CH505097A - Verfahren zur Herstellung heteroaromatischer Sulfone - Google Patents

Verfahren zur Herstellung heteroaromatischer Sulfone

Info

Publication number
CH505097A
CH505097A CH1483467A CH1483467A CH505097A CH 505097 A CH505097 A CH 505097A CH 1483467 A CH1483467 A CH 1483467A CH 1483467 A CH1483467 A CH 1483467A CH 505097 A CH505097 A CH 505097A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
evaporated
chloroform
vacuo
het
ethanol
Prior art date
Application number
CH1483467A
Other languages
English (en)
Inventor
Shen Tsung-Ying
Matzuk Alexander
Peter Jr Dorn Conrad
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Priority to CH435670A priority Critical patent/CH490383A/de
Publication of CH505097A publication Critical patent/CH505097A/de

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28Halogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32Sulfur atoms
    • C07D213/34Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26Radicals substituted by sulfur atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/101,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/141,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/161,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/201,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung heteroaromatischer Sulfone
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:    (Y)n-Het-CH2-SO2 R4    (I) worin    Het     Pyridyl, Chinolinyl, Thiophenyl, Pyrryl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Furyl, Benzimidazolyl, Bendodioxanyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Benzisoxazolyl, Oxazolyl, Benzothiazolyl oder Isoxazolyl, Indazol; Y Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloniederalkylamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkoxy, Hydroxy, Mercapto, Niederalkanoyl oder Niederalkylmercapto; n 0 bis 2; und   R; Niederalkyl    oder Niederalkenyl ist.



   Diese neuartigen erfindungsgemäss erhalten Verbindungen weisen eine starke, analgetische und antipyretische Wirkung auf und sind deshalb als Heilmittel nützlich. Sie stellen einen neuen Meilenstein in der beständigen Suche nach wirksamen entzündungswidrigen Mitteln von geringer Toxizität dar. Diese Sulfone weisen nämlich ein einzigartiges Verhältnis zwischen Struktur und Wirksamkeit auf, das nicht nur zu einer hochgradigen entzündungswidrigen, antipyretischen und analgetischen Wirkung, sondern auch scheinbar zu einer biologischen Wirkung, die sich von derjenigen der Salicylate und Phenylbutazon wesentlich unterscheidet, führt.



   Erfindungsgemäss werden die genannten Verbindungen der Formel I so hergestellt, indem eine Verbindung der Formel (II) mit einem Alkalimetall-R4-sulfinat (III) nach folgendem Reaktionsschema:    (Y)n-Het-CH2-X    +   MS02Ro      zu      (Y)n-Het-CH2-SO2-R4       AI)    (III)   (I)    worin X Chlor, Brom oder Jod und M ein Alkalimetallatom darstellt, umgesetzt wird.



   Die obige Umsetzung erfolgt mit Vorteil auf diese Weise, indem etwa äquimolare Mengen des heterocyclischen Reaktionsteilnehmers (II) in einem Lösungsmittel gelöst und das Alkalimetall-R4-sulfinat (III) beigefügt wird. Bei Verwendung eines Säuresalzes des heterocyclischen Reaktionsteilnehmers (II) wird in der Regel ein alkalisches Mittel, wie z. B. Kaliumhydroxyd, der Lösung des heterocyclischen Reaktionsteilnehmers (II) beigefügt, bevor das Alkalimetall-R4-sulfinat (III) zugesetzt wird. Anstelle von Kaliumhydroxyd können auch andere Alkali- und Erdalkalihydroxyde und -alkoxyde oder aliphatische Amine verwendet werden.



   Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Äthanol. Andere Lösungsmittel, die sich für diese Umsetzung eignen, sind z. B. die verschiedenen Niederalkanole, Dimethylformamid,   1 ,2-Dimethoxyäthan,    Tetrahydrofuran, usw.



   Das Reaktionsgemisch wird im allgemeinen mehrere Stunden auf eine erhöhte Temperatur erhitzt. Die Reaktionstemperatur ist nicht wesentlich, doch werden Temperaturen im Bereich von 80 bis 1000 C bevorzugt. Es können niedrige Reaktionstemperaturen verwendet werden, wenn sich die jeweiligen Reaktionsteilnehmer überaus leicht zersetzen.



   Die Umsetzung ist gewöhnlich in 4 bis 16 Stunden zu Ende, doch ist die Reaktionsdauer nicht wesentlich.



