WO1999050267A1

WO1999050267A1 - Procede permettant de produire un compose a base d'iso-oxazolidinedione

Info

Publication number: WO1999050267A1
Application number: PCT/JP1999/001434
Authority: WO
Inventors: Koji Ando; Masanobu Suzuki
Original assignee: Japan Tobacco Inc.
Priority date: 1998-03-30
Filing date: 1999-03-19
Publication date: 1999-10-07
Also published as: CO5080736A1; CA2291620C; EP1375499A8; DE69914557D1; NO20024058L; SG73627A1; US20010039352A1; CA2291620A1; AU738200B2; CN1130361C; CZ422499A3; NO315198B1; DE69914557T2; NO20024058D0; CN1232511C; AR015745A1; HUP0003273A2; NZ501896A; EP0992503B1; NO315197B1

Description

明細書

イソォキサゾリジンジオン化合物の製造方法

技術分野

本発明は、糖尿病治療薬として有用な下記式〔1 1〕

〔11〕

(式中、 Rは置換されてもよい芳香族炭化水素基、置換されてもよい環式脂肪族炭化水素基、置換されてもよい複素環基又は置換されてもよい縮合複素環基である）で示される化合物の新規製造方法及び当該化合物〔1 1〕を製造するための中間体の製造方法に関する。

背景技術

上記糖尿病治療薬として有用な化合物〔1 1〕及び中間体並びにそれらの製造方法については国際公開番号 WO 95 /1 8125号明細書で既に開示されており、また中間体化合物〔6' 〕

〔6' 〕

及びその製造方法についても具体的に開示されている（ジャーナルォブメディシナルケミストリ一、 1992年、 35巻、 No. 14、 2625頁（Jour nal of Medicinal Chemistry, 1992， Vol.35, No.14, 2625) ) 。

しかしながら、これらの従来の製造方法においては、多くの工程を経ることにより、最終生成物及びそれらの中間体の収率という面では、未だ十分に満足できるものではなかった。また、各々の工程で使用する溶媒、塩基、：触媒等においては、実験室レベルでは使用可能であるが、工業生産を考えた場合は、使用困難な物質が多く、実用性に欠けているという問題点があつた。

発明の開示

本発明者らは上記問題を解決すべく、各工程を詳細に検討し改善した。具体的には、最も類似する製造方法である Journal of Medicinal Chemistry, 1992， Vo 1. 35, No. 14, 2625 に記載の方法（以下、「A法」という）の第 1工程〜第 4工程について検討した。

例えば、 A法は以下の第 1〜 4工程を経て本願発明の中間体の一つである化合物〔6 ' 〕（Rがフエニル基の場合）を製造している。

〔2' 〕

第 4工程

〔6' 〕第 1工程 -

A法では化合物〔1〕をジクロロメタン中、卜リエチルァミンの存在下に化合物〔2 ' 〕と反応させ、化合物〔3 ' 〕を得ている。ここで、溶媒として使用しているジクロロメタンは大量に使用する場合、その排水等で大きな規制を受け、工業生産においては実用的でないという問題があった。本発明者らは、安全かつ安価な水性溶媒（特に水）を用いることによってもこの反応が十分可能であることを見出し、この問題を解決した。し力、も、さらに驚くべきことに、この時使用する塩基として炭酸力リゥム、炭酸ナトリゥム等の無機塩基を用いることにより収率が 9 2〜9 7 %となることを併せて見出し、その結果、従来法に比べて収率を 1 0 %以上あげることができた。

第 2工程及び第 3工程

A法では化合物〔3 ' 〕を 1 0当量の無水酢酸中、 6〜 7当量のトリェチルァミンの存在下、ジメチルァミノピリジンを用いて、化合物〔4 ' 〕を得ている。しかし、化合物〔4 ' 〕を得るためには、更に後処理工程が必要であり、即ち、溶媒である無水酢酸に水を加えながら酢酸とし、その後に単離精製するという、後処理が必要であった。この処理工程には長時間を必要とし、それにより、得られた化合物〔4 ' 〕の一部が分解するという問題があった。本発明者らは、収率の改善と、この後処理工程の問題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、予め次工程で必要な量の無水酢酸（約 4当量）を加え、トルエン溶媒中、 0 . 2 5 当量の N—メチルモルホリンの存在下、ジメチルァミノピリジンを用いることによって化合物〔4 '〕が得られることが判明した。しかも、得られた化合物〔4 '〕は単離精製することなく次工程でそのまま使用することが可能であり、 p —トルエンスルホン酸一水和物を用いて化合物〔4 ' 〕を環化することにより、化合物

〔5 ' 〕を高収率（9 5〜9 7 %) で得ることができた。その結果、 A法に比較して化合物〔5 ' 〕の収率を約 4 0 %上げることができた。

また A法の第 3工程で用いているォキシ塩化リン（P O C l ₃ ) は腐食性の高い毒物であり、その使用にはかなりの制限を受け、工業的使用という面では大きな問題であった。本発明者らは P—トルエンスルホン酸一水和物を用いることにより、安全性と、使い易さを実現し、工業的に利用可能な製造法を見出した。第 4工程

