DD209443A5 - PROCESS FOR PREPARING ACYLAMINODERIVATES OF 1- (ARYL OR SUBST.-ARYL) AMINO-1-THIOALKANCARBOXYAURES - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acylaminoderivaten von 1-(Aryl-oder subst. -aryl)amino-1-thioalkancarboxysaeren, die sich als Zwischenprodukte zur Hersstellung von 3-(n-Aryl-N-acylamino)-y-butyrothiolactonen eignen, die als Fungizide wirksam sind. Das Verfahren besteht darin, eine Verbindung der Formel II mit einem Acylhalogenid der Formel III unter reaktiven Bedingungen umsetzen.The invention relates to a process for the preparation of acylamino derivatives of 1- (aryl or substituted aryl) amino-1-thioalkanecarboxylic acids which are useful as intermediates for the preparation of 3- (n-aryl-N-acylamino) -y-butyrothiolactones which are effective as fungicides. The method consists of reacting a compound of the formula II with an acyl halide of the formula III under reactive conditions.
Description
244217244217
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acylaminoderivaten von 1-(Aryl- oder subst.-aryl)amino-1-thioalkancarboxysäuren.The invention relates to a process for the preparation of acylamino derivatives of 1- (aryl- or substituted-aryl) -amino-1-thioalkanecarboxylic acids.
In der Patentanmeldung AP C 07 D/231 058/7 wird ein Verfahren zur Herstellung von 3-(N-Aryl-N-acylamino)-^-butyrothiolactonen, die eine fungizide Aktivität besitzen, beschrieben. .In the patent application AP C 07 D / 231 058/7 a process for the preparation of 3- (N-aryl-N-acylamino) - ^ - butyrothiolactones possessing a fungicidal activity is described. ,
Dieses Verfahren besteht in den folgenden Stufen:This procedure consists of the following stages:
(a) Kontaktieren eines 3-(Aryl- oder subst.-arylamino)-/^ butyrolactons oder eines 5-substituierten Derivats davon mit einem Thiolatsalz unter reaktiven Bedingungen zur Gewinnung des entsprechenden 1 -(Aryl- oder subst.-aryl)amino-1-thioalkancarboxylatsalzes und Ansäuern des Salzes zur Gewinnung der entsprechenden Carboxysäure,(a) contacting a 3- (aryl or substituted arylamino) -butyrolactone or a 5-substituted derivative thereof with a thiolate salt under reactive conditions to obtain the corresponding 1- (aryl or substituted aryl) amino 1-thioalkanecarboxylate salt and acidification of the salt to give the corresponding carboxylic acid,
(b) Kontaktieren des Produkts der Stufe (a) mit einem Acylhalogenid unter reaktiven Bedingungen zur Gewinnung des entsprechenden Acylaminoderivats und(b) contacting the product of step (a) with an acyl halide under reactive conditions to obtain the corresponding acylamino derivative and
(c) Kontaktieren des Produktes der Stufe (b) mit einem Zyklisierungsmittel, das eine Veresterung einer gesättigten Fettcarbonsäure mit einem primären Alkohol mit niederem Molekulargewicht bewirkt, zur Gewinnung des entsprechenden 3-(N-Aryl- oder subst.-aryl-N-acylamino)-/'-butyrothiolactons oder eines 5-substituierten Derivats davon.(c) contacting the product of step (b) with a cyclizing agent which effects esterification of a saturated fatty carboxylic acid with a lower molecular weight primary alcohol to obtain the corresponding 3- (N-aryl or substituted aryl-N-acylamino ) - / - Butyrothiolactones or a 5-substituted derivative thereof.
-220K11332*042-220K11332 * 042
.1 -.1 -
Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, die Verbindungen der FormelThe object of the invention has been found, the compounds of formula
CR1 R2 CR 1 R 2
Ar-N- CH-CH9-CH-SR I C=OAr-N-CH-CH 9 -CH-SR IC = O
OR3 IIOR 3 II
worin Ar für Aryl oder substituiertes Aryl mit 1 bis 4 Substituenten steht, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Fluor, Chlor, Brom, Jod, Niedrigalkyl sowie Niedrigalkoxy besteht, R Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Arylniedrigalkyl ist,wherein Ar is aryl or substituted aryl having 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, lower alkyl and lower alkoxy, R is lower alkyl, lower alkenyl or aryl lower alkyl,
R Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niedrigepoxyalkyl,. Niedrigalkenyl, Niedrigalkenyloxy, Hydroxymethyl, Halogenalkyl mit 1 bis 3 Halogensubstituenten und 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), Niedrigalkoxyalkyl, Niedrigalkylthioalkyl, Phenylthioniedrigalkyl, Phenoxyniedrigalkyl, Phenylthioniedrigalkyl oder substituiertes Phenoxyniedrigalkyl oder Phenylthioniedrigalkyl mit einem oder zwei Ringsubstituenten darstellt, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Fluor, Chlor, Brom, Jod, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy besteht, R Wasserstoff, Chlor, Brom, Niedrigalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl mit einem oder zwei Ringsubstituenten ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Fluor ,· Chlor, Brom oder Jod oder Niedrigalkyl besteht, und R Wasserstoff oder der Rest 0 ist, worin R dieR is lower alkyl, lower alkoxy, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, lower epoxyalkyl ,. Lower alkenyl, lower alkenyloxy, hydroxymethyl, haloalkyl having 1 to 3 halo substituents and 1 to 6 carbon atoms, lower alkoxyalkyl, lower alkylthioalkyl, phenylthioedioalkyl, phenoxylowigalkyl, phenylthioedioxyalkyl, or substituted phenoxylowigalkyl or phenylthio-lower alkyl having one or two ring substituents independently selected from the group R 3 is hydrogen, chlorine, bromine, lower alkyl, phenyl, substituted phenyl having one or two ring substituents independently selected from the group consisting of fluorine, Chlorine, bromine or iodine or lower alkyl, and R is hydrogen or the radical is 0, wherein R is the
— .- - -·.. .-- --- -CR1 - - - -- .- - - · .. .-- --- -CR 1 - - - -
vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,has the meaning given above,
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in hohen Ausbeuten herzustellen.to produce in high yields.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, eine Verbindung der FormelThe process according to the invention consists of a compound of the formula
R2 R 2
H I Ar-N-CH-CH2-CH-SRHI Ar-N-CH-CH 2 -CH-SR
C=OC = O
worin Ar, R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und M Wasserstoff oder ein Kation ist und mV die Wertigkeit von M wiedergibt, mit einem Acy!halogenid der Formelwherein Ar, R and R have the meanings given above and M is hydrogen or a cation and mV represents the valence of M, with an acyl halide of the formula
R1CX,R 1 CX,
worin X für Chlor oder Brom steht und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, unter reaktiven Bedingungen zur Gewinnung der Verbindung der Formel II zu kontaktieren.wherein X is chlorine or bromine and R has the meaning given above to contact under reactive conditions to obtain the compound of formula II.
Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens läßt sich durch das folgende Reaktionsschema wiedergeben:An embodiment of the process according to the invention can be represented by the following reaction scheme:
244217244217
I 3 4I 3 4
2 I R2 *-. ^1 2 I R 2 * -. ^ 1
0^5 (B) ,' C=0 0 ^ 5 (B) , ' C = 0
1 (A) ^f,' I <X) 1 (A)^ f ' I <X)
^O^> OM^ O ^> OM
>· o > · O
•^ Il• ^ Il
^O CR1 R2 ^ O CR 1 R 2
(I) + R1CX > Ar - N - CH - CH3-CH -SR(I) + R 1 CX> Ar - N - CH - CH 3 --CH - SR
(Salz oder Säure) (C) (2) ^(Salt or acid) (C) (2) ^
OR3 (H)OR 3 (H)
In diesem Reaktionsschema haben die Substituenten die vorstehend angegebene Bedeutungen, wobei Mvein anorganisches Kation, vorzugsweise ein Alkalimetallkation, ist, m dessen Wertigkeit entspricht und X Chlor oder Brom darstellt.In this reaction scheme, the substituents have the meanings given above, wherein M v is an inorganic cation, preferably an alkali metal cation, m corresponds to its valency and X represents chlorine or bromine.
