DE2558117A1 - 3-nitropyrazol-derivate - Google Patents

3-nitropyrazol-derivate

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DE2558117A1
DE2558117A1 DE19752558117 DE2558117A DE2558117A1 DE 2558117 A1 DE2558117 A1 DE 2558117A1 DE 19752558117 DE19752558117 DE 19752558117 DE 2558117 A DE2558117 A DE 2558117A DE 2558117 A1 DE2558117 A1 DE 2558117A1
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Herbert Dr Phil Berger
Rudi Dr Phil Gall
Kurt Dr Ing Stach
Max Dr Rer Nat Thiel
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals

Description

3-Nitropyrazol-Derivate
I .
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 3-Nitropyrazol-Derivate der allgemeinen Formel I
CH=CH-R
CD,
^r Nr2
Rl
in der
R. einen niederen Alkylrest,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
R-. eine Cyano-, Carboxyl-, niedere Alkoxycarbonylgruppe oder den Rest -C-NRxR1, bedeuten, wobei
R. ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Carbamoyl-, Alkyl-
carbamqyl-, Dialkylcarbamoyl-, Thiocarbamoyl-, Ureido-, Thioureido-, Hydroxyphenyl-, Picolyl- oder eine gewünschtenfalls einen Cyano-, Hydroxy-r Pyrrolidino-, Piperidino-, Amino-, niederen Alkylamino-, niederen Dialkylamino- oder niederen^ Acylamino-Substituenten tragende niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalky!gruppe und
R- ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder zusammen mit R4 eine niedere Alkylenbrücke vorstellt,
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G - 255811?
deren pharmakologisch verträglichen Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Substanzen sowie pharmakologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Substanzen der allgemeinen Formel I.
Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine ausgezeichnete antimikrobielle Wirkung sowohl in vitro als auch in vivo (besonders systemisch und im Harntrakt) haben.
Die Alkylreste in den Definitionen der Substituenten Rn, R_ π
1 2 '
und R1. sowie die Alkoxygruppe in der Definition des Substituenten R- können geradkettig oder verzweigt sein und
1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten. Besonders bevorzugt sind die Methyl-, Äthyl- und Isopropyl-Gruppe als Alkylrest bzw. die Methoxygruppe als Alkoxyrest.
Ein Alkenylrest als Substituent R. kann 2 bis 5, vorzugsweise
2 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten.
Unter einer Cycloalkylgruppe des Substituenten R. ist ein Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise der Cyclopropylrest zu verstehen.
Eiß Acylamino-Substituent in der Definition der Gruppe R kann 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten. Bevorzugt wird die Acetylamino-Gruppe verwendet.
Die aus den Resten R. und R5 gebildete Alkylenbrticke besitzt 4 bis 5, vorzugsweise 5 Kohlenstoffatome.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
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a) 3-Nitro-4-formyl-pyrazole der allgemeinen Formel II
I V2
in der R1 und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
X - CH^ - R3 (III),
in der X ein Wasserstoffatom oder den Rest R
3 bedeutet und R_ die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, und, falls X den Rest R_ vorstellt, anschließend decarboxyliert, gegebenenfalls nach vorheriger Verseifung, oder
b) 3-Amino-pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel IV
H-N CR«=CH-R_ 2 \ χ- ο
Rl
(IV),
in der R-, R- und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
unter den Bedingungen der Nitro-Sandmeyer-Reaktion zu den entsprechenden Nitroverbindungen umsetzt
und gewünschtenfalls in den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I nachträglich einen bestimmten Substituenten R3
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durch Verseifen, Verestern, Umestern, Amidieren, Umamidieren, Dehydratisieren, Alkylieren oder Acylieren in einen anderen Substituenten R- überführt.
Die gemäß.Verfahren a) und b) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können anschließend gegebenenfalls mit pharmakologisch verträglichen Säuren bzw, für den Fall, daß R_ einen Carboxylrest vorstellt, mit einer nicht-toxischen Base zu Salzen umgesetzt werden.
Die Umsetzung von 3-Nitro-4-formyl-pyrazolen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt nach allgemein bekannten Methoden, vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Pyridin, gegebenenfalls in Anwesenheit von wenig Piperidin und erhöhter Temperatur. Für den Fall, daß der Substituent X in der allgemeinen Formel III ein Wasserstoffatom vorstellt, können auch reaktive Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel III, beispielsweise ein Carbonsäureanhydrid, eingesetzt werden.
3-Amino-pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel IV werden in üblicher Weise, bevorzugt durch Umsetzen mit einem Alkalinitrit (Natrium- oder Kaliumnitrit) und Mineralsäure in Gegenwart von Kupferpulver als Katalysator bei Temperaturen zwischen -IO und 4-3O0C, über die entsprechenden Diazoniumsalze in die Nitro-Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt.
Die gewünschtenfalls durchzuführende nachträgliche überführung eines Restes R. in einen anderen Rest R^ kann in üblicher Weise durch Verseifen, Verestern, Umestern, Amidieren, Umamidieren, Dehydratisieren, Alkylieren oder Acylieren erfolgen.