A法では化合物〔5，〕をジェチルェ一テル中、リチウムアルミニウムハイドライド（L i A 1 H ₄ ) と反応させることにより化合物〔6 ' 〕を得ている。ここで使用している L i A 1 H₄ 及びジェチルェ一テルは共に発火性が強く、工業的に使用する場合、安全性の面で問題があった。本発明者らは、ナトリウムポロハイドライド（N a B H ₄ ) 及びテトラヒドロフラン並びに還元の促進剤（活性化剤）としてメタノールを用いることによりこの問題を解決し、これにより工業的に問題なく化合物〔6 ' 〕を得る方法を確立した。

また驚くべきことに、安全性のみならず、収率においても同方法を用いることによって 8 5〜9 5 %となり、 A法に比べその収率も改善されることを見出した c 次に化合物〔6 ' 〕から最終化合物〔1 1 ' 〕を得る方法については本方法と最も類似する方法として、国際公開番号 WO 9 5 / 1 8 1 2 5号記載の製造方法 (以下、「B法」という）を挙げることができる。本発明者らは B法について具体的に検討した。

CI 2〕

〔13〕

〔14〕

〔10' )

〔11，〕

(式中、 R¹ は低級アルキル基である） -'

第 5工程

B法では化合物〔6，〕をジクロロメタン中、ピリジンの存在下、 p—トルェンスルホニルクロライド（T s C 1) と反応させることにより、化合物〔7，〕を得ている。

ここで、溶媒として使用しているジクロロメタンは、前述 A法の第 1工程でも述べたように、大量に使用する場合、その排水等で大きな規制を受け、工業生産においては実用的でないという問題があった。本発明者らはこれを安全なトルェン中で反応させても十分可能であることを見出し、この問題を解決した。

さらに収率的には、 B法で行うと目的化合物〔7' 〕の他に化合物〔1 5〕

〔15〕

が同時に副成され目的化合物〔7' 〕の収率が落ちることも判明した。この問題を解決するために、国際公開番号 WO 9 5 / 1 8 1 2 5号明細書中に一般的例示はあるが、具体的実施例としては開示されていない方法をとることとした。具体的には脱離基としてトシル基の代わりにメシル基を用いた。すなわち、 T s C 1 の代わりにメタンスルホニルクロライド（Ms C 1) を化合物〔6' 〕と反応させることにより、驚くべきことに収率 9 9〜1 0 0%で目的化合物〔7" 〕

C 7 " 〕

を得ることができた _£ 第 6工程及び第 7工程

B法においては、化合物〔7' 〕に 4ーヒドロキシベンズアルデヒド〔1 2〕を反応させ化合物〔1 3〕とし、更に化合物〔1 3〕をマロン酸誘導体〔1 4〕と反応させて化合物〔9' 〕を得ている。この工程においては、化合物〔1 3〕がやや不安定のため化合物〔7' 〕からの〔9' 〕の収率は、 6 5%と決して潢足できるものではなかった。本発明者らはこの収率を上げるため、事前に化合物〔1 2〕と化合物〔1 4〕から化合物〔8〕

(式中、 R¹ は前記と同じである）

を合成し、これと化合物〔7" 〕を反応させることにより、高収率（8 0〜8 5 %) で化合物〔9' 〕が得られることを見出した。

第 8工程及び第 9工程

B法においては、化合物〔9' 〕を触媒を用い、水素雰囲気下で還元することにより化合物〔1 0' 〕とし、更に化合物〔1 0' 〕を無水アルコール中でヒドロキシルァミンと反応させることにより、最終目的化合物〔1 1' 〕を得ている。やはりこの工程においても、最終化合物の収率（約 4 0%) という面では、未だ満足できるものではなかった。本発明者らはこの収率を上げるため、化合物

〔1 0，〕を単離せず、テトラヒドロフラン、水及びアルコールの混合溶媒中で、塩基（炭酸力リゥム、炭酸ナトリゥム又はナトリゥムメトキシド）の存在下、ヒドロキシルァミンと反応させることにより、目的化合物〔1 Γ 〕を収率よく（ .8 0%) 得ることを見出した。

なお、以上は化合物〔6' 〕から化合物〔1 1' 〕を製造する方法について述ベたが、化合物〔6' 〕は例えば下記のごとき化合物〔1 6〕を製造する場合にも有用であることは言うまでもない

〔1 6〕

(式中、 Xは酸素原子又は硫黄原子である）

本発明者は上記の如く、目的化合物の収率の改善と工業的に製造可能な方法の確立を目的として、各工程に於ける問題点を詳細に検討した結果、各工程で使用する溶媒、塩基、触媒等を上記の通り選択することにより、目的化合物を収率よく得ることができ、しかも工業的に実用可能な製造方法を見出し、本発明を完成するに到った。

即ち、本発明は下記（1 ) 〜（7 ) に示す通りである。

( 1 ) 化合物〔 1〕

〔1〕

又はその塩を無機塩基の存在下に水性溶媒中で、一般式〔2〕

〔2〕

(式中、 Rは置換されてもよい芳香族炭化水素基、置換されてもよい環式脂肪族炭化水素基、置換されてもよい複素環基又は置換されてもよい縮合複素環基である）で示される化合物と反応させることによって、一般式〔3〕〔³〕

(式中、 Rは前記と同じである）で示されるァスパラギン酸エステル誘導体となし、これをジメチルァミノピリジンを触媒として、塩基の存在下に無水酢酸と反応させたのち、加熱することによって脱炭酸して、一般式〔4〕 O e

^R>-N人 COMe 〕

(式中、 Rは前記と同じである）で示される化合物を得、引き続きこの化合物を単離することなく ρ—トルエンスルホン酸を加えることにより、一般式〔5〕

〔5〕

(式中、 Rは前記と同じである）で示されるォキサゾリルァセタート誘導体となし、これをテトラヒドロフラン中で、還元剤としての N a B H₄ と活性化剤としてのメタノールの存在下に還元し、一般式〔6〕〔6〕

(式中、 Rは前記と同じである）で示されるォキサゾリルエタノール誘導体となし、これをトルエン中で、塩基触媒としてのトリェチルァミンの存在下に、メシルクロライドと反応させることにより、一般式〔7〕

〔7〕

(式中、 Rは前記と同じである）で示されるメタンスルホナ一ト誘導体となし. これを炭酸力リゥム及び触媒としての四級アンモニゥム塩若しくはトリス〔2 ( 2—メトキシェトキシ）ェチル〕アミンの存在下、一般式〔8〕

〔8〕

(式中、 R ¹ は低級アルキル基である）で示される化合物と反応させることにより、一般式〔 9〕

〔9〕

(式中、 R及び R ¹ は前記と同じである）で示されるベンジリデン誘導体となし. 二れを水素雰囲気下で還元することにより、一般式〔1 0〕

〔1 03

(式中、 R及び R ¹ は前記と同じである）で示されるマロン酸誘導体となし、更にこれを塩基の存在下にヒドロキシルアミンと反応させることを特徵とする、一般式〔 1 1〕

〔1 1〕

(式中、 Rは前記と同じである）で示されるイソォキサゾリジンジオン化合物又はその塩の製造方法。

( 2 ) 化合物〔1〕

〔1〕

〔2〕

(式中、 Rは前記と同じである）で示される化合物と反応させることによって、 —般式〔3〕

〕

(式中、 Rは前記と同じである）で示されるァスパラギン酸エステル誘導体となし、これをジメチルァミノピリジンを触媒として、塩基の存在下に無水齚酸と反応させたのち、加熱することによって脱炭酸して、一般式〔4〕

〔

(式中、 Rは前記と同じである）で示される化合物を得、引き続きこの化合物を単離することなく p —トルエンスルホン酸を加えることにより、一般式〔5〕

(式中、 Rは前記と同じである）で示されるォキサゾリルァセタート誘導体となし、更にこれをテトラヒドロフラン中で、還元剤としての N a B H ₄ と活性化剤としてのメタノールの存在下に還元することを特徵とする、一般式〔6〕〔6〕

(式中、 Rは前記と同じである）で示されるォキサゾリルエタノール誘導体又はその塩の製造方法。

( 3 ) 化合物 C 1〕

〔1〕

〔2〕

(式中、 Rは前記と同じである）で示される化合物と反応させることによって、 —般式〔 3〕

"〕

(式中、 Rは前記と同じである）で示されるァスパラギン酸エステル誘導体又はその塩を製造する方法 _c

( 4 ) 一般式〔 3〕

'C0。Me

^RY†j入 C0₂H 〔³〕

0

(式中、 Rは前記と同じである）で示されるァスパラギン酸エステル誘導体をジメチルァミノピリジンを触媒として、塩基の存在下に無水酢酸と反応させたのち. 加熱することにより脱炭酸して、一般式〔4〕

〔⁴〕

(式中、 Rは前記と同じである）で示される化合物を得、引き続きこの化合物を単離することなく ρ —トルエンスルホン酸を加えることにより、一般式〔5〕

〔5〕

(式中、 Rは前記と同じである）で示されるォキサゾリルァセタート誘導体又はその塩を製造する方法。

( 5 ) —般式 C 5〕〔5〕

(式中、 Rは前記と同じである）で示されるォキサゾリルァセタート誘導体を、テトラヒドロフラン中で、還元剤としての N a B H ₄ と活性化剤としてのメタノールの存在下に還元することにより、一般式〔6〕

リルエタノール誘導体又は

(式中、 Rは前記と同じである）で示されるォキサゾリルエタノール誘導体をトルェン中で、塩基触媒としてのトリェチルァミンの存在下にメシルク口ライドと反応させることにより、一般式〔7〕 T/JP99/01434

〔7〕

(式中、 Rは前記と同じである）で示されるメタンスルホナ一ト誘導体又はその塩を製造する方法。

( 7 ) —般式 C 7〕

〔7〕

(式中、 Rは前記と同じである）で示されるメタンスルホナ一ト誘導体を、炭酸カリウム及び触媒としての四級アンモニゥム塩若しくはトリス〔2— （2—メトキシエトキシ）ェチル〕ァミンの存在下に、一般式〔8〕

〔8〕

(式中、 R ¹ は前記と同じである）で示される化合物と反応させることにより —般式〔9〕

〔9〕

P T/JP99/01434

(式中、 R及び R ¹ は前記と同じである）で示されるベンジリデン誘導体又はその塩を製造する方法。

次に本明細書で使用する語句について説明する。

「芳香族炭化水素基」とは、フニニル基、ビフエ二リル基、ナフチル基等を意味するが、ベンジル基等のァラルキル基であってもよい。好ましくはフヱニル基である。

「環式脂肪族炭化水素基」とは、炭素原子数 3〜 7個の環式脂肪族炭化水素基を意味し、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロプロぺニル基、シクロブテニル基、シクロブタジェニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジェニル基、シクロへキセニル基、シクロへキサジェニル基、シクロヘプテニル基、シクロへプタジェニル基等であり、好ましくは炭素原子数 5〜 7個の環式脂肪族炭化水素基であり、具体的にはシクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シク口ペンテニル基、シクロペンタジェニル基、シクロへキセニル基、シクロへキサジェニル基、シクロヘプテニル基、シクロへプタジェニル基であり、特に好ましくはシクロペンチル基、シクロへキシル基である。

「複素環基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる 1〜3個、好ましくは 1又は 2個のへテロ原子を含む 5又は 6員の複素環、好ましくは芳香族複素環を意味し、具体的にはチェニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチァゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、ォキサジァゾリル基、チアジァゾリル基、卜リアゾリル基、ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ジチアゾリル基、ジォキソラニル基、ジチォリル基、ピロリジニル基、ジチアジアジニル基、チアジアジニル基、モルホリニル基、ォキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ビラニル基、チォピラニル基であり、好ましくはチェニル基、フリル基、ピロリル基、ィミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基であり、特に好ましくはピリジル基、ピリミジニル基、ィミダゾリル基である。 -

「縮合複素環基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる 1〜 3個、好ましくは 1又は 2個のへテロ原子を含む 5又は 6員の複素環、好ましくは芳香族複素環同士が縮合した環、又はこれら複素環、好ましくは芳香族複素環と、 4〜 6員の芳香族炭化水素環、好ましくはベンゼン環とが縮合した環であり、具体的にはフロイソォキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノイソチアゾリル基、チエノチアゾリル基、イミダゾピラゾリル基、シクロペンタビラゾリル基、ピロ口ピロリル基、シクロペンタチェニル基、チエノチェ二ル基、ォキサジァゾロビラジニル基、ベンゾフラザニル基、チアジアゾロピリジニル基、トリァゾロチアジニル基、卜リアゾロピリミジニル基、トリァゾロピリジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ォキサゾロピリミジニル基、ォキサゾロピリジニル基、ベンゾォキサゾリル基、チアゾロピリダジニル基、チアゾロピリミジニル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ビラゾロトリアジニル基、ビラゾロチアジニル基、イミダゾビラジニル基、プリニル基、ビラゾロピリダジニル基、ビラゾロピリミジニル基、ィミダゾピリジニル基、ピラノピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾォキサチオリル基、ベンゾジォキソリル基、ジチォ口ピリミジニル基、ベンゾジチォリル基、インドリジニル基、インドリル基、イソインドリル基、フロピリミジニル基、フロピリジニル基、ベンゾフラニル基、イソべンゾフラニル基、チェノビラジニル基、チエノピリミジニル基、チエノジォキシニル基、チエノピリジニル基、ベンゾチェニル基、イソべンゾチェニル基、シクロペンタォキサジニル基、シクロペンタフラニル基、ベンゾチアジアジニル基、ベンゾトリァジニル基、ピリドォキサジニル基、ベンゾォキサジニル基、ピリミドチアジニル基、ベンゾチアジ二ル基、ピリミドピリダジニル基、ピリミドピリミジニル基、ピリドピリダジニル基、ピリドピリミジニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンゾォキサチイニル基、ベンゾジォキシニル基、ベンゾジチイニル基、ナフチリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチォビラ二ル基、クロマニル基、イソクロマニル基、インドリニル基等であり、好ましくはべンゾォキサゾリル基、ベンゾィソチアゾリル基、ベンゾチァゾリル基、ベンゾィミダゾリル基、ィンダゾリル基、ベンゾォキサチォリル基、ベンゾジォキソリル基、ベンゾジチオリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、イソべンゾフラニル基、ベンゾチェ二ル基、イソべンゾチェニル基、ベンゾチアジアジニル基、ベンゾトリアジニル基、ベンゾォキサジニル基、ベンゾチアジニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンゾォキサチイニル基、ベンゾジォキシニル基、ベンゾジチイニル基、イソキノリル基、キノリル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチオビラニル基、クロマニル基、ィソクロマニル基、インドリニル基であり、特に好ましくはインドリル基、イソィンドリル基、ベンゾフラニル基、イソべンゾフラニル基、ベンゾチェ二ル基、ィソベンゾチェ二ル基、イソキノリル基、キノリル基である。

「低級アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数 1〜 6個のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、ィソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t —ブチル基、ペンチル基、ィソペンチル基、ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、へキシル基、イソへキシル基、 3 , 3—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基等であり、好ましくは炭素原子数 1〜4個のアルキル基で、具体的にはメチル基、ェチル基、プ口ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—プチル基であり、特に好ましくはメチル基である。

「置換されてもよい」とは、 1〜3個の置換基により置換されてもよいことを意味し、該置換基は同一又は異なってもよい。具体的にはメチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、 t e r t —ブチル基等の低級アルキル基；メ卜キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基等の低級アルコキシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シァノ基；水酸基；ァシル基（例えば、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基等の低級ァルカノィル基、又はベンゾィル基、ナフトイル基等のァロイル基等）；ホルミルォキシ基、ァセチルォキシ基、プロピオニルォキシ基、プチリルォキシ基、イソプチリルォキシ基、ベンゾィルォキシ基等のァシルォキシ基（ァシル部は前記と同じ）；ベンジルォキシ基、フヱネチルォキシ基、フヱニルプロピルォキシ基等のァラルキルォキシ基；メルカプト基；メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチォ基、プチルチオ基、イソプチルチオ基、 t e r t—プチルチオ基等の低級ァルキルチオ基；ァミノ基；メチルァミノ基、ェチルアミノ基、プロピルアミノ基、ィソプロピルァミノ基、プチルァミノ基等の低級アルキルァミノ基；ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジプチルァミノ基等のジ低級アルキルァミノ基；カルボキシ基；メトキシカルボ二ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；ァシルァミノ基（ァシル部は前記と同じ）；トリフルォロメチル基；ホスホリル基；スルホニル基；スルホニルォキシ基；力ルバモイル基；スルファ乇ィル基；メチルホスホンアミド基、ェチルホスホンアミド基、プロピルホスホンアミド基、イソプロピルホスホンアミド基等の低級アルキルホスホンアミド基；メチレンジォキシ基；メトキシホスホリル基、ェトキシホスホリル基、プロポキシホスホリル基、ィソプロポキシホスホリル基等の低級アルコキシホスホリル基；メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、 t e r t—プチルスルホニル基等の低級アルキルスルホ二ル基；メチルスルホニルァミノ基、ェチルスルホニルァミノ基、プロピルスルホニルァミノ基、ブチルスルホニルァミノ基、 t e r t—ブチルスルホニルァミノ基等の低級アルキルスルホニルァミノ基等であり、好ましくは水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ァラルキルォキシ基、メルカプト基、低級アルキルチォ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、アミノ基、ジ低級ァルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基、ァシル基、シァノ基、力ルバモイル基、ァシルォキシ基、スルホニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基であり、特に好ましくは水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基である。ここで低級とは好ましくは炭素原子数 1〜 6個、より好ましくは 1〜 4個である。一般式〔3〕、〔5〕〜〔7〕、〔9〕又は〔1 1〕で示される化合物の塩とは、上記一般式〔3〕、〔5：] 〜〔7〕、〔9〕又は〔1 1〕で示される化合物と無毒性の塩を形成するものであればいかなるものであってもよく、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩；卜リメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N, N，ージベンジルエチレンジァミン塩等の有機塩基塩；リジン塩、アルギニン塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。

化合物〔1〕の塩とはいかなるものであってもよく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸付加塩；シユウ酸、マロン酸、クェン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、ァスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンジルスルホン酸等の有機酸付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアル力リ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアル力リ土類金属塩；ァンモニゥム塩；トリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N , N' —ジベンジルエチレンジァミン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。

次に、化合物〔1 1〕及び中間体化合物の製造方法について詳しく述べる。

第 1工

第 2

第 3 第 4

第 5 〔8〕

第 6工程

第 6工程

〔1 1〕 (式中、 R及び R ¹ は前記と同じである）：

一般製法

第 1工程

化合物〔1〕又はその塩を水性溶媒中、無機塩基の存在下、化合物〔2〕と反応させることにより、化合物〔3〕を得ることができる。

反応に用いる水性溶媒としては具体的には水であるが、これにメタノール、ェタノール、酢酸等の極性溶媒が反応を妨げない量で混合されてもよい。

無機塩基としては、炭酸力リゥム、炭酸ナトリウム、炭酸水素力リゥム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリゥム又は水酸化力リゥム等であり、好ましくは炭酸ナ卜リゥムである。

反応温度は— 2 0で〜 5 0で、好ましくは 0 ¾〜3 O t:である。

反応時間は 2〜2 4時間であり、好ましくは 2〜 5時間である。

第 2工程

化合物〔3〕を有機溶媒中、塩基の存在下、触媒を用いて無水齚酸と反応させ、更に加熱することにより化合物〔4〕を得ることができる。得られた化合物を単離することなく、引き続きこれに p —トルエンスルホン酸等の酸を加え環化することにより、化合物〔5〕を得ることができる。

反応に用いる有機溶媒として好ましくは、トルエンを用いることができる。ここで化合物〔4〕を単離せず、次の反応を行うため、予め次反応に必要な量の、好ましくは約 4当量の無水酢酸を使用する。

塩基としては、三級ァミンを挙げることができるが、好ましくは N—メチルモルホリン又はピリジンであり、より好ましくは N—メチルモルホリンである。塩基は、好適には 0 . 2 5〜1 . 0当量の量で用いることができる。

