DE1695252A1

DE1695252A1 - Thiazolderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1695252A1
Application number: DE19661695252
Authority: DE
Inventors: Walter Hepworth; Stacey Gilbert Joseph
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1965-10-07
Filing date: 1966-10-05
Publication date: 1971-03-18
Also published as: IL26603A; NL6614130A; GB1099389A; ES331997A1; US3749787A; US3538107A; CH515922A; BE687981A; FR1509969A; SE358397B; SE346112B; FR6190M; SE364049B; NL130759C; DK112733B

Description

ICI Case PH.18771/19252/19398

Beschreibung zur Patentanmeldung der

Firma XMPERIAL CHEMICAL BTDUS TR IBS LIMITED, London,

betreffend:

"£hiasolderivate und Verfahren zu deren- Herstellung⁵¹

Die Priorität der Anmeldungen in Großbritannien vom 7.10,1965, 21.4.1966,. 16,6,1966 und 9·9.1.966 ist in.. Anspruch genommen.

Die Erfindung betrifft neue Sbiaaolderivate, die als entzttndungs^ und fiebermildernde-sowie schmerzlindernde .Mittel wirksam sind und die Konzentration von fibrinogen sowie von Chlolesterin und/oder Triglyceriden im Blut verringern und somit zur Behandlung oder Prophylaxe von der Cöronararterie- kranfciieit und von Atherosklerose geaig::!.v:t so in köiüi-rr:.

Gemäß üer Erfindung rerden Thiaaolderivste ä.ex ]?orrnel:· -

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Unterlagen ₍Art7 Π ΑΙ».2Νγ.1 SatzS

und deren Salze geschaffen, wobei- Y oder Z in der 2-Stellung dea Thiazolkerns liegt, X ein Wasserstoff atom oder ein Alkylradikal darstellt und Y ein Phenyl- oder Aralkylradikal darstellt, das einen oder zwei Halogensubstituenten im Arylring trägt,oder wobei Y ein Phenyl-· oder Aralkylradikal darstelltj das einen ifitro- oder Trifluormethylsubstituenten in der p-Stellung des Arylrings trägt, und wobei Z eine Gruppe der -CR R R -darstellt, wobei E. und R ,. die einander

gleich oder voneinander verschieden Bein können, ^iässerstoffatome oder Alkylradikale darstellen und R ein Radikal der Formel: -CH, -GO₂R^ oder -COHEEr darstellt, wobei R^4- ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aralkyl- oder Arylradikal darstellt und R^ ein Wasserst off atom oder ein Hydroxy-, Amino-,■Dialkylaminoalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Garboxyalkylradikal darstellt.

Stellt X ein Alky!radikal dar, so kann dieses z.B. ein solches mit höchstens 5 C-Atomenj wie .z.B. das Methylradikal, sein.

' ^; ":■■■■■

Stellt Y ein Aralkylradikal dar, so kann dieses z.B. ein Phenylalkylradikal mit höchstens 9 C-Atomen,beispielsweise das Benzylradikal, sein, das in der o.a. Weise substituiert ist. Der Halogensubstituent bzw. die Halogensubstituenten, die eventuell in der Gruppe Y enthalten sind, können■aus ■ Fluor-, Chlor- und Bromatomen gewählt werden.

Stellt R¹ oder R² ein Alkylradikal dar, so kann dieses_: z.B. ein solches mit höchstens 4 C-Atoinen, beispielsweise das Methyl-, Äthyl- oder Isopropy!radikal, sein.

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BAD ORIGINAL

Stellt .H ein Alkyl- oder Hydroxyalkyl^ dilcal dar, so kann es ζ_β B. Alkyl- "bzw. Hy ar oxy alky !radikal mit höchstens 5 C-Atomen, beispielsweise das Methyl», Äthyl-, n~Butyl~ oder 2-Hydroxyäthylradikal, sein. Stellt R⁴ ein Dialkylaminoalkylradikal dar. so kann es z.B. ein solches mi't höchstens 8 C-Atomen, beispielsweise das 2-Diäthylauiinoäthylradikal, sein. Stellt R ein Aralkyl- oder Ary!radikal dar, so kann es z.B. ein Phenylalkylradikal mit höchstens g. C-Atomen, wie z.B. das Benzylradikal _f oder das Phenylradikal sein.

Stellt R^ ein Dialkylaminoalky!radikal dar, so kann dieses z.B. ein solches mit höchstens 8 C-Atomen, beispielsweise das 2~Diäthylarainoäthylradikal, sein. Stellt R^ ein Alkoxycarbonylallcjrlradikal dar, so kann es z.B. ein solches.mit höchstens 5 C-Atomen, teispielsweise des Methoxycarbonylmethylradikal,''sein. Stellt R ein Oarboxyalkylradikal dar, so kann dieses ein solches mit höchstens 3-C-Atomen, beispielsweise das Carhoxymethylradikal, sein.

Wenn der Substituent Z eine jtfitril-, Ester- oder Amidgruppe ist, sind als Salze solche pharmazeutisch zulässigen Säureadditionßsalze wie z_eB. ein PIy dr ο chlor id, Hydrobromid, Sulfat oder Phosphat geeignet. Wenn der Substituent Z das Oarboxyradikal enthält, sind als Salze diejenigen mit Alkalimetallen oder Brdalkalien, wie z.B. Natrium- oder Calciumsalse, oder diejenigen mit pharmazeutisch zulässigen organischen Basen geeignet.

Die bevorzugten Thiazolderivate nach der Erfindung sind: 2-(4-Chlorphenyl)thiazol-4-ylessigsäure, öi-/2-(4-Chlorphenyl)-thiazol-4~yl7propionsäure, 2-(4-Trifluorraethylphenyl)thiazol-4-ylessigeäure, Natrium- oder Calcium-Ci-/^— (4-Bromphenyl)-thiazol-2-yl7propionat und Methyl-«-^--(4-Chlorphenyl)-thiazol-2-yl7propionat, wovon die erstgenannte Verbindung besonders bevorzugt ist.

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BAD ORIGiNAL

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Thiazolderivnte der Formel:

1t}2 i-i_n tj4-

—-OR¹R

JLx

und deren Salze, wobei X, Y, H¹ _f R² und R^ die o_ea. Bedeutungen haben, vorausgesetzt, daß U^ kein Wasserstoffatom darstellen kann, vorgeschlagen, das darin besteht, daß eine Verbindung der -Formel:.Y.CS.HH₂, wobei-T die o.a. Bedeutung hat, mit einer Verbindung-der "Formel:

Hai.CHX.CO.OR¹R².CO₂R⁴

zur Reaktion gebracht wird, wobei X₉ R₅, R und IT' die o.a. Bedeutungen haben, vorausgesetzt, daß R kein Wasserstoffatom darstellen kann» und wobei Hai ein Halogenetorn darstellt.

Das ^TIalogenatojn Hai kann zweckmäßig ein Chlor-, Brom- oder Jodatome sein. Die Reaktion kann in einem Verdlinnüngs- oder Lösunirsmittel, wie s,B, Äthanol, durchgeführt und-durch Wärmezufuhr beschleunigt oder sum Abschluß gebracht werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird'ein Verfahren zur !ierstellung der Thia20lderiyate der Formel:

■". ;■· H-

JL JL
^ S

cR¹R².CO_R⁴ ^ S ² -

und deren Salze, wobei X, Y, R^1-, R² und R^-die o.a. Bedeutungen haben, vorausgesetzt, daß R- kein Wasserstoffetorn darstellen kann, vorgeschlagen, das darin besteht, daß eine Verbindung der Formel: Y.CS.NH₂, wobei Y die o.a. Bedeutung hat,

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BAD

mit einer Verbindung der Formel;

X.CG.CH(Hai).OR¹R².COR⁴

zur Reaktion gebracht wird,, wobei X₁ Hal, R , R und R die o*a. Bedeutungen haben, vorausgesetat, daß R Ice in Wasserstoffatom darstellen darf.

Die Reaktion kann in einem Yeräxinnün/rs- oder Lösungsmittel, v/ie z.B. Äthanol, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder, zum Abschluß gebracht werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Thiazolderivate der Formel:

und deren Salze, wobei X, Y und Z die 0_o3. Bedeutungen haben, vorgeschlagen, das darin besteht, daβ eine Verbindung der Formel: Z.CS^iiHL, x\robei Z die o„a. Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel: TJaI.OHX₄CO.Y zur Reaktion gebracht wird, wobei X, Y und Hai die o.a. Bedeutungen haben.

Die Reaktion kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, v/ie z.B. Äthanol, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden.

N-

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1-2 und deren Salze, wobei X, Y, R und R die o.a, Bedeutungen haben und R^ das Cyano- oder Carbamoylradikal oder ein Allc~ oxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylradikal darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, daß eine Verbindung der Formel: R¹R²R⁵CC!?, wobei K¹, R²" und R⁵ die o.a. Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel: HS.CHX.CO.Y zur Reaktion gebracht wird, wobei X und Y die o.a. Bedeutungen haben.

Die Reaktion wird vorzugsweise in. Gegenwart von einer Base, wie z.B. Diäthylamln, durchgeführt. Sie kann auch zweckmäßig in einem Verdünnunge- oder Lösungsmittel, wie a.B, Äthanol,, durchgeführt werden.

Gemäß einem v/eiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren sur Herstellung der !Phiazolderivate der Formel:

HO₂CR¹R²C

1 2

und deren Salze, wobei Y oder die -CR R .CO.H-Gruppe in der

2 p

2-Stellung des Thiazolkerns liegt und X, Y, R¹ und R die o.a. Bedeutungen haben, vorgeschlagen, das darin besteht, daß ein Thiazolderivat der Formel:

R⁶O₂CR¹R²C—[f

_Y><

12 6

hydrolysiert wird., wobei Y oder die -CR R .CO_R -Gruppe in der 2-Stellung des Thiazolkerns liegt und X, Y, R und R die o.a. Bedeutungen haben und R ein Alkyl-, Aralkyl- oder Arylradikal darstellt. ■

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BAD

R kann zweckmäßig z.B. ein Alkylradikal mit höchstens 5 C--Atomen, wie z.B. das Methyl-, Äthyl- oder n~Butylradikal, oder ein Phenylalkylradikal mit höchstens 9 O-Atomen, vd.e z.B. das Benzylrädikal, oder das Phenylradikal darstellen. Als Beispiele für ein geeignetes hydrolytisches Kittel kann man eine Base, wie z»B. ein Alkalimetallhydroxyd wie Kaliumhydroxyd, erwähnen. Die Hydrolyse kann in einem lösungsmittel, wie z,B. Ithanol oder Wasser;, durchgeführt und durch. Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht v/erden.

G-emäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wire ein Verfahren, zur Herstellung der Thiazolderivate der Pormel:

N -η

H JR: CO. R¹ R²C Η- 4|—

1 2

und deren Salze, wobei Y oder die -CR R .COiTIi -Gruppe in der■2-Steilung des Thiazolkerns liegt und X, Y, R' und R die o.a. Bedeutungen haben, vorgeschlagen, das darin besteht, daß ein Thiazolderivat der Formel:

Λ O

wobei Y oder die -OR R . Clf-Gruppe in der 2-Stellung des Thiazolkerns liegt und X, Y,R' und R die o.a. Bedeutungen haben, hydrolysiert wird.

Als Beispiele für ein geeignetes hydrolytisches Mittel kann man eine Säure, beispielsweise eine anorganische Säure wie Schwefelsäure, erwähnen. Die Hydrolyse kann durch. Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden.