Die Stufe 1 des Verfahrens läßt sich in zweckmäßiger Weise dadurch durchführen, daß die entsprechende VerbindungStage 1 of the process can be carried out in an expedient manner in that the corresponding compound
der Formel A mit dem gewünschten- Ar- und R -Substituenten mit dem Thiolat der Formel B kontaktiert wird, vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel unter reaktiven Bedingungen.of the formula A having the desired Ar and R substituents is contacted with the thiolate of the formula B, preferably in a suitable organic solvent under reactive conditions.
In typischer Weise wird dieses Verfahren bei Temperaturen zwischen ungefähr 20 und 2000C und vorzugsweise ungefähr 50 bis 800C ungefähr 1 bis 8 h und vorzugsweise ungefähr 1 bis 4 h durchgeführt. In typischer Weise werden ungefähr 1 bis 1,5 Mol und vorzugsweise ungefähr 1 bis 1,25 Mol der Verbindung der Formel B. bezogen auf den Thiolatgehalt, pro Mol der Verbindung der Formel A eingesetzt.Typically, this process is carried out at temperatures between about 20 and 200 ° C., and preferably about 50 to 80 ° C., for about 1 to 8 hours and preferably for about 1 to 4 hours. Typically, about 1 to 1.5 moles, and preferably about 1 to 1.25 moles of the compound of formula B, based on the thiolate content, are employed per mole of the compound of formula A.
*** H- &» ι /*** H & ι /
Wird ein organisches Lösungsmittel verwendet, dann ist das Lösungsmittel im allgemeinen nur ein Lösungsmittel für den Reaktant A. Geeignete inerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind beispielsweise Dimethoxyethan, Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder dgl. sowie verträgliche Mischungen davon. Vorzugsweise wird Dimethoxyethan als Lösungsmittel eingesetzt. In typischer Weise wird ein Verhältnis von ungefähr 1 bis 3 Mol des Reaktanten A pro Liter des verwendeten Lösungsmittels eingehalten.When an organic solvent is used, the solvent is generally only a solvent for the reactant A. Suitable inert organic solvents which may be used are, for example, dimethoxyethane, toluene, tetrahydrofuran, dimethylformamide, or the like, and compatible mixtures thereof. Preferably, dimethoxyethane is used as the solvent. Typically, a ratio of about 1 to 3 moles of reactant A per liter of solvent used is maintained.
Im allgemeinen werden die besten Ergebnisse dann erzielt, wenn das Verfahren bei Temperaturen zwischen ungefähr 50 bis 800C durchgeführt wird, wobei ungefähr 1 bis 1,10 Mol B pro Mol A in Dimethoxyethan eingesetzt werden.In general, the best results are achieved when the process is carried out at temperatures between about 50 to 80 ° C., using about 1 to 1.10 moles of B per mole of A in dimethoxyethane.
Geeignete Thiolate der Formel B, die verwendet werden ;können, sind beispielsweise. Alkalimetallthiolate, beispielsweise Natrium-2-methyl-2-propanthiolat, Kalium-2-methyl-2-propanthiolat, Erdalkalithiolate, Calciumbis(alkylthiolate), Ammoniumthiolate, quaternäre Aminthiolate, beispielsweise Tetramethylammoniumthiolat, Benzylthiolat oder dgl. Werden Alkylmercaptide verwendet, dann werden im Hinblick auf die Ausbeuten tertiäre Alkylmercaptide den sekundären und primären Alkylinercaptiden vorgezogen, während sekundäre Alkylmercaptide primären Alkylrnercaptiden vorzuziehen sind. Im allgemeinen werden die besten Ergebnisse bei Verwendung von Natrium-2-methyl-2-propanthiolat erhalten. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das Thiolatsalz in situ über die Umsetzung des entsprechenden RSH-Mercaptans mit einem Alkalimetallalkylat, beispielsweise Matriummethylat, hergestellt.Suitable thiolates of formula B which may be used are, for example. Alkali metal thiolates, for example sodium 2-methyl-2-propanethiolate, potassium 2-methyl-2-propanethiolate, alkaline earth lithiolates, calcium bis (alkylthiolates), ammonium thiolates, quaternary amine thiolates, for example tetramethylammonium thiolate, benzylthiolate or the like. If alkylmercaptides are used, then tertiary alkyl mercaptides are preferred to the secondary and primary alkyl-in-cappedides, whereas secondary alkyl-mercaptides are preferable to primary alkyl-mercaptides. In general, best results are obtained using sodium 2-methyl-2-propanethiolate. In a preferred embodiment, the thiolate salt is prepared in situ via the reaction of the corresponding RSH mercaptan with an alkali metal alkylate, for example, matrium methylate.
Die Verbindungen der Formel A sind bekannte Verbindungen und können nach., bekannten Methoden hergestellt werden, . .... beispielsweise durch eine Umsetzung des entsprechenden Aryl- oder substituierten Arylamins mit dem entsprechenden 3-Chlor- oder 3-Brombutvrolacton, sowie dies beispielsweiseThe compounds of the formula A are known compounds and can be prepared by., Known methods,. .... for example, by a reaction of the corresponding aryl or substituted arylamine with the corresponding 3-chloro- or 3-bromobutvrolactone, and this example
-I- '244217 -I- '244217
in der BE-PS 871 668 sowie in den US-PSen 3 933 860 oder 4 165 322 beschrieben wird.in U.S. Pat. No. 871,668 and in U.S. Patents 3,933,860 or 4,165,322.
Das Produkt der Stufe 1 ist das entsprechende M-SaIz der Säure der Formel I. Vor der Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, ist es vorzuziehen, etwa vorliegende nicht-umgesetzte Verbindung (A) aus dem Reaktionsprodukt zu entfernen. Dies kann in zweckmäßiger Weise durch Extraktion erfolgen, da die Verbindung (A) im allgemeinen in Wasser unlöslich ist, während die Verbindung (I) in Wasser löslich ist.The product of Step 1 is the corresponding M-salt of the acid of Formula I. Prior to carrying out the second step of the process of the invention, it is preferable to remove any unreacted compound (A) present from the reaction product. This can conveniently be done by extraction, since the compound (A) is generally insoluble in water while the compound (I) is soluble in water.
Das Salz (I) kann dann mit dem Acylchlorid oder -bromid (C) entsprechend der Stufe 2 des erfindungsgemäßen Verfahrens umgesetzt werden oder wird vorzugsweise zuerst zu der Säure der Formel I durch Behandlung mit einer schwachen Säure, wie Essigsäure, hydrolysiert. Gegebenenfalls kann die Hydrolyse im allgemeinen in situ durchgeführt werden. Die Säurebehandlung bietet einen wirtschaftlichen Vorteil und bedingt in einigen Fällen die Erzeugung eines klareren Acylierungsreaktionsproduktes als im Falle einer direkten Acylierung des Salzes (I). Ein wirtschaftlicher Vorteil wird deshalb erzielt, da die Säure, beispielsweise Essigsäure, im wesentlichen billiger ist als das Acylhalogenid (C). Wird daher das Salz (I) direkt acyliert, dann sind 2 Mol des Acylhalogenids stöchiometrisch pro Mol des Salzes (I) erforderlich. Durch die zunächst erfolgende Hydrolyse des Salzes (I) wird eines dieser Acylhalogenidmole durch ein billigeres Säuremol ersetzt.The salt (I) may then be reacted with the acyl chloride or bromide (C) corresponding to step 2 of the process of the invention or is preferably first hydrolyzed to the acid of formula I by treatment with a weak acid such as acetic acid. Optionally, the hydrolysis can generally be carried out in situ. The acid treatment offers an economic advantage and in some cases requires the production of a clearer acylation reaction product than in the case of a direct acylation of the salt (I). An economic advantage is achieved because the acid, for example, acetic acid, is substantially cheaper than the acyl halide (C). Therefore, if the salt (I) is directly acylated, then 2 moles of the acyl halide are required stoichiometrically per mole of the salt (I). By first hydrolysis of the salt (I) one of these Acylhalogenidmole is replaced by a cheaper acid mol.
