DE69219154T2 - Verfahren zur herstellung von 4-methyl-5-(2-chlorethyl)-thiazol und dessen analogen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 4-methyl-5-(2-chlorethyl)-thiazol und dessen analogenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-(2-chloralkyl)-thiazolen der allgemeinen Formel
- worin R 2-Chlorethyl, 2-Chlorpropyl oder 2-Chlorbutyl bedeutet, mit Hilfe teilweise bekannter zwischenverbindungen. Die Verbindung der Formel
- und Säureadditionssalze hievon (Clomethiazol) sind therapeutisch weit verbreitete aktive Bestandteile von Antikonvulsiva und Sedativa. Die Verbindung der Formel (Ia) wurde erstmals 1935 [J. Am. Chem. Soc. 57, 1876 (1935)] beschrieben. Ihr Hydrochlorid- und Ethandisulfonatsalz sind in der GB-PS-792 158 geoffenbart. Ihr Phosphatsalz ist aus der US-PS-3 639 415 bekannt.
- Die bekannten Verfahren zur Herstellung der in Stellung 2 unsubstituierten Thiazol-Derivate können in zwei Haupttypen eingeteilt werden. Wenn gemäß Verfahren des ersten Typs vorgegangen wird, wird das 2-unsubstituierte Thiazol in einem Schritt erhalten. Gemäß Verfahren vom zweiten Typ werden Thiazol-Derivate, die einen leicht entfernbaren Substituenten in Stellung 2 enthalten, hergestellt, und dieser Substituent wird in einem zweiten Schritt entfernt.
- Gemäß Verfahren vom ersten Typ wird der Thiazolring durch das Umsetzen eines halogenierten Ketons oder Aldehyds, die in Stellung α halogeniert sind, oder Aldehyds mit Thioformamid hergestellt (Elderfield, R.C.: Heterocyclic Compounds, Bd. 5, S. 516 (1957)] (Reaktionsschema A).
- R¹ und R² = Alkyl, Aryl oder Wasserstoff
- X = Halogen
- Dieser Verfahrenstyp ergibt nur in einigen Fällen eine gute Ausbeute [Buchman und Richardson: J. Am. Chem. Soc. 67, 395 (1945); Erne, Ramirez und Burger: Helv. Chim. Acta 34, 143 (1951)]. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens ist die Schwierigkeit der Herstellung von reinem Thioformamid und der instabile Charakter des Thioformamids. Zur Eliminierung dieses Nachteils wurde die Herstellung von Thioformamid in der Reaktionsmischung selbst aus Formamid und Phosphorpentasulfid durchgeführt, dieses Verfahren war jedoch nur in einigen Fällen erfolgreich [Ganapathi und Venkataraman: Proc. Indian Acad. Sci. 22, 362 (1945)]. Bei diesem Verfahren wird die Umwelt wegen der Verwendung von Phosphorpentasulfid stark verunreinigt.
- Da die oben beschriebene direkte Synthese kaum im industriellen Maßstab durchgeführt werden kann, wandte man sich den indirekten Synthesevarianten zu. Eine dieser Varianten eliminiert die Amino-Gruppe in Stellung 2 durch Diazotierung und anschließende Reduktion der Diazonium-Gruppe [Ganapathi und Venkataraman: Proc. Indian Acad. Sci. 22, 366 (1945)]. Das für dieses Verfahren erforderliche 2-Aminothiazol-Derivat muß in einem getrennten Schritt aus α-Halogenketon mit Thioharnstoff hergestellt werden [z.B. Tanida, Tamura und Sava: J. Pharm. Soc. Japan 74, 652 (1954); C.A. 48, 10737 (1945)] (Reaktionsschema B).
- Auf diesem Weg können die Zielverbindungen mit schlechten Ausbeuten im Bereich von 30 bis 60 % erhalten werden.
- Eine weitere Möglichkeit ist die oxidative Entfernung der Thio-Gruppe in Stellung 2 des Thiazols [GB-PS-492 637; Buchman, Reims und Sargnet: J. Org. Chem. 6, 764 (1941)], oder die Entschwefelung des 2-Mercaptothiazol-Derivats, indem es mit Raney- Nickel in einem großen Überschuß um Sieden gebracht wird [Cook et al.: J. Chem. Soc. 1954 (1947); Hurd und Rudner, J. Am. Chem. Soc. 73, 5157 (1951)]. Das erforderliche 2-Mercaptothiazol muß auch in einem getrennten Schritt aus α-Halogenketon und Ammoniumdithiocarbamat hergestellt werden (z.B. GB-PS-492 637) (Reaktionsschema C).
- Ein Nachteil dieses Verfahrens ist, daß zur Herstellung von Ammoniumdithiocarbamat Schwefelkohlenstoff notwendig ist, wodurch ein spezieller Arbeitsraum bei der Herstellung im industriellen Maßstab wegen der großen Feuergefahr erforderlich wird. Ferner verunreinigen das Reagens und die Synthese-Nebenprodukte die Umwelt in einem großen Ausmaß. Zur Entschwefelung mit Raney-Nickel ist ein großer Nickel-Überschuß erforderlich, wodurch die Synthese-Kosten signifikant erhöht werden.
- Eine dritte Möglichkeit ist die Dehalogenierung der 2-Halogenthiazol-Derivate. Zu diesem Zweck wird meistens Zink in einem Essigsäure-Medium verwendet [GB-PS-456 751; Gibbs und Robinson: J. Chem. Soc. 925 (1945); Andersag und Westphal: Ber. 70, 2035 (1937)].
- Eine katalytische Hydrierung wurde nur im Fall von 2-Bromthiazol-4-carbonsäure beschrieben [Erlenmeyer und Morel: Helv. Chim. Acta 25, 1073 (1942)]. Die 2-Halogenthiazol-Verbindungen, d.h. die Ausgangsmaterialien des Verfahrens, werden aus 2-Aminothiazol-Derivaten durch Diazotierung und Sandmeyer-Reaktion [z.B. Sava und Maeda: J. Pharm. Soc. Japan 76, 301 (1956); C.A. 50, 13875 (1956)] oder aus 2-Hydroxythiazol-Derivaten mit Phosphorylchlorid (GB-PS-456 751) oder durch Ringschluß von α-Thiocyanatoketonen mit gasförmiger Salzsäure hergestellt [Elderfield: Heterocyclic Compounds, Bd. 5, S. 540 (1957)] (Reaktionsschemata D X = Halogen
- und E).
- Keines der obigen Verfahren wurde zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung oder zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ia) verwendet. Die Verbindung der Formel (Ia) wurde durch Chlorieren einer geeigneten Hydroxy-Verbindung mit Thionylchlorid erzeugt (FR-PS- 3 815-M, GB-PS-792 158 und NL-PS-6 510 389 - Reaktionsschema F). A = Alkylen-Gruppe
- Im Fall von Clomethiazol der Formel (Ia) wurde ein Verfahren geoffenbart, gemäß dem ein geeignetes 2-Mercapto-Derivat mit Wasserstoffperoxid oxidiert wurde (CH-PS-200 248).
- Das 2-Chlor-4-methyl-5-(2-chlorethyl)-thiazol der Formel
- [Acta Pharm. Suec. 8, S. 49 (1982)] und 2-Hydroxy-4-methyl-5-(2- chlorethyl)-thiazol der Formel
- [Acta Pharm. Suec. 19, S. 37 (1982)] sind bekannte Verbindungen. Es wurde jedoch von keiner dieser Verbindungen angegeben, daß sie eine geeignete Zwischenverbindung zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ia) ist.
- In allen allgemeinen Formeln ist R wie oben definiert.
- Überraschenderweise haben wir gefunden, daß durch das Umsetzen eines bekannten 3,5-Dichlor-2-alkanons der allgemeinen Formel
- mit einem anorganischen Isothiocyanat und Überführen des so erhaltenen 3-Thiocyanato-5-chlor-2-alkanons der allgemeinen Formel
- in 2-Chlor-4-methyl-5-(2-chloralkyl)-thiazol der allgemeinen Formel
- mit gasförmiger Salzsäure in einem organischen Lösungsmittel, dann Hydrieren des letzteren in Anwesenheit eines Metallkatalysators in einem organischen Lösungsmittel, 4-Methyl-5-(2-chloralkyl)-thiazole der allgemeinen Formel (I) mit guten Ausbeuten und hoher Reinheit erhalten werden, indem sie aus der Reaktionsmischung durch bekannte Verfahren, vorzugsweise in Form ihres Hydrochlorids, gewonnen werden.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch an sich bekannte Verfahren in Säureadditionssalze übergeführt werden. Es kann auch durch das Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit einer wässerigen Mineralsäure und Überführen der so erhaltenen 2-Hydroxy-4-methyl-5-(2-chloralkyl)-thiazole der allgemeinen Formel
- in Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Hilfe eines Halogenierungsmittels, dann durch Hydrieren der letzteren zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie oben beschrieben, vorgegangen werden.
- Unsere Erfindung basiert auf dem folgenden: in den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) übersteigt die Reaktivität des Chlor-Substituenten in Stellung α in bezug auf die Carbonyl- Gruppe jene des anderen Chlor-Substituenten am Ende der Kette in einem derartigen Ausmaß, daß ausschließlich Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) erhalten werden, und weder die Bildung von Dithiocyanatoketon noch Isothiocyanatoketon auch nur in Spuren detektiert werden kann.
- Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die einen Thiazolring enthalten, aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) geht aus den Lehren der Literatur nicht hervor.
- Die Entfernung des Chlor-Substituenten am Thiazolring aus den Dichlor-Verbindungen der allgemeinen Formel (II) durch selektive Hydrierung ist überraschend und nicht naheliegend, da die Inaktivität des Chlor-Substituenten am Ende der Kette von Fachleuten nicht erwartet werden konnte.
- Die Überführung derverbindungen der allgemeinen Formel (IV) in 2-Hydroxythiazol-Derivate der allgemeinen Formel (III) vorzugsweise in Anwesenheit von Phosphorsäure, ferner die Halogenierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit einem geringen Halogenierungsmittel-Überschuß und im geeignetesten Lösungsmittel wird von signifikanten technologischen und Umweltvorteilen begleitet.
- Das in den Beispielen der vorliegenden Erfindung beschriebene Verfahren ist neu und stellt einen alternativen Syntheseweg dar, der nicht aus den bekannten Herstellungsverfahren von Clomethiazol der Formel (Ia) abgeleitet werden kann.
- Im folgenden wird eine vorteilhafte Ausführungsform des Verfahrens unserer Erfindung an der Synthese der Verbindung der Formel (Ia) dargestellt.
- Eine Verbindung der Formel
- wird aus einer bekannten Verbindung der Formel
- [Acta Chem. Hung. 3, 157 (1953)] in Wasser, in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel mit Hilfe von anorganischen Thiocyanaten, vorzugsweise Natrium-, Kalium- oder Ammoniumthiocyanat, hergestellt. Am meisten bevorzugt wird ein organisches Lösungsmittel, z.B. Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Butylacetat, Methanol, Ethanol, Isopropylacetat oder Ethylpropionat, verwendet.
- Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 100ºC, vorzugsweise am Siedepunkt des Lösungsmittels, mit einer äquivalenten Menge oder mit einem geringen (1 bis 5 Mol-%) Überschuß eines anorganischen Rhodanids durchgeführt werden.
- Das Dichlor-Derivat der allgemeinen Formel (IIa) wird durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IVA), gelöst in einem organischen Lösungsmittel, mit wasserfreier gasförmiger Salzsäure erhalten. Als Lösungsmittel werden am meisten bevorzugt mit Wasser nicht mischbare Ether und Ester, die sich nicht in Wasser lösen, z.B. Ethylacetat, Butylacetat oder Diisopropylether, verwendet. Niedere aliphatische Alkohole können vorzugsweise verwendet werden, z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Butanol, niedere Fettsäuren, z.B. Essigsäure oder Propionsäure, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, können auch bevorzugt werden.
- Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100ºC, vorzugsweise 0 bis 40ºC, durchgeführt.
- Die selektive Hydrierung der Verbindung der Formel (IIa) wird in Anwesenheit eines Metallkatalysators in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt.
- Der Metallkatalysator ist vorzugsweise Palladium-auf-Aktivholzkohle oder Selenium enthaltendes Palladium (Beispiele 1, 3 und 5 der veröffentlichten PCT-Anmeldung Nr. 89/2429), und es kann auch ein Rhodium oder Ruthenium enthaltender Katalysator verwendet werden.
- Als organisches Lösungsmittel können verwendet werden: niedere aliphatische Alkohole, z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, niedere Ester von aliphatischen Carbonsäuren, z.B. Ethylacetat, Butylacetat, Methylacetat, Isopropylacetat oder Ethylpropionat, aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol oder Toluol, oder offenkettige Ether, z.B. Cellosolve, Methyl-Cellosolve, Butyl-Cellosolve, Dimethyl-Cellosolve oder Diglyme.
- Die Hydrierung kann bei Atmosphärendruck oder bei einem geringen Überdruck (0,05 bis 0,7 MPa) durchgeführt werden.
- Die sich abspaltende Salzsäure wird durch die Bildung des Thiazol-Derivats der Formel (Ia) gebunden, dann kann sie auch in Form eines Hydrochlorids der Formel (Ia) gewonnen werden.
- Während der Hydrierung können als Säurebindungsmittel Alkalihydroxide, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder organische Basen, z.B. Triethylamin, verwendet werden, dann wird die basische Verbindung der Formel (Ia) selbst erhalten.
- Bei der Herstellung der Verbindung der Formel (IIIa) wird α-Thiocyanatoketon der Formel (IVA) mit wasseriger Phosphorsäure behandelt, wobei in diesem Fall kein organisches Lösungsmittel notwendig ist, und kein Korrosionsproblem im Gegensatz zu den bekannten Reagenzien aus Essigsäure-konzentrierter Schwefelsäure oder Essigsäure-konzentrierter Salzsäure auftritt. Ferner werden keine umweltschädlichen Nebenprodukte während der Verarbeitung der Reaktionsmischung gebildet.
- Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 120ºC, vorzugsweise 90 bis 100ºC, durchgeführt.
- Beim Halogenieren der Verbindungen der Formel (lila) werden vorzugsweise Phosphorhalogenide, z.B. Phosphorylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortrichlorid, als Halogenlerungsmittel verwendet.
- Als organisches Lösungsmittel können vorzugsweise verwendet werden: halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. 1,2-Dichlorethan, 1, 1,2-Trichlorethan, Trichlorethylen oder 1,1,2,2-Tetrachlorethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, insbesondere vorzugsweise halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Chlorbenzol, 1,2-Dichlorbenzol oder 1,2,4-Trichlorbenzol.
- Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 80 bis 150ºC, vorzugsweise 100 bis 140ºC, durchgeführt.
- Die anderen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III) und (IV) können vorzugsweise durch die oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) ist in den Beispielen geoffenbart, wenn keine Literaturstelle verfügbar ist.
- Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen detaillierter erläutert.
- 77,8 g (0,5 mol) 3,5-Dichlor-2-pentanon [hergestellt gemäß Acta Chim. Hung. 3, 157 (1953)] werden einer Lösung von 49,9 g (0,513 mol) Kaliumrhodanid in 500 ml Aceton zugesetzt. Die Lösung wird 4 h lang unter Rühren sieden gelassen. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, das ausgefällte Kaliumchlorid abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in Benzol gelöst und die Benzol- Lösung 3 x mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Benzol abdestilliert. 62,2 g (93 %) 3-Thiocyanato-5-chlor-2-pentanon werden in Form eines roten Öls erhalten. Nach dem Destillieren bei einem niedrigeren Druck wird ein blaßgelbes Öl erhalten, sein Siedepunkt beträgt 112ºC bei einem Druck von 26,6 Pa, nD²&sup0; = 1,5110. Gemäß dem Infrarotspektrum enthält es kein Isothiocyanat.
- Analyse für die Formel C&sub6;H&sub8;ClNOS:
- Berechnet: C%=40,56, H%=4,53, N%=7,88, Cl%=19,95, S%=18,04;
- Gefunden: C%=41,25, H%=4,59, N%=8,13, Cl%=20,32, S%=17,90;
- Die NMR-Daten bestätigen die Struktur.
- Eine Lösung von 155,5 g (1 mol) 3,5-Dichlor-2-pentanon mit 83 g (1,024 mol) Natriumrhodanid in 1 l Methylethylketon wird 1 h lang unter Rühren sieden gelassen. Dann wird das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren befolgt. 171 g (96,2 %) 3-Thiocyanato-5-chlor-2-pentanon werden erhalten, das nach Destillation in jeder Hinsicht identisch ist mit dem Produkt von Beispiel 1.
- Eine Suspension von 7,8 g (0,05 mol) 3,5-Dichlor-2-pentanon mit 3,9 g (0,051 mol) Ammoniumrhodanid in 50 cm³ Methylethylketon wird 1 h lang unter Rühren sieden gelassen. Dann wird das Beispiel 1 beschriebene Verfahren befolgt: 8,5 g (95,5 %) 3-Thiocyanato-5-chlor-2-pentanon werden erhalten, das nach Destillation in jeder Hinsicht identisch ist mit dem Produkt von Beispiel 1.
- Eine Lösung von 7,8 g (0,05 mol) 3,5-Dichlor-2-pentanon mit 4,15 g (0,051 mol) Natriumrhodanid in 50 cm³ Ethanol wird 2 h lang unter Rühren sieden gelassen. Dann wird das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren befolgt. 7,7 g (87 %) 3-Thiocyanato-5- chlor-2-pentanon werden erhalten, das in jeder Hinsicht identisch ist mit dem Produkt von Beispiel 1 nach Destillation.
- Einer Lösung von 4,86 g (0,05 mol) Kaliumrhodanid in 10 cm³ Wasser werden 7,8 g (0,05 mol) 3,5-Dichlor-2-pentanon zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird 3 h lang bei einer Temperatur von 80ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wird das ausfallende Öl abgetrennt und die wässerige Phase 2 x mit je 20 cm³ Benzol geschüttelt. Das abgetrennte Öl wird mit der Benzol-Lösung kombiniert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen werden 7,4 g (83,5 %) 3-Thiocyanato-5- chlor-2-pentanon erhalten, das nach Destillation in jeder Hinsicht identisch ist mit dem Produkt von Beispiel 1.
- Eine Lösung von 17,7 g (0,1 mol) 3-Thiocyanato-5-chlor-2- pentanon in 170 cm³ wasserfreiem Ethylacetat wird mit gasförmiger Salzsäure gesättigt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird durch Kühlen mit Eis unter 10ºC gehalten. Die erhaltene Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Am nächsten Tag wird die Lösung auf Eis gegossen und ihr pH-Wert auf einen Wert zwischen 6 und 7 mit einer 20 % Natriumhydroxid- Lösung eingestellt. Die Phasen werden getrennt, und die wässerige Phase wird mit 150 ml Ethylacetat geschüttelt. Die kombinierten Ethylacetat-Lösungen werden neutral mit Wasser und einer 5 % Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei 14,8 g (75,5 %) 2-Chlor-4-methyl-5-(2-chlorethyl)-thiazol in Form eines blaßgelben Öls erhalten werden. Der Siedepunkt beträgt 104ºC bei einem Druck von 40 Pa, nD²&sup0; = 1,5505.
- Analyse für die Formel C&sub6;H&sub7;Cl&sub2;NS:
- Berechnet: C%=36,70, H%=3,39, N%=7,14, Cl%=36,15, S%=16,35;
- Gefunden: C%=37,01, H%=3,71, N%=7,48, Cl%=35,40, S%=15,97;
- Die IR- und NMR-Daten bestätigen die Struktur. Der Gehalt des Produkts wird zu mehr als 95 % durch Gaschromatographie bestimmt.
- 25 g (0,14 mol) 3-Thiocyanato-5-chlor-2-pentanon werden in 170 cm³ Butylacetat, gesättigt mit gasförmiger Salzsäure, bei 0ºC gelöst. In die Reaktionsmischung wird gasförmige Salzsäure bis zu Sättigung unter Kühlen mit Eis eingebracht, um die Temperatur unter 10ºC zu halten. Nach der Sättigung wird die Reaktionsmischung weitere 20 min lang unter Kühlen gerührt, dann wird die Temperatur langsam auf 40ºC erhöht. Die Reaktionsmischung wird 20 min lang bei dieser Temperatur gerührt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur auf Eis gegossen. Der pH-Wert der Mischung wird durch den Zusatz einer 40 % Natriumhydroxid-Lösung zwischen 7 und 8 eingestellt. Die Mischung wird wie in Beispiel 6 beschrieben weiterverarbeitet.
- 20,8 g (76 %) 2-Chlor-4-methyl-5-(2-chlorethyl)-thiazol werden erhalten, das in jeder Hinsicht identisch ist mit dem in Beispiel 6 erhaltenen Produkt.
- Es wird wie in Beispiel 7 beschrieben vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstelle von Butylacetat abs. Ethanol verwendet wird. Nach der Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, und dem Rückstand werden Wasser und 20 % Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 7 zugesetzt. Danach wird wie in Beispiel 7 beschrieben vorgegangen. 17 g (62 %) 2-Chlor-4-methyl-5-(2-chlorethyl)-thiazol werden erhalten, das in jeder Hinsicht identisch ist mit dem in Beispiel 6 erhaltenen Produkt.
- Es wird wie in Beispiel 6 beschrieben vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstelle von Ethylacetat Diisopropylether verwendet wird 2-Chlor-4-methhyl-5-(2-chlorethyl)- thiazol werden erhalten, das in jeder Hinsicht identisch ist mit dem in Beispiel 6 erhaltenen Produkt.
- Es wird wie in Beispiel 8 beschrieben vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstelle von abs. Ethanol Eisessig verwendet wird. 20,2 g (73,5 %) 2-Chlor-4-methyl-5-(2-chlorethyl)-thiazol werden erhalten, das in jeder Hinsicht identisch ist mit dem in Beispiel 6 erhaltenen Produkt.
- Es wird wie in Beispiel 6 beschrieben vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstelle von Ethylacetat Tetrachlorkohlenstoff verwendet wird. 12 g (61 %) 2-Chlor-4-methyl-5-(2-chlorethyl)- thiazol werden erhalten, das in jeder Hinsicht identisch ist mit dem in Beispiel 6 erhaltenen Produkt.
- 355,3 g (2 mol) destilliertes 3-Thiocyanato-5-chlor-2- pentanon werden zu 360 cm³ 85 % Phosphorsäure unter Rühren zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird im Wasserbad während etwa 1 h auf 95ºC erhöht, und dann wird sie 0,5 h lang zwischen 95 und 100ºC gerührt. Die braune Lösung wird auf 20ºC abgekühlt und in 660 cm³ Wasser gegossen. Die ausgefällten beigen Kristalle werden nach 0,5 h Rühren abgesaugt, neutral mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei einer Temperatur von 60ºC getrocknet. 337 g (95 %) blaßbeiges 2-Hydroxy-4-methyl-5-(2-chlorethyl)-thiazol werden erhalten, Fp. 151-152ºC. Nach Umkristallisation aus Benzol beträgt der Schmelzpunkt 157-158ºC.
- Analyse berechnet für C&sub6;H&sub8;ClNOS:
- Berechnet: C%=40,56, H%=4,53, N%=7,88, S%=18,04, Cl%=19,95;
- Gefunden: C%=40,74, H%=4,52, N%=7,57, S%=17,94, Cl%=19,68.
- Die Struktur der Verbindung wird auch durch die IR- und NMR-Daten bestätigt.
- Es wird wie in Beispiel 12 beschrieben vorgegangen, wobei nicht-destilliertes 3-Thiocyanato-5-chlor-2-pentanon, Gehalt: 80 % durch Gaschromatographie bestimmt, verwendet wird. 234 g (66 %) 2-Hydroxy-4-methyl-5-(2-chlorethyl)-thiazol werden erhalten, das bei 141-146ºC schmilzt.
- Eine Suspension von 177,6 g (1 mol) 2-Hydroxy-4-methyl-5- (2-chlorethyl)-thiazol in 530 cm³ wasserfreiem Chlorbenzol wird unter Rühren auf 100ºC erhitzt. 306,6 g (2 mol) Phosphorylchlorid werden 30 min lang in die Lösung fließen gelassen, dann wird sie bei einer Temperatur von 125 bis 130ºC gerührt, bis die Chlorwasserstoff-Entwicklung aufhört (etwa 2 h lang). Die Reaktionsmischung wird auf 20ºC abgekühlt, dann wird sie auf 1,5 kg Eis gegossen. Die Phasen werden getrennt, die wasserige Phase wird 2 x mit je 200 cm³ Chlorbenzol extrahiert. Die kombinierten Phasen, die das Chlorbenzol enthalten, werden säurefrei mit Wasser und anschließend mit einer 5 % Hydrogencarbonat-Lösung gewaschen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der braune Rückstand wird im Vakuum fraktioniert. 145 g (74 %) 2-Chlor-4- methyl-5-(2-chlorethyl)-thiazol werden erhalten. Der Siedepunkt beträgt 102ºC bei einem Druck von 53,2 Pa, nD²&sup0; = 1,5512, nD³&sup0; = 1,5468.
- Reinheit: 99,4 % (gemäß Gaschromatographie).
- Analyse berechnet für C&sub6;H&sub7;Cl&sub2;NS:
- Berechnet: C%=36,70, H%=3,59, N%=7,14, Cl%=36,15, S%=16,35;
- Gefunden: C%=36,98, H%=3,68, N%=7,28, Cl%=35,70, S%=16,05.
- Die Struktur der Verbindung wird auch durch die IR- und NMR-Daten bestätigt.
- Einer Lösung von 63 g (0,32 mol) 2-Chlor-4-methyl-5-(2- chlorethyl)-thiazol in 630 cm³ 96 % Ethanol werden 9 g eines nassen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators (Palladium-Gehalt: 8 %) zugesetzt. Die Mischung wird bei Atmosphärendruck hydriert. Die Beendigung der Reaktion wird durch das Aufhören des Wasserstoff-Verbrauchs angezeigt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit Natriumhydrogencarbonat (pH 7) neutralisiert. Das abgetrennte Öl wird mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Abdampfen der Chloroform-Lösung wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. 47 g (91 %) 4-Methyl-5-(2-chlorethyl)- thiazol werden erhalten. Sein Siedepunkt beträgt 105ºC bei einem Druck von 0,93 KPa, nD²&sup0; = 1,5430. Sein aktiver Silber-Gehalt ist 98,8 %, bestimmt durch Gaschromatographie.
- Die Infrarot- und NMR-Spektren des Produkts sind identisch mit jenen der authentischen Probe.
- Es wird wie in Beispiel 15 beschrieben vorgegangen, mit dem Unterschied, daß die Hydrierung bei einem Druck von 0,3 MPa durchgeführt wird.
- 46,5 g (90 %) 4-Methyl-5-(2-chlorethyl)-thiazol werden erhalten, das in jeder Hinsicht identisch ist mit dem in Beispiel 15 erhaltenen Produkt.
- Es wird wie in Beispiel 15 beschrieben vorgegangen, mit dem Unterschied, daß anstelle von Ethanol Methanol verwendet wird.
- 42,9 g (83 %) 4-Methyl-5-(2-chlorethyl)-thiazol werden erhalten, das in jeder Hinsicht identisch ist mit dem in Beispiel 15 erhaltenen Produkt.
- Es wird wie in Beispiel 15 beschrieben vorgegangen, mit dem Unterschied, daß nach dem Eindampfen die verbleibende feste Substanz abgetrennt wird.
- 61,5 g (97 %) 4-Methyl-5-(2-chlorethyl)-thiazolhydrochlorid werden erhalten. Sein Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus wasserfreiem Ethanol beträgt 136-137 ºC.
- Analyse berechnet für C&sub6;H&sub9;Cl&sub2;NS:
- Berechnet: C%=36,37, H%=4,58, N%=7,07, Cl%=35,79;
- Gefunden: C%=36,18, H%=4,52, N%=7,10, Cl%=35,89.
- Es wird wie in Beispiel 15 beschrieben vorgegangen, mit dem Unterschied, daß Aceton der nach dem Abfiltrieren des Katalysators erhaltenen Lösung zugesetzt und die ausfallende feste Substanz filtriert wird.
- 59,4 g (93,7 %) 4-Methyl-5-(2-chlorethyl)-thiazolhydrochlorid werden erhalten. Sein Schmelzpunkt nach Umkristallisation in wasserfreiem Ethanol beträgt 137-137,5ºC.
- Analyse berechnet für C&sub6;H&sub9;Cl&sub2;NS:
- Berechnet: C%=36,37, H%=3,59, N%=4,58, Cl%=35,79;
- Gefunden: C%=36,17, H%=4,51, N%=7,12, Cl%=35,89.
- Es wird wie in Beispiel 15 beschrieben vorgegangen, mit dem Unterschied, daß als Katalysator 9 g Selenium enthaltendes Palladium-auf-Holzkohle verwendet werden. Der Katalysator wurde gemäß Beispiel 5 der unter der Nr. WO-89102429 veröffentlichten PCT-Anmeldung (S. 2) hergestellt.
- 46,2 g (89,4 %) 4-Methyl-5-(2-chlorethyl)-thiazol werden erhalten, das mit dem in Beispiel 15 erhaltenen Produkt hinsichtlich seiner physikalischen Konstanten und seines aktiven Silber-Gehalts identisch ist.
- 83 g (1,024 mol) Natriumrhodanid werden einer Lösung von 155,5 g (1 mol) 3,5-Dichlor-2-pentanon in 1 l Butylacetat zugesetzt. Die Suspension wird 4 h lang in einem heißen Wasserbad gerührto Nach dem Abkühlen wird das gebildete Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat 3 x mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Butylacetat abdestilliert.
- 168 g (94 %) 3-Thiocyanato-5-chlor-2-pentanon werden in Form eines roten Öls erhalten. Nach der Destillation ist dieses Produkt identisch mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt.
- 83 g (1,024 mol) Natriumrhodanid werden einer Lösung von 155,5 g (1 mol) 3,5-Dichlor-2-pentanon in 1 1 Butylacetat zugesetzt. Die Suspension wird 4 h lang in einem heißen Wasserbad gerührt. Nach dem Abkühlen wird das gebildete Natriumchlorid abfiltriert, das Filtrat 3 x mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wird das helle rotbraune Filtrat durch Eiswasser auf unter 10ºC gekühlt und mit gasformiger Salzsäure unter Rühren gesättigt, wobei die Temperatur unter 10ºC gehalten wird. Nach der Sättigung wird die Reaktionsmischung weitere 20 min lang unter Kühlen gerührt, dann wird die Temperatur langsam auf 40ºC erhöht. Die Reaktionsmischung wird 20 min lang bei dieser Temperatur gerührt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur auf Eis gegossen. Die Phasen werden getrennt, die wässerige Phase wird mit 150 cm³ Butylacetat geschüttelt. Die kombinierten Butylacetat-Lösungen werden neutral mit Wasser und 5 % Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 121 g (66 %) 2-Chlor-4-methyl-5-(2-chlorethyl)-thiazol in Form eines blaßgelben Öls erhalten werden, das in jeder Hinsicht mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
- Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, wobei 8,45 g (0,05 mol) 3,5-Dichlor-2-hexanon, 5 g Kaliumrhodanid und 50 cm³ Aceton verwendet werden.
- 8,9 g (93 %) 3-Thiocyanato-5-chlor-2-hexanon werden erhalten. Nach Destillation unter vermindertem Druck ist es ein blaßgelbes Öl, sein Siedepunkt beträgt 107-108ºC bei einem Druck von 53,3 Pa, nD²&sup0; = 1,5050.
- Gemäß den IR-Spektraldaten enthält das Produkt kein Isothiocyanat.
- Analyse berechnet für C&sub7;H&sub1;&sub0;ClNOS:
- Berechnet: C%=43,82, H%=5,25, N%=7,30, Cl%=18,50, S%=16,72;
- Gefunden: C%=43,57, H%=5,96, N%=7,61, Cl%=18,36, S%=16,58.
- Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, wobei 18,3 g (0,1 mol) 3,5-Dichlor-2-heptanon, 10 g (0,102 mol) Kaliumrhodanid und 100 cm³ Aceton verwendet werden.
- 19,1 g (93 %) 3-Thiocyanato-5-chlor-2-heptanon werden erhalten. Nach Destillation unter vermindertem Druck ist es ein blaßgelbes Öl, sein Siedepunkt beträgt 124ºC bei einem Druck von 53,3 Pa, nD²&sup0; = 1,4983.
- Gemäß den IR-Spektraldaten enthält das Produkt kein Isothiocyanat.
- Analyse berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub2;ClNOS:
- Berechnet: C%=46,70, H%=5,88, N%=6,80, Cl%=17,23, S%=15,58;
- Gefunden: C%=46,93, H%=5,69, N%=6,68, Cl%=16,87, S%=13,37.
- Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, wobei 9,6 g (0,05 mol) 3-Thiocyanato-5-clor-2-hexanon und 55 cm³ Butylacetat verwendet werden.
- 7,7 g (80 %) 2-Chlor-4-methyl-5-(2-chlorpropyl)-thiazol werden in Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten. Ihr Siedepunkt beträgt 96ºC bei einem Druck von 66,6 Pa, nD²&sup0; = 1,5400.
- Analyse berechnet für C&sub7;H&sub9;Cl&sub2;NS:
- Berechnet: C%=40,00, H%=4,31, N%=6,66, Cl%=33,74, S%=15,26;
- Gefunden: C%=39,75, H%=4,24, N%=6,70, Cl%=33,68, S%=14,82.
- Die Struktur der Verbindung wird durch die IR- und NMR- Daten bestätigt.
- Es wird wie in Beispiel 7 beschrieben vorgegangen, wobei 10,25 g (0,05 mol) 3-Thiocyanato-5-chlor-2-heptanon und 55 cm³ Butylacetat verwendet werden.
- 8,9 g (79,5 %) 2-Chlor-4-methyl-5-(2-chlorbutyl)-thiazol werden in Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten. Ihr Siedepunkt beträgt 108ºC bei einem Druck von 53,2 Pa, nD²&sup0; = 1,5263.
- Analyse berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;NS:
- Berechnet: C%=42,86, H%=4,94, N%=6,28, Cl%=31,63, S%=14,30;
- Gefunden: C%=43,07, H%=4,79, N%=6,13, Cl%=31,33, S%=14,20.
- Die Struktur der Verbindung wird durch die IR- und NMR- Daten bestätigt.
- Es wird wie in Beispiel 15 beschrieben vorgegangen, wobei 7 g (0,033 mol) 2-Chlor-4-methyl-5-(2-chlorpropyl)-thiazol, 60 cm³ 96 % Ethanol und 1 g nasser Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (Palladium-Gehalt: 8 %) verwendet werden.
- 5 g (86 %) 4-Methyl-5-(2-chlorpropyl)-thiazol werden in Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten. Ihr Siedepunkt beträgt 78ºC bei einem Druck von 40 Pa, nD²&sup0; = 1,5330.
- Analyse berechnet für C&sub7;H&sub1;&sub0;ClNS:
- Berechnet: C%=47,30, H%=5,73, N%=7,97, Cl%=20,17, S%=18,24;
- Gefunden: C%=47,53, H%=5,25, N%=7,63, Cl%=20,46, S%=18,15.
- Die Struktur der Verbindung wird durch die IR- und NMR- Daten bestätigt.
- Es wird wie in Beispiel 15 beschrieben vorgegangen, wobei 513 g (0,024 mol) 2-Chlor-4-methyl-5-(2-chlorbutyl)-thiazol, 50 cm³ 96 % Ethanol und 0,9 g nasser Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (Palladium-Gehalt: 8 %) verwendet werden.
- 3,7 g (81 %) 4-Methyl-5-(2-chlorbutyl)-thiazol werden in Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten. Ihr Siedepunkt beträgt 94ºC bei einem Druck von 66,5 Pa, nD²&sup0; = 1,5263.
- Analyse berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub2;ClNS:
- Berechnet: C%=50,64, H%=6,37, N%=7,38, Cl%=18,69, S%=16,90;
- Gefunden: C%=49,98, H%=6,21, N%=7,12, Cl%=18,20, S%=17,08.
- Die Struktur der Verbindung wird durch die IR- und NMR- Daten bestätigt.
- Es wird wie in Beispiel 12 beschrieben vorgegangen, wobei 15,3 g (0,05 mol) 3-Thiocyanato-5-chlor-2-hexanon und 16 cm³ 83 % Phosphorsäure verwendet werden.
- 11,2 g (73 %) 2-Hydroxy-4-methyl-5-(2-chlorpropyl)-thiazol werden erhalten, das bei 91-93ºC schmilzt.
- Analyse berechnet für C&sub7;H&sub1;&sub0;ClNOS:
- Berechnet: C%=43,85, H%=5,25, N%=7,30, Cl%=18,49, S%=16,72;
- Gefunden: C%=43,52, H%=5,12, N%=7,05, Cl%=18,50, S%=16,82.
- Die Struktur der Verbindung wird durch die IR- und NMR- Daten bestätigt.
- Es wird wie in Beispiel 12 beschrieben vorgegangen, wobei 13,3 g (0,064 mol) 3-Thiocyanato-5-chlor-2-heptanon und 14 cm³ 85 % Phosphorsäure verwendet werden.
- 9,5 g (71,5 %) 2-Hydroxy-4-methyl-5-(2-chlorbutyl)-thiazol werden erhalten, das bei 84-85ºC schmilzt.
- Analyse berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub2;ClNOS:
- Berechnet: C%=46,70, H%=5,88, N%=6,80, Cl%=17,23, S%=15,58;
- Gefunden: C%=46,04, H%=5,61, N%=6,20, Cl%=16,98, S%=15,30.
- Die Struktur der Verbindung wird durch die IR- und NMR- Daten bestätigt.
- Es wird wie in Beispiel 14 beschrieben vorgegangen, wobei 9,7 g (0,05 mol) 2-Hydroxy-4-methyl-5-(2-chlorpropyl)-thiazol, 15,3 g (0,1 mol) Phosphorylchlorid und 26 cm³ wasserfreies Chlorbenzol verwendet werden.
- 8,4 g (83,3 %) 2-Chlor-4-methyl-5-(2-chlorpropyl)-thiazol werden in Form eines farblosen Öls erhalten. Sein Siedepunkt beträgt 102ºC bei einem Druck von 80 Pa, nD²&sup0; = 1,5400.
- Analyse berechnet für C&sub7;H&sub9;Cl&sub2;NS:
- Berechnet: C%=40,00, H%=4,31, N%=6,66, Cl%=33,74, S%=15,26;
- Gefunden: C%=39,85, H%=41,35, N%=6,76, Cl%=33,65, S%=14,95.
- Die Struktur der Verbindung wird durch die IR- und NMR- Daten bestätigt.
- Es wird wie in Beispiel 14 beschrieben vorgegangen, wobei 7,4 g (0,036 mol) 2-Hydroxy-4-methyl-5-(2-chlorbutyl)-thiazol, 11 g (0,072 mol) Phosphorylchlorid und 19 cm³ wasserfreies Chlorbenzol verwendet werden.
- 6,7 g (83,3 %) 2-Chlor-4-methyl-5-(2-chlorbutyl)-thiazol werden in Form eines farblosen Öls erhalten. Sein Siedepunkt beträgt 108ºC bei einem Druck von 53,2 Pa, nD²&sup0; = 1,5352.
- Analyse berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;NS:
- Berechnet: C%=42,86, H%=4,94, N%=6,28, Cl%=31,63, S%=14,30;
- Gefunden: C%=42,98, H%=4,81, N%=6,21, Cl%=31,44, S%=14,20.
- Die Struktur der Verbindung wird durch die IR- und NMR- Daten bestätigt.
- Eine Mischung von 17,7 g (0,1 mol) α-Chlor-α-aceto-γ- valerolacton [hergestellt gemäß J. Am. Chem. Soc. 67, 398 (1945)] und 35 cm³ abs. Salzsäure wird langsam unter Rühren auf 90ºC erhitzt und bei dieser Temperatur gerührt, bis die Gasbildung aufhört. Nach dem Abkühlen wird die dunkle Lösung in 100 cm³ Wasser gegossen, das sich abtrennende Öl wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform enthaltende Lösung wird mit 50 cm³ 5 % Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach dem Eindampfen wird das verbleibende Öl im Vakuum destilliert. 5 g (30 %) 3,5-Dichlor-2-hexanon werden in Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten. Der Siedepunkt beträgt 38ºC bei einem Druck von 26,6 Pa.
- Analyse berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub0;Cl&sub2;O:
- Berechnet: C%=42,62, H%=5,96, Cl%=41,94;
- Gefunden: C%=42,77, H%=5,76, Cl%=41,50.
- Die Struktur der Verbindung wird durch die IR- und NMR- Daten bestätigto
- Einer Lösung von 58,2 g (0,37 mol) α-Acetyl-γ-ethyl-γ- butyrolacton [hergestellt gemäß J. Pharm. Sci. 52, 733 (1963)] in 60 cm³ Benzol werden 50 g (0,37 mol) Sulfurylchlorid tropfenweise unter Rühren und Kühlen während 2 h zugesetzt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 5 und 10ºC gehalten wird. Nach dem Abschluß des Zusatzes wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und bei dieser Temperatur gerührt, bis die Gasbildung aufhört. Dann wird sie in 400 cm³ Wasser gegossen, die Phasen werden getrennt, und das Wasser wird mit 200 cm³ Benzol extrahiert. Die Benzol enthaltende Lösung wird mit 100 cm³ 5 % Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach dem Eindampfen wird das verbleibende Öl im Vakuum destilliert. Die Titelverbindung wird in Form einer farblosen Flüssigkeit in einer Menge von 58,9 g (82,5 %) erhalten, ihr Siedepunkt beträgt 91ºC bei einem Druck von 80 Pa, nD²&sup0; = 1,4623.
- Analyse berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub1;ClO&sub3;:
- Berechnet: C%=50,40, H%=5,81, Cl%=18,60;
- Gefunden: C%=50,63, H%=5,55, Cl%=18,84.
- Die Titelverbindung wird gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei von 49 g (0,26 mol) α-Chlor- α-acetyl-γ-ethyl-γ-butyrolacton und 98 cm³ abs. Salzsäure ausgegangen wird. Nach Destillation werden 22 g (47 %) der Titelverbindung erhalten. Ihr Siedepunkt beträgt 68-70ºC bei einem Druck von 133,3 Pa, nD²&sup0; = 1,4600.
- Analyse berechnet für C&sub7;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;O:
- Berechnet: C%=45,91, H%=6,60, Cl%=38,73;
- Gefunden: C%=45,66, H%=6,55, Cl%=38,90.
Claims (16)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel
worin R 2-Chlorethyl, 2-Chlorpropyl oder 2-Chlorbutyl bedeutet,
und von Säureadditionssalzen hievon, gekennzeichnet durch das
Umsetzen eines 3-Thiocyanato-5-chlor-2-alkanons der allgemeinen
Formel
worin R 2-Chlorethyl, 2-Chlorpropyl oder 2-Chlorbutyl bedeutet,
a) in einem organischen Lösungsmittel mit
Chlorwasserstoffgas, wobei ein 2-Chlor-4-methyl-5-(2-chloralkyl)-thiazol
erhalten wird der allgemeinen Formel
worin R 2-Chlorethyl, 2-Chlorpropyl oder 2-Chlorbutyl bedeutet,
bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 100ºC, oder
b) mit einer wässerigen Mineralsäure, wobei ein 2-Hydroxy-
4-methyl-5-(2-chloralkyl)-thiazol erhalten wird der allgemeinen
Formel
worin R 2-Chlorethyl, 2-Chlorpropyl oder 2-Chlorbutyl bedeutet,
das mit einem Halogenierungsmittel behandelt wird, wobei
ein 2-Chlor-4-methyl-5-(2-chloralkyl)-thiazol der allgemeinen
Formel (II) erhalten wird,
und anschließendes Hydrieren der Verbindung der allgemeinen
Formel (II) in Anwesenheit eines
Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators, eines Palladium enthaltenden Selenium-Katalysators oder
eines Rhodium oder Ruthenium enthaltenden Katalysators in einem
organischen Lösungsmittel, wobei 4-Methyl-5-(2-chloralkyl)-
thiazol der allgemeinen Formel (I) erhalten wird, worin R wie
oben definiert ist, und gegebenenfalls Überführen der Verbindung
der allgemeinen Formel (I), worin R wie oben definiert ist, oder
eines Hydrochloridsalzes hievon, auf an sich bekannte Weise, in
ein anderes Säureadditionssalz oder Freisetzen einer Verbindung
der allgemeinen Formel (I), worin R wie oben definiert ist, aus
ihrem Säureadditionssalz.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R 2-Chlorethyl bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, gekennzeichnet
durch die Durchführung der Hydrierung in Anwesenheit eines
Säurebindungsmittels, vorzugsweise in Anwesenheit von
Triethylamin.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet
durch die Verwendung von aliphatischen Alkoholen, mit
aliphatischen Alkoholen gebildeten Fettsäureestern, aromatischen
Kohlenwasserstoffen oder offenkettigen Ethern als organisches
Lösungsmittel.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet
durch die Durchführung der Hydrierung bei oder über
Atmosphärendruck, jedoch höchstens bei einem Druck von 0,7 MPa.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet
durch die Durchführung der Ringschlußreaktion von Verbindungen
der allgemeinen Formel (IV) zu Verbindungen der allgemeinen
Formel (II) in wasserfreien, mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmitteln, die Wasser nicht lösen, vorzugsweise in Butylacetat.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die wässerige Mineralsäure wässerige Phosphorsäure
ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet
durch das Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
mit einer wasserigen Mineralsäure bei einer Temperatur im
Bereich von 50ºC bis 120ºC.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, gekennzeichnet
durch das Halogenieren der Verbindungen der allgemeinen Formel
(III) mit Phosphorylchlorid, Phosphorpentachlorid oder
Phosphortrichlorid.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, gekennzeichnet
durch das Halogenieren der Verbindungen der allgemeinen Formel
(III) in einem halogenierten aromatischen Lösungsmittel.
11. Verbindung der allgemeinen Formel
worin R 2-Chlorethyl, 2-Chlorpropyl oder 2-Chlorbutyl bedeutet.
12. Verbindung nach Anspruch 11, worin R 2-Chlorethyl bedeutet.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel (IV) nach einem der Ansprüche 11 oder 12, gekennzeichnet
durch das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einem anorganischen Thiocyanat.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das
anorganische Thiocyanat ausgewählt wird aus Natriumthiocyanat,
Kaliumthiocyanat und Ammoniumthiocyanat.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet,
daß das Verfahren in Anwesenheit von einem Lösungsmittel, wie
aliphatischen Alkoholen, aliphatischen Ketonen, mit
aliphatischen Alkoholen gebildeten Fettsäureestern oder Wasser
durchgeführt wird.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß dem Verfahren das Verfahren nach Anspruch 13
vorausgeht, ohne Isolieren der Verbindungen der allgemeinen
Formel (IV).
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