   Im allgemeinen wird das Chlor- oder Brom-Derivat des heterocyclischen Reagensteilnehmers (II)   (X= Cl    oder Br) bevorzugt, da es leichter erhältlich ist. Wenn das Chlor-Derivat für praktische Zwecke nicht genügend reaktionsfähig ist, kann die Chlorgruppe im Reaktionsteilnehmer (II) durch Jod, z. B. durch Erhitzen mit einem Alkalimetalljodid, ersetzt werden.



   Nal    (Y)ll-Het-CH2-Cl e (Y)"-Het-CH2-I    In der Alternative kann die Umsetzung einer
EMI1.1     
  mit dem   Aikalimetall-R4-sulfinat    (III) in Gegenwart einer   geringen    Menge eines Alkalimetalljodids als   Kata-    lysator durchgeführt werden. Die heteroaromatische Ringe   aufweisenden    Verbindungen   (II),    bei denen X Halogen ist, sind in gewissen Fällen bekannt. Sie können auch nach bekannten   Verfahren    hergestellt werden.



   Folgende Beispiele dienen zur weiteren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung, wobei in jedem Beispiel auch die Herstellung der Ausgangssubstanzen be   scilrieben    wird.



   Beispiel I    MetAzylslçlfonylmethylpyrdine   
Eine Lösung von   2,5    g (0,05 Mol) 85%igem Kaliumhydroxyd in 100 ml Äthanol wird mit 8,2 g (0,05 Mol) 4-Chlormethylpyridinhydrochlorid vermischt. 6,0g (0,05 Mol) Natriummethylsulfinatmonohydrat werden beigefügt. und das Gemisch wird unter Rühren etwa 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und im   07atLuum    verdampft. Der Rückstand wird aus Äthanol   umlristallisiert,    wobei man 3,1 g   4-Methylsulfonylmethyl-    pyridin, F =   134    bis 1360 C. erhält.



  Analyse für   C7H.3NO2S:      13elechnet:    C   49,12      H    5,30 N 8,18 S 18,72 Gefunden: C 49.24 H 5,02 N 7,89 S 18,67
Befolgt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter   Verwendung    einer äquimolaren Menge 2-Chlor   methylpyridin-hydrochlond    anstelle des 4-Chlormethyl-   pyridin-hydroclilorids    so erhält man 2-Methylsulfonylmethylpyridin, F = 123 bis   1240    C.



  Analyse für C7H9NO2S: Berechnet: C 49,12 H 5.30 N 8,18 S 18,72 Gefunden: C 49,42 H 5,24 N 8,27 S 18,42
Befolgt man das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 3-Chlormethyl   pvridin-hydrochlorid    anstelle des   4-Chlormethylpyr.din-      -hvdrochlorids    so erhält man 3-Methy]sulfonylmethylpyridin. F = 128 bis 1300 C.



  Analyse für C7H9NO2S: Berechnet: C 49,12 H 5,30 N   8,18    S ]8,72 Gefunden: C 49,13 H 5,13 N 7,95 S 18,80
Beispiel 2
2-Chlor-5-methylsulfonylmethylthiophen   Stufe    A:   Herstellusig      von      2-Chlonnethyl-5-chlorthiophen   
Ein Gemisch von 45,6 ml konzentrierter Salzsäure und 45 ml 37%igem Formalin wird bei 0 bis 100 C unter Rühren mit trockener Salzsäure gesättigt und dann in einem langsamen Strom in ein Gemisch von 71,6 g   5-Chlorthiophen    und einem Gramm Zinkchlorid bei 35 bis   403 C    gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann weitere 2 Stunden gerührt, worauf 114 ml kaltes Wasser beigefügt werden.

  Das sich abscheidende öl wird zweimal mit kaltem Wasser gewaschen.   2 mol    Dicyclohexylamin werden beigefügt und das Produkt im Vakuum destilliert; die bei 90 bis 96  C/9-10 mm Hg siedende Portion wird gesammelt.



  Stufe B:   Herstellung    von   2-Chlor-5-methylsulfonyl-       methylthiophen   
8,35 g 2-Chlor-5-chlormethylthiophen aus Stufe A in 100 ml Aceton, 6 g (0,05 Mol) Natriummethylsulfinat und 0,6 g Natriumjodid werden unter Rühren über Nacht bei   Rückfluss    erhitzt. Das Produkt wird im Vakuum ver   dampft    und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Wasserschicht wird zweimal mit Chloroform extrahiert. Die   Chloroforlllextrakte    werden vereinigt, getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird aus Äthanol und Behandlung mit Holzkohle umkristallisiert. Das Produkt wird dann durch Extraktion mit Äther gereinigt, filtriert. mit Holzkohle behandet und bis zu einem kleinen Volumen verdampft.



  Der Ätherextrakt wird filtriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 4,87 g 2-Chlor-5   -methylsulfonylmethylthiophen F = 79 bis 800 C, erhält.   



  Analyse für C6H7ClO2S2: Berechnet: C 34,20 H 3,35 Cl 16,83 S 30,43 Gefunden: C 34,80 H 3,52 Cl 16,61 S 32,94
Beispiel 3
2-Methylsulfonylmethylthiazol   Stufe A: : Herstellung von 2-Hydroxymethylthiazol   
17g (14,2 Mol) Thiazol und   50 mol    einer 40%igen wässrigen Formalinlösung werden 8 Stunden unter Schütteln auf etwa 1200 C erhitzt. Das Produkt wird abgekühlt und dann mit 2,5 N Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die wässrige Lösung wird unter Rühren mit festem Kaliumcarbonat neutralisiert. Das Produkt wird dann viermal mit Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Die verbleibende gelbe Flüssigkeit wird in 100 ml eines 1:1 Gemisches von   H20    und konzentrierter Salzsäure aufgenommen.



  Die Lösung wird dann filtriert und zu einem öl, das fest wird, konzentriert. Das Produkt wird mit Äthanol ver   rieben.    Filtriert und mit Äthanol gewaschen, wobei man 1,76 g   2-Hydroxymeth3rlthiazol-hydrochlorid,    F = 123 bis   125,50    C, erhält.



  Stufe B:   Herstellung    von 2-Chlormethylthiazol
1,76 g des in Stufe A erzielten   2-Hydroxymethyithia-      zol-hydrochlorids    werden in 16 ml getrocknetem Chloroform suspendiert. 3,57 g (0,03 Mol) Thionylchlorid in 10 ml Chloroform werden in einem Zeitraum von 5 Minuten beigefügt. Das erzielte Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde und 45 Minuten auf einem Dampfbad bei Rückfluss erhitzt. Das Produkt wird abgekühlt, im Vakuum konzentriert, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert und der Äther abdestilliert, wobei man einen aus 2-Chlormethylthiazol bestehenden Rückstand erhält.

 

  Stufe C:   Herstellung    von 2-Methylsulfonylmethylthiazol
Das in Stufe B erzielte 2-Chlormethylthiazol wird in   20 mol    Äthanol gelöst,   0.9g    Natriummethylsulfinat wird beigefügt, und das Gemisch wird über Nacht bei Rückfluss erhitzt und heiss filtriert. Das Filtrat wird   abgekühlt    und zu einem Rückstand konzentriert, der zwischen Chloroform und Wasser verteilt wird. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei man 938 mg 2-Chlor  methylthiazol erhält. Das Produkt wird durch Chromatographie isoliert, wobei   506 mg    Produkt, F = 83,5 bis
860 C, erzielt werden.



   Analyse für   C5H7NO252:    Berechnet: C 33,88 H 3,98 N 7,90 S 36,18
Gefunden: C   34,32    H 3,98 N 7,39 S 36,20
Beispiel 4    4-Methylsultonylmethylthiazol   
Stufe A: Herstellung von   4-Hydroxymethylthiazol   
20 g (0,177 Mol) 4-Formylthiazol und 175 ml Äthanol werden in 3,4 g (0,089 Mol)   Natriumborhydrid    in 75 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird gerührt und mittels eines Eisbads bei etwa 25 +   20    C gehalten. Die Beigabe braucht etwa 30 Minuten, und es wird weitere 30 Minu ten bei Raumtemperatur gerührt. 6 ml Eisessig in 20 ml
Wasser werden tropfenweise beigefügt. Das Produkt wird im Vakuum zu einem kleinen Volumen verdampft und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Choroform lösung wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen.

  Sie wird dann getrocknet und im Vakuum verdampft, wobei man 3,44 g   4-Hydroxymethyl-    thiazol erhält.



  Stufe B: Herstellung von   4Xhlormethylthiazol   
10 ml Thionylchlorid werden tropfenweise unter Kühlen in die 3,44g 4-Hydroxymethylthiazol aus Stufe A gegeben. Es entsteht eine kräftige Umsetzung. Wenn sie zu Ende ist, wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum entfernt, wobei man 4-Chlormethylthiazol-hydrochlorid erhält.



  Stufe C: Herstellung von   4-Methylsulfonylmethylthiazol   
Das in Stufe B erzielte 4-Chlormethylthiazolhydrochlorid wird in eine Lösung von 1,2 g Natriumhydroxyd in 50 ml Äthanol gegeben. 3,5 g Natriummethylsulfinat werden beigefügt, und das Gemisch wird unter Rühren über Nacht bei Rückfluss erhitzt. Das Produkt wird im Vakuum verdampft und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und im Vakuum verdampft, wobei man einen Rückstand erhält, der aus siedendem Äthanol unter Behandlung mit Holzkohle umkristallisiert wird. Das Produkt wird mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 1,1 g 4-Methylsulfonylmethylthiazol, F = 88 bis 900 C, erhält.



  Analyse für   C5H-NO-,S2:    Berechnet: C 33,88 H 3,98 N 7,90 S 36,18 Gefunden: C 34,15 H 3,84 N 8,01 S 36,34
Beispiel 5
I   -MerAlyl-3-methylsultonylmefAylpyrazol    Stufe A: Herstellung von 3-Carboxypyrazol
45 g 3-Methylpyrazol werden in 2700 ml Wasser gelöst. 180g pulverförmiges Kaliumpermanganat werden zuerst bei Raumtemperatur und dann unter allmählichem Erhitzen auf einem Dampfbad auf etwa 900 C in Anteilen beigefügt. Nach Verschwinden der Purpurfarbe wird das Produkt filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem kleinen Volumen verdampft und dann mit konzentrierter Salzsäure bis zu pH 2 angesäuert und abgekühlt. Der Niederschlag wird filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 25,2g erhält.



   Das Filtrat wird zur Trockene verdampft, mit Äthanol extrahiert und wiederum zur Trockene verdampft. Der
Rückstand wird wiederum mit siedendem Äthanol extrahiert und zur Trockene verdampft, wobei man 23,6 g erhält. Die kombinierten Rückstände wiegen 48,8 g.



  Stufe B:   3-Äthoxycarbonylpyrnzol   
300 ml Äthanol werden in die 48,8 g 3-Carboxypyr azol aus Stufe A gegeben. Das Gemisch wird mit Salzsäure gesättigt und dann 5 Stunden unter Rühren bei Rückfluss erhitzt. Salzsäure wird gelegentlich eingeleitet.



  Das Produkt wird im Vakuum verdampft und der feste
Rückstand zwischen Natriumcarbonatlösung und Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wird getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird aus siedendem Methanol umkristallisiert, wobei man 36,2 g 2  -Äthoxycarbonylpyrazol erhält.



  Stufe C:   3-Hydroxymethylpyrazol   
16,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 1,5 Liter trockenen Äther werden unter Rühren über Nacht mit 30,3 g 3-Äthoxycarbonylpyrazol bei Rückfluss erhitzt. Etwa 55 ml Wasser werden tropfenweise beigefügt, und der Äther wird im Vakuum verdampft. Der Rückstand   wird    mit Methanol behandelt und mit Kohlendioxyd gesättigt.



  Das Produkt wird zum Sieden gebracht und filtriert. Der Feststoff wird mit siedendem Methanol gewaschen und die Methanollösung im Vakuum zu einem kleinen Volumen verdampft. Das Produkt wird dann zum Sieden gebracht und filtriert. Nach Verdunstung des Lösungsmittels erhält man   21.00g    3-Hydroxymethylpyrazol in Form eines Sirups.



  Stufe D: Herstellung von 3-Chlormethylpyrazol
35 ml Thionylchlorid werden tropfenweise in die in Stufe C erzielt   21,0 g    3-Hydroxymethylpyrazol gegeben.



  Das Reaktionsgemisch wird dann 15 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man   31,1 g      3-Chlormethylpyrazol-hydrochlorid    erhält.



      St ci fe E: Herstellung von 3-Meilcylsulfonyhnethylpyrazol   
8,2 g 3-Chlormethylpyrazol-hydrochlorid aus Stufe D werden in eine gerührte Lösung von 3,5 g 85%igem Kaliumhydroxyd in   75ml    Äthanol gegeben.   6,5 g    Natriummethylsulfinat werden dann beigefügt, und das Gemisch wird unter Rühren über Nacht bei Rückfluss erhitzt. Der Rückstand wird im Vakuum zur Trockene verdampft, mit Chloroform extrahiert, filtriert und mit überschüssigem Chloroform gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum verdampft, wobei man 9,3 g 3-Methylsulfonylmethylpyrazol erhält. Das Produkt wird durch Chromatographie gereinigt.

