SE437987B - Nytt forfarande for framstellning av tiazolderivat - Google Patents

Description

15 20 _25 35 7901250-6 2 "substituerad fenyl" hänför sig till fenyl med en till tre substi- tuenter. Vilken grupp som helst kan placeras på fenylgruppen så länge som den inte ger någon ogynnsam verkan på förfarandet enligt föreliggande uppfinning. De exemplifieras med alkyl, alkenyl, aralkyl, alkynyl, halogen, cyano, hydroxi, alkoxi, nitro och lik- nande. Dessutom kan en grupp, som representeras av formeln 1 -ÉH-R2 (vari R1 betecknar väte, alkyl, cykloalkyl-alkyl, alkenyl, alkynyl eller aralkyl och R2 betecknar karboxi, skyddad karboxí eller cyano) substítuera fenylgruppen."Skyddad karboxi" betyder en karb- oxigrupp förestrad med alkoxi, aralkoxi, aryloxi och liknande; De ovan exemplifierade grupperna kan vara närvarande på alkyl, när gruppen R' betecknar alkyl.

Dessutom är uttrycket "alkynyl" en radikal med 2-5 kolatomer omfattande 1-propynyl, 2-propynyl, l-butynyl, 2-pentynyl och lik- nande. "Halogen" omfattar fluor, jod, klor och brom. "Alkoxí" är en radikal med 1-5 kolatomer omfattande metoxi, etoxi, propoxí, i-propoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi och liknande. "Cykloalkyl- -alkyl" betyder alkyl substituerad med cykloalkyl med 1-6 kolato- mer omfattande cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl och cyklohexyl.

"Aralkyl" betyder alkyl substituerad med aryl med 6-10 kolatomer omfattande fenyl och naftyl. "Aralkoxi" omfattar eterradikaler med aralkyl. "Aryloxí" ä1*a1radíkal med 6-10 kolatomer omfattande fenoxi och naftoxí.

Man har nu studerat syntetiska metoder för att framställa tiazolderívat med en substituent, såsom alkoxi, alkyltio, alkyl- amino, dialkylamino, fenoxi, fenyltio, anilino och liknande vid 2-ställning. Det är känt att vissa tiazolderivat, som har en sub- stituent i 2-ställning, är användbara läkemedel, som uppvisar antiinflammatoriska, analgetiska, antireumatíska och antipyretiska verkningar, t.ex. de beskrivna i japanska patentpublikationen 1975/69075. Begynnelseavsíkten har slutligen uppnåtts med förfaran- det, som omfattar en reaktion av I-alkoxi-2-halogenetylisotiocya- nat med en förening med formeln R'AH (vari R' och A har samma be- tydelse som definierats ovan) följt av en alkohol-elíminerings- reaktion av ett erhållet tiazolinderivat. i Många metoder har utvecklats för att framställa tíazolderi- vat substituerade vid 2-ställning med alkoxi eller hydroxi, såsom den metod, som visas av~E1derfield i "Heterocyclic Compounds" §, SQS. De är emellertid bristfälliga i några avseenden, t.ex. 10 15 'zo 25 30 35 ß 7901250-6 dåligt utbyte, dyra eller knappast erhållbara utgängsmaterial, luftförorening med ogynnsamma reagenser och liknande. Å andra sidan utmärker sig förfarandet enligt föreliggande uppfinning med goda utbyten, billiga och lätt erhållbara utgångs- material och enkelt förfaringssätt.

Det finns några kända metoder för framställning av tiazolín- derivat från isotiocyanat; t.ex. Synthetic Communications, å, 143 (1957) och Heterocyc1es,_1, 109 (1977). Dessa referenser visar inte någon framställning av tiazolderivat från de alstrade tiazolí- nerna.

Under tiden beskriver den japanska patentpublikationen 1975/31346 en metod för framställning av tíazolderivat från tia- zolin. Metoden kan emellertid praktiseras endast med tiazoliner substituerade vid både 4- och 5-ställningarna. Därför är förfaran- det enligt föreliggande uppfinning nytt och utmärkt för att ekono- miskt och i goda utbyten tillhandahålla tiazolderivat med en sub- stituent i 2-ställning. I Förfarandet enligt föreliggande uppfinning kanrepresenteras av schemat framställt nedan: +- R'AH RQ H IQR N xcazcrg UH) tj: ____-> |I s/ukA - NCS Steg 1 S A-R' Steg Z -R' IV II I vari X betecknar halogen, R betecknar alkyl och A och R' har samma betydelse som definíerats ovan.

Förfarandet enligt föreliggande uppfinning omfattar två steg såsom visas i ovanstående schema: dvs (1) reaktion av 1-alkoxi-2-halogenoetyl-isotiocyanat (IV) med en förening med for- meln III (vari A och R' har samma betydelse som definierats ovan) i närvaro av syra-receptor och (2) alkohol-elimineringsreaktion av alstrat tiazolínderivat (II).

Utgångsföreningen i det första steget (steg 1), 1-a1koxí-2- halogenoetyl-isotiocyanat, är ny och framställningen kommer att omnämnas senare. Den mera lämpliga föreningen IV är 1-isobutoxí-2- halogenoetyl-isotiocyanat, emedan den är mindre flyktig och lätt erhâllbar.