.A
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- ar- -
Beispielsweise kann eine Verbindung, in der R« eine Cyano-Gruppe vorstellt, nachträglich in üblicher Weise zur entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel I, in der R- einen Carboxylrest bedeutet, verseift werden. Bevorzugt wird diese Reaktion mit starken Säuren, z.B. konzentrierter Salzsäure, oder Alkalilaugen, z.B. 20 %iger Natronlauge, durchgeführt. Durch Wahl geeigneter Reaktionsbedingungen, ist es möglich, die Nitril-Gruppe nur bis zur Stufe des Carbonsäureamide zu hydrolysieren, z.B. mit 98 %iger Schwefelsäure oder mit wäßriger, alkalischer Wasserstoffperoxid-Lösung.
Umgekehrt kann gewünschtenfalls ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel I nachträglich in bekannter Weise, z,B. durch Behandeln mit Phosphoroxychlorid bei erhöhter Temperatur, in das entsprechende Nitril (R~ in Formel I = CN) überführt werden. Es ist ferner möglich, ein Carbonsäureester der allgemeinen Formel I (R3 = Alkoxycarbony1) in die entsprechende Carbonsäure (R3 *= Carboxylgruppe) zu überführen. Diese Verseifung erfolgt auf übliche Weise, bevorzugt durch Behandeln des Carbonsäureesters mit verdünnter Alkalihydroxidlösung bei erhöhter Temperatur.
Tn Umkehrung dieser Reaktion kann auch eine Carbonsäure der allgemeinen Formel I (R- « Carboxylgruppe) in üblicher Weise zur entsprechenden Alkoxycarbony!verbindung der allgemeinen Formel I verestert werden, vorzugsweise durch - .umsetzen mit einem niederen Alkohol, bevorzugt Methanol oder Äthanol, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs.
Die überführung einer Carboxylgruppe in eine Esterfunktion kann auch in zwei Stufen erfolgen, in dem man zunächst die Carbonsäure auf übliche Weise" in ein reaktives Carbonsäurederivat, beispielsweise in ein Carbonsäurechlorid und dieses
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_ Lf-' _
anschließend mit einem niederen Alkohol, bevorzugt Methanol oder Äthanol, oder dessen Alkalisalz, vorzugsweise Natriumoder Kalium-Salz, zu den gewünschten Carbonsäureestern der allgemeinen Formel I umsetzt.
Ferner ist es möglich, eine Alkoxycarbony!verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einem entsprechenden niederen Alkohol auf allgemein bekannte Weise, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure oder Base als Katalysator, zu einer Alkoxycarbony!verbindung der allgemeinen Formel I mit einem anderen Alkoxy-Rest zu überführen.
Die gewünschtenfalls nachträglich durchzuführende Umwandlung einer Substanz der allgemeinen Formel I, in der R- eine Carboxylgruppe vorstellt, in ein Carbonsäureamid-Derivat der allgemeinen Formel I (R.. = -C-NR.R-) wird nach allgemein
j „ 4 O
bekannten Methoden durchgeführt, z.B. durch Umsetzen einer Carbonsäure oder eines Carbonsäureesters der allgemeinen Formel I mit Ammoniak oder einem Substitutionsprodukt desselben. Besonders bevorzugt ist jedoch auch hier zunächst die Carbonsäure in bekannter Weise in ein reaktionsfähiges Derivat, beispielsweise das Carbonsäurechlorid überzuführen, und dieses erst mit Ammoniak bzw. einem Substitutionsprodukt desselben zu den gewünschten Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel I umzusetzen. Dieser letzte Reaktionsschritt wird in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Pyridin, Dioxan oder Toluol, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, je nach Reaktionsfähigkeit der Reaktionskomponenten bei einer Temperatur zwischen -20 und +2OO°C durchgeführt.
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Eine Art nachträgliche N-Alkylierung stellt die Umsetzung primärer bzw. sekundärer Amide der allgemeinen Formel I nach MANNICH mit sekundären Aminen, beispielsweise Pyrrolidin, Piperidin oder Dialkylaminen, in Gegenwart von Formaldehyd üblicherweise in wäßrig-organischer Phase bei erhöhten Temperaturen dar, wobei N1,N'-disubstituierte N-Aminomethyl-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I entstehen.
Eine im Substituenten R4 gegebenenfalls vorhandene Aminogruppe kann gewünschtenfalls nachträglich mit üblichen Acylierungsmitteln, z.B. Carbonsäurechloriden oder Carbon- _Säureanhydriden, in bekannter Weise acyliert werden.