 

  Stufe F: Herstellung von   l-Methyl-3-methyZsulfonyl-    methylpyrazol
4,5 g 3-Methylsulfonylmethylpyrazol aus Stufe E werden unter Rühren in 1,8 g 85%iges Kaliumhydroxyd, 5   ml    Äthanol und 1 ml Wasser gegeben. Wenn das Gemisch homogen ist, werden   10 ml    Methyljodid in   10 mol    Äther in einem Zeitraum von 10-15 Minuten beigeführt, worauf das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert und filtriert und der Feststoff mit Chloroform ge  waschen. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und im Vakuum verdampft, wobei man 4,5 g rohes Produkt erhält.

  Nach Reinigung durch Extraktion mit einem   1:1    Gemisch von Chloroform und Aceton und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man   l-Methyl-3-methyl-sulfo-    nylmethylpyrazol, F = 79 bis 810 C.



  Analyse für   C,.HI,,N-O,S:    Berechnet: C 41,38 H 5.79 N 16,09 S 18,40 Gefunden: C   41,48    H 5.54 N 16,30 S 18,63
Beispiel 6
4-Methylsulfonylmethylimidazol Stufe A: Herstellung von   4,5-Dicarboxyimidazo1   
100 g   4,5-Di(äthoxycarbonyl)imidazol    in 400 ml 2,5 N Natriumhydroxydlösung werden über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Dinatriumsalz fällt aus.



  Es wird mit konzentrierter Salzsäure vermischt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit frischem Wasser gerührt, filtriert und an der Luft getrocknet, wobei man 72 g 4.5-Dicarboxyimidazol erhält.



     Stufe B: Herstellung von 4-Anilincarbonylimidazol   
Ein Gemisch von 200 g 4,5-Dicarboxyimidazol aus Stufe A und 1000 ml Anilin wird 3 Tage unter Rühren bei Rückfluss erhitzt. Das Anilin wird dann durch Dampfdestillation entfernt. Das Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und dann in Säure gelöst. Die unlöslichen Stoffe werden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Der Niederschlag wird dann filtriert und mit Wasser gewasuchen.



     Stufe    C:   Herstellwlg    von   4-Carboxyimidazol   
Das in Stufe B erzielte 4-Anilincarboxyimidazol wird in 1000 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und das Gemisch 4 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. mit Äther extrahiert, mit Holzkohle behandelt, mit Salzsäure auf pH 4 gebracht und über Nacht an der Kälte stehen gelassen. Das Produkt wird dann filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Das Filtrat lässt man bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck verdunsten. Der Rückstand wird mit kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 85 g Produkt erhält.



  Stufe D: Herstellung von   4-Äthoxycarbonylimidazol   
Ein Gemisch des in Stufe C erzielt 4-Carboxyimidazols mit   1t/2    Liter Äthanol wird mit Salzsäure gesättigt und bei Rückfluss erhitzt, bis es homogen ist. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird dann in Wasser gelöst und mit Holzkohle und dann mit Natriumbicarbonat behandelt. Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das wässrige Filtrat wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroform im Vakuum verdampft. Die Gesamtausbeute an Produkt beträgt 73 g.



     Stufe    E: Herstellung von 4-Hydroxymethylimidazol
28 g 4-Äthoxycarbonylimidazol aus Stufe D werden unter Rühren in einem Zeitraum von 30 Minuten in Anteilen in 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 30   ml    Äther gegeben. Nach erfolgter Beigabe wird das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. 25 ml Wasser werden tropfenweise beigemengt. Der erzielte Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, in 300 ml heissem Methanol suspendiert, mit Kohlendioxyd gesättigt und filtriert. Das Produkt wird wiederum mit heissem Methanol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 300 ml heisses Äthanol aufgenommen, filtriert und im Vakuum verdampft.



  Der   Rückstand    wird dann mit äthanolischer Salzsäure behandelt. Der erzielte Feststoff wird abgekühlt, mit Äther verdünnt und dann filtriert. Das Produkt wird mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.



  Stufe F: Herstellung von   4-Chloriiethyllmidazol   
10 g 4-Hydroxymethylimidazol-hydrochlorid aus Stufe E werden in 50 ml trockenem Benzol suspendiert;   14 mol    Thionylchlorid in   50ml    Benzol werden langsam unter Rühren beigefügt. Nach erfolgter Beigabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rühren bei Rückfluss erhitzt. Es wird dann im Vakuum verdampft, wobei man das 4-Chlormethylimidazolhydrochlorid erhält.



  Stufe G: Herstellung von   4-Methylsu/fony7methylimid-    azol
Das in Stufe F erzielte 4-Chlormethylimidazolhydrochlorid wird in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 4,05 g Natriumäthylat in 50 ml absolutem Äthanol behandelt. Natriummethylsulfinat wird beigefügt und das Gemisch über Nacht bei Rückfluss erhitzt. Das Produkt wird dann im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird im Vakuum verdampft wobei man 10,8 g 4-Methylsulfonylmethylimidazol erhält. Das Produkt wird chromatographiert, wobei reines 4-Methyl-sulfonylmethylimidazol, F = 140 bis 1410 C, erzielt wird.



  Analyse für   CJ1N2O2S:    Berechnet: C 37,50 H 5,04 Gefunden: C 38,37 H 4,30
Beispiel 7    2-Metllylsultonylmethylbenzimidazol   
8,3 g 2-Chlormethylbenzimidazol, 100 ml Äthanol und 6,0 g Natriummethylsulfinat werden 3 Stunden unter Rühren bei Rückfluss erhitzt. Das Produkt wird im Vakuum verdampft und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, mit kaltem Äthanol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 3,36 g 2-Methylsulfonylmethylimidazol, F = 200 bis 2020 C, erhält.



  Analyse für   CqH1oN2OsS:    Berechnet: C 51,42 H 4,80 N 13,33 S 15,25 Gefunden: C   51.53    H   4,42    N 13,06 S 13,60
15.64
Beispiel 8
2-Methylsulfonylmethyl-1,4-benzodioxan Stufe A: Herstellung von 2-Jodmethyl-1,4-benzodioxan
Ein Gemisch von 12 g   2-Chlormethyl-1,4-benzodioxan    in   50ml    Aceton und 9,75 g Natriumjodid wird 3 Tage unter Rühren bei Rückfluss erhitzt. Der sich bildende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum ver  dampft und mit Chloroform extrahiert, wobei man 14,81 g eines Öls,   nD24    1,5780, erhält.

 

  Stufe B: Herstellung von   2-Methylsulfonylmethyl- 1,4-     -benzodioxan
Ein Gemisch von in Stufe A erzielten 2-Jodmethyl -1,4-benzodioxan in   50ml    Äthanol und 6,5 g Natriummethylsulfinat wird über Nacht bei Rückfluss erhitzt.



  Der sich bildende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum verdampft und mit Chloroform extrahiert und das Chloroform im Vakuum verdampft, wobei ein Rückstand zurückbleibt, der aus Äthanol umkristallisiert wird; man erhält   2-Methylsulfonylmethyl- 1 ,4-benzodi-    oxan, F = 145 bis 1470 C.



  Analyse für Berechnet: C 52,63 H 5,30 S 14,05 Gefunden: C 52,68 H 5,27 S 13,91 

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: (Y)n-Het-CH2-SO > -R4 (I) worin > Het Pyridyl Chinolinyl Thiophenyl Pyrryl Thiazolyl Isothiazolyl Pyrazolyl Imidazolyl Triazolyl Benzimidazolyl Furyl Benzodioxanyl Benzoxazolyl Indolyl Benzisoxazolyl Oxazolyl Benzothiazolyl oder Isoxazolyl Indazol; Y Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloniederalkylamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkoxy, Hydroxy, Mercapto, Niederalkanoyl oder Niederalkylmercapto; n 0 bis 2;
    und R4 Niederalkyl oder Niederalkenyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II) (Y),-Het-CH--X (11) worin Het und (Y)" wie oben definiert sind und X Chlor, Brom oder Jod ist, mit einem Alkalimetall-R4 -sulfinat (III) umgesetzt wird.
    UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Chlormethylthiazol mit Natriummethylsulfinat zur Bildung von 4-Methylsulfonylmethylthiazol umgesetzt wird.
CH1483467A 1966-11-09 1967-10-24 Verfahren zur Herstellung heteroaromatischer Sulfone CH505097A (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH435670A CH490383A (de) 1966-11-09 1967-10-24 Verfahren zur Herstellung von Indolsulfonen

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59299066A 1966-11-09 1966-11-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH505097A true CH505097A (de) 1971-03-31

Family

ID=24372897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1483467A CH505097A (de) 1966-11-09 1967-10-24 Verfahren zur Herstellung heteroaromatischer Sulfone

Country Status (6)

Country Link
US (1) US3444175A (de)
CH (1) CH505097A (de)
DE (1) DE1695516A1 (de)
FR (2) FR1573854A (de)
GB (1) GB1167976A (de)
NL (1) NL6714215A (de)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3700685A (en) * 1970-05-15 1972-10-24 Merck & Co Inc Nitroimidazole derivatives
US4160096A (en) * 1974-04-19 1979-07-03 Crc Compagnia Di Ricerca Cimica S.A. Process for production of 5-nitroimidazole derivatives
US4006150A (en) * 1976-03-31 1977-02-01 Polaroid Corporation Alkylsulfonyl methyl-substituted pyridine N-oxides
US4255442A (en) * 1977-08-29 1981-03-10 Schering Corporation 2-[(Methylsulfinyl)]-3-phenylindoles
US4675316A (en) * 1978-03-10 1987-06-23 Rohm And Haas Company Substituted azoylmethylarylsulfides and derivatives and pesticidal use thereof
GB2344588B (en) * 1997-07-25 2001-11-14 Black James Foundation 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives their preparation and their use as histamine H 3 receptor ligands
GB9715814D0 (en) * 1997-07-25 1997-10-01 Black James Foundation Histamine H3 receptor ligands
CA2864181C (en) * 2012-02-27 2020-06-02 Olatec Industries Llc Process for preparing 3-methylsulfonylpropionitrile
US9522878B2 (en) 2013-10-07 2016-12-20 Olatec Therapeutics Llc 4-methylsulfonyl-2-butenenitrile and its pharmaceutical use
WO2015054008A1 (en) * 2013-10-07 2015-04-16 Olatec Industries Llc 4-methylsulfonyl-2-butenenitrile and its pharmaceutical use

Also Published As

Publication number Publication date
FR1573854A (de) 1969-07-11
GB1167976A (en) 1969-10-22
US3444175A (en) 1969-05-13
DE1695516A1 (de) 1971-04-15
NL6714215A (de) 1968-05-10
FR7829M (de) 1970-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69624437T2 (de) 4,6-diarylpyrimidin-derivate und deren salze
DE2812625A1 (de) Oximderivate der 3-acetoxymethyl-7- aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansaeure, ihre herstellung und pharmazeutische mittel
DE2238628A1 (de) Verfahren zur herstellung von furanverbindungen
DE3010195C2 (de)
CN112679420A (zh) 一种2,5-二溴吡啶的制备方法
DE2656344A1 (de) Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung
DE2359536C2 (de) 2,6-Diaminonebularinderivate
CH505097A (de) Verfahren zur Herstellung heteroaromatischer Sulfone
DE69224507T2 (de) Beta-Oxo-Beta-Benzenepropanthioamidderivate
DD142713A1 (de) Verfahren zur herstellung von lysergol-derivaten
DE2149070B2 (de) Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
DE2841644C2 (de)
FI62292C (fi) Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva laegre-alkyl-1-(1-fenyletyl)-1h-imidazol-5-karboxylater
CH497422A (de) Verfahren zur Herstellung organischer Sulfoxyde
EP0360784B1 (de) Thienyloxy-alkylamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1695560C3 (de) Pyrid-2-thione und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2733181A1 (de) Verfahren zur herstellung von n-substituierten alpha-ketocarbonsaeureamiden
EP0066248B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Halogen-2-merkaptobenzoxazolen
DE3878578T2 (de) Benzimidazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung.
CH645623A5 (en) 2-Methyl-3-acetoxy-4,5-bis(halomethyl)pyridines, process for their preparation and process for the preparation of pyridoxin
EP0370325B1 (de) Verfahren zur reduktiven Enthalogenierung von Aromaten
US3565892A (en) Preparation of substituted imidazoles and products resulting therefrom
DE69027300T2 (de) 1,2-dihydro-2-oxoquinoxalinderivate, deren herstellung und verwendung in der therapie
US2655507A (en) Pyrazole compounds
CH498854A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased