NO770123L - Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling. - Google Patents

Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling.

Info

Publication number
NO770123L
NO770123L NO770123A NO770123A NO770123L NO 770123 L NO770123 L NO 770123L NO 770123 A NO770123 A NO 770123A NO 770123 A NO770123 A NO 770123A NO 770123 L NO770123 L NO 770123L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
chloro
sulfamoyl
phenyl
methyl
thiazolidin
Prior art date
Application number
NO770123A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Jochen Lang
Roman Muschaweck
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO770123L publication Critical patent/NO770123L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsens gjenstand er tiazolidinderivater med
. den generelle formel I
resp..deres tertiære baser med formel Ia
hvori R<1>betyr alkyl- eller alkenylrester med 1 til 4 C-atomer eller cykloalkylrester med 3 til 6 C-atomer, R og RJ er like eller forskjellige og betyr alkylrester med 1 til 6 C-atomer, cykloalkylrester med 3 - 6 C-atomer, alkenylrester med 3 til ^4
C-atomer, fenylalkylrester med 1 til 3 C-atomer i alkyldelen,
en fenylrest og hvori R 1 og R 2 også sammen kan bety en alkylen-
kjede med 2 eller 3 C-atomer og/eller R 2 med R 3 sammen kan bety en eventuelt forgrenet alkylenkjede med 4 til 7 C-atomer, hvor en metylgruppe kan være erstattet med et O-atom ellii er en NCH-■r >-
gruppe, hvori Y betyr hydrogen, brom eller klor, R betyr hydro-
gen eller en alkylrest med 1 til C-atomer, R^ betyr hydrogen,
en alkylrest med 1 til 4 C-atomer, cykloalkyl med 5 til 7 C-atomer,
en benzylrest, hvis aromatiske kjerne eventuelt er substituert .
med klor eller metyl, eller betyr fenyletyl, idet R og R ogsa sammen kan bety eventuelt en forgrenet alkylenkjede med 4 til 7 C-atomer og X betyr anionet av en farmakologisk tålbar syre.
Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen med'den generelle formel I, hvor fremgangsmåten erkarakterisert vedat
a) forbindelser med den generelle formel II
li 5 .
hvori R , R og Y har den angitte betydning og Z betyr resten av en aktivert ester av en uorganisk eller organisk syre, omsettes med tiourinstoffer med den generelle formel III, som kan foreligge i de to formler Illa og Illb
1 2 "5 hvori R , R og R har den angitte betydning, eller b) forbindelser med den generelle formel IV hvori Y har den angitte betydning og Hal betyr Cl eller Br, omsettes med tiourinstoffer med formel III og de dannede tiazolidinderivater med den generelle formel V 12 3 '• - ■ ■■ hvori R , R og r har overnevnte'--betydning, omsettes med ammoniakk, et primært eller sekundært amin med den generelle formel.VI
il cr
hvori R og R-^ har overnevnte betydning, eller
c) forbindelser méd den generelle formel VII
bringes til reaksjon med forbindelser med formel VIII
idet R 1 ti. l R-c^ og Y har den angitte betydning og Hal betyr klor eller brom, eller
d) forbindelser med den generelle formel IX
hvori R • 1 ti. l R^ S og Y har den angitte betydning og Hal betyr klor eller brom behandles med et oksydasjonsmiddel og eventuelt overfører de etter fremgangsmåtealternativet a) - d) dannede salter med den generelle formel I (X = anion av en syre) med organiske eller uorganiske baser i deres tilsvarende basiske forbindelser Ia eller dannede baser med formel Ia overføres med'syrer HX i saltene med formel I.
Som uorganiske syrer kommer det eksempelvis i betraktning: Halogenhydrogensyrer som klorhydrogensyre og brom-hydrogensyre som svovelsyre, fosforsyre og amidosulfonsyre. Som organiske syrer 'skal det eksempelvis nevnes: Maursyre, eddiksyre, benzosyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre., vinsyre, sitronsyre, salicylsyre, oksetansulfonsyre, etylendiamintetraeddiksyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre etc.
De kvaternære forbindelser I kan også foreligge
i deres tautomere form Ib:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I kan dessuten foreligge i deres mulige geometrisk isomere strukturer.
Alkyl- resp. alkenyIrestene i substituentene R til R-^ kan såvel være rettlinjet som forgrenet.
De av forbindelsene I resp. Ib oppnåelige og av-ledende tilsvarende tertiære basiske forbindelser foreligger utelukkende i den ikke-cykliske form Ia.
Ved de kvaternære forbindelser ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I angis i det følgende bare den cykliske form som en av de mulige isomere resp. tautomere former av et eventuelt stoff.
Den under a) betegnede fremgangsmåte utføres fordelaktig således at man omsetter forbindelsene II med tiourinstoffene med III i molart forhold 1 : 1 til 1 : 1,5. Med større molare overskudd av tiourinstoff oppnås vanligvis ingen nevne-verdige fordeler. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, som eksempelvis i polare organiske oppløsningsmidler, som dimetylformamid, dimetylacetamid, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, nitrometan, dietylenglykoldimetyl-eter og lignende. Som spesielt fordelaktige reaksjonsmedier viser det seg imidlertid eddiksyre-laverealkylestere som eddiksyremetylester og eddiksyreetylester, lavere alkoholer med 1-4 karbonatomer, spesielt metanol, etanol, isopropanol samt lavere dialkylketoner, som f.eks. aceton, metyletylketon. Det kan også anvendes blandinger av de oppførte oppløsningsmidler som også blandinger av de oppførte oppløsningsmidler alene med mindre egnede oppløsningsmidler, som f.eks. metanol/benzen, etanol/ toluen, metanol/dietyleter, etanol/karbontetraklorid, aceton/ kloroform, idet hensiktsmessig det sterkere polare oppløsnings-middel skal være tilstede i overskudd. 'Reaksjonsdeltagerne kan derved foreligge i suspendert eller oppløst i det eventuelle oppløsningsmiddel. Prinsippielt kan reaksjonsdeltagerne også omsettes uten anvendelse av et oppløsningsmiddel, spesielt når det eventuelt i tiourinstoff disponerer over et lavest mulig smeltepunkt, idet imidlertid på grunn av det e.ksoterme reaksjons-forløp under tiden kan opptre bireaksjoner. Reaksjonen forløper måtelig eksotermt og kan gjennomføres mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis mellom 10 og 70°C. Spesielt gunstig er et temperatur-område mellom 20 og 55°C.
Reaksjonsvarigheten er sterkt avhengig av reaksjons-temperaturen og ligger mellom 2 minutter i høyere temperaturom-råder og 60 timer ved lavere temperaturer. Ved gunstige tempe-raturområder ligger reaksjonsvarigheten vanligvis mellom 5 minutter og 40 timer.
Ofte. utskiller forbindelsene I seg i løpet av reaksjonen tungt oppløselig, idet eventuelt ved etterfølgende tilsetning av et egnet fellingsmiddel ved slutten av reaksjonen kan utbyttet økes. Som fellingsmiddel anvender man eksempelvis' hydrokarboner som benzen, toluen, cykloheksan, petroleter, ligro-in, karbontetraklorid, spesielt er det egnet eddiksyre-lavereal-kylester medl - 4 karbonatomer i alkyldelen, som eddiksyreetylester og eddiksyre-n-butylester, dialkyletere med 4-8 karbonatomer, som f.eks. dietyleter, diisopropyleter og di-n-butyleter. Fåes etter gjennomføring av reaksjonen en oppløsning, så feller man hensiktsmessig saltene med formel I eventuelt etter foregående konsentrering av reaksjonsoppløsningen med et av de oppførte utfellingsmidler eller fortrinnsvis filtrerer man opp-løsningen for å fjerne uhomogene forurensninger inn i en av de oppførte fellingsmidler under omrøring. Da reaksjonen av for- . bindelsen II med tiourinstoffene III ved optimal gjennomføring praktisk talt forløper kvantitativt, er de dannede råprodukter av de ønskede forbindelser for det meste allerede analytisk rene.
De anvendte tiourinstoffer III er for en stor
del Omtalt i litteraturen-. De fåes f. eks. ved omsetning av aminer me.d isotiocyanater eller tiofosgen (sammenlign Houben-*-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bind 9>side 884,
4. opplag, 1955).
I forbindelsene med formel II kommer det som rest av en aktivert ester Z eksempelvis på tale Cl, Br, J, CH-^-SC^-O-,C2H'5-S02-0-, CgH^-SC^-O-, CH-5CgH1+-S02-0-. De kan fremstilles etter flere metoder.
Således kan diazoketonene med den generelle formel
YT
overføres med syrer i ketonene med formel II. Denne fremgangsmåte samt et antall av forbindelsene II og XI er kjent fra litteraturen. Sveitsisk patent nr. 389.591 og belgisk patent nr. 610.633), de ytterligere forbindelser med formel II lar seg tilsvarende fremstille og omsette. Da diazoalkaner er meget giftige, eksplosive og vanskelig håndterbare fremstiller man forbindelsene med formel II, hvori , R~* og Y har den angitte betydning og Z betyr klor eller brom, fortrinnsvis ved at forbindelser med den generelle forme] XIT
med et egnet halogeneringsmiddel, som f.eks. med elementært klor eller brom, sulfurylklorid, monoklorurinstoff, kobber-II-bromid, bromdioksan, N-bromsukksinimid under litteraturkjente betingelser.
De bekvemt tilgjengelige forbindelser XII er i tilfellet at Y betyr klor og R 4 = R-5^ betyr hydrogen, litteraturkjent (Arzneimittel-Forsch. 13, 269 (1963), de ytterligere forbindelser som er nødvendig for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og med formel XII fremstilles på analog måte.
Endelig kan forbindelsene' med formel II dessuten fremstilles ved at man bringer de fra det sveitsiske patentet nr. 389.591 kjente a-hydroksyketoner med den generelle formel
XIII
eller tilsvarende substituerte forbindelser, som fremstilles på analog måte under litteraturkjente betingelser til reaksjon med de aktiverte derivater av organiske og uorganiske syrer som metansulfonsyreklorid, etansulfonsyreklorid, benzensulfon-syreklorid, p-toluensulfonsyreklorid, tionylbromid, fosfortri-klorid, fosfortribromid, fosforoksydklorid.
De nødvendige hydroksyketoner med R = H, RJ betyr hydrogen eller lavere alkyl, Y betyr hydrogen og halogen, er litteraturkjent (sveitsisk patent nr. 389.591).
Etter den under b) oppførte fremgangsmåte bringer man sulfoklorider med den generelle formel IV til reaksjon med tiourinstoffet III i et under fremgangsmåte a) omtalt reaksjonsmedium, idet imidlertid alkoholer ikke regnes til de foretrukkede oppløsningsmidler. Likeledes tilsvarer de molare forhold av reaksjonsdeltagerne, temperaturområdet og varigheten av reaksjonen anførselen ved fremgangsmåte a).
De dannede tiazolidiner med formel V adskiller seg for det meste i løpet av reaksjonen tungt oppløselig og man kan eventuelt etter foregående konsentrering ved tilsetning av et egnet fellingsmiddel forbedre utbyttet av V.
Som fellingsmiddel egner det seg de hertil i fremgangsmåte a) nevnte oppløsningsmidler. Fåes etter forløp av reaksjonen en oppløsning, så feller man hensiktsmessig forbindelsene med formel V eventuelt etter foregående konsentrering av reaksjonsblandingen med et av de nevnte fellingsmidler og filtrerer fortrinnsvis inn i det eventuelle fellingsmiddel under omrøring. Forbindelser med formel V er for det meste meget rene. For en eventuelt nødvendig rensing kan de også omkrystalliseres fra et inert, mest mulig.vann- og alkoholfritt oppløsningsmiddel, som eksempelvis aceton,- metyl-etyl-keton,' acetonitril, nitro metan. Spesielt fordelaktig er imidlertid omfellingen for å unngå en sterk termisk belastning av forbindelse V. Hertil oppløser man det eventuelle råprodukt med formel V i et rent•
og inert oppløsningsmiddel, som eksempelvis i dimetylformamid, dimetylacetamid, aceton, acetonitril, nitrometan, mellom 0 og 30°C, behandler oppløsningen eventuelt med aktivkull og ut-feller forbindelsene etter filtrering med et av de anførte utfeIlingsmidler.
