FI61487B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-sulfamoylfenyl)-4-hydroxi-1,3-tiatzolidin-derivat - Google Patents

Description

I- Γα1 .... KU ULUTUSJULKAISU /:-1/10 7

Vfifj» W (,1)UTL»GCNIlieSSKI»IFT 6140/ 5¾¾ C (45)ΡΛtontti nyV-Uy 10 03 !?'2 (51) Kv.ik.Vci.3 c 07 D 277/18, 417/12, 513/06 SUOMI —FINLAND (21) Pit«nttlhik*mu»— PattnUnaeknlng 752131 (22) Hakcmlspiivl — AntOknlngudag 24.07- 75 (Fl) (23) Alkuplivl—Glltlghuudag 24 . 07 >75 (41) Tullut |ulklMkal — Bllvlt offuntdg 28.01. 76

Patentti- ja rakistarihallitin (44) Nlhtiviktlptnoo |» kuul|ulkal*un pvm.— c

Patent- och registerttyrelsen AiuOkan uttagd och utl.»krlften publicarad 30.04.82 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkuu*— Begird priorltet 27.07· 7^

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2436263.8 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, 6230 Frankfurt/Main 80, Saksan Liitto- tasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Hans-Jochen Lang, Altenhain/Taunus, Roinan Muschaweck, Frankfurt/Mai n,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(3-sulfamoyylifenyyli)- -4-hydroksi-l,3-tiatsolidiini-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 4-(3~sulfamoylfenyl)-4-hydr-oxi-1,3-tiatzolidin-derivat

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä diureettisesti aktiivisen 4-(3-sulfamoyylifenyyli)-4-hydroksi-l,3-tiatsolidiini-johdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava

Yv R1! iC/I OH . R3

X

rS o 2 K

R^V H

X

ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai alkenyyli, 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli tai yhteensä

, O

korkeintaan 7 hiiliatomia sisältävä dialkyyliamino, R on 1-8 hiili- 2 { Ί 4 8 7 atomia sisältävä alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla, tai R2 on 3-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli tai fenyylialkyyli, jonka alkyyli sisältää 1-2 hiiliatomia ja jonka fenyylirengas voi olla substituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, alkoksilla tai alkyleenidioksilla, tai R2 on 1-2 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka on substituoitu 3-6 hiiliatomia sisältävällä sykloalkyylillä, tai R2 on yhteensä korkeintaan 7 hiiliatomia sisältävä dialkyyliamino, tai R ja R merkitsevät yhdessä 2-4 hiiliatomia sisältävää alkyleemä, 3 4-5 R on vety tai 1-2 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R ja R ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, tai 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyli- tai alkenyyliryhmää, joka voi olla substituoitu 1-4 hiili-atomia sisältävällä alkoksilla, tai R ja R ovat 3-9 hiiliatomia sisältäviä sykloalkyyli- tai sykloalkyylialkyyliryhmiä, fenyyli- tai fenyylialkyyliryhmiä, jonka alkyyli sisältää 1-3 hiiliatomia ja jonka fenyylirengas voi olla substituoitu halogeenilla, alemmalla alkyy-lillä, alkoksilla tai alkyleenidioksilla, ja Y on vety, halogeeni, metyyli tai trifluorimetyyli.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yleisen kaavan II

Kl f 3 61487 3 ii c mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R , R , R ja Y merkitsevät edellä esitettyä, ja Z on epäorgaanisen tai orgaanisen hapon aktivoitu esteritähde, saatetaan reaktioon yleisen kaavan III mukaisten tio-virtsa-aineiden kanssa, jotka voivat esiintyä muodossa lila ja Illb R1 R2 R1 K2

II x J I

KNvg^NH v HN\^N

(lila) (Illb) . . 1.2

joissa R ja R merkitsee edellä esitettyä, tai b) yleisen kaavan IV

Y) f ..νΑΛγΑςΗ <">

mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa R ja Y merkitsevät edellä esitettyä, käsitellään halogenointiaineella, ja saadut yleisen kaavan V

'X! jX

(V)

mukaiset ok-halogeeniketonit, jossa kaavassa R3 ja Y merkitsevät edellä esitettyä, ja Hai on Cl tai Br, mahdollisesti ilman eristämistä ja puhdistamista saatetaan reaktioon kaavan III mukaisten tio-virtsa-aineiden kanssa, ja saadut yleisen kaavan VI

61487 4 x H Hal (vx) ,A/

R N

2/

R

• · · 12 3

mukaiset tiatsolidiimjohdannaiset, jossa kaavassa R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reaktioon ammoniakin, primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava VII

R\ ^NH (VII) R5 4 5 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, tai

c) yleisen kaavan VIII

R3 R\ il U» (VIII> >N -

R5^ 2 · S

mukaiset yhdisteet saatetaan reaktioon kaavan IX

/-r1

Hai - (XX) N-*z * 1 . 2 3 mukaisten yhdisteiden kanssa, jolloin R , R , R ja Y merkitsevät edellä esitettyä, Hai on kloori tai bromi, tai d) kaavan VIII mukaiset yhdisteet saatetaan reaktioon kaavan X 1 7 R — N a C = N - R* (x) 5 61487 1 . 2 mukaisten karbodi-imidien kanssa, jossa kaavassa R ja R merkitsevät edellä esitettyä, tai

e) yleisen kaavan XI

< Xuk:*2 ·, - mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa R^-R^ ja Y merkitsevät edellä esitettyä, ja Hai on kloori tai bromi, käsitellään hapetusaineella, tai

f) yleisen kaavan XII

> - ixx.

R · • ' 4 5 mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R ja R eivät ole vetyjä, vaan

kuten Y merkitsevät edellä esitettyä, jolloin Y ei ole bromi tai jodi, ja M on litium tai MgBr-ryhmä, saatetaan reaktioon yleisen kaavan XIII

(XIII)

N

R

12 3 mukaisten yhdisteiden kanssa, jossa kaavassa R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, ja saatu reaktiotuote hydrolysoidaan, ja mahdollisesti sellaiset menetelmillä a) - f) saadut yleisen kaa- U 5 van I mukaiset yhdisteet, joissa R ja/tai R on vety, muutetaan tavanomaisella alkyloinnilla yhdisteiksi, joissa R ja/tai R merkitsee jotakin muuta ilmoitetuista merkityksistä, ja/tai menetelmillä 6 61487 a) - f) valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa happoadditiosuoloikseen tai saadut yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat muutetaan emästen avulla kaavan I mukaisiksi vapaiksi emäksisiksi yhdisteiksi.

Epäorgaanisina happoina tulevat kysymykseen esimerkiksi: halogeenivetyhapot, kuten kloorivetyhappo ja bromivetyhappo, sekä rikkihappo, fosforihappo ja amidosulfonihappo.

Orgaanisina happoina tulevat kysymykseen esimerkiksi: muurahaishappo, etikkahappo, bentsoehappo, meripihkahappo, fumaari-happo, maleiinihappo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, salisyylihappo , oksetaanisulfonihappo, etyleenidiamiinitetraetikkahappo, metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo.

Yhdisteet I ja VI voivat esiintyä myös tautomeerisina muotoina: „2 H* 1 · - r1 (*»)

ϊντ^ϊΐ’ ί /~rZ

VI v ' - R x HZ(VI c)

Kaavan I mukaiset keksinnön mukaiset yhdisteet voivat lisäksi esiintyä mahdollisina geometrisina isomeereinään.

Alkyyli- ja vastaavasti alkenyylitähteet substituenttien R1 -5 R voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita.

Avoketjuisen tautomeerimuodon Ia välityksellä ovat sykliset 1.2 ...

kaavan I mukaiset yhdisteet R :n ja R ollessa erilaisia tasapainossa paikkaisomeeristen kaavan Ie mukaisten yhdisteiden (i c) . .y 61487 ja niiden happoadditiosuolojen kanssa. Kumpi molemmista syklisis t3e isomeereistä I ja I c tai niiden happoadditiosuoloista on pääasia^ 1 2 lxsena muotona riippuu varsinkin substituenttien R tai R erilaisesta tilantarpeesta siten, että vähemmän tilaavievä substituentti on edullisemmin tiatsolidiinirengassysteemin 3-asemassa. Yksinkertaisuuden vuoksi esitetään keksinnön mukaisista yhdisteistä kulloinkin vain yksi mahdollisista isomeereistä tai vastaavasti tauto-meereista.

Kohdassa a) kuvattu menetelmä suoritetaan edullisesti siten, että kaavan II mukaiset yhdisteet saatetaan reaktioon tiovirtsa-ainei-den III kanssa moolisuhteessa 1:1-1:1,5. Suuremmilla tiovirtsa-aineen mooliylimäärillä ei yleensä saada mitään mainittavampia etuja. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, kuten esim. polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, dioksaanissa , tetrahydrofuraanissa , asetonit-riilissä, nitrometaanissa, dietyleeniglykolidimetyylieetterissä ym. Erityisen edullisiksi reaktioväliaineiksi ovat osoittautuneet kuitenkin etikkahapon alemmat alkyyliesterit, kuten etikkahappometyylies-teri ja etikkahappoetyyliesteri, 1-4 C-atomia sisältävät alemmat alkoholit, varsinkin metanoli, etanoli, isopropanoli, sekä alemmat dialkyyliketonit, kuten esim. asetoni, metyylietyyliketoni. Voidaan käyttää myös esitettyjen liuottimien seoksia sekä myös esitettyjen liuottimien seoksia sellaisenaan vähemmän sopivien liuottimien kanssa, kuten esim. metanoli/bentseeni, etanoli/tolueeni, metanoli/di-etyylieetteri, etanoli/hiilitetrakloridi, asetoni/kloroformi, jolloin polaarista liuotinta on seoksessa tarkoituksenmukaisesti ylimäärin. Reaktion osanottajat voivat tällöin olla suspendoituina tai liuotettuina jompaankumpaan liuottimeen. Periaatteessa reaktion osanottajat voidaan saattaa reaktioon keskenään myös ilman liuotinta varsinkin silloin, kun käytetty tiovirtsa-aine omaa mahdollisimman alhaisen sulamispisteen, jolloin kuitenkin eksotermisen reaktionkulun johdosta voi tapahtua sivureaktioita, joten tällä menetelmämuunnoksella ei ole mitään etuja liuottimessa suoritettuun reaktioon verrattuna. Reak-tionkulku on kohtalaisen eksoterminen, ja reaktio voidaan suorittaa lämpötilavälillä 0 - 100°C, edullisesti 10-70°C. Erityisen edulliseksi on osoittautunut lämpötila-alue 20-55°C.

61487 8

Reaktioaika on suuresti riippuvainen reaktiolämpötilasta, ja se on kahdesta minuutista (korkeat lämpötilat). 60 "tuntiin (matalammat lämpötilat). Edullisimmalla lämpötila-alueella reaktioaika on yleensä 5 minuutista 40 tuntiin.

Kaavan I mukaiset yhdisteet erottuvat usein reaktion aikana vaikealiukoisina happoadditiosuoloinaan, jolloin voidaan mahdollisesti i reaktion päätyttyä parantaa saantoa lisäämällä jälkeenpäin sopivaa saostusainetta. Saostusaineena käytetään esimerkiksi hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia, sykloheksaania, petrolieetteriä, ligroiinia, hiilitetrakloridia; varsinkin etikkahapcr alemmat alkyyliesterit, joiden alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia, kuten etikkahappoetyyliesteri ja etikkahappo-n-butyyliesteri, 4-8 hiiliatomia sisältävät dialkyyli-eetterit, kuten esim. dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri ja di-n-butyylieetteri, ovat osoittautuneet erityisen sopiviksi. Jos reaktion suorituksen jälkeen on saatu liuos, niin on tarkoituksenmukaista saos-taa kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat, kun reaktioliuos mahdollisesti ensin on väkevöity, jollakin esitetyistä saostusaineista tai edullisesti reaktioliuos suodatetaan epähomogeenisten epäpuhtauksien johonkin esitetyistä saostusaineista samalla sekoittaen. Koska kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan III mukaisten tiovirtsa-ainei-den kanssa optimiolosuhteissa menee käytännöllisesti katsoen täydellisesti, saadut haluttujen yhdisteiden raakatuotteet ovat yleensä jo analyysipuhtaita.

Käytetyt kaavan III mukaiset tiovirtsa-aineet ovat enimmäkseen kirjallisuudessa kuvattuja aineita. Ne valmistetaan tunnetulla tavalla saattamalla amiinit reaktioon isotiosyanaattien, rikkihiilen tai tio-fosgeenin kanssa (vrt. Houben-Weyl, "Methoden de1'' organischen Chemie” , osa 9, sivu 384, 4. painos, Georg-Thieme-Verlag Stuttgart, 1955).

Kaavan II mukaisissa yhdisteissä tulee aktivoituna esteritähtee-nä Z kysymykseen esim. Cl. Br, J. -O-CO-CgHg-NC^, CH'3-S02-0- CH-jCgH^-SC^-O-. Niitä voidaan saada monin eri menetelmin.

Niinpä yleisen kaavan XIV

4 R4 fa \. JL JJ Jk® > ~ (XIV) 2 d ® 9 61487 mukaiset diatsoketonit voidaan muuttaa hapoilla kaavan II mukaisiksi ketoneiksi. Tämä menetelmä sekä joukko kaavan-II ja XIV mukaisia yhdisteitä ovat tunnettuja kirjallisuudesta (sveitsil. pat. n:o 389 591 ja belg. pat. n:o 610 633), muut kaavojen II ja XIV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ja saattaa reaktioon vastaavasti.

Koska diatsoalkaanit ovat erittäin myrkyllisiä, räjähtäviä ja vaikeita käsitellä, valmistetaan kaavan II mukaiset yhdisteet, jossa 3 4 5 . · kaavassa R , R , R ja Y merkitsevät edellä esitettyä, ja Z on kloori

tai bromi, edullisemmin saattamalla yleisen kaavan XV

> - rJVr<« (xv) t? 2 ö mukaiset yhdisteet reaktioon sopivan halogenointiaineen, kuten esim. alkuaine kloorin tai bromin, sulfuryylikloridin, monokloorivirtsa-aineen, kupari-II-bromidin, bromidioksaanin, N-bromisukkinimidin kanssa kirjallisuudesta tunnetuissa olosuhteissa. Helposti saatavat 3 sellaiset yhdisteet XV, joissa Y on kloori, R on vety, metyyli tai 4 5 etyyli, ja R = R on vety, ovat tunnettuja kirjallisuudesta (E. Jucker, A.Lindemann, E. Schenker, E. FlÖckinger ja M Taeschler, Arzneimittel-Forsch. 13, 269 (1963)), muut keksinnön mukaisessa menetelmässä tarvittavat kaavan XV mukaiset yhdisteet valmistetaan joko analogisella tavalla, tai R :n ja R :n ollessa kaavassa XV vetyjä, muuttamalla tällainen kaavan XV mukainen yhdiste tavallisella tavalla alkylointiaineiden avulla muiksi kaavan XV mukaisiksi yhdisteiksi.

Lopuksi kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan saada myös sveitsiläisestä patentista 389 591 tunnetuista yleisen kaavan XVI

10 614 87 , S3 Η* 1 S . (XVI) R π mukaisista «o^-hydroksiketoneista tai vastaavasti substituoiduista yhdisteistä, jotka voidaan valmistaa analogisella tavalla, saattamalla nämä kirjallisuudesta tunnetuissa olosuhteissa reaktioon orgaanisten tai epäorgaanisten happojen aktivoitujen johdannaisten kanssa, kuten metaanisulfonihappokloridin, etaanisulfonihappokloridin, bentseenisulfonihappokloridin, p-tolueenisulfonihappokloridin, tio-nyylibromidin, fosforitrikloridin , fosforitribromidin, fosforioksi-kloridin, p-nitrobentsoyylikloridin kanssa.

Hydroksiketonit, joissa R = H, R ja R ovat vety tai alempi alkyyli, Y on vety, halogeeni, trifluorimetyyli, alempi alkyyli tai alkoksi, ovat tunnettuja kirjallisuudesta (sveits. patentti n:o 389 591).

Kohdassa b) esitetyssä menetelmässä yleisen kaavan IV mukaiset sulfokloridit saatetaan reaktioon halogenointiaineen, kuten alkuaine kloorin, sulfuryylikloridin, monokloorivirtsa-aineen, bromi-dioksaanin, N-bromisukkinimidin, erityisesti kuitenkin alkuaine bromin tai kupari-II-bromidin kanssa. Halogenoitaessa yhdiste IV bromilla menetellään edullisesti siten, että bromia tiputetaan lai-mentamattomana tai laimennettuna ekvimolaariseen määrään yhdistettä IV, joka on liuoksena tai suspensiona inertissä liuottimessa, kuten esim. halogeenihiilivedyssä, kuten kloroformissa tai metyle'eniklo-ridissa, jääetikassa, edullisimmin kuitenkin etikkahapon alemmassa alkyyliesterissä, kuten etikkahappometyyliesterissä, etikkahappo-etyyliesterissä, etikkahappo-n-butyyliesterissä tai mainittujen liuottimien seoksessa, lämpötila-alueella 0 - 50°C, edullisesti 10-35°C. Koska hapot katalysoivat ketonihalogenointia, ympätään reak-tioseos joko etukäteen katalyyttisella määrällä happoa, edullisesti bromivetyhappoa, tai reaktiossa tarvittavat protonit tuotetaan tiputtamalla seokseen hieman bromia, ja reaktioseosta kuumennetaan sitten 61 487 11 halogeenin värin häviämiseen asti, jolloin esitetty lämpötila-alue voidaan lyhytaikaisesti myös ylittää. Tiputettavan bromin laimen-nusaineiksi sopivat esitetyt liuottimet tai näiden seokset. Yhdisteet IV, joissa R merkitsee esitettyä ja Y on kloori, ovat tunnettuja kirjallisuudesta.

Bromattaessa kaavan IV mukaisia yhdisteitä kupari-II-bromi-dilla työskennellään analogisesti julkaisussa J. Org. Chem. 29, 3459 (1964) kuvatun menetelmän mukaan, jolloin ketoneja IV keitetään jauhemaisen kupari-II-bromidin (2 moolia) kanssa vesi- ja alkoholiva-paassa etikkaesterissä tai etikkaesteri/kloroformiseoksessa niin kauan, että kupari-II-bromidin tumma väri katoaa, ja sen sijaan on erottunut väritöntä kupari-I-bromidia, joka voidaan tämän jälkeen suodattaa pois.

Kloorausaineeksi sopii erityisesti sulfuryylikloridi, joka saatetaan reaktioon kaavan IV mukaisen yhdisteen liuoksen tai suspension kanssa sopivassa liuottimessa, edullisesti halogenodidussa hiilivedyssä, kuten esim. kloroformissa tai hiilitetrakloridissa. Reaktio suoritetaan edullisesti 5-30 tunnin aikana lämpötila-alueella 10-100°C, edullisesti 20-80°C, ja reaktiotuote hydrolysoidaan jäävedellä, kun reaktioseos sitä ennen on mahdollisesti väkevöity, ja tuote eristetään orgaanisesta faasista saadaan.

Kulloinkin käytetyllä menetelmällä saatu liuos tai suspensio haihdutetaan tarkoituksenmukaisesti alennetussa paineessa, ja jäännöksenä saatu yhdiste V puhdistetaan kiteyttämällä inertistä liuottimes-ta, kuten esim. bentseenistä, tolueenista, hiilitetrakloridista, sykloheksaanista, petrolieetteristä jne. On kuitenkin edullisempaa saattaa näin saadut yhdisteet V ilman enempiä puhdistustoimenpiteitä reaktioon sopivassa inertissä liuottimessa ekvimolaarisen määrän kanssa tiovirtsa-ainetta III yleisen kaavan VI mukaisiksi yhdisteiksi. Kun halogeeniketoni V saatetaan ilman edelläkäyvää eristämistä reaktioon tiovirtsa-aineiden III kanssa, niin käytetyn tiovirtsa-aineen määrä lasketaan kulloinkin käytetyn ketoni IV:n suhteen. Käyttämällä tällöin 1,5 moolia tiovirtsa-ainetta voidaan saada suurempia VI:n saantoja, kun taas suuremmat III:n ylimäärät eivät saa aikaan mainittavampia etuja. Inertteinä liuottimina voidaan käyttää esim. puhdasta dimetyyliformamidia ja dimetyyliasetamidia, dioksaania, 61487 12 tetrahydrofuraania , asetonitriiliä, nitrometaania, dietyleeniglykoli-dimetyylieetteriä jne. Erityisen sopiviksi liuottimiksi osoittautuivat etikkahapon alemmat alkyyliesterit, kuten esim. etikkahappometyy-liesteri, etikkahappoetyyliesteri, etikkahappo-n-butyyliesteri, sekä alemmat dialkyyliketonit, kuten esim. asetoni ja metyylietyyliketoni. Voidaan myös käyttää esitettyjen liuottimien seoksia. Reaktio on kohtalaisen eksoterminen, ja se suoritetaan lämpötilavälillä 0-60°C, edullisesti 20-40°C. Reaktioajat ovat riippuvaisia varsinkin käytetystä reaktiolämpötilasta, ja ne ovat 5 minuutista 40 tuntiin.