Föreningen med formeln III, som användes i steg 1, omfattar lågalkoholer (t.ex. metanol, etanol, isopropanol, butanol, isobutanol och pentanol), alkantíoler (t.ex. metantiol, etantiol och propantíol), 10 15 20 25 30 40 7901250-6 4 fenol, substituerad fenol, tiofenol, substituerade tiofenoler, alkylamíner (t.ex. etylamin, propylamin och isobutylamin), díalkyl- aminer (t.ex. dietylamin, och dipropylamin), alkyl-alkenylaminer (t.ex. etylallylamin), anilin, substituerade aniliner, N-alkylaní- liner (t.ex. N-metylanilín, N-etylanilin och N-propylanilin), N-alkenylanilíner (t.ex. N-allylanilín och N-metallylanilinj, N-alkylsubstituerade aniliner och N-alkenylsubstituerade aníliner.

Substituenterna på bensenringen av substituerad fenol, tiofenol, anílín, N-alkylanilin och N-alkenylanilin är vilken grupp som helst så länge som den inte ger någon ogynnsam verkan på förfarandet och har redan nämnts i definitionen av R'.

Reaktionen i steg 1 utföres i närvaro av en syrareceptor.

Syrareceptorer, som skall användas, är t.ex. alkalimetallalkoxid (t.ex. natriumetoxid eller kalium-t-butoxid), alkalimetallkarbonat (t.ex. kalíumkarbonat, natriumkarbonat eller natriumbikarbonat), natriumhydrid, alkylamín (t.ex. trietylamin), magnesium, molekyl- sikt och liknande. Reaktionen fortgår mera jämnt i närvaro av nat- ríumhydríd eller kaliumkarbonat.

Exempel på reaktionslösningsmedel är alkoholer (t.ex. eta- nol), ketoner (t.ex. aceton och metyletylketon), nitriler (t.ex. acetonítril), etrar (t.ex. dioxan, monoglyme och diglymej, estrar (t.ex. etylacetat), halogenokolväten (t.ex. dikloroetan och kol- tetraklorid), dimetylformamíd och liknande. De användes kombinerat eller ensamma. Aceton och acetonitril är gynnsamma för högt utbyte, när kaliumkarbonat användes såsom syra-receptor. Reaktionen fort- går jämnt även vid rumstemperatur, fastän reaktionstemperaturen skall kontrolleras beroende på andra reaktionsförhållanden.

Alkohol-elimineríngsreaktionen i det andra steget (steg 2] utföres i närvaro av en katalytisk mängd av en syra. Lewis-syror andra än både organiska och oorganiska syror är användbara. Exem- pel är bensensulfonsyra, p-toluensulfonsyra, ättiksyra, saltsyra, svavelsyra, kaliumvätesulfat, fosforsyra, kaliumdívätefosfat, alumíniumkloríd, zinkkloríd och liknande. Dessutom är salter av stark syra, såsom pyridin-hydroklorid, även användbara.

Förening IV råkar sönderfalla till en extremt liten del un- der reaktionen i steg 1 för att ge isotíocyansyra eller en halogen- vätesyra. Det är onödigt att tillsätta någon syra under reaktionen i steg 2 under förhållandet att förening III alstrar en katalytisk syra och steg 1 och 2 utföres i följd.

Alkohol-elímineríngsreaktionen kan utföras vid ordinär tem- 10 15 25 30 35 S 7901250-6 peratur eller under upphettning. Temperaturen sträcker sig därför från ca ZOO till ca 200°C. Lösningsmedel är inte erforderligt fastän lösningsmedlen exemplifierade i steg 1 kan användas, om så är nödvändigt. \ Steg 1 och 2 kan utföras i följd utan att isolera förening II. Tillsats av en syra för steg 2 kan utelämnas i fallet nämnt ovan. Förening I kan erhållas endast genom förfarandet i steg 1 när reaktantföreníngen III är en amin eller en anilin, dvs före- ningen i vilken A betecknar imino, alkylimíno eller alkenylimino i formeln R'AH.

Utgångsföreningen IV är en ny förening och kan framställas genom ett förfarande som visas genom följande schema: XCHZCHQOR -í-e xcnzcaåk Y NCS V IV vari Y betecknar halogen, alkoxi eller acyloxi och X och R har samma betydelse som definierats ovan. Acyloxi i förening V hänför sig till både raka och grenade alifatiska radikaler med 2-6 kol- atomer, omfattande t.ex. acetoxi, propionyloxi och liknande.

Såsom visades ovan ger införandet av en isotiocyanogrupp i förening V finening IV. Isotiocyaneringen kan utföras med ett salt av tiocyansyra (t.ex. ammoniumtiocyanat, eller kalíumtiocyanat) med en Lewis-syra (t.ex. sílicíumtetraklorid, aluminiumklorid, zinkklorid, titantetraklorid eller koppar(II)klorid), eller ett salt av isotíocyansyra (t.ex. siliciumtetraisotiocyanat) eventuellt i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom aceton, acetonitril, bensen, di- kloroetan, koltetraklorid och liknande, när T,1-dialkoxi-2-halo- genoetan och 1-acyloxi-1-alkoxi-2-halogenoetan underkastas reak- tionen. Reaktionen kan utföras vid rumstemperatur eller under upphettning, om så är nödvändigt.

