DE10328174A1

DE10328174A1 - Verfahren zur Herstellung von Aryloxazolylethylalkohol

Info

Publication number: DE10328174A1
Application number: DE2003128174
Authority: DE
Inventors: Konrad Dr. Siegel; Franz-Josef Dr. Mais
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2003-06-24
Filing date: 2003-06-24
Publication date: 2005-01-13
Also published as: WO2004113308A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Aryloxazolylethylalkohols, der als Zwischenstufe zur Herstellung von Arzneimitteln dient.

Description

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindung ist eine Zwischenstufe für die Synthese von Substanzen, die beispielsweise zur Behandlung von Diabetes, Fettsucht, Dislipidämie oder Arteriosklerose eingesetzt werden kann, wie in der WO 03/011842 beschrieben. Die dort beschriebene Synthese (Verfahren 1) des Aryloxazolylethylalkohols erfolgt ausgehend von einem Asparaginsäurederivat 1, das in mehreren Stufen unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungs- und Extraktionsmittel zur acylierten Verbindung 2 umgesetzt wird. Die Zwischenprodukte 3 und 4 werden nach Acetylierung, Decarboxylierung bei 90°C und anschließender sauren Cyclisierung jeweils durch Extraktion erhalten. Die abschließende Reduktion zum Aryloxazolylethylalkohol 5 erfolgt in Tetrahydrofuran mit Lithiumborhydrid, welches als Feststoff zugegeben wird. Das folgende Schema veranschaulicht die Synthese.

Zwei weitere Methoden zum Aufbau von entsprechenden Aryloxazolylethylalkoholen sind in J. Med. Chem. 1992, 35, 2617–2626 (Verfahren 2) und in J. Med. Chem. 1992, 35, 1853–1664 (Verfahren 3) beschrieben. Die dort erwähnten Aryloxazolylethylalkohole werden als Zwischenprodukte in einer konvergenten Synthese zum Aufbau von Verbindungen verwendet, die als Glukosespiegelsenker zur Behandlung von Diabetes eingesetzt werden können. Nach Verfahren 2 werden die Zwischenprodukte 6 und 7 unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel und Aufarbeitung durch Extraktion in zwei Stufen erhalten. Dehydratisierung und Extraktion liefert Verbindung 8, die abschließend mit Lithiumaluminiumhydrid, welches als Feststoff in Diethylether vorgelegt wird, zum Aryloxazolylethylalkohol 9 reduziert wird (Gesamtausbeute: 43%). Verfahren 3 unterscheidet sich von Verfahren 2 dadurch, dass ausgehend von Verbindung 1 das Zwischenprodukt 7 in einer Stufe erhalten wird, wobei die Gesamtausbeute jedoch nur 18% beträgt. Das folgende Schema veranschaulicht die beiden Verfahren.

EP-A 684 242 (Verfahren 4) und US 6,444,827 (Verfahren 5) beschreiben die Darstellung eines substituierten 2-(5-Methyl-4-oxazolyl)-ethylalkohols als Zwischenstufe in einer konvergenten Synthese zum Aufbau von Verbindungen, die zur Behandlung von Diabetes verwendet werden können. In Verfahren 4 wird der gewünschte Oxazolylethylalkohol 9 in insgesamt 5 Stufen unter Verwendung von Dichlormethan und mehreren Extraktionsstufen erhalten. Die abschließende Reduktion erfolgt durch Zugabe der gelösten Verbindung 14 in eine Lösung aus Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol unter Stickstoffatmosphäre.

In Verfahren 5 wird ausgehend von Verbindung 1 die Verbindung 6 durch Acylierung in einem wässrigen Medium in Gegenwart einer anorganischen Base und anschließender Extraktion mit Dichlormethan erhalten. Nach Acetylierung, Decarboxylierung und Dehydratisierung in einem Schritt wird nach Extraktion Verbindung 8 isoliert. Die abschließende Reduktion zum Aryloxazolylethylalkohol 9 erfolgt in Tetrahydrofuran durch Zugabe von festem Natriumborhydrid und starten der Reaktion mit Methanol bei 60°C. Das folgende Schema veranschaulicht die Synthese.

Alle oben beschriebene Reduktionsverfahren bergen bei der Durchführung im technischen Maßstab deutliche Risiken. Bei Verfahren 1 ist die portionsweise Zugabe des festen Reduktionsmittels im technischen Maßstab nur schwierig durchzuführen. Eine exakte Verfahrensführung ist in der Regel nicht möglich. Verfahren 2 und 3 beinhalten eine Handhabung des mit Wasser selbstentzündlichen Lithiumaluminiumhydrid und den Umgang mit Diethylether, bei dem die Gefahr von Peroxidbildung besteht. Mit beiden Reagenzien ist ein technischer Umgang sehr aufwendig. Verfahren 4 verwendet eine an der Luft selbstentzündliche Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung. Bei Verfahren 5 wird Natriumborhydrid und der zu reduzierende Ester gemeinsam bei erhöhter Temperatur vorgelegt und durch Zugabe von Methanol die Reaktion gestartet. Dabei ist das gesamte Reaktionspotential der stark exothermen Reaktion im Reaktionsgemisch vorhanden, so dass insbesondere bei der Durchführung im technischen Maßstab ein Durchgehen der Reaktion nicht zuverlässig verhindert werden kann und erhebliche Gefahren in Kauf genommen werden müssen.

Zusätzlich werden bei den beschriebenen Verfahren die jeweiligen Zwischenprodukte oft durch Extraktion und anschließendem Einengen gewonnen. Diese Verfahrensweise ist bei der Umsetzung in einen technischen Maßstab besonders nachteilig, da sie zeit- und arbeitsaufwendig sind und größere Mengen an Lösungsmittel verbrauchen. Insbesondere das Einengen bis zur Trockene stellt bei Reaktionen im Kessel ein besonderes Problem dar, da die dabei gegebenenfalls entstehenden Überhitzungen zu Qualitätseinbußen führen können und das Produkt nur schlecht aus dem Kessel ausgetragen werden kann. Auch erweist sich die Verwendung von Dichlormethan im technischen Maßstab aufgrund seiner Flüchtigkeit und Toxizität als Nachteil.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung eines Aryloxazolylethylalkohols der Formel (I) bereitzustellen, bei welchem die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten, vorstehenden Verfahren vermieden werden. Diese Aufgabe wird gemäß der vorliegenden Erfindung, wie folgt, gelöst. Das folgende Schema veranschaulicht die einzelnen Reaktionsschritte.

Überraschend wurde nun gefunden, dass nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) unter Zusatz von Calciumchlorid eine wässrige, gegebenenfalls basische Lösung von Natriumborhydrid verwendet werden kann, ohne dass dabei die Esterfunktion in der Verbindung der Formel (II) zur Säure verseift wird. Diese wässrige Natriumborhydrid-Lösung erlaubt eine einfache, dosierbare Zugabe des Reduktionsmittels und ist besonders gut für den Einsatz im technischen Maßstab geeignet. Gegebenenfalls kann durch Zusatz von Base die Reagenzlösung stabilisiert werden. Man kann so auf leichtentzündliche Reduktionsmittel oder die Vorlage fester Reduktionsmittel verzichten. Durch die kontrollierte Dosierung des Reduktionsmittels ist eine sichere Durchführung im technischen Maßstab gewährleistet.

Desweiteren wurde überraschend gefunden, dass man eine Verbindung der Formel (II) durch Kristallisation ohne Extraktion und Einengen herstellen kann, wodurch die technische Anwendung dieser Verfahrensstufe ermöglicht wird.

Desweiteren wurde überraschend gefunden, dass man bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (III) auf Dichlormethan als Lösungsmittel und auf Extraktion und Einengen verzichten kann, indem man ein nichtwässriges, mit Wasser verdünnbares Lösungsmittel verwendet, das eine direkte Kristallisation des Produktes aus dem Reaktionsgemisch erlaubt. Dieses bedeutet, dass weniger toxische Chemikalien eingesetzt werden können und die Umsetzung technisch besser angewendet werden kann.

Im einzelnen umfasst das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

worin
R¹ Phenyl, Naphtyl, Thienyl, Furyl, Benzofuranyl oder Benzothiophenyl bedeutet und R¹ mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, sec-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert-Butoxy, sec-Butoxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Cyano,
und
R² Methyl, Ethyl, n-Propyl oder iso-Propyl bedeutet,
die Reduktion einer Verbindung der Formel (II)

worin
R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
und
R³ Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl oder Benzyl bedeutet,
mit Natriumborhydrid,
dadurch gekennzeichnet, dass Natriumborhydrid in einer wässrigen Lösung gelöst ist und die Reaktion unter Zusatz von Calciumchlorid durchgeführt wird.

Vorzugsweise ist die wässrige Lösung, enthaltend Natriumborhydrid, basisch.

Die Verbindung der Formel (II) kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)

worin
R¹ und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart einer Base
mit einer Verbindung der Formel (IV)

worin
R² die vorstehend angegebene Bedeutung hat,
und, gegebenenfalls nach Isolierung der entstandenen Zwischenstufe, anschließender Zugabe von Säure, bis ein saurer pH-Wert erreicht wird,
dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II) aus dem Reaktionsgemisch durch Kristallisation gewonnen wird.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erfolgt die Umsetzung zu einer Verbindung der Formel (II) in einer Stufe ohne Isolierung einer Zwischenstufe.

Die Verbindung der Formel (III) kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)

worin
R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VI) oder (VII)

worin
R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und
Y Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem organischen, mit Wasser verdünnbaren Lösungsmittel durchgeführt wird und die Verbindung der Formel (III) aus dem Reaktionsgemisch durch Kristallisation gewonnen wird.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeutet
R¹ Phenyl, das mit 0 oder 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeuten
R¹ 4-Tolyl,
R² und R³ Methyl.

Verbindungen der Formel (V) ist dem Fachmann an sich bekannt oder lassen sich nach üblichen, literaturbekannten Verfahren herstellen (D. Coleman, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1951, 2291, P. Gmeiner at. al. J. Org. Chem. 990, 55, 3068, F.K. Brown et. al. J. Med. Chem. 1994, 37, 674, K. Ramalingan, R.W. Woodward, J. Org. Chem. 1988, 53, 1004).

Verbindungen der Formeln (IV), (VI) und (VII) sind dem Fachmann an sich bekannt oder lassen sich nach üblichen, literaturbekannten Verfahren herstellen.

Die Reduktion einer Verbindung der Formel (II) zu einer Verbindung der Formel (I) erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), die in einem organischen, mit Wasser verdünnbaren Lösungsmittel gelöst ist, mit einer wässrigen Lösung, enthaltend gelöstes Natriumborhydrid, unter Zusatz von Calciumchlorid. Die Umsetzung erfolgt bei –10°C bis zur Rückflußtemperatur des vorgelegten Lösungsmittels, bevorzugt bei 18 bis 50°C, besonders bevorzugt bei 35 bis 45°C, innerhalb von beispielsweise 0,5 bis 10 Stunden, bevorzugt innerhalb von 1 bis 5 Stunden. Gegebenenfalls wird die Reaktionslösung anschließend noch beispielsweise bei 20 bis 100°C, bevorzugt bei 35 bis 45°C, bis zu 15 Stunden nachgerührt.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) zu einer Verbindung der Formel (I) erfolgt vorzugsweise durch dosierkontrolliertes Zugeben einer wässrigen Lösung, enthaltend gelöstes Natriumborhydrid, zu einer Vorlage bestehend aus einer Verbindung der Formel (II) und Calciumchlorid.

Dosierkontrolliertes Zugeben einer Lösung bedeutet im Rahmen der Erfindung, dass zu jedem Zeitpunkt die zugegebene Menge an Lösung nachgehalten werden kann und zu jedem Zeitpunkt die Zugabe der Lösung gestoppt werden kann.

Bevorzugt ist die Verwendung einer basischen wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von 7–14, besonders bevorzugt mit einem pH-Wert von 12–14, enthaltend eine anorganische Base wie Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat und gelöstes Natriumborhydrid. Als anorganische Base sind bevorzugt Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, besonders bevorzugt sind Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.

Als Lösungsmittel für die wässrige Lösung wird bevorzugt Wasser verwendet. Es ist aber auch möglich mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol mit einem Volumenanteil von bis zu 20 % zuzusetzen.

Als organisches, mit Wasser verdünnbares Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethylether oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol. Besonders bevorzugt ist Methanol.

Natriumborhydrid wird in einer Menge von beispielsweise 1 bis 10 mol, bevorzugt 1,2 bis 5 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der Formel (II), eingesetzt. Die Konzentration von Natriumborhydrid in der wässrigen Lösung beträgt 5 bis 50 Gewichtsprozent, bevorzugt 10 bis 30 Gewichtsprozent.

Calciumchlorid wird im allgemeinen in einer Menge von beispielsweise 0,5 bis 10 mol, bevorzugt 0,9 bis 3 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (II) eingesetzt.

Die Reaktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck zu arbeiten (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Die Konzentration der Verbindung der Formel (II) im organischen, mit Wasser verdünnbaren Lösungsmittel beträgt 5 bis 50 Gewichtsprozent, bevorzugt 10 bis 40 Gewichtsprozent.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) zu einer Verbindung der Formel (II) erfolgt gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel. Zuerst wird die Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von 20 bis 110°C, bevorzugt bei 40 bis 95°C unter Rühren der Reaktionslösung von beispielsweise 1 bis 15 Stunden, vorzugsweise von 2 bis 8 Stunden, zur Reaktion gebracht. Anschließend wird eine Säure im Überschuss bezogen auf die eingesetzte Base zugegeben und das Reaktionsgemisch bei beispielsweise 50 bis 110°C, bevorzugt bei 80 bis 100°C, für beispielsweise 2 bis 15 Stunden, bevorzugt für 2 bis 5 Stunden, gerührt. Die Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise aus der Reaktionslösung durch Kristallisation gewonnen, indem Wasser und Methanol zur Reaktionslösung gegeben werden.

Als inertes Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, oder Ether wie Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, 1,2-Dichlorethan oder Methylenchlorid.

Als Basen für diese Reaktion eignen sich beispielsweise Aminbasen, wie Pyridin, Lutidin, Trimethylpyridin, N,N-Dimethylbenzylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Triethylamin, oder Salze von Carbonsäuren, wie Alkaliacetate oder Ammoniumacetate. Bevorzugt sind Triethylamin, Pyridin oder Natriumacetat. Be sonders bevorzugt ist Pyridin. Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von beispielsweise 0,2 mol bis 5 mol, bevorzugt in einer Menge von 0,4 mol bis 1,5 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (III), eingesetzt.

Von der Verbindung der Formel (IV) werden bei der Reaktion beispielsweise 1 bis 25 Äquivalente, bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (III), eingesetzt. Besonders bevorzugt wird der Reaktion kein weiteres Lösungsmittel zugesetzt.

Als Säuren für diese Reaktion eignen sich beispielsweise Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, oder Schwefelsäure. Bevorzugt ist Schwefelsäure. Die Säure wird in einer Menge von beispielsweise 1,2 bis 5 mol, bevorzugt 1,2 bis 2 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der eingesetzten Base, eingesetzt.

Die beiden in der Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) zur Verbindung der Formel (II) beschriebenen Reaktionsschritte können auch durch einen Aufarbeitungsschritt, beispielsweise Isolierung eines Zwischenprodukts, getrennt voneinander durchgeführt werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI) oder (VII) zu einer Verbindung der Formel (III) wird in einem organischen, mit Wasser verdünnbaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von beispielsweise –20 bis 100°C, bevorzugt bei –20 bis 50°C, besonders bevorzugt bei –10 bis 30°C, unter Rühren der Reaktionslösung von beispielsweise mehreren Stunden, bevorzugt 2 bis 12 Stunden, besonders bevorzugt 3 bis 6 Stunden, durchgeführt. Anschließend wird das Volumen der Reaktionslösung auf beispielsweise ein Drittel bis zwei Drittel, vorzugsweise auf die Hälfte reduziert. Durch Zugabe von Wasser und einer Säure zum Reaktionsgemisch wird ein pH-Wert von beispielsweise 0 bis 5, bevorzugt von 1 bis 3, besonders bevorzugt von 1,5 bis 2,5 eingestellt, wodurch die Verbindung der Formel (III) mittels Kristallisation erhalten wird.

Als organisches, mit Wasser verdünnbares Lösungsmittel eignen sich Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glycoldimethylether, oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, iso-Butanol, tert.-Butanol oder sec-Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, iso-Butanol, tert.-Butanol oder sec-Butanol. Besonders bevorzugt ist Methanol.

Als Base für diese Reaktion eignen sich Aminbasen wie Pyridin oder tertiäre Amine wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Basen zu verwenden. Bevorzugt ist Diisopropylethylamin. Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von beispielsweise 0,5 bis 8 mol, bevorzugt in einer Menge von 0,8 bis 5 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (V) eingesetzt. Es ist ebenfalls möglich, die Base ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels einzusetzen.

Als Säure für diese Reaktion eignen sich beispielsweise anorganische Säuren wie vorzugsweise Salzsäure.

Von der Verbindung der Formel (VI) beziehungsweise (VII) werden bei der Reaktion beispielsweise 0,7 bis 1,3 mol, bevorzugt 0,9 bis 1,1 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (V), eingesetzt.

Eine besonders bevorzugte Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst die Herstellung einer Verbindung der Formel (I),
worin
R¹ 4-Tolyl
und
R² Methyl bedeutet,
durch Reduktion einer Verbindung der Formel (II),
worin
R¹ 4-Tolyl,
R² und R³ Methyl bedeutet,
mit Natriumborhydrid,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Natriumborhydrid in einer basischen wässrigen Lösung gelöst und dosierkontrolliert zu einer Vorlage bestehend aus einer Verbindung der Formel (II) und Calciumchlorid gegeben wird,
wobei die Verbindung der Formel (II) in einem einstufigen Verfahren zuerst durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III),
worin
R¹ 4-Tolyl
und
R³ Methyl bedeutet,
in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (N),
worin
R² Methyl bedeutet,
und anschließend durch Zugabe von Säure, bis ein saurer pH-Wert erreicht wird, hergestellt und aus dem Reaktionsgemisch durch Kristallisation gewonnen wird,
und wobei die Verbindung der Formel (III) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V),
worin
R³ Methyl bedeutet,
in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VI),
worin
R¹ 4-Tolyl
und
Y Chlor bedeutet,
in einem organischen, mit Wasser verdünnbaren Lösungsmittel hergestellt und aus dem Reaktionsgemisch durch Kristallisation gewonnen wird.

Die im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahren beschriebenen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.

Die im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahren beschriebenen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst deshalb auch die Herstellung und den Einsatz der Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.

Die im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahren beschriebenen Verbindungen können in Abhängigkeit von der Struktur auch in Form ihrer Tautomere vorliegen.

Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten und hergestellten Verbindungen bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten und hergestellten Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ehansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten und hergestellten Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten und hergestellten Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.

Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden bevorzugten Beispielen und Vergleichsbeispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.

Abkürzungsverzeichnis:

Ac: Acetyl
Bz: Benzoyl
CDCl₃: Chloroform
NMR: Kernresonanzspektroskopie

Die angegebenen Schmelzpunkte wurden auf einem Gerät der Fa. Büchi, Melting Point B-545 gemessen.
Die angegebenen ¹³C-NMR und ¹H-NMR Spektren wurden auf einem Gerät der Fa. Bruker, Avance 500 bei 500 MHz in CDCl₃ gemessen.
Beispiel Al: 2-(4-Methyl-benzoylamino)-bernsteinsäure-4-methylester
L-Asparaginsäure-β-Methylester, Hydrochlorid (102,5 g; 0,5 mol) wird in Methanol (1l) gelöst. Bei Raumtemperatur gibt man Diisopropylethylamin (195,0 g; 1,5 mol) zu. Zu dieser Lösung tropft man p-Methyl-benzoesäurechlorid (77,2 g; 0,5 mol) während 1,4 h bei Raumtemperatur und rührt anschließend noch 2,7 h bei dieser Temperatur nach. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Volumen von 500 ml durch Destillation (280 bis 180 mbar, 37–42°C) eingeengt. Man gibt Wasser (1400 ml) zu, stellt bei einer Temperatur von 35°C mit Salzsäure (36%ig, 40 ml) auf pH = 1,7 und gibt anschließend Impfkristalle zu. Innerhalb von 3,5 h wird auf 3°C abgekühlt und anschließend für 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Es wird über eine Nutsche filtriert und mit Eiswasser (200 ml) gewaschen. Nach Trocknung (300 mbar; 40°C) erhält man die Titelverbindung (119,5 g; 90 % der Theorie).
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ = 2,37 (s; 3H); AB-Signal δ_A = 3,02; δ_B = 3,15 (J_AB = 17,7; J_A,X = 4,6; J_B,X = 4,3; 2H); 3,69 (s); 5,01 (ddd, J= 4,1; 4,4; 8,0; 1H); 7,21 (d, J= 7,9; 2H); 7,46 (d; J= 7,9; 1H); 7,70 (d; J= 8,2; 2H); 11,48 (br. s; 1H).
¹³C-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ = 10,29; 21,47; 32,00; 52,19; 124,88; 125,98; 129,16; 129,34; 140,10; 145,30; 159,78; 170,86.
Schmelzpunkt = 106°C.
Beispiel A2: [5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]essigsäuremethylester
Zu einer Lösung von 2-(4-Methyl-benzoylamino)-bernsteinsäure-4-methylester (26,6 g; 0,100 mol) in Acetanhydrid (60 ml) gibt man Pyridin (4,0 g; 0,050 mol) während 20 min bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird anschließend bei 55°C für 8 h gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man Schwefelsäure (98 %ig; 7,2 g; 0,076 mol) innerhalb von 10 min zu. Es wird 2,5 h bei 88°C gerührt und anschließend während 1 h auf Raumtemperatur abgekühlt. Man gibt Wasser (160 ml) und Methanol (120 ml) zu. Man kühlt auf 3°C ab, setzt Impfkristalle zu und gibt nach 0,6 h weiteres Wasser (insgesamt 350 ml) zur Vervollständigung der Kristallisation zu. Man rührt noch 3 h bei 3°C nach und filtriert die Produkt suspension über eine Nutsche, welche anschließend mit Wasser (100 ml) gewaschen wird. Nach Trocknung (300 mbar; 40°C) erhält man die Titelverbindung (21,0 g; 85 % der Theorie).
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ = 2,34 (s; 3H); 2,37 (s; 3H); 3,57 (s; 2H); 3,72 (s; 3H); 7,22 (d,J= 8,2; 2H); 7,87 (d; J= 7,9; 2H).
¹³C-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ = 10,29; 21,47; 32,00; 52,19; 124,88; 125,98; 129,16; 129,34; 140,10; 145,30; 159,78; 170,86:
Schmelzpunkt = 71 °C.
Beispiel A3: 2-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-yl)-ethanol
Zur Lösung von Methyl [5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]acetat (18,3 g; 0,075 mol) in Methanol (60 ml) gibt man Calciumchlorid (8,4 g; 0,075 mol). Bei einer Temperatur von 40–42°C wird eine Lösung von Natriumborhydrid (4,26 g; 0,113 mol) in Wasser (9,8 ml) und wässriger Natronlauge (1 N; 3,3 ml) während 1,7 h zugetropft. Es wird 20 min bei dieser Temperatur nachgerührt und nach Abkühlen mit Wasser (30 ml), Toluol (130 ml) und wässriger Salzsäurelösung (18%ig; 20 ml) versetzt. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird erneut mit Toluol (50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit wässriger Natronlauge (1 N; 15 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wird auf ungefähr 35 ml eingeengt und bei 40°C mit n-Heptan (100 ml) versetzt. Unter Abkühlen auf –5°C kristallisiert die Titelverbindung, welche über eine Nutsche isoliert wird. Nach Trocknung (400 mbar; 40°C) erhält man 2-(5-Methyl-2-p-tolyl-oxazol-4-yl)-ethanol (14,0 g; 86 % der Theorie).
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ = 2,30 (s; 3H); 2,38 (s; 3H); 2,73 (dd; J = 6,0; 6,0; 2H); 3,91 (dd, J= 5,7; 6,0; 2H); 4,36 (br. s, 1H); 7,23 (d; J= 7,9; 2H); 7,88 (d; J= 8,2; 2H).
¹³C-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ = 10,49; 21,93; 28,41; 61,98; 124,40; 126,51; 129,91; 133,33; 141,15; 144,56; 160,10.
Schmelzpunkt = 61 °C.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
worin R¹ Phenyl, Naphtyl, Thienyl, Furyl, Benzofuranyl oder Benzothiophenyl bedeutet und R¹ mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, sec-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert-Butoxy, sec-Butoxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Cyano, und R² Methyl, Ethyl, n-Propyl oder iso-Propyl bedeutet, umfassend die Reduktion einer Verbindung der Formel (II)
worin R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und R³ Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl oder Benzyl bedeutet, mit Natriumborhydrid, dadurch gekennzeichnet, dass Natriumborhydrid in einer wässrigen Lösung gelöst ist und die Reaktion unter Zusatz von Calciumchlorid durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ Phenyl ist, das mit 0 oder 1 Substituenten aus der Gruppe der Reste von Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ 4-Tolyl, R² und R³ Methyl bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Verbindung der Formel (II), wie in Anspruch 1 definiert, zu einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, durch dosierkontrolliertes Zugeben einer wässrigen Lösung, enthaltend gelöstes Natriumborhydrid, zu einer Vorlage bestehend aus einer Verbindung der Formel (II), wie in Anspruch 1 definiert, und Calciumchlorid erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Lösung, enthaltend Natriumborhydrid, basisch ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Verbindung der Formel (II), wie in Anspruch 1 definiert, hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)
worin R¹ und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (IV)
worin R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und anschließender Zugabe von Säure, bis ein saurer pH-Wert erreicht wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II) aus dem Reaktionsgemisch durch Kristallisation gewonnen wird.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung zu einer Verbindung der Formel (II), wie in Anspruch 1 definiert, in einer Stufe erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 6 oder 7, wobei die Verbindung der Formel (III), wie in Anspruch 4 definiert, hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)
worin R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (VI) oder (VII)
worin R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y Halogen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem organischen, mit Wasser verdünnbaren Lösungsmittel durchgeführt wird und die Verbindung der Formel (III) aus dem Reaktionsgemisch durch Kristallisation gewonnen wird.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass Y Chlor oder Brom ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Umsetzung der Verbindung der Formel (II),
worin R¹ 4-Tolyl, R² und R³ Methyl bedeutet, zu einer Verbindung der Formel (I),
worin R¹ 4-Tolyl, und R² Methyl bedeutet, durch dosierkontrolliertes Zugeben einer wässrigen Lösung, enthaltend gelöstes Natriumborhydrid, zu einer Vorlage bestehend aus einer Verbindung der Formel (II) und Calciumchlorid erfolgt, und die Verbindung der Formel (II) in einem einstufigen Verfahren zuerst durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III),
worin R¹ 4-Tolyl und R³ Methyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (IV)
worin R² Methyl bedeutet, und anschließend durch Zugabe von Säure, bis ein saurer pH-Wert erreicht wird, hergestellt und aus dem Reaktionsgemisch durch Kristallisation gewonnen wird, und die Verbindung der Formel (III) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V),
worin R³ Methyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (VI)
worin R¹ 4-Tolyl und Y Chlor bedeutet, in einem organischen, mit Wasser verdünnbaren Lösungsmittel hergestellt und aus dem Reaktionsgemisch durch Kristallisation gewonnen wird.