CZ422499A3

CZ422499A3 - Způsob výroby isoxazolidindionové sloučeniny

Info

Publication number: CZ422499A3
Application number: CZ19994224A
Authority: CZ
Inventors: Koji Ando; Masanobu Suzuki
Original assignee: Japan Tobacco Inc.
Priority date: 1998-03-30
Filing date: 1999-03-19
Publication date: 2000-04-12
Also published as: EP0992503A4; WO1999050267A1; NO995851D0; EP0992503B1; ZA997705B; NO20024059L; CN1272109A; EP1384722A8; US6444827B2; CN1235887C; NO315199B1; NO20024060L; CN1511833A; CO5080736A1; KR100321608B1; NO20024058L; CN1232511C; AU2854899A; CN1130361C; NO315197B1

Description

Způsob výroby isoxazolidindionové sloučeniny

Oblast techniky

Vynález se zabývá novým způsobem výroby sloučeniny vzorce 11

[11] kde R je případně substituovaná aromatická uhlovodíková skupina, případně substituovaná alicyklická uhlovodíková skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina nebo případně substituovaná kondenzovaná heterocyklická skupina, která je užitečná jako terapeutické činidlo pro diabetes a způsobu výroby intermediátů pro výrobu této sloučeniny 11 .

Dosavadní stav techniky

Výše uvedená sloučenina 11 užitečná jako terapeutické činidlo pro diabetes, byla stejně jako intermediát pro její výrobu popsána ve specifikaci WO95/18125, intermediát sloučenina 6'

a způsob její výroby byl konkrétně popsán v Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, č. 14, 2625.

Ovšem, tyto způsoby výroby vyžadují mnoho kroků a výtěžek finálního produktu a jeho intermediátů nejsou dostatečně uspokojivé. Kromě toho, rozpouštědlo, báze, katalyzátor a pod, jsou dostatečné pro použití v laboratorním měřítku, ale mnohé z nich jsou nepraktické nebo problematické a nelze je použít v průmyslové produkci.

Podstata vynálezu

Bylo učiněno mnoho pokusů v každém kroku k vyřešení těchto problémů. Konkrétně, byly zvažovány kroky 1-4 způsobu výroby (dále označované jako metoda A) popsaném v • · • ··♦» 9 · 9 9 99 49 9 • · 999 9999 • 99 9 · · 999 99 94

Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, č. 14, 2625, který je nejvíce podobný způsobu výroby popsaném v tomto vynálezu.

V metodě A, například, je sloučenina & , kde R je fenyl, která je jedním z intermediátů podle tohoto vynálezu, připravována následovně kroky 1 až 4.

CO₂Me

NHTOMe [43

[5’]

Krok 1

·· ·· • 4

Podle metody A reaguje sloučenina 1 se sloučeninou 2' v dichlormethanu v přítomnosti triethylaminu za vzniku sloučeniny 3' .

Dichlormethan, který zde byl použit jako rozpouštědlo, je nepraktický pro průmyslové využití, protože velké množství tohoto rozpouštědla zbývá a nemůže být podle zákona vylíváno. Autoři tohoto vynálezu shledali, že bezpečné a ekonomicky výhodné vodné rozpouštědlo (obzvláště voda) může být také použito pro tuto reakci a řeší tento problém. Překvapivě bylo nalezeno, že použití anorganické báze jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný a pod. coby báze zvyšuje výtěžek na 92 až 97 %. Následkem toho může být výtěžek zvýšen o 10 % ve srovnání s konvenční metodou.

Krok 2 a Krok 3

Podle metody A se nechá sloučenina 3' reagovat s 10 ekvivalenty anhydridu kyseliny octové v přítomnosti 6 až 7 ekvivalentů triethylaminu s využitím dimethylaminopyridinu za vzniku sloučeniny .4':. Ovšem pro získání sloučeniny 4' je potřeba další následný krok, který zahrnuje přidání vody do rozpouštědla, acetanhydridu, který je převeden na kyselinu octovou, který je pak dále následován isolací a čištěním. Tento další následný krok vyžaduje dlouhou dobu, během které se získaná sloučenina 4' částečně rozkládá. Autoři tohoto vynálezu provedli intenzivní studie směřující k vyřešení tohoto problému, spojeného s tímto následným krokem a vedoucího k vyššímu výtěžku. Jako výsledek bylo shledáno, že přídavek acetanhydridu dopředu v množstvích (kolem 4 ekvivalentů) nezbytných v následném kroku a použitím dimethylaminopyridinu v toluenu coby rozpouštědle v přítomnosti 0,25 ekvivalentu Nmethylmorfolinu, může být získána sloučenina 4' . Získaná sloučenina 4’' může být použita v dalším kroku bez izolace a čištění, přičemž cyklizace sloučeniny 4' s využitím monohydrátu ptoluensulfonové kyseliny vedla k výrobě sloučeniny 5' ve vysokém výtěžku (95-97 %). Díky tomu může být výtěžek sloučeniny 5' zvýšen o asi 40 % ve srovnání s metodou A.

Fosforoxychlorid (POCI3) použitý v kroku 3 metody A je toxická látka, mající vysokou korosivnost, takže její použití podléhá mnoha omezením, která jsou velmi problematická v průmyslovém měřítku. Autoři tohoto vynálezu shledali, že monohydrát p-toluensulfonové kyseliny může poskytnout bezpečné a jednoduché použití, čímž byla nalezena průmyslově použitelná metoda.

Krok 4

Podle metody A se sloučenina 5' nechá reagovat s lithiumaluminiumhydridem (L1AIH4) v diethyletheru za vzniku sloučeniny 6' . Jak LÍAIH4 a diethylether jsou vysoce hořlavé látky, což přináší bezpečnostní problémy při průmyslovém použití. Autoři tohoto vynálezu vyřešili tento problém použitím natrium borohydridu (NaBHt) a terahydrofuranu, stejně jako methanolu coby akcelerátoru redukce (aktivátor), čímž byla získána metoda výroby sloučeniny 6’ bez problémů s její průmyslovou aplikací.

Překvapivě bylo shledáno, že tento způsob nejen řeší problémy bezpečnosti, ale také zvyšuje výtěžek reakce na 85-95 %. Díky tomu může být výtěžek vylepšen ve srovnání s metodou A.

Jako způsob přípravy finální sloučeniny 11' ze sloučeniny 6' , bychom se měli zmínit o způsobu popsaném v WO95/18125 (dále označovaná jako metoda B), která je nejpodobnější způsobu výroby podle tohoto vynálezu. Autoři se zabývali konkrétně metodou B, kde R¹ je alkyl.

···«·· · * · · • · · · • · · 9

9 9

99 «

Λ=\ Ο

J //

Me

[6']

OH

[13] [9']

[10']

Krok 9

NH

O

O [111 « · · · « ·

Krok 5

Podle metody B reaguje sloučenina 6' s p-toluensulfonylchloridem (TsCl) v dichlormethanu v přítomnosti pyridinu za vzniku sloučeniny 7' .

Dichlormethan použitý v této reakci jako rozpouštědlo podléhá velké restrikci pokud jde o odpady, je-li použito ve velkém množství, jak bylo zmíněno v Kroku 1 metody A, takže je nepraktické v průmyslovém měřítku. Autoři tohoto vynálezu nalezli, že sloučenina může účinně reagovat v toluenu, který je bezpečný, čímž je vyřešen tento problém.

Pokud jde o výtěžek, ve způsobu B sloučeninu 7' provází sloučenina 15 jako vedlejší produkt, což snižuje výtěžek titulní látky 7' .

z=x °X^Me <\ /H ii ^[15]

K vyřešení tohoto problému byla použita metoda obecně dokladována v popisu WO95/18125, která ovšem není správně popsána v příkladech. Abychom byli konkrétní, mesylová skupina byla použita coby odstupující skupina namísto skupiny tosylové. Konkrétně, sloučenina 6' byla nechána reagovat s methansulfonylchloridem (MsCl) namísto s TsCl, překvapivě za vzniku titulní sloučeniny 7 ve výtěžcích 99 až 100 %.

Krok 6 a Krok 7

Podle metody B reaguje sloučenina 7' s 4-hydroxybenzaldehydem 12 za vzniku sloučeniny 13 a sloučenina 13 ' reaguje dále s derivátem malonové kyseliny 14¹ za vzniku sloučeniny 9' . V tomto krokuje sloučenina 13 poněkud nestabilní a výtěžek sloučeniny 9’’ ze sloučeniny 7' byl 65 %, což není zcela uspokojivé. Autoři tohoto vynálezu již dříve syntetizovali sloučeninu 8 ze sloučeniny 12 a sloučeniny 14 , kde R¹ je definováno výše, za účelem zvýšení výtěžku, a vzniklá sloučenina byla reagována se sloučeninou [7j, čímž bylo zjištěno, že sloučenina 9' může být získána ve vysokém výtěžku 80 až 85 %.

HO

[8]

Krok 8 a Krok 9

V metodě B je sloučenina 9' redukována pod vodíkovou atmosférou s využitím katalyzátoru za vzniku sloučeniny 10' a sloučenina 10' poté reaguje s hydroxylaminem v bezvodém alkoholu za vzniku finální sloučeniny [1Γ . Podle tohoto kroku není výtěžek finální sloučeniny (kolem 40 %) uspokojivý. Aby dosáhli vyššího výtěžku, autoři tohoto vynálezu neizolovali sloučeninu 10' , ale nechali ji reagovat s hydroxylaminem ve směsném rozpouštědle tetrahydrofuran, voda a alkohol, v přítomnosti báze (např. uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo methoxid sodný) za vzniku titulní sloučeniny 11' ve vysokém výtěžku (80 %).

Předchozí popis se vztahuje ke způsobu výroby sloučeniny [11’ ze sloučeniny 6' a není třeba dodávat, že 6' je také užitečná pro výrobu následující sloučeniny 16,

kde X je atom kyslíku nebo síry.

Jak již bylo dříve zmíněno, autoři tohoto vynálezu studovali detailně problematiku každého kroku s cílem zlepšení výtěžku titulní sloučeniny a zavedení metody umožňující průmyslovou produkci. Přitom zjistili, že použití výše uvedeného rozpouštědla, báze, katalyzátoru a pod. v každém kroku vede k výrobě titulní sloučeniny ve vysokém výtěžku pomocí průmyslově aplikovatelného postupu, což vedlo k naplnění tohoto vynálezu. To znamená, že tento vynález zajišťuje následující body (1) až (7).

(1) Způsob výroby isoxazolidindionové sloučeniny vzorce 11

[11] kde R je případně substituovaná aromatická uhlovodíková skupina, případně substituovaná alicyklická uhlovodíková skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina nebo případně substituovaná kondenzovaná heterocyklická skupina nebo jejich soli, zahrnující kroky (a) reakce látky ^rl

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

99

9999 9 9 4

9 4

9 99

CO₂Me

Η₂Ν CO₂H nebo její soli se sloučeninou vzorce 2

Y o

[1] [2] kde R je definováno výše, za přítomnosti anorganické báze ve vodném rozpouštědle za vzniku aspartátového derivátu vzorce 3

[3] kde R je definováno výše;

(b) reakcí této sloučeniny s acetanhydridem s využitím dimethylaminopyridinu jako katalyzátoru v přítomnosti báze, následované zahříváním kvůli dekarboxylaci za vzniku sloučeniny vzorce 4 YO₂Me γΝΗ COMe O [4] kde R je definováno výše;

(c) přídavek p-toluensulfonové kyselině bez izolace této sloučeniny za vzniku oxazolylacetátového derivátu vzorce 5

O·^ /^Me

R-Y „CO₂Me kde R je definováno výše;

(d) redukcí této sloučeniny v tetrahydrofuranu v přítomnosti NaBH₄ coby redukčního činidla a methanolu jako aktivujícího činidla za vzniku oxazolylethanolového derivátu vzorce 6 [5]

V • · 99 9 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 · · · 99 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 999 99 99

Me [6]

ΌΗ kde R je definováno výše;

(e) reakcí této sloučeniny s mesylchloridem v toluenu v přítomnosti triethylaminu jako bazického katalyzátoru za vzniku methansulfonátového derivátu vzorce 7

[7] kde R je definováno výše;

(f) reakcí této sloučeniny se sloučeninou vzorce 8

[8] kde R¹ je nižší alkyl, v přítomnosti uhličitanu draselného a kvartémí amoniové soli nebo tris[2(methoxyethoxy)ethyl]aminem jako katalyzátoru za vzniku benzylidenového derivátu vzorce 9

CO,Rl [9]

CO2R¹ kde R a R¹ je definováno výše;

(g) redukcí této sloučeniny pod vodíkovou atmosférou za vzniku derivátu malonové kyseliny vzorce 10

R

[10] kde R a R¹ je definováno výše; a (h) reakcí této sloučeniny s hydroxylaminem v přítomnosti báze.

(2) Způsob výroby oxazolylethanolového derivátu vzorce 6 • 9

9 ·

99

9 9

9 9 9

99

9

OH [6] kde R je definováno výše nebo její soli, zahrnující kroky:

(a) reakce látky 1 /CO₂Me [1] h₂n Ύο₂η nebo její soli ve vodném rozpouštědle se sloučeninou vzorce 2 R G!

íl [2]

O kde R je definováno výše, za přítomnosti anorganické báze za vzniku aspartátového derivátu vzorce 3 /CO₂Me

R.

NH co₂h [3] kde R je definováno výše;

(b) reakcí této sloučeniny s acetanhydridem s využitím dimethylaminopyridinu jako katalyzátoru v přítomnosti báze, následované zahříváním kvůli dekarboxylaci za vzniku sloučeniny vzorce 4 ,CO₂Me

NH COMe [4] kde R je definováno výše;

(c) přídavek p-toluensulfonové kyselině bez izolace této sloučeniny za vzniku oxazolylacetátového derivátu vzorce '5¹

0Me

C0₂Me [5] φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ « Φ Φ Φ 9

Φ Φ Φ Φ

ΦΦ ΦΦ • φφ φ · φ φ φ » · φφφφ φ φ φ ♦ φ φ φ φ Φ· kde R je definováno výše;

(d) redukcí této sloučeniny v tetrahydrofuranu v přítomnosti NaBFU coby redukčního činidla a methanolu jako aktivujícího činidla.

(3) Způsob výroby aspartátového derivátu vzorce 3 .CO₂Me

R.

γ-ΝΗ CO₂H O [3] kde R je definováno výše nebo její soli, zahrnující reakci látky 1 ,CO₂Me [1]

H₂N nebo její soli ve vodném rozpouštědle se sloučeninou vzorce 2 R ^C1 íl [2]

O kde R je definováno výše, ve vodném roztoku a za přítomnosti anorganické báze.

(4) Způsob výroby oxazolylacetátového derivátu vzorce 5 q ^.Me

R—/ '

N,CO₂Me [5] kde R je definováno výše nebo její soli, zahrnující reakci sloučeniny vzorce 3 CO₂Me

R Λ [3j

Λτ-ΝΗ co₂h o

kde R je definováno výše s acetanhydridem s využitím dimethylaminopyridinu jako katalyzátoru v přítomnosti báze, následované zahříváním kvůli dekarboxylaci za vzniku sloučeniny vzorce 4 • ·* • · · • · · · ···· 9 · · • 9 9

9 99

99

9 9 « • · · ·

9 9 9 9 • · * · ♦ · 99 >CO₂Me f

^-NH XOMe O [4] kde R je definováno výše a přidáním p-toluensulfonové kyseliny bez izolace této sloučeniny.

(5) Způsob výroby oxazolylethanolového derivátu vzorce 6

Me [6]

OH kde R je definováno výše nebo její soli, zahrnující reakci oxazolylacetátového derivátu vzorce 5 q ^Me ^R<

CO₂Me [5] kde R je definováno výše, v tetrahydrofuranu v přítomnosti NaBHU jako redukčního činidla a methanolu jako aktivačního činidla.

(6) Způsob výroby methansulfonátového derivátu vzorce 7

[7]

OMs kde Rje definováno výše nebo její soli, zahrnující reakci oxazolylethanolového derivátu vzorce 6

[6]

OH kde Rje definováno výše s mesylchloridem v toluenu v přítimnosti triethylaminu jako bazického katalyzátoru.

(7) Způsob výroby benzylidenového derivátu vzorce 9 • · ·· · ·

[9] kde R a R¹ jsou definovány výše nebo její soli, zahrnující reakci methansulfonátového derivátu vzorce 7

Me [7]

OMs kde R je definováno výše, se sloučeninou vzorce 8

kde R¹ je definováno výše, v přítomnosti uhličitanu draselného a kvartémí amonniové soli nebo tris[2-(2methoxyethoxy)ethyl]aminu jako katalyzátoru.

Termíny používané v popisu jsou vysvětleny v následujícím textu.

Aromatická uhlovodíková skupina označuje fenyl, bifenylyl, naftyl a pod. Může to být aralkylová skupina jako třeba benzyl. Preferován je fenyl.

Alicyklická uhlovodíková skupina označuje alicyklickou uhlovodíkovou skupinu, mající 3 až 7 uhlíkových atomů a příklady jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklobutadienyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl a pod, přičemž preferovány jsou alicyklické uhlovodíkové skupiny mající 5 až 7 uhlíkových atomů. Konkrétní příklady zahrnují cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, cykloheptenyl a cykloheptadienyl, obzvláště preferované jsou cyklopentyl a cyklohexyl.

Heterocyklická skupina je 5-ti nebo 6-ti členný heterocykl, mající v rámci kruhu kromě atomů uhlíku 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2 heteroatomy, vybrané ze skupiny obsahující atom dusíku, kyslíkový atom a atom síry, s výhodou aromatický heterocyklus. Konkrétní příklady zahrnují thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, • · · triazinyl, dithiazolyl, dioxolanyl, dithiolyl, pyrrolidinyl, dithiadiazinyl, thiadiazinyl, morfolinyl, oxazinyl, thiazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl a thiopyranyl, s výhodou thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl a pyrimidinyl, obzvláště preferované jsou pyridyl, pyrimidinyl a imidazolyl.

Kondenzovaná heterocyklická skupina je taková kruhová skupina, jejíž 5-ti nebo 6-ti členný heterocyklus, mají kromě uhlíkových atomů v jádře 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z uhlíku, kyslíku nebo síry, s výhodou aromatický heterocyklus, je kondenzován nebo kruhová skupina, kde je takový heterocyklus, s výhodou aromatický heterocyklus a 4- až 6-tičlenný aromatický uhlovodíkový kruh, s výhodou benzenový kruh, jsou kondenzovány. Konkrétní příklady těchto skupin zahrnují furoisoxazolyl, imidazothiazolyl, thienoisothiazolyl, thienothiazolyl, imidazopyrazolyl, cyklopentapyrazolyl, pyrrolopyrrolyl, cyklopentathienyl, thienothienyl, oxadiazolopyrazinyl, benzofurazanyl, thiadiazolopyridinyl, triazolothiazinyl, triazolopyrimidinyl, triazolopyridinyl, benzotriazolyl, oxazolopyrimidinyl, oxazolopyridinyl, benzoxazolyl, thiazolopyridazinyl, thiazolopyrimidinyl, benzisothiazolyl, benzothiazolyl, pyrazolotriazinyl, pyrazolothiazinyl, imidazopyrazinyl, purinyl, pyrazolopyridazinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyridinyl, pyranopyrazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzoxathiolyl, benzodioxolyl, dithiolipyrimidinyl, benzodithiolyl, indolidinyl, indolyl, isoindolyl, furopyrimidinyl, furopyridinyl, benzoíuranyl, isobenzofuranyl, thienopyrazinyl, thienopyrimidinyl, thienodioxinyl, thienopyridinyl, benzothienyl, isobenzothienyl, cyklopentaoxazinyl, cyklopentafuranyl, benzothiadiazinyl, benzotriazinyl, pyridoxazinyl, benzoxazinyl, pyrimidothiazinyl, benzothiazinyl, pyrimidopyridazinyl, pyrimidopyrimidinyl, pyridopyridazinyl, pyridopyrimidinyl, cinnolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, benzoxathiinyl, benzodioxinyl, benzodithiinyl, naftyridinyl, isochinolyl, chinolyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, chromanyl, isochromanyl, indolinyl a pod., preferovány jsou benzoxazolyl, benzisothiazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzoxathiolyl, benzodioxolyl, benzodithiolyl, indolyl, isoindolyl, benzoíuranyl, isobenzofuranyl, benzothienyl, isobenzothienyl, benzothiadiazinyl, benzotriazinyl, benzoxazinyl, benzothiazinyl, cinnolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, benzoxathiinyl, benzodioxinyl, benzodithiinyl, isochinolyl, chinolyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, chromanyl, isochromanyl a indolinyl, obzvláště preferované jsou indolyl, isoindolyl, benzoíuranyl, isobenzofuranyl, benzothienyl, isobenzothienyl, isochinolyl a chinolyl.

·

Nižší alkyl je lineární nebo větvený alkyl, mající 1 až 6 uhlíkových atomů jako jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek. butyl, terč. butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, terč. pentyl, hexyl, isohexyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl a pod., preferovány jsou alkyly, mající 1 až 4 atomy uhlíku jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek. butyl a terč. butyl, obzvláště preferovaný je methyl.

Případně substituovaný znamená, že skupina může být substituována 1 až 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé. Konkrétní příklady zahrnují nižší alkyl jako třeba methyl, ethyl, propyl, butyl, terč. butyl a pod; nižší alkoxy jako methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, terč. butoxy a pod; halogeny; nitro; kyano; hydroxy; acyl (např. nižší alkanoyl jako třeba formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl a pod., aroyl jako třeba benzoyl, naftoyl a pod.); acyloxy (acylová skupina byla definována výše) jako třeba formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryl oxy, isobutyryloxy, benzoyloxy a pod.; aralkyloxy jako třeba benzyloxy, fenethyloxy, fenylpropyloxy a pod.; merkapto; nižší alkylthio jako třeba methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, isobutylthio, terč. butylthio a pod.; amino; nižší alkylamino jako třeba methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino a pod.; di(nižší)alkylamino jako třeba dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylammo, dibutylamino a pod.; karboxy; nižší alkoxykarbonyl jako třeba methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terč. butyloxykarbonyl a pod.; acylamino (acylová skupina byla definována výše); trifluormethyl; fosforyl; sulfonyl; sulfonyloxy; karbamoyl; sulfamoyl; nižší alkylfosfonamid jako třeba methylfosfonamid, ethylfosfonamid, propylfosfonamid, isopropylfosfonamid a pod.; methylendioxy; nižší alkoxyfosforyl jako methoxyfosforyl, ethoxyfosforyl, propoxyfosforyl, isopropoxyfosforyl a pod.; nižší alkylsulfonyl jako methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, terc.butylsulfonyl a pod.; nižší alkylsulfonylamino jako třeba methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, butylsulfonylamino, terc.butylsulfonylamino a pod.; preferovány jsou hydroxy, nižší alkyl, nižší alkoxy, aralkoxy, merkapto, nižší alkylthio, nitro, halogeny, trifluormethyl, amino, di(nižší)alkylamino, nižší alkylamino, acyl, kyano, karbamoyl, acyloxy, sulfonyl, karboxy a nižší alkoxykarbonyl, obzvláště preferované jsou hydroxy, nižší alkyl a nižší alkoxy. V tomto vynálezu označuje nižší počet uhlíkových atomů s výhodou 1 až 6, výhodněji 1 až 4.

Mohou být zahrnuty libovolné soli sloučenin vzorců 3 , 5 - 7 , 9 a 11 pokud jsou netoxické a pokud odpovídají výše uvedeným vzorcům 3, 5-7, 9 a 11. Konkrétní příklady zahrnují soli alkalických kovů jako třeba sodná sůl, draselná sůl a pod., soli kovů

alkalických zemin jako třeba hořečnatá sůl, vápenatá sůl a pod, amonná sůl, organická báze jako třeba triethylamonná sůl, sůl triethylaminu, sůl pyridinu, sůl pikolinu, sůl dicyklohexylaminu, sůl Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu a pod., soli aminokyselin jako třeba soli lysinu, argininu a pod.

Soli sloučeniny 1 mohou být libovolné a zahrnují např. anorganické adiční soli jako třeba hydrochlorid, sulfát, fosfát, hydrobromid a pod., adiční soli organických kyselin jako třeba kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina octová, kyselina askorbová, kyselina methansulfonová, benzysulfonová kyselina a pod., soli alkalických kovů jako třeba trimethylamonná sůl, triethylamonná sůl, pyridiniová sůl, pikolinová sůl, dicyklohexylamonná sůl, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminová sůl a pod.

V následujícím textu bude detailněji popsán způsob výroby sloučeniny 11 a jejích intermediátů.

« ·

CO₂Me [1]

Krok 1

O

Krok 2

NH₂ co₂h „CO₂Me

NH CO₂H

Y

Krok 3

OH

K .Cl [3] [4] • · * · o • · · · · · · ·

9 9 9 9 9 9

9999 9 9 9 999

9 9 9 9 9

9 9 99 99 9 [2] [5]

[6]

• · ·

kde R a R¹ jsou definovány výše.

Obecný způsob výroby

Krok 1

Sloučenina 1 nebo její sůl se nechá reagovat se sloučeninou 2 ve vodném rozpouštědle v přítomnosti anorganické báze za vzniku sloučeniny 3 .

• · · ·*·· ···· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999999 9 · · · 99 9 • · 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 9 99 9 9 9 99

Vodný roztok, který se používá do této reakce, je konkrétně voda, která může obsahovat polární rozpouštědlo jako třeba methanol, ethanol, kyselina octová a pod., v množstvích která neinterferují s reakcí samotnou.

Anorganická báze je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a pod., přičemž uhličitan sodný je preferován.

Reakční teplota je -20 °C až 50 °C, s výhodou 0 °C až 30 °C. Reakční doba je 2 až 24 hodin, s výhodou 2 až 5 hodin.

Krok 2

Sloučenina 4 může být získána reakcí sloučeniny 3 s acetanhydridem v organickém rozpouštědle v přítomnosti báze a s využitím katalyzátoru, následované zahřátím. Získaná sloučenina se cyklizuje přidáním kyseliny jako třeba p-toluensulfonové a pod., bez izolace, čímž může být získána sloučenina 5 .

Preferované organické rozpouštědlo pro tuto reakci je toluen. K provedení následující reakce bez izolace sloučeniny 4 se používá množství acetanhydridu potřebné pro další reakci, s výhodou kolem 4 ekvivalentů.

Příkaldem báze je terciální amin. Preferovaný je N-methylmorfolin nebo pyridin, více preferovaný je N-methylmorfolin. Báze se s výhodou používá v množstvích od 0,25 do 1,0 ekvivalentu.

Katalyzátorem je s výhodou dimethylaminopyridin.

Kyselinou nezbytnou pro získání sloučeniny 5 ze sloučeniny 4 je s výhodou monohydrát p-toluensulfonové kyseliny.

Teplota při dekarboxylaci je 40 °C až 70 °C, s výhodou 55 °C až 60 °C. Reakční doba dekarboxylace je 4 až 48 hodin, s výhodou 4 až 24 hodin.

Reakční teplota při cyklizaci je 70 °C až 100 °C, s výhodou 85 °C až 90 °C. Reakční doba cyklizace je 2 až 24 hodin, s výhodou 4 až 6 hodin.

Krok 3

Sloučenina 5 se redukuje v rozpouštědle s využitím redukčního činidla za vzniku sloučeniny 6 . Reakce probíhá hladce s využitím aktivujícího činidla.

Rozpouštědlo pro tuto reakci je s výhodou tetrahydrofuran.

Redukční činidlo je s výhodou natrium borohydrát (NaBR).

Aktivační činidlo pro redukční činidlo je s výhodou methylalkohol.

Reakční teplota je 30 až 100 °C, s výhodou 40 až 80 °C. Reakční doba je 1 až 10 hodin, s výhodou 1 až 2 hodiny.

Krok 4

Sloučenina 6 se nechá reagovat s methansulfonylchloridem (mesylchlorid) v rozpouštědle v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny 7 .

Rozpouštědlo používané pro tuto reakci je s výhodou organické rozpouštědlo jako je toluen, dichlormethan a pod., přičemž toluen je preferován.

Příkladem báze je terciární amin. Preferován je triethylamin a N-methylmorfolin, obzvláště preferovaný je triethylamin.

Reakční teplota je 0 až 100 °C, s výhodou 0 °C až 50 °C. Reakční doba je 0,5 až 24 hodin, s výhodou 1 až 10 hodin.

Krok 5

Sloučenina 7 reaguje se sloučeninou 8 v rozpouštědle v přítomnosti báze a s využitím katalyzátoru za vzniku sloučeniny 9 .

Rozpouštědlo používané v této reakci je s výhodou toluen.

Preferovaná báze je uhličitan draselný.

Katalyzátorem je kvartémí amonná sůl jako třeba tetrabutylamonium bromid, tetramethylamonium bromid, tetraethylamonium bromid, tetraethylamonium chlorid, benzyltrimethylamonium chlorid, benzyltriethylamonium chlorid, benzyltriethylamonium bromid a pod, nebo tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin, přičemž preferován je tetrabutylamonium bromid a tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin.

Reakční teplota je 0 °C až 150 °C, s výhodou 10 °C až 120 °C. Reakční doba je 5 až 24 hodin, s výhodou 6 až 10 hodin.

Krok 6

Sloučenina [9 se redukuje pod vodíkovou atmosférou v rozpouštědle s využitím redukčního činidla za vzniku sloučeniny j lOj. Tato sloučenina se nechá bez izolace reagovat s hydroxylaminem v rozpouštědlem v přítomnosti báze za chlazení až zahřívání za vzniku sloučeniny 11.

Rozpouštědlo používané v této reakci je organické rozpouštědlo jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan, kyselina octová a pod., nebo směsná rozpouštědla z nich složená, přičemž preferován je tetrahydrofuran.

Redukční katalyzátor je paladium na uhlíku, paladiová čerň a pod., přičemž preferováno je paladium na uhlíku.

Reakční doba redukce je 4 až 24 hodin, s výhodou 6 až 10 hodin.

Rozpouštědlo používané pro reakci sloučeniny 10 na sloučeninu 11 je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan, kyselina octová, voda a pod., nebo směsná rozpouštědla z nich složená. Preferovaná rozpouštědla jsou methanol, tetrahydrofuran a voda.

Báze je například uhličitan draselný, uhličitan sodný, methoxid sodný nebo ethoxid sodný.

Reakční teplota je 0 až 50 °C, s výhodou 20 °C až 30 °C. Reakční doba je 4 až 24 hodin, s výhodou 6 až 10 hodin.

Tento vynález je založen na přihlášce č. 104098/1998 podané v Japonsku, která je zde zahrnuta jako reference.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava β-methyl N-benzoyl-L-aspartátu (sloučenina 3 , R = fenyl) β-Methyl N-benzoyl-L-aspartát hydrochlorid (sloučenina 1 , 183,5 g) byla rozpuštěna v

800 ml vody. Tento roztok byl za míchání ochlazen na 5 °C a byl přidán roztok uhličitanu sodného (265 g) v 1 1 vody. K této reakční směsi byl během 1 hod 20 min přidán benzoylchlorid (121,9 ml) při 5 °C. Směs pak byla 2 h míchána při 10-18 °C, k reakční směsi bylo přidáno 1,2 1 vody a reakční směs byla zhomogenizována. Pak byl přidán dichlormethan (0,5 1) a po extrakci byla organická vrstva oddělena. K vodné vrstvě byla přilita koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH = 2 a směs byla extrahována s 1,5 1 ethylacetátu. Vodná vrstva byla dále extrahována s 0,5 1 ethylacetátu a organické vrstvy byly spojeny. Organická vrstva byla promyta dostatečným množstvím vody (1 1) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 1) a byla sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Po zfíltrování byl filtrát koncentrován za sníženého tlaku na přibližně jednu polovinu a vysrážené krystaly byly odfiltrovány. Filtrát byl dále koncentrován za sníženého tlaku na poloviční množství a další krystaly byly sebrány filtrací.

Získané krystaly byly sušeny za vzniku titulní sloučeniny (sloučenina 3 , 229,9 g, výtěžek 91,5

%).

bod tání 124-125 °C 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, TMS) δ 2,80 (1H, dd, J=16,2, 8,1 Hz), 2,94 (1H, dd, J=16,2, 3,61 Hz), 3,61 (3H, s), 4,79 (1H, m), 7,457,58 (3H, m), 7,83-7,86 (2H, m), 8,77 (1H, d, J=7,8 Hz), 12,82 (1H, br-s).

FAB-MS: 252,1 (M+H)⁺ • · • · ··

Příklad 2

Příprava methyl 2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)acetátu (sloučenina 5 , R = fenyl)

K β-methyl N-benzoyl-L-aspartátu (sloučenina 3 , 229,9 g) získaném v Příkladu 1, byl postupně přidán toluen (1,2 1), acetanhydrid (346 ml), N-methylmorfolin (4,7 ml) a 4dimethylaminopyridin (1,04 g) a směs byla míchána 4 h při teplotě uvnitř 55 až 60 °C za vzniku roztoku methyl 3-benzoylamino-4-oxopentanoátu (sloučenina 4 ) v toluenu. Bez izolace sloučeniny 4 bylo přidáno 31,8 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a směs byla míchána 5 h při 85 až 90 °C a poté ochlazena na pokojovou teplotu. K reakční směsi byl za míchání přilit vodný roztok uhličitanu sodného (75,6 g) ve vodě (303 ml) a směs byla adjustována na pH 7-7,5. Reakční směs byla nechána stát, vodná vrstva byla oddělena a organická vrstva byla koncentrována za vzniku titulní sloučeniny (sloučenina 5 , 206,7 g, výtěžek 97,7 %).

Příklad 3

Příprava 2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethanolu (sloučenina 6 , R = fenyl)

Methyl 2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)acetátu (sloučenina 5 , 170 g), získaný v

Příkladu 2 byl rozpuštěn v 935 ml tetrahydrofuranu a při pokojové teplotě byl přidán natrium borohydrid (27,81 g). Tato suspenze byla zahřáta na 60 °C a za míchání bylo přidáno 57,9 ml methanolu během 1 h. Po přikapání byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu a byla přikapána voda (35 ml). Směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě a tuhá látka byla zfiltrována. Tuhá látka byla promyta s tetrahydrofuranem, filtrát po promytí byl spojen s

Φ φ φφφφ φ předešlým filtrátem a poté zkoncentrován za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán ethylacetát (1 1) a po rozpuštění bylo přidáno 1 1 vody. Vodná vrstva byla opět extrahována s 0,5 1 ethylacetátu, organické vrstvy byly spojeny, promyty dostatečným množstvím nasyceného roztoku hydrogenuhliěitanu sodného (1 1) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 1) a poté sušeny nad sírane hořečnatým. Po odfiltrování sušidla byl filtrát koncentrován za sníženého tlaku za vzniku surových krystalů (sloučenina 6 , 149 g). Krystaly byly rekrystalizovány ze směsi rozpouštědel n-hexan (1 1) a ethylacetátu (0,2 1) za vzniku titulní sloučeniny (sloučenina 6 , 134 g, výtěžek 89,7 %).

bod tání 73,0-73,8 °C

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃, TMS) δ 2,34 (3H, s), 2,72 (2H, t, J-5,4 Hz), 3,27 (1H, brs), 3,92 (2H, t, J=5,4 Hz), 7,38 -7,47 (3H, m), 7,95-7,99 (2H, m).

IČ (KBr): 3294, 1647, 1556, 1447, 1338, 1056, 778, 715, 691 cm'¹.

FAB-MS: 204,1 (M+H)⁺

Příklad 4

Příprava 2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethyl methansulfonát (sloučenina 7 , R = fenyl)

2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethanol (sloučenina 6 , 108,6 g) získaný v příkladu 3 byl rozpuštěn v 600 ml toluenu a bylo přidáno 45,4 ml methansulfonylchloridu, přičemž směs byla míchána za chlazení ledem. K tomuto roztoku byl přikapán triethylamin (81,7 ml) za chlazení ledem. Směs byla míchána 1 h, pak bylo přidáno 1 1 toluenu, 1 N kyselina chlorovodíková (1 1) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována s 0,5 1 toluenu. Spojené organické vrstvy byly postupně promyty vodou (1 1), nasyceným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného (1 1) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 1) a poté sušeny nad síranem hořečnatým. Sušidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (sloučenina 7 , 150 g, 100 % výtěžek) ve formě krystalů.

bod tání 88,2 až 89,0 °C ’H NMR (300 MHz, CDC1₃, TMS) δ 2,36 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,53 (2H, t, J= 6,6 Hz), 7,39 -7,47 (3H, m), 7,94 - 7,99 (2H, m).

IČ (KBr): 1637, 1340, 1160, 981, 961, 869, 692 cm’¹.

FAB-MS: 282,1 (M+H)⁺ • · ·* · 99 99 ·· · 9 9 99 9 9 9 9

999 99 9 999·

9999 999 999999

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 99 999 99 99

Příklad Přípravy 1

Příprava dimethyl 2-(4-hydroxybenzyliden)malonátu (sloučenina 8 )

Ke směsi 4-hydroxybenzaldehydu (280,9 g), dimethylmalonátu (289,2 ml) a toluenu (1,12 ml) byla postupně přidána kyselina octová (13,2 ml) a piperidin (11,4 ml). Po dehydrataci pomocí 4 h refluxu při vnitřní teplotě 70 °C až 75 °C byla směs ochlazena na teplotu nižší než 10 °C a směs byla míchána další 1 h. Vyloučené krystaly byly sebrány filtrací a promyty toluenem (350 ml) za vzniku titulní sloučeniny (sloučenina 8 , 523,7 g, výtěžek 96,4 %).

teplota tání 157,4 až 158,0 °C ’H NMR (300 MHz, CDC1₃, TMS) δ 3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,71 (1H, m), 6,81-6,84 (2H, m), 7,26 - 7,34 (2H, m), 7,70 (1H, s).

IČ (KBr): 3340, 1740, 1670, 1320, 1070, 840 cm'¹.

Příklad 5

Příprava dimethyl [4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden] malonát (sloučenina 9 , R = fenyl, R¹⁼methyl)

2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethylmethansulfonát získaný v Příkladu 4 (sloučenina 7 , 24,4 g) a dimethyl 2-(4-hydroxybenzyliden)malonát získaný v Příkladu přípravy 1 (sloučenina 8,20,5 g) byly smíchány s tetrabutylamonium bromidem (1,4 g) a toluenem (210 ml). Směs byla zahřáta na 90 °C a rozpuštěna. Pak byl přidán uhličitan draselný (13,2 g) a směs byla míchána 6 h při 110 °C. Reakční směs byla ochlazena přídavkem ledu a vody (210 ml) a byla dále míchána. Poté byla ponechána stát, vodná vrstva byla odstraněna a k organické vrstvě byl za míchání přidán 10% roztok chloridu sodného (210 ml). Reakční směs byla ponechána stát a vodná vrstva byla odstraněna. Organická vrstva byla koncentrována a zkoncentrovaný zbytek byl rozpuštěn zahřátím se 150 ml methanolu. Reakční směs byla ochlazena na 10 °C a směs byla míchána 1 h. Získané krystalky byly sebrány filtrací a promyty s methanolem (65 ml) za vzniku titulní sloučeniny (sloučenina 9,31,1 g, výtěžek 85,0 %).

Teplota tání 104,0- 105,0 °C ’H NMR (300 MHz, CDC1₃, TMS) δ 2,37 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,28 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,89 (2H, d, >6,8 Hz), 7,35 - 7,43 (5H, m), 7,70 (1H, s), 7,97 (2H, m).

IČ (KBr): 1729, 1706, 1606, 1252, 1066 cm'¹.

·· 99

FAB-MS: 422,1 (M+H)⁺

Příklad 6

Příprava 4-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-3,5-isoxazolidindion (sloučenina 11, R = fenyl)

Dimethyl [4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden] malonát (sloučenina 9,2,5 g) získaná v Příkladu 5 byla rozpuštěna ve 20 ml tetrahydrofuranu (20 ml) a bylo přidáno 150 mg paladia na uhlíku (5 %). Směs byla intenzivně míchána pod vodíkovou atmosférou za normální teploty a tlaku. Po 8 h byl katalyzátor odfiltrován a k filtrátu byl přidán hydroxylamin (360 mg), methanol (4 ml) a uhličitan draselný (574 mg). Pak byla přikapána voda (4 ml) a směs byla míchána 6 h při laboratorní teplotě.

Rozpouštědlo bylo odpařeno a bylo přidáno 50 ml 1 N vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny kvůli okyselení. Směs byla extrahována dvakrát s etherem a sušena nad MgSOzt. Rozpouštědlo bylo odstraněno a získaná tuhá látka byla dvakrát rekrystalizována z methanolu za vzniku titulní sloučeniny (sloučenina 11,650 mg, výtěžek 80 %).

Průmyslová využitelnost

Způsob výroby titulní látky, 4-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-3,5isoxazolidindionu, používané jako terapeutické činidlo pro diabetes, dovoluje velmi účinnou výrobu této sloučeniny v průmyslovém měřítku s vyššími výtěžky než u dosud známých metod.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby isoxazolidindionové sloučeniny obecného vzorce 11,

Úl) kde R je nesubstituovaná nebo substituovaná aromatická uhlovodíková skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná alicyklická uhlovodíková skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná heterocyklická skupina nebo nesubstituovaná nebo substituovaná kondenzovaná heterocyklická skupina, nebo jejich soli, vyznačující se t í m, že zahrnuje kroky:

(a) reakce látky 1

CO₂Me ω

h₂n^^co₂h nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce 2

Cl (2) kde R je definováno výše, za přítomnosti anorganické báze ve vodném rozpouštědle za vzniku aspartátového derivátu obecného vzorce 3

R.

CO₂Me (3) kde R je definováno výše;

(b) reakce této sloučeniny s acetanhydridem s využitím dimethylaminopyridinu jako katalyzátoru v přítomnosti báze, následovaná zahříváním kvůli dekarboxylaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4 ·· ·· • · · *

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 99 (4) ,CO₂Me

R.

NH COMe kde R je definováno výše;

(c) přídavek p-toluensulfonové kyselině bez izolace této sloučeniny za vzniku oxazolylacetátového derivátu obecného vzorce 5

CO₂Me (5) kde R je definováno výše;

(d) redukce této sloučeniny v tetrahydrofuranu v přítomnosti NaBHt coby redukčního činidla a methanolu jako aktivujícího činidla za vzniku oxazolylethanolového derivátu obecného vzorce 6

Me ⁽⁶⁾ ^N \)H kde R je definováno výše;

(e) reakcí této sloučeniny s mesylchloridem v toluenu v přítomnosti triethylaminu jako bazického katalyzátoru za vzniku methansulfonátového derivátu obecného vzorce 7 (7)

OMs kde R je definováno výše;

(f) reakce této sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce 8 ,CO₂Rl kde R¹ je nižší alkyl, v přítomnosti uhličitanu draselného a kvartémí amoniové soli nebo tris[2(2-methoxyethoxy)ethyl]aminem jako katalyzátoru za vzniku benzylidenového derivátu obecného vzorce 9

4 ·4>

4 4 4

4 * 4 4

4444 44 4

4 4 4 • «4 (9} ·· 44

4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4 kde R a R¹ je definováno výše;

(g) redukce této sloučeniny pod vodíkovou atmosférou za vzniku derivátu malonové kyseliny obecného vzorce 10 kde R a R¹ je definováno výše; a (h) reakce této sloučeniny s hydroxylaminem v přítomnosti báze.
2 „Způsob výroby oxazolylethanolového derivátu obecného vzorce 6 kde R je definováno v nároku 1, nebo její soli, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky: (a) reakce látky 1

CO₂Me (n h₂n^/^co₂h nebo její soli ve vodném rozpouštědle se sloučeninou obecného vzorce 2 kde R je definováno výše, v přítomnosti anorganické báze za vzniku aspartátového derivátu obecného vzorce 3

CO₂Me

CO₂H (3) t ·· • · «

9 9 · « • · · · · 9 «

9 · « kde R je definováno výše;

(b) reakce této sloučeniny s acetanhydridem s využitím dimethylaminopyridinu jako katalyzátoru v přítomnosti báze, následovaná zahříváním kvůli dekarboxylaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4 (4) kde R je definováno výše;

(c) přídavek p-toluensulfonové kyseliny bez izolace této sloučeniny oxazolylacetátového derivátu obecného vzorce 5 (K /^Me za vzniku

CO₂Me

O) kde R je definováno výše a (d) redukce této sloučeniny v tetrahydrofuranu v přítomnosti NaBH₄ coby redukčního činidla a methanolu jako aktivujícího činidla.
3_t Způsob výroby aspartátového derivátu obecného vzorce 3 .CO₂Me

CO₂H

Č3) kde R je definováno v nároku 1, nebo její soli, vyznačující se t i m, že zahrnuje reakci látky 1

CO₂Me

O) nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce 2

Cl <2) kde R je definováno výše, ve vodném roztoku a za přítomnosti anorganické báze. '4* Způsob výroby oxazolylacetátového derivátu obecného vzorce 5 O- .Me

CO₂Me

6) kde R je definováno v nároku 1, nebo její soli, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce 3

CO₂Me

R. 1 O)

NH TO₂H kde R je definováno výše, s acetanhydridem s využitím dimethylaminopyridinu jako katalyzátoru v přítomnosti báze, následované zahříváním kvůli dekarboxylaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4

CO₂Me

NH COMe (4) kde R je definováno výše a přidáním p-toluensulfonové kyseliny bez izolace této sloučeniny.

Způsob výroby oxazolylethanolového derivátu obecného vzorce 6

OH kde R je definováno v nároku 1, nebo její soli, vyznačující se t i m, že zahrnuje reakci oxazolylacetátového derivátu obecného vzorce 5 O- -^Me

CO₂Me

C5) kde R je definováno výše, v tetrahydrofuranu v přítomnosti NaBH₄ jako redukčního činidla a methanolu jako aktivačního činidla.
4 4 • 4 · 4

4 · · *

444444 4 • 4 *

4 4 4 4 4
6, Způsob výroby methansulfonátového derivátu obecného vzorce 7 Me (7)

OMs kde R je definováno v nároku 1, nebo její soli, vyznačující se t í m, že zahrnuje reakci oxazolylethanolového derivátu obecného vzorce 6

O^ /^Me (6) kde R je definováno výše, s mesylchloridem v toluenu v přítomnosti triethylaminu jako bazického katalyzátoru.

(7; Způsob výroby benzylidenového derivátu obecného vzorce 9

O₂Rl

CO₂Rl (9) kde R a R¹ jsou definovány v nároku 1, nebo její soli, vyznačující se t í m, že zahrnuje reakci methansulfonátového derivátu obecného vzorce 7 (7)

OMs kde R je definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce 8 .CO₂Rl :o₂ri (8)

HO' kde R¹ je definováno výše, v přítomnosti uhličitanu draselného a kvartémí amoniové soli nebo tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]aminu jako katalyzátoru.