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Gemäß einem v/eiteren. Merkmal der Erfindung- wird ein Terfallren zur Herstellung der l'hiazolderivate der P

HO₀CR¹R²O 4-

und deren Salze, wobei Y oder die -OR'R^_tCÖ_oII~Gruppe in. der 2-Stellung des- Thiazolkerns liegt und X, Y_} H¹ und Il die o_ta„ Bedeutungen haben, ^vorgeschlagen, das darin besteht> daß ein Thiaaolderivat der Formeln

-H-X

U j

Ί Ο = 7

v/öbei Y oder die -GR'R .R'-frruppe in der 2-Steilung des T'iiiazGlkerns liegt, imd X, T₁ R und R"= die o_t a._r Dedeiitunge'n haben und R⁷ das Cyano- (CiT) oder CarbaDoylrsdi!:aJ. (COIiH₂) daratellt, aydrolysiert wird.

Als Beispiel für ein geeignetes ixydrolytiseh.es Mittel kann man eine Base, beispiel;3v;eiae ein Alkali-metallhydroxyö v/ie Ealiumhydroxyd, oder eine Säure, beiapielsv/eise eine anorganische Säure vue Salzsäure, erwähnen. Hie Hydrolyse kann in einem Lösungsmittel, wie- z.B. Wasser oder Äthanol, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht -"werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird- ein Verfahren zur Herstellung der Thiazpläerivate der Formel:

SFCR¹R²O ——

109812/1796 bad original

1 2 und deren Salze, wobei I oder die -CR R »Cli-GrupOe in der

•i ~ Ο

2-Stellung des Thiazolkerns liegt und X, Y, R und R, die o.a. Bedeutungen haben, "vorgeschlap-ens das darin besteht, daß ein Cyanid eines Metalls, wie 3„B. 2Jatriumeyani&_s Kaliumcyanid oder Kupfer-I~cyaiiid, mit einer Verbindung der Formel:

-I 4-*

HaLR¹R²C

1 2

sur Reaktion gebracht wird, wobei Y oder die -CR R"*HaI-G-ruppe in der 2-Steilung des Thiasolkerns liegt und 'Ä, Y_v

1 2

R und R und Hai die o₄a, Bedeutungen haben.

Die Reaktion kann in einem Yerdünnungs- oder Lösungsmittel„ wie z„B. Äthanol. Benzylcyanid oder Dimethylsulfoxydy durchgeführt und durch wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht v/erden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung derjenigen der neuen Thiaaolderivate nach der Erfindung, bei denen R ein Wasserstoffatom oder

ein Alkylradikal und R" ein Alley!radikal darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, daß die entsprechende Verbindung.

1 2

bei der R ein Wasserstoffatom und R " ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal darstellt, alkyliert wird.

Die Alkylierung kann z.B, durch Reaktion eines Alkalimetallderivats, z.B. das iiatriumderivat des entsprechenden Thiazolderivats mit einem Allcylhalogenid _t s,E. Methyl j ο did, duz'chgeführt v/erden.

Semäß einem weiteren Herkmal der Erfindung wird ein "Verfahren zur Herstellung der Thiazolderlrate der Formel:

109812/1796 B_AB

und deren Salze, wobei Y oder die -CR¹R «,OCßlHR^-Gruppe in

1 '2 der 2-Stellimg des Thiazolkerne" liegt und X, Y, R und R die o_tta_o Bedeutungen haben und R das Hydroxy- oder Aminoradikal oder ein Dialkylaininoalkylradikal darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, daß eine Verbindung der Pormel:

H-

R⁶O-CK¹R²O—[)- if-X

wobei Y oder die -GR R% 00 Jl^D.-&ruppe in der 2-Stellung des

2 12 ' Thiazolkerns liegt und X, Y, R und R die o_ta, Bedeutungen haben und R ein Alkylradikal mit höchstens 4 C-Atomen oder das Phenyl- oder Benzylradikal darstellt, mit einer Verbindung der Pormel: R NHp zur Reaktion gebracht wird, wobei R^ die o_ea» Bedeutung hat.

Die Reaktion kann in einem Terdiinnungs- oder Lösungsmittel, wie z.B. Methanol,durchgeführtwerden.

Geraäß einem weiteren Merlcmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Thiazolderivate der Formel:

und deren Salze, wobei Y oder die -CR¹R .CO^₁R -Gruppe in der 2-Steilung des Thiazolkerns liegt und X, Y, R und R die o,a, Bedeutungen haben und R ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-,

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Dialkylaminoalkyl-, Ar alkyl- oder Arylradikal darstellt, vorgeschlagen» das darin besteht, daß ein üibiazolderivat der Formel:

HOC.R¹R²C

wobei Y oder die -CR R „CO^H-G-ruppe in der 2-Stellung des

1 2 Thiazolkerns liegt und X, T, R und R' die o_ca. Bedeutungen

haben, mit einer Iiydroxyverbindung der Formel: R⁰OH ver~

estert wird, wobei R die ο«a_u Bedeutung hat. ^

8 4- *

R kann zweckmäßig die hinsichtlich R angegebenen Radikale darstellen.

Die Veresterung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z.Bv in Gegenwart von einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, oder von Dicyclohexylcarbodiimid. Stellt R ein Hydroxyalkylradikal dar, so kann der Reaktionsteilnehmer der Formel R OH durch daB entsprechende Carbonat ersetzt werden. Die Reaktion kann durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht und ggfs* in einem Terdünnungs- oder lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, durchgeführt werden.

Gemäß einem v/eiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung derjenigen fhiazolderivate nach der Erfindung, die die Formel:

aufweisen, und deren Salze, wobei Y oder die -CR¹R².COHHR⁵-Gruppe in der 2-Stellüng des Thiazolkerns liegt und X, Y, R¹

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und R die o.a. Bedeutungen haben und R ein Allcoxycarbonylalkyl- oder Diälky-larainoalkylradik;?l darstellt," -vor ge schlagen, das darin besteht, daß eine Verbindung der Formel:

•wobei Y oder die --0R¹R²^O₉H-GrUpPe in dar 2~Stelltmg des

1 " 2 _s Thiazolkerns liegt und X", Y, R und R die o.a. Bedeutungen

haben, mit einem Amin der lOi'mel R .ETH₂S wobei R"³ die o.a.» Bedeutung hat, in Gegenwart von Meyclohexylcarbo&iimid zur P Reaktion gebracht wird.

R^ kann zweckmäßig die weiter oben angegebenen Radikal darstellen . Die Reaktion kann in einein Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie z.B.- trockenem Chloroform, durchgeführt werden.

c ■ ■ . " Die Produkte, bei denen R^J ein Alkoxy carbonyl alley Ir adilcal darstellt, können durch Hydrolyse in die entsprechenden Verbindungen. bei denen R- ein Carboxyalkjrlradikal darstellt, umgewandelt v/erden. Daselbe gilt für die Salze dieser Verbindungen, Als hydrolytisches Mittel kann man zweckmäßig eine Base, beispielsweise ein Alkalimetallhydroxyd,. z.B. Natriumhydroxyd, verwenden, . · -

G-emäß einem weiteren !Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Thiazolderivate nach der Erfindung, die die Formel:

R⁸O₂CR¹R²G

aufweisen, und deren Salze, wobei Y, R und R und R die

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BAD ORIGINAL

o«a. Bedeutungen "haben, vorgeschlagen, aas darin bestellt, daß eine Verbindxtng dei* Formel: Y.OHHaI.OiIO, wobei Y und Hai die o,a„ Bedeutungen haben., mit einer Verbindung der Formel: R⁸O₂0.0R¹R².CSIffiL, wobei R¹, R² und R^S die o.a. Bedeutungen haben,.zur Reaktion gebracht wird.

Die Reaktion kann in einem Verdiinnungs- oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Thiazolderivate nach der Erfindung, die die Formel:

j" τ;

R⁸O₀ C. R¹ R²C 11 'LY

1 P Pt

aufweisen, wobei X, Y, R , R und R die ο«,&, Bedeutungen haben j und deren Salze., vorgeschlagen» das darin besteht, daß eine Verbindung der Formelί R⁸0_o.0.CR¹R² _e0SNH_rt, wobei R¹,

2 8 '"

R und R die o»a, Bedeutungen haben_f mit einer Verbindung der Formel: Y.OHHaI.COS, wobei X, Y und Hai die o.a. Bedeutungen haben» zur Reaktion gebracht wird.

Die Reaktion kann in einem Verdünnungs- oder lösungsmittel. wie z.B₀ Äthanol, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht v/erden.

Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausfiihrungsbeispiölen rein beispielsweise näher erläutert, wobei alle Mengenangaben auf das Gewicht bezogen sind.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 25,5 !Peilen Ithylthiocarbamoylacetat,

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48,5 Teilen 4~Bromphenacylbromid und 120 Teilen Äthanol wird 45 Minuten unter Rückfluß gekocht. Dann wird das'Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit einer wäßrigen Kaiiumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Die Suspension wird mit Äther extrahiert, und die ätherische Lösung" wird mit Wasser gewaschen und anschließend an wasserfreiem natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft, und der feste Rückstand wird aus Oyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man Äthyl-4-(4-Bromphenyl)tniazol-2-ylacetat, Smp. 71,5 - 72,5⁰C.

Auf ähnliche Weise können die folgenden Analoge aus den entsprechenden Ausgangsstoffen erhalten werden:

Äthyl-4-(4-chlOrphenyl)thiazol-2-ylacetat, Smp. 69 -

70⁰O;-und '

Äthyl-4-(4-nitrophenyl)thiazol-2-ylacetat, Smp. 101 102°0.

Beispiel 2 _s

Eine Mischung aus 6,5 Teilen Äthyl-4-(4-brompaenyl)thiazol-2-ylaeetat und 40 Teilen einer 10^-igen wäßrigen Kaliumhydroxydlööung wird 10 Minuten unter Rückfluß gekocht. Die klare Lösung wird abgekühlt und durch Filtration geklärt. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt, wobei die Temperatur zwischen 15 und 20⁰O gehalten wird. Der entstehende Niederschlag aus 4-(4-Bromphenyl)thiazol-2-yle3sigsäure wird abgefiltert, gründlich mit Wasser gewaschen und an Kiosphorpentoxyd in Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Diese Verbindung zerfällt bei 122 - 123⁰O.

Beispiel 3 -

Eine Mischung aus 2,5 Teilen Tiiiocarbamoylacetonitril, 6,9 Teilen 4-Bromphenylacylbromid und 16 Teilen Äthanol wird ,;

109812/17H i I ,

BAD ORIGINAL · > »

30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das Äthanol wird dann unter vermindertem Druck ahdestilliert, und der Rückstand wird mit verdünnter wäßriger Xaliumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Der in Suspension befindliche Peststoff wird mit MethylendiChlorid extrahiert, worauf der Extrakt mit Wasser gewaschen und an wasserfreiem natriumsulfat getrocknet wird. Das lösungsmittel wird abgedampft, und der Ruckstsjid wird aus Äthanol in Gegenwart von Entfärbungakohle umkrist'allisiert. Somit erhält man 4-(4-Bromphenyl)-2~cyanomethylthiazol, Smp. 124 - 126⁰C.

Beispiel 4

Es werden 14 Heile 4~(4-Bronplienyl)-2-cyanomethylthia3ol in 70 Teilen konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst, und die lösung wird 30 Minuten auf TOO⁰O erwärmt« Die dunkle Lösung wird abgekühlt und in zerkleinertes Eis eingegossen, woa?auf der pH-Wert mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf 8 eingestellt wird.

Der Feststoff wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet* Der Feststoff wird dann aus Äthylacetat unter gleichzeitiger Behandlung mit Entfärbungskohle umkristallisiert. Somit erhält man 4-(4-Bromphenyl)thiazol~2-ylaoetamid, Smp„ 168 - 169⁰C.

