HU217079B - Új eljárás 5-(2-klór-alkil)-tiazol-származékok előállítására - Google Patents

Új eljárás 5-(2-klór-alkil)-tiazol-származékok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217079B
HU217079B HU9401262A HU9401262A HU217079B HU 217079 B HU217079 B HU 217079B HU 9401262 A HU9401262 A HU 9401262A HU 9401262 A HU9401262 A HU 9401262A HU 217079 B HU217079 B HU 217079B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
chloro
methyl
process according
Prior art date
Application number
HU9401262A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT70739A (en
HU9401262D0 (en
Inventor
Ildikó Buttkai
Károly Bán
István Bóné
Sándor Garaczy
Károly Gyüre
Péter Győri
Csaba Gönczi
Csaba Huszár
Gergely Héja
Pál Kiss
Dezső Korbonits
Árpád Kővári
László Ledniczky
György Mihalovics
Erzsébet Molnár
Ferenc Mórász
Attila Németh
Endre Pálosi
Ferenc Sperber
Erzsébet Szabó
Erzsébet Szalay
Ida Szvoboda
Mihály Sütő
Original Assignee
Aktiebolaget Astra
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU3402/91A external-priority patent/HU215840B/hu
Priority claimed from HU913404A external-priority patent/HU207724B/hu
Priority claimed from HU3403/91A external-priority patent/HU215850B/hu
Priority claimed from HU9201125A external-priority patent/HUT66222A/hu
Priority claimed from HUP9201124A external-priority patent/HU215849B/hu
Application filed by Aktiebolaget Astra filed Critical Aktiebolaget Astra
Priority to HU9401262A priority Critical patent/HU217079B/hu
Publication of HU9401262D0 publication Critical patent/HU9401262D0/hu
Publication of HUT70739A publication Critical patent/HUT70739A/hu
Publication of HU217079B publication Critical patent/HU217079B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/04—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás (I) általánős képletű vegyület – ahől Rjelentése a 2-es pőzícióban klóratőmmal szűbsztitűált alkilcsőpőrt –és savaddíciós sói előállítására. Az eljárást az jellemzi, hőgy egy(IV) általánős képletű 3-tiőcianátő-5-klór-2-alkanőn- származékőt egy(II) általánős képletű vegyület előállítására szerves őldószerbensósavgázzal, vagy egy 2-hidrőxi-4-metil-5-(2-klór-alkil)-tiazől-származék előállítására főszfőrsav vizes őldatával reagáltatják, és azígy kapőtt vegyületet egy (II) általánős képletű 2-klór-4- metil-5-(2-klór-alkil)-tiazől-származék előállítására klórőzószerrel kezelik,majd a (II) általánős képletű vegyületet szerves őldószerben egyfémkatalizátőr jelenlétében hidrőgénezik, és kívánt esetben az (I)képletű vegyületet vagy sósavas sóját egy másik savaddíciós sóváalakítják, vagy az (I) képletű vegyületet savaddíciós sójábólfelszabadítják. ŕ

Description

A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű 4metil-5-(2-klór-alkil)-tiazol-származékok - ahol
R jelentése a 2-es pozícióban klóratommal szubsztituált 2-5 szénatomos alkilcsoport előállítására részben ismert közbenső termékek segítségével. Az (la) képletű vegyületet és savaddíciós sóit (Clomethiazole) a gyógyászatban széleskörűen használják a görcsoldók és nyugtatok alkotórészeiként. Az (la) képletű vegyületet először 1935-ben írták le [J. Am. Chem. Soc., 57, 1876 (1935)]. Hidroklorid- és etándiszulfonát-sóinak leírása a GB 792,158 számú nagybritanniai szabadalom leírásában található. Foszfátsói az US 3,639,415 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírásából ismertek.
A 2-es pozícióban nem szubsztituált tiazolszármazékok előállításának ismert módszerei két fő típusba sorolhatók. Az első módszert követve a 2-es pozícióban nem szubsztituált tiazolszármazékot egy lépésben kapjuk meg. A második módszer szerint először olyan tiazolszármazékokat állítunk elő, melyek a 2-es pozícióban egy könnyen eltávolítható szubsztituenst tartalmaznak, majd egy második lépésben ezt a szubsztituenst eltávolítjuk. Az első típusba tartozó módszerek szerint a tiazolgyűrűt úgy alakítjuk ki, hogy egy, az a-pozícióban halogénezett ketont vagy aldehidet tioformamiddal reagáltatunk [Elderfield, R.C.: Heterocyclic Compounds, Vol. 5, p 516 (1957)], amint az az A reakcióvázlaton - ahol
R1 és R2 jelentése alkil- vagy arilcsoport vagy hidrogénatom és X jelentése halogénatom - látható.
Ez a módszer csak ritkán eredményez jó kihozatalt, amint az Buchman és Richardson [J. Am. Chem. Soc., 67, 395 (1945); valamint Eme, Ramirez és Burger [Hely. Chim. Acta 34, 143 (1951)] közleményeiben olvasható. A módszer további hátránya, hogy tiszta tioformamidot nehéz előállítani, és a tioformamid instabil. E nehézség leküzdésére a tioformamidot magában a reakcióelegyben állították elő formamidból és foszforpentaszulfidból, de ez a megoldás csak néhány esetben bizonyult sikeresnek [Ganapathi and Venkataraman: Proc. Indián Acad. Sci. 22, 362 (1945)]. Ez a módszer a foszfor-pentaszulfid használata miatt súlyosan környezetszennyező.
Minthogy a fenti közvetlen szintézis ipari méretekben igen nehezen valósítható meg, a figyelem a szintézis közvetett változatai felé fordult. Az egyik ilyen változat szerint az aminocsoportot a 2-es pozícióból diazotálással, majd a diazóniumcsoport redukálásával távolítják el [Ganapathi and Venkataraman: Proc. Indián Acad. Sci. 22, 366 (1945)]. Az ezen reakcióhoz szükséges 2-amino-tiazol-származékot egy külön lépésben kell előállítani, például Tanida, Tamura és Sava módszere [J. Pharm. Soc. Japan 74, 652 (1954)] vagy a [C. A. 48, 10737 (1945)] szerint α-halogénezett ketonból tiokarbamiddal, amint a B reakcióvázlaton látható. Ezen a módon az előállítandó vegyületet gyenge, 30 és 60% közötti kihozatallal kapjuk meg.
Egy másik lehetőség, hogy a tiocsoportot oxidáció útján távolítják el a tiazol 2-es pozíciójából [lásd a GB 492,637 számú nagy-britanniai szabadalom leírását, valamint Buchman, Reims és Sargnet: J. Org. Cem. 6, 764 (1941)], vagy a 2-merkapto-tiazol-származékot Raney-nikkel nagy feleslegének jelenlétében forralva deszulfurulják [lásd: Cook et al: J. Am. Chem. Soc., 1954 (1947); Hurd and Rudner: J. Am. Chem. Soc., 73, 5157 (1951)]. Az ehhez szükséges 2-merkapto-tiazolszármazékot szintén külön lépésben, a-halogénezett ketonból és ammónium-ditiokarbamátból (például a GB 492,636 számú nagy-britanniai szabadalom leírása szerinti módon) kell előállítani, amint a C reakcióvázlaton látható.