Reaktionen med ett salt av tiocyansyra eller reaktionen med ett salt av isotiocyansyra i en alkohol inför en isotiocyano- grupp i 1-alkoxi-1,2-dihalogenoetan, Alkoholerna, som skall an- vändas är t.ex. metanol, etanol, propanol, i-butanol och liknande.

Reaktionen kan utföras vid rumstemperatur eller under upphettning.

Dessutom är 1-alkoxí-1,2-dihalogenoetan, som framställes genom halogenering av en alkoxietan, skör och flyktig. Därför kan föreningen underkastas isotiocyanering utan isolering efter det att den framställts från alkoxietan genom halogenering. Alternativt 10 15 20 25 30 35 40 7901250-6 6 tillsättes ett isotiocyaneríngsreagens till en lösning av alkoxi- etan följt av tillsats av ett halogeneringsremçms.Vanliga haloge- neringsreagens är användbara vid ovanstående framställning av fö- rening IV. Klor och brom är användbara reagens i detta förfarande.

Produkten vid reaktionen av steg 2 kan hydrolyseras, om så är nödvändigt. Sådan hydrolys kan utföras på vilket sätt som helst, som vanligen användes för att hydrolysera karboxisyraest- rar, t.ex. med en syra (t.ex. saltsyra, svavelsyra, bromvätesyra eller ättiksyra) eller en bas (t.ex. natríumhydroxid, kaliumhydr- oxid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat eller kaliumbikarbonat) i vatten eller i ett lämpligt lösningsmedel innehållande vatten.

När produkten i steg 2 är ett malonat, underkastas den vida- re dekarboxylering, om så önskas, fastän dekarboxylering då och då fullbordas under hydrolysen. Dekarboxyleringen utföres lätt med en vanlig metod, såsom upphettning av produkten. Upphettning med en katalytisk mängd ättiksyra är mycket effektivt för dekarb- oxylering.

Dessutom kan propionsyraåterstod avges från di-ester av 2-metylmalonsyra genom återflödeskokning med ett alkalimetallkar- bonat eller ett alkalimetallbikarbonat i ett med vatten blandbart lösningsmedel. Alkalimetallkarbonaten och bikarbonaten, som skall användas, exemplifieras av natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natrium- bikarbonat och kaliumbikarbonat. Användbara lösningsmedel är t.ex. metanol, etanol, propanol, butanol, dioxan, etylenglykol, aceton, metyletylketon och liknande. p Vidare kan den sålunda erhållna föreningen I omvandlas till farmaceutiskt godtagbara icke toxiska salter därav med konventio- nella metoder. Salterna omfattar t.ex. alkalimetallsalter (t.ex. natrium-, kalium- och litiumsalter), jordalkalimetallsalter (t.ex. kalcium-, magnesium-och bariumsalter) och aluminiumsalt.

Såsom angavs ovan är förfarandet enligt föreliggande uppfin- ning mycket användbart för framställning av tiazolderivat, substi- tuerade vid 2-ställning, speciellt tiazolderivat med utmärkta terapeutiska verkningar.

Sålunda tillhandahåller föreliggande uppfinning ett nytt och utmärkt förfarande för framställning av 2-substituerade tiazol- derivat omfattande användbara läkemedel.

Föreliggande uppfinning kommer nu att ytterligare belysas och beskrivas med hjälp av följande specifika exempel. 15 20 PJ UI 30 35 40 7 7901250-6 Exempel 1. 1-etoxi-2-bromoetylisotiocyanat En blandning av 2-bromoacetoaldehyd-dietylacetal (4,0 g), absolut bensen (40 ml) och siliciumtetraísotiocyanat (1,8 g) åter- loppskokas i 7,5 timmar under omröring. Lösningen indunstas för borttagande av bensen. Eter och några isstycken sättes därtill.

Eterskiktet frånskiljes, tvättas med kallt vatten och en vatten- haltig lösning av natriumbikarbonat, torkas över magnesiumsulfat och indunstas för borttagande av lösningsmedlet. Återstoden des- tilleras under reducerat tryck för borttagande av det första des- tillatet som i utbyte ger títelföreningen såsom en olja (2,55 g) kp 1,66kPa, 100-1os°c. Utbyte 61 %.

IR: ,)CCl4 cm 1 2100 Gß/2 140) N¥R: 7JCDCl3 5,0t (6Hz), 6,5d (6Hz) c 13 NMR. 140 ppm Exempel 2. 1-etoxi-2-kloroetylisotiocyanat (a) Till en lösning av 1,2-dikloro-1-etoxietan (4 g) i absolut acetonitril (12 ml) sättes ammoniumtiocyanatpulver (2,55g) under omröring och iskylning. Blandningen får reagera vid samma temperatur i 2,5 timmar och indunstas sedan för borttagande av acetonitril. Bensen sättes därtill. Bensenlösningen tvättas med kallt vatten och utspädd vattenhaltig lösning av natriumbikarbonat, torkas över magnesiumsulfat och indunstas för borttagande av lös- ningsmedlet. Aterstoden destilleras under reducerat tryck för att ge titelföreningen (4,3 g), kp 3,86kPa, 103-10S°C. Utbyte 93 %.

IR; .¿cc14 cm'1 zooo (A/2 130 cm-1) NMR= T cncis 5,0: (sflz), 6,4d (eaz) (b) Klorgas (4,8 g) bubblas in i en lösning av etoxieten (4,ss g) i koitetrakioria (zs mi) vid -zo - -1s°c under omröring och under skydd mot ljus i 1,5 timmar. Ammoniumtiocyanatpulver (6,15 g) sättes därtill. Blandningen omröres vid rumstemperatur i 4 timmar och sedan sättes iskallt vatten därtill. Koltetraklorid- skiktet frånskiljes, det vattenhaltiga skiktet extraheras med kol- tetraklorid. Koltetrakloridskiktet, kombinerat med extraktet, tvättas med kallt vatten och en utspädd lösning av natriumbikar- bonat, torkas över magnesiumsulfat och indunstas för borttagande av lösningsmedlet. Återstoden destilleras under reducerat tryck för borttagande av destillatet med kp3,72kPa, 70-99°C, för att i utbyte ge titelföreningen (7,65 g) såsom en olja, kp5,72kPa, 1oz-1oa°c. utbyte 69 z. (c) Till en blandning av 2-kloroacetoaldehyd-dietylacetal 10 15 lo t; 25 30 40 79Û1250¥6 8 (5,0 g), ammoniumtíocyanatpulver (3,0 g) och dikloroetan (25 ml) sättes droppvís en lösning av siliciumtetraklorid (2,94 g) i di- kloroetan (7 ml). Blandningen får reagera vid 75°C i 7 timmar.

Iskallt vatten sättes därtill. Blandningen neutraliseras med en vattenhaltig lösning av natriumbikarbonat och extraheras med metylenklorid. Dikloroetanmetylenkloridskiktet frånskiljes, tvät- tas med en vattenhaltig lösning av natriumbikarbonat, torkas över magnesíumsulfat och indunstas för borttagande av lösníngsmedlet. Återstoden destilleras under reducerat tryck för att ge titelfö- reningen (z,7s g), kps Sókpa, 103-1o6°c. Utbyte 50,5 %.

Exempel 3. 1-metoxi-2~kloroetyl-isotiocyanat (a) Blandningen av 2-kloroacetoaldehyd-dimetylacetal (4,0 g) och siliciumtetraisotiocyanat (4,4 g) omröres vid 80-85°C í 6 timmar och sedan sättes därtill bensen och iskallt vatten.

Blandningen göres alkalisk med en vattenhaltig lösning av natríum- bíkarbonat och omröres i ytterligare 20 minuter. Utfälld kiselfö- rening avfiltreras. Det frånskilda bensenskiktet tvättas med en utspädd vattenhaltig lösning av natriumbikarbonat, torkas över magnesiumsulfat och indunstas för borttagande av lösníngsmedlet. Återstoden destilleras under reducerat tryck för att ge títelföre- ningen, kp4 gzkgaä 99-ï00°C. Utbyte 90,5 %. ' zooo nu/2 125 cm'1) IR; \,cc14 cm' NMRI TCDCIS S,O1q TH, 6,3d ZH, 6,4s SH (b) En blandning av 1-metoxi-2-kloroetylacetat (4,9 g) och siliciumtetraisotiocyanat (4,4 g) omröres vid rumstemperatur i 2 dagar och ytterligare vid 40°C under 6 timmar och sedan sâttes några isstycken därtill. Blandningen neutraliseras med en utspädd vattenhaltig lösning av natriumbikarbonat och metylenklorid sättes därtill. Blandningen omröres i 20 minuter. Fällningen avfiltreras.

Filtratet tvättas med en utspädd vattenhaltíg lösning av natríum- bikarbonat och vatten, torkas över magnesiumsulfat och indunstas för borttagande av lösníngsmedlet. Återstoden destílleras under reducerat tryck för att ge titelföreningen (4,34 g), kpz sskpa, 91-9z°c. Utbyte 89,5 %. , Exempel 4. 1Éisobutoxi-2-kloroetyl-isotíocyanat (a) Klorgas (7,55 g) bubblas in i en lösning av isobutoxi- eten (10,6 g) i koltetraklorid (50 ml) vid -20 - -1S°C under om- röring i 1,5 timmar och sedan sättes ammoniumtiocyanatpulver därtill (9,7 g). Blandningen får_reagera vid rumstemperatur i 2 timmar. Samma förfarande som i exempel 2 (b) fullföljes för att _.-....__.__..í_., . 10 15 20 30 40 9 7901250-6 ge titelföreningen (16,4 g), kpóóâ Pa - 85-90°C. Utbyte 80 %.

