CH639963A5 - Process for the preparation of thiazole derivatives - Google Patents

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CH639963A5
CH639963A5 CH142679A CH142679A CH639963A5 CH 639963 A5 CH639963 A5 CH 639963A5 CH 142679 A CH142679 A CH 142679A CH 142679 A CH142679 A CH 142679A CH 639963 A5 CH639963 A5 CH 639963A5
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sep
alkyl
alkoxy
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CH142679A
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Ryozo Maeda
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Shionogi & Co
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Description


  
 

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   PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der Formel
EMI1.1     
 worin A Sauerstoff, Schwefel, Imino,   C-Cs-Alkylimino    ode   C2-Cs-Alkenylimino,    und R' gegebenenfalls substituiertes C1-Cs-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man   ein ( I -Alkoxy-      2-halogenäthyl)-isothiocyanat    in Gegenwart eines säureaufnehmenden Mittels mit einer Verbindung der Formel R'AH (III zur Reaktion bringt und die in 4-Stellung vorhandene Alkoxygruppe abspaltet.



   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als säureaufnehmendes Mittel Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat verwendet.



   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Aceton oder Acetonitril ausführt.



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten, die einen Substituenten in 2-Stellung aufweisen, und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.



   Die Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.2     
 worin A Sauerstoff, Schwefel, Imino,   C-Cs-Alkylimino      ode      C2-Cs-Alkenylimino,    und R' gegebenenfalls substituiertes   C-Cs-Alkyl    oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten, und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.



   Nachstehend wird eingehend die Bedeutung von hier verwendeten Bezeichnungen erläutert:    Ci-Cs-Alkyl     bezieht sich sowohl auf gerade- wie auch verzweigtkettige Reste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl.



      C2-Cs-Alkenyl     bezieht sich auf sowohl gerade- wie auch verzweigtkettige Reste, wie Vinyl, Allyl, Methallyl, I-Pentenyl,   2-lsopentenyl.     Substituiertes Phenyl  bezieht sich auf Phenyl mit 1-3 Substituenten, wobei diese Substituenten jede beliebige Gruppe sein können, vorausgesetzt, dass sie das erfindungsgemässe Verfahren nicht nachteilig beeinflussen.



  Geeignete derartige Substituenten sind beispielsweise   C1-C5-    Alkyl,   C2-Cs-Alkenyl,    Aralkyl,   C,-Cs-Alkinyl,    Halogen, Cyano, Hydroxy,   Ci-Cs-Alkoxy,    Nitro sowie eine Gruppe der Formel
EMI1.3     
 in welcher R' für Wasserstoff,   Cl-Cs-Alkyl,    Cycloalkyl alkyl, Alkenyl,   C2-Cs-Alkinyl    oder Aralkyl, und R2 für gege benenfalls geschütztes Carboxy oder für Cyano stehen.



    Geschütztes Carboxy  bedeutet hierbei eine veresterte Car boxygruppe, die beispielsweise mit Alkoxy, Aralkoxy, Ary loxy, verestert sein kann. Falls R' in der Formel I für substi tuiertes   C,-Cs-Alkyl    steht, kann dieses die vorstehend genannten Substituenten aufweisen.    C2-Cs-Alkynyl     bezieht sich auf einen Rest, wie   l-Propynyl, 2-Propynyl,       l-Butynyl,    2-Pentynyl.  Halogen  bedeutet Fluor, Jod,
Chlor oder Brom.    Cl-Cs-Alkoxy     bezieht sich auf einen
Rest, wie Methoxy,   Äthoxy,    Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy.  Cycloalkylalkyl  bezieht sich auf mit
Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen substituiertes   C1-Cs-Alkyl,    wie
Cyclopropyl-, -butyl-, -pentyl-, -hexyl-alkyl.

    Aralkyl  bezieht sich auf mit Aryl mit 6-10 C-Atomen substituiertes    Cl-Cs-Alkyl,    wie Phenyl- und Naphthyl-alkyl.  Aralkoxy  sind beispielsweise Ätherreste mit Aralkyl.  Aryloxy  bezieht sich auf Reste mit 6-10 C-Atomen, wie Phenoxy und   k Naphthoxy.   



   Es wurde nach einem Syntheseverfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten mit einem Substituenten, wie Alkoxy,
Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Phenoxy, Phenylthio,
Anilino, in 2-Stellung gesucht. Es ist bekannt, dass bestimmte
Thiazolderivate mit einem Substituenten in 2-Stellung nütz liche Arzneimittel sind und entzündungshemmende, analge tische, antirheumatische und antipyretische Wirksamkeit aufweisen, wie beispielsweise die in der JP-OS 1975/69075 beschriebenen Verbindungen.



   Die anfänglichen Bemühungen haben schlussendlich zu einem Verfahren geführt, wobei ein   (l-Alkoxy-2-halogen-     äthyl)-isothiocyanat mit einer Verbindung der Formel R' AH zur Reaktion gebracht und das erhaltene Thiazolinderivat einer Alkohol-Eliminierungsreaktion unterzogen wird.



   Es wurden bereits viele Verfahren zur Herstellung von in
2-Stellung alkoxy- oder hydroxysubstituierten Thiazolderi vaten entwickelt, beispielsweise das von Elderfield in  Hete rocyclic   Compounds , 5,      S. 548    beschriebene. Alle diese Ver fahren zeigen jedoch irgendwelche Nachteile, beispielsweise schlechte Ausbeute, teure oder nur schwierig erhältliche Aus gangsmaterialien, Luftverschmutzung und dergleichen.



   Andererseits überragt das erfindungsgemässe Verfahren in bezug auf gute Ausbeute, billige und leicht erhältliche Aus gangsmaterialien und einfache Ausführbarkeit.



   Für die Herstellung von Thiazolinen aus Isothiocyanat sind verschiedene Methoden bekannt und beispielsweise in   Synthetic Communications , 5,   S. 143    (1975) und in  Hete    rocycles , 7,      S. 109    (1977) beschrieben. Diese Vorveröffentli chungen enthalten jedoch keine Hinweise für die Herstellung von Thiazolderivaten aus den erhaltenen Thiazolinen.



   Inzwischen wurde in der JP-AS 1975/31346 ein Verfahren für die Herstellung von Thiazolderivaten aus Thiazolin offenbart, das jedoch nur auf Thiazoline anwendbar ist, die sowohl in 4- wie auch in 5-Stellung substituiert sind. Das erfindungsgemässe Verfahren ist somit neu und hervorra gend für eine einfache Herstellung von Thiazolderivaten mit einem Substituenten in 2-Stellung mit guter Ausbeute.



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann mit dem nachste henden Reaktionsschema dargestellt werden:
EMI1.4     
  



  worin X für Halogen und R für Alkyl stehen und A und R' wie oben definiert sind.



   Das beschriebene Verfahren umfasst, wie aus dem vorstehenden Reaktionsschema hervorgeht, zwei Stufen, nämlich: in der Stufe 1 die Reaktion eines   (I-Alkoxy-2-halogenäthyl)-    isothiocyanats der Formel IV mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart eines säureaufnehmenden Mittels, und in der Stufe 2 eine Alkohol-Eliminierungsreaktion des erhaltenen Thiazolinderivats der Formel   II.   



   Das in der ersten Stufe des Verfahrens als Ausgangsverbindung   verwendete (1 -Alkoxy-2-halogenäthyl)-isothiocyanat    ist neu und dessen Herstellung wird im nachstehenden erläutert. Die hierfür bevorzugte Ausgangsverbindung der Formel IV ist   (1      -lsobutoxy-2-halogenäthyl)-isothiocyanat    aufgrund seiner geringen Flüchtigkeit und leichten Erhältlichkeit.



   Für den Einsatz in der ersten Stufe geeignete Verbindungen der Formel III sind beispielsweise niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Pentanol; Alkanthiole, wie Methan-,   Äthan-,    Propanthiol; gegebenenfalls substituiertes Phenol; gegebenenfalls substituiertes Thiophenol; Alkylamine, wie Äthyl-, Propyl-, Isobutylamin; Dialkylamine, wie Diäthyl-, Dipropylamin; Alkylalkenylamine, wie Äthyl-allylamin; gegebenenfalls substituiertes Anilin; N-Alkylaniline, wie N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propylanilin; N-Alkenylaniline, wie N-Allyl- und N-Meth allylanilin; N-alkyl- und N-alkenylsubstituierte Aniline.

  Als Substituenten am Benzolring des substituierten Phenols, Thiophenols, Anilins, N-Alkyl- und N-Alkenylanilins kann ausser den vorstehend bereits als geeignete Substituenten für R' in der Formel I genannten jede beliebige Gruppe zum Einsatz gelangen, vorausgesetzt, dass sie auf das beschriebene Verfahren keinen nachteiligen Einfluss ausübt.



   Die Reaktion der Verfahrensstufe 1 erfolgt in Gegenwart eines säureaufnehmenden Mittels. Geeignete derartige säureaufnehmende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallalkoxide, wie Natrium-äthoxid oder Kalium-tert.-butoxid; Alkalimetallcarbonate, wie Kalium- und Natriumcarbonat, Natrium-bicarbonat; Natriumhydrid; Alkylamine, wie Tri äthylamin; Magnesium; Molekularsiebe und dergleichen.



  Am glattesten verläuft die Reaktion in Gegenwart von Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat.



   Lösungsmittel, in denen die Reaktion ausgeführt werden kann, sind beispielsweise Alkohole, wie Äthanol; Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon; Nitrile, wie Acetonitril; Äther, wie Dioxan, Mono- und Diglym; Ester, wie Äthylacetat; Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichloräthan und Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid, die einzeln oder gemischt verwendet werden können. Bei Verwendung von Kaliumcarbonat als säureaufnehmendes Mittel sind Aceton und Acetonitril vorteilhaft für hohe Ausbeute. Die Reaktion verläuft sogar bei Zimmertemperatur glatt, obwohl die Reaktionstemperatur in Abhängigkeit von anderen Reaktionsbedingungen reguliert werden sollte.



   Die Alkohol-Eliminierungsreaktion in der Stufe 2 wird zweckmässig in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure ausgeführt. Hierfür sind sowohl Lewissäuren als auch organische und anorganische Säuren verwendbar, beispielsweise Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Essig-, Chlorwasser   stoff-,    Schwefelsäure, Kalium-hydrogensulfat, Phosphorsäure, Kalium-dihydrogenphosphat, Aluminium- und Zinkchlorid. Ausserdem sind auch Salze von starken Säuren, wie Pyridin-hydrochlorid, verwendbar.



   In der Stufe 1 des Verfahrens zersetzt sich ein äusserst geringer Mengenanteil der Verbindung der Formel IV unter Bildung von Isothiocyan- oder einer Halogenwasserstoffsäure. Während der Reaktion in der Stufe 2 ist ein Säurezusatz unter der Voraussetzung unnötig, dass die Verbindung III eine katalytische Säuremenge bildet und die Stufen 1 und 2 aufeinanderfolgend ausgeführt werden.



   Die Alkohol-Eliminierungsreaktion kann bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmung in einem Bereich von   20-200"C    erfolgen, wobei kein Lösungsmittel vorhanden sein muss, nötigenfalls jedoch die vorstehend unter Bezugnahme auf Stufe 1 angeführten Lösungsmittel zum Einsatz gelangen können.



   Die Stufen 1 und 2 können nacheinanderfolgend ohne Isolierung der Verbindung der Formel II ausgeführt werden. Im vorstehend genannten Fall kann ein Säurezusatz in einer Stufe unterbleiben. Die Verbindung der Formel   list    in der Stufe 1 allein erhältlich, wenn die Verbindung der Formel III ein Amin oder Anilin ist, d.h. wenn in der Formel R'AH A Imino, Alkylimino oder Alkenylimino bedeutet.



   Die Ausgangsverbindung der Formel IV ist neu und kann nach einem Verfahren gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt werden:
EMI2.1     
 worin Y Halogen, Alkoxy oder Acyloxy bedeutet, wobei Acyloxy ein sowohl gerade- wie auch verzweigtkettiger aliphatischer Rest mit 2-6 C-Atomen, wie Acetoxy, Propionyloxy, sein kann.



   Wie vorstehend dargestellt, führt Einführung einer Isothiocyanogruppe in die Verbindung der Formel V zur Verbindung der Formel IV. Die Isothiocyanierung kann mit einem Salz der Thiocyansäure, wie Ammonium- oder Kalium-thiocyanat in Gegenwart einer Lewissäure, wie Silicium- oder Titan-tetrachlorid, Aluminium-, Zink-, Cuprichlorid, oder mit einem Salz der Isothiocyansäure, wie Silicium-tetraisothiocyanat, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril, Benzol, Dichlor äthan, Tetrachlorkohlenstoff, ausgeführt werden, wenn 1,1 -Dialkoxy-2-halogenäthan oder   1 -Acyloxy- 1    -alkoxy-2halogenäthan der Reaktion unterzogen werden. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder nötigenfalls unter Erwärmung erfolgen.

  In der genannten Reaktion ist die Verwendung einer Lewissäure erforderlich, wenn Y in der Verbindung V Alkoxy oder Acyloxy ist, jedoch nicht, wenn Y Halogen ist.



   Durch die Reaktion mit einem Salz der Thio- oder Isothiocyansäure in einem Alkohol wird in das   1 -Alkoxy- 1 ,2-dihalo-    genäthan eine Isothiocyangruppe eingeführt. Hierfür geeignete Alkohole sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isobutanol. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmung erfolgen.

 

   Durch Halogenierung eines Alkoxyäthens hergestellte   I -Alkoxy- 1,2-dihalogenäthane    sind unbeständig und flüchtig und sollten daher nach ihrer Herstellung durch Halogenierung eines Alkoxyäthens der Isothiocyanierung direkt ohne Isolierung unterzogen werden. Alternativ kann einer Lösung eines Alkoxyäthens ein Isothiocyanierungsmittel und danach ein Halogenierungsmittel zugesetzt werden. Für die vorstehend beschriebene Herstellung von Verbindungen der Formel IV können die üblichen Halogenierungsmittel verwendet werden, wobei Chlor und Brom hierfür sehr geeignet sind.



   Falls der Substituent R' eine veresterte Carboxygruppe aufweist, kann das Produkt aus der Reaktionsstufe 2 hydrolysiert werden. Diese Hydrolyse kann auf beliebige der üblichen Arten zur Hydrolysierung von Carboxysäureestern erfolgen, beispielsweise mit einer Säure, wie Chlorwasser  stoff-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Essigsäure; oder einer Base, wie einem Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat von Natrium oder Kalium, in Wasser oder einem Gemisch davon mit einem Lösungsmittel.



   Falls das Produkt der Stufe 2 ein Malonat ist, kann dieses gewünschtenfalls einer Decarboxylierung unterzogen werden, obwohl die Decarboxylierung gelegentlich während der Hydrolyse abgeschlossen wird. Die Decarboxylierung ist nach konventionellen Methoden, beispielsweise durch Erwärmung, leicht ausführbar, und Erwärmung in Gegenwart einer katalytischen Menge Essigsäure ist hierfür sehr wirksam.



   Nebenbei kann der Propionsäurerest aus dem Diester von 2-Methylmalonsäure gebildet werden durch Behandlung eines Alkalimetallcarbonats oder-bicarbonats in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel bei Rückflusstemperatur.



  Hierfür sind beispielsweise die Carbonate und Bicarbonate von Natrium und Kalium und als Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Dioxan, Äthylenglykol, Aceton, Methyläthylketon geeignet.



   Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können weiterhin auf konventionelle Art zu deren pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salzen umgesetzt werden, beispielsweise zu Alkalimetallsalzen, wie Natrium-, Kalium-, Lithiumsalz: Erdalkalimetallsalzen, wie Calcium-, Magnesium-, Bariumsalz, sowie zu Aluminiumsalz.



   Wie bereits erwähnt, ist das beschriebene Verfahren sehr nützlich zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten Thiazolderivaten, insbesondere von solchen mit hervorragenden therapeutischen Wirkungen.



   Die Erfindung schafft somit ein neues und hervorragendes Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten Thiazolderivaten, welche als Wirkstoffe für Arzneimittel nützlich sind.



   Präparat 1
Ein Gemisch von 4,0 g 2-Bromacetoaldehyd-diäthylacetal, 40 ml Benzol abs. und 1,8 g Silicium-tetraisothiocyanat wird während 7,5 h bei Rückflusstemperatur gerührt und das Benzol verdampft. Dann werden Diäthyläther und Eisstücke zugesetzt, und die Ätherschicht wird abgetrennt, mit kaltem Wasser und einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft. Der Rückstand wird zur Entfernung des ersten Destillats unter vermindertem Druck destilliert, wobei mit einer Ausbeute von   61%    2,55 g I -Äthoxy-2-bromäthyl-isothiocyanat in Form eines Öls mit    Kp. l00-l080C erhalten werden.



  IR:NCCl4 2100(A/2 140)    NMR:   rad''3    5,0t(6Hz), 6,5d(6Hz)   C°13NMR:    140ppm
Präparat 2 a) Zu einer Lösung von 4 g   1,2-Dichlor-l -äthoxyäthan    in
12 ml Acetonitril abs. werden unter Rühren und Eiskühlung 2,55 pulverförmiges Ammoniumthiocyanat gegeben. Das Gemisch wird unter Beibehaltung der Temperatur während   2,5    h reagieren gelassen und dann zur Entfernung des Acetonitrils verdampft. Dann wird Benzol zugesetzt und die Benzollösung mit kaltem Wasser und einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft.

  Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei mit einer Ausbeute von 93% 4,3 g   I-Äthoxy-    2-chloräthylisothiocyanat mit   Kp.2s      103-105"C    anfallen.



     IR:vCc'4cm¯'    2000(A/2 130 cm-') NMR:   TCDC13      5,0t(6Hz), 6,4d(6Hz).   



   b) In eine Lösung von 4,85 g Äthoxyäthen in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff werden bei -20 bis   -15"C    unter Rühren und Lichtabschluss innert 1,5 h 4,8 g gasförmiges Chlor eingeperlt. Dann werden 6,15 g pulverförmiges Ammoniumthiocyanat zugesetzt. Das Gemisch wird während 4 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Eiswasser versetzt. Die Tetrachlorkohlenstoffschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die mit dem Extrakt vereinigte Tetrachlorkohlenstoffschicht wird mit kaltem Wasser und einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft.

  Der Rückstand wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Destillats mit   Kp.2s      70-99"C    destilliert, wobei mit einer Ausbeute von 69% 7,65 g   l-Äthoxy-2-chloräthyl-isothiocyanat    in Form eines Öls   I(p.2s      102-108 C    anfallen.



   c) In ein Gemisch von 5,0 g 2-Chloracetoaldehyddiäthyl   acetal, 3,0    g pulverförmigem Ammoniumthiocyanat und 25 ml Dichloräthan wird eine Lösung von 2,94 g Siliciumtetrachlorid in 7 ml Dichloräthan eingetropft. Das Gemisch wird während 7 h bei   75"C    reagieren gelassen und dann mit Eiswasser versetzt. Das Gemisch wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Dichloräthan/Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft.

  Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei mit einer Ausbeute von 50,5% 2,75 g   1-Äthoxy-2-chloräthyl-isothiocyanat    mit   Kp.2s       103-106"C    anfallen.



   Präparat 3 a) Ein Gemisch von 4,0 g 2-Chloracetoaldehyd-dimethylacetal und 4,4 g Silicium-tetraisothiocyanat wird während 6 h bei   80-85"C    gerührt und dann mit Benzol und Eiswasser versetzt. Das Gemisch wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat alkalisch gestellt und während weiteren 20 min gerührt. Die ausgefällte Siliciumverbindung wird dann abfiltriert. Die abgetrennte Benzolschicht wird mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei mit einer Ausbeute von 90,5%   1 -Methoxy-2-chloräthyl-isothiocyanat    mit   I(P.37 99-100DC    anfällt.



   IR:   VCCl4      com¯'    2000 (A/2 125 cm-')
NMR:   xcDc13      5,01qlH,6,3d2H,6,4s3H.   

 

   b) Ein Gemisch von 4,9 g   1-Methoxy-2-chloräthylacetat    und 4,4 g Silicium-tetraisothiocyanat wird zuerst während 2 h bei Zimmertemperatur und dann während weiteren 6 h bei   40"C    gerührt und dann mit Eisstücken versetzt. Das Gemisch wird mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbi carbonat neutralisiert und dann mit Methylenchlorid versetzt und während 20 min gerührt. Die Ausfällung wird abfiltriert, das Filtrat mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natri umbicarbonat und Wasser gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels ver dampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei mit einer Ausbeute von 89,5% 4,34 g l-Meth    oxy-2-chloräthyl-isothiocyanat mit ICp.2s 91 91-92"C anfallen.     



   Präparat 4 a) In eine Lösung von 10,6 g Isobutoxyäthen in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff werden bei -20 bis   - 1 50C    innert 1,5 h unter Rühren 7,55 g gasförmiges Chlor eingeperlt und danach 9,7 g pulverförmiges Ammoniumthiocyanat zugesetzt. Das Gemisch wird während 2 h bei Zimmertemperatur reagieren gelassen. Danach wird gemäss Beispiel 2b weiterbehandelt, wobei mit einer Ausbeute von 80% 16,4 g   1 -Isobu-    toxy-2-chloräthyl-isothiocyanat mit   Kp.      85-90"C    anfallen.



     IR:vccl4cm-1      l995(A/2    140 cm-') NMR:   IcDc13      5,Otl H, 6,4d2H,    -6,6m2H,   -8,2mlH, 9,08d6H.   



   b) In ein Gemisch von 10,0 g   Isobutoxyäthen, 8,4    g Ammoniumthiocyanat und 50 ml Tetrachlorkohlenstoff wird bei -7 bis   -2 C    unter Rühren während 2 h gasförmiges Chlor eingeperlt. Das Gemisch wird zuerst während 30 min bei   -5 C    und dann während weiteren 30 min bei Zimmertemperatur reagieren gelassen und dann gemäss Beispiel 2b weiterbehandelt, wobei mit einer Ausbeute von 70% 12,4 g   l-Isobu-    toxy-2-chloräthyl-isothiocyanat mit   Kp.s      90-94"C    anfallen.



   Beispiel I
In eine aus 126 mg metallischem Natrium und 6 ml Äthanol abs. hergestellte äthanolische Lösung von Natrium äthoxid wird unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 1,05 g   1 -Äthoxy-2-bromäthyl-isothiocyanat    in 3 ml Äthanol abs. eingetropft. Das Gemisch wird während 30 min bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit Essigsäure neutralisiert und zur Entfernung des Äthanols verdampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung mit Wasser und einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des   Äthers    verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit einer Ausbeute von 68% 550 mg öliges 2,4-Diäthoxy-2-thiazolin anfallen.



     IR:vCc'4cm¯'    1625 NMR:   IcDc13    4,5   I H,    -6,5 2H.



   Ein Gemisch von 100 mg des erhaltenen Produktes, 130 mg aus dem entsprechenden Monohydrat hergestellter p-Toluolsulfonsäure und 5 ml Benzol abs. wird zuerst während 1 h bei Zimmertemperatur und dann während 5 min bei   50-55"C    gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Diäthyläther verdünnt, mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und mit   1 0%Der    Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft, wobei mit einer Ausbeute von 62% 50 mg 2-Äthoxythiazol in Form eines flüchtigen Öls anfallen.



  NMR:   IcDc13      2,7d(4Hz) 1 H, 3,4d(4Hz) 1 H, 5,55q(7Hz)2H,   
8,6t(7Hz)3H.



   Beispiel 2
Ein Gemisch von 2,00 g Phenol, 4,05 g   l-Äthoxy-9-chlor-      äthyl-isothiocyanat, 4,40    g pulverförmigem Kaliumcarbonat kalz. und 10 ml Acetonitril wird während 5 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, und unlösliche Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit 2N Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft, wobei 5,0 g 4-Äthoxy-2-phenoxy-2-thiazolin anfallen.



     IR:vCCl4cm-l    1625    Ein Gemisch von 4,8 g des erhaltenen Produktes, mg    p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 24 ml Dimethylformamid wird während 5 min bei   130-133 C    gerührt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und die Lösung mit einer 10 gew.%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid,   l N    Salzsäure und einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird durch Chromatographie auf Silicagel und danach auf Aluminiumoxid gereinigt, wobei mit einer Ausbeute von 81,6% 3,07 g 2-Phenoxythiazol anfallen.



     NMR:TcDcl3    2,7m6H, 3,2d(4Hz)lH
Beispiel 3
Ein Gemisch von 1,00 g p-Chlorthiophenol, 1,26 g    l-Äthoxy-2-chloräthyl-isothiocyanat,1,43    g pulverförmigem Kaliumcarbonat kalz. und 5 ml Acetonitril wird während 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden die mineralischen Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wird kondensiert und der Rückstand in Benzol gelöst. Die Lösung wird mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft, wobei mit einer Ausbeute von 94,2% 1,97 g 4-Äthoxy-2-(4-chlorphenylthio)-2-thiazolin anfallen.



     IR: vccl4 cm-1    1565.



   Das erhaltene Produkt wird weiterbehandelt, wie in Beispiel 2 beschrieben, wobei 1,48 g 2-(4-Chlorphenylthio)thiazol anfallen.



  NMR:   tCDCl3    2,37 - 2,88m.



   Beispiel 4
Wie in Beispiel 1 beschrieben, wird 4-Acetylphenol zum Natriumsalz umgesetzt und bei Zimmertemperatur in einem Gemisch von Dioxan und Dimethylformamid mit   1 -Äthoxy-    2-chloräthyl-isothiocyanat zur Reaktion gebracht. Das erhaltene 4-Äthoxy-2-(4-acetylphenoxy)-2-thiazolin mit F.



     67-69"C,    wird während 10 min bei   130-135"C    mit p-Toluolsulfonsäure reagieren gelassen, wobei mit einer Ausbeute von 40,2% 2-(4-Acetylphenoxy)-thiazol anfällt.



   Beispiel 5
Ein Gemisch von 2,00 g N-Methylanilin, 3,40 g l-Äthoxy2-chloräthyl-isothiocyanat, 3,87 g pulverförmigem Kaliumcarbonat kalz. und 10 ml Acetonitril wird während 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden die mineralischen Bestandteile abfiltriert, und das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft. Der Rückstand wird mit Benzol extrahiert und der Extrakt mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft. Der Rückstand wird auf Aluminiumoxid säulenchromatographiert. Aus dem   Hexanel uat    werden mit einer Ausbeute von 94,3% 3,35 g 2-(N-Methylanilino)-thiazol erhalten.

 

  NMR:   TCDCl3      2,6-2,8m5H,2,9dlH, 2,67dlH, 6,5s3H.   



   Auf gleiche Art wird durch Reaktion von Anilin mit   1 -Äthoxy-2-chloräthyl-isothiocyanat    während 4,5 h unter Eiskühlung in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit einer   Ausbeute von   98%      2Anilinothiazol    mit F.   129-130"C    erhalten.



   Auf ähnliche Art wird durch Reaktion von   l-Äthoxy-2-    chloräthyl-isothiocyanat mit Diäthylamin bei Zimmertemperatur mit einer Ausbeute von 100% 2-Diäthylaminothiazol erhalten.



  NMR:   Iclzc13      2,8d(4Hz)l H,    3,5d(4Hz), 6,5q(7Hz)4H, 8,75t  (7Hz)6H.



   Beispiel 6 a) In ein Gemisch von 1,63 g Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)propionat, 1,74 g pulverförmigem Kaliumcarbonat kalz. und 16 ml Aceton abs. werden 1,46 g   1 -Äthoxy-2-chloräthyl-iso-    thiocyanat eingerührt. Das Gemisch wird während 8 h bei Zimmertemperatur reagieren gelassen und dann zur Entfernung von Aceton unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Benzol extrahiert und der Benzolextrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft, wobei 2,71 g   Äthyl-2-[4-(4-äthoxy-2-thiazolin-2-yloxy)-phenyl]-pro-    pionat anfallen.



     IR:v5C'4cm¯'    1735, 1630.



  NMR:   TCDCi3    2,7aromatisches 4H, 5,8q2H, 8,5d3H, 8,8t6H,
4,4mlH, 6,0-6,7 5H.



   1,37 g des erhaltenen Produktes werden mit 12 mg Kaliumhydrogensulfat und 6 ml Dimethylformamid gemischt. Das Gemisch wird während 5 min bei   130-135"C    gerührt und dann zur Entfernung von Dimethylformamid unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Benzol extrahiert und der Extrakt nacheinander mit einer   1 0%gen    wässrigen Lösung von Natrium hydroxid,   1 0%Der    Salzsäure und einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft, wobei mit einer Ausbeute von   97,5 ,ó    1,13 g   Äthyl-2-[4-(2-thiazolyloxy)-phenyl]-propionat    anfallen.



   b) Nach dem vorstehend unter a) beschriebenen Vorgehen unter Verwendung von 1,36 g   1-Methoxy-2-chloräthyl-isot-    hiocyanat anstelle von   l-Äthoxy-2-chloräthyl-isothiocyanat    werden 2,67 g Äthyl-2-[4-(4-methoxy-2-thiazolin-2-yloxy)phenyl]-propionat erhalten. 1,33 g des erhaltenen Produktes werden in 6 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird während 9 min in Gegenwart von 4 mg p-Toluolsulfon   säuremonohydratbei      130-135"C    gerührt. Das Reaktionsgemisch wird wie vorstehend unter a) beschrieben weiterbehan   delt.    wobei   Äthyl-2-[4-(2-thiazolyloxy)-phenyl]-propionat    mit einer Ausbeute von   96%    anfällt.



   Weiterhin werden 2,26 g der vorstehenden Thiazolverbindung mit 2,26 g Kaliumhydroxid, 9 ml Wasser und 11 ml Äthanol während 1 h bei Zimmertemperatur reagieren gelassen. Dann wird das Gemisch zur Entfernung von Äthanol verdampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert 4 eingestellt, wobei 1,95 g der freien Carbonsäure von Äthyl-2-[4-(2-thiazolyloxy)-phenyl]propionat anfallen. Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt Kristalle mit F.   121-122"C.   



   Beispiel 7 a) Zu   1,12    g Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-methylmalonat wird aus 97 mg metallischem Natrium und Isopropanol hergestelltes Natrium-isopropoxid gegeben. Das Gemisch wird zur Entfernung von Isopropanol verdampft und unter Eiskühlung mit 5 ml Dimethylformamid und 700 mg l-Äthoxy2-chloräthyl-isothiocyanat versetzt. Das Gemisch wird zuerst während 2 h bei Zimmertemperatur und dann während 15 min bei   150-155"C    gerührt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verdampft.

  Der Rückstand wird mit Benzol extrahiert und der Extrakt nacheinander mit Wasser, einer   1 0%gen    wässrigen Lösung von   Natriumhydroxid, 1 0%iger    Salzsäure und einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft, wobei mit einer Ausbeute von 85% 1,25 g Äthyl-2-[4-(2-thiazolyloxy)phenyl]-2-methylmalonat anfallen.



   b) Ein Gemisch von 7,0 g Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2methylmalonat, 5,45 pulverförmigem Kaliumcarbonat kalz., 5,82 g 1 -Isobutoxyx-2-chloräthyl-isothiocyanat und 35 ml Acetonitril abs. wird bei Zimmertemperatur während 8,5 h gerührt und danach wie in Beispiel 2 weiterbehandelt, wobei mit einer Ausbeute von   91,5%    8,4 g Äthyl-2-[4-2-thiazolyloxy)-phenyl]-2-methylmalonat anfallen.



   Weiterhin werden 7,8 g des erhaltenen Produktes zu 40 ml einer   20%gen    wässrigen Lösung von Kaliumhydroxid und 40 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird während 3 h auf   55"C    erwärmt, nach Abkühlung mit Salzsäure auf den pH-Wert 8 gestellt und zur Entfernung von Äthanol verdampft. Der Rückstand wird auf den pH-Wert 2 gestellt, wobei Kristalle erhalten werden, die nach Umkristallisation aus Aceton mit einer Ausbeute von 50% 3,5 g 2-[4-(2-Thiazolyloxy)-phenyl]-2-methylmalonsäure mit F.   l48-1500C    Zers.



  ergeben.



   Erhitzung des erhaltenen Produktes in Gegenwart einer katalytischen Menge Essigsäure während 10 min auf   135-140"C    ergibt quantitativ   2-[4-(2-Thiazolyloxy)-phenyl1-    propionsäure.



   Beispiel 8 a) In ein Gemisch von 80,0 g Methyl-2-(4-hydroxy   phenyl)-2-methylmalonat, 92,5    g pulverförmigem Kaliumcarbonat und 280 mlAceton abs. wird eine Lösung von 75,0 g 1 -Isobutoxy-2-chloräthyl-isothiocyanat in Aceton abs. innert 5-8 min bei einer Temperatur unterhalb   25"C    unter Rühren eingetropft. Das Gemisch wird zuerst während 8 h bei   28-30"C    und danach über Nacht bei Zimmertemperatur reagieren gelassen, und dann werden mineralische Bestandteile unter vermindertem Druck abfiltriert. Der Rückstand wird mit Aceton und Toluol gewaschen Das Acetonfiltrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und verdampft.

  Der Rückstand wird in Toluol gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft, wobei Methyl-2-[4-(4-isobutoxy-2-thiazolin-2-yloxy)-phenyl]-2-methylmalonat in Form eines Öls anfällt.



     IR:vccl4cm-1 1740,1635,1605, 1240.   



  NMR:   xCDcl3      2,7m4H, 4,4ml      6,2s, 6,l5-6,9mlOH,   
8,ls+m4H, 9,ld6H.

 

   Das erhaltene Produkt wird wie in Beispiel 6 beschrieben mit p-Toluolsulfonsäure reagieren gelassen, wobei mit einer Ausbeute von 86% 92,45 g Methyl-2-[4-(2-thiazolyloxy)phenyl]-2-methylmalonat mit   F. 73-740C    anfallen.



   92,45 g des erhaltenen Produktes werden mit 41,7 g Kaliumcarbonat und 462 ml   50%igem    Methanol gemischt, das Gemisch während 8 h auf Rückflusstemperatur gehalten und zur Entfernung von Methanol unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in der ursprünglichen Wassermenge gelöst und die Lösung mit Dichlormethan gewaschen und zur Entfärbung mit Aktivkohle versetzt. Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand mit heissem Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden  vereinigt und mit 144 ml Toluol versetzt. Zur Einstellung der Lösung auf den pH-Wert 3 werden unter heftigem Rühren 108 g   20 Aige    Salzsäure eingetropft. Nach Rühren der Lösung während 30 min kristallisiert   2-[4-(2-Thiazolyloxy)-phenyl]-    propionsäure mit   F. 120-121 C   aus.

  Durch Filtration werden mit einer Ausbeute von   78,2 'o    65,1 g der Kristalle abgetrennt.



   Beispiel 9
Nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Vorgehen wird unter Verwendung von 63,05 g   Methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-pro-    pionat anstelle von Methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-methylmalonat Methyl-2-[4-(4-isobutoxy-2-thiazolin-2-yloxy)   phenyl]-propionat    in Form eines Öls erhalten.



   Das erhaltene Produkt wird wie in Beispiel 6 beschrieben mit p-Toluolsulfonsäure reagieren gelassen, wobei 86,55 g   Methyl-2-[4-(2-thiazolyloxy)-phenyl]-propionat    in Form eines Öls anfallen. Umkristallisation aus Hexan ergibt diese Verbindung mit   F. 32-35"C    mit einer Ausbeute von 94%.



     IR:vCcl4 com¯' 1740,1500,1460,1310, 1230,1160.   



  NMR:   tCDC'32,7m5H, 3,2d(5Hz)lH, 6,03s + q4H,   
8,5d(7,5Hz)3H.



   Beispiel 10
Nach dem in den Beispielen 5 bzw. 6 beschriebenen Vorgehen wurden die in der nachstehenden Tabelle angeführten Verbindungen hergestellt:
EMI6.1     

EMI6.2     


<tb> Nr. <SEP> A <SEP> X <SEP> R' <SEP> R2
<tb>  <SEP> O <SEP> 0 <SEP> 3-OCH3 <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> Ca.H2O <SEP> 175 <SEP> Zers.
<tb>



   <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> H <SEP> COOH <SEP> 151-152
<tb>  <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> CH2CH=CH2 <SEP> COOH <SEP> Ca.H20 <SEP> 134Zers.
<tb>



   <SEP> 4 <SEP> ' <SEP> O <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 88-89
<tb>  <SEP> 5 <SEP> NH <SEP> H <SEP> H <SEP> COOH <SEP> 195-196
<tb>  <SEP> 6 <SEP> N-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> COOH <SEP> 202-204
<tb>  <SEP> 7 <SEP> N-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 123-124
<tb>  <SEP> 8 <SEP> N-CH2CH=CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> COOH <SEP> 139-140
<tb>  <SEP> 9 <SEP> N-CH2CH=CH2 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> COQH <SEP> 118-119
<tb> 10 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> C2Hs <SEP> COOH <SEP> 115-116
<tb> 11 <SEP> O <SEP> H <SEP> CH2Ph <SEP> COOH <SEP> 121-122
<tb> 12 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> CH2CCH <SEP> COOH <SEP> 99-100
<tb> 13 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> CH2C(=CH2)CH3 <SEP> COOH <SEP> 111-112
<tb> 14 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> CH2 <  <SEP> COOH <SEP> 85-86
<tb> 15 <SEP> 0 <SEP> 3-CH3 <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 93-94
<tb> 16 <SEP> 0 <SEP> 2-CH3 <SEP> CH3 <SEP> C00H <SEP> 120-121
<tb> 17 <SEP> 0 <SEP> 3-C1 <SEP> CH3 <SEP> COOH 

   <SEP> 115-116
<tb> 18 <SEP> 0 <SEP> 2-C1 <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 86-87
<tb> 19 <SEP> N-CH3 <SEP> 3-C1 <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> Ca.4H20 <SEP> 175-178
<tb> 20 <SEP> S <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> C00H <SEP> 85-87
<tb> 2-C1
<tb>  <SEP> 3-CH3 <SEP> CH3 <SEP> C0OH <SEP> 147-148
<tb> 22 <SEP> 0 <SEP> 3-F <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 107-108
<tb>  <SEP> 2-CH3
<tb> 23 <SEP> 0 <SEP> 5-Cl <SEP> CH3 <SEP> CO0H <SEP> 130-131
<tb> 24 <SEP> NH <SEP> 3-C1 <SEP> CH3 <SEP> C00H <SEP> 144-145
<tb> 25 <SEP> NH <SEP> 2-F <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 190-191,5
<tb> 26 <SEP> N-CH3 <SEP> 2-F <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 111-112,5
<tb> 27 <SEP> 0 <SEP> 2-F <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 74-75
<tb> 28 <SEP> NH <SEP> 3-F <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 160-161
<tb> 29 <SEP> N-CH3 <SEP> 2-CH3 <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 165-166
<tb> 30 <SEP> N-CH3 <SEP> 3-F <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 98-100
<tb> 31 <SEP> NH <SEP> 2-C1 <SEP> CH3  

   <SEP> COOH <SEP> 174-175
<tb> 32 <SEP> NH <SEP> 2-CH3 <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 160-161,5
<tb> 33 <SEP> N-CH3 <SEP> 2-C1 <SEP> CH3 <SEP> COOH <SEP> 141-142
<tb> 34 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CN <SEP> 50-51
<tb> Die <SEP> Die <SEP> Thiazolyloxygruppe <SEP> dieser <SEP> Verbindung <SEP> substituiert <SEP> den <SEP> Benzoring <SEP> in <SEP> 3-Steilung
<tb> ": <SEP>  Ca.HIO  <SEP> steht <SEP> für <SEP> Calciumsalz-monohydrat.
<tb>  

Claims (3)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der Formel EMI1.1 worin A Sauerstoff, Schwefel, Imino, C-Cs-Alkylimino ode C2-Cs-Alkenylimino, und R' gegebenenfalls substituiertes C1-Cs-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein ( I -Alkoxy- 2-halogenäthyl)-isothiocyanat in Gegenwart eines säureaufnehmenden Mittels mit einer Verbindung der Formel R'AH (III zur Reaktion bringt und die in 4-Stellung vorhandene Alkoxygruppe abspaltet.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als säureaufnehmendes Mittel Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Aceton oder Acetonitril ausführt.
    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten, die einen Substituenten in 2-Stellung aufweisen, und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.
    Die Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI1.2 worin A Sauerstoff, Schwefel, Imino, C-Cs-Alkylimino ode C2-Cs-Alkenylimino, und R' gegebenenfalls substituiertes C-Cs-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten, und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.
    Nachstehend wird eingehend die Bedeutung von hier verwendeten Bezeichnungen erläutert: Ci-Cs-Alkyl bezieht sich sowohl auf gerade- wie auch verzweigtkettige Reste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl.
    C2-Cs-Alkenyl bezieht sich auf sowohl gerade- wie auch verzweigtkettige Reste, wie Vinyl, Allyl, Methallyl, I-Pentenyl, 2-lsopentenyl. Substituiertes Phenyl bezieht sich auf Phenyl mit 1-3 Substituenten, wobei diese Substituenten jede beliebige Gruppe sein können, vorausgesetzt, dass sie das erfindungsgemässe Verfahren nicht nachteilig beeinflussen.
    Geeignete derartige Substituenten sind beispielsweise C1-C5- Alkyl, C2-Cs-Alkenyl, Aralkyl, C,-Cs-Alkinyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, Ci-Cs-Alkoxy, Nitro sowie eine Gruppe der Formel EMI1.3 in welcher R' für Wasserstoff, Cl-Cs-Alkyl, Cycloalkyl alkyl, Alkenyl, C2-Cs-Alkinyl oder Aralkyl, und R2 für gege benenfalls geschütztes Carboxy oder für Cyano stehen.
    Geschütztes Carboxy bedeutet hierbei eine veresterte Car boxygruppe, die beispielsweise mit Alkoxy, Aralkoxy, Ary loxy, verestert sein kann. Falls R' in der Formel I für substi tuiertes C,-Cs-Alkyl steht, kann dieses die vorstehend genannten Substituenten aufweisen. C2-Cs-Alkynyl bezieht sich auf einen Rest, wie l-Propynyl, 2-Propynyl, l-Butynyl, 2-Pentynyl. Halogen bedeutet Fluor, Jod, Chlor oder Brom. Cl-Cs-Alkoxy bezieht sich auf einen Rest, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy. Cycloalkylalkyl bezieht sich auf mit Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen substituiertes C1-Cs-Alkyl, wie Cyclopropyl-, -butyl-, -pentyl-, -hexyl-alkyl.
    Aralkyl bezieht sich auf mit Aryl mit 6-10 C-Atomen substituiertes Cl-Cs-Alkyl, wie Phenyl- und Naphthyl-alkyl. Aralkoxy sind beispielsweise Ätherreste mit Aralkyl. Aryloxy bezieht sich auf Reste mit 6-10 C-Atomen, wie Phenoxy und k Naphthoxy.
    Es wurde nach einem Syntheseverfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten mit einem Substituenten, wie Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Phenoxy, Phenylthio, Anilino, in 2-Stellung gesucht. Es ist bekannt, dass bestimmte Thiazolderivate mit einem Substituenten in 2-Stellung nütz liche Arzneimittel sind und entzündungshemmende, analge tische, antirheumatische und antipyretische Wirksamkeit aufweisen, wie beispielsweise die in der JP-OS 1975/69075 beschriebenen Verbindungen.
    Die anfänglichen Bemühungen haben schlussendlich zu einem Verfahren geführt, wobei ein (l-Alkoxy-2-halogen- äthyl)-isothiocyanat mit einer Verbindung der Formel R' AH zur Reaktion gebracht und das erhaltene Thiazolinderivat einer Alkohol-Eliminierungsreaktion unterzogen wird.
    Es wurden bereits viele Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung alkoxy- oder hydroxysubstituierten Thiazolderi vaten entwickelt, beispielsweise das von Elderfield in Hete rocyclic Compounds , 5, S. 548 beschriebene. Alle diese Ver fahren zeigen jedoch irgendwelche Nachteile, beispielsweise schlechte Ausbeute, teure oder nur schwierig erhältliche Aus gangsmaterialien, Luftverschmutzung und dergleichen.
    Andererseits überragt das erfindungsgemässe Verfahren in bezug auf gute Ausbeute, billige und leicht erhältliche Aus gangsmaterialien und einfache Ausführbarkeit.
    Für die Herstellung von Thiazolinen aus Isothiocyanat sind verschiedene Methoden bekannt und beispielsweise in Synthetic Communications , 5, S. 143 (1975) und in Hete rocycles , 7, S. 109 (1977) beschrieben. Diese Vorveröffentli chungen enthalten jedoch keine Hinweise für die Herstellung von Thiazolderivaten aus den erhaltenen Thiazolinen.
    Inzwischen wurde in der JP-AS 1975/31346 ein Verfahren für die Herstellung von Thiazolderivaten aus Thiazolin offenbart, das jedoch nur auf Thiazoline anwendbar ist, die sowohl in 4- wie auch in 5-Stellung substituiert sind. Das erfindungsgemässe Verfahren ist somit neu und hervorra gend für eine einfache Herstellung von Thiazolderivaten mit einem Substituenten in 2-Stellung mit guter Ausbeute.
    Das erfindungsgemässe Verfahren kann mit dem nachste henden Reaktionsschema dargestellt werden: EMI1.4 **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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