触媒としては、ジメチルァミノピリジンが好ましい。

また、化合物〔4〕から〔5〕を得る時に必要な酸としては p —トルエンスルホン酸一水和物が好ましい。

脱炭酸時の加熱温度は 4 0 T；〜 7 0 、好ましくは 5 5 °C〜6 0 である。脱炭酸の反応時間は 4〜 4 8時間であり、好ましくは 4〜2 4時間である。環化反応の反応温度は 7 0 °C〜1 0 0 °C、好ましくは 8 5 °C〜9 0 °Cである。環化反応の反応時間は 2〜2 4時間であり、好ましくは 4〜 6時間である。第 3工程

化合物〔5〕を溶媒中、還元剤を用いて還元することにより化合物〔6〕を得ることができる。この時、還元剤の活性化剤を用いることにより反応をスムーズに進めることができる。

反応に用いる溶媒としてはテトラヒドロフランが好ましい。

還元剤としてはナトリウムポロハイドライド（N a B H ₄ ) が好ましい。また、還元剤の活性化剤としてはメチルアルコールが好ましい。

反応温度は 3 0 〜1 0 0 ¾、好ましくは 4 0 T；〜 8 0 ¾である。

反応時間は 1〜 1 0時間であり、好ましくは 1〜2時間である。

第 4工程

化合物〔6〕を溶媒中、塩基の存在下、メタンスルホニルクロライド（メシルクロライド）と反応させることにより化合物〔7〕を得ることができる。

反応に用いる溶媒としてはトルエン又はジクロロメタン等の有機溶媒を挙げることができるが、好ましくはトルエンである。

塩基としては三級アミンを挙げることができ、好ましくはトリエチルァミン又は N—メチルモルホリンであり、特に好ましくはトリエチルアミンである。反応温度は 0 〜1 0 0 、好ましくは 0 T：〜 5 0 である。

反応時間は 0 . 5〜2 4時間であり、好ましくは 1〜1 0時間である。

第 5工程

化合物〔7〕を溶媒中、塩基の存在下、触媒を用いて化合物〔8〕と反応させることにより化合物〔9〕を得ることができる。

反応に用いる溶媒としてはトルエンが好ましい。

塩基として好ましいものは炭酸力リゥムである。

触媒としてはテトラプチルアンモニゥムブロマイド、テトラメチルアンモニゥムブロマイド、テトラェチルアンモニゥムブロマイド、テトラチルアンモニゥムクロライド、ベンジルトリメチルァンモニゥムクロライド、ベンジルトリェチルアンモニゥムクロライド、ベンジル卜リエチルアンモニゥムブロマイド等の四級アンモニゥム塩、又はトリス〔2— ( 2—メトキシェトキシ）ェチル〕アミンである。好ましくはテトラプチルアンモニゥムブロマイド又は卜リス〔2— （2 —メトキシェトキシ）ェチル〕アミンである。

反応温度は 0で〜 1 5 0 、好ましくは 1 0 T；〜 1 2 0 °Cである。

反応時間は 5〜2 4時間であり、好ましくは 6〜1 0時間である。

第 6工程

化合物〔 9〕を溶媒中、還元触媒を用い、水素雰囲気下で還元することにより化合物〔1 0〕を得ることができる。引き続きこれを単離することなく、溶媒中、塩基の存在下、冷却下から加温下でヒドロキシルアミンと反応させることにより化合物〔1 1〕を得ることができる。

反応に用いる溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジクロロメタン、酢酸等の有機溶媒またはこれらの混合溶媒である。好ましくはテトラヒドロフランである。

還元触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒等であり、好ましくはパラジゥム炭素である。

還元反応の反応時間は 4〜2 4時間であり、好ましくは 6〜1 0時間である。化合物〔1 0〕から化合物〔1 1〕の反応における溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジクロロメタン、酢酸又は水等またはこれらの混合溶媒である。好ましくはメタノール、テトラヒドロフラン及び水との混合溶媒である。

塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドである。好ましくは炭酸力リゥムである。

反応温度は 0で〜 5 0 T；、好ましくは 2 0 ¾〜 3 0 °Cである。

反応時間は 4〜 2 4時間であり、好ましくは 6〜1 0時間である。実施例 - 実施例 1

N—ベンゾィル—Lーァスパラギン酸— 3—メチルエステル（化合物〔3〕 ( R =フエニル基）の製造）

L—ァスパラギン酸一 iS—メチルエステル塩酸塩（化合物〔1〕； 1 8 3. 6 g) を水（8 0 OmL) に溶解した。この溶液を撹拌しつつ、 5¾に冷却し、炭酸ナトリウム（2 6 5 g) を水（1 L) に溶解した溶液を加えた。この反応液に塩化ベンゾィル（1 2 1. 9 mL) を 5でにて、 1時間 2 0分かけて加えた。

1 0 T；〜 1 8 で 2時間撹拌後、水（ 1. 2 L) を反応液に加え反応液を均一な溶液にした。ここにジクロロメタン（0. 5 L) を加え分液し、有機層を除去した。水層に濃塩酸を加え pH= 2とし、酢酸ェチル（1. 5 L) を加え、抽出した。水層をさらに酢酸ェチル（0. 5 L) で抽出し、有機層を合わせた。この有機層を水（1 L) 、飽和食塩水（1 L) で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、ろ液を減圧下約半量まで濃縮し、析出した結晶をろ取した。ろ液をさらに減圧下、約半量まで濃縮し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を乾燥し、表題化合物（化合物〔3〕 ; 2 2 9. 9 g, 収率 9 1. 5%) を得た。

m.p. 124〜125

'H-NMR (300MHz, DMS0-d₆, TMS)

