JPS59139383A - （±）−４−オキソ−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ〔２，１−ａ〕イソキノリン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は（±）−４−オキソ−１．　２，　３，　６，
　７，　ｌｌｂ　−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［　
２，　］、　−　ａ　：］イソキノリン誘導体について
の新しい改良された製造方法に関する。

本発明の化合物は次の一般式で表わされる。

ｒ　　　Ｒ＋ ここでＲ，、は水素、低級アルキル基又はＲ４ＣＯであ
り、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ別個に水素、低級アルキ
ル基及びアルコキシ基であり、Ｒ４は水素、低級アルキ
ル基、シクロアルキル基又はアリル基である。ここで使
用される「低級アルキル基」とは直釦及び分枝したＣ，
〜Ｃ６アルキル基を意味し、「アルコキシ基」は直鎖及
び分枝した０１〜Ｃ６アルコキシ基を意味する。［シク
ロアルキルＪとは環構成炭素数が３〜６個のシクロアル
キル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル及ヒ同効物）を意味し、「アリ
ル基」とはフェニル基もしくはＣ３〜Ｃ６アルキル基、
ノ・ロゲン、ニトロ又はＣ３〜Ｃ６アルコキシからなる
群から選ばれた１もしくはそれ以上の基によって任意に
置換され／ζフェニル基を意味する。

一般式Ｉのうち、成る種の化合物は既知の化合物であっ
て、住血吸虫に対して１駆虫活性を示す。

とこに記載した一般式Ｉの化合物は先行技術として知ら
れている種々の方法によって製造されている。

米国特許第３．９９３．７６０号（１９７６）　　に記
載された方法では、一般式Ｉの化合物は１−（Ｎ−アシ
ルアミノメチル）−２−ハロメチルカルボキシ−１，２
，３，４〜テトラヒドロイソキノリンの環化によって製
造される。

類似の又は他のプロセスはＤ　ＯＳ　２．４５７．９７
１（１９７６）及び２．５０４．２５０（１９７６）及
びＥｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ蜀、　１０３６　（１９７７
）　　に記載されている。

上記文献に記載されている先行技術は成る種の固有の欠
点を有する。例えば、米国特許３，９９３゜７６０　（
１９７６）　　で明らかにされたプロセスは、出発物質
である１−アミノメチル１．２．３．４−テトラヒドロ
イソキノリンを１−シアノ−２−アシル−１，２−デヒ
ドロイソキノリンから製造するため高温（〜１００°Ｃ
）下で高圧の触媒的な水素化を必要とする。Ｄ　ＯＳ　
２．４５７．９７１及び２．５０４゜２５０　（１９７
６）及びＥｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ　３３１．０３６　（
１９７７）に記載されている他のプロセスは工業的適用
に対して経済的な魅力はない。

それ故に、これらの先行技術の有するこれらの欠点を克
服することが本発明の目的である、。

本発明の他の目的は大スケールで一般式１の化合物を製
造するだめの簡単で且つ経済的なプロセスを提供するに
ある。

今、我々は一般式■の化合物の新規な製造方法を見出し
た。その方法とは、次の一般式１１または■で表わさ、
れる化合物をそれぞれ無関係に分子内環化反応を行うこ
とである。

ＩＩ　　　　　　　　　　　ＩＩＩ ある。

この発明の新規性はインキノリン及びピペラ本発明に従
って、馬がアシル置換基である一般式■又は■の中間体
を経て転化することができる。

ＴＶ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｖ一般式■の
化合物はまた一般式Ｉの化合物へ直接または一般式■の
中間体を経て転化される。

本発明のプロセスは酸の媒体中で都合よく行なわれる。

過剰の酸は溶媒として使用されるが、或は反応は有機溶
媒中で行なわれる。

本発明のプロセスで使用される適当な酸には硫’ｌ’Ｐ
ハ 酸、塩酸、りん酸、ポリりん酸（９９に′）、ぎ酸、酢
酸、トリクロロ酢酸、トリフロロ酢酸、メタンスルホン
酸、パラトルエンスルホン酸、及び三弗化硼素エーテル
錯化合物が金遣れる。

適当な有機溶媒にはジクロロメタン、クロロフォルム、
四塩化炭氷、１．２−ジクロロエタン、メタノール、エ
タノール、インプロパンール、１，４−ジオキサン、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、エチ
レングリコール、ジメチルエーテル及びアセトニトリル
が含まれる。