E módszer egyik hátránya, hogy az ammóniumditiokarbamát előállításához szén-diszulfidot kell használni, ami az ipari méretű gyártásban a nagy tűzveszély folytán egy speciális műhelyt igényel. Továbbá a reagens és a melléktermékek erősen szennyezik a környezetet. A Raney-nikkellel végzett deszulfuráláshoz a nikkelt nagy feleslegben kell alkalmazni, ami jelentősen megnöveli a szintézis költségeit.
Harmadik lehetőség a 2-halogénezett tiazolszármazékok dehalogénezése. E célra főleg cinket használnak ecetsavas közegben. A módszer ismertetése megtalálható a GB 456,751 számú nagy-britanniai szabadalom leírásában, továbbá Gibbs és Robinson [J. Chem. Soc. 925 (1945)], valamint Andersag és Westphal [Bér. 70, 2035 (1937)] közleményében.
Katalitikus dehalogénezést csak 2-bróm-tiazol-4karbonsavra írtak le [Erlenmeyer and Morei: Helv. Chim. Acta 25. 1073 (1942)]. A 2-halogénezett tiazolszármazékokat, vagyis az eljárás kiindulási anyagait 2amino-tiazol-származékok diazotálásával és Sandmeyer-reakcióval (lásd például Sava and Maeda: J. Pharm. Soc. Japan 76, 301 (1956) és C. A. 13 875 (1956)] vagy 2-hidroxi-tiazol-származékokból foszforil-kloriddal (a GB 456,751 számú nagy-britanniai szabadalom leírása) vagy α-tiocianáto-ketonokon sósavgázzal végzett gyűrűzárással [Elderfield: Heterocyclic Conpounds, Vol. 5, p. 540 (1957)] állítják elő, amint az a D reakcióvázlaton - ahol R3 jelentése NH2 vagy hidroxil-csoport és X jelentése halogénatom - és az E reakcióvázlaton látható.
A fenti módszereket nem alkalmazták sem a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, sem pedig az (la) képletű vegyület előállítására. Az (la) képletű vegyület előállítására az irodalom szerint egy alkalmas hidroxi-származékot tionil-kloriddal klóroznak (az FR 3,185 M számú francia, a GB 792,158 számú nagybritanniai, illetve az NL 6,510,389 számú holland szabadalom leírása szerinti módon), amint az F reakcióvázlaton látható, ahol A jelentése alkiléncsoport.
Az (la) képletű Clomethiazole a CH 200,248 számú svájci szabadalom leírása szerint előállítható úgy, hogy egy alkalmas 2-merkapto-származékot hidrogén-peroxiddal oxidálunk.
Ismert vegyület a (Ha) képletű 2-klór-4-metil-5-(2klór-etil)-tiazol [Acta Pharm. Suec. 8, p 49 (1982)] és a (Illa) képletű 2-hidroxi-4-metil-5-(2-klór-etil)-tiazol [Acta Pharm. Suec 19, p 37 (1982)], de egyikről sem írták le, hogy közbenső termékként az (la) képletű vegyület előállítására alkalmas lenne.
HU 217 079 Β
R jelentése minden általános képletben a fent megadott.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha egy (V) általános képletű ismert 3,5-diklór-2-alkanon-származékot egy szervetlen izotiocianáttal reagáltatunk, az így kapott (IV) általános képletű 3-tiocianáto-5-klór-2alkanont szerves oldószerben sósavgázzal egy (II) általános képletű 2-klór-4-metil-5-(2-klór-alkil)-tiazollá alakítjuk át, majd ezt a vegyületet szerves oldószerben egy fémkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük, akkor jó kihozatallal megkapjuk az (I) általános képletű 4-metil-5(2-klór-alkil)-tiazol-származékot, amit azután a reakcióelegyből ismert módszerekkel - előnyösen sósavas só alakjában - nagy tisztaságban nyerhetünk ki.
Az (I) általános képletű vegyületek egyszerű módszerekkel savaddíciós sókká alakíthatók. Úgy is eljárhatunk, hogy a (IV) általános képletű vegyületet egy ásványi sav vizes oldatával reagáltatjuk, az így kapott (III) általános képletű 2-hidroxi-4-metil-5-(2-klór-alkil) -tiazol-származékot egy klórozószerrel (II) általános képletű vegyületté alakítjuk át, majd ebből a fenti módon végzett hidrogénezéssel megkapjuk az (I) általános képletű vegyületet.
Találmányunk a következő felismerésen alapul: az (V) általános képletű vegyületekben az α-helyzetű klóratomnak a karbonilcsoporthoz viszonyított reakcióképessége olyan mértékben felülmúlja a másik, vagyis a láncvégi klóratom reakcióképességét, hogy kizárólag (IV) általános képletű vegyületeket kapunk, ditiocianátoketon vagy izotiocianáto-keton képződése még nyomokban sem mutatható ki.
Tiazolgyűrűt tartalmazó (II) általános képletű vegyületeknek (IV) általános képletű vegyületekből történő előállítása az irodalmi ismeretek alapján nem kézenfekvő.
Nem nyilvánvaló, hanem inkább meglepő, hogy a klóratom a (II) általános képletű diklór-származékok tiazolgyűrűjének 2-helyéről szelektív hidrogénezéssel eltávolítható, mert a szakmában jártasak sem tételezték fel, hogy a másik, a láncvégi klóratom ilyen kevéssé aktív lenne.
A (IV) általános képletű vegyületeknek (III) általános képletű 2-hidroxi-tiazol-származékokká történő átalakítása, előnyösen foszforsav jelenlétében, majd a (III) általános képletű vegyületek klórozása - amit a klórozószer enyhe feleslegével a legalkalmasabb oldószerben végzünk - jelentős technológiai és környezetvédelmi előnyökkel jár.
A találmány szerinti módszer, melyet a példákban részletesebben ismertetünk, új, és olyan alternatív szintézisutat képez, amely az (la) képletű Clomethiazole előállítására ismert módszerekből nem vezethető le.
Az alábbiakban a találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítását az (la) képletű vegyület előállításán mutatjuk be.
Egy ismert (Va) képletű vegyületből [Acta Chem. Hung. 3, 157 (1953)] vízben, szerves oldószerben vagy víz és egy szerves oldószer elegyében szervetlen tiocianátokkal, előnyösen nátrium-, kálium- vagy ammónium-tiocianáttal előállítunk egy (IVa) képletű vegyületet. Oldószerként előnyösen szerves oldószert, például acetont, metil-etil-ketont, etil-acetátot, butil-acetátot, metanolt, etanolt, izopropil-acetátot vagy etil-propionátot alkalmazunk.
A reakciót 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontján, a szervetlen rodanid 1 ekvivalensnyi mennyiségével vagy enyhe (1-5 mól%-os) feleslegével hajtjuk végre.
A (Ha) általános képletű diklórszármazék előállítására egy szerves oldószerben oldott (IVa) képletű vegyületet vízmentes sósavgázzal reagáltatunk. Oldószerként a legelőnyösebben vízzel nem elegyedő étereket és észtereket - mint etil-acetát, butil-acetát, diizopropiléter - alkalmazunk. Előnyösen alkalmazhatók továbbá kis szénatomszámú alifás alkoholok - mint metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, butanol kis szénatomszámú zsírsavak - mint ecetsav és propionsav valamint halogénezett szénhidrogének, mint például szén-tetraklorid, kloroform vagy 1,2-diklór-etán.
A reakciót 0 és 100 °C, előnyösen 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (Ha) képletű vegyület szelektív hidrogénezését szerves oldószerben fémkatalizátor jelenlétében végezzük.
Fémkatalizátorként előnyösen aktív szénen megkötött vagy szelént tartalmazó palládiumot (lásd a WO89/2429 számú PCT szabadalmi bejelentés 1., 3. és 5. példájában) alkalmazunk, de használhatunk ródiumot vagy ruténiumot tartalmazó katalizátort is.
Szerves oldószerként használhatunk kis szénatomszámú alifás alkoholokat - mint metanol, etanol, n-propanol, izopropanol alifás karbonsavak kis szénatomszámú észtereit - mint etil-acetát, butil-acetát, metil-acetát, izopropil-acetát, vagy etilpropionát aromás szénhidrogéneket, mint benzol vagy toluol; vagy nyílt szénláncú étereket, mint celloszolv, metilcelloszolv, butilcelloszolv, dimetilcelloszolv vagy diglyme.
A hidrogénezést végezhetjük atmoszferikus nyomáson vagy kis túlnyomáson (0,05-0,7 MPa).
Az (la) képletű tiazolszármazék képződésekor sósav hasad le, ezt azután az (la) képletű vegyület hidrokloridjának alakjában nyerhetjük ki.
Ha a hidrogénezéshez savmegkötő szerként működő alkálifém-hidroxidokat - például nátrium- vagy kálium-hidroxidot - vagy szerves bázisokat, például trietil-amint alkalmazunk, akkor magát az (la) általános képletű szabad bázist kapjuk.
A (Illa) képletű vegyület előállításakor a (IVa) képletű α-tiocianáto-keton vegyületet foszforsav vizes oldatával kezeljük, ez esetben nincs szükség szerves oldószerre, és nem lépnek fel korróziós problémák, mint az ismert ecetsavas-tömény kénsavas, illetve ecetsavastömény sósavas reagensek alkalmazásakor.
A reakciót 50 és 120 °C, előnyösen 90 és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (Illa) képletű vegyületek klórozásához klórozószerként, például foszforil-kloridot, foszfor-pentakloridot vagy foszfor-trikloridot használunk.
Szerves oldószerként előnyösen halogénezett alifás szénhidrogéneket - mint 1,2-diklór-etán, 1,1,2-klór3
HU 217 079 Β etán, triklór-etilén vagy 1,1,2,2,-tetraklór-etán -, aromás szénhidrogéneket - mint benzol, toluol, xilol -, különösen előnyösen halogénezett aromás szénhidrogéneket - mint 1,2-diklór-benzol vagy 1,2,4-triklór-benzol - használhatunk.
A reakciót 80 és 150 °C, előnyösen 100 és 140 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az egyéb (I), (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületeket előnyösen szintén a fenti módszerekkel állítjuk elő.
Az olyan (V) általános képletű vegyület előállítását, melyekre vonatkozóan irodalmi forrás nem található, a példákban íijuk le.
Az alábbi példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják.
1. példa
77,8 g (0,5 moi), az Acta Chim Hung. [3, 157 (1953)] szerinti módon előállított 3,5-diklór-2-pentanonhoz 49,9 g (0,513 mól) kálium-rodanidot adunk 500 ml acetonban oldva. Az oldatot keverés közben 4 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a kicsapódott kálium-kloridot leszűrjük, és acetonnal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot benzolban oldjuk, és a benzolos oldatot vízzel háromszor átmossuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás után a benzolt ledesztilláljuk, így 62,2 g vörös olaj alakjában megkapjuk a 3-tiocianáto-5-klór-2-pentanont (kihozatal: 93%). Csökkentett nyomáson desztillálva halványsárga olajat kapunk, forráspontja 26,6 Pa nyomáson 112 °C, törésmutatója nD 20= 1,5110. Az infravörös spektrum izotiocianát jelenlétét nem mutatja.
Elemanalízis-eredmények:
C% H% N% Cl% S%
számított
(a C6H8C1NOS
képlet alapján): 40,56 4,53 7,88 19,95 18,04
mért: 41,25 4,59 8,13 20,32 17,90
Az NMR-eredmények a feltételezett szerkezetet alátámasztják.
2. példa
155,5 g (1 mól) 3,5-diklór-2-pentanont és 83 g (1,024 mól) kálium-rodanidot 1 liter metil-etil-ketonban oldva keverés közben 1 órán át forralunk, és ezután az 1. példában leírt eljárást követjük. Ily módon 171 g 3-tiocianáto-5-klór-2-pentanont kapunk (kihozatal: 96,2%), amely desztillálás után az 1. példában kapott termékkel minden tekintetben azonos.
3. példa cm3 metil-etil-ketonban 7,8 g (0,05 mól) 3,5-diklór-2-pentanont és 3,9 g (0,051 mól) ammónium-rodanidot szuszpendálunk, a szuszpenziót keverés közben 1 órán át forraljuk, és ezután az 1. példában leírt eljárást követjük. Ily módon 8,5 g 3-tiocianáto-5-klór-2-pentanont kapunk (kihozatal: 95,5%), amely desztillálás után az 1. példában kapott termékkel minden tekintetben azonos.
4. példa
7,8 g (0,05 mól) 3,5-diklór-2-pentanont és 4,15 g (0,051 mól) nátrium-rodanidot 50 cm3 etanolban oldva keverés közben 2 órán át forralunk, és ezután az 1. példában leírt eljárást követjük. Ily módon 7,7 g 3-tiocianáto-5-klór-2-pentanont kapunk (kihozatal: 87%), amely desztillálás után az 1. példában kapott termékkel minden tekintetben azonos.
5. példa
4,86 g (0,05 mól) kálium-rodanidot 10 cm3 vízben oldunk, hozzáadunk 7,8 g (0,05 mól) 3,5-diklór-2pentanont, és a reakcióelegyet 3 órán át 80 °C-os hőmérsékleten keveijük. Lehűlés után a kivált olajat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 20 cm3 benzollal kirázzuk. Az elválasztott olajat a benzolos oldattal összeöntjük, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és bepárlás után 7,4 g 3-tiocianáto-5-klór-2-pentanont kapunk (kihozatal: 83,5%), amely desztillálás után az 1. példában kapott termékkel minden tekintetben azonos.
6. példa
ΥΙ,Ί g (0,1 mól) 3-tiocianáto-5-klór-2-pentanont 170 cm3 vízmentes etil-acetátban oldunk, és az oldatot sósavgázzal telítjük. A reakcióelegy hőmérsékletét jéghűtéssel 10 °C alatt tartjuk. Az így kapott oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Másnap az oldatot jégre öntjük, pH-ját 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal 6 és 7 közötti értékre állítjuk be. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 150 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az összeöntött etil-acetátos oldatokat vízzel és 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesre mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot csökkentett nyomáson desztillálva 14,8 g 2-klór-4-metil-5-(2-klór-etil)-tiazolt kapunk halványsárga olaj alakjában (kihozatal: 75,5%). Forráspontja 40 Pa nyomáson 104 °C, törésmutatója nD 20= 1,5505.
Elemanalízis-eredmények:
C% H% N% Cl% S%
számított
(a C6H7C12NS
képlet alapján): 36,70 3,39 7,14 36,15 16,35
mért: 37,01 3,71 7,48 35,40 15,97
Az NMR-eredmények a feltételezett szerkezetet alátámasztják. A termék a gázkromatográfiás meghatározás alapján több mint 95%-ot tartalmaz a kívánt vegyületből.
7. példa g (0,14 mól) 3-tiocianáto-5-klór-2-pentanont 170 cm3 vízmentes butil-acetátban oldunk, és az oldatot 0 °C-on sósavgázzal telítjük. Az oldatba telítésig vezetjük a sósavgázt, közben a hőmérsékletét jéghűtéssel 10 °C alatt tartjuk. A telítés után a reakcióelegyet további 20 percen át keveijük, majd a hőmérsékletét lassan 40 °C-ra emeljük. Ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet 20 percig keveijük, azután szobahőmérsékletre hűtjük, majd jégre öntjük. A keverék pH-ját 40%-os nát4
HU 217 079 Β rium-hidroxid-oldat hozzáadásával 7 és 8 közötti értékre állítjuk be. A továbbiakban a keveréket a 6. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. Ily módon 20,8 g 2-klór-4metil-5-(2-klór-etil)-tiazolt kapunk (kihozatal: 76%), amely minden tekintetben azonos a 6. példában kapott termékkel.
8. példa
A 7. példa szerinti módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy butil-acetát helyett abszolút etanolt használunk. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizet és pH = 7-es érték eléréséig 20%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A továbbiakban a 7. példában leírtak szerint járunk el. Ily módon 17 g 2-klór-4-metil-5(2-klór-etil)-tiazolt kapunk (kihozatal: 62%), amely minden tekintetben azonos a 6. példában kapott termékkel.
9. példa
A 6. példa szerinti módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy butil-acetát helyett diizopropil-étert használunk. Ily módon 14 g 2-klór-4-metil-5-(2-klór-etil)tiazolt kapunk (kihozatal: 74%), amely minden tekintetben azonos a 6. példában kapott termékkel.
10. példa
A 8. példa szerinti módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy abszolút etanol helyett ecetsavat használunk. Ily módon 20,2 g 2-klór-4-metil-5-(2-klór-etil)tiazolt kapunk (kihozatal: 73,5%), amely minden tekintetben azonos a 6. példában kapott termékkel.
11. példa
A 6. példa szerinti módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy etil-acetát helyett szén-tetrakloridot használunk. Ily módon 12 g 2-klór-4-metil-5-(2-klór-etil)tiazolt kapunk (kihozatal: 61%), amely minden tekintetben azonos a 6. példában kapott termékkel.
12. példa
360 cm3 85%-os foszforsavhoz keverés közben 355,3 g (2 mól) desztillált 3-tiocianáto-5-klór-2-pentanont adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét vízfürdőn 1 óra alatt 95 °C-ra emeljük, majd az elegyet fél órán át 95 és 100 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A barna oldatot 20 °C-ra hűtjük, majd 660 cm3 vízbe öntjük. A kicsapódott bézs színű kristályokat félórás keverés után vákuumszűréssel eltávolítjuk, vízzel semlegesre mossuk, majd vákuumban, 60 °C-on megszárítjuk. 337 g 2-hidroxi-4-metil-5-(2-klór-etil)-tiazolt kapunk halvány bézs színű anyag alakjában (kihozatal: 95%). Olvadáspontja 151-152 °C, benzolból végzett átkristályosítás után 157-158 °C.
Elemanalízis-eredmények:
C% H% N% S% Cl%
számított
(a C6H8C1NOS
képlet alapján): 40,56 4,53 7,88 18,04 19,95
mért: 40,74 4,52 7,57 17,94 19,68
A feltételezett szerkezetet az IR- és NMR-eredmények is alátámasztják.
13. példa
A 12. példában leírt eljárást követjük, csak desztillálatlan - a gázkromatográfiás meghatározás szerint 80%-os - 3-tiocianáto-5-klór-2-pentanont használunk. 234 g 2-hidroxi-4-metil-5-(2-klór-etil)-tiazolt kapunk (kihozatal: 95%), olvadáspontja 141-146 °C.
14. példa
177,6 g (1 mól) 2-hidroxi-4-metil-5-(2-klór-etil)tiazolt 530 cm3 vízmentes klór-benzolban szuszpendálva keverés közben 100 °C-ra melegítünk. A reakcióelegybe 30 perc alatt 306,6 g (2 mól) foszforil-kloridot folyatunk bele, majd a sósavfejlődés megszűnéséig (körülbelül 2 órán át) keverjük. Ezután 20 °C-ra lehűtve
1,5 kg jégre öntjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 200 cm3 klór-benzollal extraháljuk. Az összeöntött klór-benzolos fázisokat vízzel, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal savmentesre mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A barna maradékot vákuumban frakcionáljuk. Ily módon 145 g 2klór-4-metil-5-(2-klór-etil)-tiazolt kapunk (kihozatal: 74%). Forráspontja 53,2 Pa nyomáson 102 °C, törésmutatója nD20= 1,5512, nD30= 1,54 68.
Tisztasága (gázkromatográfiával mérve) 99,4%. Elemanalízis-eredmények:
C% H% N% Cl% S%
számított
(a C6H7C12NS
képlet alapján): 36,70 3,59 7,14 36,15 16,35
mért: 36,98 3,68 7,28 35,70 16,05
A feltételezett szerkezetet az NMR- és az IR-eredmények is alátámasztják.
75. példa g (0,32 mól) 2-klór-4-metil-5-(2-klór-etil)tiazolt 630 cm3 96%-os etanolban oldunk, és hozzáadunk 9 g nedves, aktív szénen kötött, 8% palládiumtartalmú palládium katalizátort. A keveréket atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A reakció befejeződését a hidrogénfogyasztás megszűnése jelzi. A katalizátor leszűrése után az oldatot bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH - 7-re semlegesítjük. Az elválasztott olajat kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldat bepárlása után kapott maradékot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
Ily módon 47 g 4-metil-5-(2-klór-etil)-tiazolt kapunk (kihozatal: 91%). Forráspontja 0,93 KPa nyomáson 105 °C, törésmutatója nD 20= 1,5430. Hatóanyagtartalma (gázkromatográfiával mérve) 98,8%.
A termék infravörös és NMR-spektruma az autentikus mintáéval megegyező.
16. példa
A 15. példa szerinti módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a hidrogénezést 0,3 MPa nyomáson hajtjuk végre.
HU 217 079 Β
Ily módon 45,6 g 4-metil-5-(2-klór-etil)-tiazolt kapunk (kihozatal: 90%), amely minden tekintetben azonos a 15. példában kapott termékkel.
17. példa
A 15. példa szerinti módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy etanol helyett metanolt használunk.
Ily módon 42,9 g 4-metil-5-(2-klór-etil)-tiazolt kapunk (kihozatal: 83%), amely minden tekintetben azonos a 15. példában kapott termékkel.
18. példa
A 15. példa szerinti módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy bepárlás után a szilárd maradékot elkülönítjük.
Ily módon 61,5 g 4-metil-5-(2-klór-etil)-tiazolt kapunk (kihozatal: 97%), amelynek olvadáspontja vízmentes etanolból végzett átkristályositás után 136-137 °C. Elemanalízis-eredmények
C% H% N% Cl%
számított
(a C6H9C12NS
képlet alapján): 36,37 4,58 7,07 35,79
méret: 36,18 4,52 7,10 35,89
19. példa
A 15. példa szerinti módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a katalizátor leszűrése után kapott oldathoz acetont adunk, és a kicsapódott szilárd anyagot leszólj ük.
Ily módon 59,4 g 4-metil-5-(2-klór-etil)-tiazolhidrokloridot kapunk (kihozatal: 93,7%), amelynek olvadáspontja vízmentes etanalból végzett átkristályosítás után 137-137,5 °C.
Elemanalízis-eredmények
C% H% N% Cl%
számított
(a C6H9C12NS
képlet alapján): 36,37 3,59 4,58 35,79
mért: 36,17 4,51 7,12 35,89
20. példa
A 15. példa szerinti módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy katalizátorként 9 g, aktív szénen kötött, szelént tartalmazó palládiumot használunk. Ezt a katalizátort a WO-89/2429 számú PCT szabadalmi bejelentés 5. példájában (12. oldal) leírt módon állítjuk elő.
Ily módon 46,2 g 4-metil-5-(2-klór-etil)-tiazolt kapunk (kihozatal: 89,4%), amely fizikai tulajdonságai és hatóanyag-tartalma tekintetében azonos a 15. példában kapott termékkel.
21. példa
155,5 g (1 mól) 3,5-diklór-2-pentanont 1 liter butilacetátban oldunk, és hozzáadunk 83 g (1,024 mól) nátrium-rodanidot. A kapott szuszpenziót forró vízfürdőn 4 órán át keverjük. Lehűlés után a kivált nátrium-kloridot leszűrjük, a szűrletet vízzel háromszor átmossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd a butil-acetátot ledesztilláljuk róla.
így 168 g 3-tiocianáto-5-klór-2-pentanont kapunk (kihozatal: 94%) vörös olaj alakjában, amely desztillálás után az 1. példában kapott termékkel azonos.
22. példa
155,5 g (1 mól) 3,5-diklór-2-pentanont 1 liter butilacetátban oldunk, és hozzáadunk 83 g (1,024 mól) nátrium-rodanidot. A kapott szuszpenziót forró vízfürdőn 4 órán át keveijük. Lehűlés után a kivált nátrium-kloridot leszűijük, a szűrletet vízzel háromszor átmossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószer leszűrése után kapott halvány vörösesbarna szűrletet jeges vízzel 10 °C alá hűtjük, keverés közben sósavgázzal telítjük, miközben a hőmérsékletét 10 °C alatt tartjuk. Telítés után a reakcióelegyet továbbra is hűtve 20 percig keveijük, majd a hőmérsékletét lassan 40 °C-ra emeljük. Ezen a hőmérsékleten további 20 percig keveijük, majd szobahőmérsékletre lehűtve jégre öntjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 150 cm3 butil-acetáttal kirázzuk. Az összeöntött butil-acetátos oldatokat vízzel, majd 5%-os nátriumhidrogén-karbonát-oldattal semlegesre mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot csökkentett nyomáson ledesztilláiva 121 g 2klór-4-metil-5-(2-klór-etil)-tiazolt kapunk (kihozatal: 74%) halványsárga olaj alakjában, amely az 14. példában kapott termékkel minden tekintetben azonos.
23. példa
Az 1. példában leírt módon járunk el, 8,45 g (0,05 mól) 3,5-diklór-2-hexanont, 5 g kálium-rodanidot és 50 cm3 acetont használunk.
8,9 g 3-tiocianáto-5-klór-2-hexanont kapunk (kihozatal: 93%). Ez csökkentett nyomáson ledesztillálva halványsárga olaj, forráspontja 53,3 Pa nyomáson 107-108 °C, törésmutatója nD 20= 1,5050.
Az IR-spektrum alapján a termék izocianátot nem tartalmaz.
Eleamanalízis eredmények
C% H% N% Cl% S%
számított
(a C7H10C1NOS
képlet alapján): 43,82 5,25 7,30 18,50 16,72
mért: 43,57 5,96 7,61 18,36 16,58
24. példa
Az 1. példában leírt módon járunk el, 18,3 g (0,1 mól) 3,5-diklór-2-heptanont, 10 g (0,102 mól) kálium-rodanidot és 100 cm3 acetont használunk.
19,1 g 3-tiocianáto-5-klór-2-heptanont kapunk (kihozatal: 93%). Ez csökkentett nyomáson ledesztillálva halványsárga olaj, forráspontja 53,3 Pa nyomáson 124 °C, törésmutatója nD 20= 1,4983.
Az IR-spektrum alapján a termék izocianátot nem tartalmaz.
Elemanalízis-eredmények:
C% H% N% Cl% S%
számított
(a C8H12C1NOS
képlet alapján): 46,70 5,88 6,80 17,23 15,58
mért: 46,93 5,69 6,68 16,87 13,37
HU 217 079 Β
25. példa
A 7. példában leírt módon járunk el, 9,6 g (0,05 mól) 3-tiocianáto-5-klór-2-hexanont és 55 cm3 butil-acetátot használunk.
7,7 g 2-klór-4-metil-5-(2-klór-propil)-tiazolt kapunk színtelen folyadék alakjában (kihozatal: 80%), forráspontja 66,6 Pa nyomáson 96 °C, törésmutatója nD2<>= 1,5400.
Elemanalízis-eredmények:
C% H% N% Cl% S%
számított
(a C7H9C12NS
képlet alapján): 40,00 4,31 6,66 33,74 15,26
mért: 39,75 4,24 6,70 33,68 14,82
Az IR- és NMR-eredmények a feltételezett szerkezetet alátámasztják.
26. példa
A 7. példában leírt módon járunk el, 10,25 g (0,05 mól) 3-tiocianáto-5-klór-2-heptanont és 55 cm3 butil-acetátot használunk.
8,9 g 2-klór-4-metil-5-(2-klór-butil)-tiazolt kapunk színtelen folyadék alakjában (kihozatal: 79,5%), forráspontja 53,2 Pa nyomáson 108 °C, törésmutatója nD 20= 1,52 63.
Elemanalízis-eredmények:
C% H% N% Cl% S%
számított
(a C8H,,C12NS
képlet alapján): 42,86 4,94 6,28 31,63 14,30
mért: 43,07 4,79 6,13 31,33 14,20
Az IR- és NMR-eredmények a feltételezett szerkezetet alátámasztják.
27. példa
A 15. példában leírt módon járunk el, 7 g (0,033 mól) 2-klór-4-metil-5-(2-klór-propil)-tiazolt, 60 cm3 96%-os etanolt és 1 g nedves, aktív szénen kötött, 8% palládiumtartalmú katalizátort használunk.
g 4-metil-5-(2-klór-propil)-tiazolt kapunk színtelen folyadék alakjában (kihozatal: 86%), fonáspontja 40 Pa nyomáson 78 °C, törésmutatója nD 20= 1,5330.
Elemanalízis-eredmények:
C% H% N% Cl% S%
számított
(a C7H1OC1NS
képlet alapján): 47,30 5,73 7,97 20,17 18,24
mért: 47,53 5,25 7,63 20,46 18,18
Az IR- és NMR-eredmények a feltételezett szerkezetet alátámasztják.
28. példa
A 15. példában leírt módon járunk el, 5,3 g (0,024 mól) 2-klór-4-metil-5-(2-klór-butil)-tiazolt, 50 cm3 96%-os etanolt és 0,9 g nedves, aktív szénen kötött, 8% palládiumtartalmú katalizátort használunk.
3,7 g 4-metil-5-(2-klór-butil)-tiazolt kapunk színtelen folyadék alakjában (kihozatal: 86%), fonáspontja
66,5 Pa nyomáson 94 °C, törésmutatója nD 20= 1,5263.
Elemanalízis-eredmények:
C% H% N% Cl% S%
számított
(a C8H12C1NS
képlet alapján): 50,64 6,37 7,38 18,69 16,90
mért: 49,98 6,21 7,12 18,20 17,08
Az IR- és NMR-eredmények a feltételezett szerkezetet alátámasztják.
29. példa
A 12. példában leírt módon járunk el, 15,3 g (0,05 mól) 3-tiocianáto-5-klór-2-hexanont és 16 cm3 83 %-os foszforsavat használunk.
11,2 g 2-hidroxi-4-metil-5-(2-klór-propil)-tiazolt kapunk (kihozatal: 73%), olvadáspontja 91-93 °C.
Elemanalízis-eredmények:
C% H% N% Cl% S%
számított
(a C7H10C1NOS
képlet alapján): 43,85 5,25 7,30 18,49 16,72
mért: 43,52 5,12 7,05 18,50 16,82
Az IR- és NMR-eredmények a feltételezett szerkezetet alátámasztják.
30. példa
A 12. példában leírt módon járunk el, 13,3 g (0,064 mól) 3-tiocianáto-5-klór-2-heptanont és 14 cm3 85 %-os foszforsavat használunk.
9,5 g 2-hidroxi-4-metil-5-(2-klór-butil)-tiazolt kapunk (kihozatal: 71,5%), olvadáspontja 84-85 °C. Elemanalízis-eredmények:
C% H% N% Cl% S%
számított
(aC8H12ClNOS
képlet alapján): 46,70 5,88 6,80 17,23 15,58
mért: 46,04 5,61 6,20 16,98 15,30
Az IR- és NMR-eredmények a feltételezett szerkezetet alátámasztják.
31. példa
A 14. példában leírt módon járunk el, 9,7 g (0,05 mól) 2-hidroxi-4-metil-5-(2-klór-propil)-tiazolt, 15,3 g (0,1 mól) foszforil-kloridot és 26 cm3 vízmentes klór-benzolt használunk.
8,4 g 2-klór-4-metil-5-(2-klór-propil)-tiazolt kapunk (kihozatal: 83,3%) színtelen olaj alakjában. Forráspontja 80 Pa nyomáson 102 °C, törésmutatója nD 20= 1,5400.
Elemanalízis-eredmények:
C% H% N% Cl% S%
számított
(a C7H9C12NS
képlet alapján): 40,00 4,31 6,66 33,74 15,26
mért: 39,85 4,35 6,76 33,65 14,95
Az IR- és NMR-eredmények a feltételezett szerkezetet alátámasztják.
32. példa
A 14. példában leírt módon járunk el, 7,4 g (0,036 mól) 2-hidroxi-4-metil-5-(2-klór-butil)-tiazolt,
HU 217 079 Β g (0,072 mól) foszforil-kloridot és 19 cm3 vízmentes klór-benzolt használunk.
6,7 g 2-klór-4-metil-5-(2-klór-butil)-tiazolt kapunk (kihozatal: 83,3%) színtelen olaj alakjában. Forráspontja 53,2 Pa nyomáson 108 °C, törésmutatója nD II. * * * * * * * * 20= 1,5352.
Elemanalízis-eredmények:
C% H% N% Cl% S%
számított
(aC8HHCl2NS
képlet alapján): 42,86 4,94 6,28 31,63 14,30
mért: 42,98 4,81 6,21 31,44 14,20
Az IR- és NMR-eredmények a feltételezett szerkezetet alátámasztják.
A következőkben a fenti példák kiindulási anyagainak előállítását ismertetjük.
I. példa
3,5-diklór-hexanon \Ί,Ί g (0,1 mól), a J. Am. Chem. Soc 67, 398 (1945) szerinti módon előállított a-klór-a-aceto-τvalerolakton és 35 cm3 abszolút sósav keverékét lassan, keverés közben 90 °C-ra melegítjük, és a keverést a gázfejlődés megszűnéséig folytatjuk. Az így kapott sötét oldatot lehűtjük, 100 cm3 vízbe öntjük, az elváló olajat kloroformmal extraháljuk. A kloroformtartalmú oldatot 50 cm3 5%-os nátrium-hirodgén-karbonát-oldattal mossuk, majd bepárlás után a visszamaradt olajat vákuumban ledesztilláljuk. Ily módon 5 g 3,5-diklór-2-hexanont kapunk színtelen olaj alakjában (kihozatal: 30%), forráspontja 26,6 Pa nyomáson 38 °C.
Elemanalízis-eredmények:
C% H% Cl%
számított
(aC6H10Cl2O
képlet alapján): 42,62 5,96 41,94
mért: 42,77 5,76 41,50
Az IR- és NMR-eredmények a feltételezett szerkezetet alátámasztják.
II. példa
3,5-diklór-2-heptanon
a) a-klór-a-acetil-T-etil-x-butirolakton
58,2 g (0,37 mól), a J. Pharm. Sci. 52, 733 (1963) szerinti módon előállított a-acetil-x-etil-butirolaktont cm3 benzolban oldunk, és keverés közben 2 óra alatt cseppenként hozzáadunk 50 g (0,37 mól) szulfuril-kloridot, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 5 és °C között tartjuk. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten addig keverjük, míg a gázfejlődés megszűnik. Ezután 400 cm3 vízbe öntjük, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 200 cm3 benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd bepárlás után a visszamaradt olajat vákuumban ledesztilláljuk. Ily módon 58,9 g-ot kapunk a cím szerinti vegyületből színtelen olaj alakjában (kihozatal: 82,5%), forráspontja
Pa nyomáson 91 °C.
Elemanalízis-eredmények:
C% H% Cl%
számított
(aC8HHC103
képlet alapján): 50,40 5,81 18,60
mért: 50,63 5,55 18,84
b) 3,5-diklór-2-heptanon
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerinti módon állítjuk elő 49 g (0,26 mól) a-klór-a-acetil-x-etil-xbutirolaktonból és 98 cm3 abszolút sósavból kiindulva. Desztillálás után 22 g-ot kapunk a cím szerinti vegyületből (kihozatal: 47%), forráspontja 133,3 Pa nyomáson 68-70 °C, törésmutatója nD 20= 1,4600. Elemanalízis-eredmények:
C% H% Cl%
számított
(a C7H12C12O
képlet alapján): 45,91 6,60 38,73
mért: 45,66 6,55 38,90

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyület - ahol R jelentése a 2-es pozícióban klóratommal szubsztituált 2-5 szénatomos alkilcsoport - és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű 3-tiocianáto-5-klór-2-alkanon-származékot - ahol R jelentése a fenti egy (II) általános képletű 2-klór-4-metil-5-(2-klóralkil)-tiazol-származék előállítására szerves oldószerben sósavgázzal kezelünk, vagy egy (III) általános képletű 2-hidroxi-4-metil-5-(2klór-alkil)-tiazol-származék előállítására foszforsav vizes oldatával reagáltatunk, és az így kapott (III) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű 2-klór4-metil-5-(2-klór-alkil)-tiazol-származék előállítására klórozószerrel kezeljük, majd a kapott (II) általános képletű vegyületet szerves oldószerben egy fémkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fenti - vagy sósavas sóját ismert módszerrel egy másik savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy az (I) általános képletű vegyületet ahol R jelentése a fenti - savaddíciós sójából felszabadítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R jelentésében 2-klór-etil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezéshez aktív szénen megkötött, adott esetben szelént tartalmazó palládium katalizátort használunk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést egy savmegkötő szer, előnyösen trietil-amin jelenlétében végezzük.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként alifás alkoholokat, alifás alkoholoknak zsírsavakkal képzett észte8
    HU 217 079 Β reit, aromás szénhidrogéneket vagy nyílt szénláncú étereket használunk.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést atmoszferikus vagy nagyobb, de legfeljebb 0,7 MPa nyomáson hajtjuk végre.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzárási reakciót - melynek során a (IV) általános képletű vegyületet (II) általános képletű vegyületté alakítjuk át - egy vízmentes, a vízzel nem elegyedő oldószerben, előnyösen butil-acetátban hajtjuk végre.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzárási reakciót - melynek során a (IV) általános képletű vegyületet (II) általános képletű vegyületté alakítjuk át - 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  9. 9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyüle5 tét 50 és 120 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk foszforsav vizes oldatával.
  10. 10. Az 1-6. vagy 9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyület klórozásához foszforil-kloridot,
    10 foszfor-pentakloridot vagy foszfor-trikloridot használunk.
  11. 11. Az 1-6. vagy 9-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyület klórozását egy halogénezett aromás
  12. 15 oldószerben végezzük.
HU9401262A 1991-10-30 1992-10-30 Új eljárás 5-(2-klór-alkil)-tiazol-származékok előállítására HU217079B (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9401262A HU217079B (hu) 1991-10-30 1992-10-30 Új eljárás 5-(2-klór-alkil)-tiazol-származékok előállítására

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU3402/91A HU215840B (hu) 1991-10-30 1991-10-30 Eljárás 2-klór-tiazol-származékok előállítására
HU913404A HU207724B (en) 1991-10-30 1991-10-30 New process for producing thiazols
HU3403/91A HU215850B (hu) 1991-10-30 1991-10-30 Eljárás tiocianáto-keton-származékok előállítására
HU9201125A HUT66222A (en) 1992-04-03 1992-04-03 2-hydroxy-4-methyl-5-halogenoalkyl-1,3-thiazole derivatives and process for producing them
HUP9201124A HU215849B (hu) 1992-04-03 1992-04-03 Eljárás 2-klór-4-metil-5-(halogén-alkil)-1,3-tiazol-származékok előállítására
HU9401262A HU217079B (hu) 1991-10-30 1992-10-30 Új eljárás 5-(2-klór-alkil)-tiazol-származékok előállítására

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401262D0 HU9401262D0 (en) 1994-08-29
HUT70739A HUT70739A (en) 1995-10-30
HU217079B true HU217079B (hu) 1999-11-29

Family

ID=27517525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401262A HU217079B (hu) 1991-10-30 1992-10-30 Új eljárás 5-(2-klór-alkil)-tiazol-származékok előállítására

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5648498A (hu)
EP (2) EP0619815B1 (hu)
JP (1) JP3190959B2 (hu)
KR (1) KR100218131B1 (hu)
AT (1) ATE151761T1 (hu)
AU (1) AU664868B2 (hu)
CA (1) CA2121488A1 (hu)
CZ (1) CZ283402B6 (hu)
DE (1) DE69219154T2 (hu)
DK (1) DK0619815T3 (hu)
ES (1) ES2100365T3 (hu)
FI (1) FI105476B (hu)
GR (1) GR3023842T3 (hu)
HK (1) HK93397A (hu)
HR (1) HRP921128B1 (hu)
HU (1) HU217079B (hu)
IL (1) IL103586A (hu)
IS (1) IS1688B (hu)
LV (1) LV12130B (hu)
NO (1) NO304650B1 (hu)
PL (1) PL172013B1 (hu)
SI (1) SI9200292B (hu)
SK (1) SK279665B6 (hu)
WO (1) WO1993009107A1 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19548417A1 (de) * 1995-12-22 1997-06-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-chlormethylthiazol
HUP0900267A2 (en) 2009-04-30 2011-03-28 Sanofi Aventis Process for preparing of thiazole amines and intermediates thereof

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1808893A (en) * 1931-06-09 Leon c
GB456751A (en) * 1935-05-13 1936-11-13 Ig Farbenindustrie Ag Process for the manufacture of 4-alkyl-5-hydroxy-alkylthiazoles
CH200248A (de) * 1937-03-12 1938-09-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Darstellung von 4-Methyl-5-B-chloräthylthiazol.
US2395453A (en) * 1944-02-26 1946-02-26 Rohm & Haas Beta-thiocyano ketones and method for their preparation
FR1274353A (fr) * 1955-09-28 1961-10-27 Procédé de préparation des méthyl-4 bêta-halogénoéthyl-5 thiazoles et de leurs sels
DE1082903B (de) * 1957-10-11 1960-06-09 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Rhodanverbindungen
DE1515197C3 (de) * 1964-05-06 1974-08-15 Steigerwald Strahltechnik Gmbh, 8000 Muenchen Energiestrahl-Schweiß verfahren
BE668231A (hu) * 1964-08-12
US3670004A (en) * 1969-01-07 1972-06-13 Buckman Labor Inc Thiocyano substituted acrylates and propionates and their use as pesticides
FR2152345A1 (en) * 1971-09-06 1973-04-27 Roussel Uclaf Alpha-(2-thiazolyl)oxyalkanoic acids and derivatives - - with analgesic,antiinflammatory and antipyretic activity
DE2236796A1 (de) * 1972-07-27 1974-02-07 Georg Dipl Chem Dr Herbertz 2-hydroxy-4-methyl-5-(2-chloraethyl)thiazol
DE2423981A1 (de) * 1974-05-17 1975-11-27 Bayer Ag Alpha - halogenketone
DE2339109A1 (de) * 1973-08-02 1975-02-20 Bayer Ag Alpha-halogenketone
DE2823658A1 (de) * 1978-05-30 1979-12-06 Bayer Ag Mittel zur bekaempfung von pflanzenbakteriosen
US4377693A (en) * 1979-10-01 1983-03-22 Monsanto Company 2-Chloro-4,5-disubstituted-thiazoles useful as herbicidal safeners
US4284426A (en) * 1979-10-01 1981-08-18 Monsanto Company 2-Chloro-4,5-disubstituted-thiazoles useful as herbicidal safeners
US4284784A (en) * 1980-05-22 1981-08-18 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 4-methyl thiazole
SU943233A1 (ru) * 1980-07-18 1982-07-15 Ереванский государственный университет @ -Роданвинилметилкетон в качестве мономера дл синтеза ионитов и полиэлектролитов и способ его получени
GB8705447D0 (en) * 1987-03-09 1987-04-15 Autopia Terakat Accessories Lt Glass frail
US4822813A (en) * 1987-03-11 1989-04-18 Uniroyal Chemical Ltd./Uniroyal Chemical Ltee 3-(2-Haloalkyl)-1,4-oxathiins and 2-(2-haloalkyl)-1,4-dithiins, and treatment of leukemia and tumors therewith
SE8900564D0 (sv) * 1989-02-17 1989-02-17 Astra Ab Novel medicinal use
US5180833A (en) * 1990-03-16 1993-01-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for the preparation of chlorothiazole derivatives
HU206198B (en) * 1990-09-21 1992-09-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing rhodanidoisobutyric acid

Also Published As

Publication number Publication date
HUT70739A (en) 1995-10-30
JPH07503233A (ja) 1995-04-06
NO941567L (hu) 1994-06-22
CZ103494A3 (en) 1995-11-15
US5534644A (en) 1996-07-09
DE69219154T2 (de) 1997-07-24
ES2100365T3 (es) 1997-06-16
HRP921128B1 (en) 1998-10-31
FI941996A (fi) 1994-04-29
SK50194A3 (en) 1995-02-08
SI9200292A (en) 1993-06-30
SK279665B6 (sk) 1999-02-11
EP0619815B1 (en) 1997-04-16
IS3937A (is) 1993-05-01
ATE151761T1 (de) 1997-05-15
SI9200292B (sl) 1999-06-30
EP0619815A1 (en) 1994-10-19
LV12130B (en) 1999-02-20
PL172013B1 (pl) 1997-07-31
IL103586A (en) 1997-09-30
GR3023842T3 (en) 1997-09-30
DE69219154D1 (de) 1997-05-22
WO1993009107A1 (en) 1993-05-13
HRP921128A2 (en) 1995-10-31
HK93397A (en) 1997-08-01
NO304650B1 (no) 1999-01-25
CZ283402B6 (cs) 1998-04-15
EP0546306A1 (en) 1993-06-16
FI105476B (fi) 2000-08-31
AU664868B2 (en) 1995-12-07
DK0619815T3 (da) 1997-09-01
CA2121488A1 (en) 1993-05-13
US5648498A (en) 1997-07-15
EP0546306B1 (en) 1997-04-16
KR100218131B1 (ko) 1999-09-01
IL103586A0 (en) 1993-03-15
NO941567D0 (hu) 1994-04-28
AU2912392A (en) 1993-06-07
IS1688B (is) 1998-04-20
LV12130A (lv) 1998-09-20
FI941996A0 (fi) 1994-04-29
HU9401262D0 (en) 1994-08-29
JP3190959B2 (ja) 2001-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77457C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-substituerade oxazolidin-2,4-dionderivat samt mellanprodukter anvaendbara vid foerfarandet.
NZ299242A (en) N-phenyl-n&#39;-(phenyl substituted imidazol-5-yl, -oxazol-4-yl, and -thiazol-4-yl)urea derivatives
US4061647A (en) Thiazolidine derivatives
HU207731B (en) Process for producing aryl-piperazinyl-alkylene-phenyl-p-heterocyclic compounds, pharmaceutically acceptable acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active components
FI61487B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-sulfamoylfenyl)-4-hydroxi-1,3-tiatzolidin-derivat
HU217079B (hu) Új eljárás 5-(2-klór-alkil)-tiazol-származékok előállítására
US4447440A (en) Sulphenamides-containing lipoxygenase inhibiting agents and their use in pharmaceutical compositions
EP1311494B1 (en) Continuous process for the preparation of pesticidal chlorothiazoles
RU2103264C1 (ru) Способ получения производных тиазола или их солей присоединения кислот, 5-хлор-3-тиоцианато-2-алканон и способ его получения
NO143317B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive tiazindioksyder
EP1330446B1 (en) Process for the manufacture of thiazole derivatives with pesticidal activity
CA1257589A (en) Derivatives of oxazinobenzothiazine-6,6-dioxide, the production thereof, and the use thereof as medicaments
HU198915B (en) Process for producing new 2-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH1160552A (ja) チオベンズアミド誘導体の製造方法
US4118501A (en) Thiazolidine derivatives
Forlani et al. Intermediates in the halogenation of some 2-aminothiazoles
US2525319A (en) Hydroxysulfonamidothiazoles and preparation of the same
KR790001861B1 (ko) 티아졸리딘 유도체의 제조방법
KR810001980B1 (ko) 2, 5-디히드로-1, 2-티아지노 [5, 6-b] 인돌-3-카복사미드-1, 1-디옥사이드의 제조방법
TW212177B (en) Novel process for the preparation of 4-methyl-5-(2-chloroethyl)-thiazole and analogues thereof
HU198701B (en) New process for producing halogeno-alkyl-thiazols condenzed with rings of benzene or pyridine
JPH09136885A (ja) チイラン誘導体及びそれらの製造方法
JPH0667931B2 (ja) テトラヒドロ―２ｈ―インダゾール誘導体
JPH0667932B2 (ja) ４，５，６，７―テトラヒドロ―２ｈ―インダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee