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worin X Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy und R Alkyl oder Alkoxyalkyl bedeuten, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 2.
8. Verbindungen gemäss Anspruch 7, worin X p-Toluolsulfonyloxy oder Mesyloxy und R Methyl bedeuten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Alkyl und Alkoxyalkyl 2-amino-6-[3,6dihydro- 1 (2H)-pyridyl]-4-pyrimidincarbamat-3-oxiden der allgemeinen Formel
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worin R Alkyl oder Alkoxyalkyl bedeutet.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck Alkyl - allein oder in Kombination - bezieht sich auf geradkettige und verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl und dgl. Alkoxy bezieht sich auf Alkyläthergruppen, in denen der Ausdruck Alkyl die obige Bedeutung besitzt. Beispiele für Arylsulfonyloxy sind p-Toluolsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy und p-Brombenzolsulfonyloxy und dgl.; Beispiel für Alkylsulfonyloxy ist Mesyloxy und dgl.
Bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen der Formel 1, in denen R Alkyl bedeutet. Besonders bevorzugt ist die Herstellung derjenigen, in denen R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Ganz besonders bevorzugt ist die Herstellung derjenigen Verbindung der Formel I, worin R Methyl bedeutet, d.h. von Methyl 2-amino-6-[3,6-diohydro1 (2H)-pyridyl]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid.
Die Verbindungen der Formel I sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Verbindungen, beispielsweise von Oxadiazolopyrimidinderi- vaten der allgemeinen Formel
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worin R die obige Bedeutung besitzt.
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt und können zur Behandlung gefässbedingter Hypertonien oder als Vasodilatatoren bei peripheren Durchblutungsstörungen verwendet werden. Die Überführung der Verbindungen der Formel I in die Oxadiazolopyrimidinderivate der Formel II erfolgt in bekannter Weise durch Umsetzen mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel Cl-COOR III worin R die obige Bedeutung besitzt, und Cyclisation des erhaltenen Dicarbamates der allgemeinen Formel
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worin R die obige Bedeutung besitzt und R' Alkyl oder Alkoxyalkyl bedeutet, wobei Rund R' gleich oder verschieden sein können.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss so hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy bedeutet und R die obige Bedeutung besitzt, mit 1,2,5,6-Tetrahydropyridin umsetzt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit I ,2,5,6-Tetrahydropyridin erfolgt in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches. Als Lösungsmittel kommen chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, und dgl.
oder Gemische davon in Frage. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, bevorzugt unter Argon oder Stickstoff, bei einer Temperatur zwischen etwa 0" und 50"C durchgeführt, vorzugsweise bei der Raumtemperatur. Man kann anstelle eines inerten Lösungsmittels auch überschüssiges 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridin verwenden.
Die Verbindungen der Formel V sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie und ihre Chloranalogen, d.h. Verbindungen, die der Formel V entsprechen, worin X aber Chlor bedeutet, können durch selektive Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin X' Chlor, Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy bedeutet und R die obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Die Oxydation erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einer Persäure in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 0" und 80"C, vorzugsweise zwischen etwa Raumtemperatur und 50"C. Für den vorliegenden Zweck geeignete Persäuren sind Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Trifluorperessigsäure und dlg.
Als inerte organische Lösungsmittel kommen chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Cyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, und dgl. in Frage.
Die Verbindungen der Formel VI sind ebenfalls neu. Ein Herstellungsverfahren ist im nachfolgenden Schema I skizziert. Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen wird auf den Beispielteil verwiesen. Die Verbindungen der Formel VI, worin X' Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy bedeutet, d.h. die Verbindungen der vorstehenden Formel Vlb, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Schema 1
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Das bekannte 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin der Formel VII kann durch Umsetzen mit einem Azolderivat der allgemeinen Formel
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worin R die obige Bedeutung besitzt und A eine der Gruppen -CH=CH-,
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oder -N =CH- bedeutet, wobei sich das Stickstoffatom im letzteren Falle in 2-Stellung befindet, in eine Verbindung der Formel VIa übergeführt werden.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel VII mit einem Azolderivat der Formel XI erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Zweckmässig wird das Anion der Verbindung der Formel VII mit dem Azolderivat der Formel XI zur Reaktion gebracht. Das Anion der Verbindung der Formel VII wird vorteilhafterweise in situ durch Umsetzen mit einer Base hergestellt. Für diesen Zweck geeignet sind Basen, wie Alkalimetallhydride, z.B. Natriumhydrid, Alkalimetallamide, z.B.
Natrium- oder Kaliumamid, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-t.-butylat, und dgl. Die Umsetzung erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa -25"C und Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen etwa 0" und 1 5 C. Als Lösungsmittel kommen Dimethylformamid, ein gesättigter Kohlenwasserstoff, z.B. Hexan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff.
z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, ein Äther, z.B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und dgl. in Frage.
Eine Verbindung der Formel VIb kann in drei Stufen aus dem ebenfalls bekannten Äthyl ss-amino-ss-äthoxyacrylat der Formel VIII hergestellt werden, welches seinerseits durch Addition von Äthanol an Cyanessigsäureäthylester leicht zugänglich ist.
In der ersten Stufe wird das Äthyl ss-amino-ss-äthoxyacrylat der Formel VIII mit einem Chlorameisensäureester der Formel III umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Für den vorliegenden Zweck geeignete Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und dgl. oder Gemische davon. Als säurebindende Mittel kommen Basen, wie Tri äthylamin, Äthyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, N-Äthylmorpholin, Pyridin, Picolin und dgl. in Frage. Wird die Umsetzung in Gegenwart einer flüssigen Base durchgeführt, so kann diese auch als Lösungsmittel dienen.
Die Umsetzung wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa - 10 und 50"C durchgeführt, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur. Um die Reaktion zu beschleunigen arbeitet man zweckmässig in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin als Katalysator.
In der zweiten Stufe wird die erhaltene Verbindung der Formel IX in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und dgl., bei einer Temperatur zwischen etwa -10" und 40"C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, in Gegenwart von Base, wie einem Alkalimetallalkoholat, z.B. Natriummethylat oder Natriumäthylat, einem Alkalihydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, einem Erdalkalihydroxyd, z.B. Calciumhydroxyd, und dgl. mit Guanidinhydrochlorid unter Ringschluss kondensiert. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates, und es versteht sich von selbst, dass man dann die Umsetzung in den Alkohol durchführt, der der Alkohol Komponente des Alkalimetallalkoholats entspricht.
Um Nebenreaktionen zu vermeiden wird die Umsetzung in Gegenwart äquimolarer Menge an Base durchgeführt.
In der dritten Stufe wird eine Verbindung der Formel X mit einem Aryl- oder Alkylsulfonsäure-halogenid oder -alkylester, vorzugsweise einem -chlorid oder -methylester, in Gegenwart eines Überschusses an Base zur Reaktion gebracht. Für diesen Zweck geeignete Basen sind organische Basen, wie Äthyldiisopropylamin, Triäthylamin, N-Methylmorpholin, N-Äthylmorpholin, Pyridin, Picolin und dgl.
oder anorganische Basen, wie Alkali- und Erdalkalihydroxyde, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, und dgl. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa -10" und 40"C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, einem Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Aceton und dgl. durchgeführt.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung sowie die Verwendung der erfindungsgemäss herstellbaren Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch wertvoller Verbindungen. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Nach der Vorschrift von S.A. Glickmann and A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945), erhält man aus 226 g Cyanessigsäureäthylester und Äthanol Äthyl ss-amino-ss-äth- oxyacrylat als ein dickes Öl.
79,5 g (0,5 Mol) Äthyl ss-amino-ss-äthoxyacrylat werden in 800 ml abs. Methylenchlorid gelöst und mit 2,0 g 4-Dimethylaminopyridin und 56,0 g N-Methylmorpholin versetzt. Zu der auf - 15 abgekühlten Lösung tropft man eine Lösung von 77 mI Chlorameisensäuremethylester in 500 ml abs. Meth ylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und das nicht-lösliche kristalline Salz abgenutscht. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende Methyl[l-äthoxy-2-äthoxycarbonyl)äthyliden]carbamat ist genügend rein, um ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt zu werden.
Zu einer Lösung von 48,0 g (0,5 Mol) Guanidin-hydrochlorid in 700 ml Methanol werden 250 ml 2N methanolische Natriummethylatlösung getropft. Nach dem Abnutschen des Natriumchlorides wird die erhaltene klare Lösung zu einer Lösung von 113,9 g rohem Methyl[l-äthoxy-2-äthoxycarbonyl)äthyliden]carbamat in 500 ml Methanol gegeben.
Danach werden noch 250 ml 2N methanolische Natriummeth ylatlösung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und die Lösung mit Eisessig auf pH 5 eingestellt, wobei ein dicker Niederschlag ausfällt, der sorgfältig mit Wasser gewaschen wird. Man erhält Methyl 2-amino- 1,6- dihydro-6-oxo-4-pyrimidincarbamat vom Schmelzpunkt > 300 .
Zu einer auf 0 abgekühlten Suspension von 55,2 g (0,3 Mol) Methyl 2-amino- 1 ,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidincar- bamat in 600 ml Pyridin gibt man innerhalb von 10 Min. 65 g (0,34 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist, wird sie im Kühlschrank über Nacht gelassen. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 25 eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, und die organische Lösung mit 3N Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert. So erhält man Methyl 2-amino-6 [(p-toluolsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat vom Schmelz punkt 186-188 .
Zu einer Suspension von 50,7 g (0,15 Mol) Methyl 2-amino-6-[(p-toluolsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat in 1800 ml Methylenchlorid und 300 ml Methanol werden 61,1 g (0,314 Mol) 88%ige m-Chlorperbenzoesäure gegeben. Die nach zwei Stunden klar gewordene Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach während 8 Stunden auf 40 erwärmt. Zu dieser Lösung gibt man 1800 ml Hexan und kühlt über Nacht auf 0 ab, wobei sich ein kristalliner Niederschlag bildet, welcher abgenutscht und getrocknet wird. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck auf ungefähr 400 ml eingeengt, wobei man noch weiteren kristallinen Niederschlag von Methyl 2-amino-6-[(p-toluolsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 144-145 erhält.
24,8 g (70 mMol) Methyl 2-amino-6-[(p-toluolsul fonyl)oxyj-4-pyrimidincarbamat-3-oxid und 14,5 g (175 mMol) 1,2,5,6-Tetrahydropyridin werden unter Argon in 400 ml Chloroform am Rückfluss gekocht. Nach 90 Minuten wird der entstandene Niederschlag abfiltriert, und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen kristallinen Festkörper erhält. Ein Muster dieses Materials wird aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert. Das so erhaltene Methyl 2-amino-6-[3 ,6-dihydro- 1 (2H)-pyridyl]-4-pyrimidin- carbamat-3-oxid schmilzt bei 221-223 unter Zersetzung.
Beispiel 2
2,0 g Äthyl ss-amino-ss-äthoxyacrylat werden in 30 ml abs.
Methylenchlorid gelöst und bei - 10 mit 5 ml Chlorameisensäuremethylester in 20 ml abs. Methylenchlorid versetzt. Die Mischung wird im Kühlschrank bei 0 aufbewahrt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Der Niederschlag wird abgenutscht, und die Lösung unter reduziertem Druck eingedampft. Ein Muster des erhaltenen reinen Öls wird im Hochvakuum über Nacht gelassen.
Zu einer Lösung von 1,47 g (8 mMol) Methyl 2-amino- 1,6dihydro-6-oxo-4-pyrimidincarbamat, 12 ml 1N Natronlauge, 5 ml Wasser und 50 ml Aceton werden 2,08 g (11 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid in 20 ml Aceton getropft. Das Reaktionsgemisch wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Niederschlags wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Essigester und Wasser gelöst, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Kristallisation aus Methylenchlorid/Methanol liefert reines Methyl 2-amino-6-[(p-toluolsulfonyl)oxyj-4-pyrimidincarbamat vom Schmelzpunkt 188-189 .
Zu einer Suspension von 3,4 g (10 mMol) Methyl 2-amino6-[(p-toluolsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat in 120 abs.
Äthanol werden bei 0 6,75 ml 40%ige Peressigsäure getropft.
Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach in eine wässrige Lösung von Netriumsulfit gegossen. Dazu wird noch Essigester gegeben; die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert, wobei man Methyl 2-amino-6-[(p-toluolsulfonyl)oxy]-4-pyrimidin- carbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 144-145" erhält.
Zu einer Suspension von 1,77 g (0,005 Mol) Methyl 2-amino-6-[(p-toluolsulfonyl)oxy]-4-pyrimidincarbamat-3oxid in 50 ml Chloroform werden 1,05 g (0,0127 Mol) 1,2,5,6 Tetrahydropyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss während 18 Stunden gekocht. Danach werden noch 0,16 g (0,002 Mol) 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridin zugegeben, und das Gemisch noch 4 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der zurückbleibende Rückstand aus Chloroform/Essigester/Äther umkristallisiert, wobei man Methyl 2-amino-6 [(3 ,6-dihydro- 1 (2H)-pyridyl]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 174-175 erhält.
Beispiel 3
46,3 g (0,32 Mol) 6-Chlor-2,4-diamino-pyrimidin werden in 1000 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 57,9 g (0,517 Mol) Kalium-t-butylat versetzt. Der gelartige Niederschlag wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Bei einer Temperatur von 10 wird innerhalb von 90 Minuten eine Lösung von 60,5 g t0,48 Mol) l-Methoxycarbonylimidazol in 100 ml Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird danach noch 2 Stunden bei 25 gerührt, das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck eingedampft, und der verbleibende Rückstand in Essigester gelöst. Die organische Lösung wird mit kaltem Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der verbleibende Rückstand aus Aceton/ Äther kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Chloroform/ Methanol/Hexan erhält man Methyl 2-amino-6-chlor-4pyrimidincarbamat vom Schmelzpunkt 225-226 .
Zu einer Lösung von 20,2 g (0,10 Mol) Methyl 2-amino-6chlor-4-pyrimidincarbamat in 500 ml Chloroform werden 32 ml (0,20 Mol) 40%ige Peressigsäure langsam gegeben. Die erhaltene Suspension wird während 4 Stunden auf 50" erwärmt, wobei allmählich eine klare Lösung entsteht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird durch langsame Zugabe von Hexan ein kristalliner Niederschlag erhalten, der aus Chloroform/Methanol umkristallisiert wird. Man erhält Methyl 2-amino-6-chlor-4-pyrimidincarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 220-221'.
