DE1695516A1 - Aromatische Sulfone - Google Patents
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Description
Aromatische Sulfone
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen unter Anwendung neuer entzündungshemmender Massen,
welche Heterocyclyl~metbyl-alkyl~sulfone enthalten. Zusatz»
lieh zeigen diese neuen Massen eine kräftige analgetische und antipyretische Wirksamkeit, und die Erfindung betrifft daher
ebenfalls analgetische und antipyretische Massen und ihre Anwendungsmethoden.
Insbesondere betrifft die Erfindung die An«
wendung von Leterocyclyl-methyl-aliphatischen SuIfonen ale
aktiven therapeutischerx Bestandteil in pharmazeutischen Massen*
Sie Erfindung betrifft ferner bestimmte neue Sulfone der
Strukturformel
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10.827
(D
und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Zwischenprodukte hierfür, worin HHet" 5-oder 6»gliedrige heteroaromatische Ringverbindungen mit weniger als 3 Hingen bedeutet.
Die heteroaromatischen Ringe können 1 oder mehr Stickstoffoder Schwefelatome oder ein Sauerstoffatom zusammen mit 1
oder mehr Sauerstoff-! Stickstoff- oder Schwefelatomen enthalten. Beispiele derartiger heteroaromatischer Ringe umfassen Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Oxazol,
Isoxazol, Pyridin, Chinolin, Pyran, Isothiazole Triazol,
Furan (wenn Het Furyl ist, ist R* etwas anderes als Methyl),
Benzimidazol, Benzoxazol, Benzisoxazol, Benzothiazol, Benzodioxan, Indazol und Indol. Der heteroaromatische Kern kann
durch 1 oder mehr Kohlenwasserstoff-Gruppen oder durch funktioneile Substituenten substituiert sein (welche oben als Y
angegeben sind, worin η 0 bis 2 ist). Zur Kohlenwasserstoff-Gruppe gehören insbesondere niedermolekulares Alkyl, wie
Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl, ferner ein ungesättigter Rest, wie niedermolekulares Alkenyl oder Vinyl und ein cycloaliphatischer Rest (cyclisches niedermolekulares Alkyl), wie
Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Der Ausdruck "funk-
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BAD
tioneHer Substituent" bezieht sich auf andere Substituenten
ale Wasserstoff oder Kohlenwasserstoff»Reste. Zu den funktioneilen Substituenten gehören Halogen, insbesondere Chlor,
Brom oder. Fluor, Amino, niedermol.-Alkylamino, Di(niedermol.-alkyl)amino, Hydroxy, niedermol.-Alkoxy, Mercapto, niedermol,-Alky!mercapto, Nitro und niedermol.-Alkanoyl. Bas zum heterocyclischen Anteil ot -ständige Kohlenstoffatom kann Wasserstoff enthalten oder durch eine niedermolekulare Alkyl- oder
Alkenyl-Gruppe substituiert sein, welche oben als R2 und R.
angegeben sind, ferner kann der oben angeführte Rest R* niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkenyl sein,
vorzugsweise niedermolekulares Alkyl und insbesondere Methyl.
Die erfindungsgemässen heterocyclyl-methyl-allphatieohen
Sulfone stellen einen neuen Markstein in der fortgesetzten Suche nach kräftigen entzündungehemmenden Mitteln mit niedriger Toxizität dar. Diese Sulfone zeigen eine einmalige Struktur-Aktivitäts«Beziehung, welche nicht nur zu einer hohen
entzündungshemmenden, antipyretischen und analgetischen Wirksamkeit führt, sondern auch einen biologischen Querschnitt
zu zeigen scheint, welcher von den Salieylaten und Phenylbutazon völlig verschieden ist.
. 3 -109 816/2236
Die oben definierten SuIfon-Verbindungen werden dem Patienten in einer Einzeldosls-Applikationsform verabreicht, einer
pharmazeutisch annehmbaren Hasse, weiche eine therapeutisch wirksame Menge von heterocyclyl-methyl-aliphatieche» SuIfon
wie 4-Hethylsulfonyl-methyl-tbiazol enthält,
Eine bevorzugte Aueführungeform der Erfindung 1st ein Verfahren zum Behandeln einer Krankheit, welche symptomatisch durch
Schmerz, Fieber und/oder Entzündung charakterisiert 1st, und welches gekennzeichnet ist durch die Verabreichung von etwa
0,01 bis 5 g des Heterocyclyl-metbyl-methylsulfons je Tag an
den Patienten in einer Einzeldosis-Applikationsform. Auf kg-Grundlage ist es bevorzugt, zwischen etwa 0,5 tag/kg und
70 mg/kg der erfindungsgem&ssen heterocyclyl-methyl-aliphatlachen Sulfone pro Tag anzuwenden. Ein anderer Aspekt der Erfindung ist die Schaffung von pharmazeutischen Massen in Einzeldosls-Applikationsform, welche etwa 5 bis 500 mg und vorzugsweise 25 bis 250 mg des feeterocyclyl-methyl-alipbatiachen
Sulfone der obigen Formel enthalten. 4-Methyl-8Ulfonylmethyl~
thiazole in einer oralen Einzeldosis-Applikationsform, welche etwa 25 bis etwa 500 mg enthält, ist eine bevorzugte erfindungsgemässe pharraezsutische Hasse.
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Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden
die neuen beterocyclyl-methy!-aliphatischen Sulfone (I),
worin R2 und R, je Wasserstoff bedeuten, durch umsetzung
einer Verbindung der Formel (II) mit einem Alkali-R^-sulfinat
(III) hergestellt, wie es das nachfolgende Reaktionsschema erläutert
s
(Y)n-Het-CH2-X +
(II) (HD (D
worin X Chlor, Brom oder Jod und H ein Alkaliatom bedeutet.