Kaavan VI mukaiset tiatsolidiinit saostuvat yleensä vaikealiukoisina reaktion aikana ja reaktionkulun päätyttyä voidaan lisäämällä' sopivaa saostusainetta parantaa VI:n saantoa, kun mahdollisesti sitä ennen reaktioseos on väkevöity. Saostusaineiksi sopivat menetel-mätavassa a) samassa mielessä käytetyt liuottimet. Jos reaktion päätyttyä saadaan liuos, niin kaavan VI mukaiset yhdisteet saoste-taan, mahdollisen reaktioseoksen väkevöinnin jälkeen, jollakin mainituista saostusaineista tai edullisesti reaktioseos suodatetaan sekoittaen käytettyyn saostusaineeseen. Näin saadut kaavan VI mukaiset yhdisteet ovat yleensä erittäin puhtaita. Jos tästä huolimatta on tarpeen puhdistaa kaavan VI mukaiset yhdisteet, niin nämä voidaan kiteyttää sopivasta inertistä, mahdollisimman vesi- ja alkoholivapaas-ta liuottimesta, kuten esim. asetonista, metyylietyyliketonista, asetonitriilistä, nitrometaanista. Erityisen edullista on kuitenkin suorittaa uudelleensaostus, jotta vältettäisiin yhdisteiden VI vahva lämpörasitus. Tällöin kyseinen kaavan VI mukainen raakatuote liuotetaan puhtaaseen inerttiin liuottimeen, kuten esim. dimetyyliformami-diin, dimetyyliasetamidiin, asetoniin, asetonitriiliin, nitrometaa-niin, lämpötiloissa 0-30°C, liuosta käsitellään mahdollisesti aktiivihiilellä, ja suodatuksen jälkeen yhdisteet saostetaan jollakin esitetyistä saostusaineista.

Se, että halogeeniketonien V reaktio tiovirtsa-aineiden III kanssa tiatsolidiineiksi VI on niin selvä, on sikäli ylättävää, kun ensinnäkin tiovirtsa-aineet III reagoivat spesifisesti V:n bromike-tonitähteen kanssa ilman, että kloorisulfonyyliryhmittymä reagoi, ja toisaalta, kun yhdisteiden V ja VI sulfokloridifunktio ei reagoi yhdisteen VI hydroksifunktion kanssa huolimatta heikkona emäksenä reagoivan tiovirtsa-aineen III läsnäolosta.

13 61487 Näin saadut yleisen kaavan VI mukaiset sulfonihappokloridit saatetaan nyt reaktioon ammoniakin tai kaavan VII mukaisen amiinin kanssa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi. Tällöin voidaan käyttää ammoniakin ja amiinien VII vesiliuoksia tai nestemäistä ammoniakkia tai puhdasta amiinia ylimäärin, jolloin ylimääräinen ammoniakki tai vastaavasti amiini toimii samalla liuottimena. Reaktio voidaan suorittaa myös orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. dimetyyliformami-dissa, dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulfoksidissa, dioksaanissa , tetrahydrofuraanissa, dietyleeniglykolidimetyylieetterissä, jolloin kuitenkin erityisen sopivia ovat 1-4 hiiliatomia sisältävät alemmat alkoholit, kuten esim. metanoli, etanoli tai isopropanoli. Teoreettisesti tarvitaan sulfokloridien VI reaktioon sulfonamideiksi I yksi moolia ammoniakkia tai kaavan VII mukaista amiinia ja kaksi moolia apuemästä. Tämän mukaan voidaan reaktiossa menetellä siten, että yhtä sulfokloridin VI moolia kohti käytetään vähintään 3 moolia ammoniakkia tai amiinia VII. Edullisesti tässä reaktiossa käytetään yhtä sulfokloridin moolia kohti 3-7 moolia ammoniakkia tai amiinia VII, kuitenkin voidaan VII:ää käyttää myös suurempina ylimäärinä. Voidaan myös työskennellä käyttäen ammoniakkia tai amiinia VII 1 tai 2 moolia, kun mukana käytetään apuemästä, jonka määrä on noin 1-6 mooliekvivalenttia. Apuemäksiksi sopivat epäorgaaniset ja orgaaniset hydroksidit, karbonaatit ja vetykarbonaatit, sekä heikkojen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen suolaliuokset, tällöin erityisen edullisia ovat kuitenkin tertiääriset amiinit, kuten esim. trietyyliamiini, tri-n-butyyliamiini, metyylidisykloheksyyliamiini, etyylidisykloheksyyliamiini. Reaktioväliaineena voidaan myös käyttää ylimäärin tertiääristä amiinia ilman muun liuottimen lisäystä. Reaktio on eksoterminen, joten on edullista jäähdyttää reaktioseos ja pitää lämpötila -35 - +60°C:ssä, edullisesti +10 - +35°C:ssä. Reaktio-ajan tulisi olla vähintään 30 minuuttia, ja reaktio päätetään viimeistään 2 vuorokauden kuluttua, koska pitemmillä reaktioajoilla ei saavuteta mitään mainittavia etuja. Reaktioaika on edullisesti 6-20 tuntia. Reaktioseoksen jatkokäsittelyssä mahdollisen amiinin pois-tislaamisen ja reaktioseoksen väkevöinnin jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä, jolloin siitä erottuu vaikealiukoisena yhdiste I.

4 . 5

Kun R tai R on näin valmistetussa yhdisteessä I vetyatomi, on mah- 4 “ 61487 dollisuuksien mukaan pH säädettävä 7,5 - 8,5:een. Kaavan I mukaiset yhdisteet erottuvat välittömästi vedellä saostamisen jälkeen enimmäkseen paksujen öljyjen muodossa, joista varsinkin ne, joissa R^ 2 . . .

ja R ovat pieniä substituentteja, kiteytyvät ennen pitkää. Kiteytymistä voidaan edistää käsittelemällä moneen kertaan sopivalla liuottimena, kuten esim. vedellä, eetterillä, di-isopropyylieetterillä, hiilitetrakloridilla, petrolieetterillä, etikkahappo-n-butyyliesterillä jne.

Vedellä saostamisen jälkeen yhdisteet I voidaan myös uuttaa sopivalla liuottimella, edullisesti etikkahapon alemmalla alkyyli-esterillä, kuten esim. etikkahappometyyliesterillä tai etikkahappo-etyyliesterillä. Uutoksen kuivaamisen jälkeen sopivalla kuivausaineel-la, kuten esim. natrium- tai magnesiumsulfaatilla, yhdisteet I saadaan edullisesti haihduttamalla liuos alennetussa paineessa.

Yhdisteet I voidaan myös ilman enempää eristämistä ja puhdistusta muuttaa vastaaviksi happoadditiotuotteiksi käsittelemällä protonihapolla H-Z.

Menetelmämuunnoksessa c) kaavan VIII mukaiset yhdisteet saatetaan reaktioon liuottimessa tunnettujen kaavan IX mukaisten yhdisteiden kanssa. Liuottimiksi ovat erityisen sopivia alemmat 1-4 hiiliatomia sisältävät alkoholit, sekä etikkahapon alemmat alkyylies-terit, joiden alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia, esim. etikkahappome-tyyliesteri ja etikkahappoetyyliesteri.

Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa 0-60°C, edullisesti 15-35°C, ja reaktioaika on 5-60 tuntia. Erityisen sopiviksi tähän reaktioon ovat osoittautuneet sellaiset yhdisteet VIII, joissa on sulfa- 4 . .

moyyliryhmässä R = vety ja sen ohella tilaavievä orgaaninen tähde R , kuten esim. syklo-oktyyli tai tert.-butyyli, tai sellaiset yh-disteet VIII, joissa R :ssä ja R :ssä on kummassakin substituenttma orgaaninen tähde.

Menetelmätavan d) suorituksessa kaavan VIII mukaiset merkap-toketonit saatetaan reaktioon vedettömässä, polaarisessa, inertissä liuottimessa, kuten esim. dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, etik- kahappometyyliesterissä, etikkahappoetyyliesterissä, kaavan X mukais- . · . 4 5 ten karbodi-imidien kanssa moolisuhteessa 1:1. R :n ja R :n substituutio kaavassa VIII on edullisesti vastaava kuin menetelmätavassa c). Reaktio voidaan suorittaa lämpötila-alueella 0-40°C, edullisesti 10-30°C, reaktioajan ollessa 1-20 tuntia.

15 61487

Menetelmissä c) ja d) käytetyt kaavan VIII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa erilaisin menetelmin. Esim. kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa kaavan XVII mukaisten tiokarboksyylihappojen avulla + emäs ^ ji ai) + 0 R 0 A-) OH (VIII) (1I) \S.H o2 T S C\Re ’·>«* (XVII) (XVIII) c edullisesti tioetikkahapon (R = CH^) avulla, emäksen, esim. K0H:n (1 ekvivalentti) läsnäollessa vesi- tai alkoholiväliaineessa yleisen kaavan XVIII mukaisiksi tioestereiksi, jotka hydrolysoidaan heikosti emäksisessä väliaineessa kaavan VIII mukaisiksi yhdisteiksi.

Eräänä toisena mahdollisuutena on kaavan II mukaisten yhdisteiden saattaminen reaktioon alkalimetallivetysulfidien ka’-ssa iner-tissä liuottimessa, kuten esim. natrium- tai kaliumvetysulfidin reaktio dimetyyliformamidissa, lämpötilavälillä 0-40°C. Kaavan Vili muodostamiseen johtavat menetelmät ovat kirjallisuudesta tunnettuja.

Menetelmätavalla e) yleisen kaavan XI mukaiset yhdisteet muutetaan sopivan hapetusaineen avulla, edullisesti aktiivisella manraa-ni-IV-oksidilla, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi tai näiden happoaddi-tiosuoloiksi. Liuottimena käytetään edullisesti halogenoituja hiilivetyjä, kuten esim. metyleenikloridia, kloroformia, tetrakloorietaa-nia, ja reaxtlo suoritetaan lämpötilavälillä 0 - kO°C, edullisesti 20-30°C, 10 - 60 tunnin aikana.

Kaavan XI mukaisia yhdisteitä saadaan muuttamalla, sellaiset kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Z on edullisesti klooi'i tai bromi, esim. Arzneimittel-Foisch. 22, 20S5 (1372) mukaisesti, sopivan pelkintysaineen avulla, edullisesti natriumboorihydr.idi 11 ä meta-nolissa, lämpötiloissa 0-25°C kaavan XIX

Rk /K3 \N _ . C^-H (XJ.X) „5 2 6n N; 16 61 487 mukaisiksi yhdisteiksi. Kaavan XIX mukaiset yhdisteet reagoivat alkyylihalogenideina kaavan III mukaisten tiovirtsa-aineiden kanssa kaavan XI mukaisiksi isotiouroniumsuoloiksi. Reaktio-olosuhteet vastaavat menetelmätavassa a) käytettyjä.

Menetelmätavassa f) saatetaan sellaiset kaavan XII mukaiset 4 . 5 yhdisteet, joissa Y ei ole bromi tai jodi, ja R ja R eivät ole vetyjä, vaan merkitsevät kumpikin edellä esitettyä inerttiä, ei proto-niaktiivista orgaanista tähdettä, reaktioon kirjallisuudesta tunnettujen kaavan XIII mukaisten yhdisteiden kanssa. Yhdisteet XII ja XIII saatetaan reaktioon edullisesti moolisuhteessa 1:1 - 1:1,5 metalliorgaanisessa reaktiossa tavallisesti käytetyssä inertissä ja vedettömässä liuottimessa, edullisesti eetterissä tai tetrahydrofu-raanissa. Lämpötila-alueeksi valitaan tällöin 0-60°C, ja edullisesti työskennellään lämpötilavälillä 15-35°C, reaktioajan ollessa 1-30 tuntia. Tällöin voidaan menetellä siten, että yhdisteen XII liuokseen tiputetaan yhdisteen XIII liuosta, päinvastainen menettely on kuitenkin erityisen edullinen, jolloin 1 mooli metalliorgaanisen yhdisteen XII liuosta tiputetaan 1-1,5 mooliin yhdisteen XIII liuosta jossakin esitetyistä liuottimista. Reaktion päätyttyä reaktio-tuotteet hydrolysoidaan siten kuin metalliorgaanisissa reaktioissa yleensä, jolloin esim. reaktioseokseen viedään lämpötiloissa -5-+20°C pitäen pH alueella 6-8 kyllästetty ammoniumkloridin vesiliuos. Näin saatujen kaavan I mukaisten yhdisteiden käsittely tämän jälkeen on analoginen menetelmätavassa b) suoritetun kanssa. Menetelmätavassa

f) käytetyt kaavan XII mukaiset yhdisteet valmistetaan esim. siten, että kaavan XX

r4 (XX) 02 NH2

mukaiset yhdisteet sinänsä tunnetulla tavalla diatsotointivaiheen jälkeen muutetaan Sandmeyer-reaktiossa tai jossakin sen muunnoksessa kaavan XXI

4 ' * ·;·· *1·: 'H :v 17 61 487 ^ ;n (xxi) N - S \r R5^^ 0 2

mukaiseksi bromijohdannaiseksi, tai että bromataan kaavan XXII

Y

X) 02N ^ mukaiset yhdisteet nitroryhmän suhteen m-asemaan, pelkistetään nitro-ryhmä, diatsotoidaan saatu aminoryhmä, sulfokloorataan Meerweinin mukaan ja saatetaan lopuksi reaktioon kaavan VII mukaisen amiinin kanssa.

Yhdisteitä XXI voidaan lopuksi muuttaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin inertissä, vedettömässä liuottimessa, kuten tetra-hydrofuraanissa tai dietyylieetterissä, kaavan XXII mukaisiksi yhdisteiksi. Menetelmätavassa f) käytetyt yhdisteet ovat enimäkseen tunnettuja kirjallisuudesta, ja niitä saadaan saattamalla kaavan III mukaiset tiovirtsa-aineet reaktioon oi-halogeenikarboksyylihappojen tai niiden esterien kanssa, joilla on yleinen kaava XXIII

H n 3 I / R - C - (XXIII) Z \o - R6 3 6 jossa R merkitsee edellä esitettyä, R on edullisesti vety, metyyli tai etyyli, ja Z on kloori tai bromi (R.C. Elderfield, "Heterocyclic Compounds", osa 5, siv. 616, John-Wiley & Sons, Inc. 1957). Kaavan XIII mukaiset yhdisteet, joita ei aikaisemmin ole kuvattu, valmistetaan analogisesti.

18 61 487

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan saattaa reaktioon sopivassa liuottimessa kaavan H-Z mukaisen hapon kanssa palautuvasta. Tällöin yhdisteet I voidaan viedä puhtaisiin happoihin lämpötiloissa 0-|40°C, jos nämä ovat nestemäisiä tai niiden sulamispiste ei ole olennaisesti yli 40°C, edellyttäen, että ne eivät aiheuta mitään sivureaktioita. Edullisesti reaktio suoritetaan kuitenkin liuottimessa, kuten esim. vedessä tai orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, eetterissä, etikkahapon alemmassa alkyyliesterissä, jonka alkyyliosassa on 1-4- hiiliatomia, aseto-nitriilissä, nitrometaanissa, asetonissa, metyylietyyliketonissa jne. Näistä ovat osoittautuneet erityisen sopiviksi alemmat 1-4 hiiliatomia sisältävät alkoholit. Tällöin käytetään yhdisteen I moolia kohti 1-1,5 moolia happoa H-Z, kuitenkin voidaan käyttää myös suurempia määriä happoa. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa 0-40°C, edullisesti 10-25°C. Reaktio on kohtalaisen eksoterminen.

Työskenneltäessä vesiliuoksessa yhdiste I yleensä liukenee heti hapon H-Z lisäyksen jälkeen, ja vain harvoissa tapauksissa erkanee vastaava' happoadditioyhdiste. Keksinnön mukaiset suolat eristetään saadusta liuoksesta sopivimman varovaisesti haihduttamalla vesi, edullisesti pakastekuivaamalla. Työskenneltäessä orgaanisissa liuottimissa happoadditiosuolat erkanevat usein vaikealiukoisina lisättäessä happoa H-Z. Jos saadaan liuos, niin happoadditioyhdiste saatetaan erottumaan mahdollisen väkevöinnin jälkeen lisäämällä sopivaa saostusainetta. Saostusaineiksi sopivat samaan tarkoitukseen menetelmässä a) käytetyt liuottimet.

Happoadditiotuotteet saostuvat myös erittäin puhdasasteisina usein paksujen öljyjen tai amorfisten lasimaisten tuotteiden muodossa. Nämä amorfiset tuotteet saadaan usein kiteytymään, mahdollisesti kuumentaen 40-80°C:hen, käsittelemällä orgaanisella liuottimena. Kiteytymistä edistäviksi liuottimiksi sopivat varsinkin etikkahapon alemmat alkyyliesterit, joiden alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia, kuten etikkahappometyyliesteri, etikkahappoetyyliesteri, etikkahappo-n-butyyliesteri, sekä alemmat dialkyyliketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni, alemmat dialkyylieetterit, kuten dietyylieette-ri, di-isopropyylieetteri tai di-n-butyylieetteri, sekä asetonitriili, nitrometaani ja myös joissakin tapauksissa alemmat alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli tai n-butanoli.

Happoadditiotuotteet voidaan deprotonoida yleisen kaavan I

19 61 4 87 mukaisiksi yhdisteiksi käsittelemällä emäksillä. Emäksinä tulevat kysymykseen esim. epäorgaanisten hydroksidien, kuten litium-, natrium-, kalium-, kalsium- tai bariumhydroksidin, karbonaattien tai vetykar-bonaattien, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natrium-tai kaliumvetykarbonaatin, ammoniakin ja amiinien, kuten trietyyli-amiinin, disykloheksyyliamiinin, piperidiinin, metyylidisykloheksyy-liamiinin liuokset.

Työskenneltäessä vesipitoisissa väliaineissa vapaat emäksiset yhdisteet I erottuvat vaikealiukoisina, ja ne voidaan erottaa ja eristää suodattamalla tai uuttamalla orgaanisella liuottimena, edullisesti etikkahappoetyyliesterillä. Orgaanisiksi reaktioväliaineiksi sopivat erityisen hyvin alemmat, 1-4 hiiliatomia sisältävät alkoholit, edullisesti metanoli je etanoli, voidaan kuitenkin käyttää myös etikkaesteriä, dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dioksaania, dietyleeniglykolidimetyylieetteriä, dimetyyliformamidia ym. Reaktio yhdisteiksi I tapahtuu välittömästi. Reaktio suoritetaan lämpötiloissa -35 - 100°C, edullisesti 0-25°C. Käytettäessä veden kanssa sekoittuvaa orgaanista liuotinta kaavan I mukaiset vapaat emäkset saostetaan reaktioseoksen mahdollisen väkevöinnin jälkeen lisäämällä vettä. Käytettäessä veden kanssa sekoittumatonta liuotinta menetellään edullisesti siten, että reaktion jälkeen reaktioseos pestään vedellä ja mahdollisen kuivaamisen jälkeen orgaaninen liuotin haihdutetaan kuiviin.

Jos kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, joissa R4 ja/tai R^ merkitsee vetyä, annetaan vaikuttaa vähintään 1 moolin riittävän vahvaa emästä, niin saadaan sulfonamidiryhmän deprotonoituessa yleisen kaavan XXIV

A V

I R3 ίΐ I 9H / .

i_s (xxiv> K5/ °2 \ Λ rV' Il

N

R2' 20 61 487 mukaisia suoloja, jossa kaavassa A on alkali- tai maa-alkalimetaili- 1 5 kationi, ja R - R ja Y merkitsevät edellä esitettyä.

Emäksinä voidaan käyttää alkali- ja maa-alkalimetallihydrok-sideja, edullisesti NaOH ja KOH, alkali- ja maa-alkalimetallialkoho-laatteja, edullisesti NaOCH^ ja NaOC^H^, NaH, natriummetyylisulfinyy-limetidiä jne.

Liuottimena käytetään vettä tai polaarisia orgaanista liuotinta, kuten metanolia, etanolia, isopropanolia, η-butanolia, dimetyyli-formamidia, dimetyylisulfoks idia, dietyleeniglykolidimetyylieetteriä, asetönitrilliä.

Erityisesti kaavan XXIV mukaiset kaliumsuolat ovat hyvin veteen liukenevia. Lisäämällä 1 mooli sopivaa happoa saadaan jälleen keksinnön mukaisia yhdisteitä I, jolloin edullisiksi hapoiksi ovat osoittautuneet varsinkin ammoniumsuolat.

Tätä palautuvaa happo-emäsreaktiota voidaan käyttää yhdisteiden I puhdistukseen. Lisäksi suoloja XXIV voidaan käyttää sulfonami-diryhmän alkylointireaktioiden välityksellä vastaavasti muutettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen.

Alkylointireaktiot voidaan suorittaa vedessä, edullisesti ne suoritetaan kuitenkin jossakin esitetyistä polaarisista liuottimista lämpötiloissa -20 - +50°C, edullisesti +15° - +35°C, reaktioajan ollessa 5-72 tuntia. Alkylointireaktioon käytetään tavallisia alky- . . . . . . ty u lomtiaineita, joilla on kaava R -X, jossa R merkitsee edellä esitettyä, ja X on esimerkiksi bromi, jodi, kloori, -0-S0„-CH„, -0S0 OR^ -O-SO^^-CHj.

Tärkeimpiä keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat sellaiset yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa substituenteilla on seu-raavat merkitykset: R1 2: metyyli, etyyli, allyyli, 2 R : metyyli, etyyli, allyyli, metoksipropyyli, 2 ja R ja R yhdessä alkyleeni, j u c.

R , R , R°: vety, Y: kloori, bromi.

Lisäksi edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa substituentit merkitsevät seuraavaa: R·'": propyyli, isopropyyli, 2 R : propyyli, butyyli sykloheksyyli sykloheksyylimetyyli, bentsyyii5 R3 , R4: vety 3 ?3: vety, alempi alkyyli, bentsyyli, 4 Y: kloori, bromi.

61487 21

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita lääkeaineita, joilla on erittäin hyvä diureettinen ja salureettinen teho.

Joissakin patenteissa on esitetty anoraktista, keskushermostoa kiihottavaa ja diureettista vaikutusta omaavia 4-aryyli-l ,3-tiatso-lidin-4-oli-johdannaisia (vrt. DOS 1 938 674, US pat. 3 671 534). Tällöin on kyseessä yhdisteet, joiden aromaattisessa renkaassa ei ole sulfonamidiryhmiä, ja joiden diureettinen vaikutus on suuressa määrin riippuvainen tiatsolidiinirenkaan määrätystä substituutiosta. On yllättävää, että uusilla keksinnön mukaisilla tuotteilla riippumatta tästä määrätystä rengassubstituutiosta saadaan viemällä sulfon-amidiryhmä bentseenirenkaan 3-asemaan erittäin vahva salidiureet-tinen teho, joka selvästi ylittää näiden tunnettujen tiatsolidiini-johdannaisten tehon sekä kvalitatiivisesti että kvantitatiivisesti. Tämän lisäksi vähemmän toivottu anoraktinen ja keskushermostoa kiihottava vaikutuskomponentti on suuresti väistynyt.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden salidiureettinen vaikutus määritettiin rotilla yksikköannoksella 50 mg/kg per os. Tällöin ne voittavat tunnettujen kaupassa olevien tiatsidiryhmän valmisteiden, kuten esimerkiksi hydroklooritiatsidin, ja klooritalidonin salidiureettisen aktiviteetin. Tämän lisäksi uusille keksinnön mukaisille tuotteille on ominaista kauan kestävä vaikutus, joka vastaa suunnilleen klooritalidonin kestovaikutusta. Tämän vuoksi uudet keksinnön mukaiset tuotteet ovat erityisen sopivia ihmisen hypertonian käsittelyyn, jolloin ne, kuten nykyisin on tavallista, mahdollisesti yhdistetään antihypertonisen aineen kanssa.

Uusien yhdisteiden terapeuttisina valmisteina tulevat kysymykseen ennen kaikkea tabletit, rakeet, kapselit, suppositorit sekä myös parenteraaliin lääkeantoon (i.v., s.c. ja i.m.) ampullit. Keksinnön mukaiset tuotteet ovat näissä valmisteissa edullisimmin happo-additiosuoloinaan. Terapeuttinen yksikköannos on 5-500 mg, edullisesti 10-100 mg tablettia kohti.

Nämä valmisteet voivat sisältää varsinkin käsiteltäessä kohonnutta verenpainetta tavallisten täyte- ja kantoaineiden lisäksi vielä antihypertensiiviä, kuten esimerkiksi reserpiiniä, hydralatsiinia, guanetidiinia, metyylidopaa tai klonidiinia.

Lisäksi mielenkiintoisia ovat yhdistelmävalmisteet, jotka si- 22 6 1 4 8 7 sältävät kaliumia pidättäviä yhdisteitä, kuten aldosteroniantagonis-teja, esim. spironolaktonia, tai pseudoaldosteroniantagonisteja, kuten triamtereenia tai amiloridia. Lisäksi tulee kysymykseen K+-substituutio erilaisina käyttömuotoina, esim. rakeina, tabletteina, kuohutabletteina, mehuissa ym.

Seuraavissa esimerkeissä yhdisteiden sulamispisteet ja hajoamispisteet eivät ole korjattuja. IR-spektrit otettiin KBr:ssä, ilmoitetut IR-spektriluvut on saatu rutiinispektreistä, eikä myöskään niitä ole korjattu.

Esimerkki 1 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyy)-3-metyyli-2-metyyli-imino- 1, 3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi a) 4,7 g 4’-kloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia suspendoidaan 50 mitään etikkahappoetyyliesteriä, ja suspensioon lisätään joitakin tippoja bromin (3,2 g) liuosta, kunnes seos on selvästi ruskea.

Nyt kuumennetaan noin 50-70°C:ssä, kunnes väri muuttuu (mahdollisesti lisätään 1 tippa 48 %:sta bromivetyhappoa), jäähdytetään ja seokseen tiputetaan huoneen lämpötilassa sekoittaen loput bromiliuoksesta. Liuottimen poistislaamisen jälkeen saadaan 2-bromi-4'-kloori-31-sulfamoyyliasetof enonia , sulamispiste 169°C (n-butanolista).

b) Haihdutusjäännös liuotetaan ilman enempää 2-bromi-4’-kloori-3’-sulfamoyyliasetofenonin eristämistä 70 mlraan asetonia, ja liuokseen lisätään 2,1 g 1,3-dimetyylitiovirtsa-ainetta. Lyhyen ajan kuluttua seoksesta erottuu öljymäisenä 4-(4-kloori-3-sulfamoyyli-fenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi, joka kiteytyy kuumennettaessa reaktioseos 40°C:hen. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 218-219°C (haj.).

Esimerkki 2 4-(4-kloori-3-sulfamovvlifenvvli)-3-metyyli-2-metyyli-imino- 1,3-tiätsoiidin-4-oli a) 4-(4-kloori-3-kloorisulfonyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyy-li-imino-1,3-tiätsolidin-4-olihydrobromidi 5,1 g 4 *-kloori-3'-kloorisulfonyyliasetofenonia saatetaan reaktioon analogisesti esimerkin 1 a) mukaan bromin (3,2 g) kanssa etikkaesterissä 2-bromi-4'-kloorisulfonyyliasetofenoksi (sulamispiste 111°C kloroformista, *^0 = 0 1700 cm ^) ja tämä saatetaan reaktioon ilman enempää eristämistä analogisesti esimerkin 1 b) kanssa 614 87 23 1,3-dimetyylitiovirtsa-aineen (2,1 g) kanssa 50 ml:ssa asetonia. Sekoitetaan 30 minuuttia 30-35°C:ssä, jäähdytetään 10°C:hen ja 4-(4-kloori-3-kloorisulfonyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1, 3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi suodatetaan. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 152°C (haj.).

b) 4,4 g 4-(4-kloori-3-kloorisulfonyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia lisätään annoksittain sekoittaen 30 ml:aan 8 %:sta ammoniakin metanoliliuosta. Seos saa seistä huoneen lämpötilassa yli yön, saostunut 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1, 3-tiatsolidin-4-oli suodatetaan ja pestään useampaan kertaan vedellä. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 188°C (haj.) ^,_^1620 cm 1.

c) 10 g jauhettua 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli- 2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia liuotetaan sekoittaen 50°C:ssä 500 ml:aan vettä, liuokseen lisätään 100 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja sekoitetaan voimakkaasti 2 tuntia 5-10°C:ssä, 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyy-li-imino-1,3-tiatsolidin-4-oli suodatetaan ja pestään useampaan kertaan vedellä. Sulamispiste 187-188°C (haj.).

Esimerkki 3 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino- 1,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi a) 20 g 4'-kloori-3'-sulfamoyylidiatsoasetofenonia viedään jäähdyttäen ja sekoittaen annoksittain dietyleeniglykolidimetyylieetterin (200 ml) ja väkevän kloorivetyhapon (20 ml) seokseen.2,4'-dikloori-3'-sulfamoyyliasetofenoni (sp. 179°C) seostetaan 1 litralla jäävettä.

5,3 g 2,4T-dikloori-3T-sulfamoyyliasetofenonia suspendoidaan 35 ml:aan metanolia, ja seokseen lisätään 2,1 g 1,3-dimetyylitiovirtsa-ainetta. Sekoitetaan 30 minuuttia 40°C:ssä, jäähdytetään 5°C:hen ja 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi suodatetaan.

b) 3 g 4'-kloori-3'-sulfamoyyli-2-hydroksiasetofenonia 30 ml:ssa tionyylikloridia keitetään palauttaen 2 tuntia, sitten tionyyliklo-ridi tislataan pois. Jäännöstä käsitellään jäähdyttäen 20 ml :11a 80 %:sta metanolia (kiivas reaktio), liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös saatetaan reaktioon eristämättä 2 ,4 '-dikloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia 20 ml:ssa asetonia 1,3-dimetyylitiovirtsa- * 2U 61 4 B7 aineen (1,7 g) kanssa analogisesti esimerkin 3 a) kanssa. 4-(4-kloori- 3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-l,3-tiätsolidin-4-olihydrokloridi saostuu ja suodatetaan.

c) 10 g 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olia lietetään 50 ml:aan etanolia, ja seokseen tiputetaan 15 %:sta HCl:n etanoliliuosta sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen indikaattoripaperilla vahvasti happameen reaktioon asti, jolloin reaktiolämpötila ei saa kohota yli 30°C. Seoksen annetaan kirkastua jonkin aikaa, minkä jälkeen siitä erottuu 4-(4-kloori-3-sulfa-moyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olihydro-kloridi. Sekoitusta jatketaan vielä 10 minuuttia, lisätään 30 ml etikkaesteriä, sekoitetaan vielä 15 minuuttia huoneen lämpötilassa ja kiteet suodatetaan. Saadaan värittömiä kiteitä, sulamispiste 210°C (haj.).

Esimerkki 4 4-(4-kloori-3-sulfamovvlifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino- 1.3- tiatsolidin-4-oli-p-sulfonaatti 1.5 g:aan 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-l ,3-tiatsolidin-4-olia lietettynä 10 ml:aan etanolia lisätään 1 g p-tolueenisulfonihappoa. Kirkas liuos kaadetaan 60 ml:aan di-isopropyylieetteriä ja saatu öljy saadaan kiteytymään dietyyli-eetteristä. Väritön tuote, hajoaa 94°C:stä lähtien.

Esimerkki 5 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino- 1.3- tiätsolidin-4-olimetaanisulfonaatti 1.5 g 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olia saatetaan 10 ml:ssa etanolia reaktioon metaanisulfonihapon (0,5 g) kanssa. 3 tunnin sekoittamisen jälkeen värittömät kiteet suodatetaan. Sulamispiste 168°C (haj.).

Esimerkki 6 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino- 1.3- tiatsolidin-4-oliamidosulfonaatti 4.5 g:sta 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-l ,3-tiatsolidin-4-olia ja 1,5 g:sta jauhettua amidosulfo-nihappoa 70 mltssa etanolia saadaan tunnin kuumennuksen jälkeen 50°C:ssä 614 8 7 25 ja 10 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa haluttu suola värittöminä kiteinä, sulamispiste 171°C.

Esimerkki 7 4- (4-kloori-3-sulfamoyylif enyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino- 1.3- tiatsolidin-4-oliformiaatti

Esimerkin 5 mukaisella menetelmällä saadaan 1,5 g:sta 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-l,3-tiatso-lidin-4-olia ja 0,25 g:sta muurahaishappoa haluttu tuote värittöminä kiteinä, sulamispiste 154°C (haj.).

Esimerkki 8 M· - (4-kloori-3-sulfamoyylif enyyli) -3-metyyli-2-metyyli- imino- 1.3- tiatsolidin-4-olilaktaatti 1.5 g:aan 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyy1i-2-me-tyyli-imino-1,3-tiasolidin-4-olia 10 ml:ssa etanolia lisätään 0,7 g maitohappoa, sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja saostetaan di-isopropyylieetterillä. Liuottimen dekantoimisen jälkeen öljy liuotetaan veteen ja liuos pakastekuivataan. Väritön, amorfinen kiinteä aine, joka alkaa hajota 120°C:stä, ^¢,^1630 cm"^.

Esimerkki 9 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino- 1.3- tiatsolidin-4-olimaleinaatti 1.5 g 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olia 10 ml:ssa etanolia sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa maleiinihapon (0,7 g) kanssa, haluttu suola saostetaan 50 ml :11a di-isopropyylieetteriä ja saadaan kiteytymään uudella annoksella di-isopropyylieetteri/etikkaesteriä. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 167°C (haj.).

Esimerkki 10 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino- 1.3- tiatsolidin-4-olisitraatti 1.5 g 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olia saatetaan reaktioon analogisesti esimerkin 8 kanssa jauhetun sitruunahapon (1 g) kanssa, ja reaktioseok-sen jatkokäsittely suoritetaan samoin analogisesti esimerkin 8 mukaan.

' ’i 614 8 7 26 Väritön amorfinen kiinteä aine, alkaa hajota 130°C:stä lähtien, 7c=N 1620 cm_1·

Esimerkki 11 H-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino- 1.3- tiatsolidin-4-olisalisylaatti

Analogisesti esimerkin 8 kanssa saatetaan 1,5 g 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olia reaktioon salisyylihapon (0,7 g) kanssa, ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan samoin esimerkin 8 mukaan. Väritön amorfinen O — 1 kiinteä aine, alkaa hajota 131 C:stä lähtien, 1620 cm .

Esimerkki 12 3-etyyli-2-etyyli-imino-4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)- 1.3- tiatsolidin-4-olihydrobromidi 6,2 g:aan 2-bromi-4'-kloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia 40 ml:s-sa metanolia lisätään 2,2 g jauhettua 1,3-dietyylitiovirtsa-ainetta, sekoitetaan 10 minuuttia 40°C:ssä ja 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja suola saostetaan lisäämällä dietyylieetteriä. Liuottimen dekantoi-misen jälkeen öljymäinen tuote saadaan kiteytymään 30-40°C:ssä di-isopropyylieetteristä. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 203°C (haj.).

Esimerkki 13 3-etyyli-2-etyyli-imino-4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)- 1.3- tiatsolidin-4-olihydrokloridi a) 5,2 g 2,4’-dikloori-3’-sulfamoyyliasetofenonia saatetaan reaktioon analogisesti esimerkin 12 kanssa, lopputuote saostetaan dietyylieetterillä ja saadaan kiteytymään etikkahappoetyyliesteris-tä. Uudelleensaostamalla 1 osasta metanolia (aktiivihiili) ja 3 osasta etikkahappoetyyliesteriä saadaan värittömiä kiteitä, sulamispiste 177°C (haj.).

b) 17 g 3-etyyli-2-etyyli-imino-4-(4-kloori-3-sulfamoyyli-fenyyli)-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia lietetään 100 ml:aan metanolia, lisätään 10 ml trietyyliamiinia, ja seosta kuumennetaan lyhyen aikaa kiehuvana. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään 150 ml vettä ja se uutetaan 200 ml :11a etikka-happoetyyliesteriä. Orgaanisen faasin kuivaamisen jälkeen natrium-sulfaatilla liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännös liuo- 27 614 8 7 tetaan 100 mlraan asetonia, liuos tehdään happameksi 15 %:lla HCl:n etanoliliuoksella ja öljymäisenä saostunut lopputuote saadaan kiteytymään 40°C:ssä asetonista. Sulamispiste 177°C (haj.).

Esimerkki 14 3- etyyli-2-etyyli-imino-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-5- metyyli-1, 3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi 4,6 g 4’-kloori-3’-sulfamoyylipropiofenonia saatetaan reaktioon esimerkin 1 a) mukaisesti bromin (1 ml) kanssa, ja liuotin tislataan pois alennetussa paineessa, öljymäisenä jäännöksenä saatu 2-bromi-4'-kloori-3'-sulfamoyylipropiofenoni liuotetaan ilman enempää puhdistusta 50 ml:aan etanolia, lisätään 2,6 g 1,3-dietyylitiovirtsa-ainet-ta, sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, ja seoksen annetaan seistä yli yön. Sitten lopputuote saostetaan eetterillä, liuotin de-kantoidaan, öljymäinen jäännös liuotetaan veteen ja pakastekuivataan. Väritön amorfinen kiinteä aine, joka alkaa hajota 140°C:stä lähtien, ^C=N 1610 cm'1.

Esimerkki 15 5-etyyli-4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli- imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi a) 6,1 g 4'-kloori-3'-sulfamoyylibutyrofenonia 100 ml:ssa etikkahappoetyyliesteriä saatetaan reaktioon bromin (3,85 g) kanssa esimerkin 1 a) mukaisesti, liuotin tislataan pois alennetussa paineessa, ja öljymäisenä jäännöksenä saatu 2-bromi-4’-kloori-3'-sulfamoyylibutyrof enoni saatetaan kiteytymään pienestä määrästä di-isopro-pyylieetteriä, sulamipiste 59°C.

b) 5,6 g 2-bromi-4'-kloori-3’-sulfamoyylibutyrofenonia ja 1,7 g 1,3-dimetyylitiovirtsa-ainetta 50 ml:ssa metanolia kuumennetaan 40°C:ssa 10 minuuttia, sitten sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostus suoritetaan lisäämällä di-isopropyylieetteriä, öljymäisenä saatu lopputuote saadaan kiteytymään dietyylieetteristä.

• O i—^ Väritön kiinteä aine, joka alkaa hajota 98 C:stä lähtien, yc_N1620 cm 1.

Esimerkki 16 4- (4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-propyyli-2-propyyli-imino- 1,3-tiatsolidin-4-olihvdrokloridi 5,3 g 2,4'-dikloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 3,2 g jauhettua 1,3-dipropyylitiovirtsa-ainetta 45 ml:ssa metanolia kuumenne- 28 61 487 - taan 50°C:ssä 5 minuuttia, sitten sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan 120 ml:aan dietyylieetteria, jolloin lopputuote saadaan sitkeänä massana, joka kiteytyy sitä lievästi lämmitettäessä eetterin kanssa. Väritön kiinteä aine, sulamispiste 17 5°C (haj.).

Esimerkki 17 H- (4-kloori-3sulfamovylifenyyli )-2-isopropyyli-imino,‘'3-iTte- tyyli-1, 3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi 6,1 g 2-bromi-4'-kloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia kuumennetaan 40°C:ssä 10 minuuttia l-metyyli-3-isopropyylitiovirt^a-aineen (2,4 g) kanssa 50 ml:ssa asetonia, erottunut öljy kiteytyy sitä hierottaessa, kidesuspensiota sekoitetaan sitten tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 195°C (haj.).

.Esimerkki 18 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-isopropyyli-iminö-3-metyyli- 1 , 3-tiatsolidin-4-oli 7 g jauhettua 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-isopropyyli-imino-3-metyyli-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia liuotetaan 80 ml:aan 40°C lämpöistä vettä, liuos lisätään kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen (60 ml) ja veden (100 ml) seokseen ja sitä sekoitetaan 30 minuuttia 40°C:ssä. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan uutetaan 200 ml :11a dietyylieetteriä, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, ja liuotin tislataan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 40 ml:aan di-isopropyylieetteriä, ja lopputuote saostetaan kaatamalla liuos sekoittaen 200 ml:aan petrolieet-teriä. Väritön kiinteä aine, alkaa hajota 110°C:stä lähtien, ‘y'c=N 1610 cm-1.

Esimerkki 19 * 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-isopropyyli-imino-3-metyy-li-1,3-tiätsoiidin-4-olihydrokloridi

Liuos, jossa on 6 g 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-iso-propyyli-imino-3-metyyli-l,3-tiatsolidin-4-olia 30 ml:ssa etikkahap-poetyyliesteriä, tehdään happameksi tiputtamalla siihen 15 %:sta suolahappoa etanolissa. Hierotaan kiteytymisen aikaansaamiseksi,· kiteet suodatetaan. Väritön kiinteä aine, sulamispiste 186°C (haj.).

* 29 61487

Esimerkki 20 4-(4-kloori-3-sulfamoyvlifenyyli)-3-isopropyyli-2-isopropyyli- imino-1, 3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi 5.2 g 2,4'-dikloori-3-sulfamoyyliasetofenonia saatetaan reaktioon 1,3-di-isopropyylitiovirtsa-aineen (3,2 g) kanssa analogisesti esimerkin 12 kanssa. Jatkokäsittely suoritetaan myös esimerkin 12 mukaisesti. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 191°C (haj.).

Esimerkki 21 3-n-bu tyyli- 2-n-butyyli-imino-l4- (H-kloori-3-sulfamoyylif enyyli )- 1.3- tiatsolidin-4-olihydrobromidi 6.2 2-bromi-41-kloori-3’-sulfamoyyliasetofenonia saatetaan reaktioon 1,3-di-n-butyylitiovirtsa-aineen (3,8 g) kanssa esimerkin 12 mukaisesti, lopputuote saostetaan di-isopropylieetterillä. Väritön, O ~ 1 amorfinen kiinteä aine, alkaa hajota 100 C:stä lähtien, Vq-n 1^15 cm

Esimerkki 22 3-n-butyyli-2-n-butvyli-imino-4-(4-kloori3-sulfamoyyl if enyyli) - 1.3- tiatsolidin-4-olihydrokloridi 5.2 g 2,4’-dikloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia saatetaan reaktioon 1,3-di-n-butyylitiovirtsa-aineen (3,8 g) kanssa esimerkin 12 mukaisesti, lopputuote saostetaan di-isopropyylieetterillä. Väritön, kiteinen kiinteä aine, sulamispiste 164°C (haj.).

Esimerkki 23 * - — - 3-etyyli-4-(4-kloori-3-sulf amoyylifenyyli )-2-isopropyyli-imino- 1, 3-tiatsolidin-4-oljhydrobromidi 6.2 g 2-bromi-4'-kloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 2,92 g l-etyyli-3-isopropyylitiovirtsa-ainetta kuumennetaan 40 ml:ssa asetonia 40°C:ssä 15 minuuttia, sitten sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja suodatetaan kiteet. Väritön, kiteinen kiinteä aine, sulamispiste 188°C (haj.).

Esimerkki 24 3-etyyli-4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-isopropyyli- imino-1,3-diatsolidin-4-olihvdrokloridi 5,5 g 3-etyyli-4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-isopropyy-li-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia liuotetaan 30 mitään kuumaa vettä, ja liuos lisätään sekoittaen seokseen, jossa on 50 ml etikkahappoetyyliesteriä ja 20 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin 30 61487 \ vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilia ja liuotin tislataan pois alennetussa paineessa, öljymäisenä jäännöksenä saatu 3-etyyli-4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-isopro-pyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-oli liuotetaan tämän jälkeen 15 ml:aan etanolia, liuokseen lisätään tipottain jäähdyttäen 15 %:sta suolahapon etanoliliuosta, ja lopputuote seostetaan lisäämällä di-isopro-pyylieetteriä. Väritön, kiteinen kiinteä aine, sulamispiste 175°C (haj.).

Esimerkki 25 3- sek-butyyli-2-sek-butyyli-imino-4-(4-kloori-3-sulfamoyyli- fenyyli)-l, 3-tiätsolidin-4-olihydrokloridi 5.3 g 2,4'-dikloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 3,8 g 1,3-di-sek.-butyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon keskenään esimerkin 15 esittämällä tavalla, reaktioseos kaadetaan dietyylieette-rin (40 ml) ja etikkahappoetyyliesterin (120 ml) liuokseen, ja väritön kiteinen lopputuote suodatetaan 4 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa. Sulamispiste 186°C (haj.).

Esimerkki 26 4- (4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-isobutyyli-2-isobutyyli- imino-1,3-tiätsoiidin-4-olihydrokloridi 5.3 g 2,4'-dikloori-3’-sulfamoyyliasetofenonia ja 3,8 g 1,3-di-isobutyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 16 esitetyllä tavalla, ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan analogisesti esimerkin 25 mukaan. Väritön, kiteinen lopputuote, sulamispiste 176°C (haj.).

Esimerkki 27 f - | ' 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-isobutyyli-imino-3-metyyli- 1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi 6,2 g 4'-kloori-31-sulfamoyyli-2-bromiasetofenonia ja 3,0 g l-isobutyyli-3-metyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 23 esitetyllä tavalla, ja väritön lopputuote saostetaan 200 ml:lla dietyylieetteriä. Yhdiste alkaa hajota 122°C:stä lähtien, ^_N 16 20 cm"1.

31 61487

Esimerkki 28 it - (4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli )-2-isobu tyyli-imino-3-metyy-li-1. 3-tiatsolidin-4-oli 8 g 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-isobutyyli-imino-3-metyyli-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia liuotetaan 30 ml:aan vettä, ja lopputuote saostetaan kaatamalla liuos 20 ml:aan sekoitettua, kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta. Väritön, amorfinen - 1 kiinteä aine, 1615 cm

Esimerkki 29 2-sek.-butvvli-imino-4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-1, 3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi 4,7 g 2-bromi-4’-kloori-31-sulfamoyyliasetofenonia ja 2,19 g 1-sek.-butyyli-3-metyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkin 23 mukaisesti. Saadut kiteet suodatetaan, sulamispiste 163°C, (haj.).

Esimerkki 30 2-sek.-butyyli-imino-4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-me-tyyli-1,3-tiätsoiidin-4-oli 6 g (4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-sek.-butyyli-imino-3-metyyli-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia saatetaan reaktioon esimerkissä 28 esitetyllä tavalla. Värittömiä kiteitä, jotka alkavat hajota 99°C:stä lähtien, 1610 cm \

Esimerkki 31 4_-( 4-kloori-3-sulf amoyylif enyyli )-3-n-heksyyli-2-n-heksyyli-i_mino-l, 3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi 5.2 g 2,4’-dikloori-3’-sulfamoyyliasetofenonia ja 4,8 g 1 jS-di-n'-heksyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon keskenään esimerkissä 12 esitetyllä tavalla, lopputuote saostetaan dietyylieet-terillä, ja saatua öljyä käsitellään sykloheksaanilla. Väritön, amorfinen kiinteä aine, joka alkaa hajota 75°C:stä lähtien, ^=N 1615 cm"1.

Esimerkki 32 .3-allyyli-2-allyyli-imino-4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)- 1,3-tiatsolidin-4-oli-hydrokloridi 5.2 g 2,4 *-dikloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 2,5 g 1,3-diallyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 12 esi- 3 2 61487 tetyllä tavalla, lopputuote saostetaan di-isopropyylieetterillä, ja saatu öljy saadaan kiteytymään dietyylieetteri/etikkahappoetyylies-teristä (1:1). Väritön, kiinteä aine, sulamispiste 158°C (haj.).

.Esimerkki 33 _3-allyyli-4-(4-kloori-3-sulfamoyylif enyyli)-2-isopropyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi 6.2 g 2-bromi-4'-kloori-3’-sulfamoyyliasetofenonia ja 3,16 g l-allyyli-3-isopropyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 23 esitetyllä tavalla, ja saatu väritön kiteinen lopputuote suodatetaan. Sulamispiste 180°C (haj.).

Esimerkki 34 3-ailyyli-4-(H-kloori-3-suifamoyylifenyyli)-2-syklopropyvli-imino-1, 3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi 6.2 g 2-bromi-4’-kloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 3,1 g l-allyyli-3-syklopropyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 12 esitetyllä tavalla. Reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan samoin esimerkin 12 mukaan. Väritön, amorfinen kiinteä aine, joka alkaa hajota 90°C:stä lähtien, q-n 1600 cm ^.

Esimerkki 35 3-allyyli-4- (4-kloori-3-sulf amoyylif enyyli)- 2-syklopropyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-oli 6.2 g 3-allyyli-4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-syklopro-pyyli-imino-1,3-atsolidin-4-olihydrobromidia saatetaan reaktioon esimerkin 28 esittämä llä tavalla. Väritön, kiteinen kiinteä aine, sulamispiste 140°C (haj.).

Esimerkki 36 4 - (4-kloori-3-sulf amoyylif enyyli )-2-syklopropyyli-imino-3-me-tyyli-1, 3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi *+,15 g 2-bromi-4'-kloori-31-sulfamoyyliasetofenonia saatetaan reaktioon l-syklopropyyli-3-metyylitiovirtsa-aineen (1,95 g) kanssa esimerkissä 23 esitetyllä tavalla, ja öljymäinen sakka saadaan kiteytymään di-isopropyylieetteristä. Väritön, kiteinen kiinteä aine, sulamispiste 204°C (haj.).

33 614 87

Esimerkki 37 H- (M--kloori-3-sulfamoyylif enyyli)-2-syklopentyylimetyyli-imino-3-metyyli-l,3-tiatsolidin-k-olihydrobromidi 4,7 g 2-bromi-|4 r-kloori-3 '-sulfamoyyliasetofenonia saatetaan reaktioon l-syklopentyylimetyyli-3-metyylitiovirtsa-aineen (2,6 g) kanssa esimerkissä 23 esitetyllä tavalla, väritön, kiteinen lopputuote suodatetaan. Sulamispiste 189°C (haj.).

Esimerkki 38 k-(^-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-syklopentyylimetyyli-imino-3-metyyli-l,3-tiätsoiidin-4-oli 6 g k-(k-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-syklopentyylimetyyli-imino-3-metyyli-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia saatetaan reaktioon esimerkissä 2 c) esitetyllä tavalla natriumbikarbonaatin kanssa. Väritön, kiinteä aine, joka alkaa hajota 115°C:stä lähtien, 1615 cm ^.

Esimerkki 39 (U-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-sykloheksyyli-imino-3-me-tyyli-1^-tiatsolidin-^-olihydrobromidi H,7 g 2-bromi-H1-kloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia saatetaan reaktioon l-sykloheksyyli-3-metyylitiovirtsa-aineen (2,6 g) kanssa esimerkissä 23 esitetyllä tavalla, ja saatu väritön, kiteinen lopputuote suodatetaan, sulamispiste 178°C (haj.).

Esimerkki M-0 4- (^-kloori-S-sulfamoyylifenyyli)-2-sykloheksyyli-imino-3-metyyli-1,S-tiatsolidin-H-oli 6 g 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-sykloheksyyli-imino-3-mety^li-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia saatetaan reaktioon esimerkissä 28 esitetyllä tavalla. Väritön, kiinteä aine, joka alkaa hajota 106°C:stä lähtien, 1610 cm-1.

Esimerkki UI

ä-(14-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-syklopropyyli-2-syklopro-pyyli-imino-1^-tiatsolidin-^-olihydrokloridi 5,2 g 2 ,4’-dikloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 3,1 g 1,3-disyklopropyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 12 esitetyllä tavalla, ja lopputuotteena saatu väritön, kiteinen sakka suodatetaan. Sulamispiste 208°C (haj.).

61487 34

Esimerkki 42 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-sykloheksyyli-2-syklohek-syyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi 5.2 g 2 ,4’-dikloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 4,8 g 1,3-disykloheksyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 12 esitetyllä tavalla, lopputuote saostetaan 200 ml :11a dietyyli-eetteriä, ja liuottimen dekantoimisen jälkeen saatu öljy kiteytetään dietyylieetteristä. Väritön, kiteinen kiinteä aine, sulamispiste 177°C (asetonitriilistä).

Esimerkki 43 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-syklo-oktyyli-2-syklo-ok-tyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi 5.2 g 2,4'-dikloori-3*-sulfamoyyliasetofenonia ja 5,8 g 1,3- disyklo-oktyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 12 kuvatulla tavalla, reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkin 42 mukaan. Väritön kiinteä aine, joka alkaa hajota 118°C:stä lähtien, 1600 cm 1.

.Esimerkki 44 3-(4-kloori-3-sulfamovylifenyyli)-3-hydroksi-2,3,5,6-tetra-hydroimidatso/1^ ,l-b7tiatsolihydrobromidi 6.2 g 2-bromi-4'-kloori-3r-sulfamoyyliasetofenonia ja 2 g jauhettua 2-imidatsolidiinitionia saatetaan reaktioon esimerkissä 12 esitetyllä tavalla, ja lopputuotteen kiteinen sakka suodatetaan. Väritön kiinteä aine, joka alkaa hajota 100°C:stä lähtien, ^,^1590 cm ^.

Esimerkki 45 (4-kloori-3-sulfamovvlifenvvli)-3-hydroksi-2,3,6,7-tetra-_hydro-5H-tiatsolo^ , 2-a^pyrimidiinihydrobromidi 6.2 g 2-bromi-4*-kloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 2,4 jauhettua 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidiinitiolia saatetaan reaktioon esimerkin 12 osoittamalla tavalla, reaktioseos kaadetaan 400 ml:aan etikkaesteriä ja saostunut öljymäinen lopputuote saadaan kiteytymään kuumentamalla 50-60°C:hen. Väritön, kiteinen kiinteä aine, sulamispiste 3 3 0-33 3°C (210-220°C:ssä lohkeaa vettä).

* 35 61487

Esimerkki M-6 (3-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-hydroksi-2,3,6 ,7-tetra- hydro-5H-tiätsolo fZ ,2-a7-pyrimidiinihydrokloridi 5,2 g 2,4'-dikloori-3T-sulfamoyyliasetofenonia ja 2,4 g jauhettua 3,4,5 ,6-tetrahydro-2-pyrimidiinitiolia saatetaan reaktioon esimerkissä 12 esitetyllä tavalla, reaktiotuote saostetaan 200 ml :11a dietyylieetteriä, liuotin dekantoidaan, ja öljymäinen lopputuote saadaan kiteytymään lämpimästä etikkahappoetyyliesteristä. Väritön, kiteinen kiinteä aine, sulamispiste 180°C (haj.).

Esimerkki 47 3- (4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-6,6-dimetyyli-3-hydroksi- 2,3,5,6-tetrahydroimidatso/2,l-b7tiatsolihydrobromidi 3,1 g 2-bromi-4’-kloori-3’-sulfamoyyliasetofenonia ja 1,3 4,4-dimetyyli-2-imidatsolidiinitionia saatetaan reaktioon 15 ml:ssa metanolia esimerkissä 12 esitetyllä tavalla. Saostus suoritetaan 7 0 ml :11a dietyylieetteriä ja öljymäinen lopputuote saadaan kiteytymään etikkahappoetyyliesteristä 40-50°C:ssa. Väritön, kiteinen kiinteä aine, sulamispiste 164°C (haj.).

Esimerkki 48 4- (4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-(2-klooribentsyyli-imino)- 3- metyyli-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi 4.7 g 2-bromi-4’-kloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 3,1 g 1-(2-klooribentsyyli)-3-metyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 23 esitetyllä tavalla, kiteinen lopputuote suodatetaan. Väritön, kiteinen kiinteä aine, sulamispiste 182°C (haj.).

Esimerkki 49 4- (4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-(2-klooribentsyyli-imino- 3-metyyli-l,3-tiatsolidin-4-oli 6 g 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-(2-klooribentsyyli-imino)-3-metyyli-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia saatetaan reaktioon esimerkissä 2c) kuvatulla tavalla. Värirön, kiinteä aine, joka alkaa sulaa 114°C:stä lähtien,^?q_^1615 cm

Esimerkki 50 2-bentsyyli-imino-4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli- 1,3-tiätsoiidin-4-oli 4.7 g 2-bromi-4’-kloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 2,7 g l-bentsyyli-3-metyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimer- 36 6 ':487 kissa 23 esitetyllä tavalla, ja reaktioseos viedään sekoittaen 200 ml:aan dietyylieetteriä. 2-bentsyyli-imino-4-(4-kloori-3-sulfa-moyylifenyyli)-3-metyyli-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidin hygroskooppiset kiteet suodatetaan nopeasti, ne liuotetaan 70 ml:aan vettä, ja lopputuote saadaan esimerkissä 28 kuvatulla tavalla. Väritön, kiinteä aine, joka alkaa hajota 110°C:stä lähtien ,/^-,.^1610 cm ^.

Esimerkki 51 4-(4-kloori-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-(3 ,4-metyleeni- dioksibentsyyli)-l,3-tiätsoiidin-4-olihydrobromidi 4.7 g 2-bromi-4'-kloori-3’-sulfamoyyliasetofenonia ja 3,36 g l-metyyli-3-(3,4-metyleenidioksibentsyyli)-tiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 23 kuvatulla tavalla, ja lopputuote suodatetaan. Sulamispiste 14 5°C (haj.).

“ Esimerkki 52 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-dimetyyliamino-4-hydroksi- 1.3- tiatsolidiini-2-N,N-dimetyylihydratsonihydrokloridi 5,2 g 2,4’-dikloori-31-sulfamoyyliasetofenonia ja 3,2 g 1,1,5,5-tetrametyylitiokarbohydratsidia saatetaan reaktioon esimerkissä 12 esitetyllä tavalla, ja reaktioseos kaadetaan dietyylieet-teriin. Liuottimen dekantoimisen jälkeen öljymäinen lopputuote saadaan kiteytymään di-isopropyylieetteristä. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 117°C (haj.).

Esimerkki 53 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-sykloheksyyli-4-hydroksi- 1.3- tiatsolidiini-2-N,N-dimetyylihydratsoni 4.7 g 2-bromi-4’-kloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 3 g 4-sykloheksyyli-l,1-dimetyylitiosemikarbatsidia saatetaan reaktioon esimerkissä 23 esitetyllä tavalla. 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)- 3-sykloheksyyli-4-hydroksi-l,3-tiätsolidiini-2-N,N-dimetyylihydrat-sonihydrobromidi saostetaan sitten 200 ml :11a dietyylieetteriä, hygroskooppiset kiteet suodatetaan nopeasti ja liuotetaan 30 ml:aan lämmintä vettä. Lopputuote saadaan esimerkissä 2c) esitetyllä tavalla käsittelemällä kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Väritön, kiteinen kiinteä aine, sulamispiste 119°C (haj.).

61487 37

Esimerkki 54 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-dimetyyliamino-2-iso-propyyli-imino-1, 3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi 4.7 g 2-bromi-4'-kloori-3 '-sulfamoyyliasetofenonia ja 2,4 g 1,l-dimetyyli-4-isopropyylitiosemikarbatsidia saatetaan reaktioon esimerkissä 23 esitetyllä tavalla, ja kiteinen lopputuote suodatetaan. Värittömiä kiteitä. Sulamispiste 189°C (haj.).

Esimerkki 55 4-(U-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-4-hydroksi-3-metyyli-l,3-tiatsolidiini-2-N,N-dimetyylihydratsonihydrobromidi 4.7 g 2-bromi-4’-kloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 2 g ~ 1,1,4-trimetyylitiosemikarbatsidia saatetaan reaktioon esimerkissä 23 esitetyllä tavalla, ja kiteinen lopputuote suodatetaan. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 145°C (haj.). ^

Esimerkki 56 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-(2-metoksi-propyyli-imino)-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi 4.7 g 2-bromi-4’-kloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 2,19 g l-metyyli-3-(2-metoksipropyyli)-tiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 23 esitetyllä tavalla, ja kiteinen lopputuote suodatetaan. Väritön, kiteinen kiinteä aine, sulamispiste 167°C (haj.).

Esimerkki 57 4-(4-kloori-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-(2-metoksipropyy-li-imino)-l,3-tiatsolidin-4-oli 5 g 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-(2-metoksi-propyyli-imino)-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia saatetaan reaktioon esimerkissä 18 esitetyllä tavalla, ja lopputuote uutetaan 150 ml :11a etikkahappoetyyliesteriä. Orgaanisen faasin kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla liuotin tislataan alennetussa paineessa kiinteään jäännökseen lisätään 40 ml di-isopropyylieetteriä, ja va^ rittömät kiteet suodatetaan. Sulamispiste 149°C (haj.).

Esimerkki 58 3-allyyli-4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-(3-pyridyyli-metyyli-imino)-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi 4.7 g 2-bromi-4'-kloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 3 g l-allyyli-3-(3-pyridyylimetyyli)-tiovirtsa-ainetta saatetaan reak- 38 61 4 8 7 tioon esimerkissä 23 esitetyllä tavalla, ja lopputuote suodatetaan. Väritön kiinteä aine, joka alkaa hajota 82°C:stä lähtien, /y £_^1605 cm 1.

Esimerkki 59 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli )-3-sykloheksyyli-2-(3-pyri-dyylimetyyli-imino-1, 3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi 4.7 g 2-bromi-4'-kloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 3,7 g l-sykloheksyyli-3-(3-pyridyylimetyyli)-tiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 23 esitetyllä tavalla. Lopputuote erottuu ensin öljynä ja kiteytyy useampituntisen sekoittamisen jälkeen huoneen - lämpötilassa. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 140°C, alkaa hajota 165°C:stä lähtien,^^_Ν1600 cm ^.

Esimerkki 60 3-etyyli-4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-(2-pyridyyli-metyyli-imino)-l,3-tiatsolidin-4-oli 4.7 g 2-bromi-4'-kloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 3 g l-etyyli-3-(2-pyridyylimetyyli)-tiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 23 esitetyllä tavalla, ja reaktioseokseen lisätään 150 ml dietyylieetteriä. Kiteisenä erottuva hygroskooppinen 3-etyyli- 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-(2-pyridyylimetyyli-imino)-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi suodatetaan nopeasti, liuotetaan 50 ml:aan vettä ja muutetaan halutuksi lopputuotteeksi esimerkissä 28 esitetyllä tavalla. Väritön kiinteä aine, joka alkaa hajota 135°C:stä lähtien ,(^ ^_N1615 cm "*.

Esimerkki 61 — 3-etyyli-2-etyyli-imino-4-(4-bromi-3-sulfamoyylifenyyli)- 1,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi a) 4-bromi-3-sulfamoyylibentsoyylikloridi 10 g 4-bromi-3-sulfamoyylibentsoehappoa keitetään palauttaen seoksen kanssa, jossa on 80 ml tionyylikloridia ja 50 ml dioksaania, kunnes HCl:n kehitys lakkaa. Sitten reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa noin 40 ml:ksi, siihen lisätään 200 ml petrolieet-teriä ja kiteet suodatetaan. Sulamispiste 138°C (haj.).

b) 4'-bromi-3'-sulfamoyyli-2-klooriasetofenoni Seuraavassa kuvatussa työmenetelmässä on noudatettava niitä tunnettuja varotoimia, joita noudatetaan käsiteltäessä N-nitroso-N-metyylivirtsa-ainetta ja diatsometaania.

26 g vasta valmistettua N-nitroso-N-metyylivirtsa-ainetta viedään annoksittain 0- - -^C:ssä sekoitettuun 2-faasiseokseen, jossa 39 61 4 8 7 on 200 ml dietyylieetteriä (tai di-isopropyylieetteriä) ja 80 ml 40 %:sta kaliumhydroksidin vesiliuosta, jääkylmä eetteripitoinen diatsometaaniliuos erotetaan erotussuppilossa ja kuivataan pienellä määrällä kiinteätä kaliumhydroksidia -10°C:ssä 3 tunnin aikana. Diatsometaanin kuivattu dietyylieetteriliuos (tai di-isopropyyli-eetteriliuos) viedään 500 ml:n 3-kaulakolviin, joka on varustettu sekoittimella, sisälämpömittarilla ja KOH-kuivausputkella ja jäähdytetään -5 - -10°C:hen. Sitten lisätään pieninä annoksina suspensiota, jossa on 16,8 g 4-bromi-3-sulfamoyylibentsoyylikloridia 40 ml:ssa vedetöntä etikkahappoetyyliesteriä, tällöin ei reaktio-seoksen lämpötila saa kohota yli +5°C. 4-bromi-3-sulfamoyylibentso-yylikloridin lisäyksen jälkeen sekoitetaan vielä 10 minuuttia +5°C:ssä ja vaaleankeltainen kiteinen 4’-bromi-3*-sulfamoyylidiat-soasetofenonin sakka suodatetaan. Näin saatu 4’-bromi-3'-sulfamo- "" yylidiatsoasetofenoni lisätään ilman enempää puhdistusta sekoitettuun 0°C:hen jäähdytettyyn dietyleeniglykolidimetyylieetterin (30 ml) ja väkevän (37 %) HCl:n (20 ml) seokseen. Typen kehityksen lakattua sekoitetaan vielä 10 minuuttia 0°C:ssä, sitten lisätään 150 ml vettä, ja tunnin seisotuksen jälkeen 0°C:ssä suodatetaan kiteinen 4'-bromi-3'-sulfamoyyli-2-klooriasetofenonin sakka. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 152°C.

c ) 3-etyyli-2-etyyli-imino-4-(4-bromi-3-sulfamoyylifenyyli)- 1,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi 4,6 g 4’-bromi-3'-sulfamoyyli-2-klooriasetofenonia ja 1,8 g jauhettua 1,3-dietyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 12 esitetyllä tavalla. Reaktioseoksen jatkokäsittely suorite taan myös esimerkin 12 mukaisesti. Väritön kiinteä aine, joka alkaa hajota 103°C:stä lähtien 1615 cm

Esimerkki 62 3-etyyli-2-etyyli-imino-4-(4-metyyli-3-sulfamoyylifenyyli)- 1,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi a) 4-metyyli-3-sulfamoyylibentsoyylikloridi 10 g 4-metyyli-3-sulfamoyylibentsoehappoa keitetään palauttaen yli 8 tuntia tionyylikloridin (50 ml) kanssa, ja reaktioseos saa sitten seistä yli yön 0°C:ssä. Kiteet suodatetaan lasisintterisuodat-timella ja pestään petrolieetterillä ja di-isopropyylieetterillä. Sulamispiste 180°C (haj.).

"° 61487 b) 14 ' -metyyli-3 1 -sulfamoyylidiatsoasetofenoni 12 g 4-metyyli-3-sulfamoyylibentsoyylikloridia saatetaan reaktioon diatsometaanin kanssa dietyylieetterissä esimerkissä 61 b) esitetyllä tavalla, ja saastunut vaaleankeltainen substanssi suodatetaan. Sulamispiste 176°C (haj.).

e ) M-1 -metyyli-3 1 -sulfamoyyli-2-klooriasetofenoni 10 g 4’-metyyli-3’-sulfamoyylidiatsoasetofenonia saatetaan reaktioon dietyleeniglykolidimetyylieetterissä 37 %:sen HCl:n kanssa. Reaktio ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 61 b) esitetyllä tavalla. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 166°C - (isopropanolista).

d ) 3-etyyli-2-etyyli-imino-4-(4-metyyli-3-sulfamoyylifenyyli- 1,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi 5 g 2-kloori-4'-metyyli-3’-sulfamoyyliasetofenonia ja 2,7 g 1.3- dietyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 12 kuvatulla tavalla. Lisätään 200 ml di-isopropyylieetteriä, liuotin dekantoidaan ja öljymäinen lopputuote saadaan kiteytymään 40-50°C:ssa etikkahappoetyyliesteristä. Väritön kiinteä aine, sulamispiste 160°C (haj.).

Esimerkki 63 3-hydroksi-3-(4-metyyli-3-sulfamoyylifenyyli)-2,3,6,7-tetra-hydro-5H-tiatsolo/3, 2-a7pyrimidiinihydrokloridi 5 g 2-kloori-4’-metyyli-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 2,35 g jauhettua 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidiinitiolia saatetaan reaktioon esimerkissä 12 esitetyllä tavalla. Reaktioseoksen jatkokäsittely tapahtuu esimerkissä 62 d) esitetyllä tavalla. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 190°C (haj.).

Esimerkki 64 3-isopropyyli-2-isopropyyli-imino-4-(4-metyyl1-3-sulfamoyyli-fenyyli)-l,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi 5 g 2-kloori-4’-metyyli-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 3,2 g 1.3- di-isopropyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 12 esitetyllä tavalla. Reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 62 d) esitetyllä tavalla. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 152°C (haj.).

μ1 6 Ί 4 8 7

Esimerkki β5 3-metvyli-2-metvvli-imino-^-(3-sulfamoyylifenvvli)-1.3-tiatsolid in- *4-01 ihydroklor id i a) 3-sulfamoyylibentsoyylikloridi 10 g jauhettua 3-sulfamoyylibentsoehappoa keitetään palauttaen 100 ml:ssa tionyylikloridia, kunnes saadaan liuos, tionyylikloridi tislataan pois, ja jäännös saadaan kiteytymään petrolieetterin ja di-etyylieetterin (1:1) seoksesta. Sulamispiste 123°C.

b) 3 *-sulfamoyylidiatsoasetofenoni 11 g 3-sulfamoyylibentsoyylikloridia saatetaan reaktioon di atsometaanin kanssa dietyylieetterissä esimerkissä 61 b) kuvatulla tavalla, ja kiteet suodatetaan. Sulamispiste 142°C.

c) ^-kloori-31-sulfamoyyliasetofenoni 9.5 g 3 '-sulfamoyylidiatsoasetofenonia saatetaan reaktioon 37 %:sen HCl:n kanssa dietyleeniglykolidimetyylieetterissä. Reaktio ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 61 b) esitetyllä tavalla. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 118°C (pienestä määrästä etanolia).

d) 3-metyyli-2-metyyli-imino-H-(3-sulfamoyylifenyyli)-!,3-tiatsolidin-^-olihydrokloridi 3.5 g 2-kloori-3’-sulfamoyyliasetofenonia ja 1,56 g jauhettua 1,3-dimetyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 12 esitetyllä tavalla, ja lopputuote saostetaan seoksella, jossa on 1 osa dietyylieetteriä ja 2 osaa etikkahappoetyyliesteriä. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 184-°C.

Esimerkki 66 "" 3-etyyli-2-etyyli-imino-tt - ( 3-sulf amoyylif enyyli )-l ,3-tiatsoli-din-H-olihydrokloridi 3.5 g 2-kloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 2,1 g jauhettua^ 1,3-dietyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 12 esitetyllä tavalla. Reaktioseokseen lisätään sitten 150 ml di-isopro-pyylieetteriä, liuotin dekantoidaan ja amorfinen lopputuote saadaan kiteytymään etikkahappoetyyliesteristä. Väritön kiinteä aine, joka alkaa hajota 80°C:stä lähtien, 1615 cm

Esimerkki '67 ^-etyyli-2-etyyli-imino-14- ( 4-kloor i-3-met yylisulf amoyylif enyyli)-! ,S-tiatsolidin-^-olihydrokloridi a) Jj- '-kloori-S ’-metyylisulfamoyylidiatsoasetofenoni 4? 61487 14 g 4-kloori-3-sulfamoyylibentsoyylikloridia saatetaan reaktioon diatsometaanin kanssa dietyylieetterissä esimerkissä 61 b) esitetyllä tavalla, ja kiteinen sakka suodatetaan. Vaaleankeltaisia kiteitä, sulamispiste 174°C (haj.).

b) 2,4'-dikloori-3 *-metyylisulfamoyyliasetofenoni 12 g 4’-kloori-31-metyylisulfamoyylidiatsoasetofenonia saatetaan reaktioon väkevän HCl:n kanssa dietyleeniglykolidimetyylieet-terissä. Reaktio ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 61b) esitetyllä tavalla. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 153°C.

c) 3-etyyli-2-etyyli-imino-4-(4-kloori-3-metyylisulfamoyyli-fenyyli)-!,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi 5,6 g 2,4'-dikloori-3'-metyylisulfamoyyliasetofenonia ja 2,7 g 1,3-dietyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 12 esitetyllä tavalla. Lisätään 100 ml di-isopropyylieetteriä, seisotetaan 0°C:ssä tunnin ajan, sitten liuotin dekantoidaan, ja öljymäi-nen lopputuote saadaan kiteytymään kiehuvasta dietyylieetteristä.

Värit ön kiinteä aine, sulamispiste 168°C (haj. ).

Esimerkki 6 8.

3-etyyli-2-etyyli-imino-4-(3-n-butyylisulfamoyyli-4-kloori- fenyyli)-l,3-tiätsolidin-4-olihydrokloridi a) 3-n-butvvlisulfamovvli-4-klooribentsovvlikloridi 29,4 g 3-n-butyylisulfamoyyli-4-klooribentsoehappoa keitetään palauttaen 140 ml:ssa tionyylikloridia, kunnes saadaan kirkas liuos ja HCl-kehitys lakkaa (noin 2 tuntia), tionyylikloridi tislataan pois ^alennetussa paineessa, ja jäännös saadaan kiteytymään di-isopropyy-lieetteristä. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 110°C.

b) _3 1 -n-butvvlisulf amovvli- 2 14 * -d i kloori a s et nfpnnn i 17 g 3-n-butyylisulfamoyyli-4-klooribentsoyylikloridia saatetaan reaktioon diatsometaanin kanssa dietyylieetterissä esimerkissä 61 b) esitetyllä tavalla, jolloin 3’-butyylisulfamoyyli-4'-kloori-diatsoasetofenoni jää liuokseen eikä erotu. Reaktioseokseen lisätään väkevää HCl-dietyleeniglykolidimetyylieetteriä. Tämän jälkeen di-etyylieetteri tislataan pois alennetussa paineessa, jäännöksestä saatu liuos kaadetaan 600 ml:aan vettä, ja värittömät kiteet suodatetaan. Sulamispiste 89°C.

1,3 61 4 87 c) 3-etvvli-2-etwli-imino-4- ( 3-n-butvvlisulfamoyyli-4-kloo-rifenyyli)-!, 3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi 6,4 g 3’-n-butyylisulfamoyyli-2,4'-diklooriasetofenonia ja 2,7 g jauhettua 1,3-dietyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 12 esitetyllä tavalla, öljynäinen lopputuote saostetaan lisäämällä 200 ml di-isopropyylieetteriä, liuotin dekantoidaan. Amorfinen jäännös liuotetaan 100 ml:aan vettä, liuos pakastekuivataan. Väritön kiinteä aine, joka alkaa hajota 130°C:stä lähtien, 1620 cm

Esimerkki 69 _4~ C 3-tert.-butyvlisulfamoyvli-4-kloorifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi a) 3-tert.-butyylisulfamoyyli-4-klooribentsoehappo __

Seokseen, jossa on 36,5 g (0,5 moolia) tert.-butyyliamiinia ja 250 ml etanolia, lisätään sekoittaen ja jäähdyttäen pieninä annoksina 25,5 g (0,1 moolia) 4-kloori-3-kloorisulfonyylibentsoehappoa, jolloin reaktioseoksen lämpötila pidetään noin 30°C:ssä. Seos saa seistä yli yön huoneen lämpötilassa, sitten liuotin tislataan pois, jäännös liuotetaan noin 200 ml:aan vettä, liuoksen pH säädetään väkevällä HCl:llä pH 1:een ja kiteet suodatetaan. Sulamispiste 250°C.

Suorittamalla reaktio ja reaktioseoksen jatkokäsittely vastaavalla tavalla saadaan 0,1 moolista 4-kloori-3-kloorisulfonyylibentsoe-happoa ja a) 0,5 moolista n-butyyliamiinia 3-n-butyylisulfamoyyli-4-kloori- bentsoehappoa, sulamispiste 134°C (etanoli/vesiseoksesta,— b) 0,5 moolista sykloheksyyliamiinia 4-kloori-3-sykloheksyylisulfa- moyylibentsoehappoa, sulamispiste 179-180°C, w c) 0,12 moolista o-klooribentsyyli- 4-kloori-3-o-klooribentsyyli- amiinia ja 0,4 moolista trietyy- sulfamoyylibentsoehappoa, amiinia sulamispiste 195-197°C, d) 0,12 moolista J$-fenetyyliamii- 4-kloori-^-fenetyylisulfamo- nia ja 0,4 moolista trietyyli- yylibentsoehappoa, sulamis- amiinia piste 123°C (tolueeni/aktiivi- hiili) , uu 614 87 e) 75 ml:sta 40 %:sta dimetyyli- 4-kloori-3-dimetyylisulfamoyyli- amiinin vesiliuosta bentsoehappoa, sulamispiste 242°C, f) 0,5 moolista dietyyliamiinia 4-kloori-3-dietyylisulfamoyyli- bentsoehappoa, sp. 162°C, g) 0,5 moolista dipropyyliamiinia 4-kloori-3-dipropyylisulfamo- yylibentsoehappoa, sp. 145°C, h) 0,5 moolia di-n-butyyliamiinia 4-kloori-3-di-n-butyylisulfa- moyylibentsoehappoa, sp. 73-75°C (metyylisykloheksaanista), i) 0,4 moolista sykloheksyyli-N- 4-kloori-3-N-sykloheksyyli-N- metyyliamiinia metyylisulfamoyylibentsoehap- poa, sp. 157°C, j) 0,5 moolista piperidiiniä 4-kloori-3-N-piperidinosulfo- nyylibentsoehappoa, sp. 213°C, k) 0,4 moolista morfoliinia 4-kloori-3-N-morfolinosulfo- nyylibentsoehappoa, sp. 187°C (etanoli/vesiseoksesta).

b) 3-tert.-butyylisulfamoyyli-4-klooribentsoyylikloridi.

29 g tert.-butyylisulfamoyyli-4-klooribentsoehappoa saatetaan reaktioon esimerkissä 68 a) esitetyllä tavalla, ja tionyylikloridin poistislaamisen jälkeen jäännös saadaan kiteytymään petrolieetteristä. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 97°C.

c) 3 ’- tert.-butyylisulfamoyyli-2,4'-diklooriasetofenoni 16 g 3-tert.-butyylisulfamoyyli-4-klooribentsoyylikloridia ^..saatetaan reaktioon diatsometaanin kanssa di-isopropyylieetterissä esimerkissä 61b) esitetyllä tavalla, jolloin 3'-tert.-butyylisulfa-moyyli-4'-klooridiatsoasetofenoni erkanee vaikealiukoisena. Kiteet suodatetaan ja muutetaan esimerkissä 61 b) esitetyllä tavalla väkevällä HCl:llä dietyleeniglykolidimetyylieetterissä 3 '-tert.-butyyli-2,4'-diklooriasetofenoniksi. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 159°C.

d) 4-(3-tert.-butyylisulfamoyyli-4-kloorifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi 4,8 g 3’-tert.-butyylisulfamoyyli-2,4'-diklooriasetofenonia ja 1,5 g 1,3-dimetyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 23 esitetyllä tavalla. Reaktioseokseen lisätään 30 ml etikka- 61487 happoetyyliesteriä, ja lopputuote suodatetaan. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 288°C (haj.).

Esimerkki 70 4-(4-kloori-3-syklopentyylimetyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-oli 8,8 g 4-(4-kloori-3-kloorisulfonyylifenyyli)-3-metyyli-2-me-tyyli-imino-1, 3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia lisätään annoksittain 20°C:ssä sekoittaen syklopentyylimetyyliamiinin (4 g), trietyyli-amiinin (8 g) ja etanolin (100 ml) seokseen, ja reaktioseoksen annetaan seistä yli yön. Liuotin tislataan alennetussa paineessa, ja __ amorfinen lopputuote saadaan kiteytymään 80 ml:sta vettä. Väritön kiinteä aine, joka alkaa hajota 80°C:stä lähtien, 1620 cm

Esimerkki 71 4-/4-kloori-3-(2-metoksipropyylisulfamoyyli)-fenyyli7~3-metyyli-2-metyyli-imino-l,3-tiätsoiidin-4-oli 6.5 g 4-(4-kloori-3-kloorisulfonyylifenyyli)-3-metyyli-2-me-tyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia saatetaan reaktioon 2-metoksipropyyliamiinin (5 g) kanssa 100 mlrssa etanolia. Reaktio ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 70 esitetyllä tavalla. Väritön, kiteinen kiinteä aine, sulamispiste 148°C (asetonitriili/aktiivihiili).

Esimerkki 72 4-(3-allyylisulfamoyyli-4-kloorifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-oli 8,7 g 4-(4-kloori-3-kloorisulfonyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia saatetaan reaktioc—.· allyyliamiinin (1,5 g) ja trietyyliamiinin (4 g) kanssa 50 ml:ssa etanolia. Reaktio ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 70 esitetyllä tavalla. Vesi dekantoidaan, ja amorfinen loj_^ putuote saadaan kiteytymään dietyylieetteristä. Väritön kiinteä aine, sulamispiste 146°C (haj.).

Esimerkki 73 4-(4-kloori-3-syklopropyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2- metyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-oli 6.6 g 4-(4-kloori-3-kloorisulfonyylifenyyli)-3-metyyli-2-me-tyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia saatetaan reaktioon syklopropyyliamiinin 1,5 g) ja trietyyliamiinin (4 g) kanssa 50 mlrssa etanolia. Reaktio ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esi- 1,6 61 487 merkissä 70 esitetyllä tavalla. Vaaleankeltaisia kiteitä, sulamispiste 180°C (haj.).

Esimerkki 74 H-(4-kloori-3-sykloheksyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrokIoridi a ) -kloori-3-sykloheksyylisulf amoyylibent soyyliklor idi 30 g 4-kloori-3-sykloheksyylisulfamoyylibentsoehappoa saatetaan reaktioon tionyylikloridin kanssa. Reaktion suoritus ja HC1-kehityksen lakattua reaktioseoksen jatkokäsittely noudattaa esimerkissä 68 a) esitettyä ohjetta. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 119°C (di-isopropyylieetteristä).

b) 2,4 1 -dikloori-3 * -sykloheksyylisulfamoyyliasetofenoni 17 g 4-kloori-3-sykloheksyylibentsoyylikloridi saatetaan reak-~ tioon esimerkissä 61 b) esitetyllä tavalla diatsometaanin di-iso-propyylieetteriliuoksen kanssa, jolloin 4'-kloori-3T-sykloheksyyli-sulfamoyylidiatsoasetofenoni erkanee vaikealiukoisena. Kiteet suodatetaan ja muutetaan esimerkissä 61 b) esitetyllä tavalla väkevällä HC1:llä dietyleeniglykolidimetyylieetterissä 2,4'-dikloori-3’-syklo-heksyylisulfamoyyliasetofenoniksi. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 117°C.

e) 4-(4-kloori-3-sykloheksyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli- 2-metyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi 5 g 2'-dikloori-3'-sykloheksyylisulfamoyyliasetofenonia saatetaan reaktioon 1,3-dimetyylitiovirtsa-aineen (1,7 g) kanssa esimerkissä 23 esitetyllä tavalla. Reaktioseokseen lisätään 30 ml etikkahappoetyyliesteriä, ja lopputuote suodatetaan. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 261°C (haj.).

Esimerkki 75 4 - (4-kloori-3-syklo-oktyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi a) 4-kloori-3 - syklo-oktyylisulf amoyylibent soyyliklor idi 25,5 g H-kloori-3-kloorisulfonyylibentsoehappoa saatetaan reaktioon syklo-oktyyliamiinin (45 g) kanssa. Reaktio ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 69 a) esitetyllä tavalla. Näin saatu kiteinen 4-kloori-3-syklo-oktyylisulfamoyylibentsoehappo kuivataan ja saatetaan reaktioon ilman enempää puhdistusta tionyylikloridin kanssa esimerkissä 68 a) esitetyllä tavalla. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 134°C.

47 61487 b) 2,4'-dikloori-3 *-syklo-oktyylisulfamoyyliasetofenoni 18 g 4-kloori-3-syklo-oktyylisulfamoyylibentsoyylikloridia saatetaan reaktioon esimerkissä 61 b) esitetyllä tavalla diatso-metaanin di-isopropyylieetteriliuoksen kanssa, jolloin saatu 4'-kloori-3'-syklo-oktyylisulfamoyylidiatsoasetofenoni jää liuokseen eikä erotu siitä. Koko reaktioseos saatetaan reaktioon dietyleeni-glykolidimetyylieetterissä väkevän HCl:n kanssa esimerkissä 68 b) esitetyllä tavalla. Reaktioseosta käsitellään sitten analogisesti esimerkin 68 b) mukaan, jolloin saadaan värittömänä tai vaaleankeltaisena viskoosisena öljynä 2,4'-dikloori-3'-syklo-oktyylisulfamo yyliasetofenonia.

c) 4-(4-kloori-3-syklo-oktyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi 5,2 g 2,4'-dikloori-3'-syklo-oktyylisulfamoyyliasetof enonia"" ja 1,8 g 1,3-dimetyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 23 esitetyllä tavalla. Sitten reaktioseokseen lisätään 30 ml etikkahappoetyyliesteriä, ja lopputuote suodatetaan. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 192°C (haj.).

Esimerkki 76 4-(4-kloori-3-fenyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi a ) 4 T-kloori-31-fenyylisulfamoyyliasetofenoni 12,6 g 4'-kloori-3’-kloorisulfonyyliasetofenonia lisätään sekoittaen seokseen, jossa on 5,6 g aniliinia, 7,5 g trietyyliamii-nia ja 100 ml dioksaania. Seos saa seistä 20°C:ssä yli yön, sitten sitä sekoitetaan 30 minuuttia 60°C:ssa, se suodatetaan, ja erottu _t trietyyliamiinihydrokloridi suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös saadaan kiteytymään vedestä. Värittömiä kiteitä (isopropanoli/aktiivihiili), sulamispiste 142°C. b) 2-bromi-4 *-kloori-3 '-fenyylisulfamoyyliasetofenoni 8,8 g hienojakoista kupari-II-bromidia kuumennetaan 75 ml:ssa etikkahappoetyyliesteriä kiehuvaksi, ja voimakkaasti sekoitettuun suspensioon lisätään liuos, jossa 6,3 g 4*-kloori-3'-fenyylisulfamo-yyliasetofenonia 75 ml:ssa kloroformia. Seosta keitetään pystyjääh-dyttäjän kanssa voimakkaasti sekoittaen niin kauan, että musta ku-pari-II-bromidi on hävinnyt ja muuttunut värittömäksi kupari-I-bro-midiksi (noin 6 tuntia). Väritön CuBr suodatetaan, ja liuotin haih- ,8 61 487 dutetaan alennetussa paineessa. Värittömiä kiteitä (isopropanoli/ aktiivihiili), sulamispiste 154°C.

c ) M·- (U-kloori-3-fenyylisulfamoyylif enyyli )-3-metyyli-2-metyyli-imino-1, 3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi 5,2 g 2-bromi-4'-kloori-3’-fenyylisulfamoyyliasetofenonia ja 1,5 g 1,3-dimetyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 23 esitetyllä tavalla, ja lopputuotteen sakka suodatetaan. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 82°C (haj.).

Esimerkki 77 *4-C *4 -kloori-3 /3 -f enetyylisulfamoyylifenyyli )-3-metyyli-2-w metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi i a) 4-kloori- 3/5- fenetyylisulfamoyylibentsoyylikloridi 30 g 4-kloori- 3yS- fenetyylisulfamoyylibentsoehappoa saatetaan — reaktioon 200 mlrssa tionyylikloridia. Reaktio ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 68 a) kuvatulla tavalla. Sulamispiste 112°C.

b) 4 * -kloori-3 ’/S-fenetyylisulfamoyylidiatsoasetof enoni 18 g 4-kloori-3/0-fenetyylisulfamoyylibentsoyylikloridia saatetaan reaktioon diatsometaanin kanssa dietyylieetterissä esimerkissä 61 b) esitetyllä tavalla, ja kiteinen sakka suodatetaan. Sulamispiste 12 8°C (haj. ) .

c ) 2,4* -dikloori-3 * -/¾ -f enetyylisulfamoyyliasetof enoni 15 g 4 ' -kloori- 3 ’ -^4-f enetyylisulf amoyylidiatsoasetof enonia saatetaan reaktioon väkevän HCl:n (50 ml) kanssa 100 ml:ssa diety-leeniglykolidimetyylieetteriä. Reaktion suoritus ja jatkokäsittely tapahtuu esimerkissä 61 b) esitetyllä tavalla. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 127°C.

d) 4-(4-kloori-3ft-fenetyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi — 5,5 g 2,4 ? -dikloori-3 '/ö-f enetyylisulfamoyyliasetof enonia saatetaan reaktioon esimerkissä 23 esitetyllä tavalla 1,3-dimetyyli-tiovirtsa-aineen (1,5 g) kanssa, ja kiteet suodatetaan. Sulamispiste 15 5°C.

Esimerkki 78 4-(4-kloori-3-o-klooribentsyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli~ 2-metyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi a ) 41-kloori-3 *-o-klooribentsyylisulfamoyyliasetofenoni 25,5 g 4’-kloori-3’-kloorisulfonyyliasetofenonia saatetaan reaktioon o-klooribentsyyliamiinin (16 g) ja trietyyliamiinin 49 61487 (25,5 g) kanssa. Reaktioseoksen jatkokäsittelyssä saadaan värittömiä kiteitä isopropanolista (aktiivihiili), sulamispiste 1C2°C.

b) 4-(4-kloori-3-o-klooribentsyylisulfamoyylifenyyli)-3- metyyli-2-metyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi 7,2 g 4'-kloori-3’-o-klooribentsyylisulfamoyyliasetofenonia saatetaan reaktioon bromin (3,2 g) kanssa esimerkin la) esittämällä tavalla, ja liuotin tislataan pois. Saatu 2-bromi-4,-kloori-3’-o-klooribentsyyliasetofenoni saatetaan ilman enempää puhdistusta reaktioon esimerkissä 23 esitetyllä tavalla 1,3-dimetyylitiovirtsa-aineen (2,3 g) kanssa. Reaktioseosta käsitellään jatkossa esimerkissä 23 esitetyllä tavalla. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 165°C (haj.).

Esimerkki 79 4-(4-kloori-3-o-klooribentsyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyy]‘- 2-metyyli-imino-l,3-tiätsolidin-4-oli a) 8,2 g 4-(4-kloori-3-o-klooribentsyylisulfamoyylifenyyli)- 3-metyyli-2-metyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia käsitellään esimerkissä 2c) esitetyllä tavalla natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella, ja lopputuote suodatetaan. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 169°C.

b) 6,6 g 4-(4-kloori-3-kloorisulfonyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia saatetaan reaktioon o-kloo-ribentsyyliamiinin (2,5 g) ja trietyyliamiinin (4 g) kanssa. Reaktio ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 76 esitetyllä tavalla. Vedessä saatu viskoosinen jäännös saadaan kiteytymään pienestä määrästä etanolia. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 168-169°C.

Esimerkki 80 4-(4-kloori-3-o-klooribentsyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli- 2- metyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi 8 g 4-(4-kloori-3-o-klooribentsyylisulfamoyylifenyyli)-3-me-tyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olia saatetaan reaktioon esimerkissä 3c) esitetyllä tavalla HCl:n etanoliliuoksen kanssa, ja lopputuote saostetaan lisäämällä etikkahappoetyyliesteriä. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 170°C (haj.).

Esimerkki 81 3- etyyli-2-etyyli-imino-4-(4-kloori-3-o-klooribentsyylisulfa- moyylifenyyli)-l,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi a) 4-kloori-3-o-klooribentsyylisulfamoyylibentsoyylikioridi 30 g 4-kloori-3-o-klooribentsyylisulfamoyylibentsoehappoa 50 61487 saatetaan reaktioon esimerkissä 68 a) esitetyllä tavalla, ja tionyy-likloridin poistislaamisen jälkeen jäännös saadaan kiteytymään pet-rolieetteristä. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 125-127°C.

b) 2,4'-dikloori-31-o-klooribentsyylisulfamoyyliasetofenoni 19 g 4-kloori-3-o-klooribentsyylisulfamoyylibentsoyyliklori- dia saatetaan reaktioon esimerkissä 61 b) esitetyllä tavalla diat-sometaanin kanssa dietyylieetterissä, jolloin 4’-kloori-3’-o-kloori-bentsyylisulfamoyylidiatsoasetofenoni ei erkane, vaan jää liuokseen. Koko reaktioseokseen lisätään esimerkin 68 b) esittämällä tavalla väkevää HCl:ää dietyleeniglykolidimetyylieetterissä, ja reaktioseos-ta käsitellään sitten esimerkin 68 b) esittämällä tavalla, öljymäi-nen jäännös kiteytyy 1-3 päivän kuluessa. Tuotetta hierotaan di-iso-propyylieetterissä, ja kiteet suodatetaan. Sulamispiste 94°C.

c) 3-etyyli-2-etyyli-imino-4-(4-kloori-3-o-klooribentsyyli-sulfamoyylifenyyli-1,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi 7,8 g 2,41-dikloori-31-o-klooribentsyylisulfamoyyliasetofeno-nia saatetaan reaktioon 1,3-dietyylitiovirtsa-aineen (2,5 g) kanssa. Reaktio ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 12 esitetyllä tavalla. Värittömiä kiteitä, jotka alkavat hajota 94°C:stä lähtien,/^ 1615 cm

Esimerkki 82 4-(4-kloori-3-o-klooribentsyylisulfamoyylifenyyli)-3-propyyli- 2-propyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi 7,2 g 4’-kloori-3’-o-klooribentsyylisulfamoyyliasetofenonia saatetaan reaktioon bromin (3,2 g) kanssa esimerkissä 1 a) esitetyllä tavalla, sitten liuotin tislataan. Saatu 2-bromi-4'-kloori-31-o-klooribentsyyliasetofenoni saatetaan ilman enempää puhdistusta reaktioon esimerkissä 23 esitetyllä tavalla 1,3-dipropyylitiovirtsa-aineen (3 g) kanssa, ja lopputuote suodatetaan. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 193-194°C (haj.).

Esimerkki 83 4-(4-kloori-3-o-klooribentsyylisulfamoyylifenyyli)-3-propyy-li-2-propyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi 9 g 4-(4-kloori-3-o-klooribentsyylisulfamoyylifenyyli)-3-pro-pyyli-2-propyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia saatetaan reaktioon trietyyliamiinin (4 g) kanssa 250 mltssa metanolia, seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämpötilassa, sitten liuotin tislataan alennetussa paineessa. Jäännös viedään 100 ral:aan vettä ja liuoksesta uutetaan 4-(4-kloori-3-o-klooribentsyylisulfamoyylifenyy- 614 87 li )-3-propyyli-2-propyyli-imino-l,3-tiätsolidin-4-oli 100 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaa-tiliä, liuotin tislataan alennetussa paineessa, ja jäännös· liuotetaan 30 ml:aan etanolia. Liuos tehdään happameksi 15 %:lla HCl:n etanoliliuoksella, sitten lopputuote saostetaan dietyylieetterillä. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 167°C.

Esimerkki 84 4-/4-kloori-3-(2,4-dimetoksibentsyylisulfamoyyli)-fenyyli/-3-metyyli-2-metyyli-imino-l, 3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi 8,8 g 4-(4-kloori-3-kloorisulfonyylifenyyli)-3-metyyli-2-me tyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia saatetaan reaktioon trietyyliamiinin (5 g) ja 2,4-dimetoksibentsyyliamiinin (3,5 g) kanssa. Reaktio ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkis<' 70 esitetyllä tavalla. Vedellä käsittelyn jälkeen amorfinen 4-/4- — kloori-3-(2,4-dimetoksibentsyylisulfamoyyli)-fenyyl i7 -3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-oli uutetaan 7 0 ml :11a etikkahappoetyyliesteriä, uutos kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tehdään happameksi HCl:llä (15 %:nen). Amorfisena erottunut lopputuote saadaan kiteytymään isopropanolista. Sulamispiste 163°C (haj.).

Esimerkki 85 4-/4-kloori-3-(3,4-metyleenidioksibentsyylisulfamoyyli)-fenyyli7-3-metyyli-2-metyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-oli 6,5 g 4-(4-kloori-3-kloorisulfonyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia saatetaan reaktioon 3,4-metyleenidioksibentsyyliamiinin (2,4 g) ja trietyyliamiinin (3,5 g) kanssa. Reaktio ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoriteta^, esimerkissä 70 esitetyllä tavalla. Värittömiä kiteitä isopropanolista, sulamispiste 131-132°C (haj.).

Esimerkki 86 4-(4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyy-li-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi a) 4 *-kloori-31-dimetyylisulfamoyyliasetofenoni Sekoitettuun liuokseen, jossa on 10 ml 40 %:sta dimetyyli-amiinia 60 ml:ssa metanolia, viedään annoksittain 5,1 g 4’-kloori-3’-kloorisulfonyyliasetofenonia. Reaktiolämpötila ei tällöin saa nousta yli 30°C. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadetaan 200 ml:aan vettä, ja kiteet suodatetaan. Sulamispiste 108°C.

52 6 1 4 8 7 b) 2-bromi-4’-kloori-3 *-dimetyylisulfamoyyliasetofenoni 7,9 g 4'-kloori-3f-dimetyylisulfamoyyliasetofenonia saatetaan reaktioon bromin (4,8 g) kanssa. Reaktio ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkin 1 a) mukaisesti. Värittömiä kiteitä isopropanolista, sulamispiste 98°C.

c) 4-(4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi cl) 6,8 g 2-bromi-4'-kloori-3'-dimetyylisulfamoyyliasetofeno-nia ja 2,2 g 1,3-dimetyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkin 23 mukaisesti, ja lopputuote saostetaan lisäämällä 20 ml etik-kahappoetyyliesteriä. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 161°C.

c2) Liuokseen, jossa on 6,4 g 2-bromi-4*-kloori-3'-dimetyyli-sulfamoyyliasetofenonia 28 ml:ssa metanolia, tiputetaan reaktio-w lämpötilassa 5°C liuos, jossa on 0,6 g natriumboorihydridiä 5 mltssa metanolia, sitten sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos tehdään happameksi 2-n HClrllä samalla jäähdyttäen (+5°C), ja liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Lisätään 70 ml vettä ja uutetaan 200 ml :11a dietyylieetteriä, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, liuotin tislataan pois, jolloin saadaan 2-bromi-l-(4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-etanolia vaaleankeltaisena tai värittömänä öljynä.

c3) 6,4 g 2-bromi-l-(4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-etanolia saatetaan reaktioon esimerkissä 23 esitetyllä tavalla 1,3-dimetyylitiovirtsa-aineen (2,1 g) kanssa, ja 2-(4-kloori-3-dimetyyli-sulfamoyylifenyyli)-2-hydroksietyyli-N,N'-dimetyyli-isotiuronium-bromidi saostetaan 200 ml :11a di-isopropyylieetteriä. Erittäin hygroskooppiset kiteet q-·^ 1620 cm” kloroformissa) suodatetaan nopeasti, ja niitä säilytetään eksikaattorissa.

c4) 4,5 g 2-(4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-2-hydrok-sietyyli-N,N’-dimetyyli-isotiuroniumbromidia liuotetaan 200 ml:aan metyleenikloridia, lisätään 40 g aktiivista mangaanidioksidia ja sekoitetaan 30 tuntia huoneen lämpötilassa. Epäorgaaninen sakka suodatetaan ja liuotin tislataan alennetussa paineessa. Amorfisena jäännöksenä saatu 4-(4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli- 2-metyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi saadaan kiteytymään 40°C lämpöisestä etikkahappoetyyliesteristä.

53 614 8 7

Esimerkki 87 M·— (4-kloori—3 -dimetyylisulfamoyylif enyyli )-3 -metyyli- 2 -me tyyli- imino-1,3-tiatsolidin-4-oli 9.4 g 4-(4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia saatetaan reaktioon esimerkissä 2c) esitetyllä tavalla, ja amorfisena sakkana saatu lopputuote saadaan kiteytymään kiehuvasta di-isopropyylieetteristä. Värittömiä kiteitä etikkahappobutyyliesteristä, sulamispiste 157-158°C.

Esimerkki 88 4-(4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-mety__.

li-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi a) 12 g 4-(4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli- 2-metyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olia saatetaan reaktioon esimerk 3c) esittämällä tavalla, ja reaktioseoksen jatkokäsittely tapahtuu esimerkin 3c) mukaisesti. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 169°C (haj. ).

b) 5,2 g 4-kloori-3-dimetyylisulfamoyyliasetofenonia sekoitetaan vedettömän hiilitetrakloridin (100 ml) ja sulfuryylikloridin (2,6 g) seoksessa 2 tuntia huoneen lämpötilassa samalla estäen ilman kosteuden vaikutuksen, sitten seosta keitetään 6 tuntia palauttaen. Liuotin tislataan pois, jäännös hajoitetaan jäävedellä, ja 2,4'-di-kloori-3’-dimetyylisulfamoyyliasetofenoni uutetaan 100 ml :11a etikka-happoetyyliesteriä. Orgaanisen faasin kuivaamisen jälkeen natrium-sulfaatilla liuotin tislataan, ja jäännös saatetaan reaktioon esimerkissä 23 esitetyllä tavalla 1,3-dimetyylitiovirtsa-aineen (2,0 g) kanssa, ja kiteinen 4-(4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-3-me-tyyli-2-metyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi suodatetaan.

Esimerkki 89 4-(4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyw li-imino-1,3-tiatsolidin-4-olimetyylisulfonaatti a) 4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylibentsoyylikloridi 26.4 g 4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylibentsoehappoa saatetaan reaktioon esimerkin 68 a) esittämällä tavalla. Reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkin 68 a) mukaisesti. Sulamispiste 103-10 5°C.

b) 4 *-kloori-3 *-dimetyylisulfamoyylidiatsoasetofenoni 14,1 g 4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylibentsoyylikloridia saatetaan reaktioon esimerkissä 61 b) esitetyllä tavalla diatsometaanin kanssa dietyylieetterissä, ja kiteinen tuote suodatetaan. Sulamis- ^ 61487 piste 136-137°C (haj.).

c ) Metaanisulfonihappo-(4'-kloori-3'-dimetyylisulfamoyyli-asetofenon-2-yyli)-esteri.

5 g 4'-kloori-31-dimetyylisulfamoyylidiatsoasetofenonia viedään annoksittain 20 ml:aan sekoitettua metaanisulfonihappoa, sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Lisätään 100 ml vettä, ja kiteet suodatetaan. Sulamispiste 116°C.

d) H--kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,S-tiatsolidin-ä-olimetyylisulfonaatti 2 g metaanisulfonihappo-(H'-kloori-3'-dimetyylisulfamoyyli-^ asetofenon-2-yyli)-esteriä ja 0,7 g 1,3-dimetyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkin 23 esittämällä tavalla, ja kiteinen, väritön lopputuote suodatetaan. Sulamispiste 166°C (haj.).

— Esimerkki 90 3-etyyli-2-etyyli-imino-Ll·-(U-kloori-3-dimetyylisulfamoyyli-fenyyli)-l, 3-tiätsolidin-U-olihydrobromidi 6.8 g 2-bromi-4’-kloori-3'-dimetyylisulfamoyyliasetofenonia ja 2,7 g 1,3-dietyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon esimerkissä 23 esitetyllä tavalla. Liuotin dekantoidaan ja öljymäisenä saostunut lopputuote saadaan kiteytymään uudesta annoksesta asetonia. Väritön kiinteä aine, joka alkaa hajota 154°C:stä lähtien 4^c_n1610 cm-1.

Esimerkki 91 3- etyyli- 2-etyyli-imino-l^-( ^-kloori-3-dimetyylisulfamoyyli-fenyyli)-l,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi 10 g 3-etyyli-2-etyyli-imino-4-(4--kloori-3-dimetyylisulfamo-yylifenyyli)-l,S-tiatsolidin-^-olihydrobromidia saatetaan reagoimaan esimerkissä 2 c) esitetyllä tavalla, ja keltainen 3-etyyli-2-etyyli-imino-4-(4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-l,3-tiatsolidin-4-olin sakka suodatetaan nopeasti. Näin saatua yhdistettä käsitellään suolahapon etanoliliuoksella esimerkissä 3c) esitetyllä tavalla, ja lopputuote seostetaan lisäämällä di-isopropyylieetteriä. Liuotin dekantoidaan, amorfiseen jäännökseen lisätään 200 ml vettä, ja vesi-liuos pakastekuivataan. Väritön, amorfinen kiinteä aine, joka alkaa hajota 134°C:stä läht ien 1615 cm

Esimerkki 92 4- (4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-3-propyyli-2-pro-pyyli-imino-1, 3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi 6.8 g 2-bromi-U'-kloori-3'-dimetyylisulfamoyyliasetofenonia 61487 55 saatetaan reaktioon esimerkissä 23 esitetyllä tavalla 1,3-dipropyy-litiovirtsa-aineen (3,3 g) kanssa. Kun lisätään 200 ml dietyylieet-teriä, erottuu 4-(4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-3-propyy-li-2-propyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi öljynä. Liuotin dekantoidaan, tuote liuotetaan 30 ml:aan vettä, liuokseen lisätään 30 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta, ja se uutetaan 100 ml :11a etikkahappoetyyliesteriä. Kuivaamisen jälkeen natrium-sulfaatilla liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, amorfinen jäännös liuotetaan 30 ml:aan etanolia ja liuos tehdään happameksi HCl:n etanoliliuoksella. Liuotin tislataan pois, jäännös liuotetaa __ 40 ml:aan vettä ja lopputuote saadaan pakastekuivaamalla. Väritön, amorfinen kiinteä aine, joka alkaa hajota 128°C:stä lähtien, ^C=N 1615 cm-1.

Esimerkki 93 4-(4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-3-sykloheksyyli- 2-sykloheksyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-oli a) 41-kloori-3 *-dimetyylisulfamoyyliasetofenoni-2-tioli 1,34 g tioetikkahappoa liuotetaan typpiatmosfäärissä 15 ml:aan etanolia, ja liuos neutraloidaan tarkasti tiputtamalla siihen 40 %:sta kaiiumhydroksidin vesiliuosta. Sitten liuokseen lisätään liuos, jossa on 4,8 g 2-bromi-4'-kloori-3'-dimetyylisulfamoyyliase-tofenonia ja sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos kaadetaan 100 ml:aan vettä, ja kiteinen 2-asetyylitio-4'-kloori-3 T-dimetyylisulfamoyyliasetofenoni suodatetaan. Sulamispiste 71°C.

Näin saatu yhdiste viedään 3 5 ml: aan 5 %: sta natriumhydroks.... din vesiliuosta, ja sekoitetaan 45 minuuttia huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä. Sitten liuokseen lisätään 2-n suolahappoa pH l:een, ja lopputuote suodatetaan. Vaaleankeltaisia kiteitä etan lista, sulamispiste 93-95°C.

b) 4-(4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-3-sykloheksyy-li-2-sykloheksyyli-imino-l,3-tiätsoiidin-4-oli

Liuokseen, jossa on 2,9 g 4'-kloori-3'-dimetyylisulfamoyyli-fenyyliasetofenoni-2-tiolia 30 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, tiputetaan estäen ilman kosteuden vaikutus 2 g disykloheksyylikarbo-di-imidiä liuotettuna 20 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania, jolloin reaktiolämpötila pidetään 10-15°C:ssä. Sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten liuotin tislataan alennetussa paineessa, ja jäännös saadaan kiteytymään 40 ml:ssa vettä. Väritön kiinteä aine, 56 61487 joka alkaa hajota 89°C:stä lähtien,1625 cm ^.

Esimerkki 94 M· - ( 4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylif enyyli )-3-sykloheksyyli- 2- sykloheksyyli- imino-1, 3-tiatsolidin-4-olihydrobromidi 2,5 g 4-(4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-3-syklohek-syyli-2-sykloheksyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olia liuotetaan 10 ml:aan metanolia, ja liuoksen pH säädetään 3:een lisäämällä 48 %:sta bromivetyhappoa. Liuotin tislataan alennetussa paineessa, ja amorfinen lopputuote saadaan kiteytymään dietyylieetteristä. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 13l°C (haj.).

~ Esimerkki 95 3- (4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-3-hydroksi-2,3,5,6-tetrahydroimidatso/2,-b7tiatsolihydrobromidi ~ 3 g:aan 2-bromi-l-imidatsoliinia 50 ml:ssa isopropanolia lisä tään 5,9 g 4f-kloori-3'-dimetyylisulfamoyyliasetofenoni-2-tiolia, seosta sekoitetaan 10 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten vielä 2 tuntia 3 5°C:ssä. Seoksen jäähdyttyä lopputuote saostetaan 100 ml :11a dietyylieetteriä, ja liuotin dekantoidaan. Jäännöstä sekoitetaan 4 tuntia 30 ml:ssa asetonia huoneen lämpötilassa, ja kiteinen sakka suodatetaan. Sulamispiste 155°C (haj.).

Esimerkki 96 3- (4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli )-3-hydroksi-2,3,5,6-tetrahydroimidatso/2,1-b/tiätsoli 7,3 g 3-(4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-3-hydroksi- 2,3,5,6-tetrahydroimidatso/2,1-b/tiatsolihydrobromidia liuotetaan 100 ml:aan vettä 35-40°C:ssä. Kun on lisätty liuos, jossa on 6 g natriumbikarbonaattia 200 ml:ssa vettä, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, sitten lopputuote suodatetaan. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 154°C (haj.).

Esimerkki 97 4- (4-kloori-3-dietyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli- imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi a) 41-kloori-31-dietyylisulfamoyylidiatsoasetofenoni 39 g 4-kloori-3-dietyylisulfamoyylibentsoehappoa keitetään palauttaen 200 ml :11a tionyylikloridia, kunnes HCl-kehitys lakkaa, sitten tionyylikloridi tislataan pois alennetussa paineessa. Saadaan 4-kloori-3-dietyylisulfamoyylibentsoyylikloridia vaaleankeltaisena öljynä. 16 g näin saatua 4-kloori-3-dietyylisulfamoyylibentsoyyli-kloridia saatetaan reaktioon esimerkissä 61 b) esitetyllä tavalla 61487 57 diatsometaanin kanssa di-isopropyylieetterissä, ja kiteinen 4’-kloo-ri-3’-dietyylisulfamoyylidiatsoasetofenoni suodatetaan. Vaaleankeltaisia kiteitä, sulamispiste 120°C (haj.).

b) 3 1 -dietyylisulfamoyyli-2 ,4 * -diklooriasetofenoni 12 g 4'-kloori-31-dietyylisulfamoyylidiatsoasetofenonia saatetaan reaktioon esimerkissä 61 b) esitetyllä tavalla väkevän HCl:n kanssa dietyleeniglykolidimetyylieetterissä. Reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan samoin esimerkin 61 b) esittämällä tavalla. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 63-65°C.

c) 4-(4-kloori-3-dietyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi 4.8 g 3'-dietyylisulfamoyyli-2,4’-diklooriasetofenonia ja 1.5 g 1,3-dimetyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon keskenään esimerkissä 23 esitetyllä tavalla, ja kiteinen lopputuote suodatetaan. Sulamispiste 165°C (haj.).

Esimerkki 98 4-(4-kloori-3-dipropyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2- metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi a) 2,4*-dikloori-3 T-dipropyylisulfamoyyliasetofenoni 43 g 4-kloori-3-dipropyylisulfamoyylibentsoehappoa saatetaan reaktioon tionyylikloridin kanssa. Reaktio ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 97 a) esitetyllä tavalla. 17 g näin saatua öljymäistä 4-kloori-3-di-isopropyylisulfamoyylibentso-yylikloridia saatetaan reaktioon esimerkissä 61 b) esitetyllä tavalla diatsometaanin kanssa di-isopropyylieetterissä, jolloin 4’-kloo'— ri-3f-dipropyylisulfamoyylidiatsoasetofenoni jää liuokseen eikä kiteydy. Eetteriliuosta käsitellään esimerkissä 68 b) esitetyllä tavalla HClrllä. Jatkokäsittely suoritetaan esimerkin 68 b) mukaises^, jolloin saadaan 2,4’-dikloori-3'-dipropyylisulfamoyyliasetofenonia värittömänä kiteisenä tuotteena (sulamispiste 76°C).

b) 4-(4-kloori-3-dipropyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi 4.8 g 2,4'-dikloori-3T-dipropyylisulfamoyyliasetofenonia ja 1.5 g 1,3-dimetyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reaktioon keskenään. Reaktio ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 23 esitetyllä tavalla. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 166°C (haj.).

58 61 4 87

Esimerkki 99 3- etyyli-2-etyyli-imino-4-(3-di-n-butyylisulfamoyyli-4- kloorifenyyli)-l, 3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi a) 3 *-di-n-butyylisulfamoyyli-2,41-diklooriasetofenoni 15 g 3-di-n-butyylisulfamoyyli-4-klooribentsoehappoa käsitellään esimerkissä 108 a) esitetyllä tavalla tionyylikloridilla. 18 g näin öljymäisenä saatua 3-di-n-butyylisulfamoyyli-4-klooribentsoyyli-kloridia saatetaan reaktioon esimerkissä 68 b) esitetyllä tavalla -- diatsometaanin kanssa dietyylieetterissä, ja reaktiotuote saatetaan sitten reaktioon väkevän HCl:n kanssa dietyleeniglykolidimetyyli-eetterissä, jolloin reaktioseoksen jatkokäsittelyssä saadaan 3'-di-n-butyylisulfamoyyli-2 ,4 ' -diklooriasetofenonia värittöminä kiteinä, sulamispiste 71°C.

b) 3-etyyli-2-etyyli-imino-4-(3-di-n-butyylisulfamoyyli-4-kloorifenyyli)-!, 3-t iatsolidin-4-olihydrokloridi 7,0 g 3'-di-n-butyylisulfamoyyli-2,4'-diklooriasetofenonia saatetaan reaktioon 1,3-dietyylitiovirtsa-aineen (2,7 g) kanssa.

Reaktio ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 12 esitetyllä tavalla. Väritön kiinteä aine, joka alkaa hajota 139°C:stä -1 lähtien,^ΟΝ 1®·^ cm

Esimerkki 100 4- (4-kloori-3-N-sykloheksyyli-N-metyylisulfamoyylifenyyli)- 3-metyyli-2-metyyli-imino-l,3-tiatsolidin-U-olihydrokloridi a ) 2 ,4 * -dikloori-3 ’ -N-sykloheksyyli-N-metyylisulfamoyyliase- ~ tofenoni 16 g 4-kloori-3-N-sykloheksyyli-N-metyylisulfamoyylibentsoe-happoa saatetaan reagoimaan esimerkissä 97 a) esitetyllä tavalla, ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan samoin esimerkin 97 a) mukaan. 18 g näin öljymäisenä saatua 4-kloori-3-N-sykloheksyyli-N-metyylisulfamoyylibentsoyylikloridia saatetaan reaktioon esimerkissä 61 b) esitetyllä tavalla diatsometaanin kanssa di-isopropyyli-eetterissä, ja 4'-kloori-3’-sykloheksyyli-N-metyylisulfamoyylidiat-soasetofenoni (sulamispiste 118°C) muutetaan esimerkissä 61 b) esitetyllä tavalla 2,4T-dikloori-3’-N-sykloheksyyli-N-metyyli-sulfamor yyliasetofenoniksi. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 84-86°C.

b) 4-(4-kloori-3-N-sykloheksyyli-N-metyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-l,3-tiasolidin-4-olihydrokloridi 5,4 g 2,4’-dikloori-3’-N-sykloheksyyli-N-metyylisulfamoyyli-asetofenonia ja 1,6 g 1,3-dimetyylitiovirtsa-ainetta saatetaan reak- 61487 59 tioon keskenään. Reaktio ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 23 esitetyllä tavalla. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 164°C (haj.).

Esimerkki 101 4-( 3-N-bentsyyli-N-metyylisulfamoyyli-4-kloorifenyyli )-3- metyyli-2-metyyli-imino-l,3-tiatsolidin-U-olihydrokloridi a) 3 *-N-bentsyyli-N-metyylisulfamoyyli-2,4 *-diklooriaseto-fenoni 25,5 g 4-kloori-3-kloorisulfonyylibentsoehappoa viedään sek__Lt- taen seokseen, jossa on 60 ml pyridiiniä ja 12,2 g N-metyyli-N-bent-syyliamiinia siten, että reaktiolämpötila ei kohoa yli 35°C. Sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten liuotin tislataan pois. Jäännös liuotetaan 200 ml:aan vettä, liuokseen lisätään 2-n HClrää pH l:een, ja sakka uutetaan 200 ml :11a etikkahappoetyyliesteriä. Orgaanisen faasin kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla liuotin tislataan, amorfisena jäännöksenä saatu 3-N-bentsyyli-N-metyylisulfamo-yyli-4-klooribentsoehappo saatetaan reaktioon esimerkin 97 a) esittämällä tavalla tionyylikloridin kanssa, ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan samoin esimerkin 97 a) mukaisesti, öljymäisenä saatu 3-N-bentsyyli-N-metyylisulfamoyyli-4-klooribentsoyylikloridi saatetaan reaktioon esimerkissä 61 b) esitetyllä tavalla diatsometaa-nin kanssa di-isopropyylieetterissä, ja kiteisenä saostunut 3’-N-bentsyyli-N-metyylisulfamoyyli-4’-klooridiatsoasetofenoni (sulamispiste 122°, haj.) muutetaan esimerkissä 61 b) esitetyllä tavalla 3'-N-bentsyyli-N-metyylisulfamoyyli-2,4’-diklooriasetofenoniksi. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 124°C.

b) 4-(3-N-bentsyyli-N-metyylisulfamoyyli-4-kloorifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olihydroklori^ 5.3 g 3'-N-bentsyyli-N-metyylisulfamoyyli-2,4'-diklooriaseto-fenonia saatetaan reaktioon esimerkissä 23 esitetyllä tavalla 1,3-dimetyylitiovirtsa-aineen kanssa, ja kiteinen sakka suodatetaan. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 160°C (haj.).

Esimerkki 102 4-/4-kloori-3-N-(2-furyylimetyyli)-N-metyylisulfamoyyli- fenyyli7-3-metyyli-2-metyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-oli 4.4 g 4-(4-kloori-3-kloorisulfonyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia saatetaan reaktioon 2-furyylimetyyli-N-metyyliamiinin (1,6 g) ja trietyyliamiinin (4 g) kanssa. Reaktio ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esi- 60 61 4 8 7 merkissä 70 esitetyllä tavalla. Väritön kiinteä aine, joka alkaa hajota 158°C:stä lähtien 162 5 cm

Esimerkki 103 3-(4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-3-hydroksi-2,3,5,6- tetrahydroimidatso/2,1-b^tioatsolihydrobromidi a ) 5-bronti-2-kloorianiliini 90 g 5-bromi-2-kloorinitrobentseeniä 500 ml:ssa metanolia hydrataan huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa vedyllä käyttä-en katalysaattorina Raney-nikkeliä. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 47°C.

b) 5-bromi-2-klooribentseenidimetyylisulfonihappoamidi 13,6 g 5-bromi-2-kloorianiliinia 50 ml:ssa väkevää suolahappoa diatsotoidaan 4,7 g:11a natriumnitriittiä 10 ml:ssa vettä 0-5°C:ssä. Saatu liuos lisätään liuokseen, jossa on 6,6 g natrium-bisulfiittia ja 1,5 g kupari-II-kloridihydraattia 40 ml:ssa vettä, sekoitetaan 30 minuuttia, laimennetaan 100 ml :11a vettä, ja kiteinen 5-bromi-2-klooribentseenisulfonihappokloridi suodatetaan ja viedään ilman enempää puhdistusta seokseen, jossa on 70 ml etanolia ja 50 ml väkevää dimetyyliamiinin vesiliuosta. Yli yön seisotuksen jälkeen laimennetaan vedellä, ja värittömät kiteet suodatetaan imulla. Sulamispiste 87°C (di-isopropyylieetteristä).

c) 3-(4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-3-hydroksi- 2,3,5,6-tetrahydroimidatso/2,l-b7tiatsolihydrobromidi

Voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa on 0,05 moolia — butyylilitiumia 150 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania, tiputetaan hitaasti ja ehkäisten hapen ja ilmankosteuden vaikutuksen -45°C:ssa 14,9 g 5-bromi-2-klooribentseenidimetyylisulfonihappoamidia 100 ml: ssa abs. tetrahydrofuraania, ja sekoitusta jatketaan vielä 20 minuuttia -40°C:ssa.

Näin saatuun 4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyylilitiumin liuokseen tiputetaan 60 minuutin kuluessa liuos, jossa on 7 g 5,6-dihydroimidatso/2 ,l-t>7tiat sol-3-( 2H)-onia 200 ml: ssa abs. tetrahydrofuraania, seosta sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa ja sitten reaktioseosta käsitellään jäillä jäähdyttäen 25 ml :11a kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Sakka suodatetaan, suodos kuivataan magnesiumsulfaatilla, sitten sitä käsitellään kuivalla bromi-vetykaasulla. Värittömiä kiteitä, sulamispiste 153-155°C (haj.).

R Ί 61487

Analogisesti esimerkin 23 kanssa saadaan

Esimerkki Id1* *+,9 g:sta 2-bromi-4’-kloori-3'-metyylisulfamoyyliasetofenonia ja 1,8 g:sta l-isopropyyli-3-metyylitiovirtsa-ainetta 4-(4-kloori-3-metyylisulfamoyylifenyyli)-2-isopropyyli-imino-3-metyyli-l,3-tiatso-lidin-4-olihydrobromidia, sulamispiste 244°C (haj.).

Esimerkki 105 5,1 g:sta 2-bromi-4'-kloori-3’-dimetyylisulfamoyyliasetofeno— nia ja 1,8 g:sta l-isopropyyli-3-metyylitiovirtsa-ainetta 4-(4-kloo-ri-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-2-isopropyyli-imino-3-metyyli-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia, sulamispiste 242°C (haj.).

Esimerkki 106.

6 g:sta 2-bromi-31-bentsyylisulfamoyyli-4’-klooriasetofenonia ja 2 g:sta 1,3-dietyylitiovirtsa-ainetta suorittamalla saostus di-isopropyylieetterillä 3-etyyli-2-etyyli-imino-4-(3-bentsyylisulfamo-yyli-4-klooritenyyli)-1,3-tiätsolidin-4-olihydrobromidia, sulamispiste 114°C (haj.).

Esimerkki 107* 6.3 g:sta 2-bromi-4’-kloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 3,2 g:sta l-etyyli-3-isobutyylitiovirtsa-ainetta 3-etyyli-4-(4-kloori- 3- sulfamoyylifenyyli)-2-isobutyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olihydro-bromidia, sulamispiste 187°C (haj.), joka muutetaan analogisesti esimerkin 28 kanssa natriumbikarbonaattiliuoksella 3-etyyli-4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-isobutyyli-imino-l,3-tiätsolidin-4-oliksi (alkaa hajota 125°C:stä lähtien). Tästä saadaan eetterissä käsittelemällä suolahapon metanoliuoksella ja kiteyttämällä sen jäi keen asetonista vastaava 3-etyyli-4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-isobutyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrokloridi, sulamispiste 175°C (haj.).

Esimerkki 108 6.3 g:sta 2-bromi-4'-kloori-3’-sulfamoyyliasetofenonia ja 2,6 g:sta l-metyyli-3-propargyylitiovirtsa-ainetta (sulamispiste 65°C, valmistettu 2,8 g:sta propargyyliamiinia ja 3,4 g:sta me-tyylisinappiöljyä 34 ml:ssa tolueenia) pienessä määrässä metanolia 4- (4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-propargyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia, sulamispiste 168°C (haj.).

62 61 4 87

Esimerkki 109 7.2 g:sta 2,4r-dibromi-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 2,1 g:sta 1.3- dimetyylitiovritsa-ainetta 4-(4-bromi-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia, sulamispiste 169°C (haj.), (2,4'-dibromi-31-sulfamoyyliasetofenonin valmistus: 5,35 g 3’-amino-4’-bromiasetofenonia /sulamispiste 113°Q^ di-atsotoidaan 50 ml:ssa puoliväkevää suolahappoa 1,7 5 ml :11a natrium-nitriittiä 0-5°C:ssä, ja hajotetaan sitten Meerweinin mukaan 62 ml:11a -- rikkidioksidilla kyllästettyä jääetikkaliuosta ja 2 g:lla kupari-II-kloridia. Lisätään 62 ml vettä, jolloin saadaan 4'-bromi-3'-kloori-sulfonyyliasetofenonia /sulampiste 107°C?, joka viedään ilman enempää puhdistusta noin 50 ml:aan nestemäistä ammoniakkia. Ammoniakin haihduttamisen jälkeen käsitellään vedellä, jolloin saadaan 4'-bromi-3'-sulfamoyyliasetofenonia, sulamispiste 161°C. 4,8 g 4'-bromi-3'-sulfamoyyliasetofenonia saatetaan reaktioon bromin /2,8 g) kanssa analogisesti esimerkin 12 kanssa, ja 2,4’-dibromi-3’-sulfamoyyli-asetofenoni kiteytetään isopropano^ista /sulamispiste 179°Q.)).

Esimerkki 110 7.2 g:sta 2,4'-dibromi-3’-sulfamoyyliasetofenonia ja 3,5 g:sta l-sykloheksyyli-3-metyylitiovirtsa-ainetta 4-(4-bromi-3-sulfamoyyli-fenyyli)-2-sykloheksyyli-imino-3-metyyli-1,3-tiatsolidin-4-olihydro-bromidia, sulamispiste 172°C (haj.).

Esimerkki Hl 7.2 g:sta 2,4’-dibromi-S1-sulfamoyyliasetofenonia ja 3 g:sta l-etyyli-3-isopropyylitiovirtsa-ainetta suorittamalla saostus di-isopropyylieetterillä 3-etyyli-4-(4-bromi-3-sulfamoyylifenyyli)-2-isopropyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia, (alkaa hajota 135°C:stä lähtien).

Esimerkki 112 7.2 g:sta 2,4’-dibromi-3’-sulfamoyyliasetofenonia ja 3,2 g:sta 1.3- diallyylitiovirtsa-ainetta suorittamalla saostus di-isopropyyli-eetterillä 3-allyyli-2-allyyli-imino-4-(4-bromi-3-sulfamoyylifenyyli)- 1.3- tiatsolidin-4-olihydrobromidia, sulamispiste 156°C (haj.).

63 * 61487

Esimerkki 113 3 g:sta 2-bromi-4 ’-fluori-3 ’-sulfamoyyliasetofenonia ja 1 g:sta 1,3-dimetyylitiovirtsa-ainetta 4-(4-fluori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-l, 3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia, sulamispiste 164°C (haj.), (2-bromi-4'-fluori-3'-sulfamoyyliasetofenonin valmistus: a) 39 g 4’-fluori-3’-nitroasetofenonia ^sulamispiste 4 4°C? hydrataan 390 ml:ssa metanolia 20 atm. paineessa 40°C:ssä Raney-nikkelin läsnäollessa 3 *-amino-4’-fluoriasetofenoniksi ^sulamispis te 70°ς?.

b) 4,9 g 3’-amino-4'-fluoriasetofenonia diatsotoidaan 25 ml:ssa väkevää suolahappoa 0 - +5°C:ssä Naisiin (2,3 g) liuoksella 5 ml:ssa vettä ja käsitellään liuoksella, joka on valmistettu 2,7 g:sta nat-riumbisulfiittia 5 ml:ssa vettä ja 25 mlrssa väkevää suolahappoa, ja öljynä saatu 3'-kloorisulfonyyli-4'-fluoriasetofenoni saatetaan reagoimaan nestemäisen ammoniakin (20 ml) kanssa 4’-fluori-3'-sulfamoyyliasetof enoniksi ^sulamispiste 135°C jääetikast$7.

c) 12,5 g 4’-fluori-3'-sulfamoyyliasetofenonia saatetaan reagoimaan esimerkin 12 esittämällä tavalla bromin (9,2 g) kanssa 2-bro-mi-4'-fluori-3'-sulfamoyyliasetofenoniksi ^sulamispiste 125°C?.

Esimerkki 11 3 g:sta 2-bromi-41-fluori-3’-sulfamoyyliasetofenonia ja 1,2 g:sta 1,2-dietyylitiovirtsa-ainetta 3-etyyli-2-etyyli-imino-4-(4-fluori-3-sulfamoyylifenyyli)-l,3-tiätsolidin-4-olihydrobromidia (alkaa hajota 120°C:stä lähtien).

Esimerkki 115.

3,6 g:sta 2-bromi-4'-kloori-31-propyylisulfamoyyliasetofenonia ja 1,1 g:sta 1,3-dimetyylitiovirtsa-ainetta 4-(4-kloori-3-pro— pyylisulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiätsoiidin-4-olihydrobromidia, (alkaa hajota 120°C:stä lähtien).

(2-bromi-4'-kloori-3’-propyylisulfamoyyliasetofenonin valmistus: a) 12,5 g 4'-kloori-3’-kloorisulfonyyliasetofenonia saatetaan reaktioon 150 ml:ssa etanolia n-propyyliamiinin (18 g) kanssa, ja 4 1-kloori-31-propyylisulfamoyyliasetofenoni ^sulamispiste 115°C, pienestä määrästä isopropanolia? suodatetaan.

64 61487 b) 13,8 g 4'-kloori-3’-propyylisulfamoyyliasetofenonia saatetaan reagoimaan analogisesti esimerkin la) mukaan bromin (8 g) kanssa 2-bromi-4'-kloori-3’-propyylisulfamoyyliasetofenoksi (sulamispiste 96°C isopropanolista).

Esimerkki 116 4.7 g:sta 2-bromi-4'-kloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 2,2 g:sta l-etyyli-3-syklopropyylitiovirtsa-ainetta (sulamispiste 106°C, valmistettu 9 g:sta etyyli-isotiosyanaattia ia 5,7 g:sta ^ syklopropyyliamiinia tolueenissa) 3-etyyli-4-(4-kloori-3-sulfamoyy-lifenyyli)-2-syklopropyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia, joka liuotetaan veteen ja muutetaan natriumbikarbonaattiliuoksella analogisesti esimerkin 2 c) mukaan 3-etyyli-4-(4-kloori-3-sulfamo-yylifenyyli)-2-syklopropyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olia (sulamispiste 125°C, haj.).

Esimerkki 117 4.7 g:sta 2-bromi-4’-kloori-3'-sulfamoyyliasetofenonia ja 2.8 g:sta l-etyyli-3-sykloheksyylitiovirtsa-ainetta 3-etyyli-4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-sykloheksyyli-imino-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia, joka liuotetaan veteen ja muutetaan analogisesti esimerkin 2 c) mukaan 3-etyyli-4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)- 2-sykloheksyyli-imino-l,3-tiätsolidin-4-oliksi (alkaa hajota 125°C:stä lähtien).

Esimerkki 118 4.7 g:sta 2-bromi-4’-kloori-31-sulfamoyyliasetofenonia ja 2.8 g: sta l-etyyli-3 - (2-metoksipro,pyyli)-t iovirtsa-ainetta 3-etyyli-4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-2-(2-metoks ipropyyli-imino)-1,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia, joka liuotetaan veteen, ja lyofili-soidaan, jolloin saadaan kiinteä aine (alkaa hajota 120°C:stä lähtien ).

Esimerkki 119 4-(4-kloori-3-syklopentyylimetyylisulfamoyylifenyyli)-3-me- tyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-oli 6.7 g 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-olia (esimerkki 2) viedään sekoittaen typpi-suojakaasussa absoluuttisen dimetyylisulfoksidin (10 ml) ja jauhetun kaliumhydroksidin (1,2 g) seokseen, jolloin lämpötila pidetään ulkoisesti jäähdyttämällä +8°C:n ja +12°C:n välillä. Sitten seokseen tiputetaan edelleen jäähdyttäen ja sekoittaen 3,3 g syklopentyyli-metyylibromidia, ja sekoitetaan 10 tuntia huoneen lämpötilassa, sit- 65 61 4 87 ten saostetaan 100 ml :11a vettä. Liuos dekantoidaan, ja öljymäinen sakka saadaan muuttumaan kiinteäksi uudesta 100 ml:n vesimäärästä, sakka suodatetaan ja pestään moneen kertaan vedellä. Saadaan keltai-senruskea kiinteä aine, joka alkaa hajota 72°C:stä lähtien. IR-ident-tinen esimerkin 70 tuotteen;kanssa.

Esimerkki 120 4-(4-kloori-3-o-klooribentsyylisulfamoyyli)-3-metyyli-2-me-tyyli-imino-1,3-tiatsolidin-4-oli 6,7 g 4-(4-kloori-3-sulfamoyylifenyyli)-3-metyyli-2-metyyl._ imino-1,3-tiatsolidin-4-olia (esimerkki 2) lietetään sekoittaen 67 ml:aan abs. etanolia, ja tähän lisätään vastavalmistettu natriumin (0,5 g) liuos 15 ml:ssa abs. metanolia. Nyt tiputetaan seokseen sekoittaen *4,1 g o-klooribentsyylibromidia +10°C:ssa, ja reaktio-seosta sekoitetaan edelleen^ 2 tuntia 38°C:ssa. Seos haihdutetaan puoleen tilavuuteen alennetussa paineessa, se kaadetaan 100 ml:aan vettä sekoittaen, suodatetaan, ja sakka pestään vedellä useita kertoja. Väritön substanssi, sulamispiste 161°C (haj.). IR-identtinen esimerkin 79 tuotteen kanssa.

Menetelmätavalla c) ja analogisesti esimerkin 95 kanssa saatiin taulukkoon 1 kootut keksinnön mukaiset kaavan I mukaiset yhdisteet:

Taulukko 1

Esimerkki R^ R^ R8 R^ R8 Y Suolan- Sulamispiste (haj.). n: o muodos- 1 taja w ----- 1 ' _____ I Il I . I— -n» - ... - - .... I I —— I —. - _ > — « —1_ -

121 -(CHj )2- H H H Cl HBr 98-99°C

122 ~(CH2)3~ H H H Cl HBr 321-329°C -

123 -(CH^- H % CH3 C1 HRp 198°C

124 CHg CHg H H H Cl HOI 200-203°

125 CHg CI^ H CHg CHg Cl HC1 165-167°C

126 C2H5 C2H5 H CHg CHg Cl HC1 132°C:stä lähtien

127 C2H5 C2H5 H Ή H Cl HOI 167°C

__j___

Taulukon 1 esimerkissä tarvittavat merkaptoketonit, 4'-kloori-3'-sulfamoyyliasetofenoni-2-tio (sulamispiste 139°C) tai vastaavasti 2-asetyylitiö-4’-kloori-3’-sulfamoyyliasetofenoni (sulamispiste 13 7°C ) saadaan esimerkissä 93 a) esitetyllä tavalla.

66 6 1 4 8 7

Menetelmätavalla f) ja analogisesti esimerkin 103 menetelmän kanssa saadaan.

Esimerkki 128 4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyylilitiumista N,Nf-dime-tyylibromiformamidiinin kanssa 4-(4-kloori-3-dimetyylisulfamoyyli-fenyyli)-3-metyyli-2-metyyli-imino-l,S-tiatsolidin-^-olihydrobromi-dia, sulamispiste 158-159°C (haj.).

Esimerkki 129 4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyylilitiumista N,N’-dietyy-libromiformamidiinin kanssa 3-etyyli-2-etyyli-imino-4-(4-kloori-3-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-l,3-tiatsolidin-4-olihydrobromidia, sulamispiste 154°C (haj.).

Edellä olevissa esimerkeissä lähtöaineina käytetyt kaavan III mukaiset uudet tiovirtsa-aineet valmistettiin kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä (vrt. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", osa 9, sivu 884 , 4. painos (19 55 )). Yksittäisten kaavan III mukaisten yhdisteiden sulamispisteet esitetään taulukossa 2: 67 61487

Taulukko 2: Tievirtsa-aineet (III) 1 2 .

R R Sulamispiste

CH3- -<[ 10 8°C

(CH3)2N- -N(CH3)2 168°C

CH302C- -(CH2)2-CH3 5 5°C

CH3-CH-CH2- -CH3 32°C

o-ch3

(CH3)2CH- -N(CH3)2 134°C

ch2=ch-ch2 106°C

_<^j W°C

ch3- -ch2 O 9 5°C

ch3- -ch2- H2 15 8°C

0- -N(CH3)2 152°C

CH0- -N1 192°C

3 61487 S8

Muiden yleisen kaavan I mukaisten keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi syntetisoitiin taulukkoon 3 kootut yleisen kaavan II mukaiset sulfamoyylihalogeeniketonit.

Taulukko 3: Sulfamoyylihalogeeniketonit (II), valmistettu analogisesti esimerkin 1 a) kanssa sulfamoyyliketoneista ·» λ -ς (xv) · f R R R Y Z Sul.p. (°C) H CH3-, H Cl Br 148 H CH3(CH2)3- H Cl Br 104 H CH3(CH2)2- CH3(CH2)2- Cl Br 57 H H CH„-CH-CH_-CH, Cl Br 108 t H H <H> Cl Br 114 H H ^^-(CH2)2- C1 θΓ 138 H - (CH2)4 - Cl Br 127 H - (CH2)5 - Cl Br 108 H CH3- ^^CH2“ C1 ΒΓ 103

H H (H)" Cl Br 10B

H H CH2- Cl Br 99 H H C2H5“ C1 θΓ 106 H H (H3C)2CH-CH2- Cl Br 100 H H H3C“^3“CH2~ C1 ΒΓ 116 H H H Br Br 179 C2H5“ H C6H5-CH2i- Cl Br 111 CH3- H C1 Br 153 .69 614 87 B3 | R4 [_R5 I Y I 2 f Sulamispiste CH3- H C6H5-CH2- Cl Br 116 CH,- H CH_—CH-CH_-CH„ Cl Br 166 3 3 | 2 3 CHj— H CH3- Cl Br 91

Taulukon 3 sulfamoyylihalogeeniketonien (II) valmistukseen tarvittavat sulfamoyyliketonit (XV) valmistetaan antamalla amiinin (VII) vaikuttaa sulfokloridiin (IV), ja ne on koottu taulukkoon 4:

Taulukko 4: Sulfamoyyliketonit (XV) | R4 R® Y Sulamispiste (°C) H CH3 H Cl 153 H CH3(CH2)3- H Cl 55 # H CH3(CH2)2- H Cl 74 H H CH_-CH-CH0-CH, Cl 89 3 | 2 3 H H 0"(CH2 )2- Cl 87 (H). Cl 109 H - (θΰ)5 “ C1 112 H - (CH2)a - Cl 98 ^ H CH3 C1 97 H H O” Cl 82 H H C2H5- Cl 116 H H φ-CH,- Cl 114 H H (H3C)2CH-CH2- Cl 60 II —I- - ' . ..... —l * 70 : 614 87 r3 R4 R5 Y Sulamispiste (°C) H H H3C-0 -CH2- Cl 85 H H H Br 161 C2H5~ H CgWg—ch2~ Cl 112 CH3~ H <H> Cl 63 ch3- h c6h5-ch2- Cl 80 CH3- H CH3-CH~CH2-CH3 Cl 65 CH3- H CH3- Cl 124

Claims (2)

1. 71 61487 Patenttivaatimus: Menetelmä diureett isest i aktiivisen M·-(3-sulfamoyylifenyyli )-4-hydroksi-1,3-tiätsolidiinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava ΥΥ3] °2 I Γ\ 1 .^V8 H ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmisti tamiseksi, jossa kaavassa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai alkenyyli, 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli tai yhteensä korkeintaan 7 hiiliatomia sisältävä dialkyyliammo, R on 1-8 hiili- atomia sisältävä alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla, tai R on 3-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli tai fenyylialkyyli, jonka alkyyli sisältää 1-2 hiiliatomia ja jonka fenyylirengas voi olla substituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, alkoksilla tai 2 alkyleenidioksilla, tai R on 1-2 hiiliatomia sisältävä alkyyli, _ joka on substituoitu 3-6 hiiliatomia sisältävällä sykloalkyyIillä, tai R on yhteensä korkeintaan 7 hiiliatomia sisältävä dialkyyli-amino, tai R ja R merkitsevät yhdessä 2-4 hiiliatomia sisältävää alkyleemä, R on vety tai 1-2 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R ja ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, tai 1-6 hiili-atomia sisältävää alkyyli- tai alkenyyliryhmää, joka voi olla subs-tituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla, tai R ja R ovat 3-9 hiiliatomia sisältäviä sykloalkyyli- tai sykloalkyylialkyyli-ryhmiä, fenyyli- tai fenyylialkyyliryhmiä, jonka alkyyli sisältää 1-3 hiiliatomia ja jonka fenyylirengas voi olla substituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, alkoksilla tai alkyleenidioksidilla, ja Y on vety, halogeeni, metyyli tai trifluorimetyyli, tunnet-t u siitä, että 72 61 4 87 a) yleisen kaavan II Y R3 R^ °2 O 345 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R , R , R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, ja Z on epäorgaanisen tai orgaanisen hapon aktivoitu esteriryhmä, saatetaan reaktioon yleisen kaavan III mukaisen tio-virtsa-aineen kanssa, joka voi esiintyä sekä kaavan Ula että Illb esittämässä muodossa. 1 9 n1 p2 R1 RZ II-—=- 1 I HN^^NH ^ HN S SH (Ula) (Illb) 1 . 9 joissa kaavoissa R 3a R merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) yleisen kaavan IV - Y 3 R L U \_h <iv> o mukaista yhdistettä, jossa kaavassa R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellään halogenointlaineella, ja saatu yleisen kaavan V ^ R3 o Λ <v> 61487 73 mukainen Ot-halogeeniketoni, jossa kaavassa R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, ja Hai on Cl tai Br, saatetaan mahdollisesti ilman eristämistä ja puhdistamista reaktioon kaavan III mukaisen tiovirtsa-aineen kanssa, ja saatu yleisen kaavan VI Y\ 3 H R | p I^H X H Hai cio9s^^^^^\ (VI)