Ferner ist es möglich, ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel I (R3 = -C-NR4R5, R4=R5=H) über das entsprechende
Carbonylisocyanat in ein N-Carbamoyl-carbonsäureamid der Formel I (R- = -C-NR-R1., R,=Carbamoyl, Alkylcarbamoyl,
Dialkylcarbamoyl, Rg=H) überzuführen. Die Umwandlung des Carbonsäureamide in das Carbonylisocyanat erfolgt in üblicher Weise, bevorzugt durch Umsetzen des Carbonsäureamide mit Oxalylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Chlorbenzol, bei erhöhter Temperatur. Durch Addition von Ammoniak bzw. Alkylamin oder Dialkylamin an das erhaltene Carbonylisocyanat in bekannter Weise entsteht das gewünschte Carbonsäureureid-Derivat der allgemeinen Formel I.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II kann man erhalten, indem man S-Amino-^alkoxy-carbonyl-pyrazol-Derivate (vgl. HeIv. Chim. Acta 42, 349/1959) in die entsprechenden 3-Nitro-Verbindungen überführt, z.B. mit einem Alkalinitrit und Mineralsäure ih Gegenwart von Kupfer
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pulver, und gewünschtenfalIs die Carbonsäureester-Funktion in bekannter Weise zur freien Carboxylgruppe verseift. Die erhaltenen 3-Nitro-4-carboxyl-pyra2ol- bzw. 3-Nitro-4-alkoxy-carbonyl-pyrazol-Derivate können dann nach an sich bekannten Methoden in die Aldehyd-Verbindungen der allgemeinen Formel II überführt werden.
Beispielsweise ist es möglich, eine geeignet substituierte 3-Nitro-pyrazol-4-carbonsäure in das entsprechende Carbonsäurechlorid überzuführen, dieses z.B. mit Lithiumaluminiumtfi-tert -butoxyhydrid bei tiefer Temperatur zu einem Gemisch aus einem 3-Nitro-pyrazol-4-aldehyd- und einem 3-Nitro-4-hydroxymethyl-pyrazol-Derivat zu reduzieren und dieses mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorteilhaft Bleitetraacetat, zu behandeln, um auch dessen Hydroxymethyl-Komponente in den gewünschten Aldehyd der allgemeinen Formel Il überzuführen. Man kann auch die freie 3-Nitropyrazol-4-carbonsäure oder einen entsprechenden Ester vollständig zu einem 3-Nitro-4-hydroxymethyl-pyrazol-Derivat reduzieren, z.B. mit Natriumborhydrid mit oder ohne wasserfreiem Aluminiumchlorid, und anschließend, z.B. mit Bleitetraacetat, zu einer 3-Nitro-pyrazol-4-aldehyd-Verbindung der allgemeinen Formel II oxidieren.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich herstellen, in dem man ein 3-Amino-4-alkoxy-carbonylpyrazol-Derivat. (vgl. HeIv. .ChIm. Acta 4_£, 349/1959) zum entsprechenden 3-Amino-pyrazol-4-aldehyd-Derivat überführt. Dies kann prinzipiell auf den gleichen Wegen geschehen, die im voranstehenden Abschnitt für die analogen 3-Nitro-Verbindungen aufgezeigt wurden. Die erhaltenen 3-Aminopyrazol-4-aldehyd-Derivate können dann in an sich bekannter Weise mit Malonsäure oder deren Derivaten in Analogie zu der Verfahrensvariante a) zu den gewünschten 3-Amino-pyrazol-4-acrylsäure-Derivaten der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden.
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Zur überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in pharmakologisch verträgliche Salze setzt man erstere in üblicher Weise, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, mit der äquivalenten Menge einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Apfelsäure , Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Benzoesäure, bzw. für den Fall, daß R^ einen Carboxylrest vorstellt, mit der äquivalenten Menge einer nicht-toxischen anorganischen oder organischen Base um.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen I in an sich bekannter. Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxischen Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher- »olekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure) , Gelatine, Agar-Agar,-Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole), für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
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BOEHRiNGER Mannheim gmbh - ρ 25^58 117.3
2^ -255811?
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind außer den in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen die folgenden:
3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure-N-xsopropylamid, Fp. 189-192°C
3-(l-Methyl-3-nitro—4-pyrazolyl)-acrylsäure-N-cyanomethy1-amid, Fp, 172-174°C
3-(1-Methyl—3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure-N-acetylaminoäthyl-amid, Fp. 246-249°C
3-(l-Methyl-S-nitro-^-pyrazolyl)-acrylsäure-thioureid, Fp. 211-212°C
3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure-semicarbazid 3-(l-Methyl-S-nitro^-pyrazolyl)-acrylsäure-N-piperidinomethyl-amid, Fp. 185-186°C
3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure-N-aminoäthyl-amid 3-.( l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl) -acrylsäure-N-(N' -methyl-carba· moyl)~amid# Fp. 257-258°C
3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure-N1,N1-dimethy1-ureid, Fp. 174-176°C
3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure-N-rnethyl-N-aminoäthyl-amid
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
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-^νυ ι ι ι
Beispiel 1
3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure
6,3 g l-Methyl-3-nitro-pyrazol-4-aldehyd rührt man mit 4,45 g Malonsäure und 2 ml Pyridin 30 Minuten bei 1OO°C, reibt nach dem Erkalten die Reaktionsmasse mit Isopropanol an, saugt ab und wäscht mit Isopropanol und Äther. Man reibt das erhaltene Kristallisat noch mit etwas Wasser an und erhält nach Absaugen und Trocknen (bei 80 C im Vakuum) 4,86 g 3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure vom Fp. 222-223°C.
