DE1695289A1

DE1695289A1 - Oxazolderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1695289A1
Application number: DE19671695289
Authority: DE
Inventors: O'mant Derrick Michael
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1965-10-23
Filing date: 1967-09-11
Publication date: 1971-04-08
Also published as: SE335130B; FR1505495A; DK122766B; GB1097490A; SE334890B; US3470195A; SE334889B; SE313569B; BE704545A; US3401120A; DE1521764A1; SE335129B; FR6946M; NL6713229A; CH507974A

Description

B es chreibung zur Patentanmeldung der

Imperial Chemical Industries Limited, London, S.W.1

betreffend
"Oxazolderivate und Verfahren zu deren Herstellung"

Die Priorität der Anmeldung in Großbritannien vom 30.9.1966 ist in Ansprach genommen.

Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen, insbesondere neue Oxazolderivate mit entzündungsverhindernden, schmerzstillenden und antipyretischen Eigenschaften.

Gemäß der Erfindung werden Oxazolderivate der Formel:

■y

0"

II

10 9 8 15/2177

^8AD

•jnd deren Salze geschaffen, wobei Y ein Thenyl- oder 3enzy!radikal darstellt, das jeweils gegebenenfalls mit höchstens zwei Halogenatomen oder dem Trifluormethylradikal im Benzolring substituiert sein kann, und Z eine Gruppe

12 3 1

der Formel: -GR RR darstellt, wobei R ein Wasserstoff atom oder ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen darstellt,

ρ
R ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit höchstens C-Atomen oder ein Alkoxycarbonylradikal mit höchstens 6 C-Atomen darstellt und Έ? eine Gruppe der Formel: -CO₀R

5 4 -

oder -COlHR darstellt, wobei R ein Wasserstoffatorn oder ein Alkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Benzyl- oder Phenylradikal

5
darstellt und R ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy-, Amino - ( -NHp )» Dialkylaminoalkyl -, Alkoxycarb onylalkyl- oder Carboxyalkylradikal darstellt.

Der Oxazolkern wird wie folgt numeriert:

Es ist von der o.a. Formel ersichtlich, daß bei Anlagerung von Y in der 2-Stellung Z in der 4-Stellung liegen muß, und daß bei Anlagerung von Y in der 4-Stellung Z in der 2-Stellung liegen muß.

Die in Y gegebenenfalls vorhandenen Substituenten können z.B. aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen gewählt werden.

1 2

Stellt R oder R ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen dar, so kann dieses z.B. das Methylradikal sein. Stellt

R ein Alkoxycarbonylradikal dar, so kann, dieses z.B. das Äthoxycarbonylradikal sein.

1098 15/217-7
"'■ * BAD ORlQiHAL

ISS5289

Stellt R ein Alkylradikal dar, so kann dieses z.B. ein solches mit höchstens 5 C-Atomen, z.B. das Methyl-, Äthyl- oder n-Butylradikal, sein. Stellt R ein Dialkylaminoalkylradikal dar, so kann dieses z.B. ein solches mit höchstens 8 C-Atomen, z.B. das 2-Dimethylaminoäthylradikal, sein.

5 ·

Stellt R ein Dialkylaminoalkylradikal dar, so kann dieses ein solches mit höchstens 8 C-Atomen, z.B. das 3-iDimethyl-

5 aminopr opylradikal, sein. Stellt R ein Alkoxyearbonylalkylradikal dar, so kann dieses z.B. ein solches mit höchstens 5 C-Atömen, z.B. das Methoxyearbonylmethylradikal, sein. Stellt R ein Carboxyalkylradikal dar, so kann dieses z.B. ein solches mit höchstens 3 C-Atomen, z.B. das Garboxymethylradikal, sein.

Als Beispiele für geeignete Salze in dem Falle, in dem Z eine Ester- oder Amidgruppe darstellt (wobei die letztere u.a» Hydrazide umfaßt), kann man pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder Phosphate, erv/ähnen. In dem Falle, in dem der Substituent Z das Carboxyradikal enthält, sind als Salze Salze mit Alkalimetallen oder erdalkalischen Metallen oder Aluminiumoder Anmioniumsalze oder Salze mit organischen Basen, die nichtgiftige pharmazeutisch zulässige Kationen geben, geeignet.

Die bevorzugten Oxazolderrvate nach der Erfindung sind: 2-(4-Chlorphenyl)oxazol-4-ylessigsäüre, <^c-(2-(4-Chlorphenyl)-oxazol-4-ylpropionsäure, 2-(4-Trifluormethylphenyl)oxazol-4-ylessigsäure und 2-(4-Bromphenyl)oxazol-4-ylessigsäure sowie die Alkalimetall-, erdalkalischen Metall- und Aluminiumsalze davon.

1098 15/2 177

BAD

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Oxazolderivate der Formel:

1 2
wobei E und R jeweils ein Wasser stoff atom oder ein Alkyl-

radikal mit höchstens 3 C-Atomen darstellen, R ein Alkyl-, Benzyl- oder Phenylradikal darstellt und Y die o.a. Bedeu-₌ tang hat, vorgeschlagen, das darin "besteht, daß eine .Verbindung der Formel:

12
wobei Y, R und R die o.a. Bedeutungen haben, oder das entsprechende Amid (-CRTl .CONHp)) mit einer Verbindung der Formel R OH, wobei R die o.a. Bedeutung hat, unter sauren Bedingungen zur Reaktion gebracht wird.

!Die sauren Bedingungen können z.B. durch Vorhandensein von konzentrierter Schwefelsäure gegeben sein» Die Reaktion kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt werden, das z.B. ein Überschuß an der Verbindung der R OH, wobei R^ die o.a. Bedeutung hat, z.B. Methanol, Äthanol oder n-Butanol, sein kann. Die Reaktion kann durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden.

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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile können in an sich bekannter Weise durch Reaktion von einem Alkalimetallcyanid mit dem entsprechenden Halogenalkylderivat in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. in wässerigem 2-Äthoxyäthanol, in der Wärme hergestellt werden. Die HaIogenalkylderivate können ebenfalls in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Yerfahren zur Herstellung der Oxazolderivate der Formel:

CE¹R²

1 2 wobei Y die o.a. Bedeutung hat und R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen, sowie deren Salze vorgeschlagen, das darin besteht, daß eine Verbindung der Formel:

12 4-

wobei Y, R und R die o.a. Bedeutungen haben und R^ ein Alkyl-, Benzyl- oder Phenylradikal darstellt,· hydrolysiert wird.

Als Hydrolysierungsmittel ist z.B. eine anorganische Base, z.B. ein. Alkalimetallhydroxyd, oder eine Säure, wie z.B.

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eine anorganische Säure, z.B. Schwefelsäure, geeignet. Die Hydrolyse kann durch Wärmezufuhr "beschleunigt oder zum Abschluß; gebracht werden. Die Hydrolyse wird in Gegenwart von Wasser durchgeführt werden, und ein organisches Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, kann gegebenenfalls vorhanden sein.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Scfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Oxazolderivate der Formel:

CR¹R² ,

OHH₂

1 2 wobei X die o.a. Bedeutung hat und R und R jeweils ein. Wasserstoff atom oder ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen darstellen, sowie deren Salze vorgeschlagen, das darin besteht, daß eine Verbindung der Formel:

12
wobei Y, R und R die o.a. Bedeutungen haben, hydrolysiert

Als Hydrolysierungsmittel ist z.B. eine Säure, wie z.B. eine anorganische Säure, z.B. Schwefelsäure, geeignet.

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-CR¹R²

Y S

12-· 4-

wobei Y, R und R die o.a. Bedeutungen haben und R ein Alkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Benzyl- oder Phenylradikal darstellt, sowie deren Salze vorgeschlagen, das darin besteht, daß eine Verbindung der !Formel: Y.CO,NH₂, wobei Y die o.a. Bedeutung hat, mit einer "Verbindung der Formel;

Hai. CH₂. CO. CR¹R². CO^⁴"

wobei R , R · und R die o.a. Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom darstellt, zur Reaktion gebracht wird.

Hai kann zweckmäßig z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom sein. Die Reaktion kann durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden, und sie kann in einem Yerdünnungsoder Lösungsmittel durchgeführt werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Oxazolderivate der JOrmel: ·

Alk
' 4

C-CO₂R

wobei Y, R und R die o.a. Bedeutungen haben und Alk ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, daß eine Verbindung der !Formel:

10 9 815/2177 ^BÄD original

b 9 b 2 8

wobei Y, R und R die o.a. Bedeutungen haben, alkyliert wird.

Selbstverständlich kann diese Alkylierung zur Einführung von einem oc-Alkylsubstituenten oder von zwei ^-Alkylsubstituenten (d.h. in dem Falle, in dem R in dem Ausgangsstoff ein Wasserstoffatom und in dem Produkt ein Alkylradikal darstellt) führen. Die Alkylierung kann durch Reaktion eines Alkalimetallderivats des entsprechenden Oxazolderivats mit einem Alkylhalogenid mit höchstens 3 C-Atomen, z.B. Methyljodid, erfolgen. Die Reaktion kann in einem Verdünnungsoder lösungsmittel, z.B. Äther, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, durchgeführt werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Oxazolderivate der Formel!

H-

il ι ο

,H

H ■ -

1 2 wobei Y die o.a. Bedeutung hat und R und R jeweils ein Wasser st off atom oder ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen darstellen, sowie deren Salze vorgeschlagen, das darin besteht, daß eine Verbindung der Formel:

10 9 8 15/217 7 .

IR¹R².A

12
wobei Y, R und R die o.a. Bedeutungen haben und A das Cyano- (-CK) oder Carhamoylradikal (-CONH₂) darstellt, hydrolysiert wird.

Als Hydrolysierungsmittel eignet sich z.B. eine anorganische Base, z.B. ein Alkalimetallhydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Die Hydrolyse wird in Gegenwart von Wasser durchgeführt, und ein organisches Lösungsmittel, z.B. Äthanol, kann gegebenenfalls vorhanden sein. Die Hydrolyse kann durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Oxazolderivate der Pormel:

j -CR¹R²XONHR⁵

οΛ

wobei Y die o.a. Bedeutung hat und R und R jeweils ein Wasserstoff atom oder ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen darstellen und R ein Wasserstoff atom oder ein Hydroxy-, Amino- oder Dialkylaminoalkylradikal darstellt, sowie deren Salze vorgeschlagen, das darin besteht, daß eine Verbindung der Formels

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.ίο - lb952B9

CR¹R².CO₂R⁴

wobei Y, R und R die o.a. Bedeutungen haben und R ein Alkyl-, Phenyl- oder Benzylradikal darstellt, mit einer Verbindung der Formel: E KHp, wobei- R die o.a. Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht wird.

4
Stellt R ein Alkylradikal dar, so kann dieses ein solches mit höchstens 5 C-Atomen, z.B. das Methyl- oder Athylradikal sein. Die Reaktion kann gegebenenfalls in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. Methanol, durchgeführt und durch Wärmezufuhr gegebenenfalls beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden.

G-emäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Estern der Formel:

|——CR¹R². CO₂R⁴

oA

. H

1 2 wobei Y die o.a. Bedeutung hat und R und R jeweils ein Wasserstoff atom oder ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen darstellen und R^" ein Alkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Benzylradikal darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, daß ein Salz der Formel:

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- ii - "■■·■■ '■

J—OE¹H².0O₂.

ο-Λ

wobei Y, H und R die o.a. Bedeutungen haben, Mⁿ⁺ ein Kation darstellt und η eine ganze Zahl ist* deren Wert von der Wertigkeit von M abhängt/ mit einer Verbindung der formel! E-Hai, wobei E und Hai die ο#a. Bedeutungen haben, zur .* Reaktion gebracht wird.

Zweckmäßig kann Mⁿ⁺ z.B. ein quartäres Ammöniumion, z.B. das NHA't_⁺-lon, oder ein Kation sein» das von einem Metall, z.B. einem Alkalimetall oder einem erdalkalischen Metall* hergeleitet ist.

Die Reaktion kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid * durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden.

ffemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Estern der Pormel: \

I—OE¹E². CO₉R⁴"

1 2 wobei Y die o.a. Bedeutung hat, R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Älkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen darstellen und R ein Alkyl-, DialkylamJnoalkyl-, Benzyl- oder Phenylradikal darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, daß die entsprechende Carbonsäure mit einer Ver-

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bindung der Formelί R OH, wobei R die o.a. Bedeutung hat, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid oder einer anorganischen Säure, 25.B. Schwefelsäure, zur Reaktion gebracht wird.

Die Reaktion kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktion, "bei der eine anorganische Säure verwendet wird, kann durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Oxazolderivate der Formel;

. CONHR⁵

H ■-■■■■

12 5 ■

wobei Y, R und R die o.a. Bedeutungen haben und R ein Dialkylaminoalkyl- oder Alkoxycarbonylalkylradikal darstellt, sowie deren Salze vorgesehlagen, das darin besteht, daß die

5 entsprechende Carbonsäure mit einem Amin der Forme Is R NH₂

wobei R die o.a. Bedeutung hat", und mit DicyclohexylJcarbodiimid zur Reaktion gebracht wird.

Die Reaktion kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B:. Chloroform (trocken}), bei einer verhältnismäßig niedrigen Temperatur, z.B. 0 - 10⁰C, durchgeführt werden. Die Produkte, bei denen R ein Alkoxycarbonylalkylradikal darstellt

ρ ⁼

(und R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen darstellt), können durch Reaktion mit einer anorganischen Base, z.B. einem Alkalimetallhydröxyd, in Gegenwart von Wasser hydrolysiert werden, wobei sich die

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5 entsprechenden Verbindungen, bei denen B. ein Carboxyalkylradikäl darstellt, ergeben*

wobei Y die o.a. Bedeutung hat, R Wasserstoff und R ein Alkylradikal darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, daß Natrium oder Kalium oder ein Hydrid, Amid oder Alkoxyd davon mit einem Carbonat der Formel: 00.(0R)₂, wobei R die o.a. Bedeutung hat, und einer Verbindung der Formel:

wobei Y und R die o.a. Bedeutungen haben, zur Reaktion gebracht wird.