Beispiel 4 (A) 7,95 g (30 mMol) Methyl 2-amino-6-[3,6-dihydro 1 (2H )-pyridyl]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid werden zu einer Lösung von 300 ml abs. Methylenchlorid, 100 ml abs. Tetrahydrofuran und 10 ml Äthyldiisopropylamin gegeben. Die erhaltene Suspension wird auf 0 abgekühlt und mit einer Lösung von 4,4 g (30 mMol) Chlorameisensäureisobutylester in 30 ml abs. Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Nach 1 Stunde wird die organische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit einem Gemisch Methylenchlorid/Acetonitril (4: 1) eluiert man das 2-Isobutyl-4-methyl 6-[3,6dihydro- 1 (2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidincarbamat-3-oxid vom Schmelzpunkt 176-177" (aus Methylenchlorid/Methanol/ Diäthyläther).
In analoger Weise erhält man aus Methyl 2-amino-6 [3,6-dihydro- 1 (2H)-pyridyl > -4-pyrimidincarbamat-3-oxid - und Chlorameisensäureäthylester 2-Äthyl-4-methyl 6 [3,6-dihydro- 1 (2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3oxid vom Schmelzpunkt 180-181"(aus Methylenchlorid/ Methanol).
- und Chlorameisensäurebutylester 2-Butyl-4-methyl 6 [3 ,6-dihydro- 1 (2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3oxid vom Schmelzpunkt 134-135" (aus Methylenchlorid/ Methanol).
(B) 19,9 g (75 mMol) Methyl 2-amino-6-[3,6-dihydro1(2H)pyridyl]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid und 20 ml Chlorameisensäuremethylester werden in einem Gemisch von 1000 ml Methylenchlorid und 1000 ml Wasser sehr heftig gerührt. Bei einer Temperatur von 10 wird eine 28%ige Natronlauge so zugetropft, dass das pH bei 7,5 aufgehalten werden kann. Nach zwei Stunden werden beide Phasen getrennt, die wässerige Phase mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. Die Lösung wird mit 20 ml Methanol versetzt, über Nacht auf 60 erwärmt, auf 100 ml eingedampft und mit Äther versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht und aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert.
Man erhält auf diese Weise Dimethyl 6-[3,6-dihydro-1 (2H)-pyridyl]-2,4- pyrimidincarbamat-3-oxid, welches bei 201-202" schmilzt.
(C) Zu einer Suspension von 1,0 g 2-Äthyl-4-methyl 6-[3,6dihydro- 1 (2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidincarbamat-3-oxid in 5 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser wird 3N Natronlauge bis zum pH 12,8 zugetropft. Nach einer Stunde wird die wässerige Lösung abgetrennt und mit 3N Salzsäure angesäuert.
Der erhaltene Niederschlag wird in Essigester gelöst und an Kieselgel chromatographiert. So erhält man das Methyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxodiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-carbamat vom Schmelzpunkt 212 unter Zersetzung (aus Methylenchlorid/Methanol).
Dieses Produkt kann in analoger Weise aus 2-Isobutyl-4methyl 6-[3 ,6-dihydro- 1 (2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid oder aus 2-Butyl-4-methyl 6-[3,6-dihydro 1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid oder aus Dimethyl 6-[3 ,6-dihydro- 1 (2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid erhalten werden.
Beispiel 5
Zu einer Suspension von 13,3 g (0,05 Mol) Methyl 2-amino-6-[(3,6-dihydro- 1 (2H)-pyridyl)]-4-pyrimidincarbamat-3-oxid in 600 ml Methylenchlorid werden 35 ml Tri äthylamin gegeben. Nach dem Abkühlen auf -20" werden 32,5 ml (0,06 Mol) einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol innerhalb 2 Minuten zugetropft. Nach 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml I N Natronlauge versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit I N Natronlauge extrahiert. Die wässrigen Auszüge werden mit 25%iger Salzsäure angesäuert, und die milchige Suspension mit Methylenchlorid/Methanol (95:5) extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand werden 90 ml Acetonitril gegeben.
Zu der erhaltenen Suspension werden bei 45'5,6 g Dicyclohexylamin gegeben, und das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt. Der kristalline Niederschlag wird abgenutscht, mit Acetonitril nachgewaschen, sorgfältig abgepresst und zu 180 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Suspension wird mit einer Lösung von Kaliumbisulfat bis auf pH 3 angesäuert und für 3/4 Stunden weitergerührt. Nach dem Abkühlen auf 0" wird der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60 getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methylenchlorid/ Methanol/Äther erhält man Methyl 5-[3,6-dihydro- 1 (2H) pyridyl]-2-oXo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-car- bamat vom Schmelzpunkt 216-218".
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wherein X is arylsulfonyloxy or alkylsulfonyloxy and R is alkyl or alkoxyalkyl, as an agent for carrying out the process according to claim 2.
8. Compounds according to claim 7, wherein X is p-toluenesulfonyloxy or mesyloxy and R is methyl.
The present invention relates to a new process for the preparation of alkyl and alkoxyalkyl 2-amino-6- [3,6dihydro-1 (2H) -pyridyl] -4-pyrimidinecarbamate-3-oxides of the general formula
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wherein R is alkyl or alkoxyalkyl.
The term alkyl used in this specification - alone or in combination - refers to straight-chain and branched, saturated hydrocarbon residues with 1-8 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. Butyl and the like. Alkoxy refers to alkyl ether groups in which the term alkyl has the above meaning. Examples of arylsulfonyloxy include p-toluenesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy and p-bromobenzenesulfonyloxy and the like; An example of alkylsulfonyloxy is mesyloxy and the like.
Preference is given to the preparation of compounds of the formula 1 in which R is alkyl. The preparation of those in which R denotes alkyl having 1-4 carbon atoms is particularly preferred. The preparation of the compound of the formula I in which R is methyl, i.e. of methyl 2-amino-6- [3,6-diohydro1 (2H) pyridyl] -4-pyrimidinecarbamate-3-oxide.
The compounds of the formula I are important intermediates for the preparation of therapeutically valuable compounds, for example oxadiazolopyrimidine derivatives of the general formula
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where R has the above meaning.
The compounds of formula II are known and can be used for the treatment of vascular hypertension or as vasodilators in peripheral circulatory disorders. The compounds of the formula I are converted into the oxadiazolopyrimidine derivatives of the formula II in a known manner by reaction with a chloroformic acid ester of the general formula Cl-COOR III in which R is as defined above, and cyclization of the dicarbamate of the general formula obtained
EMI2.4
wherein R is as defined above and R 'is alkyl or alkoxyalkyl, where R' may be the same or different.
According to the invention, the compounds of the formula I can be prepared by adding a compound of the general formula
EMI2.5
where X is arylsulfonyloxy or alkylsulfonyloxy and R is as defined above, reacted with 1,2,5,6-tetrahydropyridine.
The reaction of a compound of formula V with I, 2,5,6-tetrahydropyridine is carried out in a manner known per se in the presence of an inert solvent or solvent mixture. Chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, aromatic hydrocarbons such as toluene or xylene, and the like are used as solvents.
or mixtures thereof in question. The reaction is preferably carried out in an inert gas atmosphere, preferably under argon or nitrogen, at a temperature between about 0 "and 50" C, preferably at room temperature. Excess 1,2,5,6-tetrahydropyridine can also be used instead of an inert solvent.
The compounds of formula V are new and also a subject of the present invention. You and their chlorine analogs, i.e. Compounds which correspond to the formula V, but in which X is chlorine, can be obtained by selective oxidation of compounds of the general formula
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wherein X 'is chlorine, arylsulfonyloxy or alkylsulfonyloxy and R is as defined above. The oxidation is carried out in a manner known per se by reaction with a peracid in an inert organic solvent at a temperature between about 0 "and 80" C, preferably between about room temperature and 50 "C. Peracids suitable for the present purpose are peracetic acid, perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, trifluoroperacetic acid and dlg.
Suitable inert organic solvents are chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, hydrocarbons such as hexane or cyclohexane, aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, and the like.
The compounds of formula VI are also new. A manufacturing process is outlined in Scheme I below. With regard to the exact reaction conditions, reference is made to the example section. The compounds of formula VI wherein X 'is arylsulfonyloxy or alkylsulfonyloxy, i.e. the compounds of the above formula VIb are also the subject of the present invention.
Scheme 1
EMI3.2
EMI4.1
The known 2,4-diamino-6-chloropyrimidine of the formula VII can be reacted with an azole derivative of the general formula
EMI4.2
where R has the meaning given above and A is one of the groups -CH = CH-,
EMI4.3
or -N = CH-, where the nitrogen atom in the latter case is in the 2-position, are converted into a compound of the formula VIa.
The reaction of the compound of formula VII with an azole derivative of formula XI is carried out according to methods known per se. The anion of the compound of formula VII is expediently reacted with the azole derivative of formula XI. The anion of the compound of formula VII is advantageously prepared in situ by reaction with a base. Bases such as alkali metal hydrides, e.g. Sodium hydride, alkali metal amides, e.g.
Sodium or potassium amide, lithium diisopropylamide, potassium t-butoxide, and the like. The reaction is carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions at a temperature between about -25 "C. and room temperature, preferably between about 0" and 1 5 C. As Solvents come dimethylformamide, a saturated hydrocarbon, for example Hexane, an aromatic hydrocarbon.
e.g. Benzene, toluene or xylene, an ether, e.g. Diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, and the like.
A compound of the formula VIb can be prepared in three stages from the likewise known ethyl ss-amino-ss-ethoxyacrylate of the formula VIII, which in turn is easily accessible by adding ethanol to ethyl cyanoacetate.
In the first stage, the ethyl ss-amino-ss-ethoxyacrylate of the formula VIII is reacted with a chloroformate of the formula III. The reaction takes place in an inert solvent or solvent mixture in the presence of an acid-binding agent. Solvents suitable for the present purpose are chlorinated hydrocarbons, such as methylene chloride or chloroform, aromatic hydrocarbons, such as benzene or toluene, ether, such as tetrahydrofuran or dioxane, and the like, or mixtures thereof. Bases such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, N-ethylmorpholine, pyridine, picoline and the like are suitable as acid-binding agents. If the reaction is carried out in the presence of a liquid base, this can also serve as a solvent.
The reaction is expediently carried out at temperatures between about -10 and 50 ° C., preferably at about room temperature. In order to accelerate the reaction, it is expedient to work in the presence of 4-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopyridine as a catalyst.
In the second step, the compound of formula IX obtained is in a solvent which is inert under the reaction conditions, preferably an alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol and the like, at a temperature between about -10 "and 40" C, preferably at about room temperature , in the presence of base, such as an alkali metal alcoholate, for example Sodium methylate or sodium ethylate, an alkali hydroxide, e.g. Sodium or potassium hydroxide, an alkaline earth hydroxide, e.g. Calcium hydroxide, and the like. Condensed with guanidine hydrochloride with ring closure. It is preferred to work in the presence of an alkali metal alcoholate, and it goes without saying that the reaction is then carried out into the alcohol to which the alcohol component of the alkali metal alcoholate corresponds.
In order to avoid side reactions, the reaction is carried out in the presence of an equimolar amount of base.
In the third stage, a compound of formula X is reacted with an aryl or alkylsulfonic acid halide or alkyl ester, preferably a chloride or methyl ester, in the presence of an excess of base. Bases suitable for this purpose are organic bases such as ethyldiisopropylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, N-ethylmorpholine, pyridine, picoline and the like.
or inorganic bases such as alkali and alkaline earth hydroxides, e.g. Sodium, potassium or calcium hydroxide, and the like. The reaction is carried out at a temperature between about -10 "and 40" C, preferably at room temperature, in an inert organic solvent such as a chlorinated hydrocarbon, e.g. Methylene chloride or chloroform, an ether, e.g. Tetrahydrofuran or dioxane, acetone and the like.
The following examples illustrate the present invention and the use of the intermediates which can be prepared according to the invention for the preparation of therapeutically valuable compounds. All temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
According to S.A. Glickmann and A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945), is obtained from 226 g of ethyl cyanoacetate and ethanol ethyl ss-amino-ss-eth-oxyacrylate as a thick oil.
79.5 g (0.5 mol) of ethyl ss-amino-ss-ethoxyacrylate are abs in 800 ml. Dissolved methylene chloride and mixed with 2.0 g of 4-dimethylaminopyridine and 56.0 g of N-methylmorpholine. A solution of 77 ml of methyl chloroformate in 500 ml of abs. Methylene chloride. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight and then evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in ether and the insoluble crystalline salt is filtered off with suction. The ethereal solution is evaporated under reduced pressure. The remaining methyl [l-ethoxy-2-ethoxycarbonyl) ethylidene] carbamate is sufficiently pure to be used in the next step without purification.
250 ml of 2N methanolic sodium methylate solution are added dropwise to a solution of 48.0 g (0.5 mol) of guanidine hydrochloride in 700 ml of methanol. After the sodium chloride has been filtered off, the clear solution obtained is added to a solution of 113.9 g of crude methyl [l-ethoxy-2-ethoxycarbonyl) ethylidene] carbamate in 500 ml of methanol.
Then 250 ml of 2N methanolic sodium methoxide solution are added dropwise. The reaction mixture is stirred for 3 hours at room temperature and then evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in water and the solution is adjusted to pH 5 with glacial acetic acid, during which a thick precipitate precipitates, which is washed carefully with water. Methyl 2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidinecarbamate with a melting point> 300 is obtained.
To a suspension of 55.2 g (0.3 mol) of methyl 2-amino-1, 6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidinecarbamate cooled in 0 in 600 ml of pyridine is added 65 g within 10 minutes (0.34 mol) p-toluenesulfonyl chloride. After a clear solution has been created, it is left in the refrigerator overnight. The solvent is then evaporated at 25 under reduced pressure. The residue is dissolved in methylene chloride and the organic solution washed with 3N hydrochloric acid and then with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue obtained is recrystallized from methanol / methylene chloride. This gives methyl 2-amino-6 [(p-toluenesulfonyl) oxy] -4-pyrimidinecarbamate with a melting point of 186-188.
61.1 g (0.314 mol) are added to a suspension of 50.7 g (0.15 mol) of methyl 2-amino-6 - [(p-toluenesulfonyl) oxy] -4-pyrimidinecarbamate in 1800 ml of methylene chloride and 300 ml of methanol. Given 88% m-chloroperbenzoic acid. The solution, which became clear after two hours, is stirred at room temperature overnight and then heated to 40 for 8 hours. 1800 ml of hexane are added to this solution and the mixture is cooled to 0 overnight, a crystalline precipitate being formed which is filtered off with suction and dried. The mother liquor is concentrated to about 400 ml under reduced pressure, whereby still further crystalline precipitate of methyl 2-amino-6 - [(p-toluenesulfonyl) oxy] -4-pyrimidinecarbamate-3-oxide of melting point 144-145 is obtained.
24.8 g (70 mmol) of methyl 2-amino-6 - [(p-toluenesulfonyl) oxyj-4-pyrimidinecarbamate-3-oxide and 14.5 g (175 mmol) of 1,2,5,6-tetrahydropyridine refluxed in 400 ml of chloroform under argon. After 90 minutes the precipitate formed is filtered off and the chloroform solution is washed with water. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure, giving a crystalline solid. A sample of this material is recrystallized from methylene chloride / ether. The methyl 2-amino-6- [3, 6-dihydro-1 (2H) -pyridyl] -4-pyrimidinecarbamate-3-oxide thus obtained melts at 221-223 with decomposition.
Example 2
2.0 g of ethyl ss-amino-ss-ethoxyacrylate are abs in 30 ml.
Dissolved methylene chloride and at - 10 with 5 ml of methyl chloroformate in 20 ml abs. Methylene chloride added. The mixture is stored in the refrigerator at 0. The solvent is then evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in ether. The precipitate is filtered off and the solution is evaporated under reduced pressure. A sample of the pure oil obtained is left in a high vacuum overnight.
2.08 g (11 mmol) are added to a solution of 1.47 g (8 mmol) of methyl 2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidinecarbamate, 12 ml of 1N sodium hydroxide solution, 5 ml of water and 50 ml of acetone. p-Toluenesulfonyl chloride added dropwise in 20 ml acetone. The reaction mixture is stirred at room temperature for 18 hours. After the precipitate has been filtered off, the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is dissolved in a mixture of ethyl acetate and water, the organic phase is separated off, dried and evaporated under reduced pressure. Crystallization from methylene chloride / methanol gives pure methyl 2-amino-6 - [(p-toluenesulfonyl) oxyj-4-pyrimidinecarbamate, melting point 188-189.
To a suspension of 3.4 g (10 mmol) of methyl 2-amino6 - [(p-toluenesulfonyl) oxy] -4-pyrimidinecarbamate in 120 abs.
Ethanol are added dropwise at 0 6.75 ml of 40% peracetic acid.
The reaction mixture is stirred for 48 hours at room temperature and then poured into an aqueous solution of sodium sulfite. In addition, ethyl acetate is added; the organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized from methylene chloride / methanol, giving methyl 2-amino-6 - [(p-toluenesulfonyl) oxy] -4-pyrimidinecarbamate-3-oxide with a melting point of 144-145 ".
To a suspension of 1.77 g (0.005 mol) of methyl 2-amino-6 - [(p-toluenesulfonyl) oxy] -4-pyrimidinecarbamate-3oxide in 50 ml of chloroform are added 1.05 g (0.0127 mol) 1, 2.5.6 tetrahydropyridine. The reaction mixture is boiled under reflux for 18 hours. Then 0.16 g (0.002 mol) of 1,2,5,6-tetrahydropyridine are added, and the mixture is boiled for a further 4 hours. The solvent is evaporated under reduced pressure and the remaining residue is recrystallized from chloroform / ethyl acetate / ether, giving methyl 2-amino-6 [(3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyl] -4-pyrimidinecarbamate-3- oxide with melting point 174-175.
Example 3
46.3 g (0.32 mol) of 6-chloro-2,4-diamino-pyrimidine are dissolved in 1000 ml of tetrahydrofuran, and 57.9 g (0.517 mol) of potassium t-butoxide are added. The gel-like precipitate is stirred at room temperature for one hour. A solution of 60.5 g of t0.48 mol) of 1-methoxycarbonylimidazole in 100 ml of ether is added at a temperature of 10 within 90 minutes. The reaction mixture is then stirred for a further 2 hours at 25, the solvent is then evaporated under reduced pressure, and the remaining residue is dissolved in ethyl acetate. The organic solution is washed with cold water and dried with sodium sulfate.
After evaporation of the solvent under reduced pressure, the remaining residue is crystallized from acetone / ether. After recrystallization from chloroform / methanol / hexane, methyl 2-amino-6-chloro-4pyrimidinecarbamate with a melting point of 225-226 is obtained.
32 ml (0.20 mol) of 40% peracetic acid are slowly added to a solution of 20.2 g (0.10 mol) of methyl 2-amino-6chlor-4-pyrimidinecarbamate in 500 ml of chloroform. The suspension obtained is heated to 50 "for 4 hours, gradually forming a clear solution. After cooling to room temperature, a slow addition of hexane gives a crystalline precipitate which is recrystallized from chloroform / methanol. Methyl 2-amino- 6-chloro-4-pyrimidinecarbamate-3-oxide, melting point 220-221 '.
Example 4 (A) 7.95 g (30 mmol) of methyl 2-amino-6- [3,6-dihydro 1 (2H) -pyridyl] -4-pyrimidinecarbamate-3-oxide are added to a solution of 300 ml abs. Methylene chloride, 100 ml abs. Tetrahydrofuran and 10 ml of ethyl diisopropylamine added. The suspension obtained is cooled to 0 and treated with a solution of 4.4 g (30 mmol) of isobutyl chloroformate in 30 ml of abs. Methylene chloride added dropwise. After 1 hour the organic solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel. With a mixture of methylene chloride / acetonitrile (4: 1), the 2-isobutyl-4-methyl 6- [3,6dihydro-1 (2H) -pyridyl] -2,4-pyrimidinecarbamate-3-oxide is eluted from the melting point 176-177 "(from methylene chloride / methanol / diethyl ether).
In an analogous manner, methyl 2-amino-6 [3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyl> -4-pyrimidinecarbamate-3-oxide - and chloroformic acid ethyl ester 2-ethyl-4-methyl 6 [3,6- dihydro-1 (2H) -pyridyl] -2,4-pyrimidine dicarbamate-3 oxide with a melting point of 180-181 "(from methylene chloride / methanol).
- Butyl chloroformate 2-butyl-4-methyl 6 [3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyl] -2,4-pyrimidinedicarbamate-3 oxide with melting point 134-135 "(from methylene chloride / methanol).
(B) 19.9 g (75 mmol) of methyl 2-amino-6- [3,6-dihydro1 (2H) pyridyl] -4-pyrimidinecarbamate-3-oxide and 20 ml of methyl chloroformate are mixed in a mixture of 1000 ml of methylene chloride and 1000 ml of water stirred very violently. A 28% sodium hydroxide solution is added dropwise at a temperature of 10 in such a way that the pH can be maintained at 7.5. After two hours, the two phases are separated, the aqueous phase is extracted with methylene chloride, the organic extracts are dried over sodium sulfate and filtered. The solution is mixed with 20 ml of methanol, warmed to 60 overnight, evaporated to 100 ml and mixed with ether. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from methylene chloride / ether.
In this way dimethyl 6- [3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyl] -2,4-pyrimidinecarbamate-3-oxide is obtained, which melts at 201-202 ".
(C) To a suspension of 1.0 g of 2-ethyl-4-methyl 6- [3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyl] -2,4-pyrimidinecarbamate-3-oxide in 5 ml of methylene chloride and 50 ml of water 3N sodium hydroxide solution is added dropwise to pH 12.8. After an hour, the aqueous solution is separated off and acidified with 3N hydrochloric acid.
The precipitate obtained is dissolved in ethyl acetate and chromatographed on silica gel. This gives the methyl 5- [3,6-dihydro-l (2H) -pyridyl] -2-oxo-2H- [1,2,4] oxodiazolo [2,3-a] pyrimidine-7-carbamate of melting point 212 with decomposition (from methylene chloride / methanol).
This product can be prepared in an analogous manner from 2-isobutyl-4methyl 6- [3, 6-dihydro-1 (2H) -pyridyl] -2,4-pyrimidinedicarbamate-3-oxide or from 2-butyl-4-methyl 6- [ 3,6-dihydro 1 (2H) -pyridyl] -2,4-pyrimidinedicarbamate-3-oxide or from dimethyl 6- [3, 6-dihydro-1 (2H) -pyridyl] -2,4-pyrimidinedicarbamate-3- oxide can be obtained.
Example 5
To a suspension of 13.3 g (0.05 mol) of methyl 2-amino-6 - [(3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyl)] - 4-pyrimidinecarbamate-3-oxide in 600 ml of methylene chloride Given 35 ml of triethylamine. After cooling to -20 ", 32.5 ml (0.06 mol) of a 20% solution of phosgene in toluene are added dropwise within 2 minutes. After 10 minutes, 100 ml of 1N sodium hydroxide solution are added to the reaction mixture. The organic phase is separated off and extracted with 1N sodium hydroxide solution, the aqueous extracts are acidified with 25% hydrochloric acid, and the milky suspension is extracted with methylene chloride / methanol (95: 5), the organic extracts are dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure Given acetonitrile.
At 45'5.6 g of dicyclohexylamine are added to the suspension obtained, and the reaction mixture is stirred for a further 4 hours at this temperature. The crystalline precipitate is filtered off, washed with acetonitrile, carefully pressed and added to 180 ml of water. The suspension obtained is acidified to pH 3 with a solution of potassium bisulfate and further stirred for 3/4 hours. After cooling to 0 ", the precipitate is filtered off, washed with water and dried under reduced pressure at 60. After recrystallization from a mixture of methylene chloride / methanol / ether, methyl 5- [3,6-dihydro-1 (2H) is obtained. pyridyl] -2-oxo-2H- [1,2,4] oxadiazolo [2,3-a] pyrimidine-7-carbamate, melting point 216-218 ".