In analoger Weise erhält man aus l,5-Dimethyl-3-nitro-pyrazol-4-aldehyd und Malonsäure die 3-(l,5-Dimethyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure vom Fp. 192-194°C.
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten l-Methyl-3-nitro-pyrazol-4-aldehyds erfolgt auf folgende Weise:
a) l-Methyl-3-nitro-pyrazol-4-carbonsäure 1,55 g l-Methyl-S-amino^-carbomethoxy-pyrazol (HeIv. Chim. Acta 4j2, 349/1959) werden in 8,8 ml 35 %ige Borfluorwasserstoffsäure und 10 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird in eine 5 C kalte Lösung gegossen, die 10 g
-_. Natriumnitrit in 50 ml Wasser sowie 1 g Kupferpulver enthält. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach, filtriert und wäscht den Rückstand mit Essigester. Die vereinigten Filtrate werden mit Essigester extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (1,65 g) wird 30 Minuten in 16,5 ml 2 η Natronlauge bei 1OO°C gerührt. Man kühlt ab, filtriert und säuert das Filtrat mit 6 η Salzsäure an. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 0,7 g l-Methyl-3-nitro-pyrazol-4-carbonsäure vom Fp. 186-188°C.
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Γτ —
255811?
b) l-Methyl-3-nitro-pyrazol-4-aldehyd Variante_l£
15 g l-Methyl-3-nitro-pyrazol-4-carbonsäure kocht man mit 150 ml Thionylchlorid 1 Stunde unter Rückfluß, dampft die erhaltene Lösung im Vakuum ein, reibt den Rückstand mit 60 ml Petroläther an und erhält so 16 g l-Methyl-3-nitropyrazol-4-carbonsäurechlorid vom Fp. 68-70 C.
14,6 g davon löst man in 155 ml 1,2-Dimethoxyäthan, trägt bei -60 bis -70°C in 45 Minuten portionsweise 20 g Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid ein, läßt dann 1 Stunde nachrühren, wobei man die Temperatur der Lösung langsam auf 0°C ansteigen läßt und gießt in 0,5 Liter Eiswasser. Den ausgefallenen Niederschlag saugt man ab, sättigt das klare Filtrat mit Kochsalz und extrahiert dreimal mit Essigester. Die vereinigten Extrakte werden mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, im Vakuum getrocknet und eingedampft. Man erhält 5 g Eindampfrückstand, der nach dem Dünnschichtchromatogramm aus etwa gleichen Teilen l-Methyl-3-nitro-pyrazol-4-aldehyd und l-Methyl-3-nitro-4-hydroxymethyl-pyrazol besteht.
Dieses Gemisch löst man nun in 250 ml heißem Toluol, gibt unter Rühren portionsweise 25 g Bleitetraacetat zu, kocht anschließend 1 Stunde unter Rückfluß, gibt nochmals „-5 g Bleitetraacetat zu, kocht wieder 1 Stunde unter Rückfluß und saugt nach dem Erkalten das Bleisalz ab. Das Toluolfiltrat schüttelt man mit gesättigter, wäßriger Sodalösung, saugt dann von Ungelöstem ab und trennt im Filtrat die organische Phase ab. Nach Trocknen und Eindampfen der Toluollösung im Vakuum verbleiben 4,85 g dünnschichtchromatographisch praktisch einheitlicher l-Methyl-S-nitro-pyrazol^-aldehyd.
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0,52 g l-Methyl-3-nitro-pyrazol-4-carbonsäure trägt man portionsweise unter Rühren in eine Lösung von 0,11 g Natriumborhydrid in 3 ml absolutem Diäthylenglykoldimethyläther ein, wobei die Temperatur auf etwa 45°C ansteigt. Nun gibt man eine Lösung von 0,13 g wasserfreiem Aluminiumtrichlorid in 5 ml absolutem Diäthylenglykol-dimethyläther langsam zu, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 60-65 C, gibt nochmals 0,05 g Natriumborhydrid und 0,06 g wasserfreies Aluminiumtrichlorid zu und rührt erneut 1 Stunde bei 6O-65°C.
Nun kühlt man ab, gießt auf zerkleinertes Eis, dem man etwas konzentrierte Salzsäure zugesetzt hat, extrahiert dreimal mit Essigester, trocknet die vereinigten Extrakte, dampft sie bei 7O°C (Badtemperatur) im Vakuum ein, reibt den Eindampfrückstand mit Petroläther an und erhält so 0,45 g rohes l-Methyl-3-nitro-4-hydroxymethyl-pyrazol, das nach Behandlung mit wenig wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Absaugen und Waschen mit Wasser bei 150-152°C schmilzt.
Oder man kann auch 12 g l-Methyl-S-nitro-pyrazol^-carbonsäure in 300 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Äthanol und 12 Stunden Stehen bei Raumtemperatur in 13,3 g l-Methyl-3-nitro-pyrazol-4-carbonsäure-äthylester vom Pp. 69-71°C überführen. ;
7,62 g davon gibt man zu einer gerührten Suspension von 1,35 g Natriumborhydrid in 63 ml 1,2-Dimethoxyäthan. Dazu trägt man nun unter Rühren portionsweise 1,6 g Aluminiumtrichlorid ein, wobei man die Temperatur nicht über 50°C ansteigen läßt und rührt anschließend 2 Stunden bei.65°C nach. Nach erneuter Zugabe von 0,34 g Natriumborhydrid und 0,4 g Aluminiumtrichlorid und weiteren
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1,5 Stunden Rühren bei 65°C dampft man die Suspension im Vakuum bei 500C (Badtemperatur) ein, suspendiert den Eindampfrückstand in ca. 50 ml Wasser, stellt mit konzentrierter Salzsäure auf ca. pH 1, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält so 4,96 g l-Methyl-3-nitro-4-hydroxymethyl-pyrazol vom Fp. 150-153 C.
1,57 g dieses so erhaltenen l-Methyl-S-nitro^-hydroxymethyl-pyrazols in 75 ml heißem Toluol versetzt man unter Rühren mit 6,65 g Bleitetraacetat, rührt 1,5 bis 2 Stunden unter Rückfluß nach, saugt nach Erkalten das Bleisalz ab, schüttelt das Filtrat mit 2 η wäßriger Sodalösung, trennt die organische Phase ab, trocknet und dampft sie im Vakuum ein, wobei 1,46 g l-Methyl-3-nitro-pyrazol-4-aldehyd verbleiben. Nach Anreiben mit wenig Isopropanol und Waschen mit Isopropanol und Äther ist der Fp. 81-83°C (Ausbeute 0,85 g).
Beispiel
3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure-ureid
2 g 3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyraZolyl)-acrylsäure (Herstellung siehe Beispiel 1) rührt man mit 24 ml Oxalylchlorid "1 Stunde unter Rückfluß, dampft die Lösung im Vakuum ein, gibt etwas Petrolather zu, dampft erneut ein und wiederholt letzteres Verfahren noch einmal um das Oxalylchlorid und die Salzsäure vollständig zu entfernen. So erhält man 2,19 g rohes 3-_£l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäurechloridy Fp. 84-86°C.
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Zu einer Suspension von 0,46 g Harnstoff in 14 ml reinem Pyridin tropft man in 15 Minuten bei 50 C unter Rühren eine Lösung von 1,5 g dieses rohen 3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäurechlorids in 14 ml trockenem Dioxan, rührt 2 Stunden bei 5O°C nach, saugt nach Abkühlen auf Raumtemperatur das ungelöste Material ab, wäscht mit Dioxan und Äther und reibt das so erhaltene Produkt (1,5 g) mit 3 ml Wasser an. Nun saugt man ab, wäscht mit Wasser und Äther und erhält nach Trocknen 0,95 g 3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure-ureid vom Fp. 244-246 C (unter Aufschäumen).
Beispiel
3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäureamid
Aus 1,26 g 3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure (Herstellung siehe Beispiel 1) und 15 ml Oxalylchlorid stellt man, wie im Beispiel 2 beschrieben, das entsprechende Acrylsäurechlorid her und löst dieses in 45 ml reinem Toluol. In diese Lösung leitet man bei 15-20 C unter Rühren 15 Minuten lang trockenes Ammoniakgas ein. Das ausgefallene Kristallisat saugt man ab, wäscht mit Toluol und reibt nach Trocknen mit Wasser an. Danach saugt man erneut abf wäscht mit Wasser und Äthanol ..und trocknet bei 110°C im Vakuum. So erhält man 1,17 g 3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyraaolyl)-acrylsäureamid vom Pp. 255-257°C (ab 248°C Vera) enthält noch ca. 1/3 Mol Wasser»
vom Pp. 255-257°C (ab 248°C Veränderung). Das Produkt
In analoger Weise erhält man aus 3-(l,5-Dimethyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure und Ammoniakgas 3-(1,5-Dimethyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäureamid vom Fp. 225-229°C.
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Beispiel 4
3-(l-Methyl·-3-nitro-4-pyrazolyl)-N-hydroxy-acrylsäureamid
8,12 g Hydroxylaminchlorhydrat werden in lOO ml Methanol gelöst und 9,35 g Natriumhydroxid in 140 ml Methanol zugegeben. Das ausgefallene Natriumchlorid wird abgetrennt und das Gesamtvolumen der Lösung mit Methanol auf 250 ml aufgefüllt. 12,5 ml dieser Lösung (enthalten 0,193 g Hydroxylamin) versetzt man bei 0 C portionsweise mit 0,54 g 3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäurechlorid (Herstellung siehe Beispiel 2), rührt noch 15 Minuten bei 0 C intensiv durch, läßt dann auf Raumtemperatur ansteigen, saugt ab und wäscht mit Methanol. Die so erhaltene braungelbe Substanz suspendiert man in ca. 3 ml Wasser, säuert mit 2 η Salzsäure gut an, saugt die beigefarbene Substanz: ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält so 0,36 g 3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-N-hydroxy-acrylsäureamid vom Fp. 172-174°C (unter Aufschäumen). 0,1 g dieser Substanz werden aus 2 ml eines Dioxan-Wasser-Gemisches (9:1) unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Das umkristallisierte Produkt zeigt einen Fp. von 183-184°C.