一般式ＩＩ又は１Ｈの化合物の一般式Ｉの化合物への１
段階での転化は溶媒なしで強酸の媒体中２０”０から４
０°Ｃの温度で行なうことが望ましい。濃硫酸またはメ
タンスルホン酸が適当である。反応は通常約２時間ない
し８時間で完結する。

一般式ＩＩ又は■の化合物の環化反応を触媒量の酸の存
在下、上に述べた有機溶媒中で行ったときには一般式■
の化合物がすぐれた収量で単離される。

一般式■の化合物はＲがアシル置換基の一般式■の化合
物を低温下好ましくは１０°Ｃないし２０°Ｃで約３０
分間強酸で処理し、その後アルカリ水溶液に添加したと
きに単離される。

一般式ＩＶ又は■の化合物の一般式１の化合物への環化
は一般式ＩＩまたは■の化合物から一般式Ｉの化合物の
製造について前記したような強酸の媒体中で行なわれる
。通常この反応は溶媒なしで約室温下で行なわれる。

この発明における分子内環化反応は文献〔Ｔｅｔ。

Ｌｅｔ、Ｎｏ、４４４４９３　（１９７２）及び同誌ｆ
’ｈｌｌ　９３５　（１９７７）］に同様な反応が記載
されていることによって理論的に支持される。

１（１がアシル置換基である一般式Ｉの化合物はＲ１が
水素である一般式１の化合物をアシルクロライド又は酸
無水物でアシル化することによって製造される。

一般式■の化合物である出発物質は単にＮ−（２−フェ
ニル）エチルモノクロロアセトアミド〔ＪＡＣ！８５４
５２５５５　（１９３３）：］をＮ−置換又は不置換の
アミノアセトアルデ龜ドジアルキルアセタールと反応さ
せることにより製造される。

龜 一般式１の化合物はＮ−（２，２−ジアルコキシ）エチ
ルフェネチルアミン（フェネチルアミンとクロロ又ハプ
ロモアセトアルデヒドジアルキルアセタールから製造）
をＮ−アシルグリシンで処理することによって製造する
。

更に以下の実施例は本発明を説明するが、これら（ｒｉ
この発明を限定するものではない。

実施例１ （十）−４−オキソ−１，２，３，６，７，１ｌｂ−へ
キサヒドロ−４Ｈ″−ピラジノ（２，１−ａｌイソキノ
リン（１：　Ｒ＋＝Ｒ２二Ｒ３＝Ｈ） Ｎ−（２−フェニル）エチル−α−Ｎ−（２，２−ジメ
トキシ）エチルグリシンアミド（＋＋　：　Ｒ，−１％
２＝Ｒ３＝ＦＩ、　Ｒ，＝ＣＨ３）　　２２．６．９を
冷却しながら濃硫酸４０　ｍｌ中に添加、この混合物を
室温で３時間攪拌反応させる。反応完結後、得られた混
合物を氷水中に注ぎ、その後、冷却しながら約２０係苛
性ソーダ水溶液で中和する。中和した溶液をジエチルエ
ーテルで抽出し、このエーテル抽出物全濃縮すると、ｍ
−１）　１１．８〜１２０°Ｃの生成物１２．３５１（
６１％）を得た。

実施例２ （ト）−４−オキソ−１，２，３，６，７，ｌ１ｂ−へ
キサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ（２，１−ａ〕インキノリ
ン（１：　Ｒ，、＝Ｈ，−１七３−Ｈ） 濃硫酸１０ｍｊとアセトニトリル５　ｒｎｌとの混合物
にＮ−（２−フェニル）エチル−α−Ｎ−（２，２−ジ
メトキシ）エチルグリシンアミド（ｎ　：　ＲＩ＝Ｒ２
−Ｒ３＝Ｈ，ルーＣＨ３）２７ｇを添加、得られた混合
物を室温で５時間攪拌する。反応混合物は・実施例１と
同じような操作を行うと生成物１．８．９　（８９％　
）を得た。

アセトニトリルの代りに溶剤としてジエチルエーテルを
使用したとき、反応は同じ生成物を与える０ 実施例３ ←）−２−シクロヘキサンカルボニル−４−オキソ−１
，２，３，６，７，１ｌｂ−へキサヒドロ−４Ｈ−ピラ
ジノ［２，ｌ−ａ〕イソキノリ７（１：Ｒ，ニジクロヘ
キサンカーボニル、　Ｒ，、＝Ｒ３＝Ｈ〕Ｎ−（２−フ
ェニル）エチル−α−［Ｎ−（２゜２−ジメトキシ）エ
チル−Ｎ−シクロヘキサンカーボニル）クリシンアミド
（ｎ：Ｒｑ＝シクロヘキ物を室温で８時間攪拌する。反
応混合物を真空下で濃縮しそれから残渣を水で稀釈、１
０係苛性ソーダ水溶液で中和する。中和した溶液をジク
ロロメタンで抽出し、抽出物を濃縮する。残渣を酢酸エ
チルで再結晶するとｍ、ｐ　１３３〜１３４°Ｃの生成
物１９ｇ（６１％）を得る。

実施例４ （：ｌ：）−２−ベンゾイル−４−オキンー１．２．３
．６．７゜ｑ喀ルエーテル５ｍＡ中Ｎ−（２−フェニル
）エチル−α−［Ｎ−（２，２−ジメトキシ）エチル−
Ｎ−ベンゾイルコグリシンアミド３．７ｇの溶液を濃硫
酸１０ｍＡ中にゆつくシと添加する。混合物を室温で７
時間攪拌する。反応が完結後、生じた混合物を氷水の中
に注ぎアルカリ水溶液で中和する。生じた溶液をジエチ
ルエーテルで抽出し、その後、エーテル抽出物を濃縮す
る。残渣を酢酸交エチルで再結晶するとｒｎ、ｐ　１６
２〜１６３°Ｃの生成物１．８．９（６８％）を得る。

実施例５ ｌ−（２−フェニル）エチル−４−アセチル−２−ヒド
ロキシピペラジン−６−オン（Ｎ　：　ＲＩ＝アセチル
、　Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ） 濃（ｊｆｔ酸５　ｍｔＶｃ　Ｎ　−（２−フェニル）エ
チル−α−（Ｎ−（２，２−ジメトキシ）エチル−Ｎ−
アセチルコグリシンアミド（ｎ：Ｒｑ−アセチル、Ｒ，
２−Ｒ３＝Ｈ，Ｒ５−メチル）　３．０８，９を添加す
る。混合物を室温で３０分間攪拌する。反応混合物を冷
却しながら約１０係の苛性ソーダ水溶液にゆっくりと添
加する。生じた混合物をジクロロメタンで抽出し抽この
生成物は融点１２８〜１２９°Ｏ，ｎｍｒ（ＯＤＣ４）
δ：２．０５（Ｓ、３００ＣＨ３）、　　２．６５〜４
．８０（ｍ、１０．ＯＨ，、、ＯＨ）。

７．２０　（Ｓ、５．７ｘ＝ル環プロトｙ）、ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）ｃｍ’：３３５０（Ｓ、ＯＨ）、　２９３０（ｍ
、Ｃ！Ｈ）、　１．６５０（Ｓ、ＣＯ）、　１４２０〜
１４８０（Ｓ）、　１１７０（Ｓ）　　である。

実施例６ ｌ−（２−フェニル）エチル−４−シクロヘキサンカル
ボニル−２，３−ｆヒドロピペラジン−６−オン（Ｖ　
：　Ｒ４＝シクロヘキシル、　Ｒ２−Ｒ３＝Ｈ）ジクロ
ロメクン１０ｍｊ中にＮ−（２−フェニル）エチル−Ｎ
−（２，２−ジェトキシ）エチル−α−Ｎ−シクロヘキ
サンカルボニルグリシンアミド（Ｉｌｌ　：　）（，４
＝シクロヘキシル、　Ｒ２−＝Ｒ３＝Ｈ，Ｒ，−エチル
）４０ｇの溶液にメタンスルホン酸１　ｍｌを添加し、
この混合物を室温で３時間攪拌する。反応混合物をアル
カリ水溶液で洗滌後、有機層を濃縮する。残渣を酢酸エ
チル−ヘキサン混合溶媒で再結晶するとｍ、ｐ　］、２
８〜１３０°Ｃの製品２．８．９（９０’％）を得る。

この生成物はｎｍｒ　（ＣＤＣ１３）’　、　０．８５
〜２．０（ｍ、１０．シクロヘキサン環プロトン）　、
　　２９０　（ｔ、２゜ＣＨ，、）、　３．７０（ｔ、
２．ＣＨ，、）、　４．２０（Ｓ、２，０Ｈ２）、　５
．３０（ｄ。

ｌ、ビニルプロトン）、　６００（ｄ、Ａ！、ビニルプ
ロトン）。

７１０（Ｓ、ｔ、フェニル環プロト７）、　　ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）ｃ／ＩＬ−’：　２９３０（ｍ、、０）１）、　
１６６０（Ｓ、００）、　１４５０．１４００（ｍ）。

１３００（ｍ）、　１０１０００（、７００（ｗ兎実施
例７ （＋）−２−シクロヘキサンカーボニル−４−オキソ−
１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ビ
ラン／（２，１−ａ〕インキノリン（１：Ｒ，−シクロ
ヘキサンカーボニル、　　Ｒ２＝Ｒ，３＝Ｈ）１−（２
−フェニル）エチル−４−シクロヘキサンカーボニル−
２−ヒドロキシピペラジン−６Ｉシ ーオン（）ｆ：几２＝Ｒ３＝Ｈ，Ｒ，−シクロヘキサン
カーボニル）３．３ｇを濃硫酸５　ｒｎｌ中にゆっくり
と添加する。混合物を室温で３時間攪拌する。反応混合
物を氷水中に注ぎアルカリ水溶液で中和する。

生じた混合物をジクロロメタンで抽出後、抽出物を濃縮
する。残渣を酢酸エチルで再結晶すると９ノ ｍ、ｐ　１３２〜１３４の生成物３．０　ｇ（９５％）
を得る。

実施例８ （ト）−２−アセチル−４−オキソ−１，２，３，６，
７，Ｉ　ｌｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ（２，１
−ａ）イソキノリン（Ｉ：Ｒｑ−アセチル、　Ｒ２＝Ｒ
，３＝　Ｈ）Ｎ−（２−フェニル）エチル−Ｎ−（２，
２−ジェトキシ）エチル−α−Ｎ−アセチルグリシンア
ミド（ｍ　：　Ｒ２＝Ｒ３−”　Ｈ，Ｒ４−メチル）３
４ｇを１゜２−ジクロロエタン１０ｍ１にとかした溶液
にメタンスルホン酸３　ｍｌを添加し、生じた混合物を
８時間環流する。反応が完結後、生成物をアルカリ水溶
液で洗滌、その後有機層を濃縮する。残渣を酢酸エチル
で再結晶すると生成物ｒｎ、　ｐ、　１４４〜１４５°
Ｃ２】ｇ（８６％）を得る。

実施例９ ］−（２−フェニル）エチル−４−シクロヘキサンカー
ボニル−２，３−デヒドロピラジン−６一オン（Ｖ　：
　Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ，Ｒ，４＝シクロヘキシル）Ｎ−（２
−フェニル）エチル−α−ＣＮ−（２゜２−ジメトキシ
）エチル−Ｎ−シクロヘキサン力係塩ｅ　５　ｍｌに添
加し得られた混合物を室温で３時間攪拌する。反応を完
結後生じた固体を濾過によって捕集すると、ｍ、ｐ、　
１２９’　〜１３１°Ｃの生成物２９ｇ（９３係）を得
る。

実施例１０ （±）−４−オキソ−９，１０−ジメトキシ−１，、２
，３，６゜７．１．１ｂ−へキサヒドロ−４Ｈ−ピラジ
ノＣ２，１−ａ〕イソキノリン（１：　Ｒ，＝Ｈ，Ｒ２
＝Ｒ３＝ＯＯＨ３）Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル〕−α−Ｎ−（２，２−ジメトキシ）エ
チルグリシンアミド（ＩＩ　：　Ｒ，＝Ｈ，Ｒ，２＝Ｒ
１＝ＯＯＨ３，Ｒ６二ＣＨ３）　２．１６ｇにＯ′Ｃで
濃硫酸２罰を添加、混合物を１５時間室温で攪拌する。

生じた混合物を氷水中に注ぎアルカリ水溶液でｐ）（＝
＝＝　８　　程度に中和する。中和した溶液をジクロロ
メタンで抽出し、抽出物を濃縮する。残渣を酢酸エチル
で再結晶するとｍ、ｐ、　１３６〜１３７°Ｃの生成物
１．５ｇ（９６’％）を得る。この生成物はｎｍｒ　（
ＣＤ（Ｍ　ｓ　）δ：　２０　（Ｓ、ｌ。

ＮＨ）　、　２．３０〜３．１０　（ｍ、　４．　ＣＨ
２）　３．３０〜４．００　（ｍ、　３゜ＣＨ２及びＯ
Ｈ）、　３．８　（Ｓ、６．０ＣＨ３）、　４．４０〜
５．００　（ｍ。

２、０Ｈ２）　６．５　（Ｓ、　２．フェニル環プロト
ン）である。

実施例１１ （±）’２−（ｐ−クロロベンゾイル）−４−オキソ−
９，１０−ジメトキシ−１，２，３，６，７，１ｌｂ−
へキザ任）−４−オキソ−９，１０−ジメトキシ−１，
２，３，６゜７．１ｌｂ−へキサヒドロ−４ｌ−１−ピ
ラジノ［２，１−ａ〕インキノリン（１：　Ｒ，、＝Ｈ
，Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＣＩ−１，）２６２ｇをジクロロメタ
ン１０　ｍｌ、に溶かした溶液にトリエチルアミン２ｍ
ｌを添加後、−ｐ−クロロベンゾイル塩化物１９ｇを０
〜５°Ｃでゆつく９と加える、生じた混合物を１０″Ｃ
で１５時間攪拌する。この反応混合物に水を加えた有機
層を分離させ、有機抽出物を濃縮し、残渣を酢酸エチル
−エーテル混合液でこまかくすり砕くとｎコ、１）、　
１３９〜１４０”Ｃの生成物４．０　ｇ（１００％）を
得る。

実施例１２ Ｎ−［：２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕
−α−Ｎ−（２，２−ジメトキシ）エチルグリシンアミ
ド（Ｈ：　Ｒ，、−Ｈ，Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＣＨ３）Ｎ−（
３，４−ジメトキシフェニル）エチルモノクロロアセタ
ミド１２．８６　ｇ　とアミノアセトアルデヒドジメチ
ルアセタール】１６ｇとをトルエン１０ｍｔ滌後トルエ
ン溶液を濃縮すると粘稠な油状物（１１１９，９，９９
，３％）を得、その塩酸塩の融点は９８〜９９°Ｃであ
る。

手続補正書 昭和４２年Ｚ月／７日 特許庁長官　若杉和夫殿 １、事件の表示 昭和５８年　特許願第１２２４４４　　号２、発明の名
称（±）−４−オキソ−１，２，３，６，７，１１１氏
　　　名　（名杓、）″′”り　”　ガク１４２イア韓
国利学技術院 代表者　リム　クヮン ４　代　　理　　人 ６　補止により増加する発明の数　　なし７、補正の対
象 明細簀特許請求の範囲の欄及び発明の詳細な説朋の欄８
　補正の内容 １　特許請求の範囲を別紙のとおり補正する２　明細書
８頁下から８行目「インキノリン」を「インキノリン環
」と補正する ３　明細書９頁７行目及び同頁１３３行目有機溶媒」を
「有機溶剤」と補正する ４　明細書１０頁５行目、同頁１０行目及び同頁末行「
有機溶媒」を「有機溶剤Ｊと補正す〕る 「特許請求の範囲 １　櫓機溶剤を含有する酸の媒体、または、有機溶剤を
含有しない酸の媒体の中で一般式ＩＩを有する化合物 ■ Ｒ２１ 丑だｄｌ、一般式ＩＩを有する化合物 （Ｊ　　　　　１４４ のＬ１囮１ヒ「自′−なわせることからなる下記の一般
式１ で示される（±）−４−オキソ−１，２，３，６＋　７
　＋　１　］、　ｌ）−へキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ
［２，１−ａ：］イイヤキノリン導体の製造方法 ただし、一般式Ｉ、Ｉ及びＩＩＩにおいて、Ｒ１は水素
、低級アルキル基まだはＲ４００を表わし、Ｒ２及びＲ
３はそれぞれ別個に水素、低級アルキル基またはアルコ
キシ基を表わし、Ｒ４は水素、低級アルキル基、シクロ
アルキル基捷だはアリル基を表わし、Ｒ５はメチル基ま
だはエチル基或は両方のＪ（，５が一緒でメチレン基を
表わす、２　前記の酸が硫酸、塙岐、りん酸、ポリ９ん
酸（Ｐ　Ｐ　Ａ、　）、ぎ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、
トリフロロ酢酸、メタンスルホン酸、パフ）ルエンスル
ホン酸および三弗化硼素エーテル錯化合物よりなる群か
ら選ばれた酸である特許請求の範囲第ト項記載の化合物
Ｉの製造方法 ３、有機浴剤が存在するとき該有機溶剤がジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１．２−ジクロロエタ
ン、メタノール、エタノール、イソプロノ々ノール、１
．４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ｒＨｐ）、、
、；エチルエーテル、エチレンクリコール、ジメチルエ
ーテル、およびアセトニトリルよシなる群から選ばれた
有機溶剤である特許請求の範囲第１項記載の化合物■の
製造方法 ４　前記一般式■において１１＋１が１ｔ４ｃｏである
化合物の環化反応を酸および有機溶剤の４在下で下記一
般式ＩＶを有する中間体化合物を 几１ を経由し２段反応で行う特許請求の範囲第１項記載の化
合物■の製造方法 ただし、Ｒ１はＲ４Ｃｏを表わし、■（，２及びＲ３は
夫々別個に水素、低級アルキル基、又はアルコキシ基を
表わし、］％４は水素、低級アルキル基、シクロアルキ
ル基又はアリル基を表わす。

５　前記一般式■又は■ｒ有する化合物の環化反応を、
酸及び有機溶剤の存在下で下記一般式■を有する中間化
合物 を経由し２段反応で行う特許請求の範囲第１項記載の化
合物Ｉの製造方法 ただし、Ｉも２および几３は夫々別個に水素、低級アル
キル基、又はアルコキシ基を表わし、Ｉ（，４ｉ：水素
、低級アルキル基、シクロアルキル基又はアリル基を表
わす

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　有機溶剤を含有する酸の媒体、または、有機溶媒を
   含有しない酸の媒体の中で一般式１１を有する化合物 １ または、一般式■を有する化合物 ０””Ｒ。 の分子内環化反応をそれぞれ別個に行なわせることから
   なる下記の一般式Ｉ ■ １ で示される（、１．）−４−オキソ−１，２，３，６，
   ７，１ｌｂ−へキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−
   ａ］インキノリン誘導体を製造する方法。 ただし、一般式１，１１及び■において、Ｒ７は水素、
   低級アルキル基ま〆はＲ，ＣＯを表わし、Ｒ２及びＲ３
   はそれぞれ別個に水素、低級アルキルまたはアルコキシ
   基を表わし、Ｒ４は水リフロロ酢酸、メタンスルホン酸
   、ノくラドルエンスルホン酸、および三弗化硼素エーテ
   ル錯化合物よりなる群から選ばれた酸であを特許請求の
   範囲第１項記載の化合物Ｉの製造方法。 ３　有機溶剤が存在するとき該有機溶剤がジクロロメタ
   ン、クロロホルム、四塩化炭素、１゜２−ジクロロエタ
   ン、メタノール、エタノール、イソプロパツール、■、
   ４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＩ−ＩＦ）、
   ジエチルエーテル、エチレングリコール、シイチルエー
   テル、およびアセトニトリルよりなる群から選ばれた有
   機溶剤である特許請求の範囲第１項記載の化合物１の製
   造方法。 ４　上記一般式ＩＩにおいてＲ１がＲ，、ｃ　ｏである
   化合物の環化反応を酸および有機溶剤の存在下で下記一
   般式１■を有する中間体化合物１ を経由し２段反応で行う特許請求の範囲第１項記載の化
   合物Ｉの製造方法。 ただし、Ｒ２はＲ，００を表わし、Ｒ２及びＲ３は夫々
   別個に水素、低級アルキル基、又はアルコキシ基を表わ
   し、瓜は水素、低級アルキル基、シクロアルキル基又は
   アリル基を表わす。 ５　上記一般式Ｉ（又は■を有する化合物の環化反応を
   、酸及び有機溶剤の存在下で下記一般式■を有する中間
   体化合物 を経由し２段反応で行う特許請求の範囲第１項記載の化
   合物Ｉの製造方法。 ただし、Ｒ２およびＩ（３は夫々別個に水素、低級アル
   ギル基、又はアルコキシ基を表わし、■（、４は水素、
   低級アルキル基、シクロアルキル基又はアリル基を表わ
   す。 ６　転化を２０　’Ｃないし４０″Ｃの温度で行う特許
   請求の範囲記載の化合物Ｉの製造方法 ７　酸処理を１０”Ｃないし２０″Ｃの温度で行う特許
   請求の範囲第４項記載の製造方法。 ／””” ／′ 、／ ／ ／ ／