ES2211053T3 - Procedimiento para producir un compuesto de isooxazolidindiona. - Google Patents
Procedimiento para producir un compuesto de isooxazolidindiona.Info
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Abstract
La invención se refiere a un nuevo procedimiento para producir un compuesto de fórmula (11) en la que R es un grupo hidrocarburo aromático sustituido, un grupo hidrocarburo alicíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterociclo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico condensado opcionalmente sustituido, que es útil como agente terapéutico para la diabetes. El procedimiento de la presente invención es un procedimiento industrialmente utilizable que hace posible una eficaz producción del compuesto objetivo (11) a partir de {be}-metil-L-aspartate a través de un compuesto intermedio (6) en el que R se define cono anteriormente, con alto rendimiento.
Description
Procedimiento para producir un compuesto de
isooxazolidindiona.
La presente invención se refiere a un método
novedoso para producir un compuesto de fórmula [11]
en la que R es un grupo hidrocarbonado aromático
opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbonado alicíclico
opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido o un grupo heterocíclico condensado opcionalmente
sustituido, que es útil como agente terapéutico para la diabetes, y
un método para producir un compuesto intermedio para producir este
compuesto
[11].
El compuesto [11] arriba mencionado, útil como
agente terapéutico para la diabetes, un compuesto intermedio y un
método para producirlos, se han descrito ya en la memoria del
documento WO95/18125, y un compuesto intermedio [6']
y un método para producir el mismo, se han
descrito específicamente en el Journal of Medicinal Chemistry,
1992, Vol. 35, Nº 14,
2625.
Sin embargo, estos métodos de producción
convencionales requieren muchos pasos y los rendimientos del
producto final y compuestos intermedios no son por tanto
suficientemente satisfactorios. Además, el disolvente, la base, el
catalizador, y similares, que se utilizan en cada paso, son
suficientes para su utilización a niveles de laboratorio, pero
muchos de ellos son de modo problemático poco prácticos y no pueden
utilizarse en producción industrial.
Por consiguiente, se han hecho muchos intentos en
cada paso para mejorar tales problemas. Para ser preciso, se
consideraron los Pasos 1 a 4 del método (denominados en los
sucesivo como el método A), descrito en el Journal of Medicinal
Chemistry, 1992, Vol. 35, Nº 14, 2625, que es el método de
producción más similar al método original.
En el método A, por ejemplo, el compuesto [6'] en
el que R es fenilo, que es uno de los compuestos intermedios de la
presente invención, se produce mediante los siguientes Pasos 1 a
4.
Paso
1
Conforme al método A, el compuesto [1] se hace
reaccionar con el compuesto [2'] en diclorometano en presencia de
trietilamina para dar el compuesto [3']. El diclorometano utilizado
aquí como disolvente es poco práctico para la producción industrial
porque no puede descargarse una gran cantidad del mismo después de
su utilización debido a la reglamentación. Los presentes inventores
han encontrado que para esta reacción puede utilizarse también un
disolvente acuoso seguro y económico (particularmente agua) y
resolvieron este problema. Sorprendentemente, se encontró también
que la utilización de una base inorgánica, tal como carbonato de
potasio, carbonato de sodio y similares, como base aquí aumentaba
el rendimiento hasta un 92-97%. Por consiguiente, el
rendimiento pudo aumentarse un 10% comparado con los métodos
convencionales.
Paso 2 y Paso
3
Conforme al método A, el compuesto [3'] se hace
reaccionar con 10 equivalentes de anhídrido acético en presencia de
6-7 equivalentes de trietilamina utilizando
dimetil-aminopiridina para dar el compuesto [4'].
Sin embargo, es necesario un paso de tratamiento posterior para
obtener el compuesto [4'], que comprende añadir de agua al
disolvente, anhídrido acético, para convertirlo en ácido acético,
seguido del aislamiento y purificación. Este paso de tratamiento
posterior requiere mucho tiempo, durante el cual el compuesto [4']
obtenido se descompone parcialmente. Los presentes inventores
llevaron a cabo intensivos estudios para resolver este problema
asociado con el paso de tratamiento posterior, así como para
mejorar el rendimiento. Como resultado, se ha encontrado que,
añadiendo anhídrido acético por adelantado en una cantidad
(aproximadamente 4 equivalentes) necesaria para el siguiente paso y
utilizando dimetilaminopiridina en un disolvente de tolueno en
presencia de 0,25 equivalentes de N-metilmorfolina,
puede obtenerse el compuesto [4']. El compuesto [4'] obtenido puede
utilizarse en el siguiente paso sin aislar o purificar, y la
ciclación del compuesto [4'] utilizando ácido
p-toluenosulfónico monohidratado dio como resultado
la producción del compuesto [5'] con un alto rendimiento
(95-97%). Por consiguiente, el rendimiento del
compuesto [5'] pudo aumentarse en aproximadamente un 40% comparado
con el método A.
El oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) utilizado
en el Paso 3 del método A es una sustancia tóxica altamente
corrosiva, por lo que su utilización está considerablemente
restringida, lo cual es muy problemático para uso industrial. Los
presentes inventores han encontrado que el ácido
p-toluenosulfónico monohidratado podría
proporcionar seguridad y facilidad de uso, con lo que se encontró
un método de producción utilizable industrialmente.
Paso
4
Conforme al método A, el compuesto [5'] se hace
reaccionar con hidruro de litio y aluminio (LiAlH_{4}) en éter
dietílico para dar el compuesto [6']. Tanto el LiAlH_{4} como el
éter dietílico utilizados aquí son altamente inflamables,
planteando problemas de seguridad cuando se utilizan
industrialmente. Los presentes inventores han resuelto este problema
utilizando borohidruro de sodio (NaBH_{4}) en tetrahidrofurano,
así como metanol como acelerador de la reducción (activador), con
lo que se ha establecido un método para obtener el compuesto [6']
libre de problemas industriales.
Sorprendentemente, se encontró también que la
utilización de este método no sólo resolvía los problemas de
seguridad sino que también aumentaba el rendimiento hasta un
85-95%. Por consiguiente, pudo aumentare el
rendimiento comparado con el método A.
Como método para obtener el compuesto final [11']
a partir del compuesto [6'], un método descrito en el documento
WO95/18125 (este método denominado en lo sucesivo método B) es muy
similar al método de la presente invención. Los presentes
inventores consideraron concretamente el método B,
en el que R^{1} es un alquilo
inferior.
Paso
5
Conforme al método B, el compuesto [6'] se hace
reaccionar con cloruro de p-toluenosulfonilo (TsCl)
en diclorometano en presencia de piridina para dar el compuesto
[7'].
El diclorometano utilizado aquí como disolvente
está sometido a una gran restricción de descarga residual cuando se
utiliza en grandes cantidades, como se ha mencionado en el Paso 1
del método A, por lo que resulta poco práctico en la producción
industrial. Los presentes inventores han encontrado que el
compuesto puede hacerse reaccionar también eficientemente en
tolueno, que es seguro, con lo que se resolvió este problema.
En lo que se refiere al rendimiento, el método B
proporciona, además del compuesto diana [7'], el compuesto [15]
como un subproducto que reduce el rendimiento del
compuesto diana [7']. Para resolver este problema, se empleó el
método ejemplificado de manera general en la memoria del documento
WO95/18125, pero no descrito concretamente como un ejemplo. Para
ser preciso, se utilizó un grupo mesilo como grupo saliente en vez
de un grupo tosilo. A saber, se hizo reaccionar cloruro de
metanosulfonilo (MsCl) en vez de TsCl con el compuesto [6'] para
proporcionar sorprendentemente el compuesto diana
[7'']
con un rendimiento del
99-100%.
Paso 6 y Paso
7
En el método B, el compuesto [7'] se hace
reaccionar con 4- hidroxibenzaldehído [12] para dar el compuesto
[13], y el compuesto [13] se hace reaccionar de nuevo con un
derivado de ácido malónico [14] para dar el compuesto [9']. En este
paso, el compuesto [13] es bastante inestable y el rendimiento del
compuesto [9'] a partir del compuesto [7'] fue del 65%, que no es en
modo alguno satisfactorio. Los presentes inventores sintetizaron
previamente el compuesto [8] a partir del compuesto [12] y el
compuesto [14]
en el que R^{1} es como se define arriba, para
mejorar el rendimiento, e hicieron reaccionar el compuesto
resultante y el compuesto [7''] encontrando que el compuesto [9']
podía obtenerse con un alto rendimiento
(80-85%).
Paso 8 y Paso
9
En el método B, el compuesto [9'] se somete a
reducción en atmósfera de hidrógeno utilizando un catalizador para
dar el compuesto [10'], y el compuesto [10'] se hace reaccionar con
hidroxilamina en alcohol anhidro para dar el compuesto diana final
[11']. Conforme a este paso, el rendimiento (aproximadamente un
40%) del compuesto final no es satisfactorio. Para aumentar el
rendimiento, los presentes inventores no aislaron el compuesto
[10'], sino que hicieron reaccionar el compuesto con hidroxilamina
en un disolvente mezcla de tetrahidrofurano, agua y alcohol, en
presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato
de sodio o metóxido de sodio) para dar el compuesto diana [11'] con
un alto rendimiento (80%).
Aun cuando lo anterior se refiere al método para
producir el compuesto [11'] a partir del compuesto [6'], no hace
falta decir que el compuesto [6'] es útil también para la
producción del siguiente compuesto [16]
en el que X es un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre.
Como se ha mencionado arriba, los presentes
inventores estudiaron los problemas de cada paso en detalle con el
propósito de mejorar el rendimiento del compuesto diana y de
establecer el método que proporcionara una producción industrial,
han encontrado que la utilización del disolvente, base, catalizador
y similares arriba mencionados en cada paso da como resultado la
producción del compuesto diana con un alto rendimiento, y también
un método de producción práctico industrialmente, que dio como
resultado la finalización de la presente invención. Esto es, la
presente invención proporciona los siguientes (1) a (4).
(1) Un método para producir un compuesto de
isoxazolidindiona de fórmula [11]
en la que R es un grupo hidrocarbonado aromático
opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbonado alicíclico
opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido o un grupo heterocíclico condensado opcionalmente
sustituido, o una sal del mismo, que comprende los pasos
de
\newpage
(a) hacer reaccionar el compuesto [1]
o una sal del mismo con un compuesto de fórmula
[2]
en la que R es como se define arriba, en
presencia de una base inorgánica en un disolvente acuoso para dar un
derivado de aspartato de fórmula
[3]
en la que R es como se define
arriba;
(b) hacer reaccionar este compuesto con anhídrido
acético utilizando dimetilaminopiridina como catalizador en
presencia de una base, seguido del calentamiento para la
descarboxilación para dar un compuesto de fórmula [4]
en la que R es como se define
arriba;
(c) añadir ácido
p-toluenosulfónico sin aislar este compuesto para
dar un derivado de oxazolilacetato de fórmula [5]
en la que R es como se define
arriba;
(d) reducir este compuesto en tetrahidrofurano en
presencia de NaBH_{4} como agente reductor y metanol como agente
activante para dar un derivado de oxazoliletanol de fórmula [6]
en la que R es como se define
arriba;
(e) hacer reaccionar este compuesto con cloruro
de mesilo en tolueno en presencia de trietilamina como catalizador
básico para dar un derivado de metanosulfonato de fórmula [7]
en la que R es como se define
arriba;
(f) hacer reaccionar este compuesto con un
compuesto de fórmula [8]
en la que R^{1} es un alquilo inferior, en
presencia de carbonato de potasio y una sal de amonio cuaternario o
tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina
como catalizador para dar un derivado de bencilideno de fórmula
[9]
en la que R y R^{1} son como se define
arriba;
(g) reducir este compuesto en atmósfera de
hidrógeno para dar un derivado de ácido malónico de fórmula
[10]
en la que R y R^{1} son como se define arriba;
y
(h) hacer reaccionar este compuesto con
hidroxilamina en presencia de una base.
(2) Un método conforme al punto (1) en el que la
producción de un derivado de aspartato de fórmula [3]
en la que R es como se define en la
reivindicación 1, o una sal del mismo, comprende hacer reaccionar
un
\hbox{compuesto
[1]}
o una sal del mismo con un compuesto de fórmula
[2]
en la que R es como se define arriba, en un
disolvente acuoso en presencia de una base
inorgánica.
(3) Un método conforme al punto (1) en el que la
producción de un derivado de metanosulfonato de fórmula [7]
en la que R es como se define en la
reivindicación 1, o una sal del mismo, comprende hacer reaccionar
un derivado de oxazoliletanol de fórmula
[6]
en la que R es como se define arriba, con cloruro
de mesilo en tolueno en presencia deftrietilamina como catalizador
básico.
(4) Un método conforme al punto (1) en el que la
producción de un derivado de bencilideno de fórmula [9]
en la que R es como se define en la
reivindicación 1 y R^{1} es un alquilo inferior, o una salfdel
mismo, comprende hacer reaccionar un derivado de metanosulfonato de
fórmula
[7]
en la que R es como se define arriba, con un
compuesto de fórmula
[8]
en la que R^{1} es como se define arriba, en
presencia de carbonato de potasio y una sal de amonio cuaternario o
tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina
como
catalizador.
Los términos utilizados en la presente memoria se
explican a continuación.
El grupo hidrocarbonado aromático significa
fenilo, bifenililo, naftilo y similares. Puede ser un grupo
aralquilo tal como bencilo. Se prefiere fenilo.
El grupo hidrocarbonado alicíclico significa un
grupo hidrocarbonado alicíclico que tiene de 3 a 7 átomos de
carbono, y está ejemplificado por ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropenilo,
ciclobutenilo, ciclobutadienilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo,
ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo y
similares, dándose preferencia al grupo hidrocarbonado alicíclico
que tiene de 5 a 7 átomos de carbono. Ejemplos específicos del mismo
incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo,
ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo y
cicloheptadienilo, dándose particular preferencia a ciclopentilo y
ciclohexilo.
El grupo heterocíclico es un heterociclo de 5 ó 6
miembros que tiene, como un átomo constituyente del anillo, de 1 a
3, preferiblemente de 1 a 2, heteroátomos seleccionados entre el
átomo de nitrógeno, el átomo de oxígeno y el átomo de azufre,
además del átomo de carbono, preferiblemente un heterociclo
aromático. Ejemplos específicos del mismo incluyen tienilo, furilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo,
ditiazolilo, dioxolanilo, ditiolilo, pirrolidinilo, ditiadiazinilo,
tiadiazinilo, morfolinilo, oxazinilo, tiazinilo, piperazinilo,
piperidinilo, piranilo y tiopiranilo, dándose preferencia a tienilo,
furilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo y pirimidinilo, y dándose
particular preferencia a piridilo, pirimidinilo e imidazolilo.
El grupo heterocíclico condensado es un anillo en
el que se han condensado heterociclos de 5 ó 6 miembros que tienen,
como un átomo constituyente del anillo, de 1 a 3, preferiblemente 1
ó 2, heteroátomos seleccionados entre el átomo de nitrógeno, el
átomo de oxígeno y el átomo de azufre, además del átomo de carbono,
preferiblemente heterociclos aromáticos, o un anillo en el que se
han condensado tal heterociclo, preferiblemente un heterociclo
aromático, y un anillo hidrocarbonado aromático de 4 a 6 miembros,
preferiblemente un anillo de benceno. Ejemplos específicos del
mismo incluyen furoisoxazolilo, imidazotiazolilo,
tienoisotiazolilo, tienotiazolilo, imidazopirazolilo,
ciclopentapirazolilo, pirrolopirrolilo, ciclopentatienilo,
tienotienilo, oxadiazolopirazinilo, benzofurazanilo,
tiadiazolopiridinilo, triazolotiazinilo, triazolopirimidinilo,
triazolopiridinilo, benzotriazolilo, oxazolopirimidinilo,
oxazolopiridinilo, benzoxazolilo, tiazolopiridazinilo,
tiazolopirimidinilo, bencisotiazolilo, benzotiazolilo,
pirazolotriazinilo, pirazolotiazinilo, imidazopirazinilo, purinilo,
pirazolopiridazinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinilo,
piranopirazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzoxatiolilo,
benzodioxolilo, ditiolopirimidinilo, benzoditiolilo, indolidinilo,
indolilo, isoindolilo, furopirimidinilo, furopiridinilo,
benzofuranilo, isobenzofuranilo, tienopirazinilo, tienopirimidinilo,
tienodioxinilo, tienopiridinilo, benzotienilo, isobenzotienilo,
ciclopentaoxazinilo, ciclopentafuranilo, benzotiadiazinilo,
benzotriazinilo, piridoxazinilo, benzoxazinilo, pirimidotiazinilo,
benzotiazinilo, pirimidopiridazinilo, pirimidopirimidinilo,
piridopiridazinilo, piridopirimidinilo, cinolinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, benzoxatiinilo, benzodioxinilo, benzoditiinilo,
naftiridinilo, isoquinolilo, quinolilo, benzopiranilo,
benzotiopiranilo, cromanilo, isocromanilo, indolinilo y similares,
dándose preferencia a benzoxazolilo, bencisotiazolilo,
benzotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzoxatiolilo,
benzodioxolilo, benzoditiolilo, indolilo, isoindolilo,
benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo,
benzotiadiazinilo, benzotriazinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo,
cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzoxatiinilo,
benzodioxinilo, benzoditiinilo, isoquinolilo, quinolilo,
benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromanilo, isocromanilo e
indolinilo, y dándose particular preferencia a indolilo,
isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo,
isobenzotienilo, isoquinolilo y quinolilo.
El alquilo inferior es un alquilo lineal o
ramificado que tiente de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
terc-pentilo, hexilo, isohexilo,
3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo
y similares, dándose preferencia a un alquilo que tiene de 1 a 4
átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, y
dándose particular preferencia a metilo.
El opcionalmente sustituido significa que el
grupo puede estar sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes que
pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos específicos de los mismos
incluyen alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo, butilo,
terc-butilo y similares; alcoxi inferior tal como metoxi,
etoxi, propoxi, butoxi, terc-butoxi y similares; un átomo de
halógeno; nitro; ciano; hidroxi; acilo (por ejemplo, alcanoilo
inferior tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo,
isobutirilo y similares, aroilo tal como benzoilo, naftoilo y
similares, y similares); aciloxi (siendo el resto acilo como se
define arriba) tal como formiloxi, acetiloxi, propioniloxi,
butiriloxi, isobutiriloxi, benzoiloxi y similares; aralquiloxi tal
como benciloxi, fenetiloxi, fenilpropiloxi y similares; mercapto;
alquiltio inferior tal como metiltio, etiltio, propiltio, butiltio,
isobutiltio, terc-butiltio y similares; amino; alquilamino
inferior tal como metilamino, etilamino, propilamino,
isopropilamino, butilamino y similares;
dialquil(inferior)amino tal como dimetilamino,
dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino y
similares; carboxi; alcoxicarbonilo inferior tal como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo y
similares; acilamino (siendo el resto acilo como se define arriba);
trifluorometilo; fosforilo; sulfonilo; sulfoniloxi; carbamoilo;
sulfamoilo; alquilfosfonamida inferior tal como metilfosfonamida,
etilfosfonamida, propilfosfonamida, isopropilfosfonamida y
similares; metilendioxi; alcoxifosforilo inferior tal como
metoxifosforilo, etoxifosforilo, propoxifosforilo,
isopropoxifosforilo y similares; alquilsulfonilo inferior tal como
metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo,
terc-butilsulfonilo y similares; alquilsulfonilamino
inferior tal como metilsulfonilamino, etilsulfonilamino,
propilsulfonilamino, butilsulfonilamino,
terc-butirilsulfonilamino y similares; y similares, dándose
preferencia a hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior,
aralquiloxi, mercapto, alquiltio inferior, nitro, átomo de halógeno,
trifluorometilo, amino, dialquil(inferior)amino
alquilamino inferior, acilo, ciano, carbamoilo, aciloxi, sulfonilo,
carboxi y alcoxicarbonilo inferior, y dándose particular
preferencia a hidroxi, alquilo inferior y alcoxi inferior. Como se
utiliza en la presente, por inferior se entiende que el número de
átomos de carbono es preferiblemente de 1 a 6, más preferiblemente
de 1 a 4.
Las sales de los compuestos de fórmulas [3],
[5]-[7], [9] y [11] pueden ser cualesquiera siempre que formen
sales no tóxicas con los compuestos de las fórmulas [3], [5]-[7],
[9] y [11] arriba mencionadas. Ejemplos específicos de las mismas
incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de
potasio y similares; sales de metales alcalinotérreos tales como sal
de magnesio, sal de calcio y similares; sal de amonio; sales de
bases orgánicas tales como sal de trimetilamina, sal de
trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de
diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina
y similares, y sales de aminoácidos tales como sal de lisina, sal
de arginina y similares.
La sal del compuesto [1] puede ser cualquiera e
incluye, por ejemplo, una sal de adición de ácido inorgánico tal
como hidrocloruro, sulfato, fosfato, hidrobromuro y similares; una
sal de adición de ácido con un ácido orgánico tal como ácido
oxálico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido
láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
acético, ácido ascórbico, ácido metanosulfónico, ácido
bencilsulfónico y similares; sales de metales alcalinos tales como
sal de sodio, sal de potasio y similares; sales de metales
alcalinotérreos tales como sal de magnesio, sal de calcio y
similares; sal de amonio; una sal de una base orgánica tal como sal
de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de
picolina, sal de diciclohexilamina, sal de
N,N'-dibenciletilendiamina y similares; y
similares.
A continuación se describe en detalle el método
de producción del compuesto [11] y un compuesto intermedio.
en el que R y R^{1} son como se define
arriba.
Paso
1
El compuesto [1] o una sal del mismo se hace
reaccionar con el compuesto [2] en un disolvente acuoso en
presencia de una base inorgánica para dar el compuesto [3].
El disolvente acuoso que se utiliza en la
reacción es específicamente agua que puede contener un disolvente
polar, tal como metanol, etanol, ácido acético y similares, en una
cantidad que no interfiere con la reacción.
La base inorgánica es carbonato de potasio,
carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio,
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares, dándose
preferencia al carbonato de sodio.
La temperatura de reacción es de -20ºC a 50ºC,
preferiblemente de 0ºC a 30ºC. El tiempo de reacción es de 2 a 24
horas, preferiblemente de 2 a 5 horas.
Paso
2
El compuesto [4] puede obtenerse haciendo
reaccionar el compuesto [3] con anhídrido acético en un disolvente
orgánico en presencia de una base y utilizando un catalizador,
seguido de calentamiento. El compuesto obtenido se somete a
ciclación mediante la adición de un ácido tal como ácido
p-toluenosulfónico y similares, sin aislar,
mediante lo cual se puede obtener el compuesto [5].
El disolvente orgánico preferido para utilizar en
la reacción es tolueno. Para proceder a la siguiente reacción sin
aislar el compuesto [4], se utiliza la cantidad necesaria para la
siguiente reacción, preferiblemente aproximadamente 4 equivalentes,
de anhídrido acético.
La base está ejemplificada por una amina
terciaria. Se prefiere N-metilmorfolina o
piridina y se prefiere más N-metilmorfolina. La base
se utiliza preferiblemente en una cantidad de 0,25 a 1,0
equivalentes.
El catalizador es preferiblemente
dimetilaminopiridina.
El ácido necesario para obtener el compuesto [5]
a partir del compuesto [4] es preferiblemente ácido
p-toluenosulfónico monohidratado.
La temperatura de calentamiento de la
descarboxilación es de 40ºC a 70ºC, preferiblemente de 55ºC a 60ºC.
El tiempo de la reacción de descarboxilación es de 4 a 48 horas,
preferiblemente de 4 a 24 horas.
La temperatura de la reacción de ciclación es de
70ºC a 100ºC, preferiblemente de 85ºC a 90ºC. El tiempo de la
reacción de ciclación es de 2 a 24 horas, preferiblemente de 4 a 6
horas.
Paso
3
El compuesto [5] se reduce en un disolvente
utilizando un agente reductor para dar el compuesto [6]. Utilizando
un agente activante del agente reductor, la reacción puede
progresar de forma fluida.
El disolvente que se utiliza en la reacción es
preferiblemente tetrahidrofurano.
El agente reductor es preferiblemente borohidruro
de sodio (NaBH_{4}).
El agente activante para el agente reductor es
preferiblemente alcohol metílico.
La temperatura de reacción es de 30ºC a 100ºC,
preferiblemente de 40ºC a 80ºC. El tiempo de reacción es de 1 a 10
horas, preferiblemente de 1 a 2 horas.
Paso
4
El compuesto [6] se hace reaccionar con cloruro
de metanosulfonilo (cloruro de mesilo) en un disolvente en
presencia de una base para dar el compuesto [7].
El disolvente que se utiliza en la reacción es
preferiblemente un disolvente orgánico tal como tolueno,
diclorometano y similares, dándose preferencia al tolueno.
La base está ejemplificada por una amina
terciaria. Se prefiere trietilamina y
N-metilmorfolina, dándose particular preferencia a
la trietilamina.
La temperatura de reacción es de 0ºC a 100ºC,
preferiblemente de 0ºC a 50ºC. El tiempo de reacción es de 0,5 a 24
horas, preferiblemente de 1 a 10 horas.
Paso
5
El compuesto [7] se hace reaccionar con el
compuesto [8] en un disolvente en presencia de una base y
utilizando un catalizador para dar el compuesto [9].
El disolvente que se utiliza en la reacción es
preferiblemente tolueno.
La base preferida es carbonato de potasio.
El catalizador es una sal de amonio cuaternario
tal como bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrametilamonio,
bromuro de tetraetilamonio, cloruro de tetraetilamonio, cloruro de
benciltrimetilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, bromuro de
benciltrietilamonio y similares, o
tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina,
dándose preferencia a bromuro de tetrabutilamonio y
tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina.
La temperatura de reacción es de 0ºC a 150ºC,
preferiblemente de 10ºC a 120ºC. El tiempo de reacción es de 5 a 24
horas, preferiblemente de 6 a 10 horas.
Paso
6
El compuesto [9] se reduce en atmósfera de
hidrógeno en un disolvente utilizando un catalizador de reducción
para dar el compuesto [10]. Sin aislar, este compuesto se hace
reaccionar con hidroxilamina en un disolvente en presencia de una
base enfriando y calentando para dar el compuesto [11].
El disolvente que se utiliza en la reacción es un
disolvente orgánico tal como metanol, etanol, propanol,
isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, ácido
acético y similares, o un disolvente mezcla de los mismos, que es
preferiblement e tetrahidrofurano.
El catalizador de reducción es paladio sobre
carbono, paladio negro y similares, que es preferiblemente paladio
sobre carbono.
El tiempo de reacción de la reducción es de 4 a
24 horas, preferiblemente de 6 a 10 horas.
El disolvente que se utiliza en la reacción del
compuesto [10] al compuesto [11] es metanol, etanol, propanol,
isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, ácido
acético, agua y similares, o un disolvente mezcla de los mismos. Se
prefiere un disolvente mezcla de metanol, tetrahidrofurano y
agua.
La base es, por ejemplo, carbonato de potasio,
carbonato de sodio, metóxido de sodio o etóxido de sodio. Se
prefiere carbonato de potasio.
La temperatura de reacción es de 0ºC a 50ºC,
preferiblemente de 20ºC a 30ºC. El tiempo de reacción es de 4 a 24
horas, preferiblemente de 6 a 10 horas.
Se disolvió hidrocloruro de
\beta-metil-L-aspartato
(compuesto [1]; 183,6 g) en agua (800 mL). Esta solución se enfrió
a 5ºC mientras se agitaba y se añadió una solución de carbonato de
sodio (265 g) en agua (1 L). A esta mezcla de reacción se añadió
cloruro de benzoilo (121,9 mL) a 5ºC durante 1 h 20 min. Después de
agitar a 10-18ºC durante 2 horas, se añadió agua
(1,2 L) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se hizo
homogénea. A ella se añadió diclorometano (0,5 L) para separar la
solución y se retiró la fase orgánica. Se añadió ácido clorhídrico
concentrado a la fase acuosa para ajustar el pH a 2, y se añadió
acetato de etilo (1,5 L) y se sometió a extracción. La fase acuosa
se sometió a extracción una vez más con acetato de etilo (0,5 L) y
se combinaron las fases orgánicas. La fase orgánica se lavó
sucesivamente con agua (1 L) y salmuera saturada (1 L) y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar, el filtrado
se concentró a presión reducida hasta aproximadamente la mitad de
la cantidad y los cristales precipitados se recogieron por
filtración. El filtrado se concentró una vez más a presión reducida
hasta aproximadamente la mitad de la cantidad y los cristales
precipitados se recogieron por filtración. Los cristales obtenidos
se secaron para dar el compuesto del título (compuesto [3]; 229,9
g, rendimiento 91,5%).
p.f. 124-125ºC
^{1}H-NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}, TMS)
\delta 2,80 (1H, dd, J = 16,2, 8,1 Hz), 2,94
(1H, dd, J = 16,2, 6,3 Hz), 3,61 (3H, s), 4,79 (1H, m),
7,45-7,58 (3H, m), 7,83-7,86 (2H,
m), 8,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 12,82 (1H, br-s)
FAB-MS: 252,1 (M+H)+
Al
\beta-metil-N-benzoil-L-aspartato
(compuesto [3]; 229,9 g) obtenido en el Ejemplo 1 se añadieron
sucesivamente tolueno (1,2 L), anhídrido acético (346 mL),
N-metilmorfolina (4,7 mL) y
4-dimetilaminopiridina (1,04 g) y la mezcla se
agitó a una temperatura interna de 55-60ºC durante 4
h para dar una solución de
3-benzoilamino-4-oxopentanoato
de metilo (compuesto [4]) en tolueno. Sin aislar el compuesto [4],
se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado
(31,8 g) a esta solución de
3-benzoilamino-4-oxopentanoato
de metilo (compuesto [4]) en tolueno. La mezcla se agitó a
85-90ºC durante 5 h y se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió a la mezcla de reacción, con agitación, una
solución acuosa de carbonato de sodio (75,6 g) en agua (303 mL), y
la mezcla se ajustó a pH 7-7,5. Después de dejar
reposar, la fase acuosa se retiró y la fase orgánica se concentró
para dar el compuesto del título (compuesto [5]; 206,7 g,
rendimiento 97,7%).
El
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)acetato
de metilo (compuesto [5]; 170 g) obtenido en el Ejemplo 2 se
disolvió en tetrahidrofurano (935 mL) y se añadió borohidruro de
sodio (27,81 g) a temperatura ambiente. Esta suspensión se calentó
a 60ºC y se agitó, y se añadió alcohol metílico (57,9 mL) gota a
gota durante 1 h. Después de la adición gota a gota, la mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (35 mL)
gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h
y se filtró para separar los componentes sólidos. Los componentes
sólidos se lavaron con tetrahidrofurano y el material obtenido por
el lavado se combinó con el filtrado anterior, a lo que siguió la
concentración a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (1 L)
al residuo y después de disolverlo, se añadió agua (1 L) para la
separación. La fase acuosa se sometió a extracción otra vez con
acetato de etilo (0,5 L), y las fases orgánicas se combinaron y se
lavaron sucesivamente con solución saturada de bicarbonato de sodio
(1 L) y salmuera saturada (1 L) y se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a
presión reducida para dar cristales brutos (compuesto [6]; 149 g).
Los cristales se recristalizaron en un disolvente mezcla de
n-hexano (1 L) y acetato de etilo (0,2 L) para dar
el compuesto del título (compuesto [6]; 134 g, rendimiento
89,7%).
p.f. 73,0-73,8ºC
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
TMS)
\delta 2,34 (3H, s), 2,72 (2H, t, J = 5,4 Hz),
3,27 (1H, br-s), 3,92 (2H, t, J = 5,4 Hz),
7,38-7,47 (3H, m), 7,95-7,99 (2H, m)
IR (KBr): 3294, 1647, 1556, 1447, 1338, 1056, 778, 715, 691
cm^{-1}
FAB-MS: 204,1 (M+H)+
El
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol
(compuesto [6]; 108,6 g) obtenido en el Ejemplo 3 se disolvió en
tolueno (600 mL), y se añadió cloruro de metanosulfonilo (45,4 mL),
seguido de agitación en hielo. A esta solución se añadió gota a
gota trietilamina (81,7 mL) en hielo. Después de agitar durante 1
h, se añadió tolueno (1 L) y se añadió ácido clorhídrico 1 N (1 L)
para la separación. La fase acuosa se sometió a extracción otra vez
con tolueno (0,5 L). Las fases orgánicas combinadas se lavaron
sucesivamente con agua (1 L), solución saturada de bicarbonato de
sodio (1 L) y salmuera saturada (1 L), y se secaron sobre sulfato
de magnesio anhidro. El desecante se separó por filtración y el
filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del
título (compuesto [7]; 150 g, rendimiento 100%) como cristales.
p.f. 88,2-89,0ºC
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
TMS)
\delta 2,36 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,96 (2H, t,
J = 6,6 Hz), 4,53 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,39-7,47
(3H, m), 7,94-7,99 (2H, m) IR (KBr): 1637, 1340,
1160, 981, 961, 869, 692 cm^{-1}
FAB-MS: 282,1 (M+H)+
\newpage
Ejemplo de Preparación
1
A una mezcla de
4-hidroxibenzaldehído (280,9 g), malonato de
dimetilo (289,2 mL) y tolueno (1,12 mL) se añadieron sucesivamente
ácido acético (13,2 mL) y piperidina (11,4 mL). Después de la
deshidratación a reflujo a una temperatura interna de
70-75ºC durante aproximadamente 4 h, la mezcla se
enfrió a una temperatura interna de no más de 10ºC y se agitó
durante 1 h más. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se lavaron con tolueno (350 mL) para dar el compuesto
del título (compuesto [8]; 523,7 g, rendimiento 96,4%).
p.f. 157,4-158,0ºC
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
TMS)
\delta 3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,71 (1H,
m), 6,81-6,84 (2H, m), 7,26-7,34
(2H, m), 7,70 (1H, s)
IR (KBr): 3340, 1740, 1670, 1320, 1070, 840
cm^{-1}
El metanosulfonato de
2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etilo
obtenido en el Ejemplo 4 (compuesto [7]; 24,4 g) y el
2-(4-hidroxibenciliden)malonato de dimetilo
obtenido en el Ejemplo de Preparación 1 (compuesto [8]; 20,5 g) se
mezclaron con bromuro de tetrabutilamonio (1,4 g) y tolueno (210
mL). La mezcla se calentó a 90ºC y se disolvió. A continuación se
añadió carbonato de potasio (13,2 g) y la mezcla se agitó a 110ºC
durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió en hielo y se añadió
agua (210 mL), seguido de agitación. Después de dejar reposar, la
fase acuosa se retiró y se añadió solución acuosa de cloruro sódico
al 10% (210 mL) a la fase orgánica con agitación. La mezcla de
reacción se dejó reposar y se retiró la fase acuosa. La fase
orgánica se concentró y el residuo concentrado se disolvió en
metanol (150 mL) calentando. La mezcla de reacción se enfrió a 10ºC
o menos y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Los cristales
obtenidos se recogieron por filtración y se lavaron con metanol (65
mL) para dar el compuesto del título (compuesto [9]; 31,1 g,
rendimiento 85,0%).
p.f. 104,0-105,0ºC
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
TMS)
\delta 2,37 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,7 Hz),
3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,89 (2H, d,
J = 6,8 Hz), 7,35-7,43 (5H, m), 7,70 (1H, s), 7,97
(2H, m)
IR (KBr): 1729, 1706, 1606, 1252, 1066
cm^{-1}
FAB-MS: 422,1 (M+H)+
El
[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]benciliden]malonato
de dimetilo (compuesto [9]; 2,5 g) obtenido en el Ejemplo 5 se
disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) y se añadió
Pd-C al 5% (150 mg). La mezcla se agitó
vigorosamente en atmósfera de hidrógeno a temperatura normal y
presión normal. Después de 8 h, el catalizador se separó por
filtración y se añadieron hidroxilamina (360 mg), metanol (4 mL) y
carbonato de potasio (574 mg) al filtrado. Se añadió agua (4 mL)
gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6
h.
El disolvente se evaporó y se añadió solución
acuosa de HCl 1 N (50 mL) al residuo para su acidificación. La
mezcla se sometió a extracción dos veces con éter y se secó sobre
sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el sólido obtenido
se recristalizó dos veces en metanol para dar el compuesto del
título (compuesto [11]; 650 mg, rendimiento 80%).
Como resulta evidente de lo anterior, el método
de la presente invención permite la producción extremadamente
eficiente de un compuesto de fórmula [11] y un compuesto intermedio
del mismo, que son útiles como agentes terapéuticos para la
diabetes, con un alto rendimiento, comparado con métodos
convencionales. El método de producción de la presente invención es
muy práctico y muy útil industrialmente.
Esta solicitud se basa en la solicitud Nº
104098/1998 archivada en Japón.
Claims (4)
1. Un método para producir un compuesto de
isoxazolidindiona de fórmula [11]
en la que R es un grupo hidrocarbonado aromático
opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbonado alicíclico
opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido o un grupo heterocíclico condensado opcionalmente
sustituido, o una sal del mismo, que comprende los pasos
de
(a) hacer reaccionar el compuesto [1]
o una sal del mismo con un compuesto de fórmula
[2]
en la que R es como se define arriba, en
presencia de una base inorgánica en un disolvente acuoso para dar un
derivado de aspartato de fórmula
[3]
en la que R es como se define
arriba;
(b) hacer reaccionar este compuesto con anhídrido
acético utilizando dimetilaminopiridina como catalizador en
presencia de una base, seguido del calentamiento para la
descarboxilación para dar un compuesto de fórmula [4]
en la que R es como se define
arriba;
(c) añadir ácido
p-toluenosulfónico sin aislar este compuesto para
dar un derivado de oxazolilacetato de
\hbox{fórmula
[5]} en la que R es como se define
arriba;
(d) reducir este compuesto en tetrahidrofurano en
presencia de NaBH_{4} como agente reductor y metanol como agente
activante para dar un derivado de oxazoliletanol de fórmula [6]
en la que R es como se define
arriba;
(e) hacer reaccionar este compuesto con cloruro
de mesilo en tolueno en presencia de trietilamina como catalizador
básico para dar un derivado de metanosulfonato de fórmula [7]
en la que R es como se define
arriba;
(f) hacer reaccionar este compuesto con un
compuesto de fórmula [8]
en la que R^{1} es un alquilo inferior, en
presencia de carbonato de potasio y una sal devamonio cuaternario o
tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina
como catalizador para dar un derivado de bencilideno de fórmula
[9]
en la que R y R^{1} son como se define
arriba;
(g) reducir este compuesto en atmósfera de
hidrógeno para dar un derivado de ácido malónico de fórmula
[10]
en la que R y R^{1} son como se define arriba;
y
(h) hacer reaccionar este compuesto con
hidroxilamina en presencia de una base.
2. Un método conforme a la reivindicación 1 en el
que la producción de un derivado de aspartato de fórmula [3]
en la que R es como se define en la
reivindicación 1, o una sal del mismo, comprende hacer reaccionar
un
\hbox{compuesto
[1]} o una sal del mismo con un compuesto de fórmula
[2]
en la que R es como se define arriba, en un
disolvente acuoso en presencia de una base
inorgánica.
3. Un método conforme a la reivindicación 1 en el
que la producción de un derivado de metanosulfonato de
\hbox{fórmula [7]} en la que R es como se define en la
reivindicación 1, o una sal del mismo, comprende hacer reaccionar
un derivado de oxazoliletanol de fórmula
[6]
en la que R es como se define arriba, con cloruro
de mesilo en tolueno en presencia de trietilamina como catalizador
básico.
4. Un método conforme a la reivindicación 1 en el
que la producción de un derivado de bencilideno de fórmula [9]
en la que R es como se define en la
reivindicación 1 y R^{1} es un alquilo inferior, o una sal del
mismo, comprende hacer reaccionar un derivado de metanosulfonato de
fórmula
[7]
en la que R es como se define arriba, con un
compuesto de fórmula
[8]
en la que R^{1} es como se define arriba, en
presencia de carbonato de potasio y una sal de amonio cuaternario o
tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina
como catalizador.
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