Beispiel
3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure-N-(ß-hydroxyäthyp-amid
Zu einer Lösung von 0,6 g ß-Hydroxyäthylamin in 12 ml Methanol trägt man bei O0C.portionsweise 0,65 g 3- (l-Methyl-3-nitro-4-py.razolyl) -acrylsäurechlorid (Herstellung siehe Beispiel 2) ein, rührt 10 Minuten bei O0C und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur nach. Nun saugt man ab, wäscht mit Methanol und Äther und erhält so 0,42 g
3- (l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure-N-(ß-hydroxyäthyl)-amid vom Fp. 176-178°C (unter Aufschäumen).
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Beispiel 6
3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure-thiosemicarbazid
Zu einer Suspension von 0,3 g Thiosemicarbazid in 6 ml absolutem Pyridin tropft man in 45 Minuten bei 2-3°c eine Lösung von 0,65 g 3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäurechlorid (Herstellung siehe Beispiel 2) in 6 ml Dioxan, rührt 1 Stunde bei 2-3°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, dampft die Suspension im Vakuum ein und reibt den festen Rückstand mit 1 η Salzsäure an« Nach Absaugen und Waschen mit Wasser werden so 0,68 g 3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyD-acrylsäure-thiosemicarbazid vom Fp. 2O8-21O°C (unter Aufschäumen) erhalten.
Beispiel
3- (l-Äthyl-3-nitro-4-pyrazolyl) -acrylsäure
20 g 3-Nitro-4-pyrazolcarbonitril rührt man mit 17,5 ml Äthyljodid, 21 g Kaliumcarbonat und 145 ml 1,2-Dimethoxyäthan 2 Stunden unter Rückfluß und saugt nach dem Erkalten das anorganische Material ab. Das Filtrat dampft man im Vakuum ein, löst den Eindampfrückstand in ca. 250 ml Essigester und schüttelt diese Lösung mit 150 ml wäßriger Λ η Kaliumcarbonat-Lösung und mit Natriumthiosulfat-Lösung. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im. Vakuum eingedampft, wobei 21,7 g rohes l-Äthyl-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril als öl verbleiben.
15,7 g l-Xthyl-3-nitro-4-pyrazolcarbonitril trägt man in eine Lösung von 15,7 g festem Natriumhydroxid in 170 ml Wasser ein und rührt 1 Stunde unter Rückfluß, wobei das öl allmählich in Lösung geht. Nach dem Erkalten wird mit konzentrierter Salzsäure gut angesäuert, das ausgefallene
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- Mr-
Si 255811?
Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhält man 12,45 g rohe l-Äthyl-S-nitropyrazol^-carbonsäure vom Fp. 16O-163°C (ab 155°C Veränderung).
9,25 g davon rührt man mit 90 ml Thionylchlorid 1 Stunde unter Rückfluß, dampft die Lösung dann im Vakuum ein, gibt Petroläther zu und dampft erneut ein. Nun löst man den öligen Eindampfrückstand (rohes l-Äthyl-3-nitro-pyrazol-4-carbonsäurechlorid) in 30 ml absolutem 1,2-Dimethoxyäthan und tropft unter Rühren bei -60 bis-700C in 45 Minuten eine Lösung von 12,8 g Lithiumaluminium-tritert.-butoxyhydrid in 50 ml absolutem Dimethoxyäthan zu. Dann wird 1 Stunde nachgerührt, wobei man die Temperatur langsam auf 0°C ansteigen läßt. Nun gießt man in 250 ml Eiswasser, saugt die Fällung ab, sättigt das wäßrige Filtrat mit Kochsalz und extrahiert es dreimal mit Essigester. Die vereinigten Extrakte schüttelt man mit 2 η wäßriger Sodalösung, trennt die Essigesterphase ab und dampft sie nach Trocknen im Vakuum ein, wobei 3,15 g öliger Rückstand verbleiben. Nach dem Dünnschichtchromatogramm liegt ein Gemisch von etwa gleichen Teilen l-Äthyl-3-nitro-4-hydroxymethyl-pyrazol und l-Äthyl-3-nitro-pyra2ol-4-aldehyd vor, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
Diese 3,15 g öliges Gemisch werden mit 2,03 g Malonsäure und 0,95 ml Pyridin gut vermischt und auf 100 C (Badtemperatur) erwärmt, wobei starke Gasentwicklung eintritt. Die Reaktionsmasse wird 30 Minuten bei 1OO°C gehalten, danach abgekühlt, dreimal mit Äther und.dann mit ca. 7 ml eines Wasser-Isopropanol-Gemisches (7:3) angerieben. Die erhaltenen Kristalle saugt man ab, wäscht mit wenig Isopropanol und Äther land erhält so 0,82 g rohe 3-(l.-Äthyl~3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure vom Fp. 219-22O°C (ab 191°C Veränderung).
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Beispiel 8
3- (l-Äthyl-3-nitro-4-pyrazolyl) -acrylsäureamid
0,82 g 3- (l-Äthyl-S-nitro^-pyrazolyl)-acrylsäure rührt man mit 10 ml Oxalylchlorid 1 Stunde unter Rückfluß, dampft die Lösung im Vakuum ein, gibt Petroläther zu und dampft erneut ein. Die letztere Verfahrensweise wird zweckmäßigerweise noch einmal wiederholt um das Oxalylchlorid und die Salzsäure möglichst vollständig zu entfernen. Der ölige Eindampfrückstand ist das rohe 3-(l-Äthyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäurechlorid. Dieses löst man in 30 ml absolutem Toluol und leitet bei 15-2O°C unter Rühren 15 Minuten lang Ammoniakgas ein. Das dabei ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Kristallisat wird gut mit Wasser verrieben, abgesaugt, mit Wasser und Äthanol gewaschen und schließlich bei 1OO°C im Vakuum getrocknet. So erhält man 0,75 g 3-(l-Äthyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäureamid vom Fp. 2lO-2l2°C (ab 2O3°C Veränderung) .
Beispiel
3- (l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl) -acrylsäureme thy !ester
1,3 g der in Beispiel 1 beschriebenen 3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure löst man in 52 ml warmem Methanol, sättigt die Lösung bei Raumtemperatur mit Chlorwasserstoff-Gas und läßt über Nacht stehen. Dann dampft man die Reaktionslösung im Vakuum bei Raumtemperatur (Badtemperatur) ein, reibt den Eindampfrückstand mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencafbonat-Lösung an, saugt ab, wäscht mit Wasser und erhält so 1 g 3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyra2olyl)-acrylsäure-methy!ester vom Fp. 110-112°C.
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Man erhält die gleiche Substanz, wenn man 0,22 g des in Beispiel 2 beschriebenen.3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäurechlorids in 1,8 ml Methanol 30 Minuten bei Raumtemperatur reagieren läßt und das entstandene Kristallisat absaugt.
Beispiel 10
3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure-N-(6-methyl-2-pyridyD-amid
0,215 g 3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäurechlorid (Herstellung siehe Beispiel 2) löst man in 3 ml Dioxan und versetzt bei Raumtemperatur unter Rühren mit 2-Amino-ί>methyl-pyridin. Nach kurzer Zeit beginnen Kristalle auszufallen. Man läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren, verdünnt mit Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser nach und erhält nach Trocknen 0,23 g 3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)■ acrylsäure-N-(6-methyl-2-pyridyl)-ainid vom Fp. 191-193°C,
Beispiel 11
3-(1-Methy1-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure-N-methy1-amid
0,54 g 3-(1-Methy1-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäurechlorid {Herstellung siehe Beispiel 2) löst man in 20 ml absolutem Toluol und leitet bei 25°C unter Rühren ca. 10 Minuten lang Methylamin-Gas ein« Das ausgefallene Kristallisat saugt man ab, wäscht mit Toluol, reibt mit Wasser an und trocknet im Vakuum. So erhält man 0,43 g 3-(1-Methy1-3-nitro-4-pyrazoly1)-acrylsäure-N-methyl-amid vom Fp. 2OO-2O3°C.
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tr
3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure-N-(4-hydroxyphenyl)-amid
0,43 g 3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyra2Olyl)-acrylsaurechlorid (Herstellung siehe Beispiel 2) löst man in 6 ml Dioxan, gibt unter Rühren 0,64 g 4-Hydroxyanilin zu und läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren. Das ausgefallene Kristallisat saugt man ab und wäscht mit Dioxan und dann mit Wasser. Nach Trocknen im Vakuum bei 100 C erhält man 0,58 g 3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure-N-(4-hydroxyphenyl)-amid vom Fp. 29O-293°C (unter Aufschäumen).
Beispiel 13
3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure-N-(pyrrolidinomethy1)-amid
1 g 3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäureamid (Herstellung siehe Beispiel 3) wird mit 3,5 ml Methanol, 1 ml Pyrrolidin und 0,9 ml 37 %iger wässriger Formaldehyd-Lösung (Formalin-Lösung) versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Danach gibt man nochmals 1 ml Pyrrolidin und 0,9 ml Fprmalin-Lösung zu und hält weitere 3 Stunden unter Rückfluß. Es wird nochmals 1 ml Pyrrolidin und 0,9 ml Formalin-Lösung zugegeben und weitere 6 Stunden unter Rückfluß gerührt. Man dampft im Vakuum völlig zur Trockene ein, reibt den Rückstand mit Methanol an, saugt ab und erhält so 0,34 g 3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure-N- (pyrroIidinomethy1)-amid vom Fp. 18O-183°C. Sie ist in verdünnter Salzsäure löslich. Aus der Mutterlauge erhält man durch Einengen weitere 0,35 g der gleichen Substanz.
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3- (l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl·)-acryisäure-N-ally!-amid
1,1 g 3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäurechlorid (Herstellung siehe Beispiel 2) löst man in 15 ml reinem Dioxan und gibt unter Rühren 1,14 ml Allylamin zu, wobei die Temperatur bis auf ca. 45°C ansteigt und sich ein öl abscheidet. Man dampft im Vakuum ein, reibt den Rückstand mit Wasser und saugt das erhaltene Kristallisat ab. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen bei 1OO°C im Vakuum erhält man 0,94 g 3-(l-Methylr3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäure-N-allyl-amid vom Fp. 143-146°C.
Beispiel 15
3- (l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl) -acrylsäure-N-cyclopropylamid
0,645 g 3- (l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäurechlorid (Herstellung siehe Beispiel 2) löst man in 6 ml absolutem Dioxan und gibt unter Kühlung und Rühren 0,513 g Cyclopropylamin zu. Man läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren, saugt die ausgeschiedene Substanz (0,72 g) ab und reibt diese mit Wasser an, wobei 0,6 g 3-(l-Methyl-3-nitroi-pyrazolyD-acrylsäure-N-cyclopropyl-amid vom Fp, 183-185°C (unter Aufschäumen) als hellgelbes Kristallisat anfallen.
In analoger Weise erhält man aus 3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäurechlorid und
a) Piperidin das 3-(l-Methyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-acrylsäurepiperidid vom Fp. 190-191°C
b) Ν,Ν-Diäthyl-äthylendiamin das
3-(l-Methyl-3-nitro-4-nyrazolyl)-acrylsäure-N-diäthylaminoäthyl-amid vom Fp. 1O9-11O°C.
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Claims (4)

  1. Patentansprü c h e
    { 3-Nitropyrazol-Derivate der allgemeinen Formel I
    CH=CH-R3
    CD/
    Rl
    in der
    R- einen niederen Alkylrest,
    χ - ■
    R_ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest/
    R_ eine Cyano-/ Carboxyl-, niedere Alkoxy carbonyl-" gruppe oder den Rest -C-1NR,R1, bedeuten, wobei
    R4.ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Carbamoyl-, Alkyl-
    carbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Thiocarbamoyl-, Ureido-, Thioureido-, Hydroxyphenyl-, Picolyl- oder eine gewünschtenfalls einen Cyano-, Hydroxy-, ·. Pyrrolidino-/ Piperidino-, Amino-/ niederen ' ■· Alkylamino-, niederen Dialky!amino- oder niederen Acylamino-Substituenten tragende niedere Alkyl-, Alke'nyl- oder Cycloalkylgruppe und " . -
    ! ■
    R^ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder zusammen mit R. eine niedere Alkylenbrücke vorstellt, ·
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
    709827/1059 0RlG|NAL inspected
    - B4--
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 3-Nitropyrazol-nfrivaten der allgemeinen Formel I
    ON" CII=CH-R
    ■Ν I
    Rl
    CD,
    in der · . ' . .
    R1 einen niederen Alkylrest,
    R„ ein Viasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest,
    tit
    R- eine Cyano-, Carboxyl-, niedere Alkoxycarbonylgruppe'oder den Rest -C-NR,R^ bedeuten, wobei
    R^ ;ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Carbainoyl-, Alkyl-
    carbamoyl-, Dialkylcarbaraoyl-, Thiocarbamoyl- , Ureido-, Thioüreido-, Hydroxyphenyl-, Picolyl- oder eine gewünschtenfalls einen Cyano-, Hydroxy-, . . Pyrrolidino-, Piperidino-, Amino-, niederen Alky!amino-, niederen Dialky!amino- oder niederen Acylamino-Substituenten tragende niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe und · # ' .
    R1. ein VTasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder zusammen rait R. eine niedere Alkylenbrücke vorstellt/ - .
    sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ν
    70982 77 1059
    a) 3-Nitro-4-formyl-pyrazole der allgemeinen Formel II
    °2Ν
    *1
    in der R. und R die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
    X-CH0- R- (III),
    in der X ein Wasserstoffatom oder den Rest bede
    hat,
    bedeutet und R« die oben angegebene Bedeutung
    umsetzt, und, falls X den Rest R vorstellt, anschließend decarboxyliert, gegebenenfalls nach vorheriger Verseifung, oder
    b) 3-Amino-pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel IV
    H-N CH=Ca-R
    2 \
    (IV),
    X '
    N
    R1
    iti der R^., R2 und R, die oben angegebene Bedeutung haben,
    unter den Bedingungen der Nitro-Sandmeyer-Reaktion zu den entsprechenden Nitroverbindungen umsetzt
    und gewünschtenfalls in den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I nachträglich einen bestimmten Substituenten R3
    709827/10S9
    durch Verseifen, Verestern, Umestern, Amidieren, Umamidieren, Dehydratisieren, Alkylieren oder Acylieren in einen anderen Substituenten R3 überführt, und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.
  3. 3. Verwendung von Substanzen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung.
  4. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Ibrmel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze.
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