Beispiel 5

Eine lösung von 32,5 Teilen 4-rBromthiobenzamid und 31,5 Teilen Äthyl-Y-bromacetacetat in 200 Teilen Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann in noch heißem Zustand durch Filtration geklärt. Das Äthanol wird abdestilliert, und der Rückstand wird zusammen mit einem Oberschuß an wäßrigem Natriumbicarbonat und Äther gerührt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Somit erhält man Äthyl-2-(4-bromphenyl5~ thiazol-4-ylacetat, Smp. 44 - 45⁰C. ^s

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Es werden 8_Γβ Teile (4'~Ghlor)thiobenza";nid' in 40 Teilen heißen Äthanols aufgelöst, worauf 11 »15 Teil© Ithyl-ß-bromlävulinat tropfenweise während 10 Minuten hinzugegeben werden. Die Mischung-wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht, worauf das Äthanol abdestilliert wire* Das rüekständliehe Hydrobromid ■ wird zusammen mit einem Überschuß an v/äßrigea liatriumbicarbonat und Äther gerührt _t und der ätherische Extrakt wird- abgetrennt und an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. - ITach Abdampfen des Äthers und Umkristallisierung des Rück- ^ Stands aus Cyclohexan erhält man A"thyl-2~(4-chlorphenyl)-4-™ aiethylthiaaol~5'-ylacetat_? Smp. 57 C (nach Umkristallisierung aus Petroläther, Sdp. 40-6ö°C).

Beispiel.7

Es werden 5,6 Teile Ä'thyl-ß-bromlävulinat längsam einer Lösung Ton 4-6 Teilen (4-Chlorphenyl)thioacetafflid in 40 Teilen kochenden Äthanols zugegeben. Die Mischung wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht, und das Lösungsmittel wird dann' abgedampft. Der ölige Yerdampfungsrückstond wird mit 40 Teilen Aceton vermengt} und diese Mischung wird gefiltert, um Spuren von Peststoffen zu entfernen, ΤΓο-m Pil trat .wird das Aceton abgedampft, und dem öligen Rückstand wird eine Lösung Von Chloric Wasserstoff in Äther im Überschuß zugesetat. Der Äther wird von dem so erhaltenen festen Hydrochlox-id abgegossen, und der Peststoff wird mit einem Gemisch behandelt, das aus Äther und so viel verdünnter wäßriger Ifetriumbicarbonatlösung besteht, um ein alkalisches Medium su schaffen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der ölige Rückstand wird in 15 Teilen Methanol aufgelöst, das so viel 40#-ige wäßrige Natriumhydroxydlösung enthält, um einen pH-Wert von 10 zu ergeben. Die Lösung wird dann 10 Minuten unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird mit 100 Teilen Wasser v-er-

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BAD ORIGINAL

dünnt und durch. Zugabe von Essigsäure angesäuert. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird gründlich mit Wasser gewaschen und dann zusammen mit einer-wäßrigen Hatriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die Mischung wird gefiltert, und das ÜTiltrat wird mit Essigsäure angesäuert, Somit erhält man 2~(4~Chlorbenzyl)~4~methylthiazol~5~ylessigsäure_; Smp. 197°$.

Beispiel 8

Es werden 7,2 Teile Diäthylamin au einer ständig gerührten. Suspension von 11,55 !Heilen 4~Brom~iJ-mercaptoacetop.ta.enon in 5,65 Teilen Äthylcyanoacetat und 25 Teilen Äthanol zugegeben. Fach 45 Minuten wird das feste Produkt abgefiltert, und das * ÜTiltrat wird mit 60 Teilen Wasser verdünnt, um eine zweite Menge des festen Produkts niederzuschlagen. Die zusammengebrachten !Feststoffe werden, dann getrocknet und gründlich zusammen mit 70 Teilen Äthylacetat verrührt. Die Mischung wird gefiltert, und dem Filtrat wird äthanolischer Chlorwasserstoff zugegeben, bis kein Feststoff mehr niedergeschlagen wird. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird zusammen mit einer verdünnten wäßrigen Kaliunihydroxydlösung im Überschuß geschüttelt. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wird abgetrennt und -getrocknet. Das lösungsmittel wird abgedampft, und der Rückstand wird aus Cyc3.ohexan urakristallisiert. Somit erhält man Äthyl~4~(4~ (( bromphenyl)thiazol~2~ylacetat, Snip. 72,5 - 74⁰O.

Da3 als Ausgangsstoff verwendete 4-Brom-ii-mercaptqace'tophenon kann wie folgt erzeugt werden:

Ea werden 27,8 Teile 4-Bromphenacylbromid, 12,5 Teile Kaliumthiolacetat und 80 Teile Äthanol 10 Minuten unter Rückfluß gekocht. Die heiße Mischung wird gefiltert und dann abgekühlt. Der dabei niedergeschlagene !Feststoff wird abgefiltert und aus Äthanol urakristallisiert. Somit erhält man fl-Acetylthio-4-bromacetophenon, Smp. 70 - 70,5⁰C 1 Teil dieser Verbindung wird zusammen mit 10 Teilen einer wäßrigen 1On~Kaliumhydroxyd-

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lösung 2 Stunden unter Stickstoff verrührt. Die Mischung wird gefiltert, und das Piltrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man 4~Brom-ft~mercaptoacetophenon, Smp. 84· - 86⁰C.

Beispiel 9

Eine Suspension von 10 Teilen 4-(4-Broinphenyl)-2~cyanomethyl_r· thiazol in 100 Teilen einer 20#-igen wäßrigen Kaliumhydroxydlösung wird 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die entstehende Mischung wird gefiltert, und das FiItrat wird durch Zugabe von Salzsäure bei höchstens 20⁰C auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Es wird dabei 4~t4~B:£omphenyl)thiazol~2~ylessigsäure niedergeschlagen, und diese wird abgefiltert, gründlich mit Wasser gewaschen und an Phosphorpentoxyd in Yakuum hei Umgebungstemperatur getrocknet. Sie hat ein. Infrarotspektrum, das mit dem der Säure gemäß Beispiel 2 identisch ist.

Beispiel 1.0

Es werden. 3,7 Seile 2-(4-"Chlorphenyl)-4-cyanoniethylthiazol und 35 Teile 6n-Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird durch Zugabe von Eis abgekühlt und durch Zugabe von einer 30^-igen wäßrigen Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 8 alkalisiert. Die Mischung wird gefiltert, um Spuren von Verunreinigungen zu entfernen, und dem Piltrat wird dann eine 40?S-ige liatriumhydroxydlösung zugegeben, um ein Hatriumaalz niederzuschlagen, das abgefiltert und aus Wasser umkristallisiert wird. Somit erhält man Natrium-2-(4-chlorphenyl)thiazol~4-ylacetat, Smp. 123⁰C (mit Zerfall).

Dieses Hatriumsalz^wird in heißem Wasser gelöst, und die Lösung wird durch Zugabe von Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 gebracht, was zur Ausscheidung von 2-(4-Chlorphenyl)-thiazol-4-ylessigsäure führt. Diese wird abgefiltert, mit

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Wasser gewaschen und an Phosphorpentoxyd in Vakuum getrocknet. Sie schmilzt bei 155 - 156°C.

jQas als Ausgangsstoff verwendete 2~(4"Chlorphenyl)-4-cyano~ methylthiazol kann wie "bei Beispiel 11 erzeugt werden.

Beispiel 11

la werden 10,4 Teile 4-Chlormethyl~2-(4-chlorphenyl)tiiia2;ol in 40 Teilen 2-Äthoxyäthanol gelöst, und die Lösung wird zu einer gerührten Lösung von 2_t5 Teilen liatriumcyanid in 2,5 Teilen Wasser bei 90 - 10O⁰O zugegeben. Die Mischung .wird 4 Stunden bei 90⁰C gerührt und dann mit Wasser im Überschuß verdünnt und anschließend gefiltert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 2-(4-Ghlorphenyl}-4-cyanomethylthiazol_r Smp* 116 - 177°C.

Das als Ausgangsstoff verwendete 4*Öhlormethy1-2-(4~chlorphenyl)thiaaol kann vrie folgt erzeugt werden: Bs werden 8,5 Teile 1-Ohlor-3-(oc~imino-4-chlorbenzylthiD)-aceton-hydrochlorld, 9 Teile 36^-ige Salzsäure und 80 Teile Aceton miteinander vermengt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt» Die entstehende Lösung wird in Wasser hineingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen» an wasserfreiem. Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert» Das Piltrat wird in Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, Somit erhält man· 4-Chlormethyl-2--(4-chlorphenyl)thiasoi, Smp. 82 - 84⁰C.

1 -Öhlor-3-(K -imino-4—chlorbenzyl thiö ) aceton-hydr ο Chlorid kann wie folgt erzeugt werden:

Eine Lösung von 8,5 Teilen p-Chlorthiobenzamid in 50" Teilen trockenen Acetone wird mit einer Lösung von 6,5 Teilen

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1,3--Dichloraoeton in 20 Seilen Aceton vermengt, Hadi 24 Stun·· den-bei Raumtemperatur wij*& die Mischung gefiltert,, und der feste Rückstand wird nacheinander mit Aceton und Äther gewaschen« Somit erhält man 1-Chlor~5-(^~iraino-4~chlarbenaylthio)aceton--hydrochlorid, Smp» 160⁰O (mit Zerfall).

Beispiel 12

Das Verfahren gemäß Beispiel 10 szirv Herstellung von 2-(4~ Ohlorphenyl}thiazol-4*-ylessigsäure wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß der Thiazol-Ausgangsstoff durch das entsprechende Thiazolcierivat ersetzt wird,wobei auf gleiche Weise die folgenden Verbindungen erhalten v/erden:

•GH-COOH:

	Smp. CG)	■Um3a7xsta.lliEäßriing3 1Ö sungsmi 11el
4-I'liiorphenyl	122-124	Methanol
2-Ohlorphenyl	-109-110	-
3-~Chlorphenyl	99-100	Wass er/Äthanol
4-Bromphenyl	149-150	... ' .
3»4-Dichiorphenyl	145	Wasser/Methanol
2,4~Dichlorphenyl	116 (mit Zer fall) (Natriumsals)	Wasser

Die als Ausgangsstoff verwendeten Cyanomethylthiazolderlvate können wie bei Beispiel.13 erzeugt werden.

Beispiel 13

Das Verfahren gemäß Beispiel 11 zur Herstellung von 2-(4~ Chlorphenyl)-4-cyanoinethylthia201 wird,, wiederholt, mit dem

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Unterschied, daß die entsprechenden Ausgangsstofie verwendet werden, um die folgenden Verbindungen, zu erzeugen;

Έ -tr-OH- »CM

Smp.(°ö)

Umkris tallis ierungs lösungsmittel

4-ITuorphenyl	78-	Wasser/Methanol
2«Chlorphenyl	90	Wass er/Methanol
3-Chlorphenyl	69	Butanol

4-Bromphenyl	122	Methanol
3,4~Dichlorphenyl	* 106	Methanol
2,4~Dichlorpnenyl	125-	HethEinol
Beispiel 14
- 79

(Hydro-»
chlorid)


-126

Es werden 4 Teile 2-(4-Ghlorphenyl)~4'~cyanomethyltiiiazol in 36 Teilen konzentrierter Schwefelsäure gelöst, und die Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird dann in 200 Teile Eiswasser eingegossen, worauf die Mischung gefiltert und der feste Rückstand aus Benzol umkristallisiert wird. Somit erhält man 2-(4~Cfrlorphenyl)--thiazol-4-ylacetaraid, Snip. 171 - 172⁰O.

Das eben beschriebene Verfahren wird wiederholt, min; eiern Unterschied, daß das als Ausgangsstoff verwendete Ohlorphenylderivat durch 2-(4~Brompttenyl)~4~cyanomethylt>iia3ol ersetst wird. Somit erhält man 2-(.4«-Broraphenyl)thi8z;ol~4-ylacetamid_!( ■ Srap. 184,5⁰G (nach ünürristallisieruag aus ;;'.·:.■ thin öl),

Beispiel 1,5

Es werden 17 Teile p-Ohlorthiobensamid in 50 Teilen Äthanol

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SAD ORIGINAL

-■ 22 -

gelöst, und der lösung werden 21 Teile Methyl-Y-broniacetaeetat zugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß-" erhitzt, worauf das lösungsmittel in Vakuum abgedampft wird. Der Rückstand wird mit Äther tritutiert, und daß entstehende Gemisch wird gefiltert. Der feste Rückstand wird in £ther suspendiert, und eine wäßrige ITatriurabicarbonatlösung wird im Überschuß hinzugefügt. Die ätherische Schicht wird von der Mischung abgetrennt und dann mit Wasser gewaschen, an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Petroläther ( Sdp. 60 - 8O⁰C) umkristallisiert. Somit erhält man Methyl~2~(4~ chlorphenyl)thiazol~4~ylacetat, Snip. 72⁰O.

Beispiel 16

Eine Mischung aus 30 Teilen 2~(4-0hlorphenyl)tliiazol-4~yl-■ essigsäure in 100 Teilen trockenen Methanols v/ird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Die lösung wird dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei trockener Chlorwasserstoff kontinuierlich in die Lösung eingeblasen wird. Die Lösung wird dann zur Trockne eingedampft, und der feste Rückstand wird in X'ther suspendiert und ein Überschuß an einer 5?>-igen wäßrigen NatriuHibicarbonatlösung wird hinzugegeben. Die ätherische Schicht v/ird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, an wasserfreiem Magnesiumsulfat"getrocknet und gefiltert„'Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus Methyl-2-(4-chlorphenyl)thiaiⁱ;ol-4-ylacetat, Smp. 72⁰C.

Man kann auf ähnliehe Weise unter Anwendung von 100 Teilen n-Butanöl statt 100 Teile Methanol bei einer Reaktionsteaiperatur von 90⁰C ein Öl erhalten, das aus n-Butyl-2~-(4-chlor_- phenyl)thiazol-4--ylac.etat besteht. Zm einer Lösung dieser Verbindung in n-Butanol wird eine ätherische Chlorwasserstofflösung zugegeben. Die entstehende Mischung wird gefiltert,

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8ÄD ORIGINAL

und der feste Rückstand wird aus n-Butänol umkristallisiert. Somit erhält man n-Butyl~2-(4~chlorphenyl)thiazol~4«ylacetat~ hydrochlorid, Smp. 186⁰O (mit Zerfall).

Beispiel 17

Es werden 18,6 !Teile (p-Chlorphenyl)thioacetamid in 150 Teilen Äthanol gelöst, und dieser Lösung werden 21 Teile Äthyl-K-bromacetacetat zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann in Vakuum zur Trockne eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird susararaen mit einem Gemisch aus Äther und einem Überschuß an 5$i-iger wäßriger tiatriumbicgr«- bonatlösung verrührt. Die ätherische Schicht wird von der Mischung abgetrennt, gründlich mit Wasser gewaschen und an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, liaeh dem filtern wird eine ätherische Chlorwasserstofflösung dem Filtrot zugegeben, worauf die entstehende Mischung gefiltert wird. Der feste Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Somit erhält man Äthyl-2-(4-chlorbenzyl)thia2ol-4-ylacetat-hydro~ Chlorid, Smp. 139 - 141⁰C.

Eine Mischung aus 3 Teilen dieses Ester-hydrοChlorids und 30 Teilen einer wäßrigen n-Natriumhydroxydlösung wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, worauf die Mischung mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 gebracht wird. Der Niederschlag wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet und aus einem 1:1~G-emisch aus Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther (Sdp. 60-80⁰O) umkristallisiert. Somit erhält man 2-(4-Ohlorbenzyl)thiazol-4-yles8igsäure, Smp. 114 - 116⁰C.

Beispiel 18

Eine lösung von 28 Teilen Äthyl~2-(4-chlorphenyl)thiazol-4-ylacetat in 30 Teilen trockenen Äthers wird einer lösung von 3i9 Teilen Katriumamid in 80 Teilen flüssigen Ammoniaks züge- ' geben. Die Mischung wird 30 Minuten bei -70⁰C gerührt, worauf

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14 Teile Methyl;) odid hinzugegeben werden und die Mischung ^: noch 1 Stunde bei -JO⁰Q gerührt wird. Dann werden 5 CeHe Ammoniumchlorid hinzugegebenj und das Ammoniak wird abdampfen gelaasen», Der Rückstand wird ausasiuaen mit einer 5$~igen wäßrigen Nat-riumbicarbonatlösung und Äther verrührt. Die ätherische Schicht wird von der Mischung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert. Somit erhält man lthyl~ot~;Z2-(4-chlorphenyl)-thiazol-4-yl/~propionat, Sdp. 152 - 153°O/O_f4 »im (i32 134°C/0,12 mm). ■

Es werden 3 Teile dieseB -Esters."und 40 Teile einer wäßrigen 0,5n->Iatriumhydroxydlösung miteinander vermischt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 gebracht und dann gefiltert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, bei 80° C getrocknet und aus Cyelohexan umkristallisiert. Somit erhält man o<-Z2-(4-Chlorphenyl)thia!Sol-.4-yl7propionsäure, Smp.96-97°C.

Bels-ßiel 19

Es werden 17,1 Teile p-Chlorthiobenzamid in 120 Teilen Äthanol gelöst, worauf 22 Teile Äthyl-ß-bromlävulinat hinzugegeben werden. Die Mischung wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann in Valcuum zur Trockne eingedampft. Dann werden 10 Teile des Rückstands in 50 Teilen Methanol gelöst, und eine wäßrige lOn-lJatriumhydroxydlb'sung wird hinzugegeben, so daß ein pH-Wert von 11 erzielt v;ird. Die Mischung wird 20 Minuten gekocht und dann in Wasser eingegossen. Die entstehende Mischung wird gefiltert, und das -PIltrat.wird mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt, worauf das entstehende Produkt abgefiltert wird. Es wird zur Reinigung in einer 5^-igen wäßrigen kalten Ammoniumhydroxydlösung gelöst, dort mit Kohle behandelt und dann mit Essigsäure bei einem pH-Wert von 4 wieder ausgeschieden. Das Produktwird dann abgefiltert.

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BAD ORIGfNAL

Somit erhält man 2~(4--Qhlox$lienyl)~4.~me-t}ijl1;TcilazQl-'-5-jlessigsäure, Smp. 172 - 175⁰O (mit Zerfall).

Beispiel 20

Es werden 8,35 Teile 4~Bromphenacylbromid zu einer Lösung von 4,2 Teilen Methylthiocarbamoylacetat in 30 Teilen Methanol mit 50⁰C zugegeben. Die Mischung wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt, und das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der feste Rückstand wird mit warmen Ithylacetat geschüttelt, und die Mischung wird gefiltert. Der feste Rückstand wird gründlich mit warmem Ithylacetat gewaschen und dann mit einem G-emisch geschüttelt» das aus Äther und genügend wäßriger Kai iumhydroxydlb* sung "besteht, um einen pH-Wert von 10 au erzielen. Die ätherische Schicht wird von der Mischung abgetrennt, ^md die wäßrige Schicht wird noch 2mal mit Äther extrahiert. Die zusammengebrachten ätherischen Extrakte werden mit V/asser gewaschen und an wasserfreiem natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft, und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man Methyl-4-~(4~bromphenyl)thiasol«»2"-ylacetat, Smp. 87 - 88⁰O. ·

Bei Wiederholung dieses Verfahrens werden als Ausgangsstoffe 4-Fluorphenacylbroinid und Äthylthiocarbamoylaeetat in Äthanol verwendet, wobei man Äthyl~4~(4~fluorphenyl)thiazol~2-yl-~ acetat, Smp. 57_f5 - 59⁰C (nach Umkristallisierung aus Petroläther, Sdp. 60-80⁰O) erhält.

Beispiel 21

Es werden 13 Teile 4-ΙΊΰατρηβη8cylbromid zu einer Lösung von 9,7 Teilen Äthylthiocarbamoylacetat in 16 Teilen Äthanol mit 60⁰O langsam zugegeben. Die lösung wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt, worauf das Äthanol unter vermindertem Druck afcdestilliert wird. Der feste Rückstand wird mit warmen Äthyl-

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acetat trituriert, und die entstehende'Mischung wird gefiltert, worauf der feste Rückstand mit warmen Äthylacetat gewaschen wird. Der feststoff wird in Mischung mit 70 Teilen einer wäßrigen 2n-Kaliumhydroxydlösung 1 Stunde unter Rüokfluß erhitzt, worauf die Mischung abgekühlt und 2mal mit 50 Teilen Äther gewaschen wird. Die wäßrige Lösung wird mit Kohle entfärbt, gefiltert und durch Zuga~be von 20^-iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 gebracht. Der entstehende Niederschlag wird abgefiltert, mit Wasser gründlich gewaschen _v und dann in einer verdünnten lösung von Ammoniak in Wasser gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt, worauf der niedergeschlagene Feststoff abgefiltert, mit /Wasser gewaschen und an Kiosphorpentoxyd in Vakuum bei Uragebungateraperatur getroclaiet wird. Somit eraält man 4-(4~Fluorphenyl)thiazol~2-yleseigsäure, Smp. 120⁰C (mit Zerfall).

Wenn statt 4->Fluorph8nacylbromid 4-Chlorphenacylbroiaid verwendet wird, erhält man auf ähnliche Weise 4-(4-Chlorphenyl)-thiazol-2-ylessigsäure, Smp. 118⁰C (mit Zerfall).

Beispiel 22

Es werden 8,35 Teile 4~3romphenaeylbrornid zu einer Lösung von 4,85 Teilen Äthyl-cc-thiacarbamoylpropionat in 20 Teilen Äthanol mit 50⁰C langsam zugegeben. Die Mischung wird 1,25 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und das Äthanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit warmen Äthylacetat trituriert, und das entstehende Gemisch wird gefiltert. Der feste Rückstand wird mit warmem Äthylacetat gewaschen. Der Feststoff wird zu einer 2n-L8sung von Kaliumhydroxyd in 50 = Teilen 9O5»~ige» Äthanols zugegeben, und die Mischung wird unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf 50 Teile Wasser hinzugegeben werden. Die Lösung wird 2mal mit Äther gewaschen, mit Kohle gefärbt, gefiltert und durch Zugabe von verdünnter

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Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 gebracht. Der so erhaltene Niederschlag ist gummiartig, erhärtet aber, wenn die Suspension 30 Minuten gerührt wird. Der Feststoff wird abgefiltert, mit Wasser gründlich gewaschen und.dann-mit"20 Teilen einer 4^-igen wäßrigen Ammoniaklösung vermischt. Kieselgur wird hinzugegeben, und die entstehende Mischung wird gefiltert. Dem Filtrat wird verdünnte Salzsäure zugesetzt, um einen pH-Wert von 3 zu erzielen, worauf die entstehende Suspension 30 Minuten gerührt wird» Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand v/ird mit Wasser gründlich gewaschen und dann an Phosphorpentoxyd in Vakuum bei Umgebungstemperatur getrocknet. Somit erhält man ot-/4-(4-Bromphenyl)thiazol-2-yl7propion" säure, Snip. 110⁰C (mit Zerfall).

Auf ähnliche Weise können die folgenden Säuren aus entsprechenden Ausgangsstoffen erzeugt werden: «-^-.(^Cixlorplienyljthiazol-a-ya/propionsäure, Smp.' 94-95⁰C, (mit Zerfall), <x-/4-(4-Bromphenyl)thiazol-2-yl7isovaleriansäure, Smp. 110 - 111⁰C (mit Zerfall).

Die bei der Herstellung der beiden letzgenannten Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendeten Thiamide können aus den entsprechenden Nitrilen wie folgt erzeugt werden: A'thyl-tt-thiocarbamoylpropionat kann wie folgt erzeugt werden: Es werden 98,8 Teile Äthyl-tf-cyanopropionat zu 650 Teilen Äthanol, in welchem 2,5 Teile Kalium gelöst sind, zugegeben. Die Lösung wird auf -10⁰C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit Hydrogensulfid gesättigt. Sie wird dann allmählich auf 65°G gebracht und 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Die Sättigung bei -10⁰C mit nachträglicher Erwärmung auf 65⁰C für 2 Stunden wird insgesamt 4mal durchgeführt. Anschließend wird die Mischung abgekühlt und durch Zugabe von einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung auf einen pH-Wert von 5 gebracht. Die Mischung wird gefiltert, und das Äthanol v/ird vom Piltrat unter vermindertem Druck abgedampft. Der Ölige Rück-

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~ 28 - ■■.-" -

stand wird auf 85°ö unter einem Druck von 1 mm Quecksilbersäule erhitzt, um noch freies ithyl~o<-cyanopropionat zu ent-■ fernen, worauf der Rückstand mit kaltem Tetrachlorkohlenstoff gewaschen wird. Der Peststoff wird dann aus Tetrachlorkohlenstoff unikristallisiert. Somit erhält man Äthyl-rt-thiocarb" amoylpropionat, Smp. 68-69⁰O. Äthyl-o(~thiocarbamoyliso~ valerat wird auf ähnliche Weise aus dem entsprechenden Hitril erzeugt. Es wird aus Cyclohexan umkristallisiert und schmilzt hei 84-85⁰G.

Beispiel 25

Eine Mischung aus 11,7 Seilen 4-Chlorphenacylbromid, 5 Teilen Thiocarbamoy!acetonitril und 50 Teilen Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das ÄthanolWird darin zum größten Teil unter vermindertem Druck abgedampft, worauf der halbfeste Rückstand mit ,50 Teilen Äthylacetat trituriert wird. Das unlösliche Material wird abgefiltert und mit genügend verdünnter wäßriger KaliurahydroxydlÖsung vermischt, um ein alkali~ sches Medium zu ergeben, Dieses wird dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, an wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Somit erhält man 4-(4~Chlorphenyl)-2~cyanomethylthiazol, Smp. 121-122⁰C.

Beispiel 24

Es werden 2*8 Teile Hydroxylamin-hydrochlorid in 16 Teilen Methanol gelöst, und diese Lösung wird zu einer Lösung von 3.35 Teilen Kaliumhydroxyd in 16 Teilen Methanol zugegeben. Das niedergeschlagene Kaliumchlorid wird abgefiltert, und das Piltrat wird zu einer Lösung von 6,4 Teilen Äthyl-4~(4~bromphenyl)thiazol-2-ylaoetat in 96 Teilen Methanol zugesetzt, Nach 4 Tagen wird die Mischung gefiltert, und der feste Rückstand wird mit Methanol gewaschen. Der Feststoff wird aus Dioxan

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BAD

umkristallisiert«. Somit erhält man 4-(4-Bromphenyl)thiazol-2-ylacethydroxaminsäure, Smp. 173-174°G (mit Zerfall).

Beispiel 25

Eine Mischung aus 16,5 Teilen Äthyl~4-(4-broraphenyl)thiazol~ 2-ylacetat, 4 Teilen Hydrazinhydrat und 40 Teilen Äthanol wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, Die Lösung wird abgekühlt, worauf der niedergeschlagene Feststoff abgefiltert und aus n-Propartol umkristallisiert wird. Somit erhält man 4-(4-Bromphenyl)thiazol~2-ylaeethydraiäid, Smp, 173-174⁰O.

Beispiel 26

Es werden 4.8 Teile !Triethylamin zu einer Suspension von 14,5 Teilen 4-(4~Bromphenyl)tbiazol~2-ylessigsäure in 250 Teilen Chloroform, das durch Berührung mit wasserfreiem Calciumchlorid von Ithanol befreit wurde, zugesetzt. J)Xe entstehende lösung wird auf -10⁰C gebracht, worauf 8,6 Teile Benzolsulfonylchlorid hinzugegeben werden» Die Mischung wird 20 T'Iinuten auf -1O⁰C gehalten, worauf 8,5 Teile ß-Piäthylaminoäthanol hinzugegeben werden. Die Mischung wird dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und 3mal mit wäßriger .2n~Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden zusammengefaßt, und die letzten Spuren von Chloroform werden unter vermindertem Druck abgedampft, worauf der pH-Wert der wäßrigen Lösung durch Zugabe ™ von einer ITa triumhydroxydlö sung auf 10 gebracht wird* Der entstehende Niederschlag wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen und in verdünnter Essigsäure wieder gelöst. Die flüssigkeit wird zur Entfernung jeder Spur von unlöslichen Stoffen gefil~ tert und dann durch Zugabe von einer Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 10 gebracht. Der so erhaltene Feststoff wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen und an Phosphorpentoxyd in Vakuum bei Umgebungstemperatur getrocknet. Der Feststoff wird in warmen Petroläther (Sdp. 40-60⁰C) gelöst und diese Lösung wird auf -15⁰C gebracht, worauf die entstehende Mischung

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— ¹SO —

bei -15⁰C gefiltert wird. Der feste Rückstand besteht aus ß-Diäthylaminoäthyl-4~(4-bromphenyl )thiazol-2-ylace tat,

Smp. 46-47,5⁰G. :

Beispiel 27

Es werden 8,3 Teile 4~3romphenacylbromid zu einer lösung von 5,25 !Teilen Äthyl-o(-thiocarbamoyliBobutyrat in 20 Teilen Äthanol mit 5O⁰O langsam zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, und das Äthanol wird unter vermin^· dertera Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird mit ίΟΟ Teilen Äthylacetat bei 5O⁰O verrührt, und das so erhaltene feste Hydrobromid wird abgefiltert und dann mit 30 Teilen einer 2n~LÖsung von Kaliumhydroxyd in Äthanol vermischt. Diese Mischung wird unter Rühren 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt, mit 35 Teilen Wasser verdünnt und - unter vermindertem Druck auf etwa das halbe Volumen eingedampft. Die entstehende Lösung wird 2mal mit Äther gewaschen, mit Entfärbungekohle behandelt und gefiltert. Das Piltrat wird auf 5⁰C gebracht und bei dieser Temperatur durch langsame Zugabe von wäßriger 5n-Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 3 gebracht. Der so erhaltene niederschlag wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen, auf dem Filter zum gründlichen Wasserabfluß gelassen und dann in einer verdünnten wäßrigen Kaliumhydroxydlösung wieder gelöst. Die trübe Lösung wird durch Filtration geklärt und auf 5°C gebracht währendgenug verdünnte Salzsäure hinzugegeben wird, um einen pH-Vtert von 3 zu erzielen. Die entstehende Suspension wird 30 Minuten gerührt, und die niedergeschlagene «-/4--(4-Bromphenyl)thiazol-2-yl/isobuttersäure wird abgefiltert, mit Was3er gründlich gewaschen und an Phosphorpentoxyd in Vakuum bei Umgebungstemperatur getrocknet. Die Säure zerfällt bei 97⁰C.

Das bei dieser Darstellung verwendete Äthyl-oc-thlocarbaraoylisobutyrat kann wie folgt erzeugt werden:

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werden 35 !eile Äthyl-a-cyanoieobutyrat zu. 250 (Teilen Äthanol, in welchem 0,8 Teile Kalium gelöst sind, zugegeben. Die lösung wird auf -10⁰O gebracht und "bei dieser {!temperatur mit Hydrogensulfid gesättigt, Sie wird dann langsam auf 65⁰O gebracht und 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Die Sättigung mit Hydrogensulfid bei -10⁰O mit nachträglicher Erwärmung auf 65⁰C wird insgesamt 4mal durchgeführt. Die Mischung wird dann abgekühlt und durch Zugabe von einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Die Mischung wird gefiltert, und das Äthanol wird unter vermindertem Druck vom Filtrat abgedampft. Das rückständliche Öl wird gefiltert, und das Filtrat wird in einem Destillierapparat unter einem Druck von 1 mm Quecksilbersäule bei 8O⁰C gehalten, bis keine Verdampfung mehr stattfindet. Der Ölige Rückstand wird mit Petroläther (Sdp. 40-60⁰C) trituriert, und der so gebildete weiße Peststoff wird abgefiltert und aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man Äthyl-α-thiooarbaraoylisobutyrat, Smp. 54-56⁰C.

Beispiel 28

Das Verfahren gemäß Beispiel 10 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß statt 2-(4-Chlorphenyl)-4-eyanomethylthiazol Z-(2,6-Dichlorphenyl)-4-cyanomethylthiazol verwendet wird. Somit erhält man 2-(2,6-Dichlorphenyl)thiazol-4-yleassigaäure, Smp. 130-131⁰C

Beispiel 29

Das Verfahren gemäß Beispiel 11 wird wiederholt? mit dem Unterschied, daß statt 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)thiazol 4-Chlormethyl-2-(2,6-dichlorphenyl)thiazol verwendet wird. Somit erhält man 4-Cyanomethyl-2*-( 2,6-dichlorphenyl) thiazol, Smp. 77-78⁰C (nach ümkrietallisierung aus wäßrigem Methanol).

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■- 52

Beispiel· 50

Eine Mischung aus 5 Teilen 3,4-Diohlorthiobe:a.zamid_} 5 Teilen lthyl~ß"-bromlävulinat und 50 Teilen Äthanol wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die lösung wird in Vakuum zur Trockne eingedampft, und der ölige Rückstand wird 2mal mit 100 Teilen Äther gewaschen. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch aus n-Butanol und Äther ttmkrifftallisiert. Somit erhält man £thyl-2-(314-Dichlorphenyl)-4-methylthiazol-5-ylacetät~ hydrobromid, Smp. 120 - 121⁰C, ₌

Dieses Verfahren wird wiederholt» mit dem Unterschied, daß statt 3 j 4-Dichlorthiobenzamid 4«iTu.orthiöbenzamid verwendet wird. Somit erhält man Äthyl-2-(4~Fluorphenyl)-4-methylthiazol-5-ylaeetat-hydrobroraid, Smp." 1-48-151⁰C-

Das Verfahren wird wiederholt, mit dem Unterschieä, daß statt 5,4-3)ichlorthiobenzamid 4~Trifluorniethylthlobenz.amid verwendet wird. Somit erhält man Äthyl-4~methyl-2~(4-trifluor-» methylphenyl)thiazol-5-ylacetat«-hydrobroiaid, Smp. 165⁰C. *

Beispiel 31

Eine Mischung aus 5».5 Teilen Äthyl-2-(3i4-dichlorphenyl)-4-raethylthia25ol-5~ylacetat*hydrobromid und 40 Teilen einer n-ITatriumhydroxydlösung wird 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die lösung wird abgekühlt und nach Zugabe von Entfärbungskohle gefiltert, Das Piltrat wird mit Eisessigsäure angesäuert, und die entstehende Mischung wirdgefiltert, Der feste Rückstand wird so weit-wie möglich in 50 Teilen einer heißen wäßrigen 5 gew/vol?a-igen AmmoniumhydroxydlSsung gelöst, worauf die Mischung gefiltert wird. Das noch heiße Filtrat wird mit Bisessigsäure angesäuert und dann abkühlen gelassen. Das kristallförmige Produkt wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen.'und getrocknet. Somit erhält man 2-(3»4-Dichlorphenyl)-4-methylthiazol-5-ylessigsäure, Smp. 168⁰O.

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Auf ähnliche Weise kann man unter Anwendung des entsprechenden 4-Pluorphenylderivats als Ausgangsstoff 2-(4~Pluorphenyl)-4~methylthiazol-5-ylessigsäure, Smp. 134°C erzeugen.

Auf ähnliche '/'eise kann man unter Anwendung des entsprechenden 4-Trifluormethylphenylderivats als Ausgangsstoff 4-Methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)thia3ol-5-ylessigsäure, Smp. 150⁰C erzeugen,

Beispiel 32 .

Eine Mischung von 10_f3 Teilen 4~CTilortiiiobenzaraid und 7,8 Teilen Äthyl-ß-brora-ß-forraylpropionat in 40 Teilen Äthanol % wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der gumraiartige Rückstand wird mit 100 Teilen Äther verrührt, worauf der Äther abgegossen wird. Dieser Vorgang wird wiederholt. Dem Rückstand werden dann 100 Teile Äther und 50 Teile einer 5 gew/Vol$~igen wäßrigen Natriumbiearbonatlösung zugegeben. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, 2mal mit 100 Teilen Wasser gewaschen und dann in Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zusammen mit 30 Teilen einer n-Hatriumhydroxydlösung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Mach Zugabe τοη Entfärbungskohle vrird die Mischung gefiltert. Das ffiltrat wird mit Eisessigsäure angesäuert und dann 5mal mit. 20 Teilen Chloro- M form extrahiert. Die Chloroformextrakte werden zusammengefaßt, 3mal mit 50 Teilen Wasser gewaschen, an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Piltrat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man 2-(4~Chlorphenyl)thiazol-5-ylessigsäure, Smp. 153-155⁰O.

Beispiel 33

Eb werden 5,7 Teile 2-(4-öhlorphenyl)thiazol-4'-ylessigsäure und 3,2 Teile 2-Diäthylarainoäthylamin in 50 Teilen -trockenen

109812/1796

Chloroforms gelöst. Die lösung wird auf eine Temperatur von höchstens 10⁰C gebracht, worauf 5 Teile Dicyclohexylcarbodi-· imid hinzugegeben werden. Die Mischung wird 2*5 Stunden gerührt und dann gefiltert. Das FiItrat wird Smal mit 50 Teilen η-Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit 50 Teilen Benzol gewaschen und dann durch Zugabe von einer 1On-Fatriumhydroxydlösung älkalisiert. Die Mischung wird 3mal mit 50 Teilen Benzol extrahiert. Die zusammengefaßten Benzolextrakte werden 2raal mit 100 Teilen Wasser gewaschen, an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Benzol umkrletallislert* Somit erhält man 2-(4-Ciilorphenyl)-K-(2-diäthylaminoäthyl)thiazol-4-ylacetamid, Smp. 74⁰O.

Beis-piel , 34 "

Es werden 5,,7 Teile 2-(4-Chlorphenyl)thiazol-4-ylessigsäure und 3,1 Teile Grlycinmethylester-hydrochloria in 75 Teilen trockenen Chloroforms suspendiert, worauf .5,4 Teile Triäthylamin hinzugegeben werden. Die entstehende Lösung wird auf eine Temperatur von höchstens 1Q⁰C gebracht, worauf 5 Teile Dicyclohexylcarbodiimid hinzugegeben werden. Die Mischung wird 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann gefiltert. Das liltrat wird 3raal mit 50 Teilen einer 5 gew/vol$£- igen Ämmoniumhydroxydlösung gewaschen und wird dann 2mal mit 100 Teilen Wasser gewaschen. Die lösung wird an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann gefiltert. Dann werden 250 Teile irockenen Ithf-rs dem FiI tr at äugegeben, worauf eine gesättigte ätherische Chlorwasserstofflösung hinzugegeben wird, bis kein Feststoff mehr niedergeschlagen wird. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird zusammen mi"u 50 Teilen Chloroform und 30 Teilen einer 10 gew/vol^-igen Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die Mischung wird getrennt, und die Chloroformlösung wird 2mal mit 100 Teilen Wasser gewaschen und dann an wasserfriem Magnesiumsulfat getrocknet. Die lösung wird in Vakuum zur Trockne eingedampft.

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BAD ORiGfNAL

Somit erhält man Methyl-«-/2-(4~chlorphenyl)thia2ol-4-ylacetamido7acetat, Smp. 135⁰G.

Beispiel 35 '

Es werden 1,5 Teile Methyl-w-/2-(4-chlorphenyl)thiazol-4-ylacetamidq/acetat-hydrochlorid, 15 Teile Äthanol und 20 Teile Wasser bei Umgebungstemperatur miteinander verrührt, und die Mischung wird durch Zugabe von einer 1On-Katriurahydroxydlösung auf einen pH-Wert von 11 gebracht. Die Mischung wird 16 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten und dann gefiltert. Das Piltrat wird mit Eisessigsäure auf einen pH-Wert von 5 gebracht, worauf das entstehende Gemisch gefiltert * wird. Dar feste Rückstand wird in 30 Teilen einer-heißen 5 gew/vol^-igen Ammoniumhydroxydlösung suspendiert, und die Mischung wird gefiltert. Das noch heiße Filtrat wird mit Eisessigsäure angesäuert und dann abgekühlt. Die entstehende Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird getrocknet. Somit erhält man «-/2-(4-Chlorphenyl)thiazol-4-^ylacetamidqjessigsäure, Srap. 225⁰C.

Beispiel 56

Eine Mischung aus 10,25 Teilen 4~Trifluormethylthiobenzaniid und 10,45 Teilen Äthyl-Ü-bromaeetaeetat in 50 Teilen Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird in Vakuum zur Trockne eingedampft, lind der Rückstand wird 2mal mit 150 Teilen Äther gewaschen. Der Rückstand wird mit 150 Teilen Äther und 100 Teilen einer 5 gew/vol#-igen Natriumbicerbonatlösung geschüttelt. Die Mischung wird getrennt, und die ätherische Lösung wird 2mal mit 100 Teilen Wasser gewaschen, an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und in Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 Teilen trockenen Äthers gelöst, worauf eine gesättigte ätherisohe Chlorwasserβtofflösung hinzugegeben wird, bis kein Feststoff mehr niedergeschlagen wird. Die Mischung

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wird gefiltert_s und der feste Rückstand" wird getrocknet. Somit erhält man Xtliyl~2«_?-(4-triflTiormetfc7lphenyl)thiaEol~4~ ylacetat-hydrochlorid, Saip, 158-159⁰G.

Beispiel 57

Eine Lösung von 5_?-7 Teilen Ätliyl-2-(4-trifluorraetny!phenyl )-thiazol-4-ylaeetat~hydrocalorid und 2.6 Teilen Natriumhydroxyd in 75 Teilen Wasser wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die entstehende Mischung wird mit 175 Teilen Vv^rasser verdünnt und dann gefiltert, worauf aas Filtrat mit Eisessig* säure angesäuert wird. Die Mischung"wird gefiltert; und der feste Rückstand wird in 50 Teilen einer heißen 5 gew/vol#~ igen Ammoniumhydroxydlösung suspendiert. ITach !Filtern wix'd das noch heiße FiItrat mit Eisessigsäure angesäuert* Die Mischung wird abgekühlt und dann gefiltert, worauf der feste Rückstand getrocknet wird. Somit erhält man 2-(4~Trifluor~ methylphenyl)thiazol-4-ylessigsäure, Srap. 123⁰C.

Beispiel 38

Es werden 1_t25 Teile 2-(4~Chlorphenyl)-tniazol-4-ylessigsäure- und 0,88 Teile Äthylencarbonat miteinander verraischt und 10 Stunden auf 150 - 160°C erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und mit 100 Teilen einer 1 gew/vol^-igen Araraoniumhydroxydlösung verdünnt. Die entstehende Mischung v;ird gefiltert, und der feste Rückstand wird aus wäßrigem Äthanolumkristallisiert. Somit erhält man 2-Hydroxyättiyl-2~(4-chlorphenyl)thiazol-4-ylacetat, Smp. 152 - 154⁰O,

Beispiel 39

Es werden 2,5 Teile 2-(4-Chlorphenyl)thia2;ol-4~ylessigsäure und 1,3 Teile Benzylalkohol zusammen mit 40 Teilen trockenen Chloroform verrührt, worauf 2,2 Teile Dicyclohexylcarbodiimid bei einer Temperatur von höchstens 10⁰C hinzugegeben werden» Die Mischung wird 2 Stunden bei einer nicht über

BAD 1098 12/1796 ^B

1O⁰C liegenden Temperatur gerührt. Die Mischung wird dann gefiltert, und das Filtrat wird 5iaal mit 75 Teilen einer 10 gew/Vol$-igen Ammoniumhydroxydlösung und dann 4mal mit 50 Teilen Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird so weit wie möglich in 50 Teilen Äther aufgelöst. Die Mischung wird gefiltert, und das Piltrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man Benzyl-2-(4~chlorphenyl)thiazol~4-ylacetat, Snip. 139⁰C

Dieses Verfahren wird wiederholt_? mit dem Unterschied, daß statt 1,3 Teile"Benzylalkohol "1,13 Teile Phenol verwendet werden. Das Phenyl-2--(4~chlorphenyl)thiazol~4-ylaeetat wird in 50 Teilen Äther aufgelöst, worauf 5 Teile einer gesättigten ätherischen Chlorwasserstofflösung hinzugegeben werden. Der niedergeschlagene !Feststoff wird abgefiltert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Somit erhält man Phenyl-2-(4-chlorphenyl)thiazol-4-ylacetat-hydrochlorid, Smp. 1.60⁰C (mit Zerfall).

Beispiel 40

Eine lösung von 2,5 Teilen Athyl-2-(4-chlorphenyl)thiazol~4-ylacetat in 15 Teilen trockenen Äthers wird zu einer Lösung von 0,8 Teilen Natriumaraid in 20 Teilen flüssigen Ammoniaks zugegeben. Die Mischung wird bei -70⁰C gerührt. Ss werden ■ 1,26 Teile Methyljodid hinzugegeben, und nach 30 Minuten wer«-" den noch 1,26 Teile Methyljodid hinzugefügt. Die Mischung wird 1 Stunde bei -7O⁰C gerührt. Dann werden 2 Teile Ammonium-Chlorid hinzugegeben, und daß Ammoniak wird abdampfen gelassen. Der Äther v/ird in Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird in Mischung mit 15 Teilen einer 2n-3Jatriumhydroxydlösung 3 Stunden gekocht. Die entstehende Lösung wird abgekühlt und nach Zugabe von Entfärbungskohle gefiltert. Das Piltrat v/ird

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mit Essigsäure angesäuert, und die Mischung wird 3iaal mit 20 Teilen Chloroform extrahiert. Die zusammengefaßten Cliloroformextrakte werden mit Vfasser gewaschen, an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und zur !Trockne eingedampft. 3Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man o(-./2-(4-Ohlorphenyl)thiazol-4~yl7i^sobuttersäure, Smp. 136 - 138⁰O.

Beispiel 41

Es werden 8,4 Teile 1-Brom-3-(4-chlorphenyl)propan-2-on zu einer Lösung von 5 Teilen Äthylthiocarbamoylacetat in 25 TeI-len Äthanol zugegeben, worauf die Mischung 1 Stunde gekocht wird. Das Äthanol wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit Äthylacetat trituriert. Das ungelöste Hydrobromid wird abgefiltert und mit 50 Teilen einer 2n-Lösung von Natriumhydroxyd in wäßrigem Äthanol vermengt«. Diese Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die lösung wird mit 200 Teilen Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Der pH-Wert wird dann durch Zugabe von Salzsäure auf 2 gebracht» Der Niederschlag wird dann in Äther extrahiert, und die entstehende ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird dann mit einer 2n-Lösung von Ammoniak in Wasser extrahiert,,und die zusammengefaßten wäßrigen Lösungen, werden mit Entfärbungskohle verrührt, gefiltert und durch Zugabe von Salzsäure wieder auf einen pH-Wert von 2 gebracht. Der jiiederschlag wird durch Extraktion mit drei Äthermengen von je 80 Teilen gelöst, und die Lösung wird an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, Der Äther wird abdestilliert, wobei der letzte Anteil unter vermindertem Druck abgedampft wird, um zu versiehern, daß die Temperatur nicht über 35°C steigt. Als Rückstand erhält man 4-(4-0hlorbenzyl)thiazol-2-ylessigsäure, Smp. 86-87,5⁰C (mit Zerfall).

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Beispiel 42

Es werden 23,5 Teile cC-/4-(4~Bromphenyl)thiazol-2-.yl7-propionsäure mit 300 Teilen Wasser verrührt, wobei eine »wäßrige 2n-ÄHiinoniaklösung allmählich hinzugegeben, bis der Feststoff fast völlig gelöst ist. Die Flüssigkeit wird durch Filtration geklärt, und das Filtrat wird gerührt, während eine Lösung von 8,2 Teilen Calciuiachloriä-hexahyarat in 100 Teilen Wasser langsam hinzugegeben wird. Das Calciumsalz der o(-/4-(4-Bromphenyl)thiazol-2-yl7propionsäure wird dabei niedergeschlagen und wird abgefiltert, mit Wasser gründlich gewaechen und an Phosphorpentoxyd in Vakuum bei Umgebungstemperatur getrocknet. Somit erhäXt man das Sals als Dihydrat, das bei 168-170⁰C zerfällt.

Beispiel „43.

Es werden 6,25 Teile ou^4-(4-.Bromphenyl)thiazol-2-yl7propionsäure mit einer lösung von 1*7 Teilen Natriumbicarbonat in 60 Teilen Wasser verrührt. Nachdem der Feststoff gänzlich gelöst wird, wird die Lösung 2mal mit 3Ö Teilen Äther gewaschen < Die wäßrige Lösung wird zusammen mit Entfärbungskohle geschüttelt, gefiltert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft» Der feste Sückstand wird in 12 Teilen Methanol gelöst, und die Lösung wird nach Zugabe von Entfärbungskohle gefiltert. Dem Filtrat werden 110 Teile trockenen Äthers langsam zugesetzt. Kristalle aus dem Natriumsalz der oC-/4-(4-Bromphenyl)thiazol-2-yl7propionsäure scheiden langsam aus und werden abgefiltert und getrocknet. Das Uatriumsalz zerfällt bei 229,5 - 230,5⁰O, nachdem es vorher dunkler wird.

Beispiel 44

Eine Mischung aus 2 Teilen o(-/4-(4-Bromphenyl)thia2,Ql-2-y^>l7~ propionsäure, 20 Teilen Methanol und 1 Teil Schwefelsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abge-

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kühlt,-worauf 75 Steile Wasser Mnaugegetien v/erden. Die lösung wird darm._ 2mal mit 40 Ϊ©ilen Äther'extrahiert, und . der ätherisch© "Extrakt wird mit einer verdünnten wäßrigen ITatriumcarbonatlösung gewaschen und -anschließend mit Wasser gespült. Die ätherische Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der iither wird aMestilliert. Der ölige Rückstand erstarrt beim-Abkühlen. Der Rückstand \fird aua Methanol umkristallisiert. Somit erhält man Methyl~c(-/*4-(4~Bromphenyl)thia.Bol--2-yl/propionat, Smp. 62-63⁰O.

Beispiel 45

Es werden 7 Teile 4~Bromphenacylbromi& zu einer v/armen Lösung von 3_f7 Teilen Methyl'-oi-thiocarbamoylpropionat in 20 Teilen Methanol und 2 Teilen Pyridin langsam zugegeben» 3)ie Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, und das überschüssige Methanol vrird dann unter Terminäertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 40 Teilen JLthylacetat trituriert, und die Mischung wird gefiltert. Das J¹Utrat wird eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt beim Abkühlen. Der feststoff wird· aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man Methyl-oi-/^-" ■ ■ (4-bromphenyl)thiazol™2-yl7propiOnat_i Smp* 6.2°'

Bei Wiederholung dieses Verfahrens unter Anwendung von 4~C5hlorphenacylbromid statt =4~Bromphenacylbromid erhält man

40-42⁰O.

Das dabei vervrendete Methyl-oc-thiocarbaitioylpropionat v/ird dadurch erzeugt, daß ilydrogensulfid zu Methyl-o(-oyanopropionat zugesetzt wird, und zwar unter den Bedingungen gemäß der Darstellung von Äthyl-oi-thiocarbaaioylpropi.onat gemäß Beispiel 22. Der Methylester schmilzt bei 101-102⁰C.

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BAD ORlGlHAL

Beispiel 46

Es werden 18,3 Teile 4-Bromphenacyl'bromid zu einer Lösung von 11,8 Teilen Äthyl~Oi-"thiocarbajnoylisobutyrat in 45 Teilen Äthanol, daa 5>4 Teile Pyridin enthält, langsam zugegeben, wobei alles auf 5O⁰O vorgewärmt ist» Die Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, und das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 Teilen Äthylacetat verrührt, und das niedergeschlagene Pyridinhydrobromid wird abgefiltert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der ölige Rückstand wird einer fraktionierten Destillation unter Vakuum unterworfen, wobei die Fraktion mit Sdp. 154-165°'O/0,1 ram gesammelt wird. Das ™ Destillat wird abgekühlt. Der dabei kristallisierte Feststoff wird aus wäßrigem Äthanol urakristallisiert. Somit erhält man ithyl~c#-/4~(4~bromphenyl)thiazol-2~yl7isobutyrat, Smp.53-54⁰C.

Bei Wiederholung dieses Verfahrens unter Anwendung von Äthyl-(fc-thiocarbanioylpropionat statt Äthyl~tf--thiocarbamoylisobutyrat erhält man Äthyl-A-/4'"(4--bromphenyl)thia2;ol-2-«-yl7-propionat, Sdp. ,150 - 154°C/O,1 mm.

Beispiel 47

Es werden 7 Teile 4-Chlorphenacylbromid zu einer Mischung aus 5,25 Teilen Athyl-tf-thiocarbamoylisobutyrat, 2,4 Teilen \ Pyridin und 20 Teilen Äthanol allmählich bei 50⁰O zugegeben.

Die Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, und das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 Teilen Äthylacetat trituriert, und das niedergeschlagene Pyridinhydrobromid wird abgefiltert. Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck abgedampft» und der Rücketand wird mit 40 Teilen einer 2n-Iiösung von Kaliumhyuroxyd in Äthanol vermischt, worauf die Mischung 1 Stunde gekocht wird. Das Äthanol wird abdestilliert, worauf 40 Teile Yfasser

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hinzugegeben werden. Die Lösung wird ■ 2mal mit Äther gewaschen, worauf Entfärbungskohle hinzugegeben wird, und die Mischung wird dann gefiltert. Dss Filtrat wird durch Zugabe von verdünnter-Salzsäure mit'1O⁰O auf einen pH-¥ert von 3 gebracht. Der entstehende Niederschlag wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen, auf dem Filter'getrocknet und anschließend in einer verdünnten wäßrigen Kaliumhydroxydlösung aufgelöst. Nach Zugabe von Entfärbungskohle wird die Mischung gefiltert und dann durch Zugabe von verdünnter wäßriger Salzsäure bei 1O⁰C auf einen pH-Wert von. 3 gebracht. Die niedergeschlagene <*~A-(4-Chlorphenyl)thiazol-2-yl7isobuttersäure wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen und an Phosphorpentoxyd in Vakuum bei Umgebungstemperatur getrocknet. Die Säure verfällt bei 89,5 - 90,5⁰C. ·

Beispiel 48

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß statt 4-Bromphenacylbromid 3-Chlorphenacylbromid verwendet wird. Somit erhält man Äthyl-4-(3-chlorphenyl)thiazol-2-ylacetat, Smp, 78 - 78,5⁰C.

Beispiel 49

Das Verfahren gemäß Beispiel 21 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß statt 4-ITuorphenacylbromid 3-Ghlorphenacylbromid verwendet wird. Somit erhält man 4-(3-öhlorphenyl)thiazol-2-ylesaigsäure, Smp. 1O2-1O3°C (mit Zerfall).

Beispiel 50

Das Verfahren nach Beispiel 22 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß statt ithyl-KK-thiocarbsmoylpropionat Äthyl-Är-thiocarbamöylbutyrat (Smp. 72⁰C nach Umkrietallisierung aus Tetrachlorkohlenstoff) verwendet wird. Somit erhält man o(-Z4-(4-Bromphenyl)thi&25ol-2-yl/buttersäure, Smp. 65-67⁰C (mit Zerfall).

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BAD ORIGINAL

-, 43 -

Beispiel 51

Es werden 2 Teile 2-(4-Chlorphenyl)thiazol-4-~ylacetaaiia in Mischung mit 20 Teilen 6n-Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, mit konzentriertem Ammoniumhydro^d alkalisiert und gefiltert, DaB S¹Iltrat vrird mit Essigsäure abgesäuert, und die Mischung \iird gefiltert. Der feste Rückstand wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Somit erhält man 2-(4-Chlorphenyl)thiazol-4-ylessigsäure, Smp. 156⁰C.

Beispiel 52

Das Verfahren nach Beispiel 26 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß statt 4-*(4-Broraphenyl)thiazol~2-ylessigsäure ou/4-(4-Bromphenyl)thiaaol-2-yl/propionsäure ver\'/endet wird. Somit erhält man ß-Diäthylaminoäthyl-(x-/4--(4-'broinphenyl)--thiazol~2~yl/propionat als Flüssigkeit, die ein festes Dihydrohromid-monohydrat bildet, das bei 127 - 130°0 zerfällt.

Patentansprüche ί

10 9812/1796 ^ÖAD

Claims

Pate nt a η s ρ τ- ti c Ii e

1c ThiazolderiYate der Pormel:

und deren Salze, wobei J oder 2 in der 2~Stellung des Thiazol« , ' kerns liegt, X ein Waaserstoffatom. oder ein Alkylradikal dar-JP stellt und Y ein Phenyl- oder Arallcylradikal darstellt, das einen oder zv/ei Halogensu"bstittienteii im.Ary3-ring trägt, oder wobei Y ein Phenyl- oder Aralkylradilcal darstellt_f"da3 einen ITitro- oder ürifluormetiiylsubatituentexi in der p~S te llung des ArylringB trägt, und wobei 2 eine Gruppe der -Formel: -CR R R^

"1 2

darstellt» wobei R und R , die einander gleich oder voneinander verschieden sein -können_t Wasserstoffatome oder Alkylradikale darstellen .und R⁵ ein Radikal der Formel: -ON, -CO_nR*,. oder -OOHHR^ darstellt, wobei H ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-t Hydroxyalkyl-9 Dialkylaminoalkyl-, Arallcyl~ oder Arylradikal darstellt und R ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy-, Amino-, 'Dialkylaminoalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-Il oder Garboxyalkylradikal darstellt.

2. Verbindungen nach Anepruch Ί, dadurch gekennzeichnet,-daß X ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen, wie s.B. das Methylradikal, darstellt.

5» Verbindungennach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Phenylalkylradikal mit höchstens 9 C-Atomen, wie z.B. das Benzylradikal, das gemäß Anspruch 1 substituiert ist, darstellt.

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BAD ORIGINAL

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der bzw. ■ die iralogensubstituent(en) aus Fluor«-, Chlor-- und Bromatomen gev/Lhlt ist baw. sind.

5 ο Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch

12

gekennzeichnet, daß R oder R ein Alky!radikal mit höchstens 4 C-Atomen, wie z.B. das Methyl-, Äthyl- oder Isopropylradikal, darstellt.

6. Verbindungen nach eineia der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Alkyl- oder Hydroxyalkylrodikal mit höchstens 5 C-Atomen, wie z.B. das Methyl-, Äthyl-, η-Butyl- oder 2-Hydroxyäthy!radikal, oder ein Dialkylaminoalkylradikal mit höchstens 8 0-Atomen,- v/ie z.B. das 2-Diäthylaminoäthy!radikal, oder ein Phenylalkylradikal mit höchstens 9 C-Atomen, xvle z.B. das Benzylradikal, oder das Phenyl-, radikal darstellt.

7. Verbindungen nach einem der .Ansprüche 1 bis 5_r dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Dialkylaminoalky!radikal mit höchstens 8 C-Atomen, vie a.B* das 2-Biäthylaminoäthylradikal, oder ein Alkoxycarbonylalkylradikal mit höchstens 5 C-Atomen, wie z.B. das Hethoxyoarbonylmethylradikal, oder ein Carboxyalkylradikal mit höchstens 3 C-Atoraen, wie z.B. das Carboxymethylradikal, darstellt.

8« Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Nitril-, Ester- oder Amidgruppe darstellt und die Salze pharmazeutisch zulässige Salze, wie z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Phosphat, sind.

9. Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z das öarboxyradikal enthält und die Salze Salze mit Alkalimetallen oder Erdälkalien, wie z.B» das Natrium- oder öalcium- a&lZf oder Salze mit pharmatzautisch zulässigen organischen Basen sind.

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10. 2-(4-Chlorphenyl)thia2ol~4~ylessigsäure.

11, a

12. 2- (4-2rif luormethylphenyl) tMazol-4-ylesaigsäure, Natrium- und Calcium-oc-/4~(4-bromphenyl)tliiazol-2-yl7-propionat, I4e thyl~oi-/4-(4-bromphenyl)thiazol~2-yl7propionat und Methyl-o(-/4-(4-chlorphenyl)thiazol-2-y:iypropionat.

13o Verfahren zur Herstellung der Thiazolderivaie der Formel:

und deren Salze, wobei X, Y, R¹ und R² und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, vorausgesetzt, daß R kein Wasserstoffatom darstellen kann, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der-Formel: 1,CS₀NH₂, wobei Y die o.a. Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Pormel:

Hai,CHX.CO.OR¹R².CO₂R⁴ 1 2 A

wobei X, Y, R » R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, vorausgesetzt, daß R^ kein Wasserstoffatom darstellt, und wobei Hai ein Halogenatora darstellt,: zur Reaktion gebracht wird.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß? Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, f

15* Verfahren zur Herstellung der Thiazolderivate der \

»9812/17 96 _BAD0RielNAL

υ r

Jl J

-X

LCR¹ R².CO R⁴"

und deren Salze, wobei X, Y, R , R und R die in Anspruch angegebenen Bedeutungen haben, vorausgesetst, daß R kein Wasserstoffatom darstellen kann, dadurch gekennzeichnet, , daß eine Verbindung der Formel: Y.CS,NH„, wobei Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel:

X.CO.CH(Hal).GR¹R².CO₂R^

wobei X, R, R und ΈΓ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, vorausgesetzt, daß R kein Wasserstoffatom darstellen kann, und wobei Hai die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht wird.

16. Verfahren zur Herstellung der Thiazolderivate der Formel: .

Tt-Y

und deren Salze, wobei X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel: Z.CS.NH₂, wobei Z die in Anspruch angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel: Hal.CHX.CO.Y, wobei X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Hai die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht wird.

17. Verfahren zur Herstellung der Thiazolderivate der Formel:

109812/1796 bad

1 2

und deren Salze, wobei X, T, R und R die in Anspruch 1 an~ gegebenen Bedeutungen haben und R"^ das Cyano- oder Carbamoylradikal oder ein Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylradilcal darstellt» dadurch gekennzeichnet,, daß eine Verbindung der Formel; R^rVcCN, wobei R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R^ die o_ta. Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel; HS»OHX.CO.Y _% wobei X urid Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben _t zur Reaktion gebracht wird.

18. Yerfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart τοη einer Base, z.B. Diäthylarain-, durch- -geführt v/ird_c

19. Verfahren zur Herstellung der Thiazolderivate der Formel:

1 ? und deren Salze, wobei Y oder die -CR R .CCLH-Gruppe in der

2-Stellung des Thiazolkerns liegt und X, Y, R1 und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß ein Thiazolderivat der Formel:

R⁶O₂CR¹R²C

1098 12/1796 bad-ormwau

12 ß
wobei Y oder die -CR R 0CO₀R -Gruppe in der 2-Stellung des

Thiazolkerns liegt und X, Y, R¹" und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R ein Alkyl-, Aralkyl- oder Arylradikal darstellt, hydrolysiert wird.

20; Verfahrennach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Alkylradikal mit höchstens 5 C-Atomen, z.B, das Methyl-, Äthyl---oder n-Butylradikal, oder ein. Phenylalkylradikal mit höchstens 9 C-Atomen, oder das. Phenylradikal darstellt.

21* Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeich net, daß das hydrolytische Mittel eine Base; z.B. ein Alkalimetallhydroxyd, ist.

22. Verfahren zur Herstellung der Thiazolderivate der Formel:

1 2 und deren Salze, wobei Y oder die -CR R .C0NH_o-&ruppe in

1 2

der 2-Stellung des Thiazolkerns liegt und X, Y, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch ge- M kennzeichnet, daß ein Thiazolderivat der Formel?

nö,r1r²c

1 ?
wobei Y oder die -OR R .ON-Gruppe in der 2-Stellung des Thiazolkerns liegt und X, Y, R unä R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert wird.

BAD ORiQfNAL

10 9812/1796

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch j

daß das hydrolytische Mitt.el eine Sä^re, ζ_rB. eine anorganische Säure,

24. Verfahren zur Herstellung der Thiazolderivate der Formel:

HO₂CR¹R²C -XL IE—X

12 und deren Salze, wobei Y oder die -CR R .C0_oH-Gruppe in der 2-Stellung des Thiazolkerns liegt und X, Y, R1 und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß ein Thiazolderivat der Formel;.

Ijx

wobei Y oder die -CR¹R .R'-Gruppe in der 2-Stelliing des !Dhia-

1 2

zolkerns liegt und X, Y, R und R die in Anspruch 1 angege-

'7 ■ ■

benen Bedeutungen haben und R das Cyano- oder Carl)amoylradikal darstellt, hydrolysiert wird.

25. Verfahren nach Anspruch 24» dadurch gekennzeichnet, daß das hydrolytische Mittel eine Base, z.B. ein Alkalimetallhydroxyd, oder eine Säure, z.B. eine anorganische Säure,ist.

26. Verfahren zur Herstellung der Thiazolderivate der Porrael:

HO.R¹R²O

H -n

γ " '•S

Ϊ; P f ϊ _t. - '· V

IÖ98f2/n96

■ 12

und deren Salze, wobei Y oder die -CR R .CN-Gruppe in der

2-Stellung des OBhiäzolkerns liegt und X, Y, R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß ein Cyanid eines Metalls mit einer Verbindung der Formel:

HaLR¹R²C

12
wobei Y oder die -CR R .Hai-Gruppe in der 2-Stellung des

Thiazokerns liegt und X, Y, R und R die in Anspruch 1 ange- ^

gebenen Bedeutungen haben und Hai die in Anspruch 13 ange- ™ gebene Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht wird. ·

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyanid eines Metalls Natrium-, Kalium- oder Cuprocyanid ist.

28. Verfahren zur Herstellung derjenigen Thiazolderivate nach Anspruch 1, bei denen R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal und R² ein Alkylradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende Verbindung, bei der R

2 " ■ ■

ein Wasserstoff atom und R ein Wasserstoff atom oder ein

Alkylradikal darstellt, alkyliert wird. Λ

29. Verfahren nach Anepruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkalimetallderivat des entsprechenden Thiazolderrvats mit einem Alkylhalogenid zur Reaktion gebracht wird.

30. Verfahren zur Herstellung der Thiazolderivate der lOrmel:

10 9 812/1796 BAD

und deren Salze, wobei Y oder die --CR R . GOJiHR^-Gruppe in der

1 2 2~Stellung des? Thiazolkerns liegt und X, Y, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R^ das Hydroxy- oder Aminoradikal oder ein Dialkylarainoalkylradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine "Verbindung der Formel:

wobei Y oder die -CR R .CO_R -Gruppe in der 2-Stellung des Thiazolkerns liegt und X, Y, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R ein Alkylradikal mit höchstens 4 C-Atomen oder das Phenyl- oder Benzylradikal darstellt, mit einer Verbindung der Formel: R^NH«, wobei R^ die o.a. Bedeutung'hat, zur Reaktion gebracht wird,

31. Verfahren zur Herstellung der Thiazolderivateder Formel:

R * ο ^ η

R⁰O₂CR¹R C-Jf- —ff—X und deren Salze,

12 8
wobei Y oder die -CR R .CO₀R -Gruppe in der 2-Stellung des

1 ?

Thiazolkerns liegt und X, Y, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Diaikylaminoalkyl-, Aralkyl- oder Arylradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein Thiazolderivat der Formel:

HO₂CR¹R²C

1 2

wobei Y oder die -CR¹R .CO„H-Gruppe in der 2-Stellung- des

C. A Ο

Thiazolkerns liegt und X, Y, R und R die in Anspruch 1 an»

1098 12/1796 " BADO!

gegebenen Bedeutungen halben, mit einer Hycr.oxyyerMnc.-ung der·.

Formel: IiOHr, wobei-.il die, o.a. Bedeutung hat, verestert v/ird.

32...-. Verfahren nach Anspruch 31» dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart von einer anorganischen Säure oder Mcyclohexylcarbodiiraid durchgeführt wird.

33. Verfahren "nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Hydröxyalkylradikal darstellt und daß der Reaktionspartner der Formel: R OK durch das entsprechende Carhonat ersetzt wird. . ,

34,= Verfahren zur Herstellung der Thiazolderivate der Formel: -

R⁵HN.00.R¹R²C Jj- -jj—X

12- *ϊ und deren Salze, wobei Y oder die -CR R .COlIHR -Gruppe in der

2-Stellung des Thiazolkerns liegt und X, Y, R¹ und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R-⁷ ein Alkoxycarbonylalkyl- oder Dialkylaminoalkylradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

Έ-

12

IR .00_oH-Gruppe in der 2-Steilung des

1 2 "

ind X₁ Y, R¹ und R die in Ansprucii 1 an-

HD₂CR

wobei Y oder die -CR

Thiazolkerns liegt und

gegebenen Bedeutungen haben, mit einem Arain der Formel: R^₄NHg, wobei K die o.a. Bedeutung hat, in Gegenwart von

Dicyclohexylcarboäiimid 2ur.Reaktion.gebracht wird.

35. Verfahren zur Herstellung derMDhiazolderivate der Formel:

6 95? 5.2

R⁵HH.CO.3¹R²C

und derenSalze, wobei Y oder die -CR R .COIiHR^-Gruppe in der 2-Stellung des Thiazolkerns liect und X, Y, R^ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R ein Carboxyalkylradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende Verbindung, bei der Vp ein AlkoxyearbOnylalkylradikal darstellt, hydrolysiert wird.

36. Verfahren nach Anspruch 35,.dadurch gekennzeichnet, daß das hydrolytische Mittel eine Base, z.B. ein AlkalimetalihydrOxyd, ist.

37. Verfahren zur Herstellung der Thiazolderivate der Forraeli

R⁸O₂CR¹R²C

■■-'■■" α ρ · ' und deren Salze, wobei Y, R und R die in Anspruch 1 ange-

gebenen Bedeutungen haben und R die in Anspruch 31 angege- ψ bene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Pormei: Y.CHHaI.CHO, wobei.Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Hai die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formeis RO₉C.CR¹R², CSNH , wobei R' und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R die in Anspruch 31 angegebene hat, zur Reaktion gebracht wird.

38. Verfahren zur Herstellung der Thiaaolderivate der Pormeiι

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R⁸OCR¹R²C

L.

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und deren Salze, wobei X, Y, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und"3 die in Anspruch 31 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel: R⁰O C.GR¹R².CSIiH _f wobei R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R^ die in Anspruch 31 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel: Y.CHHaI.COX, wobei X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Hai die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht v/ird.

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