Die Reaktion kann in einem Überschuß an dem entsprechenden Carbonat durchgeführt und durch Wärmezuflohr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden.

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I CHR:¹. CO₂H

0 A

ffi

wobei Y und R die o.a. Bedeutungen haben, sowie deren Salze vorgeschlagen, das darin besteht, daß eine Verbindung der Formelι

1 4-

wobei Y und R die o.a. Bedeutungen haben und R ein Alkylradikal darstellt, mit einer anorganischen Base in Gegenwart ■\ron Wasser und in der Wärme zur Reaktion gebracht wird.

Bei dieser Reaktion erfolgt natürlich eine Hydrolyse als auch eine Decarboxylierung. Als Base eignet sich z.B. ein Alkalimetallhydroxyd.

Gfemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische Massen geschaffen, die mindestens ein Oxazolderi-■«rat der Formel:

wobei Y und Z die o.a. Bedeutungen haben, oder ein Salz davon in Mischung mit einem inerten pharmazeutisch einwandfreien Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.

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Die pharmazeutischen Massen können zur oralen Verabreichung geeignet sein, z.B. in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen sein, oder sie können zur parenteralen Verabreichung bestimmt sein, z.B. in Form von sterilen injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, oder sie können zur topischen Auftragung bestimmt sein, z.B. in Form von Cremen, Lotionen oder Salben sein« Die Massen enthalten herkömmliche Arzneimittelträger, und sie können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die pharmazeutischen Massen nach der Erfindung können außer einem oder mehreren Oxazolderivaten gemäß der Erfindung auch ein oder mehrere bekanntte Mittel enthalten, die entzündungsverhindernde und/oder schmerzstillende Eigenschaften haben. Als Beispiel hierfür kann man Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon, Chloroquine, Kodein und Paracetomol erwähnen.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen rein beispielsweise näher erläutert, wobei die Mengenangaben auf das Gewicht bezogen sind.

Beispiel 1

Eine Mischung; aus 2,5 Teilen 2-(4-Öhlorphenyl)-4-cyanomethyl- i oxazol, 10 Teilen trockenen Äthanols und 8 Teilen konzentrierter Schwefelsäure wird 10 Stunden auf IDO⁰G erhitzt. Die Lösung wird in 100 Teile Eiswasser eingegossen, und das entstehende Gemisch wird gefiltert. Der feste Rückstand besteht aus Äthyl-2-(4-chlorphenyl)oxazol-4-'-ylacetat, Smp. 60 - 62⁰C.

Auf gleiche Weise wird Ithyl^-phenyloxazol^-ylacetat, aus der bekannten Verbindung 4-Cyanomethyl-2-phenyloxazol erhalten;

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Vie - 1b9t>289

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-(4-Chlorphenyl)-4-cyanomethyloxazol kann wie folgt hergestellt werden: Eine Mischung aus 17»5 Teilen 2-(4-Chlorph.enyl)oxazol-4-carbonsäure (dargestellt aus 4-Chlorbenzanitril nach einer Methode, die der Methode zur Darstellung des entsprechenden 2-Phenyloxazolderivats analog ist) und 90 Teilen Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der flüchtige Teil wird in Vakuum bei 40⁰C abgedampft, und der Rückstand wird aus Petroläther (Sdp. 60 - 80⁰C) umkristallisiert. Somit erhält man 2-(4-Chlorphenyl)oxazol-4-car'bonylchlorid_f Smp. 120 - 122⁰O. Es werden 5,7 Teile Natriumborhydrid zu einer Lösung vort 11,9 Teilen dieser Chlorverbindung in 150 Teilen trockenen Dioxans zugegeben. Die Mischung wird auf 100°C erhitzt und dann abgekühlt. Dann werden 2 Teile Wasser hinzugegeben, und die flüchtigen !lösungsmittel werden in Vakuum bei 50⁰C abgedampft. Der feste Rückstand wird mit 350 Teilen verdünnter Salzsäure vermengt, und die Mischung wird 5mal mit 200 Teilen Äther extrahiert« Die ätherischen Extrakte werden miteinander vermengt und an wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf die Lösung bis auf ein kleines Volumen eingedampft wird. Die entstehende Mischung wird gefiltert. Der feste Rückstand besteht aus 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxymethyloxazol, Schmelzpunkt 151-152°C.

Zu einer Lösung von 8 Teilen dieses Hydroxymethylderivats in 250 Teilen trockenen Benzols wird eine Lösung von 20 Teilen Phosphorpentabromid in 400 Teilen trockenen Benzols langsam zugegeben. Das entstehende Gemisch wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit Eiswasser verrührt. Das entstehende Gemisch wird gefiltert, und der feste Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 4-Brommethyl-2-(4-chlorphenyl)oxazol, Smp * 110 - 111⁰C.

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Eine Lösung von 5,5 Teilen 4-Erommethyl-2-(4-ciilorphenyl)-oxazol in 40 Teilen wannen 2-Xthoxyäthanols wird zu einer Lösung von 1,18 Teilen Natriumcyanid in 4 Teilen Wasser bei 80⁰G zugegeben. Die Mischung wird 3,5 Stunden auf 10O⁰C erhitzt, worauf 300 Teile Wasser hinzugegeben werden. Das entstehende Gemisch wird gefiltert, und der feste Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 2-(4-Chlorphenyl)-4-cyanomethyloxazol, Smp. 120-121,5⁰C

Beispiel 2

Eine Mischung aus 2,76 Teilen Äthyl-2-(4-ohlorphenyl) oxazol-4-ylacetat und 30 Teilen einer ln-Natriumhydroxydlösung wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann mit 2n-Salzsäure angesäuert. Die Mischung wird in Eis gekühlt und gefiltert* Der feste Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 2~(4-Chlorphenyl)oxazol-4-ylessigsäure, Smp.. 187-189⁰C.

Auf gleiche Weise wird aus Ä'thyl~2-phenyloxazol-4-ylacetat die Verbindung 2-Phenyloxazol-4-ylessigsäure, Smp. 152-153°C_r erhalten.

Beispiel 3

Eine Lösung von 1 Teil 2-(4-Chlorphenyl)-4-cyanomethyloxazol in 8 Teilen konzentrierter Schwefelsäure wird 4 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten. Die Lösung wird dann in 50 Teile Wasser eingegossen, und die entstehende Mischung wird gefiltert. Der feste Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 2-(4-Chlorphenyl)oxazol-4-y!acetamid, Smp. 193-194⁰C.

Auf gleiche Weise erhält man 2-Phenyloxazol-4-ylaoetamid, , aus 4-Cyanomet]

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Smp. 184-185°C» aus 4-Cyanomethyl-2-phenyloxazol_e

ORIGINAL

)b95289

Beispiel 4

Es werden 16 Teile p-Chlorbenzamid und 20 Teile Äthyl-Y-bromacetaoetat zusammen 1 Stunde auf 120-130°C erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und mit 100 Teilen Athylacetat verrührt und dann gefiltert. Der feste Rückstand wird mit Äther gewaschen und dann mit einer Mischung aus 50 Teilen Wasser und 50 Teilen Äther verrührt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und mit einer 15$igen wässerigen Natriumbiearbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert, und das !iltrat wird in Vakuum zur Trockne eingedampft. Somit erhält man Äthyl-2-(4-ehlorphenyl)oxazol-4-ylacetat, Smp. 60-62⁰C.

Beispiel 5

Eine Lösung von 2,45 Teilen Äthyl~2-(4-ehlorphenyl)oxazol-4-ylacetat in 30 Teilen trockenen Äthers wird zu einer Lösung von 0,37 Teilen Natriumamid in 50 Teilen flüssigen Ammoniaks bei -70⁰C zugegeben. Dann werden 1,3 Teile Methyljodid hinzugegeben _t und das Gemisch v/ird 1 Stunde bei -70⁰C gerührt, worauf 0,53 Teile Ammoniumchlorid hinzugegeben werden. Man läßt das Ammoniak abdampfen, und die restliche ätherische Lösung wird mit einer 15$igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann gefiltert. Der Äther wird dann in Vakuum vom FiItrat abgedampft. Der Rückstand wird in Vakuum einer fraktionierten Destillation unterworfen. Somit erhält man Äthyl-<x,-C2-(4~chlorphenyl)-oxazol-4-ylpropionat)), Sdp. 158-162°C/0,7 mm Hg-Säule.

Beispiel 6

Eine Mischung aus 1 Teil 2-(4-Chlorphenyl)-4-cyanomethyloxazol, Γ Teil Kaliumhydroxyd und 10 Teilen 50#igen wässerigen. Äthanols wird 4 Stunden auf 100⁰C erhitzt und dann

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in Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in Wasser gelöst, und die Lösung wird mit Eisessigsäure angesäuert. Bas Gemisch wird in Eis gekühlt und gefiltert. Der feste Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 2-(4-Chlorphenyl)oxazol-4-yles.sigsäure, Smp. 187-189⁰C.

Wird als Ausgangsstoff 2-(4-Chlorphenyl)oxazol-4-ylacetamid anstelle von 2-(4-Chlorphenyl)-4*-cyanomethyloxazol verwendet, so kann man auf gleiche Weise 2-(4-Ghlorphenyl)oxazol-4-ylessigsäure, Smp. 187-189°C, erhalten. .

Wird als Ausgangsstoff 4-Cyanomethyl-2-(2-fluorphenyl)oxazol verwendet* so wird auf gleiche Weise 2-(2-I¹luorphenyl) oxazol-4-ylessigsäure, Smp. 225⁰G, erhalten. Wird als Ausgangsstoff 2-(3-Chlorphenyl)oxazol-4-ylacetamid verwendet, so wird auf gleiche Weise 2-(3-Chlorphenyl)oxazol -4-ylessigsäure, Smp, 134"-136⁰G, erhalten.

Wird als Aus-gangs st off 4-Gyanomethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-oxazol.anstelle von 2-(4-Chlorphenyl)-4-cyanomethyloxazol verwendet,.so erhält man auf gleiche Weise 2-(3,4-Dichlorphenyl)-oxazol-4-ylessigsäure, Smp. 147-148⁰G.

Geht man von 4-Cyanomethyl·-2-(4-trifluormethyiphenyl)oxazol anstelle von 2-(4-Chlorphenyl)-4-cyanomethyloxazol aus, so erhält man auf gleiche Weise 2-(4-Trifluormethylphenyl) oxazol-4-ylessigsäure, Smp. 154-156°C.

Geht man von 2-(4-ChlorT3enzyl)-4-eyanomethyloxazol anstelle von 2-(4-Chlorphenyl)~4-C3ranomethyloxazol aus, so erhält man auf gleiche Weise 2-(4-Chlorbenzyl)oxazol-4-ylessigsäure, Smp. 134-135⁰G.

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-ac- ■ 1b95289

Die in diesem Beispiel und in einigen der folgenden Beispiele verwendeten Cyanomethyl verb indungen können wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 70 Teilen 4-Chlormethyl-2-(4-fluorphenyl)-oxazol in 350 Teilen 2-lthoxyäthanol wird während 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 21,1 Teilen Natriumcyanld in 40 Teilen Wasser bei 90⁰C zugegeben. Die Mischung wird noch 3 Stunden gerührt und dann in 1000 Teile gerührten Wassers eingegossen, .und das entstehende fremisch wird gefiltert. Der feste Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 4-Cyanomethyl-2-(4-fluorphenyl)oxazol, Smp. 109-111⁰C

Auf im wesentlichen gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten!

2-(4-Bromphenyl)-4-cyanomethyloxazol, Smp. 134-135⁰CJ 2-(3-Chlorphenyl)-4-cyanomethyloxazol, Smp. 114-120⁰Cj 2-(4-Chlorbenzyl)-4-cyanomethyloxazol, 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-cyanomethyloxazol, 2-(4-Trif luormethylphenyl) -4-cyanomethyloxazol, 2-(2-lluorphenylphenyl)-4-cyanomethyloxazolJ Smp. 1O3-1O5°C

Die für die Darstellung der obigen Cyanomethy!verbindungen verwendeten Chlormethylverbindungen können wie folgt erzeugt werden:

Eine Mischung aus 15,5 Teilen p-Chlorbenzamid, 12,7 Teilen 1,3-Dichloraeeton und 250 Teilen Toluol wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, worauf das unveränderte p-Chlorbenzamid abgefiltert wird. Das Filtrat wird in Vakuum zur Trockne eingedampft. Der gumifliartige Rückstand wird aus wässerigem Methanol kristallisiert. Somit erhält man 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)oxazol, Smp. 90-91⁰C.

10 9 8 15/2177

Auf im wesentlichen gleiche ¥/eise erhält man die folgenden Verbindungen:

4~Chlormethyl-2-(3-chlorphenyl)oxazol, Smp. 71-72⁰CJj.

2-(4-Bromphenyl)-4-chlormethyloxazol, Smp. 115-117°CJ 4-Chlormethyl-2-(2-fluorphenyl)oxazol, 4-Chlormethyl-2-(4-fluormethyl)oxazoi; Smp. 74-76⁰GJ 4-Chlormethyl-2-(3»4-dichlorphenyl)oxa zol, 2-(4-ChloriDenzyl)-4-chlormethyl oxazol, 2-(4-a}rifluormethylphenyl)~4-chlormethyloxazol, Smp. 76-76⁰C,

Beispiel-7

Eine lösung von 4,4 Teilen 2-(4-Chlorphenyl)-4-cyanomethyloxazol in 50 Teilen trockenen Tetrahydrofurans wird zu einer Lösung von 3»2 Teilen Natriumamid in 100 Teilen flüssigen Ammoniaks bei -7O⁰C zugegeben. Dann werden 2,5 Teile Methyljodid hinzugegeben, und die Mischung wird 1 Stunde bei -70⁰C gerührt. Dann werden 4 Teile Ammoniumchlorid hinzugegeben. Man läßt das Ammoniak abdampfen, und das rückständliche Gemisch wird in 200 Teile Wasser eingegossen und dann 3mal mit je 50 Teilen, extrahiert. Die zusammengebrachten Benzölextrakte werden mit Wasser gewaschen und in Vakuum zur Trockne eingedampft. Der gummiartige Rückstand besteht aus 2-(4-0hlorph.enyl)~4-(-.^-cyanoi3opropyl)oxazol. Zu diesem Bückstand wird eine Lösung von 5 Teilen Kaliumhydroxyd in 50 Teilen 50$igen wässerigen Äthanols zugesetzt. Dieses Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann in Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in Wasser gelöst, und die Lösung wird mit Essigsäure angesäuert. Diese Mischung wird mit 50 Teilen Benzol extrahiert, und der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert, worauf das Filtrat zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man o6-(2~ (4-Chlorphenyl)oxazol-4-yl)isobuttersäure, Smp.140⁰C.

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BAD ORIGINAL

Beispiel 8

3ei Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel 1 mit 4-Cyanomethyl-2-(4-fluorphenyl)oxazol als Ausgangsstoff erhält man Äthyl-2-(4-fluorphenyl)oxazol-4-ylacetat, Smp. 66-67⁰C

Mit 2-(4-Bromphenyl)-4-oyanomethyloxazol als Ausgangsstoff erhält man auf gleiche Weise Äthyl-2-(4-bromphenyl)oxazol-4-ylacetat, Snip, 69-7O°C.

Beispiel 9

Bei Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel 2 mit Äthyl-2-(4-bromphenyl)oxazol-4-ylacetat als Ausgangsstoff erhält man 2-(4-Bromphenyl)oxazol-4-ylessigsäure, Smp. 2O5-2O7°O, mit Zersetzung.

Mit Äthyl-2-(4-fluorphenyl)oxazol-4-ylacetat als Ausgangsstoff erhält man auf gleiche Weise 2-(4-I'luorphenyl)oxazol-4-ylessigsäure, Smp. 168~169°C.

Mit Äthyl-rC-C2-(4-chlorphenyl)oxazol-4-yl)propionat als Ausgangsstoff erhält man auf gleiche Weise aC-(2-(4-Chlorphenyl)oxazol-4-ylpropionsäure, Smp. 120-122⁰C.

Beispiel 10

Bei Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel 3 mit 2-(3-Chlorphenyl)-4-cyanomethyloxazol als Ausgangsstoff erhält man 2-(3-Chlorphenyl)oxazol-4-ylacetamid, Smp. 175-177⁰O.

Beispiel 11

Es werden 1,4 Teile Hydroxylamin-hydrochlorid in 20 Teilen Methanol gelöst, und die Lösung wird zu einer Lösung vohl 1,2 Teilen Natriummethoxyd in 10 Teilen Methanol zugegeben. Das niedergeschlagene Natriumchlorid wird abgefiltert,

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BAD ORIGINAL

1B95289

und dem liltrat werden 2_t5 Teile Methyl-2-(4-chlorphenyl) oxazol-4-ylacetat zugegeben. Nach 5 Tagen wird das G-emiscii gefiltert, und der feste Rückstand wird mit Methanol gewaschen und dann in Methanol gelöst, worauf die Lösung mit Essigsäure angesäuert wird. Der so erhaltene Niederschlag wird abgefiltert und aus Methanol umkristallisiert . Somit erhält man-2-(4-Chlorphenyl)-oxazol-4-ylacethydroxaminsäure, Siap. 200⁰C mit Zersetzung»

Beispiel 12

Eine Mischung aus 1 Teil Methyl-2-(4-cMorphenyl) oxazol-4-ylacetat, 1 Teil 64$igen Hydrazinhydrats und 5 Teilen Methanol wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird ahgekühlt* und der dabei niedergeschlagene Feststoff wird abgefiltert. Der Peststoff wird dann aus Methanol umlcristallisiert. Somit erhält man 2-(4-Chlorphenyl)oxazOl-4-ylacethydrazid, Smp. 198-199⁰C

Beispiel 13

Eine Mischung aus 5 Teilen 3-Dimethylaminopropylamih und 2,5 Teilen Methyl-2-(4-chlorphenyl)oxazol-4-ylacetat wird 16· Stunden auf 90⁰C erhitzt und dann in Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther (Sdp. 60-80⁰G) umkristallisiert. Somit erhält man 2-(4-ChlOrphenyl)-]iT-(3-dimethylaminopropyl) oxazol-4-ylacetamid, Smp» 102-103⁰C

Beispiel 14

Eine Mischung aus 2,4 Teilen 2-(4-Chlorphenyl)oxazol-4-ylessigsäure, 1,5 Teilen 2-Dimethylaminoäthylchlorid, 2,1 Teilen Triäthylamin und 10 Teilen ΙΓ,Ν-Dimethylf ormamid wird 16 Stunden auf 90⁰C erhitzt und dann abgekühlt und mit Äther verdünnt* Der entstehende Niederschlag aus Triäthylaminhydroehlorid wird abgefiltert, und das "FiItrat

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tb95289

wird mit 50 Teilen 5$iger wässeriger Essigsäure extrahiert, Die wässerige Schicht wird abgetrennt, mit Petroläther (Sdp. 100-120⁰C) gewaschen, durch Zugabe von wässerigem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert "von 10 gebracht und anschließend mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung . wird mit V/asser gewaschen, an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit ätherischem Chlorwasserstoff in geringem Überschuß behandelt. Somit erhält man ß-Dimethylaminoäthyl-2-(4-chlorphenyl) oxazol-4-ylacetathydrochlorid als niedrigschmelzenden hygroskopischen Feststoff.

Beispiel 15

Eine Mischung aus 12,6 Teilen 2-(4-Chlorphenyl)-4-cyanomethyloxazol, 60 Teilen Methanol und 4-0 Teilen konzentrierter Schwefelsäure wird 4 Stunden auf 90⁰C erhitzt. Die Mischung wird in 250 Teile Eiswasser eingegossen und mit 50 Teilen Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird abgetrennt, mit 100 Teilen 5$igen Ammoniumhydroxyds und dann mit 100 Teilen Wasser gewaschen und anschließend an Magnesiumsulfat (wasserfrei) getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann in Takuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (Sdp. 60-80⁰C) umkristallisiert. Somit erhält man Methyl-2-(4-chlorphenyl)oxazol-4-ylacetat, Smp. 90⁰C.

Beispiel 16

Eine Mischung aus 1 Teil 2-(4-Chlorphenyl)oxazol-4-ylessigsäure, 10 Teilen Methanol und 8 Teilen konzentrierter Schwefelsäure wird 16 Stunden in einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und in 100 Teile Eiswasser eingegossen» Das Gemisch wird dann mit 50 Teilen Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen und dann mit 5$igem wässerigen Ammoniumhydroxyd gewaschen. Der Extrakt wird dann an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Eück-

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1 b 9 5 2 8 9

stand wird aus Petroläther (Sdp. 60-80⁰G) umkristallisiert. Somit erhält man Methyl-2-(4-chlorphenyl)oxazol-4-ylaoetat, Smp. 90°C.

Durch Verwendung von η,-Butanol anstatt Methanol wird auf gleiche Weise n-Butyl-2-(4-chlorplienyl)-4-ylacetat_f Smp. 51-52°C erhalten.

Beispiel 17

Es werden 4,7 Teile 2-(4-Chlorphenyl)oxazol-4-ylessigsäure und 3,1 Teile G-lyciniaethylester-hydrochlorid in 75 Teilen trockenen Chloroforms suspendiert, und 3»4 Teile Triäthylamin werden hinzugegeben. Die entstehende Lösung wird auf eine Temperatur abgekühlt, die nicht höher als 10 C liegt, und 5 Teile Dicyclohexylcarbodiimid werden hinzugegeben. Die Mischung wird 16 Stunden bei Fingebungstemperatur gerührt und dann gefiltert. Das FiItrat wird 2mal mit 50 Teilen einer 5 gew/vol^igen Ammoniumhydroxydlösung gewaschen und wird dann 2mal mit 50 Teilen Wasser gewaschen. Die Lösung wird an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Dann werden 75 Teile trockenen Äthers dem FiItrat zugesetzt, worauf eine gesättigte ätherische Chlorwasserstofflösung so lange hinzugegeben wird_p bis kein Feststoff mehr niedergeschlagen wird. Die Flüssigkeit wird abgegossen, und der halbfeste Rückstand wird durch Abgießen von trockenem Äther gewaschen. Der Rückstand wird dann mit einem Gemisch aus 30 Teilen einer 10 gew/vol^igen Natriumbioarbonatlösung und 50 Teilen Chloroform geschüttelt, Die Chloroformschicht wird abgetrennt, 2mal mit 100 Teilen Wasser gewaschen und dann an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird in Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird aus einem Semisch aus Benzol und Petroläther (Sdp. 60-80°) umkristallisiert. Somit erhält man Methyl- ο(γ(2-(4-chlorphenyl)oxazol~4~ylacetamido J-acetat, Smp. 116-118⁰C.

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BAD ORiGlNAt

_ ₂₆ . 1895289

Es werden 1 Teil Methyl-cC-C2-(4-clilorpheiiyl)oxa2;ol-4-ylacetamido)acetat, 20 Teile Methanol und 20 Teile Wasser miteinander bei Umgebungstemperatur verrührt, und die Mischung wird durch Zugabe einer 1On-Hatriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 11 gebracht. Die Mischung wird 16 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten und dann gefiltert. Das Piltrat wird mit Eisessigsäure auf einen pH~Wert von 5 gebracht, und das entstehende G-emisch wird gefiltert. Somit erhält man oC-£2-(4-Chlorphenyl)oxazol-4-ylacetamido)essigsaure, Snip. 226-228⁰C.

Beispiel 18

Eine Mischung aus 1 Teil 2-Methyl-4-phenyloxazol, 0,75 Teilen Natriumhydrid und 10 Teilen Diäthylcarbonat wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, in 10 Teile Wasser eingegossen und mit 2n-Salzsäure angesäuert. Die Mischung wird 2mal mit Äther extrahiert. Die zusammengebrachten ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und dann an wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und in Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus Diäthyl-2-(4-phenyloxazol-2-yl )malonat.

Diese Verbindung wird zusammen mit 30 Teilen 2n-Natriumhydroxyd 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und mit 10 Teilen Äther gewaschen. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und mit 2n-Salzsäure bei O⁰C angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird abgefiltert und mit Wasser und dann mit Äthanol gewarschen. Somit erhält man 4-Phenyloxazol-2-ylessigsäure, Smp. 132⁰O mit Zersetzung. _s

Auf im wesentlichen gleiche Weise erhält man aus 4-(4-Bromphenyl )-2-methyloxazol Diäthyl-4-(4-bromphenyl)oxazol-2-ylmalonat und 4-(4-Bromphenyl)oxazol-2-ylessigsäure_t Smp. 111-112⁰O mit Zersetzung.

\ ,--■'*«* t»038 15/21 77

Das als Ausgangsstoff -verwendete 4-(4-Bromphenyl)-2-methyloxazol kann wie folgt dargestellt werden: Es werden 25 Teile Acetamid auf 12O⁰C erhitzt, und 70 Teile 4-Bromphenacyl-bromid werden anteilweise während 1 Stunde unter gründlichem Eühren hinzugegeben* !fach weiteren 90 Minuten bei 120-140⁰C wird die Mischung abgekühlt, worauf 150 Teile Wasser und 150 Teile Chloroform hinzugegeben werden. Das Gemisch wird geschüttelt und dann getrennt, worauf die Chloroformschicht in Vakuum zur Trockne eingedampft wird* Der feste Rückstand wird aus 50 völligem wässerigen Äthanol umkristallisiert. Somit erhält man 4-(4-Bromphenyl)-2-methyloxazol-, Smp. 98-99°C.

Beispiel 19

Es werden 50 Teile trockenen Dimethylformamids zu 2 Teilen einer 50$igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl zugegeben. Dann werden diesem Gemisch 6. Teile Diäthyl-4-phenyloxazol-2-ylmalonat (siehe Beispiel 18)in 30 Teilen trockenen Dimethylf ormamids zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, worauf 6 Teile Methyljodid während 10 Minuten hinzugegeben werden. Das Gemisch wird dann noch 2 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch in 100 Teile Wasser und 6 Teile Essigsäure und 100 Teile Äther eingegossen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und mit überschüssigem wässerigen Hatriumbicarbonat gewaschen. Der Äther" wird in Talraum abgedampft. Somit erhält man rohes Diäthyl-4-phenyloxazol-2-yl-2-methylmalonat.

Dieses Diäthylderivat wird mit 2 Teilen Natriumhydroxyd, 15 Teilen Wasser und 15 Teilen Äthanol vermischt, und die Mischung" wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt, mit 30 Teilen Wasser verdünnt und mit 30 Teilen Äther gewaschen. Die wässerige Schicht wird auf O⁰C gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure ange-

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säuert. Da& entstehende Gemisch wird gefiltert. Somit erhält man als festen Rückstand 4-Phenyloxazol-2-yl-2-propionsäure, Smp. 126-127⁰C mit Zersetzung.

Beispiel 20

Es wird 1 Teil 2-(4-Chlorphenyl)qxazol-4-ylessigsäure in 20 Teilen heißen 5$igen wässerigen Ammoniumhydroxyds gelöst, worauf 5 Teile 1On-3Jatriumhydroxyd hinzugegeben werden. Die Mischung wird abgekühlt, und der Niederschlag wird abgefiltert und aus Wasser umkristallisiert. Somit erhält man Natrium-2-(4-chlorphenyl)oxazol-4-ylacetat, Smp. über 200⁰C.

Es werden. 2,6 Teile Uatrium-2-(4-chlorphenyl)oxazol-4-ylacetat in 30 Teilen kochenden Wassers gelöst, worauf 2 Teile Calciumchlorid in 20 Teilen Wasser hinzugegeben werden. Der niederschlag wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Somit erhält man Galcium-2-(4-chlorphenyl)oxazol-4-ylacetat.

Es werden 2,6 Teile Matrium-2-(4-chlorphenyl)oxazol-4-ylacetat in 30 Teilen kochenden Wassers gelöst, worauf eine lösung von 2 Teilen Aluminiumnitrat in 20 Teilen Wasser hinzugegeben wird. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgefiltert, mit !fässer gewaschen und dann getrocknet* Somit erhält man Aluminium-2-(4-chlorphenyl) Q2£az0l«4-ylaceta1; ©

Beispiel 21

Eine Mischung aus 100 Teilen 2-{4-Chlorphenyl)Qxazol-4~ylessigsäure VMa 300 Teilen Maisstärke wird mit einer ausreichenden Menge tos. 10 gew/volfoiger Stärkepaste zu Körnehen ^erarbeitete Die Körnchen werden fieren ein 20er Ifesehengitter geleitet und dann bei einer nicht über 50⁰C liegenden Temperatur getrocknet Die trockenen

-A^-.'-·-' hi-a) 8 1 5 / 2 1 7 7 ■ bad original

Körnchen werden dann mit 4 Teilen Magnesiumstearat vermengt, und die Mischung wird zu Tabletten gepreßt, die je 50 "bis 250 mg Wirkstoff enthalten können. Somit erhält man Tabletten, die zu therapeutischen Zwecken eingenommen werden können.

Anstatt 100 Teile 2-(4-Chlorphenyl)oxazol~4-ylessigsäure kann man 100 Teile c£-£2-(4-Chlorphe;nyl)oxazol-4-ylpropionsäure -verwenden, wobei man auf gleiche Weise Tabletten erhält, die zu therapeutischen Zwecken durch den Mund eingenommen werden können.

Beispiel 22

Es werden 50 Teile mikironisierter 2-(4-Chlorphenyl)oxazol— 4-ylessigsäure mit 130 Teilen Laotos© und 35 Teilen einer 10 gew/vol^igen wässerigen Gelatinelösung vermischt, und die Mischung wird zu Körnchen verarbeitet«, Mit den Körnchen werden 24»5 Teile Maisstärke vermengt, und 2 Teile Magnesiumstearat werden dann hi&sugegeben. Die Mischung wird zu Tabletten gepreßt, die je 50 mg Wirkstoff enthalten. Somit erhält man Tabletten,, die zu therapeutischen Zwecken durch dan Mund eingenommen wejfden können.

Beispiel 25

Es werden 5 Teile 2~(4-Ghlorphenyl)omzol-4~ylessigsäure zu einem gerührten G-emisoh aus 9 Teilen flüssigen Paraffins und 60 Teilen weißen ¥/eiehparaffins bei 65⁰O zugegeben. Die Mischung wird gerührt, bis sie sieh abgekühlt hat» Somit erhält man eine Salbe, die zu therapeutischen Zwecken topisch aufgetragen werden kasm«,

Baispiel 24

Zu einem gerührten Gemisch aus 20 Teilern 15 Teilen Erdnußöl _ΰ 5 Teilen flüssige

10 9 8 15/2177

0,5 Teilen Cetostearylalkohol mit 65⁰C wird eine Lösung aus 5 Teilen 2-(4-Chlorphenyl)oxazol-4-ylessigsäure, 0,75 Teilen Triäthanolamin und 53,75 Teilen Wasser zugegeben. Die Mischung wird so lange gerührt, bis ihre Temperatur auf 40⁰C gefallen ist. Dann wird die Mischung durch Durchgang durch eine Kolloidmühle homogenisiert. Somit erhält man einen Hautkrem, der zu therapeutischen Zwecken topisch aufgetragen werden 'kann.

-§.981-57 2177

Claims

Patentansprüche

1. Öxazolderivat der Formels

sowie ein Salz davon, dadurch, gekennzeichnet, daß J -

ein Phenyl- oder Benzylradikal darstellt, das jeweils ~

gegebenenfalls mit höchstens zwei Halogenatomen oder dem öirifluormethylraäxkal im Benzolring substituiert sein kann, und Z eine Gruppe der Formel! -CR ET darstellt, wobei E ein Wasserstoff atom oder ein Alkyl-^%

ο radikal mit höchstens 3 Q-Atomen darstellt, H ein Wasserstoff atom, ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Ato- , men oder ein Alkoxycarbonylradikal mit höchstens 6 C-Atomen darstellt imä. Br eine ßruppe der !formel? -CO₂R^ oder -GOHHR⁵ darstellt, wobei R* ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Malkylaminoalkyl-, Benzyl- oder Phenylradikal darstellt und R'' ein Wasserstoffätom oder ei-n Hydroxy-, Amino- (-HH₂)¹, Dialkylaminoalkyl-, Alko^- .j| earbonylalkyl- oder Garfeoxyalkylradikal darsteH.t»

2_e Verbiadting nach Ansprach l_f öadiaxeis. geteaazelehnet, daß Y, E WO.Ü, H^ cüe im Anspruch. 1 ^ig@ge"b@ae2i üe&eutim-

gen haben wa.& E ein \7asserstoffatom qü®t ein Alkylradimit iiöeiistssis 5 Ö^Atomen. äarstell.1;»,

h X₉ g,

daß J ein. Pheajl·=· edss? Benaylradikal äarstalltp äasjeweils g®g'®9©s.eafalls ült köciisteas swel" &&B . ~ΞΊηα%**_ΰ Ciilor- wiu. BTQMB/Gomen gewählten- Halogenatomen od@5?_-iait dem Ssi-

i® Bsaaoli'ing substituiert ist₀ Piad

109815/2177

daß Z eine Gruppe der Formel: -GR R Έ? darstellt, wobei R ein Wasserstoffatom oder das Methylradikal darstellt,

2
R ein Wasserstoffatom oder das Methyl- oder Athoxycarbonylradikal darstellt und R eine Gruppe der Formel: -COpR oder -CONHEr darstellt, wobei R^ ein Wasserstoffatom, ein Alkylradikal mit höchstens 5 C-Atomen, ein Dialkylaminoalkylradikal mit höchstens 8 C-Atomen oder das Benzyl- oder Phenylradikal darstellt und R ein Wasserstoffatom oder das Hydroxy- oder Aminoradikal oder ein Dialkylaminoalkylradikal mit höchstens 8 C-Atomen, ein Alkoxycarbonylalkylradikal mit höchstens 5 C-Atomen oder ein Carlaoxyalkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen darstellt.

4. 2-(4-Chlorphenyl)oxazol-4-ylessigsäure oder ein Alkalimetalloder erdalkalisches Metallsalz davon.

5. Das Alumini"umsalz von 2-(4-Chlorphenyl)oxazol-4-ylessigsäure.

6. Eine der folgenden Yertoindungen: c*£-C2-(4-Chlorphenyl) oxazol-4-yl>propionsäure, 2-(4-Trif luormethylphenyl)oxazol-4-ylessigsäure und 2-(4-Bromphenyl)oxazol-4-ylessigsä-ure sowie die Alkalimetall-, erdalkalischen Metall- "und Aluminiumsalze davon..

7, Verfahren zur Herstellung von Oxazolderivaten der Formelί

.«098 T 5/2 177 _BAD OR,_S1NAL

1 2
wobei E und R jeweils ein Wasserst off atom oder ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen darstellen, S ein Alkyl-, Benzyl- oder Phenylradikal darstellt und Y ,die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

CR¹R².

Gif

wobei Y, R^und R die o.a. Bedeutungen haben, oder das entsprechende Amid (-CR R .COlTH₂) mit einer Verbindung der Formel j E Off, wobei R die o#a« Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht wird, und zwar unter sauren Bedingungen.

8. "Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die sauren Bedingungen durch das Vorhandensein von konzentrierter Schwefelsäure gegeben sind·

9. Verfahren zur Herstellung von Oxazolderivaten der Formels

wobei Y die in Ansprach 1 angegeben© Bisdeuttmg feat "und

1 2

S und R jeweils ein Wasaerstoffatom. oder ®in Älkylradikal mit höchstens 3 C-A-feomea &bxbt©11 ea₉ w&& von deren Salzen, dadurch g©keaaz©ioto.@tg ß,img der

1098 1 B/2171

BAD

CE¹R².

CO₂R

wobei Y, R und R die o.a. Bedeutungen haben und R ein Alkyl-, Benzyl-oder Phenylradikal darstellt, hydrolysiert wird.

10. Verfahren zur Herstellung von Qxazolderivaten der formel:

COIOL

wobei Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und'

12
R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen darstellen» sowie von deren Salzen, dadurch gekennseiehnet, daß eine iTerbindung der Formeis

wobei Y, R und R die o.a. Bedeutungen haben, hydrolysiert

11. Verfahren aur Herstellung τοπ Oxasoläeriiratea der lormels

BAD ORIGINAL

— OO "*

1 2

wobei ϊ, E und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu tungen haben und R ein Alkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Benzyl- oder Phenylradikal darstell-t, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel: Y.CO.HH₂, wobei Y die o.a. Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel:

Hai. CH₂. CO. CR¹R² .

IP 4.
wobei R , R und R die o*a. Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom darstellt, zur Reaktion gebracht wird.

12. Verfahren zur Herstellung von Oxazolderivaten der Formel:

Alk

wobei Y₁ R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Alk ein Alkylradikal mit Möchstens 3- C-Atomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

10 981 S/21 77

2 4

wobei Y, R und E die o.a. Bedeutungen haben, alkyliert

wird. · "

13. V/erfahren zur Herstellung von Oxazolderivaten der Formel:

wobei Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und

1 2

R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen darstellen, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

CR¹R². A

1 2
wobei Y, R und R die o_#a· Bedeutungen haben und A das Cyano- oder Carbamoylradikal darstellt, hydrolysiert wird· .

14. Verfahren zur Herstellung von Oxazol derivat en der Formel s

fl -CR¹R². CONHR⁵

wobei Y die in Aiispruch 1 angegebene Bedeutung hat, weils ein Wasserst ι

'^v109815/2177

1 2

R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal

BAD

mit höchstens 5 C-Atomen, mid R ein Wasserstoff atom oder ein Hydroxy-, Amino- oder Dialkylaminoalkylradikal darstellt, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

1 2 wobei Y, R und R die o_aa.

Bedeutungen haben und R

ein Alkyl-, Phenyl- oder Benzylradikal darstellt, mit

5 5

einer Verbindung der Formel R HHp? wobei R die o.a. Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht wird.

15. Verfahren zur Herstellung von Estern der Formel:

wobei.X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R

ρ
und R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit höchstens 5 C-Atomen .darstellen und R ein. Alkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Benzylradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein Salz der Formell

CR¹R².

109816/2

wobei Y, R mid S die o.a. Bedeutungen !haben und Mⁿ⁺ ein Kation darstellt, und η eine ganze Zahl ist, deren Wert von der Wertigkeit von M abhängt, mit einer Verbindung der !Formels R Hai, wobei R die o.a. Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom darstellt, zur Reaktion gebracht wird.

16. ¥erfahren zur Herstellung von Estern der'Formel;

CR¹R². CO₂R⁴

wobei Y die in .Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R

ρ
und R jeweils ein. Wasser st off atom, oder ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen darstellen und E ein Alkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Benzyl- oder Phenylradikal darstellt j dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende

4 Carbonsäure mit einer Verbindung der !forme! S OH, wobei R die o.a. Bedeutung hat, in Gegenwart won Bicyelohexylcarbodiimid oder einer anorganischen Säure zur Reaktion gebracht wird.

17. Wegfahren zur Herstellung von"Oxazölderxvaten der SOimels

12
wobei Y, E wciä R die in Anspruch 1

Dialkylam

darstellt, soms -tob. deren

5
haben und R^ ©in Dialkylaminoal^r

1:09815/2177

Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende Carbonsäure mit einem Amin der Formel: R-IiH₀, wobei

5
R die o.a. Bedeutung hat, und mit Mcyclohexyleaxbodiimid zur Reaktion gebracht wird.

18« "Verfahren zur Herstellung iron Oxazolderivaten der lormel:

wobei Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,

12
R und R j eweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-

5 radikal mit höchstens 3 C-Atomen darstellen und S ein Carboxyalkylraäikal darstellt, dadurch gekeiiaizeiGh.-* net, daß der entsprechende Ester, bei dem R ein Alkoxycarbonylalkylradikal darstellt, hydrolysiert

19· Verfahren zur Herstellung "von

der Formel: Λ

τ-

wobei X die o.a# Bedeutung hat» E- Wasserstoff ubä H ein Alkylradikal darstellt, dadurch daß Natrium odea.¹ lalimfi säsr eis. UjäTiüg iüiiS AXkaxyu,' davon lalt ©lasffi öiESboaat flss losäaelg OG₅, (CS \yo"bei R die ca« Bsdsutraag. b&b₉ wiä mit eimer

19981 S/21'77 «Ab

wobei Y und B. die o.a. Bedeutungen haben, zur Reaktion gebracht wird.

20. Verfahren zur Herstellung von Oxazolderivaten der Formel:

wobei Y und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formels

CR¹(CO₂R⁴)₂

wobei Y und R die o.a. Bedeutungen haben und R ein Alkylradikal darstellt, mit einer anorganischen Base in Gegenwart von Wasser und in der Wärme zur Reaktion gebracht wird;

21. Pharmazeutische Masse, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Oxazolderivat der Formel:

. ·.-..;■ ^s
109815/2177

wobei T und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben oder ein Salz davon, irt Mischung mit einem inerten pharmazeutisch zulässigen Yerdünnungsmittel oder Träger enthält.

22. Masse nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von, Tabletten., Pillen, Kapseln, Lösungen,
Suspensionen, sterilen injizierbaren lösungen oder Suspensionen, Kremen, Lotionen oder Salben hergestellt
wird*

23. Masse nach Anspruch 21 oder 22, daduroh gekennzeichnet, daß sie außer dem einen oder mehreren Oxazolderimten. ein oder mehrere belsannte Mittel mit entzündungs-■vrerhindernäEen. untd/oder schmerzatillenden Eigenschaften
enthält»

MTBiTANWALTS St RNO(E, DIPlMNQ. H. BOHK ΜΗΛΙΝΟ. ·. 9TAMMt

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