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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der Formel
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worin A Sauerstoff, Schwefel, Imino, C-Cs-Alkylimino ode C2-Cs-Alkenylimino, und R' gegebenenfalls substituiertes C1-Cs-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein ( I -Alkoxy- 2-halogenäthyl)-isothiocyanat in Gegenwart eines säureaufnehmenden Mittels mit einer Verbindung der Formel R'AH (III zur Reaktion bringt und die in 4-Stellung vorhandene Alkoxygruppe abspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als säureaufnehmendes Mittel Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Aceton oder Acetonitril ausführt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten, die einen Substituenten in 2-Stellung aufweisen, und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.
Die Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin A Sauerstoff, Schwefel, Imino, C-Cs-Alkylimino ode C2-Cs-Alkenylimino, und R' gegebenenfalls substituiertes C-Cs-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten, und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.
Nachstehend wird eingehend die Bedeutung von hier verwendeten Bezeichnungen erläutert: Ci-Cs-Alkyl bezieht sich sowohl auf gerade- wie auch verzweigtkettige Reste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl.
C2-Cs-Alkenyl bezieht sich auf sowohl gerade- wie auch verzweigtkettige Reste, wie Vinyl, Allyl, Methallyl, I-Pentenyl, 2-lsopentenyl. Substituiertes Phenyl bezieht sich auf Phenyl mit 1-3 Substituenten, wobei diese Substituenten jede beliebige Gruppe sein können, vorausgesetzt, dass sie das erfindungsgemässe Verfahren nicht nachteilig beeinflussen.
Geeignete derartige Substituenten sind beispielsweise C1-C5- Alkyl, C2-Cs-Alkenyl, Aralkyl, C,-Cs-Alkinyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, Ci-Cs-Alkoxy, Nitro sowie eine Gruppe der Formel
EMI1.3
in welcher R' für Wasserstoff, Cl-Cs-Alkyl, Cycloalkyl alkyl, Alkenyl, C2-Cs-Alkinyl oder Aralkyl, und R2 für gege benenfalls geschütztes Carboxy oder für Cyano stehen.
Geschütztes Carboxy bedeutet hierbei eine veresterte Car boxygruppe, die beispielsweise mit Alkoxy, Aralkoxy, Ary loxy, verestert sein kann. Falls R' in der Formel I für substi tuiertes C,-Cs-Alkyl steht, kann dieses die vorstehend genannten Substituenten aufweisen. C2-Cs-Alkynyl bezieht sich auf einen Rest, wie l-Propynyl, 2-Propynyl, l-Butynyl, 2-Pentynyl. Halogen bedeutet Fluor, Jod,
Chlor oder Brom. Cl-Cs-Alkoxy bezieht sich auf einen
Rest, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy. Cycloalkylalkyl bezieht sich auf mit
Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen substituiertes C1-Cs-Alkyl, wie
Cyclopropyl-, -butyl-, -pentyl-, -hexyl-alkyl.
Aralkyl bezieht sich auf mit Aryl mit 6-10 C-Atomen substituiertes Cl-Cs-Alkyl, wie Phenyl- und Naphthyl-alkyl. Aralkoxy sind beispielsweise Ätherreste mit Aralkyl. Aryloxy bezieht sich auf Reste mit 6-10 C-Atomen, wie Phenoxy und k Naphthoxy.
Es wurde nach einem Syntheseverfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten mit einem Substituenten, wie Alkoxy,
Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Phenoxy, Phenylthio,
Anilino, in 2-Stellung gesucht. Es ist bekannt, dass bestimmte
Thiazolderivate mit einem Substituenten in 2-Stellung nütz liche Arzneimittel sind und entzündungshemmende, analge tische, antirheumatische und antipyretische Wirksamkeit aufweisen, wie beispielsweise die in der JP-OS 1975/69075 beschriebenen Verbindungen.
Die anfänglichen Bemühungen haben schlussendlich zu einem Verfahren geführt, wobei ein (l-Alkoxy-2-halogen- äthyl)-isothiocyanat mit einer Verbindung der Formel R' AH zur Reaktion gebracht und das erhaltene Thiazolinderivat einer Alkohol-Eliminierungsreaktion unterzogen wird.
Es wurden bereits viele Verfahren zur Herstellung von in
2-Stellung alkoxy- oder hydroxysubstituierten Thiazolderi vaten entwickelt, beispielsweise das von Elderfield in Hete rocyclic Compounds , 5, S. 548 beschriebene. Alle diese Ver fahren zeigen jedoch irgendwelche Nachteile, beispielsweise schlechte Ausbeute, teure oder nur schwierig erhältliche Aus gangsmaterialien, Luftverschmutzung und dergleichen.
Andererseits überragt das erfindungsgemässe Verfahren in bezug auf gute Ausbeute, billige und leicht erhältliche Aus gangsmaterialien und einfache Ausführbarkeit.
Für die Herstellung von Thiazolinen aus Isothiocyanat sind verschiedene Methoden bekannt und beispielsweise in Synthetic Communications , 5, S. 143 (1975) und in Hete rocycles , 7, S. 109 (1977) beschrieben. Diese Vorveröffentli chungen enthalten jedoch keine Hinweise für die Herstellung von Thiazolderivaten aus den erhaltenen Thiazolinen.
Inzwischen wurde in der JP-AS 1975/31346 ein Verfahren für die Herstellung von Thiazolderivaten aus Thiazolin offenbart, das jedoch nur auf Thiazoline anwendbar ist, die sowohl in 4- wie auch in 5-Stellung substituiert sind. Das erfindungsgemässe Verfahren ist somit neu und hervorra gend für eine einfache Herstellung von Thiazolderivaten mit einem Substituenten in 2-Stellung mit guter Ausbeute.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann mit dem nachste henden Reaktionsschema dargestellt werden:
EMI1.4
worin X für Halogen und R für Alkyl stehen und A und R' wie oben definiert sind.
Das beschriebene Verfahren umfasst, wie aus dem vorstehenden Reaktionsschema hervorgeht, zwei Stufen, nämlich: in der Stufe 1 die Reaktion eines (I-Alkoxy-2-halogenäthyl)- isothiocyanats der Formel IV mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart eines säureaufnehmenden Mittels, und in der Stufe 2 eine Alkohol-Eliminierungsreaktion des erhaltenen Thiazolinderivats der Formel II.
Das in der ersten Stufe des Verfahrens als Ausgangsverbindung verwendete (1 -Alkoxy-2-halogenäthyl)-isothiocyanat ist neu und dessen Herstellung wird im nachstehenden erläutert. Die hierfür bevorzugte Ausgangsverbindung der Formel IV ist (1 -lsobutoxy-2-halogenäthyl)-isothiocyanat aufgrund seiner geringen Flüchtigkeit und leichten Erhältlichkeit.
Für den Einsatz in der ersten Stufe geeignete Verbindungen der Formel III sind beispielsweise niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Pentanol; Alkanthiole, wie Methan-, Äthan-, Propanthiol; gegebenenfalls substituiertes Phenol; gegebenenfalls substituiertes Thiophenol; Alkylamine, wie Äthyl-, Propyl-, Isobutylamin; Dialkylamine, wie Diäthyl-, Dipropylamin; Alkylalkenylamine, wie Äthyl-allylamin; gegebenenfalls substituiertes Anilin; N-Alkylaniline, wie N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propylanilin; N-Alkenylaniline, wie N-Allyl- und N-Meth allylanilin; N-alkyl- und N-alkenylsubstituierte Aniline.
Als Substituenten am Benzolring des substituierten Phenols, Thiophenols, Anilins, N-Alkyl- und N-Alkenylanilins kann ausser den vorstehend bereits als geeignete Substituenten für R' in der Formel I genannten jede beliebige Gruppe zum Einsatz gelangen, vorausgesetzt, dass sie auf das beschriebene Verfahren keinen nachteiligen Einfluss ausübt.
Die Reaktion der Verfahrensstufe 1 erfolgt in Gegenwart eines säureaufnehmenden Mittels. Geeignete derartige säureaufnehmende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallalkoxide, wie Natrium-äthoxid oder Kalium-tert.-butoxid; Alkalimetallcarbonate, wie Kalium- und Natriumcarbonat, Natrium-bicarbonat; Natriumhydrid; Alkylamine, wie Tri äthylamin; Magnesium; Molekularsiebe und dergleichen.
Am glattesten verläuft die Reaktion in Gegenwart von Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat.
Lösungsmittel, in denen die Reaktion ausgeführt werden kann, sind beispielsweise Alkohole, wie Äthanol; Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon; Nitrile, wie Acetonitril; Äther, wie Dioxan, Mono- und Diglym; Ester, wie Äthylacetat; Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichloräthan und Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid, die einzeln oder gemischt verwendet werden können. Bei Verwendung von Kaliumcarbonat als säureaufnehmendes Mittel sind Aceton und Acetonitril vorteilhaft für hohe Ausbeute. Die Reaktion verläuft sogar bei Zimmertemperatur glatt, obwohl die Reaktionstemperatur in Abhängigkeit von anderen Reaktionsbedingungen reguliert werden sollte.
Die Alkohol-Eliminierungsreaktion in der Stufe 2 wird zweckmässig in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure ausgeführt. Hierfür sind sowohl Lewissäuren als auch organische und anorganische Säuren verwendbar, beispielsweise Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Essig-, Chlorwasser stoff-, Schwefelsäure, Kalium-hydrogensulfat, Phosphorsäure, Kalium-dihydrogenphosphat, Aluminium- und Zinkchlorid. Ausserdem sind auch Salze von starken Säuren, wie Pyridin-hydrochlorid, verwendbar.
In der Stufe 1 des Verfahrens zersetzt sich ein äusserst geringer Mengenanteil der Verbindung der Formel IV unter Bildung von Isothiocyan- oder einer Halogenwasserstoffsäure. Während der Reaktion in der Stufe 2 ist ein Säurezusatz unter der Voraussetzung unnötig, dass die Verbindung III eine katalytische Säuremenge bildet und die Stufen 1 und 2 aufeinanderfolgend ausgeführt werden.
Die Alkohol-Eliminierungsreaktion kann bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmung in einem Bereich von 20-200"C erfolgen, wobei kein Lösungsmittel vorhanden sein muss, nötigenfalls jedoch die vorstehend unter Bezugnahme auf Stufe 1 angeführten Lösungsmittel zum Einsatz gelangen können.
Die Stufen 1 und 2 können nacheinanderfolgend ohne Isolierung der Verbindung der Formel II ausgeführt werden. Im vorstehend genannten Fall kann ein Säurezusatz in einer Stufe unterbleiben. Die Verbindung der Formel list in der Stufe 1 allein erhältlich, wenn die Verbindung der Formel III ein Amin oder Anilin ist, d.h. wenn in der Formel R'AH A Imino, Alkylimino oder Alkenylimino bedeutet.
Die Ausgangsverbindung der Formel IV ist neu und kann nach einem Verfahren gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt werden:
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worin Y Halogen, Alkoxy oder Acyloxy bedeutet, wobei Acyloxy ein sowohl gerade- wie auch verzweigtkettiger aliphatischer Rest mit 2-6 C-Atomen, wie Acetoxy, Propionyloxy, sein kann.
Wie vorstehend dargestellt, führt Einführung einer Isothiocyanogruppe in die Verbindung der Formel V zur Verbindung der Formel IV. Die Isothiocyanierung kann mit einem Salz der Thiocyansäure, wie Ammonium- oder Kalium-thiocyanat in Gegenwart einer Lewissäure, wie Silicium- oder Titan-tetrachlorid, Aluminium-, Zink-, Cuprichlorid, oder mit einem Salz der Isothiocyansäure, wie Silicium-tetraisothiocyanat, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril, Benzol, Dichlor äthan, Tetrachlorkohlenstoff, ausgeführt werden, wenn 1,1 -Dialkoxy-2-halogenäthan oder 1 -Acyloxy- 1 -alkoxy-2halogenäthan der Reaktion unterzogen werden. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder nötigenfalls unter Erwärmung erfolgen.
In der genannten Reaktion ist die Verwendung einer Lewissäure erforderlich, wenn Y in der Verbindung V Alkoxy oder Acyloxy ist, jedoch nicht, wenn Y Halogen ist.
Durch die Reaktion mit einem Salz der Thio- oder Isothiocyansäure in einem Alkohol wird in das 1 -Alkoxy- 1 ,2-dihalo- genäthan eine Isothiocyangruppe eingeführt. Hierfür geeignete Alkohole sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isobutanol. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmung erfolgen.
Durch Halogenierung eines Alkoxyäthens hergestellte I -Alkoxy- 1,2-dihalogenäthane sind unbeständig und flüchtig und sollten daher nach ihrer Herstellung durch Halogenierung eines Alkoxyäthens der Isothiocyanierung direkt ohne Isolierung unterzogen werden. Alternativ kann einer Lösung eines Alkoxyäthens ein Isothiocyanierungsmittel und danach ein Halogenierungsmittel zugesetzt werden. Für die vorstehend beschriebene Herstellung von Verbindungen der Formel IV können die üblichen Halogenierungsmittel verwendet werden, wobei Chlor und Brom hierfür sehr geeignet sind.
Falls der Substituent R' eine veresterte Carboxygruppe aufweist, kann das Produkt aus der Reaktionsstufe 2 hydrolysiert werden. Diese Hydrolyse kann auf beliebige der üblichen Arten zur Hydrolysierung von Carboxysäureestern erfolgen, beispielsweise mit einer Säure, wie Chlorwasser stoff-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Essigsäure; oder einer Base, wie einem Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat von Natrium oder Kalium, in Wasser oder einem Gemisch davon mit einem Lösungsmittel.
Falls das Produkt der Stufe 2 ein Malonat ist, kann dieses gewünschtenfalls einer Decarboxylierung unterzogen werden, obwohl die Decarboxylierung gelegentlich während der Hydrolyse abgeschlossen wird. Die Decarboxylierung ist nach konventionellen Methoden, beispielsweise durch Erwärmung, leicht ausführbar, und Erwärmung in Gegenwart einer katalytischen Menge Essigsäure ist hierfür sehr wirksam.
Nebenbei kann der Propionsäurerest aus dem Diester von 2-Methylmalonsäure gebildet werden durch Behandlung eines Alkalimetallcarbonats oder-bicarbonats in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel bei Rückflusstemperatur.
Hierfür sind beispielsweise die Carbonate und Bicarbonate von Natrium und Kalium und als Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Dioxan, Äthylenglykol, Aceton, Methyläthylketon geeignet.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können weiterhin auf konventionelle Art zu deren pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salzen umgesetzt werden, beispielsweise zu Alkalimetallsalzen, wie Natrium-, Kalium-, Lithiumsalz: Erdalkalimetallsalzen, wie Calcium-, Magnesium-, Bariumsalz, sowie zu Aluminiumsalz.
Wie bereits erwähnt, ist das beschriebene Verfahren sehr nützlich zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten Thiazolderivaten, insbesondere von solchen mit hervorragenden therapeutischen Wirkungen.
Die Erfindung schafft somit ein neues und hervorragendes Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten Thiazolderivaten, welche als Wirkstoffe für Arzneimittel nützlich sind.
Präparat 1
Ein Gemisch von 4,0 g 2-Bromacetoaldehyd-diäthylacetal, 40 ml Benzol abs. und 1,8 g Silicium-tetraisothiocyanat wird während 7,5 h bei Rückflusstemperatur gerührt und das Benzol verdampft. Dann werden Diäthyläther und Eisstücke zugesetzt, und die Ätherschicht wird abgetrennt, mit kaltem Wasser und einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft. Der Rückstand wird zur Entfernung des ersten Destillats unter vermindertem Druck destilliert, wobei mit einer Ausbeute von 61% 2,55 g I -Äthoxy-2-bromäthyl-isothiocyanat in Form eines Öls mit Kp. l00-l080C erhalten werden.
IR:NCCl4 2100(A/2 140) NMR: rad''3 5,0t(6Hz), 6,5d(6Hz) C°13NMR: 140ppm
Präparat 2 a) Zu einer Lösung von 4 g 1,2-Dichlor-l -äthoxyäthan in
12 ml Acetonitril abs. werden unter Rühren und Eiskühlung 2,55 pulverförmiges Ammoniumthiocyanat gegeben. Das Gemisch wird unter Beibehaltung der Temperatur während 2,5 h reagieren gelassen und dann zur Entfernung des Acetonitrils verdampft. Dann wird Benzol zugesetzt und die Benzollösung mit kaltem Wasser und einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft.
Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei mit einer Ausbeute von 93% 4,3 g I-Äthoxy- 2-chloräthylisothiocyanat mit Kp.2s 103-105"C anfallen.
IR:vCc'4cm¯' 2000(A/2 130 cm-') NMR: TCDC13 5,0t(6Hz), 6,4d(6Hz).
b) In eine Lösung von 4,85 g Äthoxyäthen in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff werden bei -20 bis -15"C unter Rühren und Lichtabschluss innert 1,5 h 4,8 g gasförmiges Chlor eingeperlt. Dann werden 6,15 g pulverförmiges Ammoniumthiocyanat zugesetzt. Das Gemisch wird während 4 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Eiswasser versetzt. Die Tetrachlorkohlenstoffschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die mit dem Extrakt vereinigte Tetrachlorkohlenstoffschicht wird mit kaltem Wasser und einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft.
Der Rückstand wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Destillats mit Kp.2s 70-99"C destilliert, wobei mit einer Ausbeute von 69% 7,65 g l-Äthoxy-2-chloräthyl-isothiocyanat in Form eines Öls I(p.2s 102-108 C anfallen.
c) In ein Gemisch von 5,0 g 2-Chloracetoaldehyddiäthyl acetal, 3,0 g pulverförmigem Ammoniumthiocyanat und 25 ml Dichloräthan wird eine Lösung von 2,94 g Siliciumtetrachlorid in 7 ml Dichloräthan eingetropft. Das Gemisch wird während 7 h bei 75"C reagieren gelassen und dann mit Eiswasser versetzt. Das Gemisch wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Dichloräthan/Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft.
Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei mit einer Ausbeute von 50,5% 2,75 g 1-Äthoxy-2-chloräthyl-isothiocyanat mit Kp.2s 103-106"C anfallen.
Präparat 3 a) Ein Gemisch von 4,0 g 2-Chloracetoaldehyd-dimethylacetal und 4,4 g Silicium-tetraisothiocyanat wird während 6 h bei 80-85"C gerührt und dann mit Benzol und Eiswasser versetzt. Das Gemisch wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat alkalisch gestellt und während weiteren 20 min gerührt. Die ausgefällte Siliciumverbindung wird dann abfiltriert. Die abgetrennte Benzolschicht wird mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei mit einer Ausbeute von 90,5% 1 -Methoxy-2-chloräthyl-isothiocyanat mit I(P.37 99-100DC anfällt.
IR: VCCl4 com¯' 2000 (A/2 125 cm-')
NMR: xcDc13 5,01qlH,6,3d2H,6,4s3H.
b) Ein Gemisch von 4,9 g 1-Methoxy-2-chloräthylacetat und 4,4 g Silicium-tetraisothiocyanat wird zuerst während 2 h bei Zimmertemperatur und dann während weiteren 6 h bei 40"C gerührt und dann mit Eisstücken versetzt. Das Gemisch wird mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbi carbonat neutralisiert und dann mit Methylenchlorid versetzt und während 20 min gerührt. Die Ausfällung wird abfiltriert, das Filtrat mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natri umbicarbonat und Wasser gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels ver dampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei mit einer Ausbeute von 89,5% 4,34 g l-Meth oxy-2-chloräthyl-isothiocyanat mit ICp.2s 91 91-92"C anfallen.
Präparat 4 a) In eine Lösung von 10,6 g Isobutoxyäthen in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff werden bei -20 bis - 1 50C innert 1,5 h unter Rühren 7,55 g gasförmiges Chlor eingeperlt und danach 9,7 g pulverförmiges Ammoniumthiocyanat zugesetzt. Das Gemisch wird während 2 h bei Zimmertemperatur reagieren gelassen. Danach wird gemäss Beispiel 2b weiterbehandelt, wobei mit einer Ausbeute von 80% 16,4 g 1 -Isobu- toxy-2-chloräthyl-isothiocyanat mit Kp. 85-90"C anfallen.
IR:vccl4cm-1 l995(A/2 140 cm-') NMR: IcDc13 5,Otl H, 6,4d2H, -6,6m2H, -8,2mlH, 9,08d6H.
b) In ein Gemisch von 10,0 g Isobutoxyäthen, 8,4 g Ammoniumthiocyanat und 50 ml Tetrachlorkohlenstoff wird bei -7 bis -2 C unter Rühren während 2 h gasförmiges Chlor eingeperlt. Das Gemisch wird zuerst während 30 min bei -5 C und dann während weiteren 30 min bei Zimmertemperatur reagieren gelassen und dann gemäss Beispiel 2b weiterbehandelt, wobei mit einer Ausbeute von 70% 12,4 g l-Isobu- toxy-2-chloräthyl-isothiocyanat mit Kp.s 90-94"C anfallen.
Beispiel I
In eine aus 126 mg metallischem Natrium und 6 ml Äthanol abs. hergestellte äthanolische Lösung von Natrium äthoxid wird unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 1,05 g 1 -Äthoxy-2-bromäthyl-isothiocyanat in 3 ml Äthanol abs. eingetropft. Das Gemisch wird während 30 min bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit Essigsäure neutralisiert und zur Entfernung des Äthanols verdampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung mit Wasser und einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Äthers verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit einer Ausbeute von 68% 550 mg öliges 2,4-Diäthoxy-2-thiazolin anfallen.
IR:vCc'4cm¯' 1625 NMR: IcDc13 4,5 I H, -6,5 2H.
Ein Gemisch von 100 mg des erhaltenen Produktes, 130 mg aus dem entsprechenden Monohydrat hergestellter p-Toluolsulfonsäure und 5 ml Benzol abs. wird zuerst während 1 h bei Zimmertemperatur und dann während 5 min bei 50-55"C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Diäthyläther verdünnt, mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und mit 1 0%Der Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft, wobei mit einer Ausbeute von 62% 50 mg 2-Äthoxythiazol in Form eines flüchtigen Öls anfallen.
NMR: IcDc13 2,7d(4Hz) 1 H, 3,4d(4Hz) 1 H, 5,55q(7Hz)2H,
8,6t(7Hz)3H.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 2,00 g Phenol, 4,05 g l-Äthoxy-9-chlor- äthyl-isothiocyanat, 4,40 g pulverförmigem Kaliumcarbonat kalz. und 10 ml Acetonitril wird während 5 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, und unlösliche Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit 2N Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft, wobei 5,0 g 4-Äthoxy-2-phenoxy-2-thiazolin anfallen.
IR:vCCl4cm-l 1625 Ein Gemisch von 4,8 g des erhaltenen Produktes, mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 24 ml Dimethylformamid wird während 5 min bei 130-133 C gerührt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und die Lösung mit einer 10 gew.%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid, l N Salzsäure und einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird durch Chromatographie auf Silicagel und danach auf Aluminiumoxid gereinigt, wobei mit einer Ausbeute von 81,6% 3,07 g 2-Phenoxythiazol anfallen.
NMR:TcDcl3 2,7m6H, 3,2d(4Hz)lH
Beispiel 3
Ein Gemisch von 1,00 g p-Chlorthiophenol, 1,26 g l-Äthoxy-2-chloräthyl-isothiocyanat,1,43 g pulverförmigem Kaliumcarbonat kalz. und 5 ml Acetonitril wird während 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden die mineralischen Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wird kondensiert und der Rückstand in Benzol gelöst. Die Lösung wird mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft, wobei mit einer Ausbeute von 94,2% 1,97 g 4-Äthoxy-2-(4-chlorphenylthio)-2-thiazolin anfallen.
IR: vccl4 cm-1 1565.
Das erhaltene Produkt wird weiterbehandelt, wie in Beispiel 2 beschrieben, wobei 1,48 g 2-(4-Chlorphenylthio)thiazol anfallen.
NMR: tCDCl3 2,37 - 2,88m.
Beispiel 4
Wie in Beispiel 1 beschrieben, wird 4-Acetylphenol zum Natriumsalz umgesetzt und bei Zimmertemperatur in einem Gemisch von Dioxan und Dimethylformamid mit 1 -Äthoxy- 2-chloräthyl-isothiocyanat zur Reaktion gebracht. Das erhaltene 4-Äthoxy-2-(4-acetylphenoxy)-2-thiazolin mit F.
67-69"C, wird während 10 min bei 130-135"C mit p-Toluolsulfonsäure reagieren gelassen, wobei mit einer Ausbeute von 40,2% 2-(4-Acetylphenoxy)-thiazol anfällt.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 2,00 g N-Methylanilin, 3,40 g l-Äthoxy2-chloräthyl-isothiocyanat, 3,87 g pulverförmigem Kaliumcarbonat kalz. und 10 ml Acetonitril wird während 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden die mineralischen Bestandteile abfiltriert, und das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft. Der Rückstand wird mit Benzol extrahiert und der Extrakt mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft. Der Rückstand wird auf Aluminiumoxid säulenchromatographiert. Aus dem Hexanel uat werden mit einer Ausbeute von 94,3% 3,35 g 2-(N-Methylanilino)-thiazol erhalten.
NMR: TCDCl3 2,6-2,8m5H,2,9dlH, 2,67dlH, 6,5s3H.
Auf gleiche Art wird durch Reaktion von Anilin mit 1 -Äthoxy-2-chloräthyl-isothiocyanat während 4,5 h unter Eiskühlung in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit einer Ausbeute von 98% 2Anilinothiazol mit F. 129-130"C erhalten.
Auf ähnliche Art wird durch Reaktion von l-Äthoxy-2- chloräthyl-isothiocyanat mit Diäthylamin bei Zimmertemperatur mit einer Ausbeute von 100% 2-Diäthylaminothiazol erhalten.
NMR: Iclzc13 2,8d(4Hz)l H, 3,5d(4Hz), 6,5q(7Hz)4H, 8,75t (7Hz)6H.
Beispiel 6 a) In ein Gemisch von 1,63 g Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)propionat, 1,74 g pulverförmigem Kaliumcarbonat kalz. und 16 ml Aceton abs. werden 1,46 g 1 -Äthoxy-2-chloräthyl-iso- thiocyanat eingerührt. Das Gemisch wird während 8 h bei Zimmertemperatur reagieren gelassen und dann zur Entfernung von Aceton unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Benzol extrahiert und der Benzolextrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft, wobei 2,71 g Äthyl-2-[4-(4-äthoxy-2-thiazolin-2-yloxy)-phenyl]-pro- pionat anfallen.
IR:v5C'4cm¯' 1735, 1630.
NMR: TCDCi3 2,7aromatisches 4H, 5,8q2H, 8,5d3H, 8,8t6H,
4,4mlH, 6,0-6,7 5H.
1,37 g des erhaltenen Produktes werden mit 12 mg Kaliumhydrogensulfat und 6 ml Dimethylformamid gemischt. Das Gemisch wird während 5 min bei 130-135"C gerührt und dann zur Entfernung von Dimethylformamid unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Benzol extrahiert und der Extrakt nacheinander mit einer 1 0%gen wässrigen Lösung von Natrium hydroxid, 1 0%Der Salzsäure und einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft, wobei mit einer Ausbeute von 97,5 ,ó 1,13 g Äthyl-2-[4-(2-thiazolyloxy)-phenyl]-propionat anfallen.
b) Nach dem vorstehend unter a) beschriebenen Vorgehen unter Verwendung von 1,36 g 1-Methoxy-2-chloräthyl-isot- hiocyanat anstelle von l-Äthoxy-2-chloräthyl-isothiocyanat werden 2,67 g Äthyl-2-[4-(4-methoxy-2-thiazolin-2-yloxy)phenyl]-propionat erhalten. 1,33 g des erhaltenen Produktes werden in 6 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird während 9 min in Gegenwart von 4 mg p-Toluolsulfon säuremonohydratbei 130-135"C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird wie vorstehend unter a) beschrieben weiterbehan delt. wobei Äthyl-2-[4-(2-thiazolyloxy)-phenyl]-propionat mit einer Ausbeute von 96% anfällt.
Weiterhin werden 2,26 g der vorstehenden Thiazolverbindung mit 2,26 g Kaliumhydroxid, 9 ml Wasser und 11 ml Äthanol während 1 h bei Zimmertemperatur reagieren gelassen. Dann wird das Gemisch zur Entfernung von Äthanol verdampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert 4 eingestellt, wobei 1,95 g der freien Carbonsäure von Äthyl-2-[4-(2-thiazolyloxy)-phenyl]propionat anfallen. Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt Kristalle mit F. 121-122"C.
Beispiel 7 a) Zu 1,12 g Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-methylmalonat wird aus 97 mg metallischem Natrium und Isopropanol hergestelltes Natrium-isopropoxid gegeben. Das Gemisch wird zur Entfernung von Isopropanol verdampft und unter Eiskühlung mit 5 ml Dimethylformamid und 700 mg l-Äthoxy2-chloräthyl-isothiocyanat versetzt. Das Gemisch wird zuerst während 2 h bei Zimmertemperatur und dann während 15 min bei 150-155"C gerührt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verdampft.
Der Rückstand wird mit Benzol extrahiert und der Extrakt nacheinander mit Wasser, einer 1 0%gen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid, 1 0%iger Salzsäure und einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft, wobei mit einer Ausbeute von 85% 1,25 g Äthyl-2-[4-(2-thiazolyloxy)phenyl]-2-methylmalonat anfallen.
b) Ein Gemisch von 7,0 g Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2methylmalonat, 5,45 pulverförmigem Kaliumcarbonat kalz., 5,82 g 1 -Isobutoxyx-2-chloräthyl-isothiocyanat und 35 ml Acetonitril abs. wird bei Zimmertemperatur während 8,5 h gerührt und danach wie in Beispiel 2 weiterbehandelt, wobei mit einer Ausbeute von 91,5% 8,4 g Äthyl-2-[4-2-thiazolyloxy)-phenyl]-2-methylmalonat anfallen.
Weiterhin werden 7,8 g des erhaltenen Produktes zu 40 ml einer 20%gen wässrigen Lösung von Kaliumhydroxid und 40 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird während 3 h auf 55"C erwärmt, nach Abkühlung mit Salzsäure auf den pH-Wert 8 gestellt und zur Entfernung von Äthanol verdampft. Der Rückstand wird auf den pH-Wert 2 gestellt, wobei Kristalle erhalten werden, die nach Umkristallisation aus Aceton mit einer Ausbeute von 50% 3,5 g 2-[4-(2-Thiazolyloxy)-phenyl]-2-methylmalonsäure mit F. l48-1500C Zers.
ergeben.
Erhitzung des erhaltenen Produktes in Gegenwart einer katalytischen Menge Essigsäure während 10 min auf 135-140"C ergibt quantitativ 2-[4-(2-Thiazolyloxy)-phenyl1- propionsäure.
Beispiel 8 a) In ein Gemisch von 80,0 g Methyl-2-(4-hydroxy phenyl)-2-methylmalonat, 92,5 g pulverförmigem Kaliumcarbonat und 280 mlAceton abs. wird eine Lösung von 75,0 g 1 -Isobutoxy-2-chloräthyl-isothiocyanat in Aceton abs. innert 5-8 min bei einer Temperatur unterhalb 25"C unter Rühren eingetropft. Das Gemisch wird zuerst während 8 h bei 28-30"C und danach über Nacht bei Zimmertemperatur reagieren gelassen, und dann werden mineralische Bestandteile unter vermindertem Druck abfiltriert. Der Rückstand wird mit Aceton und Toluol gewaschen Das Acetonfiltrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und verdampft.
Der Rückstand wird in Toluol gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft, wobei Methyl-2-[4-(4-isobutoxy-2-thiazolin-2-yloxy)-phenyl]-2-methylmalonat in Form eines Öls anfällt.
IR:vccl4cm-1 1740,1635,1605, 1240.
NMR: xCDcl3 2,7m4H, 4,4ml 6,2s, 6,l5-6,9mlOH,
8,ls+m4H, 9,ld6H.
Das erhaltene Produkt wird wie in Beispiel 6 beschrieben mit p-Toluolsulfonsäure reagieren gelassen, wobei mit einer Ausbeute von 86% 92,45 g Methyl-2-[4-(2-thiazolyloxy)phenyl]-2-methylmalonat mit F. 73-740C anfallen.
92,45 g des erhaltenen Produktes werden mit 41,7 g Kaliumcarbonat und 462 ml 50%igem Methanol gemischt, das Gemisch während 8 h auf Rückflusstemperatur gehalten und zur Entfernung von Methanol unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in der ursprünglichen Wassermenge gelöst und die Lösung mit Dichlormethan gewaschen und zur Entfärbung mit Aktivkohle versetzt. Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand mit heissem Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und mit 144 ml Toluol versetzt. Zur Einstellung der Lösung auf den pH-Wert 3 werden unter heftigem Rühren 108 g 20 Aige Salzsäure eingetropft. Nach Rühren der Lösung während 30 min kristallisiert 2-[4-(2-Thiazolyloxy)-phenyl]- propionsäure mit F. 120-121 C aus.
Durch Filtration werden mit einer Ausbeute von 78,2 'o 65,1 g der Kristalle abgetrennt.
Beispiel 9
Nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Vorgehen wird unter Verwendung von 63,05 g Methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-pro- pionat anstelle von Methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-methylmalonat Methyl-2-[4-(4-isobutoxy-2-thiazolin-2-yloxy) phenyl]-propionat in Form eines Öls erhalten.
Das erhaltene Produkt wird wie in Beispiel 6 beschrieben mit p-Toluolsulfonsäure reagieren gelassen, wobei 86,55 g Methyl-2-[4-(2-thiazolyloxy)-phenyl]-propionat in Form eines Öls anfallen. Umkristallisation aus Hexan ergibt diese Verbindung mit F. 32-35"C mit einer Ausbeute von 94%.
IR:vCcl4 com¯' 1740,1500,1460,1310, 1230,1160.
NMR: tCDC'32,7m5H, 3,2d(5Hz)lH, 6,03s + q4H,
8,5d(7,5Hz)3H.
Beispiel 10
Nach dem in den Beispielen 5 bzw. 6 beschriebenen Vorgehen wurden die in der nachstehenden Tabelle angeführten Verbindungen hergestellt:
EMI6.1
EMI6.2
<tb> Nr. <SEP> A <SEP> X <SEP> R' <SEP> R2
<tb> <SEP> O <SEP> 0 <SEP> 3-OCH3 <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> Ca.H2O <SEP> 175 <SEP> Zers.
<tb>
<SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> H <SEP> COOH <SEP> 151-152
<tb> <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> CH2CH=CH2 <SEP> COOH <SEP> Ca.H20 <SEP> 134Zers.
<tb>
<SEP> 4 <SEP> ' <SEP> O <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 88-89
<tb> <SEP> 5 <SEP> NH <SEP> H <SEP> H <SEP> COOH <SEP> 195-196
<tb> <SEP> 6 <SEP> N-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> COOH <SEP> 202-204
<tb> <SEP> 7 <SEP> N-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 123-124
<tb> <SEP> 8 <SEP> N-CH2CH=CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> COOH <SEP> 139-140
<tb> <SEP> 9 <SEP> N-CH2CH=CH2 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> COQH <SEP> 118-119
<tb> 10 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> C2Hs <SEP> COOH <SEP> 115-116
<tb> 11 <SEP> O <SEP> H <SEP> CH2Ph <SEP> COOH <SEP> 121-122
<tb> 12 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> CH2CCH <SEP> COOH <SEP> 99-100
<tb> 13 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> CH2C(=CH2)CH3 <SEP> COOH <SEP> 111-112
<tb> 14 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> CH2 < <SEP> COOH <SEP> 85-86
<tb> 15 <SEP> 0 <SEP> 3-CH3 <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 93-94
<tb> 16 <SEP> 0 <SEP> 2-CH3 <SEP> CH3 <SEP> C00H <SEP> 120-121
<tb> 17 <SEP> 0 <SEP> 3-C1 <SEP> CH3 <SEP> COOH
<SEP> 115-116
<tb> 18 <SEP> 0 <SEP> 2-C1 <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 86-87
<tb> 19 <SEP> N-CH3 <SEP> 3-C1 <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> Ca.4H20 <SEP> 175-178
<tb> 20 <SEP> S <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> C00H <SEP> 85-87
<tb> 2-C1
<tb> <SEP> 3-CH3 <SEP> CH3 <SEP> C0OH <SEP> 147-148
<tb> 22 <SEP> 0 <SEP> 3-F <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 107-108
<tb> <SEP> 2-CH3
<tb> 23 <SEP> 0 <SEP> 5-Cl <SEP> CH3 <SEP> CO0H <SEP> 130-131
<tb> 24 <SEP> NH <SEP> 3-C1 <SEP> CH3 <SEP> C00H <SEP> 144-145
<tb> 25 <SEP> NH <SEP> 2-F <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 190-191,5
<tb> 26 <SEP> N-CH3 <SEP> 2-F <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 111-112,5
<tb> 27 <SEP> 0 <SEP> 2-F <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 74-75
<tb> 28 <SEP> NH <SEP> 3-F <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 160-161
<tb> 29 <SEP> N-CH3 <SEP> 2-CH3 <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 165-166
<tb> 30 <SEP> N-CH3 <SEP> 3-F <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 98-100
<tb> 31 <SEP> NH <SEP> 2-C1 <SEP> CH3
<SEP> COOH <SEP> 174-175
<tb> 32 <SEP> NH <SEP> 2-CH3 <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 160-161,5
<tb> 33 <SEP> N-CH3 <SEP> 2-C1 <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 141-142
<tb> 34 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CN <SEP> 50-51
<tb> Die <SEP> Die <SEP> Thiazolyloxygruppe <SEP> dieser <SEP> Verbindung <SEP> substituiert <SEP> den <SEP> Benzoring <SEP> in <SEP> 3-Steilung
<tb> ": <SEP> Ca.HIO <SEP> steht <SEP> für <SEP> Calciumsalz-monohydrat.
<tb>
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of thiazole derivatives of the formula
EMI1.1
wherein A is oxygen, sulfur, imino, C-Cs-alkylimino or C2-Cs-alkenylimino, and R 'is optionally substituted C1-Cs-alkyl or optionally substituted phenyl, characterized in that a (I-alkoxy-2-halogenoethyl ) isothiocyanate in the presence of an acid-absorbing agent with a compound of the formula R'AH (III) and the alkoxy group present in the 4-position is split off.
2. The method according to claim 1, characterized in that sodium hydride or potassium carbonate is used as the acid-absorbing agent.
3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one carries out the reaction in acetone or acetonitrile.
The present invention relates to a process for the preparation of thiazole derivatives having a substituent in the 2-position and of pharmaceutically acceptable salts thereof.
The invention provides a process for the preparation of compounds of the formula
EMI1.2
wherein A is oxygen, sulfur, imino, C-Cs-alkylimino or C2-Cs-alkenylimino, and R 'is optionally substituted C-Cs-alkyl or optionally substituted phenyl, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
The meaning of the terms used here is explained in detail below: Ci-Cs-alkyl refers to straight- and branched-chain residues such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl.
C2-Cs-alkenyl refers to both straight and branched chain residues, such as vinyl, allyl, methallyl, I-pentenyl, 2-isopentenyl. Substituted phenyl refers to phenyl with 1-3 substituents, which substituents can be any group, provided that they do not adversely affect the process of the invention.
Suitable such substituents are, for example, C1-C5-alkyl, C2-Cs-alkenyl, aralkyl, C, -Cs-alkynyl, halogen, cyano, hydroxy, Ci-Cs-alkoxy, nitro and a group of the formula
EMI1.3
in which R 'is hydrogen, Cl-Cs-alkyl, cycloalkyl alkyl, alkenyl, C2-Cs-alkynyl or aralkyl, and R2 is optionally protected carboxy or cyano.
Protected carboxy here means an esterified car boxy group, which can be esterified, for example, with alkoxy, aralkoxy, aryloxy. If R 'in formula I stands for substituted C, -Cs alkyl, this can have the substituents mentioned above. C2-Cs-alkynyl refers to a radical such as l-propynyl, 2-propynyl, l-butynyl, 2-pentynyl. Halogen means fluorine, iodine,
Chlorine or bromine. Cl-Cs-Alkoxy refers to one
Balance, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentoxy. Cycloalkylalkyl refers to with
Cycloalkyl with 3-6 C atoms substituted C1-Cs-alkyl, such as
Cyclopropyl, butyl, pentyl, hexyl alkyl.
Aralkyl refers to C1-Cs-alkyl substituted with aryl with 6-10 C atoms, such as phenyl and naphthyl alkyl. Aralkoxy are, for example, ether residues with aralkyl. Aryloxy refers to residues with 6-10 C atoms, such as phenoxy and k naphthoxy.
According to a synthetic process for the preparation of thiazole derivatives with a substituent such as alkoxy,
Alkylthio, alkylamino, dialkylamino, phenoxy, phenylthio,
Anilino, wanted in 2 position. It is known to be certain
Thiazole derivatives with a substituent in the 2-position are useful medicinal products and have anti-inflammatory, analgesic, antirheumatic and antipyretic activity, such as the compounds described in JP-OS 1975/69075.
The initial efforts ultimately led to a process in which an (l-alkoxy-2-halogeno-ethyl) isothiocyanate is reacted with a compound of the formula R 'AH and the thiazoline derivative obtained is subjected to an alcohol elimination reaction.
Many processes for the production of in
Developed 2-position alkoxy- or hydroxy-substituted thiazole derivatives, for example that described by Elderfield in Heterocyclic Compounds, 5, p. 548. However, all of these methods show some disadvantages, for example poor yield, expensive or difficult to obtain starting materials, air pollution and the like.
On the other hand, the method according to the invention excels in terms of good yield, cheap and readily available starting materials and simple feasibility.
Various methods are known for the preparation of thiazolines from isothiocyanate and are described, for example, in Synthetic Communications, 5, p. 143 (1975) and in Heterocycles, 7, p. 109 (1977). However, these previous publications contain no information for the preparation of thiazole derivatives from the thiazolines obtained.
In the meantime, JP-AS 1975/31346 has disclosed a process for the preparation of thiazole derivatives from thiazoline which, however, is only applicable to thiazolines which are substituted both in the 4- and in the 5-position. The inventive method is thus new and outstanding for a simple preparation of thiazole derivatives with a substituent in the 2-position with good yield.
The process according to the invention can be represented by the following reaction scheme:
EMI1.4
wherein X is halogen and R is alkyl and A and R 'are as defined above.
The process described comprises, as is evident from the above reaction scheme, two stages, namely: in stage 1 the reaction of a (I-alkoxy-2-halogenoethyl) isothiocyanate of the formula IV with a compound of the formula III in the presence of an acid-absorbing agent, and in step 2, an alcohol elimination reaction of the thiazoline derivative of the formula II obtained.
The (1-alkoxy-2-halogenoethyl) isothiocyanate used as the starting compound in the first stage of the process is new and its preparation is explained below. The preferred starting compound of formula IV for this is (1-isobutoxy-2-halogenoethyl) isothiocyanate due to its low volatility and easy availability.
Compounds of formula III suitable for use in the first stage are, for example, lower alcohols, such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol, isobutanol, pentanol; Alkane thiols, such as methane, ethane, propanethiol; optionally substituted phenol; optionally substituted thiophenol; Alkylamines, such as ethyl, propyl, isobutylamine; Dialkylamines, such as diethylamine, dipropylamine; Alkylalkenylamines such as ethyl allylamine; optionally substituted aniline; N-alkylanilines such as N-methyl, N-ethyl, N-propylaniline; N-alkenylanilines such as N-allyl and N-meth allylanilin; N-alkyl and N-alkenyl substituted anilines.
Any substituent on the benzene ring of the substituted phenol, thiophenol, aniline, N-alkyl- and N-alkenylaniline can be used in addition to those already mentioned above as suitable substituents for R 'in formula I, provided that they relate to the one described Procedure does not have an adverse influence.
The reaction of process stage 1 takes place in the presence of an acid-absorbing agent. Suitable such acid-absorbing agents are, for example, alkali metal alkoxides, such as sodium ethoxide or potassium tert-butoxide; Alkali metal carbonates such as potassium and sodium carbonate, sodium bicarbonate; Sodium hydride; Alkylamines such as triethylamine; Magnesium; Molecular sieves and the like.
The reaction proceeds most smoothly in the presence of sodium hydride or potassium carbonate.
Solvents in which the reaction can be carried out are, for example, alcohols, such as ethanol; Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; Nitriles such as acetonitrile; Ethers such as dioxane, mono- and diglyme; Esters such as ethyl acetate; Halogenated hydrocarbons, such as dichloroethane and carbon tetrachloride, dimethylformamide, which can be used individually or as a mixture. When using potassium carbonate as the acid-absorbing agent, acetone and acetonitrile are advantageous for high yield. The reaction proceeds smoothly even at room temperature, although the reaction temperature should be regulated depending on other reaction conditions.
The alcohol elimination reaction in step 2 is conveniently carried out in the presence of a catalytic amount of an acid. Both Lewis acids and organic and inorganic acids can be used for this, for example benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, hydrogen chloride, sulfuric acid, potassium hydrogen sulfate, phosphoric acid, potassium dihydrogen phosphate, aluminum chloride and zinc chloride. Salts of strong acids, such as pyridine hydrochloride, can also be used.
In step 1 of the process, an extremely small amount of the compound of the formula IV decomposes to form isothiocyanic acid or a hydrohalic acid. During the reaction in stage 2, an acid addition is unnecessary provided that compound III forms a catalytic amount of acid and stages 1 and 2 are carried out in succession.
The alcohol elimination reaction can be carried out at room temperature or with heating in a range of 20-200 ° C, with no solvent being required, but if necessary the solvents mentioned above with reference to step 1 can be used.
Steps 1 and 2 can be carried out sequentially without isolating the compound of formula II. In the above case, acid addition can be omitted in one step. The compound of formula 1 is only available in step 1 when the compound of formula III is an amine or aniline, i.e. when in the formula R'AH A means imino, alkylimino or alkenylimino.
The starting compound of formula IV is new and can be prepared by a process according to the reaction scheme below:
EMI2.1
where Y is halogen, alkoxy or acyloxy, where acyloxy can be a straight-chain or branched-chain aliphatic radical having 2-6 C atoms, such as acetoxy, propionyloxy.
As indicated above, introduction of an isothiocyano group into the compound of formula V leads to the compound of formula IV. The isothiocyanation can be carried out with a salt of thiocyanic acid, such as ammonium or potassium thiocyanate, in the presence of a Lewis acid, such as silicon or titanium tetrachloride, aluminum -, Zinc-, cuprichloride, or with a salt of isothiocyanic acid, such as silicon tetraisothiocyanate, optionally in an inert organic solvent, such as acetone, acetonitrile, benzene, dichloroethane, carbon tetrachloride, when 1,1 -dialkoxy-2- halogenethane or 1-acyloxy-1-alkoxy-2halogenäthan be subjected to the reaction. The reaction can take place at room temperature or, if necessary, with heating.
In the above reaction, the use of a Lewis acid is required when Y in the compound V is alkoxy or acyloxy, but not when Y is halogen.
An isothiocyanine group is introduced into the 1-alkoxy-1,2-dihalogenethane by the reaction with a salt of thio- or isothiocyanic acid in an alcohol. Suitable alcohols for this are, for example, methanol, ethanol, propanol, isobutanol. The reaction can take place at room temperature or with heating.
I-alkoxy-1,2-dihaloethanes produced by halogenation of an alkoxyethene are volatile and volatile and should therefore be subjected to isothiocyanation directly without isolation after their preparation by halogenation of an alkoxyethene. Alternatively, an isothiocyanating agent and then a halogenating agent can be added to a solution of an alkoxy ether. The usual halogenating agents can be used for the preparation of compounds of the formula IV described above, chlorine and bromine being very suitable for this.
If the substituent R 'has an esterified carboxy group, the product from reaction stage 2 can be hydrolyzed. This hydrolysis can be carried out in any of the usual ways for hydrolyzing carboxy acid esters, for example with an acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrogen bromide or acetic acid; or a base such as a hydroxide, carbonate or bicarbonate of sodium or potassium in water or a mixture thereof with a solvent.
If the stage 2 product is a malonate, it may be subjected to decarboxylation if desired, although the decarboxylation is occasionally completed during the hydrolysis. The decarboxylation can be easily carried out by conventional methods, for example by heating, and heating in the presence of a catalytic amount of acetic acid is very effective for this.
Besides, the propionic acid residue can be formed from the diester of 2-methylmalonic acid by treating an alkali metal carbonate or bicarbonate in a water-miscible solvent at the reflux temperature.
The carbonates and bicarbonates of sodium and potassium and, for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, dioxane, ethylene glycol, acetone, methyl ethyl ketone are suitable for this purpose.
The compounds of the formula I thus obtained can furthermore be converted in a conventional manner to their pharmaceutically acceptable, non-toxic salts, for example to alkali metal salts, such as sodium, potassium, lithium salt: alkaline earth metal salts, such as calcium, magnesium, barium salt, and Aluminum salt.
As already mentioned, the process described is very useful for the preparation of thiazole derivatives substituted in the 2-position, in particular those with excellent therapeutic effects.
The invention thus creates a new and outstanding process for the preparation of thiazole derivatives which are substituted in the 2-position and which are useful as active ingredients for medicaments.
Preparation 1
A mixture of 4.0 g of 2-bromoacetoaldehyde diethyl acetal, 40 ml of abs. and 1.8 g of silicon tetraisothiocyanate is stirred at reflux temperature for 7.5 h and the benzene is evaporated. Then diethyl ether and pieces of ice are added and the ether layer is separated, washed with cold water and an aqueous solution of sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate and evaporated to remove the solvent. The residue is distilled under reduced pressure to remove the first distillate, 2.55 g of I-ethoxy-2-bromoethyl isothiocyanate being obtained in the form of an oil with bp. 100-108C in a yield of 61%.
IR: NCCl4 2100 (A / 2 140) NMR: rad''3 5.0t (6Hz), 6.5d (6Hz) C ° 13NMR: 140ppm
Preparation 2 a) To a solution of 4 g of 1,2-dichloro-l-ethoxyethane in
12 ml abs. Acetonitrile. 2.55 powdered ammonium thiocyanate are added with stirring and ice cooling. The mixture is allowed to react while maintaining the temperature for 2.5 hours and then evaporated to remove the acetonitrile. Then benzene is added and the benzene solution is washed with cold water and a dilute aqueous solution of sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate and evaporated to remove the solvent.
The residue is distilled under reduced pressure, with a yield of 93% resulting in 4.3 g of I-ethoxy-2-chloroethylisothiocyanate with bp.2s 103-105 "C.
IR: vCc'4cm¯ '2000 (A / 2 130 cm-') NMR: TCDC13 5.0t (6Hz), 6.4d (6Hz).
b) 4.8 g of gaseous chlorine are bubbled into a solution of 4.85 g of ethoxyethene in 25 ml of carbon tetrachloride at from -20 to -15 ° C. with stirring and in the absence of light within 1.5 h. Then 6.15 g of powdered ammonium thiocyanate are added The mixture is stirred at room temperature for 4 hours and then ice water is added. The carbon tetrachloride layer is separated and the aqueous layer is extracted with carbon tetrachloride. The carbon tetrachloride layer combined with the extract is washed with cold water and a dilute aqueous solution of sodium bicarbonate Dried magnesium sulfate and evaporated to remove the solvent.
The residue is distilled under reduced pressure to remove the distillate with bp.2s 70-99 "C, with a yield of 69% 7.65 g l-ethoxy-2-chloroethyl-isothiocyanate in the form of an oil I (p.2s 102-108 C.
c) A solution of 2.94 g of silicon tetrachloride in 7 ml of dichloroethane is added dropwise to a mixture of 5.0 g of 2-chloroacetoaldehyde diethyl acetal, 3.0 g of powdered ammonium thiocyanate and 25 ml of dichloroethane. The mixture is left to react for 7 hours at 75 ° C. and then ice water is added. The mixture is neutralized with an aqueous solution of sodium bicarbonate and then extracted with methylene chloride. The dichloroethane / methylene chloride layer is separated off, washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate, over Dried magnesium sulfate and evaporated to remove the solvent.
The residue is distilled under reduced pressure, with a yield of 50.5% resulting in 2.75 g of 1-ethoxy-2-chloroethyl isothiocyanate with bp.2s 103-106 "C.
Preparation 3a) A mixture of 4.0 g of 2-chloroacetoaldehyde dimethylacetal and 4.4 g of silicon tetraisothiocyanate is stirred for 6 hours at 80-85 ° C. and then mixed with benzene and ice water. The mixture is mixed with an aqueous solution made alkaline by sodium bicarbonate and stirred for a further 20 min. The precipitated silicon compound is then filtered off. The separated benzene layer is washed with a dilute aqueous solution of sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate and evaporated to remove the solvent. The residue is distilled under reduced pressure, whereby with a yield of 90.5% 1-methoxy-2-chloroethyl isothiocyanate with I (P.37 99-100DC.
IR: VCCl4 com¯ '2000 (A / 2 125 cm-')
NMR: xcDc13 5.01qlH, 6.3d2H, 6.4s3H.
b) A mixture of 4.9 g of 1-methoxy-2-chloroethyl acetate and 4.4 g of silicon tetraisothiocyanate is first stirred for 2 hours at room temperature and then for a further 6 hours at 40 ° C. and then pieces of ice are added. The mixture is neutralized with a dilute aqueous solution of sodium bicarbonate and then methylene chloride is added and the mixture is stirred for 20 minutes, the precipitate is filtered off, the filtrate is washed with a dilute aqueous solution of sodium bicarbonate and water, dried over magnesium sulfate and mixed to remove the solvent The residue is distilled under reduced pressure, 4.34 g of l-meth oxy-2-chloroethyl isothiocyanate with ICp.2s 91 91-92 ° C. being obtained in a yield of 89.5%.
Preparation 4 a) 7.55 g of gaseous chlorine are bubbled into a solution of 10.6 g of isobutoxyethene in 50 ml of carbon tetrachloride at -20 to −150 ° C. with stirring within 1.5 h and then 9.7 g of powdered ammonium thiocyanate are added. The mixture is allowed to react at room temperature for 2 hours. Thereafter, further treatment is carried out according to Example 2b, 16.4 g of 1-isobutoxoxy-2-chloroethyl isothiocyanate having a bp of 85-90 ° C. being obtained in a yield of 80%.
IR: vccl4cm-1 1995 (A / 2 140 cm- ') NMR: IcDc13 5, Otl H, 6.4d2H, -6.6m2H, -8.2mlH, 9.08d6H.
b) Gaseous chlorine is bubbled into a mixture of 10.0 g of isobutoxyethene, 8.4 g of ammonium thiocyanate and 50 ml of carbon tetrachloride at -7 to -2 ° C. with stirring for 2 hours. The mixture is allowed to react first at -5 C for 30 min and then at room temperature for a further 30 min and then further treated according to Example 2b, 12.4 g of l-isobutoxoxy-2-chloroethyl isothiocyanate being obtained with a yield of 70% with Kp.s 90-94 "C.
Example I
In an abs of 126 mg metallic sodium and 6 ml ethanol. prepared ethanolic solution of sodium ethoxide is a solution of 1.05 g of 1-ethoxy-2-bromoethyl isothiocyanate in 3 ml of ethanol abs. dropped in. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, then neutralized with acetic acid and evaporated to remove the ethanol. The residue is dissolved in diethyl ether and the solution washed with water and an aqueous solution of sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate and evaporated to remove the ether. The residue is chromatographed on silica gel, 550 mg of oily 2,4-diethoxy-2-thiazoline being obtained in a yield of 68%.
IR: vCc'4cm¯ '1625 NMR: IcDc13 4.5 I H, -6.5 2H.
A mixture of 100 mg of the product obtained, 130 mg of p-toluenesulfonic acid prepared from the corresponding monohydrate and 5 ml of benzene abs. is stirred first for 1 h at room temperature and then for 5 min at 50-55 "C. The reaction mixture is then diluted with diethyl ether, washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with 10% hydrochloric acid. The extract is neutralized with sodium bicarbonate and extracted with diethyl ether, the ether extract is dried over potassium carbonate and evaporated to remove the solvent to give 50 mg of 2-ethoxythiazole in the form of a volatile oil with a yield of 62%.
NMR: IcDc13 2.7d (4Hz) 1H, 3.4d (4Hz) 1H, 5.55q (7Hz) 2H,
8.6t (7Hz) 3H.
Example 2
A mixture of 2.00 g phenol, 4.05 g l-ethoxy-9-chloro-ethyl-isothiocyanate, 4.40 g powdered potassium carbonate. and 10 ml of acetonitrile is stirred at room temperature for 5 hours and then evaporated to remove the solvent. The residue is dissolved in benzene and insoluble components are filtered off. The filtrate is washed with 2N sodium hydroxide and water, dried over magnesium sulfate and evaporated to remove the solvent, 5.0 g of 4-ethoxy-2-phenoxy-2-thiazoline being obtained.
IR: vCCl4cm-l 1625 A mixture of 4.8 g of the product obtained, mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 24 ml of dimethylformamide is stirred at 130-133 C for 5 min and then evaporated to remove the solvent. The residue is dissolved in benzene and the solution is washed with a 10% strength by weight aqueous solution of sodium hydroxide, 1N hydrochloric acid and a dilute aqueous solution of sodium bicarbonate and dried over magnesium sulfate. The solution is purified by chromatography on silica gel and then on aluminum oxide, with 3.07 g of 2-phenoxythiazole being obtained in a yield of 81.6%.
NMR: TcDcl3 2.7m6H, 3.2d (4Hz) 1H
Example 3
A mixture of 1.00 g of p-chlorothiophenol, 1.26 g of l-ethoxy-2-chloroethyl isothiocyanate, 1.43 g of powdered potassium carbonate. and 5 ml of acetonitrile is stirred for 2 hours at room temperature. Then the mineral components are filtered off. The filtrate is condensed and the residue is dissolved in benzene. The solution is washed with a dilute aqueous solution of sodium bicarbonate and water, dried over magnesium sulfate and evaporated to remove the solvent, with a yield of 94.2%, 1.97 g of 4-ethoxy-2- (4-chlorophenylthio) -2 -thiazoline.
IR: vccl4 cm-1 1565.
The product obtained is further treated as described in Example 2, 1.48 g of 2- (4-chlorophenylthio) thiazole being obtained.
NMR: tCDCl3 2.37-2.88m.
Example 4
As described in Example 1, 4-acetylphenol is converted to the sodium salt and reacted with 1-ethoxy-2-chloroethyl-isothiocyanate in a mixture of dioxane and dimethylformamide at room temperature. The 4-ethoxy-2- (4-acetylphenoxy) -2-thiazoline obtained with F.
67-69 "C, is reacted for 10 min at 130-135" C with p-toluenesulfonic acid, with 2- (4-acetylphenoxy) thiazole being obtained in a yield of 40.2%.
Example 5
A mixture of 2.00 g of N-methylaniline, 3.40 g of l-ethoxy2-chloroethyl-isothiocyanate, 3.87 g of powdered potassium carbonate. and 10 ml of acetonitrile is stirred for 1 h at room temperature. The mineral components are then filtered off and the filtrate is evaporated to remove the solvent. The residue is extracted with benzene and the extract is washed with a dilute aqueous solution of sodium bicarbonate and water, dried over magnesium sulfate and evaporated to remove the solvent. The residue is column chromatographed on aluminum oxide. 3.35 g of 2- (N-methylanilino) thiazole are obtained from the hexanate with a yield of 94.3%.
NMR: TCDCl3 2.6-2.8m5H, 2.9dlH, 2.67dlH, 6.5s3H.
In the same way, by reaction of aniline with 1-ethoxy-2-chloroethyl-isothiocyanate for 4.5 hours with ice cooling in the presence of potassium carbonate, 2 anilinothiazole with F. 129-130 "C.
Similarly, by reaction of 1-ethoxy-2-chloroethyl isothiocyanate with diethylamine at room temperature, 100% yield of 2-diethylaminothiazole is obtained.
NMR: Iclzc13 2.8d (4Hz) 1H, 3.5d (4Hz), 6.5q (7Hz) 4H, 8.75t (7Hz) 6H.
Example 6 a) In a mixture of 1.63 g of ethyl 2- (4-hydroxyphenyl) propionate, 1.74 g of powdered potassium carbonate. and 16 ml of acetone abs. 1.46 g of 1-ethoxy-2-chloroethyl isothiocyanate are stirred in. The mixture is allowed to react at room temperature for 8 hours and then evaporated to remove acetone under reduced pressure. The residue is extracted with benzene and the benzene extract washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to remove the solvent, 2.71 g of ethyl 2- [4- (4-ethoxy-2-thiazolin-2-yloxy) phenyl ] propionate.
IR: v5C'4cm¯ '1735, 1630.
NMR: TCDCi3 2.7 aromatic 4H, 5.8q2H, 8.5d3H, 8.8t6H,
4.4 mlH, 6.0-6.7 5H.
1.37 g of the product obtained are mixed with 12 mg of potassium hydrogen sulfate and 6 ml of dimethylformamide. The mixture is stirred for 5 min at 130-135 "C. and then evaporated to remove dimethylformamide under reduced pressure. The residue is extracted with benzene and the extract is extracted successively with a 1% aqueous solution of sodium hydroxide, 1 0% Washed hydrochloric acid and an aqueous solution of sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate and evaporated to remove the solvent, with a yield of 97.5, ó 1.13 g of ethyl 2- [4- (2-thiazolyloxy) phenyl] propionate attack.
b) According to the procedure described under a) above, using 1.36 g of 1-methoxy-2-chloroethyl-isothiocyanate instead of l-ethoxy-2-chloroethyl-isothiocyanate, 2.67 g of ethyl 2- [4 - (4-methoxy-2-thiazolin-2-yloxy) phenyl] propionate obtained. 1.33 g of the product obtained are dissolved in 6 ml of dimethylformamide, and the solution is stirred for 9 minutes in the presence of 4 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate at 130-135 "C. The reaction mixture is further treated as described under a) above Ethyl 2- [4- (2-thiazolyloxy) phenyl] propionate is obtained in a yield of 96%.
Furthermore, 2.26 g of the above thiazole compound are reacted with 2.26 g of potassium hydroxide, 9 ml of water and 11 ml of ethanol for 1 hour at room temperature. Then the mixture is evaporated to remove ethanol. The residue is adjusted to pH 4 with dilute hydrochloric acid, 1.95 g of the free carboxylic acid of ethyl 2- [4- (2-thiazolyloxy) phenyl] propionate being obtained. Recrystallization from ethyl acetate gives crystals with F. 121-122 "C.
Example 7 a) Sodium isopropoxide prepared from 97 mg of metallic sodium and isopropanol is added to 1.12 g of ethyl 2- (4-hydroxyphenyl) -2-methylmalonate. The mixture is evaporated to remove isopropanol and 5 ml of dimethylformamide and 700 mg of l-ethoxy2-chloroethyl isothiocyanate are added while cooling with ice. The mixture is stirred first at room temperature for 2 hours and then at 150-155 ° C. for 15 minutes and evaporated under reduced pressure to remove the solvent.
The residue is extracted with benzene and the extract is washed successively with water, a 10% aqueous solution of sodium hydroxide, 10% hydrochloric acid and an aqueous solution of sodium bicarbonate, dried and evaporated to remove the solvent, with a yield of 85% 1.25 g of ethyl 2- [4- (2-thiazolyloxy) phenyl] -2-methylmalonate are obtained.
b) A mixture of 7.0 g of ethyl 2- (4-hydroxyphenyl) -2-methylmalonate, 5.45 powdered potassium carbonate calc., 5.82 g of 1-isobutoxyx-2-chloroethyl isothiocyanate and 35 ml of acetonitrile abs. is stirred at room temperature for 8.5 h and then further treated as in Example 2, 8.4 g of ethyl 2- [4-2-thiazolyloxy) phenyl] -2-methylmalonate being obtained with a yield of 91.5%.
Furthermore, 7.8 g of the product obtained are added to 40 ml of a 20% aqueous solution of potassium hydroxide and 40 ml of ethanol. The mixture is heated to 55 ° C. for 3 h, adjusted to pH 8 after cooling with hydrochloric acid and evaporated to remove ethanol. The residue is adjusted to pH 2, giving crystals which, after recrystallization, are obtained Acetone with a yield of 50% 3.5 g of 2- [4- (2-thiazolyloxy) phenyl] -2-methylmalonic acid with F. l48-1500C dec.
surrender.
Heating the product obtained in the presence of a catalytic amount of acetic acid to 135-140 ° C. for 10 min gives 2- [4- (2-thiazolyloxy) -phenyl1-propionic acid quantitatively.
Example 8 a) In a mixture of 80.0 g of methyl 2- (4-hydroxyphenyl) -2-methylmalonate, 92.5 g of powdered potassium carbonate and 280 ml of acetone abs. is a solution of 75.0 g of 1-isobutoxy-2-chloroethyl-isothiocyanate in acetone abs. added dropwise with stirring within 5-8 min at a temperature below 25 ° C. The mixture is reacted first for 8 h at 28-30 ° C. and then overnight at room temperature, and then mineral constituents are filtered off under reduced pressure. The residue is washed with acetone and toluene. The acetone filtrate and the washing liquids are combined and evaporated.
The residue is dissolved in toluene and the solution washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure, giving methyl 2- [4- (4-isobutoxy-2-thiazolin-2-yloxy) phenyl] -2-methylmalonate in the form of an oil.
IR: vccl4cm-1 1740, 1635, 1605, 1240.
NMR: xCDcl3 2.7m4H, 4.4ml 6.2s, 6, l5-6.9mlOH,
8, ls + m4H, 9, ld6H.
The product obtained is reacted with p-toluenesulfonic acid as described in Example 6, 92.45 g of methyl 2- [4- (2-thiazolyloxy) phenyl] -2-methylmalonate having F. 73- 740C.
92.45 g of the product obtained are mixed with 41.7 g of potassium carbonate and 462 ml of 50% methanol, the mixture is kept at the reflux temperature for 8 hours and evaporated to remove methanol under reduced pressure. The residue is dissolved in the original amount of water and the solution is washed with dichloromethane and mixed with activated carbon for decolorization. The mixture is filtered and the residue washed with hot water. The filtrate and the washing liquids are combined and 144 ml of toluene are added. To adjust the solution to pH 3, 108 g of 20% hydrochloric acid are added dropwise with vigorous stirring. After stirring the solution for 30 min, 2- [4- (2-thiazolyloxy) phenyl] propionic acid crystallizes with F. 120-121 C.
Filtration removes the crystals with a yield of 78.2 'to 65.1 g.
Example 9
Following the procedure described in Example 8, using 63.05 g of methyl 2- (4-hydroxyphenyl) propionate instead of methyl 2- (4-hydroxyphenyl) -2-methylmalonate, methyl 2- [4- Obtained (4-isobutoxy-2-thiazolin-2-yloxy) phenyl] propionate in the form of an oil.
The product obtained is reacted with p-toluenesulfonic acid as described in Example 6, 86.55 g of methyl 2- [4- (2-thiazolyloxy) phenyl] propionate being obtained in the form of an oil. Recrystallization from hexane gives this compound with F. 32-35 "C with a yield of 94%.
IR: vCcl4 com¯ '1740,1500,1460,1310, 1230,1160.
NMR: tCDC'32.7m5H, 3.2d (5Hz) 1H, 6.03s + q4H,
8.5d (7.5Hz) 3H.
Example 10
The compounds listed in the table below were prepared by the procedure described in Examples 5 and 6:
EMI6.1
EMI6.2
<tb> No. <SEP> A <SEP> X <SEP> R '<SEP> R2
<tb> <SEP> O <SEP> 0 <SEP> 3-OCH3 <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> Ca.H2O <SEP> 175 <SEP> dec.
<tb>
<SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> H <SEP> COOH <SEP> 151-152
<tb> <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> CH2CH = CH2 <SEP> COOH <SEP> Ca.H20 <SEP> 134 dec.
<tb>
<SEP> 4 <SEP> '<SEP> O <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 88-89
<tb> <SEP> 5 <SEP> NH <SEP> H <SEP> H <SEP> COOH <SEP> 195-196
<tb> <SEP> 6 <SEP> N-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> COOH <SEP> 202-204
<tb> <SEP> 7 <SEP> N-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 123-124
<tb> <SEP> 8 <SEP> N-CH2CH = CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> COOH <SEP> 139-140
<tb> <SEP> 9 <SEP> N-CH2CH = CH2 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> COQH <SEP> 118-119
<tb> 10 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> C2Hs <SEP> COOH <SEP> 115-116
<tb> 11 <SEP> O <SEP> H <SEP> CH2Ph <SEP> COOH <SEP> 121-122
<tb> 12 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> CH2CCH <SEP> COOH <SEP> 99-100
<tb> 13 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> CH2C (= CH2) CH3 <SEP> COOH <SEP> 111-112
<tb> 14 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> CH2 <<SEP> COOH <SEP> 85-86
<tb> 15 <SEP> 0 <SEP> 3-CH3 <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 93-94
<tb> 16 <SEP> 0 <SEP> 2-CH3 <SEP> CH3 <SEP> C00H <SEP> 120-121
<tb> 17 <SEP> 0 <SEP> 3-C1 <SEP> CH3 <SEP> COOH
<SEP> 115-116
<tb> 18 <SEP> 0 <SEP> 2-C1 <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 86-87
<tb> 19 <SEP> N-CH3 <SEP> 3-C1 <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> Ca.4H20 <SEP> 175-178
<tb> 20 <SEP> S <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> C00H <SEP> 85-87
<tb> 2-C1
<tb> <SEP> 3-CH3 <SEP> CH3 <SEP> C0OH <SEP> 147-148
<tb> 22 <SEP> 0 <SEP> 3-F <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 107-108
<tb> <SEP> 2-CH3
<tb> 23 <SEP> 0 <SEP> 5-Cl <SEP> CH3 <SEP> CO0H <SEP> 130-131
<tb> 24 <SEP> NH <SEP> 3-C1 <SEP> CH3 <SEP> C00H <SEP> 144-145
<tb> 25 <SEP> NH <SEP> 2-F <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 190-191.5
<tb> 26 <SEP> N-CH3 <SEP> 2-F <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 111-112.5
<tb> 27 <SEP> 0 <SEP> 2-F <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 74-75
<tb> 28 <SEP> NH <SEP> 3-F <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 160-161
<tb> 29 <SEP> N-CH3 <SEP> 2-CH3 <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 165-166
<tb> 30 <SEP> N-CH3 <SEP> 3-F <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 98-100
<tb> 31 <SEP> NH <SEP> 2-C1 <SEP> CH3
<SEP> COOH <SEP> 174-175
<tb> 32 <SEP> NH <SEP> 2-CH3 <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 160-161.5
<tb> 33 <SEP> N-CH3 <SEP> 2-C1 <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 141-142
<tb> 34 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CN <SEP> 50-51
<tb> The <SEP> The <SEP> thiazolyloxy group <SEP> of this <SEP> compound <SEP> substitutes <SEP> for the <SEP> benzo ring <SEP> in a <SEP> 3-division
<tb> ": <SEP> Ca.HIO <SEP> <SEP> stands for <SEP> calcium salt monohydrate.
<tb>