In der zweiten Stufe des Verfahrens wird das Salz der Formel I oder seine Säure mit dem entsprechenden Acylchlorid der Formel C unter reaktiven Bedingungen, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel sowie gegebenenfalls in Gegenwarr einer..organischen Abfangbase unter reaktiven Bedingungen umgesetzt. Es wurde gefunden, daß diese Verfahrensstufe sehr hohe Ausbeuten an dem Produkt der Formel II be-In the second stage of the process, the salt of formula I or its acid is reacted with the corresponding acyl chloride of formula C under reactive conditions, preferably in an inert solvent and optionally in Gegenwarr an..organic scavenger under reactive conditions. It has been found that this process stage gives very high yields of the product of formula II.
wirkt. Das acylierte Produkt der Formel xl wirkt ferner besser bei der Zyklisierungsreaktion (Stufe 3) als das entsprechende sekundäre Amin, wahrscheinlich infolge des Schutzes der freien NH-Gruppe mit einer Acylgruppe. Das Produkt ist im allgemeinen eine Mischung aus der 1-Carboxysäure und ihrem Anhydrid, d. h.acts. The acylated product of formula x1 also functions better in the cyclization reaction (step 3) than the corresponding secondary amine, probably due to the protection of the free NH group with an acyl group. The product is generally a mixture of the 1-carboxy acid and its anhydride, i. H.
IlIl
R3 ist CR1' ,R 3 is CR 1 ',
und zwar jeweils in Abhängigkeit von dem relativen Molverhältnis der Reaktanten.depending in each case on the relative molar ratio of the reactants.
Dieses Verfahren wird in typischer Weise bei Temperaturen zwischen ungefähr 0 und 120°C während ungefähr 1 bis 8 h durchgeführt, wenn eine Abfängerbase, verwendet wird. Tiefere Temperature werden vorzugsweise eingehalten, wobei sie in typischer Weise zwischen ungefähr 0 und 25°C liegen. Wird keine Abfängerbase verwendet, dann werden höhere Temperaturen eingehalten, in typischer Weise zwischen und 1200C, um den als Nebenprodukt auftretenden Chlorwasserstoff als Gas auszutreiben. Im allgemeinen werden ungefähr 2 bis 2,5 Mol und vorzugsweise 2 bis 2,2 Mol Acylchlorid (C) pro Mol des" Reaktanten I (Salz) und ungefähr die Hälfte dieser Menge an Acylhalogenid. verwendet, wenn die Säure der Formel I verwendet wird (d. h. ungefähr 1,0 bis 1,5 und vorzugsweise 1,0 bis 1,10 Mol Acylchlorid pro Mol Säure I).This process is typically conducted at temperatures between about 0 and 120 ° C for about 1 to 8 hours when a scavenger base is used. Lower temperatures are preferably maintained, typically between about 0 and 25 ° C. If no Abfängerbase used, higher temperatures are maintained, typically between 0 and 120 C to drive off the hydrogen chloride occurring as by-product as a gas. In general, about 2 to 2.5 moles and preferably 2 to 2.2 moles of acyl chloride (C) are used per mole of "reactant I" (salt) and about half that amount of acyl halide when the acid of formula I is used (ie about 1.0 to 1.5 and preferably 1.0 to 1.10 moles of acyl chloride per mole of acid I).
Geeignete inerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, Ethylacetat, Dimethoxymethan, Benzol , Dioxan, Tetrahydrofuran oder dgl. sowie verträgliche Mischungen davon. Wird die Reaktion in Gegenwart einer organischen Abfängerbase durchgeführt, die mit dem als Nebenprodukt auftretenden Chlorwasserstoff rea-Suitable inert organic solvents which may be used are, for example, chlorinated hydrocarbons, e.g. Methylene chloride, ethyl acetate, dimethoxymethane, benzene, dioxane, tetrahydrofuran or the like, as well as compatible mixtures thereof. If the reaction is carried out in the presence of an organic scavenger base which reacts with the by-produced hydrogen chloride.
giert, dann kommen als geeignete Abfängerbasen beispielsweise Triethylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin, Natriumcarbonat oder dgl. infrage.triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, sodium carbonate or the like come into question as suitable scavenger bases.
Die Acylchloride und -bromide (C) sind bekannte Verbindungen und können nach bekannten Methoden oder naheliegenden Modifikationen dieser Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Ersatz der entsprechenden Substrate, Lösungsmittel etc. Im allgemeinen ist es vorzuziehen, Acylchloride einzusetzen.The acyl chlorides and bromides (C) are known compounds and can be prepared by known methods or obvious modifications of these methods, for example by replacement of the corresponding substrates, solvents, etc. In general, it is preferable to use acyl chlorides.
Es ist zweckmäßig, die Produkte der Formel I. vor der Durchführung der nächsten Verfahrensstufe abzutrennen. Mit Ausnahme der Hydrolyse des Salzes I zu seiner Säure ist es im allgemeinen vorzuziehen, das erfindungsgemäße Verfahren unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchzuführen. Die Produkte der Formeln I und II können von den jeweiligen Produktrekationsmischungen nach jeder geeigneten Reinigungsmethode abgetrennt werden, beispielsweise durch Eindampfen, Extraktion, Kristallisation, Chromatographie, Destillation oder dgl. Beispiele für geeignete Abtrennungs- und Reinigungsmethoden werden in den folgenden Beispielen erläutert, es ist jedoch darauf hinzuweisen, daß auch andere geeignete Methoden infrage kommen.It is expedient to separate the products of the formula I before carrying out the next process stage. With the exception of the hydrolysis of the salt I to its acid, it is generally preferable to carry out the process according to the invention under substantially anhydrous conditions. The products of formulas I and II can be separated from the particular product formulation mixtures by any suitable purification method, for example by evaporation, extraction, crystallisation, chromatography, distillation or the like. Examples of suitable separation and purification methods are illustrated in the following examples, but it is point out that other suitable methods are also
4 4 2 17 14 4 2 17 1
Es ist ferner darauf hinzuweisen, daß dann, wenn typische Reaktionsbedingungen (beispielsweise Temperaturen, Molverhältnisse, Reaktionszeiten etc.) vorgegeben sind, Bedingungen eingehalten werden können, die sowohl oberhalb als auch unterhalb dieser Bereiche liegen, wobei jedoch im allgemeinen in diesen Fällen geringere wirtschaftliche Vorteile erzielt werden. Die optimalen Reaktionsbedingungen (beispielsweise Temperaturen, Lösungsmittel, Reaktionszeiten) können in Abhängigkeit von den jeweiligen Reaktanten, Konzentrationen etc. schwanken, können jedoch durch Routineversuche ermittelt werden.It should also be noted that, given typical reaction conditions (eg, temperatures, molar ratios, reaction times, etc.), conditions may be met which are both above and below these ranges, but generally in these cases there are less economic advantages be achieved. The optimum reaction conditions (for example, temperatures, solvents, reaction times) may vary depending on the particular reactants, concentrations, etc., but can be determined by routine experimentation.
Die nachfolgend angegebenen Begriffe haben die erläuterten Bedeutungen, sofern nichts anderes angegeben ist. Der Begriff "Halogen" bedeutet'Fluor, Chlor, Brom und Jod.The following terms have the meanings explained, unless stated otherwise. The term "halogen" means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Der Begriff "Alkyl" bedeutet geradkettige und verzweigte Alkylgruppen. Der Begriff "Niedrigalkyl" betrifft sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen mit insgesamt 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) und umfaßt primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen.The term "alkyl" means straight-chain and branched alkyl groups. The term "lower alkyl" refers to both straight-chain and branched-chain alkyl groups having a total of 1 to 6 carbon atoms and includes primary, secondary and tertiary alkyl groups.
Typische Niedrigalkylgruppen sind beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert.-Butyl, n-Hexyl oder dgl.Typical lower alkyl groups are, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, tert-butyl, n-hexyl or the like.
Der Begriff "Alkoxy" bezieht sich auf den Rest R1O-, wobei R1 für Alkyl steht.The term "alkoxy" refers to the radical R 1 O-, where R 1 is alkyl.
24 424 4
Der Begriff "Niedrigalkoxy" umfaßt Alkoxygruppen mit 1 bis 6 -Kohlenstoffatom(en), beispielsweise Methoxy, Ethoxy, tert.-Butoxy, Hexoxy oder dgl.The term "lower alkoxy" includes alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, tert-butoxy, hexoxy or the like.
Der Begriff "Niedrigepoxyalkyl" betrifft Epoxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise mit einer oder zwei Oxygruppen. Derartigen Gruppen sind beispielsweiseThe term "lower epoxyalkyl" refers to epoxyalkyl groups of 2 to 6 carbon atoms, for example, one or two oxy groups. Such groups are for example
1,2-Epoxypropyl (d.h., CH3-CH CH-); 2,4-Epoxypentyl1,2-epoxypropyl (ie, CH 3 -CH CH-); 2,4-epoxypentyl
(d.h". , 4'-M ethyloxetanylmethyl; CH3-CH^CH^CH-CH9-) ;(ie, ', 4'-M ethyloxetanylmethyl;. CH 3 -CH ^ CH ^ CH CH-9 -);
1,2,4,5-Diepoxyhexyl (d.h. CH3-CH^-^CH-CH2-CH^->CH-) oder dgl.1,2,4,5-diepoxyhexyl (ie, CH 3 -CH ^ - ^ CH-CH 2 -CH 2 -> CH-) or the like.
Der Begriff "Hydroxyniedrigalkyl" umfaßt Gruppen der Formel HOR1, wobei R1 für Niedrigalkyl steht. Erwähnt seien beispielsweise Hydroxymethyl, 3-Hydroxypentyl, 2-Hydroxyethyl oder dgl.The term "hydroxy-lower alkyl" includes groups of the formula HOR 1 wherein R 1 is lower alkyl. Mention may be made, for example, hydroxymethyl, 3-hydroxypentyl, 2-hydroxyethyl or the like.
Der Begriff "Niedrigalkoxyalkyl" betrifft R1OR"-, wobei R1O f-ür Niedrigalkoxy steht und .R" Niedrigalkyl bedeutet.The term "lower alkoxyalkyl" refers to R 1 OR "- wherein R 1 is O-lower alkoxy and R" represents lower alkyl.
Der Begriff "Niedrigalkylthioalkyl" betrifft den Rest R1SR"-, wobei R' und R" unabhängig voneinander für Niedrigalkyl stehen. Typische niedere Alkylthioalkylgruppen sind beispielsweise Methylthiomethyl oder 4-tert.-ButylthiohexylThe term "lower alkylthioalkyl" refers to the radical R 1 SR "-, wherein R 'and R" independently represent lower alkyl. Typical lower alkylthioalkyl groups are, for example, methylthiomethyl or 4-tert-butylthiohexyl
Der Begriff "Alkenyl" betrifft ungesättigte Alky!gruppen mit einer Doppelbindung und umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkenylgruppen.The term "alkenyl" refers to unsaturated alkyl groups having one double bond and includes both straight-chain and branched alkenyl groups.
Der Begriff "Niedrigalkenyl" betrifft Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische niedrige Alkenylgruppen sind beispielsweise Allyl, But-3-enyl, 2-Methylpent-4-enyl oder dgl.The term "lower alkenyl" refers to alkenyl groups of 2 to 6 carbon atoms. Typical lower alkenyl groups are, for example, allyl, but-3-enyl, 2-methylpent-4-enyl or the like.
Der Begriff "Niedrigalkenyloxy" umfaßt die Gruppen der "Formel R 0-, wobei R5 für Niedrigalkenyl steht".The term "lower alkenyloxy" includes the groups of "Formula R 0-, where R 5 is lower alkenyl".
- TSi -- TSi -
Der Begriff "Niedrigalkenyloxyalkyl" umfaßt Gruppen der Formel R OR'-, wobei R für Niedrigalkenyl ste'ht und R' Niedrigalkyl bedeutet. Typische niedrige Alkenyloxyalkylgruppen sind beispielsweise Allyloxymethyl, 2-(But-3-enyl oxy)hexyl oder dgl.The term "lower alkenyloxyalkyl" includes groups of the formula ROR '- where R is lower alkenyl and R' is lower alkyl. Typical lower alkenyloxyalkyl groups are, for example, allyloxymethyl, 2- (but-3-enyl oxy) hexyl or the like.
Der Begriff "Aryl" umfaßt Arylgruppen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Phenyl und Naphthyl.The term "aryl" includes aryl groups having 6 to 12 carbon atoms, for example, phenyl and naphthyl.
Der Begriff "Phenoxyniedrigalkyl" betrifft Gruppen der Formel Ph-O-R1-, wobei Ph für Phenyl steht und R1 Niedrigalkyl bedeutet. Beispiele sind Phenoxymethyl, Phenoxyhexyl, 5-Phenoxy-3-methylpentyl oder dgl.The term "phenoxy-lower alkyl" refers to groups of the formula Ph-OR 1 -, wherein Ph is phenyl and R 1 is lower alkyl. Examples are phenoxymethyl, phenoxyhexyl, 5-phenoxy-3-methylpentyl or the like.
Der Begriff "Phenylthioniedrigalkyl" betrifft Gruppen der Formel Ph-S-R'-, wobei Ph für Phenyl steht und R' Niedrigalkyl bedeutet. Erwähnt seien beispielsweise Phenylthiomethyl, Phenylthioethyl, 4-Phenylthio-1-methylbutyl oder dgl.The term "phenylthio-lower alkyl" refers to groups of the formula Ph-S-R'-, wherein Ph is phenyl and R 'is lower alkyl. Mention may be made, for example, phenylthiomethyl, phenylthioethyl, 4-phenylthio-1-methylbutyl or the like.
Der Begriff "substituiertes Phenoxyniedrigalkyl" betrifft Gruppen der Formel Ph'-O-R'-, wobei R1 für Niedrigalkyl steht und Ph1 eine Phenylgruppe mit 1 bis 2 Substituenten ist, die aus der Gruppe unabhängig voneinander ausgewählt sind, die aus Fluor, Chlor, Brom, Jod, Niedrigalkyl sowie Niedrigalkoxy besteht. Typische substituierte Phenoxyniedrigalkylgruppen sind beispielsweise 4-Fluorphenoxymethyl, 2-Jod-5-bromphenoxymethyl, 2-(2,5-Dimethylphenoxyethyl, 4-(2-Methoxy-4-chlorphenoxy)-1-methylbutyl oder dgl.The term "substituted phenoxy-lower alkyl" refers to groups of the formula Ph'-O-R'-, wherein R 1 is lower alkyl and Ph 1 is a phenyl group having 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, Chloro, bromo, iodo, lower alkyl and lower alkoxy. Typical substituted phenoxy lower alkyl groups are, for example, 4-fluorophenoxymethyl, 2-iodo-5-bromophenoxymethyl, 2- (2,5-dimethylphenoxyethyl, 4- (2-methoxy-4-chlorophenoxy) -1-methylbutyl or the like.
Der Begriff "substituiertes Phenylthioniedrigalkyl·" betrifft Gruppen der Formel Ph'-S-R'-, wobei R1 für Niedrigalkyl steht und Ph' eine Phenylgruppe mit 1 oder 2 Substituenten ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Fluor, Chlor, Brom, Jod, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy 'besteht. Typische substituierte Phenyithioniedrigalkylgruppen sind beispielsweise 4-Fluorphenyl-The term "substituted phenylthio-lower alkyl" refers to groups of the formula Ph'-S-R'-, wherein R 1 is lower alkyl and Ph 'is a phenyl group having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine , Chlorine, bromine, iodine, lower alkyl or lower alkoxy '. Typical substituted phenyithione lower alkyl groups are, for example, 4-fluorophenyl
ΜιΜι
2U21 7 12U21 7 1
thiomethyl, 2-Jod-5-bromphenylthiomethyl, 2-(2,5-Dimethylphenylthio)ethyl, 4-(2-Hexoxy-4-chlorphenylthio)-1-methylbutyl oder dgl.thiomethyl, 2-iodo-5-bromophenylthiomethyl, 2- (2,5-dimethylphenylthio) ethyl, 4- (2-hexoxy-4-chlorophenylthio) -1-methylbutyl or the like.
Der Begriff "nichtsubstituierte Fettsäure" betrifft Carbonsäuren der Formel R1COOH, wobei R1 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatom(en) steht.The term "unsubstituted fatty acid" refers to carboxylic acids of the formula R 1 COOH where R 1 is an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms.
Der Begriff "primärer Alkohol mit niederem Molekulargewicht" betrifft einen primären Alkohol.mit einem Molekulargewicht innerhalb ungefähr 70, wie beispielsweise Methanol,. Ethanol oder dgl.The term "lower molecular weight primary alcohol" refers to a primary alcohol having a molecular weight within about 70, such as methanol. Ethanol or the like
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Sofern nichts anderes angegeben ist, beziehen sich alle Temperaturen auf 0C. Unter den Begriffen "Umgebungstemperatur" oder "Zimmertemperatur" ist eine Temperatur von ungefähr 20 bis 250C zu verstehen. Der Begriff "%" bedeutet Gew.-% und der Begriff "Mol" steht für Grammol. Der Begriff "Äquivalent" gibt eine Menge des Reagenses an, das in Mol den Mol des vorangegangenen oder darauf folgenden Reaktanten äquivalent ist, der in einem Herstellungs- oder Anwendungsbeispiel angegeben ist, und zwar als Mol oder endliches Gewicht oder Volumen. Sofern nichts anderes angegeben ist, werden razemische Mischungen und/oder diastereomere Mischungen als Ausgangsmaterialien verwendet und entsprechende razemische Mischungen und/oder diastereomere Mischungen als Produkte erhalten. Erforderlichenfalls werden Beispiele wiederholt, um ausreichende Mengen an Ausgangsmaterialien für anschließende Herstellungsmethoden und Anwendungsmethoden zur Verfügung zu haben. Die Abkürzung E.A. steht für "Elementaranalyse, und zwar sowohl für die berechneten und gefundenen Werte (in Gew.-%).The following examples illustrate the invention without limiting it. Unless otherwise indicated, all temperatures are to 0 C. The terms "ambient temperature" or "room temperature" mean a temperature of about 20 to 25 ° C. The term "%" means wt% and the term "mol" stands for gramol. The term "equivalent" indicates an amount of the reagent equivalent in moles to the moles of the preceding or succeeding reactant indicated in a preparation or use example as moles or finite weight or volume. Unless otherwise stated, racemic mixtures and / or diastereomeric mixtures are used as starting materials and corresponding racemic mixtures and / or diastereomeric mixtures are obtained as products. If necessary, examples are repeated to provide sufficient quantities of starting materials for subsequent production methods and methods of use. The abbreviation EA stands for "elemental analysis, both for the calculated and found values (in% by weight).
Die protonmagnetischen Resonanz.spektren (ΡΓ.Π) werden bei 60 mHz bestimmt und die Signale als Singletts (bs), breite Singletts (bs), Dubletts (d), doppelte Dubletts (dd), Tripletts (t) , doppelte Tripletts (dt) , Quartetts(q) und Multipletts (m) angegeben.The proton magnetic resonance spectra (ΡΓ.Π) are determined at 60 mHz and the signals are singlets (bs), broad singlets (bs), doublets (d), double doublets (dd), triplets (t), double triplets (dt ), Quartet (q) and multiplet (m).
Dieses Beispiel erläutert die Stufe (1) des erfindungsgemäßen Verfahrens und die in bevorzugter Weise durchgeführteHydrolyse des Salzes (I) zu seiner Säure.This example illustrates step (1) of the process of the invention and the preferred hydrolysis of the salt (I) to its acid.
Bei der Durchführung dieses Beispiels werden 15 ml wasserfreies Dimethoxyethan mit 1,98 g (0,022 Mol) 2-Methyl-2-propanthio 1,08 g (0,02 Mol) Natriummethylat vermischt. Die Mischung wird 1 h am Rückfluß gehalten, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 4,10 g (0,02 Mol) 3-(2,6-Dimethylphenylamino)-i-butyrolacton vermischt. Die erhaltene Mischung wird 1 1/4 h am Rückfluß gehalten, worauf ungefähr 0,2 g Natriummethylat zugesetzt werden und die Rückflußbehandlung eine weitere h fortgesetzt wird. Nach Beendigung dieser Zeitspanne wird die Mischung abgekühlt, worauf 20 ml Eiswasser zugegeben werden. Die Mischung wird dann mit Toluol extrahiert und die zurückbleibende wäßrige Phase mit Eisessig auf einen pH von β angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird dann dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 2,80 g 1-Carboxy-1-(2,6-dimethylphenylamino)-3-tert.-butylthiopropan in Form eines viskosen Öls erhalten werden.In carrying out this example, 15 ml of anhydrous dimethoxyethane are mixed with 1.98 g (0.022 mol) of 2-methyl-2-propanethio, 1.08 g (0.02 mol) of sodium methylate. The mixture is refluxed for 1 h, then cooled to room temperature and mixed with 4.10 g (0.02 mol) of 3- (2,6-dimethylphenylamino) -i-butyrolactone. The resulting mixture is refluxed for one-quarter hour, whereupon approximately 0.2 g of sodium methylate is added and the reflux is continued for a further hour. After this time, the mixture is cooled, whereupon 20 ml of ice water are added. The mixture is then extracted with toluene and the remaining aqueous phase is acidified to pH of β with glacial acetic acid and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is then washed three times with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to give 2.80 g of 1-carboxy-1- (2,6-dimethylphenylamino) -3-tert-butylthiopropane in the form of a viscous oil.
Nach der gleichen Methode, jedoch unter Einsatz der entsprechenden Lactonausgangsmaterialien anstelle von 3-(2,6-Dimethylphenylamino)-^-butyrolacton, werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-Carboxy-1-(2,3,6-trimethylphenylamino)-3-tert.-butyl-By the same method but using the corresponding lactone starting materials in place of 3- (2,6-dimethylphenylamino) -butyrolactone, the following compounds are prepared: 1-carboxy-1- (2,3,6-trimethyl-phenylamino) -3 tert-butyl
-t-hiopropa-n-v —-^- -- - . . . - ... --. · .--_- - -t-hiopropa-n-v - ^ - - -. , , - ... -. ·. - _ - -
1-Carboxy-1-(2-methoxy-6-methylphenylamino)-3-tert.-butylthiopropan und1-carboxy-1- (2-methoxy-6-methylphenylamino) -3-tert-butylthiopropane and
1-Carboxy-1-naphthylamino-3-tert.-butylthiopropan.1-carboxy-1-naphthylamino-3-tert-butylthiopropan.
Nach der gleichen Arbeitsweise, jedoch statt der Herstellung des Thiolats in situ, werden die Thiolatsalze Kaliumallylthiolat, Ammoniumbenzylthiolat bzw. Natriumnaphthylthiolat direkt mit jedem der Butyrolactonausgangsmaterialien, wie sie vorstehend erwähnt wurden, umgesetzt, wobei die entsprechenden Thioethylen-, Thiobenzol-und Thionaphthalinanaloga eines jeden der vorstehenden Produkte erhalten werden.Following the same procedure, but instead of preparing the thiolate in situ, the thiolate salts potassium allyl thiolate, ammonium benzylthiolate and sodium naphthylthiolate are reacted directly with each of the butyrolactone starting materials as mentioned above to give the corresponding thioethylene, thiobenzene and thionaphthalene analogs of each of the obtained above products.
Dieses Beispiel erläutert die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens.This example illustrates the second stage of the process of the invention.
Zur Durchführung dieses Beispiels werden 1,1 g (0,0037 Mol) 1-Carboxy-1-(2,6-dimethy!phenylamino)-3-tert.-butylthiopropan in 10 ml Methylenchlorid, das 0,56 g (0,0554 Mol) Triethylamin enthält, aufgelöst. Die Mischung wird auf 00C abgekühlt, worauf 0,44 g (0,0041 Mol) Methoxyacetylchlorid tropfenweise zugemischt werden und die erhaltene Mischung bei 00C 10 min gerührt wird. Die Mischung wird dann auf Zimmertemperatur während 30 min erwärmt und anschließend in Eiswasser gegossen. Die Methylenchloridphase wird extrahiert, einmal mit einer wäßrigen Chlorwasserstoff säure, zweimal in Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1,3 g 1 -Carboxy-1 -IN- (2 , 6-dimethy.lphenyl) -methoxyacetamidoJ-3-tert.-butylthiopropan zurückbleiben, das eine kleine Menge an 1-Methoxyacetyloxycarbonylderivat in Form eines Öls enthält. Der in dieser Stufe erzielte Umsatz beträgt, be- zogen auf das Carboxyausgangsmaterial, ungefähr 95 %.To carry out this example, 1.1 g (0.0037 mol) of 1-carboxy-1- (2,6-dimethylphenylamino) -3-tert-butylthiopropane in 10 ml of methylene chloride containing 0.56 g (0, 0554 mol) of triethylamine, dissolved. The mixture is cooled to 0 0 C, whereupon 0.44 g (0.0041 mol) of methoxyacetyl chloride are added dropwise and the resulting mixture is stirred at 0 0 C for 10 min. The mixture is then warmed to room temperature for 30 minutes and then poured into ice-water. The methylene chloride phase is extracted, washed once with an aqueous hydrochloric acid, twice in water and then dried over magnesium sulfate and evaporated to give 1.3 g of 1-carboxy-1-N- (2, 6-dimethy-phenyl) -methoxyacetamido J-3 tert-butylthiopropane containing a small amount of 1-methoxyacetyloxycarbonyl derivative in the form of an oil. The conversion achieved at this stage is about 95% based on the starting carboxy material.
Nach der gleichen Methode, jedoch unter Einsatz eines jeden der Produkte von Beispiel 1 als Ausgangsmaterial, werden die entsprechenden Methoxvacetamidoderivate der FormelBy the same method, but using each of the products of Example 1 as starting material, the corresponding Methoxvacetamidoderivate the formula
421 7421 7
[I!) hergestellt.[I!] Made.
Nach der gleichen Arbeitsweise, wobei jedoch jeweils Methoxyacetylchlorid durch Chloracetylchlorid, Cyclopropylcarbonylchlorid, Benzoylchlorid bzw. 2,3-Epoxybutyrylchlorid ersetzt wird, werden die entsprechenden Chloracetamido-, Cvclopropylamido-, Benzoylamido- bzw. 2,3-Epoxybutyramidoanaloga einer jeden der vorstehend beschriebenen Verbindungen hergestellt.Following the same procedure but replacing each methoxyacetyl chloride with chloroacetyl chloride, cyclopropylcarbonyl chloride, benzoyl chloride and 2,3-epoxybutyryl chloride respectively, the corresponding chloroacetamido, cyclopropylamido, benzoylamido and 2,3-epoxybutyramido analogs of each of the compounds described above are prepared ,
Die Beispiele 3 bis 5 zeigen das erfindungsgemäße Verfahren, bei dessen Durchführung das Salz (I) direkt ohne vorherige Umwandlung in die Säure acyliert wird.Examples 3 to 5 show the process according to the invention, in the implementation of which the salt (I) is acylated directly without prior conversion into the acid.
Zur Durchführung dieses Beispiels werden 9,5 g (0,1 Mol) 2-Methyl-2-propanthiol einer gerührten Aufschlämmung zugesetzt, die 6g Natriummethylat (0,1 Mol) in 70 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan bei Zimmertemperatur enthält. Die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur ungefähr 30 min gerührt (was die Bildung von Natrium-2-methyl-2-propanthiolat zur Folge hat), worauf 20,5 g (0,1 Mol) 3-(2 , 6-Dimethylphenylamino) -<f-butyrolacton zugesetzt werden. Die Mischung wird anschließend solange zum Rückfluß erhitzt, bis die Aufschlämmung klar wird (nach ungefähr 1 h). Die Lösung wird zur Entfernung von Lösungsmittel und von dem als Nebenprodukt auftretendem Methanol eingedampft, wobei Natrium-1-(2,6-dimethyIphenylamino)-1 (2-tert.-butylthioethyl)acetat (I) in Form eines Rückstands anfällt.To carry out this example, 9.5 g (0.1 mol) of 2-methyl-2-propanethiol are added to a stirred slurry containing 6 g of sodium methylate (0.1 mol) in 70 ml of anhydrous 1,2-dimethoxyethane at room temperature. The resulting mixture is stirred at room temperature for approximately 30 minutes (resulting in the formation of sodium 2-methyl-2-propanethiolate) followed by 20.5 g (0.1 mole) of 3- (2,6-dimethylphenylamino) - <F-butyrolactone are added. The mixture is then heated to reflux until the slurry clears (after about 1 h). The solution is evaporated to remove solvent and by-produced methanol to give sodium 1- (2,6-dimethylphenylamino) -1- (2-tert-butylthioethyl) acetate (I) as a residue.
Nach der gleichen Arbeitsweise, wobei jedoch die entsprechenden 3-Aryl- oder substituierten Arylamino-^- butyrolactonausgangsmaterialien eingesetzt werden, werden die folgenden Verbindungen jeweils hergestellt: Natrium-1-(phenylamino)-1-(2-tert.-butylthioethyl)-acetat, Natrium-1-(4-fluorphenylamino)-1 -(2-tert.-butylthioethyl)-acetat, Natrium-1-(2-jodphenylamino)-1-(2-tert.-butylthioethyl)-acetat, Natrium-1-(2,6-dichlorphenylamino)-1 -(2-tert.-butylthioethyl)-acetat, Natrium-1-(2-methoxyphenylamino)-1 -(2-tert.-butylthioethyl) acetat, Natrium-1-(2-methyl-4-pentylphenylamino)-1 -(2-tert.-butylthioethyl) -acetat,Following the same procedure but employing the corresponding 3-aryl or substituted arylamino-butyrolactone starting materials, the following compounds are each prepared: Sodium 1- (phenylamino) -1- (2-tert-butylthioethyl) -acetate , Sodium 1- (4-fluorophenylamino) -1- (2-tert-butylthioethyl) -acetate, Sodium 1- (2-iodophenylamino) -1- (2-tert-butylthioethyl) -acetate, Sodium-1 - (2,6-dichlorophenylamino) -1- (2-tert-butylthioethyl) -acetate, sodium 1- (2-methoxyphenylamino) -1- (2-tert-butylthioethyl) -acetate, sodium 1- (2 -methyl-4-pentyl-phenylamino) -1- (2-tert-butylthioethyl) -acetate,
- τβ- -- τβ- -
Natrium-1 -(2,6-dibromphenylamino)-1 -{2-tert.-butylthioethyl) acetat sowieSodium 1 - (2,6-dibromophenylamino) -1 - {2-tert-butylthioethyl) acetate as well
Natrium-1-(2-methyl-3-chlorphenylamino)-1-{2-tert.-butylthioethyl) -acetat.Sodium 1- (2-methyl-3-chlorophenylamino) -1- {2-tert-butylthioethyl) -acetate.
Nach der gleichen Methode, wobei jedoch das in situ hergestellte Natrium-2-methyl-2-propanthiolat durch Kaliumhex-4-enylthiolat, Calciumdi(methylthiolat) bzw. Ammoniumbenzylthiolat ersetzt wird, werden .die entsprechenden analogen Salze eines jeden der vorstehenden Produkte.hergestellt.By the same method but replacing the sodium 2-methyl-2-propanethiolate prepared in situ with potassium hex-4-enylthiolate, calcium di (methylthiolate) and ammonium benzylthiolate respectively, the corresponding analogous salts of each of the above products are prepared ,
Zur Durchführung dieses Beispiels wird der Natrium-1-(2,6-dimethylphenylamino)-1 -(2-tert.-butylthioethyl)-acetat (I) Rückstand des Beispiels 4 erneut in 250 ml Dimethoxyethan aufgelöst und zum Rückfluß erhitzt. 7,5 g (0,1 Mol) N,N-Dimethylformamid werden dann zugesetzt, worauf sich die Zugabe von 9,5 g (0,1 Mol) Acryloylchlorid anschließt. Zu dieeem Zeitpunkt wird die Lösung hellbraun. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf weitere 7,5 g (0,1 Mol) N,N-Dimethylformamid zugesetzt werden. Dann schließt sich die Zugabe,von weiteren 9,5 g (0,1 Mol) Acryloylchlorid an. Die Mischung wird dann 1 1/2 h am Rückfluß gehalten und anschließend unter Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether aufgeschlämmt, über Diatomeenerde filtriert und eingedampft, wobei acrylsaures 1-fN-(2,6-Dimethylphenyl)-N-acryloylaminoj-2-(2-tert.-butylthioethyl)-essigsäureanhydrid in Form eines Rückstandes anfällt.To carry out this example, the sodium 1- (2,6-dimethylphenylamino) -1- (2-tert-butylthioethyl) acetate (I) residue of Example 4 is redissolved in 250 ml of dimethoxyethane and heated to reflux. 7.5 g (0.1 mole) of N, N-dimethylformamide are then added, followed by the addition of 9.5 g (0.1 mole) of acryloyl chloride. At that time, the solution becomes light brown. The mixture is cooled to room temperature, whereupon an additional 7.5 g (0.1 mol) of N, N-dimethylformamide are added. This is followed by the addition of another 9.5 g (0.1 mol) of acryloyl chloride. The mixture is then refluxed for 1½ hours and then evaporated under vacuum to remove the solvent. The residue is slurried with diethyl ether, filtered through diatomaceous earth and evaporated to give acrylic acid 1-fN- (2,6-dimethylphenyl) -N-acryloylaminoj-2- (2-tert-butylthioethyl) -acetic anhydride in the form of a residue.
Nach der gleichen Arbeitsweise, wobei die entsprechenden .-.Pxodiikte -.des-.Beispi-e.ls 4 -als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, v/erden die folgenden Verbindungen jeweils hergestellt:Following the same procedure, using the corresponding components of the starting materials as starting materials, the following compounds are prepared in each case:
acrylsaures 1 -(N-Phenyl-N-acryloylamino)-1 -(2-tert.-butylthioethyl)-essigsäureanhydrid,acrylic acid 1 - (N-phenyl-N-acryloylamino) -1- (2-tert-butylthioethyl) -acetic anhydride,
acrylsaures 1 -/.N- (4-Fluorphenyl) -N-acryloylaminoJ -2-tert. butylthioethylessigSäureanhydrid,acrylic acid 1 - /. N- (4-fluorophenyl) -N-acryloylaminoJ -2-tert. butylthioethylessigSäureanhydrid,
acrylsaures 1 -/N- (2 , 6-Dichlorphenyl) -N-acryloylaininqJ-2-tert.-butylthioethylessigsäureanhydrid, acrylsaures 1-^N-(2-methoxyphenyl)-N-acryloylamincT]-2-tert.-butylthioethylessigsäureanhydrid, acrylsaures 1-/N-(2-methyl-4-pentylphenyl)-N-acryloylamincJ-2-tert.-butylthioethylessigsäureanhydrid, acrylsaures 1-/n-(2,6-Dibromphenyl)-N-acryloylamino_J-2-tert.-butylthioethylessigsäureanhydrid und acrylsaures 1-/N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-N-acryloylamino/-2-tert.-butylthioethylessigsäureanhydrid.acrylic acid 1 - / N- (2,6-dichlorophenyl) -N-acryloylamine-2-tert-butylthioethylacetic anhydride, acrylic acid 1- (1- (2-methoxyphenyl) -N-acryloylamino) -2-tert-butylthioethylacetic anhydride, acrylic acid 1- / N- (2-methyl-4-pentylphenyl) -N-acryloylaminoJ-2-tert-butylthioethylacetic anhydride, acrylic acid 1- / n- (2,6-dibromophenyl) -N-acryloylamino-J-2-tert-butylthioethylacetic anhydride and acrylic acid 1- / N- (2-methyl-3-chlorophenyl) -N-acryloylamino / -2-tert-butylthioethylacetic anhydride.
Nach der gleichen Arbeitsweise, wobei jedoch anstelle von Acryloylchlorid jeweils Acetylchlorid, Dichloracetylchlorid, Hydroxyacetylchlorid, Methoxyacetylchlorid, Methylthioacetylchlorid, Phenylthioacetylchlorid, Phenoxyacetylchlorid, 2,6-Dimethylphenylacetylchlorid, 4-Ethoxyphenylacetylchlorid bzw. 2,3-Epoxybutyrylchlorid eingesetzt werden, werden die entsprechenden Diacylderivate einer jeden der vorstehend angegebenen Verbindungen hergestellt, beispielsweise essigsaures 1 -/"n- (2 , 6-Dimethylphenyl) -acetamido^- 2-tert.-butylthioethylessigsäureanhydrid,.By the same procedure but substituting acetyl chloride, dichloroacetyl chloride, hydroxyacetyl chloride, methoxyacetyl chloride, methylthioacetyl chloride, phenylthioacetyl chloride, phenoxyacetyl chloride, 2,6-dimethylphenylacetyl chloride, 4-ethoxyphenylacetyl chloride and 2,3-epoxybutyryl chloride, respectively, instead of acryloyl chloride, the corresponding diacyl derivatives become each of the above-identified compounds, for example, acetic acid 1 - / "n- (2,6-dimethylphenyl) -acetamido-2-tert-butylthioethylacetic anhydride.
dichloressigsaures 1-(N-Phenyl-dichloracetamido)-2-tert.-butylthioethylessigsäureanhydrid,dichloroacetic acid 1- (N-phenyl-dichloroacetamido) -2-tert-butylthioethylacetic anhydride,
hydroxyessigsäuresaures 1-/n-(4-Fluorphenyl)-hydroxyacetamido J-2-tert.-butylthioethylessigsäureanhydrid, methoxyessigsäuresaures 1-£n-(2,6-Dimethylphenyl)-methoxyacetamidoJ-2-tert.-butylthioethylessigsäureanhydrid, methylthioessigsäuresaures 1~[l·!-(2,6-Dichlorphenyl)-methylthioacetamidoJ-2-tert.-butylthioethylessigsäureanhydrid, phenylthioessigsäuresaures 1-/n-(2-Methoxyphenyl)-phenylthioacetamidoj-2-tert.-butylthioethylessigsäureanhydrid, phenoxyessigsäuresaures 1 -[U- (2-:iethyl-4-pentylphenyl)-phenoxyacetamidoj -2-tert.-butylthioethylessigsäureanhydrid, (2 ,6-dimethylphenyl) essigsaures 1 -^~N- (2 , 6-Dibromphenyl) -Hydroxyacetic acid 1- (n-4-fluorophenyl) -hydroxyacetamido J-2-tert-butylthioethylacetic anhydride, methoxyacetic acid 1- (n-2,6-dimethylphenyl) -methoxyacetamido-2-tert-butylthioethylacetic anhydride, methylthioacetic acid (1 · - (2,6-dichlorophenyl) -methylthioacetamidoJ-2-tert-butylthioethylessigsäureanhydrid, phenylthioessigsäuresaures 1 / n (2-methoxyphenyl) -phenylthioacetamidoj-2-tert-butylthioethylessigsäureanhydrid, phenoxyessigsäuresaures 1 - ([U- 2- : iethyl-4-pentylphenyl) phenoxyacetamido-2-tert-butylthioethylacetic anhydride, (2,6-dimethylphenyl) acetic acid, 1 -> N- (2, 6-dibromophenyl) -
24421 724421 7
(2 , 6-diinethylphenyl) acetamido2~2-tert. -butylthioethylessigsäureanhydrid,(2, 6-dimethylphenyl) acetamido 2 ~ 2-tert. -butylthioethylessigsäureanhydrid,
(4-ethoxyphenyl)essigsaures 1-/ν-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-(4-ethoxyphenyl)acetamidoJ-2-tert.-butylthioethylessigsäure- anhydrid,(4-ethoxyphenyl) acetic acid 1- / v- (2-methyl-3-chlorophenyl) - (4-ethoxyphenyl) acetamidoJ-2-tert-butylthioethylacetic acid anhydride,
2 , 3-epoxybuttersaures 1 -^N-(2,6-dimethylphenyl)-2,3-epoxybutyramid_7~2-tert. -butylthioessigsäureanhydrid etc .2,3-epoxybutyric acid, 1 - ^ N- (2,6-dimethylphenyl) -2,3-epoxybutyramide, 7-2-tert. butylthioacetic anhydride, etc.
Zur Durchführung dieses Beispiels wird der 1-acrylsäure 1 -/ N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-acryloylaminoJ-2-tert.-butylthioethylessigsäureanhydridrest von Beispiel 5 mit 200 ml Dimethoxyethan vermischt, worauf 4 2 g (0,3 Mol) Phosphorchlorid langsam zugegeben werden. Die erhaltene Mischung wird auf ungefähr 80C abgekühlt und dann bei Zimmertemperatur über Nacht (ungefähr 12h) gerührt. Eine dünnschichtchromatographische Analyse einer kleinen Probe dieses Materials zeigt das Vorliegen von einigen nicht-umgesetzten Ausgangsmaterialien (d. h. Butylthiopropanderivaten) und zv/ei anderen Produkten. Die Reaktionsmischung wird dann zum Rückfluß 24 h lang erhitzt und anschließend zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgelöst und mit gesättigtem Natriumbicarbonat zur Neutralisation der sauren Komponenten gewaschen und anschließend mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid wird dann durch Eindampfen entfernt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird. Der ölige Rückstand wird dann über 250 g Kieselgel chromatographiert und anschließend mit Petrolether eluiert; 95 % Petrolether und Ethylether; 90 % Petrolether und Ethylether; 75 % Petrolether und Ethylether. Die Kieselgelsäule wird anschließend weiter mit 50 % Petrolether und Ethylether eluiert, wobei ungefähr 3 g 3-(N-Acryloyl-N-2,6-phenylamino)-(f-butyrothiolacton erhalten werden.To carry out this example, the 1-acrylic acid 1 - / N- (2,6-dimethylphenyl) -N-acryloylaminoJ-2-tert-butylthioethylacetic anhydride residue of Example 5 is mixed with 200 ml of dimethoxyethane, after which 4 2 g (0.3 mol ) Phosphorus chloride are added slowly. The resulting mixture is cooled to about 8 ° C. and then stirred at room temperature overnight (about 12 hours). Thin-layer chromatographic analysis of a small sample of this material shows the presence of some unreacted starting materials (ie butylthiopropane derivatives) and other products. The reaction mixture is then heated to reflux for 24 hours and then evaporated to remove the solvent. The residue is dissolved in methylene chloride and washed with saturated sodium bicarbonate to neutralize the acidic components and then washed with water and dried over magnesium sulfate. The methylene chloride is then removed by evaporation to give an oily residue. The oily residue is then chromatographed over 250 g of silica gel and then eluted with petroleum ether; 95% petroleum ether and ethyl ether; 90% petroleum ether and ethyl ether; 75% petroleum ether and ethyl ether. The silica gel column is then further eluted with 50% petroleum ether and ethyl ether to give about 3 g of 3- (N-acryloyl-N-2,6-phenylamino) - (f-butyrothiolactone.
44 21 744 21 7
Nach der gleichen Arbeitsweise werden die Produkte des Beispiels 5 jeweils in die entsprechenden if-Butyrothiolactonderivate umgewandelt, beispielsweise in:Following the same procedure, the products of Example 5 are each converted to the corresponding if-butyrothiolactone derivatives, for example in:
3-(N-Acryloyl-N-2,6-dichlorphenylamino)-f-butyrothioiacton, 3-/N-AcTyIOyI-N- (2-methyl-3-chlorphenyl) -amincJ-7-butyrothiolacton,3- (N-Acryloyl-N-2,6-dichlorophenylamino) -f-butyrothioiactone, 3- / N-AcTyIlyI-N- (2-methyl-3-chlorophenyl) -aminoJ-7-butyrothiolactone,
3-(N-Dichloracetyl-N-phenylamino)-^-butyrothiolacton, 3- (N-Methoxyacetyl-N-2 ' , 6 ' -dimethylphenylamino) -cf-butyrothiolacton,3- (N-dichloroacetyl-N-phenylamino) - ^ - butyrothiolactone, 3- (N-methoxyacetyl-N-2 ', 6'-dimethylphenylamino) -cf-butyrothiolactone,
3- (N-Phenylthioacetyl-N-2 '-methoxyphenylamino) -(f'-butyrothiolacton,3- (N-phenylthioacetyl-N-2'-methoxyphenylamino) - (f'-butyrothiolactone,
3-/n-(2,6-Dimethy!phenyl)acetylj-N-(2,6-dibromphenyl)-amincJ-T-butyrothiolacton,3- / N- (2,6-Dimethy! -Phenyl) acetylj-N- (2,6-dibromophenyl) -amincJ T-butyrothiolacton,
3-/N- (2 , 3-Epoxybutyryl) -N- (2 , 6-dimethylphenyl) J^ butyrothiolacton etc.3- / N- (2,3-epoxybutyryl) -N- (2,6-dimethylphenyl) -butyrothiolactone etc.
Zur Durchführung dieses Beispiels werden die Methoden der Beispiele 2 und 4 wiederholt, wobei jedoch die entsprechenden Acylbromide anstelle des Acylchlorids eingesetzt werden. Proben der erhaltenen Produkte der Formel II werden dann jeweils in die entsprechenden Verbindungen der Formel III durch Anwendung der Methode des Beispiels 3 sowie der Methoden des Beispiels 3A umgewandelt.To carry out this example, the methods of Examples 2 and 4 are repeated except that the corresponding acyl bromides are used instead of the acyl chloride. Samples of the resulting products of formula II are then each converted to the corresponding compounds of formula III by applying the method of example 3 and the methods of example 3A.
Claims (1)
C=OAr-N-CH-CH 9 -CH-SR I
C = O
R Wasserstoff oder der Rest 0 ist, worin R dieRepresents lower alkoxyalkyl, lower alkylthioalkyl, phenylthio-lower alkyl, phenoxy-lower alkyl, phenylthio-lower alkyl or substituted phenoxy-lower alkyl or phenylthio-lower alkyl having one or two ring substituents independently selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, iodo, lower alkyl or lower alkoxy, R is hydrogen, chloro, Bromine, lower alkyl, phenyl, substituted phenyl having one or two ring substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine or iodine or lower alkyl, and
R is hydrogen or the radical is 0, wherein R is the
Ar-N-CH-CH9-CH-SR I
C=OHI
Ar-N-CH-CH 9 -CH-SR I
C = O
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