δ 2.80 (1H， dd, J=16.2, 8. lHz)， 2.94 (1H， dd， J=16.2, 6.3Hz), 3.61 ( 3H, s)， 4.79 (lfl, m), 7.45〜了.58 (3H, m)， 7.83〜7.86 (2H, m), 8.77 (1H, d， J=7.8Hz), 12.82 (1H， br - s)

FAB-MS ： 252.1 (M+H) +

実施例 2

メチル 2— (5—メチルー 2—フヱニルー 4—ォキサゾリル）ァセタート（化合物〔5〕（R =フニニル基）の製造）

実施例 1で得られた N—ベンゾィル— L—ァスパラギン酸— /3—メチルエステル（化合物〔3〕； 2 2 9. 9 g) にトルエン（1. 2 L) 、無水酢酸（3 4 6 m L ) 、 N—メチルモルホリン（ 4. 7 m L ) 及び 4—ジメチルァミノピリジン (1. 0 4 g) を順次添加し、内温 5 5〜6 0 で 4時間撹拌し、メチル 3— ベンゾィルアミノー 4一ォキソペンタノアート（化合物〔4〕 ) のトルエン溶液を得た。引き続き、化合物〔4〕を単離することなく、このメチル 3—べンゾィルァミノー 4—ォキソペンタノア一卜のトルエン溶液に p— トルエンスルホン酸一水和物（3 1. 8 g) を添加し、 8 5〜9 0 で 5時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応液に撹拌下、炭酸ナトリウム（7 5. 6 g) を水（3 0 3 mL) に溶解した水溶液を添加し、 pH 7〜7. 5に調整した。静置後に水層を除去し、有機層を濃縮し、表題化合物（化合物〔5〕 ; 2 0 6. 7 g, 収率 9 7. 7%) を得た。

実施例 3

2 - (5—メチル— 2—フヱニルー 4一才キサゾリル）エタノール（化合物〔 6〕（R =フエ二ル基）の製造）

実施例 2で得られたメチル 2— (5—メチル— 2—フヱニルー 4—ォキサゾリル）ァセタート（化合物〔5〕； 1 7 0 g) をテトラヒドロフラン（9 3 5m L) に溶解し、ここに室温で水素化ホウ素ナトリウム（2 7. 8 1 g) を添加した。この懸濁液を 6 0でに加熱撹拌し、ここにメチルアルコール（5 7. 9 mL ) を 1時間かけて滴下した。滴下後室温まで冷却し、水（3 5mL) を滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応液を濾過し、固体成分を除去した。この固体成分をテトラヒドロフランで洗浄し、洗液を先のろ液と合わせ、減圧下濃縮した。残渣に齚酸ェチル（1 L) を添加し、溶解後、 7] (1 L) を添加し分液した。水層を、再度酢酸ェチル（0. 5 L) で抽出し、有機層を合わせ、飽和重曹水（1 L) 、飽和食塩水（1 L) で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、ろ液を減圧下濃縮し、粗結晶（化合物〔6〕； 1 4 9 g) を得た。これを n—へキサン（1 L) と鲊酸ェチル（0. 2 L) の混合溶媒から再結晶し、表題化合物

(化合物〔6〕； 1 3 4 g、収率 8 9. 7%) を得た。 m.p. 73.0〜73·8 ：

XH-NMR (300MHz, CDC1₃, TMS)

δ 2.34 (3H， s)， 2.72 (2H, t， J=5.4Hz)， 3.27 (1H, br-s), 3.92 (2H， t， J=5.4Hz), 7.38〜7.47 (3H, m), 7.95〜7.99 (2H, m)

IE (KBr) ： 3294, 1647, 1556， 1447, 1338， 1056, 778, 715, 691 cm—¹ FAB-MS ： 204.1 (M+H) +

実施例 4

2 - (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）ェチルメタンスルホナ一ト（化合物〔7〕（R =フエニル基）の製造）

実施例 3で得られた 2— (5—メチルー 2—フヱニル— 4一才キサゾリル）ェタノ一ル（化合物〔6〕 ; 1 0 8. 6 g) をトルエン（6 0 OmL) に溶解し、メタンスルホニルクロライド（45. 4mL) を添加し、氷冷下撹拌した。この溶液に氷冷下、トリェチルァミン（8 1. 7 mL) を滴下した。 1時間撹拌後、トルエン（1 L) を添加し、 I N塩酸（1 L) を加え、分液した。水層は、再度トルエン（0. 5 L) で抽出した。合せた有機層を、水（1 L) 、飽和重曹水（ 1 L) 、飽和食塩水（1 L) で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を瀘別後、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物（化合物〔7〕； 1 5 0 g、収率 1 0 0%) を結晶として得た。

m.p. 88.2〜89.0で

XH-NMR (300MHz, CDC1₃, TMS)

6 2.36 (3H, s)， 2.96 (3H, s), 2.96 (2H, t， J=6.6Hz), 4.53 (2H, t, J= 6.6Hz)， 7.39〜7.47 (3H, m), 7.94〜7.99 (2H, m)

IE (KBr) ： 1637， 1340, 1160， 981， 961, 869, 692 cm—¹

FAB-MS ： 282.1 (M+H) +

製造例 1

2 - (4ーヒドロキシベンジリデン）マロン酸ジメチルエステル（化合物〔 8〕の製造） 4ーヒドロキシベンズアルデヒド（2 8 0. 9 g) 、マロン酸ジメチル（2 8 9. 2 mL) 及びトルエン（1. 1 2mL) の混合物に酢酸（1 3. 2mL) 及びピペリジン（ 1 1. 4mL) を順次添加した。次いで内温 7 0°C〜7 5 °Cで約 4時間脱水還流を行なつた後、内温 1 0 Τ:以下に冷却し、更に 1時間撹拌を続けた。析出した結晶を瀘取し、トルエン（3 5 OmL) で洗浄し、表題化合物（ィ匕合物〔8〕 ; 5 2 3. 7 g，収率 9 6. 4 %) を得た。

m. p. 157.4〜158· Ot:

^ΧΗ-ΝΜΕ (300MHz, CDC1₃, TMS)

δ 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s)， 5.71 (1H, m) , 6.81〜6.84 (2H, m), 7. 26〜7.34 (2H, m)， 7.70 (1H, s)

IE ( Br) ： 3340, 1740, 1670， 1320， 1070, 840 cm—¹

実施例 5

ジメチル〔4一 [2— （5—メチルー 2—フヱニルー 4—ォキサゾリル）ェトキシ] ベンジリデン〕マロネート（化合物〔9〕（R = 7ヱニル基、 R¹ =メチル基）の製造）

実施例 4で得られた 2— （5—メチル— 2—フエニル— 4—ォキサゾリル）ェチルメタンスルホナ一ト（化合物〔 7〕； 2 4. 4 g) と製造例 1で得られた 2 - (4ーヒドロキシベンジリデン）マロン酸ジメチルエステル（化合物〔8〕 ; 2 0. 5 g) をテトラプチルアンモニゥムブロマイド（1. 4 g) 及びトルェン（2 1 OmL) と混合し、 9 0でに昇温して加温溶解した。次いで炭酸力リウム（ 1 3. 2 g) を添加し、 1 1 0 で 6時間撹拌した。この反応溶液を氷冷し、水（2 1 OmL) を加えて撹拌した。静置後に水層を除去し、有機層に撹拌下 1 0%塩化ナトリウム水溶液（2 1 OmL) を加えた後、静置して水層を除去した。有機層を濃縮し、濃縮残渣をメタノール（ 1 5 OmL) に加温溶解し、次いで 1 0 以下に冷却して 1時間撹拌した。得られた結晶を瀘取し、メタノール（6 5 mL) で洗浄し、表題化合物（化合物〔9〕； 3 1. 1 £, 収率8 5. 0 %) をィ守 7"こ。 m. p. 104.0〜： 105.0°C ：

'H-MR (300MHz, CDC1₃, TMS)

δ 2.37 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=6.7Hz), 3.82 (3H, s)， 3.85 (3H, s), 4 .28 (2H, t, J=6.7Hz), 6.89 (2H， d， J=6.8Hz), 7.35〜7.43 (5H, m), 7.70 ( 1H, s), 7.97 (2H, m)

IE (KBr) ： 1729, 1706， 1606, 1252, 1066 cm"¹

FAB-MS ： 422.1 (M+H) +

実施例 6

4 - 〔4— 〔2— （5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）エトキシ〕ベンジル〕 — 3， 5—イソォキサゾリジンジオン（化合物〔1 1〕（R =フエ二ル基）の製造）

実施例 5で得られたジメチル〔4一 [2 - (5—メチルー 2—フエ二ルー 4 一才キサゾリル）エトキシ] ベンジリデン〕マロネート（化合物〔9〕； 2. 5 g) を、テトラヒドロフラン（2 0m l ) に溶かし、 5 %P d—（：、 1 5 0 m g を加え、水素雰囲気下、常温、常圧で激しく撹拌した。 8時間後、触媒を濾去し、ろ液にヒドロキシルァミン（3 6 0m g) 、メタノール（4m l ) 及び炭酸力リゥム（5 7 4 mg) を加え、更に水（4m l ) を滴下し、室温で 6時間撹拌した。溶媒を留去し、残澄に 1 NHC 1水溶液（5 0m l ) を加え酸性とした。ェ一テルで 2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した後、得られた固体をメタノールから 2回再結晶を繰返し、表題化合物（化合物〔1 1〕； 6 5 Omg、収率 8 0 %) を得た。

産業上の利用可能性

上記から明らかなとおり、本発明の方法によれば、従来の方法に比べて極めて効率よく、高収率で目的とする糖尿病治療薬として有用な一般式〔1 1〕の化合物及びその中間体化合物を製造することが可能である。また、本発明の製造方法は実用性の高い、工業的にも非常に有用な製造方法である。本出願は日本で出願された平成 1 0年特許願第 1 0 4 0 9 8号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。