IR: Qcc14 :m4 1995 (A12 140 cm' 3 MNR; TCDCIS 5,0t TH, 6,4d ZH, - 6,6m ZH, - 8,2m 1H, 9,08d 6H (b) Klorgas bubblas in i en blandning av isobutoxieten (10,0 g) och ammoniumtiocyanat (8,4 g) i koltetraklorid (50 ml) -7 - -2°C under omröring i 2 timmar. Blandningen får reagera -SOC under 0,5 timmar och vid rumstemperatur i ytterligare 0,5 timmar och behandlas sedan på samma sätt som i exempel 2(b) för att ge titeiföreningen (1z,4 g), kphoó kpa. 9ø-94°c.

Utbyte 70 %.

Exempel 5. 2-etoxitiazol En etanollösning av natriumetoxid, framställd från metalliskt natrium (126 mg) och absolut etanol (6 ml), sättes droppvis till en lösning av 1-etoxí-2-bromoetylisotiocyanat (1,05 g) i absolut etanol (3 ml) under omröring och iskylning. Blandningen omröres vid rumstemperatur i 30 minuter, neutraliseras sedan med ättiksyra och indunstas för borttagande av etanol. Äterstoden löses i eter.

Den eterhaltiga lösningen tvättas med vatten och en vattenhaltig vid vid lösning av natríumbikarbonat, torkas över magnesíumsulfat och in- dunstas för borttagande av eter. Återstoden underkastas kromatogra- fi på kiselgel för att ge oljig 2,4-dietoxi-2-tiazolin (550 mg).

Utbyte 68 %. mi: qcc14 cm' 1625 NMR 7aCDCl3 4,5 1H, - 6,5 2H En blandning av produkten (100 mg), absolut p-to1uensu1fon- syra framställd från motsvarande monohydrat (130 mg), och absolut bensen (S ml) omröres vid rumstemperatur i 1 timme och sedan vid 50-5S°C i 5 minuter. Reaktionsblandningen spädes med eter, tvättas med en vattenhaltig lösning av natriumbikarbonat och extraheras med 10-procentig saltsyra. Extraktet neutraliseras med natriumbi- 1 karbonat och extraheras med eter. Det eterhaltiga extraktet tor- kas över kaliumkarbonat och índunstas för borttagande av lösnings- medlet för att í utbyte ge 2-etoxitiazol (50 mg) såsom en flyktig olja. Utbyte 62 %.

NMR:q«CDC13 2,7 d (4Hz) 1H, 3,4d (4Hz) 1H, 5,55q (7Hz) ZH, 8,6t (7Hz) 3H Exempel 6. 2-fenoxítíazol En blandning av fenol (2,00 g), 1-etoxi-2-kloroety1isotío- cyanat (4,05 g), vattenfritt kaliumkarbonatpulver (4,40 g) och acetonitril (10 ml) omröres vid rumstemperatur i 5 timmar och in- 10 15 20 25 30 35 40 7901250-6 10 dunstas för borttagande av lösníngsmedlet. Återstoden löses i ben- sen. Olösligt material avfiltreras. Filtratet tvättas med ZN nat- riumhydroxid och vatten, torkas över magnesiumsulfat och indunstas för borttagande av lösníngsmedlet för att i utbyte ge 4-etoxi-2- fenoxi-2-tiazolin (5,0 g). I IR; 9cc14 cm'1 1625 En blandning aV PT0dUkten (4,3 E), P-tohmmsulfinßyræmxmhydrat (40 mg] och dímetylformamid (24 ml) omröres vid T30-133°C i 5 mi- nuter och indunstas sedan för borttagande av lösníngsmedlet. Åter- stoden löses i bensen. Bensenlösningen tvättas med en 10-procentig vattenhaltig lösning av natríumhydroxid, TN saltsyra och en ut- spädd vattenhaltíg lösning av natriumbikarbonat och torkas över magnesiumsulfat. Lösningen renas genom kromatografi i följd på kiselgel och aluminiumoxid för att ge 2-fenoxitiazol (3,07 g).

Utbyte 81,6 %.

NMR= ,.CDc13 z,7m sn, z,2d (4Hz) 1H Exempel 7. 2-(4-klorofenyltio)tíazol En blandning av p-klorotiofenol (1,00 g), 1-etoXi-2-kloro- etyl-isotiocyanat (1,26 g), vattenfritt kaliumkarbonatpulver (1,43 g) och acetonitríl (5 ml) omröres vid rumstemperatur i 2 timmar. Mineralmaterialen avfiltreras. Fíltratet kondenseras. Återstoden löses i bensen. Bensenlösningen tvättas med en utspädd vattenhaltig lösning av natríumbikarbonat och vatten, torkas över magnesiumsulfat och indunstas för borttagande av lösníngsmedlet för att i utbyte ge 4-etoxi-2-(4-klorofenyltio)-2-tiazolin (1,97g).

Utbyte 94,2 %.

IR; VCC14 cm' 1565 Produkten behandlas på samma sätt som i exempel 6 för att 1 ge títelföreníngen (1,48 g).

NMR: .rCDCls 2 ,37-2, 88m Exempel 8. 2-(4-acetylfenoxi)tiazol Pâ samma sätt som i exempel 5 omvandlas 4-acetylfenol till natriumsaltet och får reagera med 1-etoxí-2-kloroetyl-ísotiocyanat i en blandning av díoxan och dimetylformamid vid rumstemperatur.

Erhâllen 4-etoxi-2-(4-acetylfenoxi)-2-tiazolin med smältpunkten 67-69°c får minuter för att ge titelföreningen, smältpunkt 82-83°C.

Utbyte 40,2 %.

Exempel 9. 2-(N-metylanilino)tíazol En blandning av N-metylanilin (2,00 g), 1-etoxi-2-kloro- reagera med p-toluensulfonsyra vid 130-135°C i 10 10 15 20 25 30 35 40 11 7901250-6 etyl-isotiocyanat(3,40 g), vattenfritt kalíumkarbonatpulver (3,87 g) och acetonitril (10 ml) omröres vid rumstemperatur i 1 timme. Mineralmaterialen avfiltreras. Filtratet indunstas för borttagande av lösningsmedlet. Aterstoden extraheras med bensen.

Bensenextraktet tvättas med en utspädd vattenhaltig lösning av natriumbikarbonat och vatten, torkas över magnesiumsulfat och in- dunstas för borttagande av lösningsmedlet. Återstoden underkastas kolonnkromatografi på aluminiumoxid. Från hexaneluatet erhålles 2-(N-mety1anilino)tiazo1 (3,35 g). Utbyte 94,3 %.

NMR: ,rCDC13 2,6-2,8m SH, 2,9d 1H, 2,67 d IH, 6,55 SH.

På samma sätt erhålles Z-anilinotiazol genom reaktion av anilin med 1-etoxi-2-kloroetyl-ísotiocyanat i 4,5 timmar under iskylning i närvaro av kaliumkarbonat. Smältpunkt 129-130°C.

Utbyte 58 %.

På liknande sätt erhålles 2-dietylaminotiazol genom reaktion av 1-etoxi-2-kloroetyl-isotiocyanat med díetylamin vid rumstempe- ratur. Utbyte 100 %.

NMR: 7.CDC1 2,8d (4Hz) 1H, 3,5d (4Hz), 6,5q (7HZ) 4H, 8,7St (7Hz) 6H Exempel 10. Ety1-2-[Ä-(2-tiazolyloxi)fenyl]propionat (a) Till en blandning av etyl-2-(4-hydroxifenyl)-propionat (1,63 g), vattenfritt kalíumkarbonatpulver (1,74 g) och absolut aceton (16 ml) sättes 1-etoxi-2-kloroetyl-isotiocyanat (1,46 g) under omröring. Blandningen får reagera vid rumstemperatur under 8 timmar och indunstas sedan under reducerat tryck för borttagan- de av aceton. Återstoden extraheras med bensen. Bensenextraktet tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat och indunstas för borttagande av lösningsmedlet för att i utbyte ge etyl-2-[4-(4- etoxi-2-tiazolin-2-yloxí)-fenyljpropíonat (2,71 g).

IR; vcc14 cm” 1735, 1630 NMR: rcncl 2,7 aromatisk 4H, s,sq zH, s,sa an, 8,81: 61-1, 4,4m TH, 6,0-6,7 SH Produkten (1,37 g) blandas med kaliumvätesulfat (12 mg) och dímetylformamid (6 ml). Blandningen omröres vid 130-13S°C i 5 mi- nuter och indunstas under reducerat tryck för borttagande av di- metylformamid. Återstoden extraheras med bensen. Bensenextraktet tvättas i följd med 10-procentig vattenhaltig lösning av natríum- hydroxid, 10-procentig saltsyra och en vattenhaltig lösning av natríumbikarbonat, torkas över magnesiumsulfat och indunstas för borttagande av lösningsmedlet för att i utbyte ge titelföreningen 3 3 10 15 20 25 30 35 40 7901250-6 12 (1,13 g). Utbyte 97,5 %. _ (b) På samma sätt som ovan under (a) med användning av I-metoxi-Z- kloroetyl-ísotíocyanat (1,36 g) i stället för 1-etoxi-2-kloroetyl- isotíocyanat erhålles etyl-Z-[Ä-(4-metoxi-2-tiazolin~2-yloxí)fen- yl]propionat (2,67 g). Produkten (1,33 g) löses i dimetylformamid (6 ml). Lösningen omröres vid 130-135°C under 9 minuter i närvaro av p-toluensulfonsyra-monohydrat (4 mg). Reaktionsblandningen be- handlas på samma sätt som under (a) ovan för att ge títelföreningen.

Utbyte 96 %.

Dessutom får ovanstående tiazolförening (Z,26 g) reagera med kaliumhydroxid (2,26 g), vatten (9 ml) och etanol (11 ml) vid rums- temperatur i 1 timme. Blandningen indunstas för borttagande av etanol. Återstoden regleras till pH 4 med utspädd saltsyra för att ge fri karboxylsyra (1,95 g) av ovanstående titelförening. Omkris- tallisation från etylacetat ger kristaller som smälter vid 121- 1zz°c.

Exempel 11. Ety1-2-[Ã-(2-tiazolyloxi)fenyl]-Z-metylmalonat La) Till ety1-2-(4-hydroxifenyl)-2-metyl-malonat (1,12 g) sättes natriumisopropoxid framställd från metalliskt natrium (97 mg) och isopropanol. Blandningen indunstas för borttagande av isopropanol, och dimetylformamid (S ml) och 1-etoxi~2-kloroetyl- ísotíocyanat (700 mg) sättes därtill under iskylning. Blandningen omröres vid rumstemperatur i Z timmar och ytterligare vid 150- 155°C i 15 minuter och indunstas under reducerat tryck för bort- tagande av lösningsmedlet. Återstoden extraheras med bensen.

Extraktet tvättas i följd med vatten, 10-procentig vattenhaltíg lösning av natriumhydroxid, 10-procentig saltsyra och en vatten- haltíg lösning av natriumbikarbonat, torkas och indunstas för borttagande av lösningsmedlet för att i utbyte ge etyl-2-[1-(2- tiazolyloxi)fenyl]-2-metyl-malonat (1,25 g). Utbyte 85 %, (b) En blandning av etyl-2-(4-hydroxifenyl)-2-metylmalonat (7,0 g), vattenfritt kaliumkarbonatpulver (5,4S g), 1-isobutoxi- -Z-kloroetyl-isotiocyanat (5,82 g) och absolut acetonitril (35 ml) omröres vid rumstemperatur í 8,5 timmar. Samma förfarande som i exempel 6 fullföljes för att ge etyl-Z-[4-(2-tiazolyloxi)fenyl7- 2-metylmalonat (8,4 g). Utbyte 91,5 %.

Dessutom sättes till produkten (7,8 g) en 20-procentig vat- tenhaltíg lösning av kaliumhydroxid (40 ml) och etanol (40 ml).

Blandningen upphettas vid 5S°C i 3 timmar, regleras till pH 8 med saltsyra efter kylning och indunstas för borttagande av etanol. »-..._....._.___.__.......-._...__..i_.~._ _. 10 15 20 25 30 35 13 7901250-6 Återstoden regleras till pH 2 för att ge kristaller. Produkten om- kristalliseras från aceton för att ge 2-[Å-(2-tiazoly1oxi)~fenyl]- -2-metylmalonsyra (3,5 g), smältpunkt 148-150°C (sönderdelning).

Utbyte so %.

Produkten upphettas vid 135-14006 i 10 minuter i närvaro av en katalytísk mängd ättiksyra för att ge 2-[4-(2-tíazo1y1oxi)fenyl]- propionsyra kvantitativt.

Exempel 12. Metyl-2-[Ä-(2-tiazolyloxi)fenyl]-2-metylmalonat (a) Till en blandning av metyl-2-(4-hydroxifenyl)-2-mety1- malonat (80,0 g), kalíumkarbonatpulver (9Z,5 g) och absolut aceton (280 ml) sättes droppvis en lösning av 1-isobutoxi-2-kloroetyl- isotiocyanat (75,0 g) i absolut aceton under 5-8 minuter vid en temperatur under ZSOC under omrörinv. Blandningen får reagera vid 28-SOOC i 8 timmar och vid rumstemperatur över natten. Mineral- material avfiltreras under reducerat tryck. Återstoden tvättas med aceton och toluen. Acetonfiltratet och tvättvätskorna kombineras och indunstas. Återstoden löses i toluen. Lösningen tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat och indunstas under reducerat tryck för att ge mety1-2-[Ä-(4-isobutoxi-2-tiazolin-2-y1oxi)fenyl]- -2-metylmalonat såsom en olja.

IR; Vcc14 cm'T 1740, 1635, 1605, 1246 NMR: 7-CDCI3 2,7m 4H, 4,4m 1H, 6,2s, 6,15-6,9m TOH, 8,1s+m 4H, 9,Td 6H Produkten får reagera med p-toluensulfonsyra på samma sätt som i exempel 6 för att ge titelföreningen (92,45 g), smältpunkt 73-74°c. utbyte se %.

Ovanstående produkt (92,45 g) blandas med kalíumkarbonat (41,7 g) och 50-procentig metanol (462 ml). Blandningen återflödes- kokas i 8 timmar och indunstas för borttagande av metanol under reducerat tryck. Återstoden löses i den ursprungliga mängden vat- ten. Lösningen tvättas med díklorometan och avfärgande kol till- sättes. Blandningen filtreras och återstoden tvättas med hett vatten. Fíltratet och tvättvätskorna kombineras och toluen (144 ml) tillsättes. Under kraftig omröring tillsättes droppvis ZO-procen- tig saltsyra (108 g) för att ge lösningen pH 3. Lösningen omröres i 30 minuter för att ge kristaller av 2-11-(2-tiazolyloxi)fenyl]- propionsyra, smältpunkt 120-12T°C. Kristallerna erhålles genom filtrering. Den totala mängden är 65,1 g. Det totala utbytet är 78,2 %. . ,.,,,.,..,.?..__..__.~.._ _...__............-.___-- ~ - 10 7901250-6 14 Exempel 13. Metyl-2-lÄ-(2-tíazolyloxi)fenyljpropíonat Samma förfarande som i exempel 12 med användande av metyl- 2-(4-hydroxifenyl)propionat (63,05 g) i stället för mety1-2-(4- hydroxífenyl)-Z-metylmalonat för att ge metyl-2-[¶-(4-ísobutoxi-2- tíazolin-2-yloxí)fenyl]-propíonat såsom en olja.

Produkten får reagera med p-toluensulfonsyra på samma sätt som 1 exempel 6 för att ge títelföreningen (86,55 g) såsom en olja.

Kristallisation från hexan ger titelföreningen som smälter vid sz-ss°c. Utbyte 94 1.

IR: vCCl4 cm-1 1740, 1500, 1460, 1310, 1230, 1160 NMR:,TCDCl3 Z,7m 5H, 3,2d (5Hz) TH, 6,03s+q 4H, 8,5d (7,5 Hz) SH Exempel 14. Följande föreningar erhålles i utbyte i samma förfa- rande som í exempel 9 eller 10. . nl N 6 1 cn< n? s -Rz S«lL\A/fiE:;:šr/ 3 2 x Nr. A X. Rl 32 smp (oC)*2 1 o 3-ocnß cnß coon ca.H2o 175(a) 2 o H .H coon 151 _ 152 3 0 H cH2cn=cn2 coon ca.n2o 13u(a) u*1 o H cnß coon 88 _ 89 5 NH H coon 195 - 196 6 N>cH3 H H coon 2o2 _ 204 7 N-cH3 H cH3 coon 123 - 124 8 N-cn2cH=cn2 H H coon 139 - 1ho 9 w>cH2cn=cH¿ H cnß coon 118 - 119 1o o H czns coon 115 - 116 11 o n cnzpn coon 121 _ 122 12 o H cnzcscn cooH 99 - 1oo 13 o H cH¿c(=cn¿)cn3 coon 111 - 112 15 7901250-6 14 o n cn¿__<] coon 85 _ se 15 o 3_cn3 cnß coon 93 - 9h 16 o 2_cn3 cnß coon 120 _ 121 17 o 3_c1 cnß coon 115 _ 116 18 o 2_c1 cnß coon 86 _ 87 19 N_cn3 3-01 cn3 coon ïâèunzo 175 _ zo s n cng coon 85 _ 87 21 o âïgäg cnß coon 147 _ lhs 22 o 3_F _ cn3 coon 107 _ 1oe 23 o §:gï3 cn3 coon 130 _ 131 2h nn 3_c1 ons coon 1hu _ 145 25 nn 2_F cnß coon 190 _ 191,5 26 N_cn3 2_F cnß coon 111 _ 112,5 27 o 2_F ena coon 7u _ 75 28 N 3-F ons coon 160 _ 161 29 N_cn3 2_cn3 cnß coon 165 - 166 30 N_cn3 3_F onß coon 98 _ 1oo 31 nn “ 2_c1 cn3 coon 17h _ 175 32 N 2_cn3 CH3 coon 160 _ 161,5 33 n_cn3 2-01 cnß coon 1h1 _ 1h2 34 o n 01-13 CN 50 _ 51 Anm: *1 Tiazolyloxigruppen i denna förening ersätter bensenríngen vid 3-ställningen *Z "Ca-H20" står för kalciumsaltmonohydrat

Claims (3)

79Û125Û-5É 16 Patentkrav

1. Förfarande för framställning av tiazolderivat med formeln I vari A betecknar syre, svavel, imino, C1_5alkylímino eller C2_5alkenylimíno och R' betecknar C1_5-alkyl, fenyl eller fenyl substituerad med en till tre substituenter som utväljes från C1_5alkyl, Cz_5alkenyl, fenyl- eller naftyl-C1_5a1kgl,C§_5aHqmyl, ' å* halogen, hydroxi, C1_5alkoxi, alkanoyl, en grupp -CH-RZ, vari R] betecknar väte, C1_5alkyl, C1_6cykloalkyl-C1_5-alkyl, C2_5- alkenyl, C2_5alkynyl eller fenyl- eller naftyl-C1_5-alkyl och “IHS R2 betecknar karboxí, skyddad karboxi eller cyano och -C-(COO- C1_5alkyl)Z , k ä n n e t e c k n a t därav, att man underkastar 1-alkoxi-2-halogen-etylisotiocyanat reaktion med en förening med formeln III: R'AH III vari A och R' har samma betydelse som definíerades ovan, i när- varo av en syrareceptor som utväljes från alkalimetallalkoxid, alkalímetallkarbonat, natríumhydrid, alkylamin, magnesium och molekylsikt iett lösningsmedel som utväljes från alkoholer, ketoner, nitriler, etrar, estrar, halogenkolväten och dimetyl- formamíd.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att syra-receptorn är natríumhydríd eller kaliumkarbo- nat.

3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att reaktionen utföres i aceton eller acetonitril.