Die obige Reaktion tritt ein durch Auflösen von annähernd
äquimolaren Mengen des heterocyclischen Reaktionateilnehmers
(II) in einem Lösungsmittel und Zufügung des Alkali-R^-Sulfinats
(III). Wenn ein Säuresalz des heterocyclischen Reaktionsteilnehmers
(II) verwendet wird, wird zunächst ein alkalisches Reagens, wie Kaliumhydroxid, der Lösung des heterocyclischen
Reaktionsteilnehmers (II) zugefügt« ehe das Alkali-R*~8ulfinat
(III) zugesetzt wird. Anstelle von Kaliumhydroxid können andere Alkali- und Erdalkalihydroxide und -alkoxide
oder aliphatische Amine verwendet werden.
«■ 'S ta
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Sin bevorzugtes Lösungsmittel ist Äthanol. Zu anderen Lösungsmitteln,
welche für diese umsetzung geeignet sind, gehören die verschiedenen niedermolekularen Alkanole, Dimethylformamid, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran etc.
Das Reaktionsgemisch wird bei erhöhter Temperatur mehrere
Stunden erhitzt. Sie Reaktionstemperatur ist nicht kritisch^
wenn auch Temperaturen im Bereich von 80 bis 1000C bevorzugt
sind. Man kann niedrigere Reaktionstemperaturen anwenden, falls die speziellen Reaktionsteilnehmer in unzulässiger Weise der Zersetzung ausgesetzt sind.
Die Umsetzung ist üblicherweise in 4 bis 1b bxunaen voij.axanui.oj
jedoch ist die Zeitspanne nicht kritisch?
Im allgemeinen ist das Chlor- oder Brom-Derivat des heterocyclischen Reaktionsteilnehmers (II) (mit X = Cl oder Br)
wegen der leichteren Zugänglichkeit bevorzugt. Jails das Chlor-Derivat
für praktische Zwecke nicht ausreichend reaktionsfähig ist, kann man die ChIor-Gruppe im Reaktionsteilnehmer
(II) durch Jod ersetzen, beispielsweise durch Erhitzen mit einem Alkalijodid:
(Y)n~Het-.CH2-Cl -SäiL^ (Y)n~Het~CH2-J
- 6 «
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Andernfalls kann man die Umsetzung einer Verbindung Het-<?~C1
H5 (II) mit dem Alkali-R^-Sulfinat (III) in Gegenwart einer
geringen Menge Alkalijodid als Katalysator ausführen. Die
heteroaromatischen Ringverbindungen (II),worin X Halogen ist«
sind in manchen Fällen bekannt. Sie können ferner nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung (vobei
R2 und Η» je Wasserstoff sind) wird die ~CH2Cl-ßruppe in
den heterocyclischen Ring eingeführt durch Umsetzung mit Formaldehyd
und trockener HCl in Gegenwart eines Kondensationsmittels,
wie Zinkchlorid· Andernfalls kann diese Reaktion in zwei Stufen ausgeführt werden» durch Umsetzen der heterocyclischen
Verbindung mit einer wässrigen Formaldehyd-IÖsung und
wässriger HCl, um den Hydroxymethyl-Substituenten zu ergeben,
welcher durch Umsetzung mit Thionylchlorid in das Chlormethyl-Derivat
umgewandelt werden kann.
Das Hydroxymethyl-Derivat kann auch aus einer heterocyclischen Verbindung, welche bereits einen Formyl-Sisbstituenten (-CHO)
besitzt, durch Reduktion hergestellt werden, beispielsweise mit Natriumbörhydrid; oder aus einer heterocyclischen Verbindung,
welche einen Carbonyläthcxy-Substituenten (GQOGgH5) be~
sitzt, durch Reduktion, beispielsweise mit XathiumaluiBlnlum-
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hydrid. Der Carbonyläthoxy-Substituent (COOC2Hj5) kann aus
einem entsprechenden Carboxyl-Substituenten (COOH) durch Veresterung abgeleitet werden. Ben Garboxy1-Substituenten seinerseits kann man durch Oxidation eines Methyl-Substituenten,
alles nach dem Fachmann bekannten Methoden, erhalten. Demnach kann ein Halogenmethyl-Substituent des heterocyclischen Reaktionsteilnehmers
(II) in den heterocyclischen Ring direkt eingeführt werden oder er kann von einer bekannten heterocyclic
sehen Verbindung abgeleitet werden, welche eine Methyl-,
Carboxy-, Carbony !alkoxy?-, Formyl- oder Hydroxymethyl-Gruppe
bereits im Hing vorhanden aufweist.
Indol-Verbindungen der nachstehenden Formel:
CH2-SO2-R4
(IV)
worin Rc und Rg die verschiedenen, oben erwähnten Y~Substitu~
enten darstellen, können in zwei Stufen dargestellt werden, durch Umsetzen einer Indol-Verbindung der Formel (V] mit einer
wässrigen lösung von Dimethylamin und einer wässrigen Lösung
von Formaldehyd „ um eine Verbindung der Formel (VX) zu erhalten
1098
tO 827
worin Rc und Rg die oben angegebene Bedeutung besitzen, und
diese Verbindung wird dann mit einem Alkalimetfcylsulfinat
(III) in Gegenwart von Dimethylsulfat umgesetzt. Die Verbindung gemäes Formel (V) kann in einfacher Weise hergestellt
werden» wenn man den Verfahren folgt, welche in den Spalten 2 und 3 der USA-Patentschrift 2 825 734 angegeben sind.
Wenn der heterocyclische Bestandteil einen aktiven Stickstoff enthält, wie es beim Pyrazol der Fall ist und es erwünscht
ist, den Sulfon-Anteil an diesem. Stickstoff zu erhalten, folgt man der nachstehenden Reaktionsfolge:
»2.
R4-S-CCl R*
NaH
■»
S2-C-SO2-H4
10 827
Die heterocyclische Verbindung wird mit Natriumhydrid· umgesetzt, um den Stickstoff zu aktivieren,. Diese aktivierte Verbindung wird dann mit einer Chlorsulfid-Verbindung (das heisst
Chlormethyl-methylsulfid) zur Umsetzung gebracht. Das so hergestellte heterocyclische Sulfid wird dann zur gesuchten
Sulfon-Verbindung oxidiert.
Falls es erwünscht ist, die Sulfoniumverbindungen herzustellen,
welche OC-ständiges Alkyl oder Alkenyl enthalten (das
heisst Rg und/oder R, ist etwas anderes als Wasserstoff), sind
zwei allgemeine Methoden verwendbar:
Wenn der heterocyclische Bestandteil Stickstoff enthält} z«B.
Pyrrol, ist das Ausgangsmaterial ein alkyl- oder a Ikeiayl-substituiertes Pyrrol, und diese Verbindung wird mit H-Bromsuccinimid in !Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart einer katalytischen Menge Peroxid bei Temperaturen zwischen 25 und 4O0C
umgesetzt. Die Umsetzung führt zur Bromierung des Ot-Kohlenatoff atoms der Alkyl-Seitenkette· Diese bromierte Verbindung
wird dann gemäss der vorangehenden Beschreibung unter Bildung
der erwünschten OC -substituierten heterocyclischen SuIfon-Verbindung umgesetzt (das heisst Umsetzung mit einem Alkali-R.-Sulfinat).
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10 827*
Wenn der heterocyclische. Bestandteil kein Stickstoffatom enthält,
folgt scan noch einer weiteren Reaktionsfolges Z.B. wird
das Tbiazol-Sulfon-Endprodukt ( Ol-unaubstituiert) mit einer
starken Base umgesetzt, der ein Alkyljodid oder AlkenylJodid
zugefügt wird, um die Ot-subetituierte Verbindung zu bilden.
Wenn es erwünscht ist, eine oL-tlisubstituierte Verbindung zu
erhalten» werden in wirksamer Weise mindestens 2 Äquivalente des Jodids und der Base eingesetzt.
Sie nfichfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter«
B e i 3 ρ i e 1 1
Man vermischt eine Lösung von 2,8 g (0,05 Mol) 85 Kaliumhydroxid in 100 ml Äthanol mit 8,2 g (0,05 Mol) 4-Chlormethyl-pyridin-Hydrochlorid,
fügt 6,0 g (0,05 Mol) Natrium-Methyl-sulfinat-Monohydrat zu und hält die Mischung
unter Rühren während etwa 2 Stunden auf Rückflussbedingungen und daapft dann unter Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser
gelöst, mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wird getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol unikrietallielerfc und ergibt 3>1 g 4«MetbyIauifonyl~methyl~
pyridin» Fp. 1?4~136OÖ.
im * Ί —
10 827
Analyse C7H92
ber. C 49,12* H 5,30* N 8,18* S 18,72*
gef. 0 49,24* H 5,02* H 7,89* S 18,67*
Wenn man dem Verfahren gemäsa Beispiel 1 folgt, jedoch anstelle
von 4-Chlormethyl-=pyridin-Hydrochlorid eine äquivalente
Menge von 2-Chlormethyl-pyridin-Hydrochlorid einsetzt, wird
2~Methylsulfonyl~raethyl-pyridin, Pp. 123-1240C erhalten.
Analyse C7HgNO2S
ber. C 49,125ß H 5,3056 N 8,18* S 18,72*
gef. C 49,42* E.5,24* N 8,27* S 18,42*
Wenn man dem obigen Verfahren folgt, Jedoch anstelle von
4-Chlormethyl-pyridin~Hydrochlorid eine äquivalente Menge an
3-Chlormethyl-pyriäin-Hydrochlorid einsetzt, wird 3-Methylsulfonyl-methy1-pyridin,
mit dem Fp. 123=1300C erhalten.
Analyse C7H2
ber. C 49,12* H 5,30* N 8,18* S 18,72*
gef. C 49,13* H 5,13* N 7,95* S 18,80*
Beispiel 2
2~Chlor«»5~methylsulfonyl7methy ilthippiihen
Stufe At Herstellung von2~0hlormethyi»5~phlpr»;ithioiphgn
Man sättigt eine Mischung von 45,6 ml konzentrierter HCl und
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45 ml 37 #igen Formalins bei O bis 100C unter Rühren mit
trockener HCl, fügt sie in langsamem Strom einer Mischung
von 71,6 g 5-Chlorthiophen und 1 g Zinkchlorid bei 35 bis
400C zu, rührt dann das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden»
setzt dann 114 ml kaltes Wasser zu und wäscht das sich abscheidende Öl zweimal mit kaltem Wasser, Dann werden 2 car
Dieyclohexylamin zugefügt und das Produkt wird im Vakuum
destilliert; der bei 90 bis 96°C/9 bis 10 mm siedende Anteil wird gesammelt.
Stufe Bt Herstellung von 2~Chlor«5**methyleulfonyl^methylthiophen
Man rührt 8,35 g 2-Chlor-5~chlormethyl-thiophen aus Stufe A
in 100 ml Aceton, 6 g (0,05 Mol) Natrium-Methyl~sulfinat und
0,6 g Natriumiodid und hält über Nacht auf Rückfluasbedingungen.
Das Produkt wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die
Wasserschicht wird zweimal mit Chloroform extrahiert. Man vereinigt die Chloroforaextrakte, trocknet, verdampft im
Vakuum, kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um und behandelt mit Aktivkohle» Dann wird das Produkt gereinigt durch
Extrahieren mit Äther, Filtrieren, Behandlung mit Aktivkohle und Verdampfen zu einem geringen Volumen. Der Ätherextrakt
wird filtriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrock-
- 13 109816/2236
10 82?
net und ergibt 4,87 g 2-Chlor-5-methylsulfonyl-methylthio«
phen, Pp. 79-8O0C.
ber. C 34,20* H 3,35* Cl 16,83* S 30,43*
gef. C 34,80* H 3,52* Cl 16,61* S 32,94*
2-Methylsulfonyl~methylthiazql
Man erhitzt 17 g (H92 McI) Thiazsl und 50 El 40 *ige wässrige
Formalinr-Lösuag unter Bewegung während 8 Stunden, bei etwa 1200C,
kühlt das Produkt ab, säuert dann mit 2,5n HCl.an, extrahiert mit Äther, neutralisiert die wässrige Lösung unter Rühren mit
festem Kaliumcarbonat, extrahiert dann das Produkt viermal mit Äther* trocknet, die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat „ filtriert und engt ein. Die zurückbleibende gelbe
flüssigkeit wird in 100 ml einer 1;1-Mischung von Wasser und
konzentrierter HCl aufgenommen. Sann filtriert man die Lösung, engt ein, um ein eich verfestigendes öl zu ergeben, reibt
das Produkt mit Äthanol an, filtriert und wäscht mit Äthanol, um 1,76 g 2-Hydroxymethyl-thiazol-Hydrochlorid, Fp. 123-125,50C
zu erhalten.
- 14 *
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Paa 2~Hydroxymethyl-thiazol-Hydroohloria O »76. g) aus Stufe A
suspendiert man in "16 cm5 getrocknetem. OhI or of orm9 fügt 5957 g
(0,03 Mol) Thionylchlorid in 10 cnr Chloroform während einer
Zeitspanne von 5 Hinuten zu* rührt die Mischung 1 Stunde bei
Baumtemperatur und hält sie dann auf einem Dampfbad 1 Stunde und 45 Minuten bei Rückflussbedingungen. Das Produkt wird abgekühlt,
unter Vakuum eingeengt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird
aber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther abdestilliert, und ergibt einen Rückstand von 2-Chlormethyli:hiazol.
Stufe C: Herstellung von 2-Metbylsulfonyl-methylthiazol
Man löst das 2-Chlormethylthiazol aus Stufe B in 20 ml Äthanol,
setzt 0,9 g Natrium-Methyl-sulfinat zu, hält die Mischung
über Nacht auf Rückflussbedingungen, filtriert heies, kühlt
das PiItrat ab und engt zu einem Rückstand ein, welcher zwischen
Chloroform und Wasser verteilt wird. Der Chloroform-Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
unter Vakuum eingeengt und ergibt 938 mg 2- Methylsulf onyl-methyl
thiazol. Das Produkt wird durch Chromatographie abgetrennt und
ergibt 506 mg Produkt, Pp. 83,5-860C.
- 15 109816/2236
10 827
Analyse CcH22
ber. 0 33,88# H 3,98# N 7,90# S
gef. C 34,32* H 3,98# N 7,39# S 36,20*
Beispiel 4
4-Methylsulfonyl-methylthiagol
Man setzt 20 g (0,177 Mol) 4-IOrmylthiazol und 175 ml Äthanol
zu 3,4 g (0,089 Mol) Natrium-borhydrid in 75 ml Äthanol zu,
rührt die Mischung und hält sie mit einem Eisbad bei etwa 25° £ 20O. Die Zugabe benötigt etwa 1/2 Stunde und das Rühren
wird eine weitere Stunde bei Baumtemperatur fortgesetzt. Man fügt tropfenweise 6 ml Eisessig in 20 ml Wasser zu, dampft
das Produkt unter Vakuum auf ein geringes Volumen ein und extrahiert dreimal mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird
mit gesättigtem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen; anschliessend wird sie getrocknet und unter Vakuum
eingedampft und ergibt 3f44 g 4-Hydroxymethyl-thiaeol.
Stufe B: Herstellung von 4-Chlormethyl-thiagol
Man fügt 10 ml Thionylchlorid tropfenweise unter Kühlen zu 3,44 g 4rHydroxymethyl~thiazol aus Stufe A zu, wobei eine
heftige Reaktion eintritt. Nach Vervollständigung ChlormethyiU
- 16 -
•Γ
überschüssige Thionylchlorid.dann unter Vakuum entfernt und
ergibt 4-Chlormethyl-thiazol-Hydrochlorid·
Stufe 0: . Herstellung von 4-Methylaulfonyl-methylthiazol
Man fügt das 4-Chlormethyl-thiazol-Hydrochlorid aus Stufe B
zu einar Lösung von 1,2g Natriumhydroxid in 50 ml Äthanol
tu, setzt 3,5 S Natriura-Methyl-eulfinat zu und hält die Mischung
unter Rühren über Nacht auf Rückflusebedingungen. Das Produkt wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt· Der Chloroform-Extrakt
wird getrocknet und unter Vakuum eingedampft und ergibt einen
Ruc'Kstanöl, welcher aua siedendem Äthanol unter Behandlung mit
Aktivkohle umkristallisiert wird. Das Produkt wird mit Äther
und an der Iiuft getrocknet und ergibt 1,1g 4-Methyl
sulfonirl-raethylthiazol, Pp. 88-900C.
Λ nalyβ ο C5H7NO2 S2
ber. C 33,88# H 3,98# N 7,9OJi S 36,18*
ge f. C 34,155έ H 3,84# N 8,01# S 36,34*
StniJLA* Herstellung von 3-Carboxypyragol
«fein lö'jfc 45 β 3-Methylpyy/aEol in 2700 ml Wasser, fügt 180 g
- 17 -
t09816/2236 iad
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gepulvertes Kaliumpermanganat anteileweise zu, wobei man bei
Raumtemperatur beginnt und schrittweise auf einem Dampfbad auf etwa 900O aufheizt. Sobald die Purpurfarbe verschwunden
ist, wird das Produkt filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen. Man verdampft das JPiltrat im Vakuum auf ein kleines Volumen, säuert dann mit konzentrierter BCl auf einen
pH-Wert von 2 an, kühlt, filtriert den niederschlagt wäscht mit kaltem Wasser und trocknet an der Luft, um 25»2 g Produkt
zu erhalten. Sas PiItrat wird zur Trockne eingedampft, mit
Äthanol extrahiert und neuerlich zur Trockne eingedampft; der Rickstand wird nochmals mit siedendem Äthanol extrahiert
und zur Trockne gebracht und ergibt 23,6 g Produkt. Die vereinigten Rückstände ergaben 48,8 g Produkt.
Dan 48,8 g 3-Carboxypyrasol aus Stufe A fügt man 300 ml Äthanol ssu, sättigt das Gemisch mit HCl, hält es dann unter Rühren etwa 5 Stunden auf Rückflussbedingungen, wobei man gelegentlich HCl einleitet, verdampft das Produkt unter Vakuum
und verteilt den festen Rückstand zwischen Natriumcarbonat-Lösung und Chloroform. Die Chloroform«Soioht wird getrocknet
und» unter Vakuum verdampft. Dar Rückstand wird aus siedendem Methanol uinkriatalliisiert und ergibt 36»2 g 3-Äthoxycarbonylpyrazol.
- 18 -
■AD ORIGINAL
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Man hält 16,5 g Lithiumaluminiuahydrid in 1,5 Liter trockenem Äther mit 30,3 g 3-Äthoxycarbonyl-pyrazol unter Rühren
aber Nacht bei Rückflussbedingungen, fügt tropfenweise etwa
55 ml Waeeer zu, verdampft den Äther unter Vakuum, behandelt
den Ruckstand mit Methanol, sättigt mit Kohlendioxid, erhitzt das Produkt zum Sieden und filtriert. Der Feststoff wird mit
siedendem Methanol gewaschen und die Methanol-Lösung wird unter Vakuum auf ein geringes Volumen eingedampft. Sann wird
das Produkt zum Sieden erhitzt und filtriert. Verdampfen des Lösungsmittels ergibt 21,0Og Sirup, welcher dae 3-HydroxymetbyX-pyrazol darstellt.
Man fügt 35 ml Thionylchlorid tropfenweise zu den in Stufe C erhaltenen 21,0 g 3-Hydroxymethyl-pyrazol hinzu, wärmt dann
das Reaktionagemisch auf einem Dampfbad 15 Minuten lang, entfernt das iberschUsslge Thionylchlorid unter Vakuum, wäscht
den Rückstand mit Äther und trocknet unter Vakuum, um 31,1 g 3-Chlormethyl-pyrazol-Hydrochlorid zu erhalten.
Stufe E; Heratellung νon m ff-Methylaulfony1-methy1-pyrazöl
Man fügt 8,2 g 3-Chloraetbyl-pyrazol-Hydrochlorid aus Stufe D
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unter Eühren zu einer Lösung von 3.5 g 85 tigern Kalium-hydroxid
in 75 ml Äthanol hinzu, aetzt dann 6,5 g Natrium-Heihylsulfinat
zu, rührt das Gemisch und hält es über Nacht auf Rückflussbedingungen, verdampft den Rücketand unter Vakuum
zur Trockne, extrahiert mit Chloroform, filtriert und wäscht mit überschüssigem Chloroform. Das Piltrat wird unter Va-*
kuum verdampft und ergibt 9*3 g 3-Methyleulfonyl-methylpyrazol.
Das Produkt wird mittels Chromatographie gereinigt.
Stufe g; Herstellung von i-Methyl-3-iaethylsulfonyl-methyl-·
pyrazol
Man fügt 4,5g 3-Methylsulfonyl-nethylpyrazol aus Stufe E
unter Rühren zu 1,8 g 85 tigern Kaliumhydrozid, 5 ml Äthanol
und 1 ml Wasser zu, setzt, sobald das Gemisch homogen ist, während einer Zeitspanne von 1Ö bis 15 Minuten 10 ml Methy1-Jodid
in 10 ml Äther zu, hält das Reaktionsgemisch 2 Stunden
auf Rückflussbedingungen, kühlt dann über Nacht auf Raumtemperatur ab, eztrahiert das Produkt mit Chloroform, filtriert
und wäscht den Peststoff mit Chloroform. Der Chloroform-Extrakt
wird getrocknet und unter Vakuum eingedampft, um 4*5 g
Rohprodukt zu ergeben. Reinigen durch Extraktion mit einem Gemisch von 50 i» Chloroform und Aceton und Umkristallisieren
aus Äthanol ergibt i-Methyl-3-methylsulfonyl-methylpyrazol,
Pp. 79-810C.
- 20 103816/7236 IAD original
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Analyse CgH10N2OgS
ber. C 41,38* H 5,79* N 16,09* S 18,40*
gef. C 41,48* H 5,54* N 16,30* S 18,63*
Beispiel 6
4-Methylsulfonyl-methyllmidagol
Man läset 100 5 4,5-Di-(äthoxycarbonyl)-imida«ol in 400 ml
2,5n Natriumhydroxid-Lösung Über Nacht bei Baumtemperatur
stehen, wobei das Dinatrium-Sale ausfällt, vermischt es mit
konsentrierter HCl, kühlt, filtriert, rührt das Piltrat mit
frischem Wasser, filtert und trocknet an der Luft, um 72 g 4,5-Dicarboxyimidazol zu erhalten·
Man hält eine Mischung von 200 g 4,5-Dicarboxyimidaeol aus
Stufe A und 1000 ml Anilin unter Rühren 3 Tage bei Rückfluae
bedingungen, entfernt dann das Anilin durch Dampfdestillation, filtriert das Produkt, wäscht mit Wasser, löst dann in
Säure, filtriert das Unlösliche ab und macht da* FiItrat mit
Natriumcarbonat alkalisch. Dann wird der Niederschlag filtriert und mit Wasser gewaschen.
- 21 -
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Man fügt das 4~Anilinocarboxy-imida£ol aue Stufe B cu 1000 ml
konzentrierter HCl hineu, hält die Mischung 4 Stunden bei
Rückflussbedingungen, bringt sie dann «ur Trockne, löst den
Hackstand in Wasser, macht mit Natriumcarbonat alkalisch,
extrahiert mit Äther, behandelt mit Aktivkohle, stellt den pH-Wert mit HCl auf 4 ein und lässt in der Kälte über Nacht
stehen. Dann wird das Produkt filtriert und mit kaltem Wasser
gewaschen. Bas Filtrat wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck verdampft. Der Rückstand wird mit kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet und ergibt 85 g.
Man sättigt eine Mischung des 4-Carboxyimidasols aus Stufe C
und 1 1/2 Liter Xthanol mit HCl und hält auf Rückflusebedingungen, bi ο das Gemisch homogen ist, verdampft das Reaktionsgemisch unter Vakuum,- löst dann den Rückstand in Wasser, behandelt mit Aktivkohle und mit Natriumblcarbonat, filtriert
den Peststoff ab, wäscht mit kaltem Wasser und trocknet an der Luft. Sas wässrige filtrat wird mit Chloroform extrahiert
und das Chloroform unter Vakuum verdampft. Die Oesamtausbeute
an Produkt beträgt 73 g.
- 22 -109116/2236
Stufe Bt Herstellung yon ^Hydroxymethyl-imidazol
Man fügt 28 g 4-Äthoxycarbonyl-imidazol aus Stufe S anteileweise
unter Rühren während 1/2 Stunde zu 10 g Hthiumaluminiumhydrid
in 30 ml Äther au, lässt, sobald die Zugabe vollständig ist, das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, fügt tropfenweise
25 ml Wasser zu, filtriert den erhaltenen Feststoff ab, suspendiert in 300 ml heissea Methanol, sättigt mit Koh- ^
lendioxid und filtriert. Das Produkt wird neuerlich mit heissem
Methanol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und im Vakuum verdampft. Man nimmt den Rückstand in 300 ml hei eisern
Äthanol auf, filtriert und verdampft unter Vakuum, behandelt dann den Rückstand mit gthanolischer Salzsäure, kühlt
den erhaltenen Feststoff, verdampft mit Äther und filtriert. Das Produkt wird dann mit Äther gewaschen und unter Vakuum
getrocknet.
Stufe F: Herstellung von,4~Chlormethyl-imidaspl f
Man suspendiert 10 g 4«"Hydroxymethyl-»imidazol-Hydrochlorid
aus Stufe S in 50 ml trockenem Benzol und setzt langsam unter Rühren 14 ml Thionylchlorid in 50 ml Benzol zu. Sobald
die Zugabe vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch unter Rühren 2 Stunden auf Rückflussbedingungen gehalten? es wird
dann unter Vakuum verdampft und ergibt das 4-Chlormethylirnitia
aol-Hydrochlorid.
- 23 -
10 827
Man löst das 4-0hlormethyl~imidazol-Hydrochlorid aus Stufe F in 100 ml absolutem Äthanol, behandelt mit 4,05 g Natriumäthylat in 50 ml absolutem Äthanol, setzt Natrium-Methylsulfinat zu und hält das Gemisch Über Nacht bei Rückflussbedingungen· Dann wird das Produkt im Vakuum verdampft und
der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird unter Vakuum verdampft und ergibt 10,8 g 4-Methylsulfonylmethylimidazol. Das Produkt wird chromatographiert und führt
zu reinem 4-Methylsulfonyl-methylimidazol, Fp. 140-1410C*
Analyse C-HoN9O0S
ber. C 37,50% H 5,04%
gef. C 38,37% H
Beispiel 7
2-Methylaulfonyl-methylbenzimidazol
Man; rührt 8,3 g 2-Chlormethyl-benzimidazol, 100 ml Äthanol
und 6,0 g Natrium-Methyl-sulfinat, hält 3 Stunden auf Rückr fluesbedingungen, verdampft das Produkt unter Vakuum, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Chloroform, trocknet
den Chloroformextrakt und verdampft unter Vakuum. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristalllsiert, mit kaltem Äthanol
und Äther gewaschen und an der luft getrocknet und ergibt
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3,36 g 2-Methylaulfonyl-methylbensimidazol, Pp. 200-2020C.
ber. C 51,42* H 4,80ji Bi 13,33# S 15,25*
gef. 0 51,53* Η 4,4256 N 13,06* S 13,60, 15,64
Beispiel 8
2-MethylBulfonyl-methyl;-1,4-bengodioxan
Stufe A: Herstellung von 2-Jodmethyl-1«4-ben8odioxan
Man rührt eine Mischung von 12 g 2-Chlormethyl-1,4-ben2odioxan
in 50 ml Aceton und 9«, 75 g Natriumjodid und hält
3 Tage bei Ruckfluasbedingungen. Der sich bildende Feststoff wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Piltrat wird
unter Vakuum verdampft und mit Chloroform extrahiert, um 14,81 g eines Öls n^ 1,5780 zu ergeben.
Stufe_B: Herstellung von 2-Methylsulfonyl-methy1-1,4-ben2o-"*
dioxan
Man hält eine Mischung des 2-Jodmethyl-1,4^benzodioxans aus
Stufe A in 50 ml Äthanol und 6,5 g Natrium-Methyl-sulfinat
Über Nacht auf Rückflussbedingungen, filtriert den sich bildenden Niederschlag ab, wäscht mit Aceton, verdampft das
Piltrat unter Vakuum, extrahiert mit Chloroform und verdampft das Chloroform unter Vakuum, um einen Rückstand zu erhalten,
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welcher aus Äthanol umkristallisiert wird; er ergibt 2-Methyl
sulfonyl-methyl-r1,4~benzodioxan, Fp. 145-1470C.
Analyse
ber. C 52,635* H 5,30# S 14,05*
gef. C 52,68# H 5.27S& S 13,9196
Beispiel 9
2-Methyl--3~methyl3ulfonyl-methyl«5-methoxyindol
Stufe A: Herstellung von 2-Methyl-3-dimethylamino-methyl-5-methoxyindol r , ,,
Man löst 8,0 g 2-Methyl-5-methoxyindol unter Erwärmen in 35 ml
Eisessig, setzt dieser Lösung 9,0 g 25 #iges wässriges Dime thy lamin und 4,1 g 37 #ige Formalin-Lösung zu, wobei sich
ein Niederschlag bildet, rührt das Gemisch über Nacht bei Baumtemperatur, verdünnt es dann mit Wasser und Methanol und
verdampft unter Vakuum. Der Rückstand wird mit Wasser extra-P hiert und mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Der sich
bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und an der Luft getrocknet und ergibt 2~Methyl~3~dimethyl·»
amino-methyl-5-methoxyindol, Pp. 142-147°C. Das Produkt wird
in verdünnter HCl gelöst, zweimal mit Äther extrahiert, filtriert und mit 2,5n Natriumhydroxid alkalisch gemacht; anschliessend wird es gekühlt, filtriert, mit Wasser gewaschen
und an der Luft getrocknet. Das Produkt wird durch Umkristal-
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Jf
lisieren aus wässriger Aeeton-LÖsung gereinigt und fuhrt eu
einen Produkt mit dem Schmelzpunkt 245-2490C. Analyse C15H19H2O
ber. C 71,5296 H 8,31#
gef. C 71,36Ji H 8,32*
Stufe B: Herstellung von 2-Methyl-·3-methylBulfonyl-methyl■·■5-·
methoxylndol
Zu 2,183 g (0,01 Mol) 2-Methyl-3-dimethylamlno~methyl-5-methoxyindol in 75 ml Äthanol fügt man 1,44 g (0,012 Mol)
Hatrium-Methyl-sulfinat zu, rührt die Mischung während langsam 1,9 ml (2,52 g) Dimethylsulfat zugesetzt werden, rührt
das Reaktionsgemisch 4 Stunden hei Raumtemperatur, erhitzt
4 Stunden auf Rückflussbedingungen, läset dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen, verdampft das Produkt im Vakuum
und verteilt es zwischen Wasser und Chloroform'. Die Chloroform-Lösung wird einmal mit verdünnter HCl und dreimal mit
Wasser gewaschen, dann getrocknet und unter Vakuum verdampft, um 2,8 g Produkt zu ergeben, welches nach dem Umkristallisieren aus siedendem Äthanol einen Schmelzpunkt von 178-1800C
besitzt.
Analyse ° -j 2H15HO3S
ber. C 56,91* H 5,97* H 5,53* S 12,66*
gef. C 57,09* H 6,16* H 5,42* S 12,63*
- 27 -109816/2 2 36
Claims (1)
- (y)n-Het-C-SO2-H4R3 (Dworin Het Pyridinyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Fyrazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Benzodiozanyl, Indolyl, Gxazolyl, Ieoxazolyl, Chinollnyl, Fyryl, Isothiazolyl, Triazolyl, Furyl, Fyrrolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl oder Indazol bedeutet, Y Halogen, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, Wasserstoff, niedermolekulares Cycloalkyl, Amino, hiedermolekulares Alkylamino, Di-(niedermol.-alkyl)-amino, niedermolekulares Alkoxy, fiydroxy, Mercapto, Hitro, niedermolekulares Alkanoyl oder niedermolekulares Alkylmercapto ist, η 0 bis 2 bedeutet, R2 und R- je Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkenyl bedeutet und R< niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkenyl sein kann und, wenn Het Furyl ist, Y etwas anderes als Methyl bedeutet*109816/2236- 28 -ORIGINAL10 8272. Methylsulfonyl-methylpyridine.3. 2-Chlor-5-methylsulfonyl~methylthlophen.4. 2-Methylsulfonyl-methylthiazol.5. 4-Methylsulfonyl-methylthiazol.6. 3-Methylsulfonyl-methylpyrazol. ^ 7- 1-Methyl-3-*ethylsulfonyl-methylpyrazol.6. 4-Methylsulfonyl-methylimidazol.9. 2-Methylsulfonyl-methylbenziraidazol.10. 2-Methylsulfonyl-methyl-1,4-benzodioxan.11. 2-M8thyl-3~methylaulfonyl-methyl-5-methoxyindol.!2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinenFormelworin Het Pyridinyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Pyraeolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Benzodioxanyl, Irtdolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Chlnolinyl, Pyryl, Isothiazolyl, Triazolyl, Furyl, Fyrrolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl oder Indazol bedeutet, Y Halogen, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, Wasserstoff,- 29 -109816/2236827niedermolekulares Cycloalkyl, Amino, niedermolekulares Alky!amino, Si-(niedermol*-aikyl)-amino, niedermolekulares Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, Nitro, niedermolekulares Alkanoyl oder niedermolekulares Alkylmercapto ist, η 0 bis 2 ist und IL niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkenyl sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel(Y)-HOt-CH9-Xn 2 (IDworin Het und (Y)n die obige Bedeutung besitzen und X Chlor, Brom oder Jod ist, mit einem Alkali-Rj^sulfinat (III) umsetzt.13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlormethyl-thiazol mit Natrium-Methyl-sulfinat umsetzt, um 4-Hethylsulfonyl-methylthiazol herzustellen.14· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel-CH2-SO2-R46 (IV) Hworin Rc und Rg je Halogen, niedermolekulares Alkyl, nie-- 30 -109816/2236dermolekulares Alkenyl, Wasserstoff, niedermolekulares Cycloalkyl, Amino, niedermolekulares Alkylamino, Di-(niedermol.-alkyl)-amino, niedermolekulares Alkoxy» Hydroxy, Mercapto» Hitrο, niedermolekulares Alkanoyl oder niedermolekulares Alkylmercapto bedeutet und R. niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkenyl sein kann, da« durch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (V)(VI)mit Dimethylamin und Formaldehyd unter Gewinnung des 3~Dimethylamino-methy!-Derivate \1.^ umsetzt, worin Rc und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und diese Verbindung anschliessend mit einem Alkali-R^-sulfinat umsetzt.15* Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 2~Methyl-5-metfaoxyindol in Eisessig mit einer wässrigen Lösung von Dimethylamin und einer wässrigen Lösung von Formaldehyd umsetzt, um 2-Metbyl~3-dimethylamino-methyl-5-methoxyindol zu erhalten und die letztere Verbindung mit Hatrium-Methyl-sulfinat in Gegenwart von Dimethylsulfat- 31 -BAD ORIGINAL 109816/2236umsetzt, um 2-Methyl~3-oethyleulfonyl-methyl-5-aethoxyindol zu erhalten.16. Verfahren eur Herstellung von Verbindungen der. allgeaei nen FormelH2(Y)n-Het-C-S02-R4worin Het Pyridinyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Iuidazolyl, Benzimidazolyl, Benzodioxanyl, Indolyl, Oxazolyl, Ieoxazolyl, Chinolinyl, Fyryl, Isothiasolyl, Triazolyl, Puryl, Pyrrolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothlazolyl oder Indazol bedeutet* T Halogen, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, Wasser· stoff, niedermolekulares Cycloalkyl, Amino, niedermolekulares Alkylamino, Di-(niedermol.»alkyl)-amino, niedermolekulares Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, Nitro, niedermolekulares Alkanoyl oder niedermolekulares Alkylmercapto ist, η O bis 2 ist, Rg und R, je niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkenyl sein können und R^ niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkenyl sein kann, und wobei, wenn Het Furyl ist, T etwas anderes als Methyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel- 32 -109816/2236627 Λworin Y und η die obige Bedeutung besitzen "Het" ein stickstoffhaltiger heterocyclische? Bestandteil und Rk Alkyl oder Alkenyl ist, mit einem 06-Halogen-euccinimld in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von mindestens einer kataiytischen Menge Peroxid unter Bildung der entsprechenden ot-Halogen-Verbindung umsetzt und diese oC-Halogen-Verbindung mit einem Alkali-R.-snlfinat umsetzt, worin R* niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkenyl 1st, oder eine Verbindung der Formelworin R* niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkenyl ist und "Bet" ein heterocyclisoher Bestandteil ist, welcher Sauerstoff und/oder Schwefel enthält, mit einem Alkyl- oder Alkenyl-jodid in Gegenwart einer Base umsetst.17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FormelH2-O-SO4-E4 H,worin £~J einen heterocyclischen Bestandteil darstellt,- 33 -109816/2236welcher wenigstens ein Stickstoffatom enthält, Y Halogen, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, Wasserstoff, niedermolekulares Cycloalkyl, Amino, niedermolekulare β Alkylamino, Di-(niedermol.-alkyl)-amino, niedermolekulares Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, Nitro, niedermolekulares Alkanoyl oder niedermolekulares Alkylmerc&ptο ist, n 0 his 2 ist, B2 und R, je Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulareβ Alkenyl sein kann und R* niedormolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkenyl sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine Verbindung der Formelmit einem Sulfid der FormelE2 E^-S-C-halogenidin Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkali-hydr4.de unter Bildung einer heterocyclischen Sulfid-Verbindung um-. setst und (b) äieae heterocyclische Sulfid-Verbindung oxidiert.- 34 -109816/2236
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