 4
Herstellung von 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethylmethansulfonat (Verbindung [7] (R = Phenyl))
In Beispiel 3 erhaltenes 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethanol (Verbindung [6]; 108,6 g) wurde in Toluol (600 ml) gelöst und es wurde Methansulfonylchlorid (45,4 ml) zugefügt, gefolgt vom Rühren unter Eiskühlen. Dieser Lösung wurde tropfenweise Triethylamin (81,7 ml) unter Eiskühlen zugefügt. Nach 1 h Rühren wurde Toluol (1 l) zugefügt und es wurde 1 N Salzsäure (1 l) zum Verteilen zugefügt. Die wäßrige Schicht wurde erneut mit Toluol (0,5 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit Wasser (1 l), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (1 l) und gesättigter Kochsalzlösung (1 l) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck unter Ergeben der Titelverbindung (Verbindung [7]; 150 g, 100% Ausbeute) als Kristalle eingeengt.
Schmp. 88,2–89,0°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, TMS)
δ 2.36 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4,53 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.39–7.47 (3H, m), 7.94–7.99 (2H, m)
IR (KBr): 1637, 1340, 1160, 981, 961, 869, 692 cm^–1
FAB-MS: 282.1 (M + H)+
Herstellungsbeispiel 1
Herstellung von Dimethyl-2-(4-hydroxybenzyliden)malonat (Verbindung [8])
Einem Gemisch von 4-Hydroxybenzaldehyd (280,9 g), Dimethylmalonat (289,2 ml) und Toluol (1,12 ml) wurden nacheinander Essigsäure (13,2 ml) und Piperidin (11,4 ml) zugefügt. Nach etwa 4 h Dehydratisierung unter Rückfluß bei einer Innentemperatur von 70°C–75°C wurde das Gemisch auf eine Innentemperatur von höchstens 10°C abgekühlt und 1 h weitergerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Ergeben der Titelverbindung (Verbindung [8]; 523,7 g, Ausbeute 96,4%) mit Toluol (350 ml) gewaschen.
Schmp. 157,4–158,0°C
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, TMS)
δ 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.71 (1H, m), 6.81–6.84 (2H, m), 7.26–7.34 (2H, m), 7.70 (1H, s)
IR (KBr): 3340, 1740, 1670, 1320, 1070, 840 cm^–1
Beispiel 5
Herstellung von Dimethyl-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]malonat (Verbindung [9] (R = Phenyl, R¹ = Methyl))
In Beispiel 4 erhaltenes 2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethylmethansulfonat (Verbindung [7]; 24,4 g) und in Herstellungsbeispiel 1 erhaltenes Dimethyl-2-(4-hydroxybenzyliden)malonat (Verbindung [8]; 20,5 g) wurden mit Tetrabutylammoniumbromid (1,4 g) und Toluol (210 ml) gemischt. Das Gemisch wurde auf 90°C erhitzt und gelöst. Anschließend wurde dem Gemisch Kaliumcarbonat (13,2 g) zugefügt und das Gemisch wurde 6 h bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eisgekühlt und es wurde Wasser (210 ml) zugefügt, was vom Rühren gefolgt wurde. Nach dem Stehen wurde die wäßrige Schicht entfernt und 10%ige wäßrige Natriumchloridlösung (210 ml) wurde der organischen Schicht unter Rühren zugefügt. Man ließ das Reaktionsgemisch stehen und die wäßrige Schicht wurde entfernt. Die organische Schicht wurde eingeengt und der eingeengte Rückstand wurde unter Erhitzen in Methanol (150 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10°C oder weniger gekühlt und das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Ergeben der Titelverbindung (Verbindung [9]; 31,1 g, Ausbeute 85,0%) mit Methanol (65 ml) gewaschen.
Schmp. 104,0–105,0°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, TMS) δ
2.37 (3H, s), 2.99 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.89 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.35–7.43 (5H, m), 7.70 (1H, s), 7.97 (2H, m)
IR (KBr): 1729, 1706, 1606, 1252, 1066 cm^–1
FAB-MS: 422.1 (M + H)+
Beispiel 6
Herstellung von 4-[4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-3,5-isoxazolidindion (Verbindung [11] (R = Phenyl)
In Beispiel 5 erhaltenes Dimethyl-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]malonat (Verbindung [9]; 2,5 g) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und 5% Pd-C (150 mg) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde bei Normaltemperatur und Normaldruck unter einer Wasserstoffatmosphäre heftig gerührt. Nach 8 h wurde der Katalysator abfiltriert und dem Filtrat wurde Hydroxylamin (360 mg), Methanol (4 ml) und Kaliumcarbonat (574 mg) zugefügt. Es wurde tropfenweise Wasser (4 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde verdampft und dem Rückstand wurde zum Ansäuern 1 N wäßrige HCl-Lösung (50 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde zweimal mit Ether extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der erhaltene Feststoff wurde unter Ergeben der Titelverbindung (Verbindung [11]; 650 mg, Ausbeute 80%) zweimal aus Methanol umkristallisiert.
Industrielle Anwendbarkeit
Wie aus dem vorstehenden offensichtlich ist, ermöglicht das Verfahren der vorliegenden Erfindung verglichen mit herkömmlichen Verfahren die äußerst wirkungsvolle Herstellung in hoher Ausbeute einer Verbindung der Formel [11] und einer Zwischenverbindung dafür, die als therapeutische Mittel für Diabetes brauchbar sind. Das Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung ist äußerst zweckmäßig und industriell sehr nützlich.
Diese Anmeldung beruht auf der in Japan eingereichten Anmeldung Nr. 104098/1998.

Claims

Verfahren zum Herstellen einer Isoxazolidindionverbindung der Formel [11]
worin R eine gegebenenfalls substituierte, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte, kondensierte, heterocyclische Gruppe ist, oder eines Salzes davon, das die Schrittes des (a) Umsetzens der Verbindung [1]
oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel [2]
worin R wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer anorganischen Base in einem wäßrigen Lösungsmittel unter Ergeben eines Asparaginatderivats der Formel [3]
worin R wie vorstehend definiert ist; (b) Umsetzens dieser Verbindung mit Acetanhydrid unter Verwenden von Dimethylaminopyridin als Katalysator in Gegenwart einer Base, gefolgt vom Erhitzen zur Decarboxylierung unter Ergeben einer Verbindung der Formel [4]
worin R wie vorstehend definiert ist; (c) Zufügens von p-Toluolsulfonsäure ohne Isolieren dieser Verbindung unter Ergeben eines Oxazolylacetatderivats der Formel [5]
worin R wie vorstehend definiert ist; (d) Reduzierens dieser Verbindung in Tetrahydrofuran in Gegenwart von NaBH₄ als Reduktionsmittel und Methanol als Aktivierungsmittel unter Ergeben eines Oxazolylethanolderivats der Formel [6]
worin R wie vorstehend definiert ist; (e) Umsetzens dieser Verbindung mit Mesylchlorid in Toluol in Gegenwart von Triethylamin als Basenkatalysator unter Ergeben eines Methansulfonatderivats der Formel [7]
worin R wie vorstehend definiert ist; (f) Umsetzens dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel [8]
worin R¹ Niederalkyl ist, in Gegenwart von Kaliumcarbonat und eines quaternären Ammoniumsalzes oder Tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin als Katalysator unter Ergeben eines Benzylidenderivats der Formel [9]
worin R und R¹ wie vorstehend definiert sind; [g] Reduzierens dieser Verbindung unter einer Wasserstoffatmosphäre unter Ergeben eines Malonsäurederivats der Formel [10]
worin R und R¹ wie vorstehend definiert sind und [h] Umsetzens dieser Verbindung mit Hydroxylamin in Gegenwart einer Base umfaßt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Herstellung eines Asparaginatderivats der Formel [3]
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines Salzes davon das Umsetzen einer Verbindung [1]
oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel [2]
worin R wie vorstehend definiert ist, in einem wäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart einer anorganischen Base umfaßt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Herstellung eines Methansulfonatderivats der Formel [7]
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines Salzes davon das Umsetzen eines Oxazolylethanolderivats der Formel [6]
worin R wie vorstehend definiert ist, mit Mesylchlorid in Toluol in Gegenwart von Triethylamin als Basenkatalysator umfaßt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Herstellung eines Benzylidenderivats der Formel [9]
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und R¹ Niederalkyl ist, oder eines Salzes davon das Umsetzen eines Methansulfonatderivats der Formel [7]
worin R wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel [8]
worin R¹ wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart von Kaliumcarbonat und eines quaternären Ammoniumsalzes oder Tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin als Katalysator umfaßt.