Entydigheten av reaksjonsforløpet ved omsetning av halogenketonet IV med tiourinstoffene III til tiazolidinet V overrasker forsåvidt, da på den ene side tiourinstoffet III reagerer spesifikt med bromketonrestene IV, uten at klorsulfony1-grupperingen angripes og for det annet at sulfokloridfunksjonen i forbindelse IV og V ikke kommer til reaksjon med hydroksyfunk-sjonen av forbindelse V tross nærvær av de som svake baser rea-gerende tiourinstoffer III.
De således dannede sulfonsyreklorider med den generelle formel V omsettes nå med ammoniakk eller et amin med formel VI til forbindelser med formel Ia. Derved kan det såvel anvendes vandige oppløsninger av ammoniakk og aminene VI som også flytende ammoniakk resp. rene aminer i overskudd, idet overskytende ammoniakk resp. amin samtidig virker som oppløsningsmiddel. Reaksjonen kan likeledes gjennomføres i organiske oppløsnings-midler som eksempelvis dimetylformamid, dimetylacetamid, di-metylsulfoksyd, dioksan, tetrahydrofuran, dietylenglykol-dimetyleter, idet lavere alkoholer med 1-4 karbonatomer, som f.eks. metanol, etanol eller isopr-panol egner seg på spesiell måte. Teoretisk er det for omsetningen av sulfokloridene V til de tilsvarende sulfonamider nødvendig ett mol ammoniakk resp. amin VI i nærvær av to mol av en hjelpebase. Man anvender pr. mol sulfoklorid V minst 3 mol ammoniakk eller amin VI, fortrinnsvis imidlertid et større overskudd på ca. 3 - 7 mol ammoniakk resp. amin VI på et mol sulfoklorid eller ennu mer. Man kan også arbeide med et eller to mol ammoniakk eller amin VI, når det arbeides i fravær av en hjelpebase, idet det anvendes ca. 1-6 mol ekvivalente hjelpebaser. Som hjelpebase egner det seg uorganiske eller organiske hydroksyder, karbonater og hydrogenkarbonater samt saltoppløsninger av svakt uorganiske og organiske syrer, idet i alle tilfeller er spesielt egnet tertiære aminer som eksempelvis trietylamin, tri-n-butylamin, metyldi cykloheksylamin, etyl.dicykloheksylamin. Det tertiære aminet kan eventuelt, anvendt i overskudd, tjene uten tilsetning av ytterligere oppløsningsmiddel som .reaksjonsmedium. Reaksjonen forløper eksotermt, man arbeider derfor fordelaktig ved temperaturer mellom -35 og +40°C, fortrinnsvis mellom 10 og 25°C. Reaksjonsvarigheten skal minst utgjøre 30 minutter og omsetningen senest opparbeides etter 5 timer. Til opparbeidelse blir eventuelt etter avdestillering av amin, fortynnet med vann i de forbindelsene med formel Ia utskiller seg tungt oppløselig.
Når R^ eller R~* betyr et hydrogenatom, bør det mest mulig inn-stilles en pH 7j5til 8,5. Forbindelsene utskiller seg umiddel-bart etter fellingen med vann ofte i form av seig olje, som krystalliserer mer eller mindre hurtig. Krystallisasjonen kan aksellereres ved flere gangers behandling med et egnet oppløs-ningsmiddel, som eksempelvis med vann, eter, diisopropyleter, karbontetraklorid, petroleter, eddiksyre-n-butylester.
Fortrinnsvis ekstraherer man etter utfelling med vann de dannede forbindelser med et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis med en eddiksyre-lavere-alkylester som f.eks. med eddiksyremetylester eller eddiksyreetylester. Etter tørkning inndampes ekstraktet under nedsatt trykk.
Man kan nå overføre de basiske forbindelser Ia uten videre isolering og rensning ved behandling med en proton-syre i de tilsvarende kvaternære syreaddisjonsprodukter med formel I.
De for fremgangsmåte b) nødvendige halogenketoner IV får man av ketonene med formel XIV
på i og for seg kjent måte med et egnet halogeneringsmiddel, f.eks. med de som omtales til halogenering av. forbindelsene XII i fremgangsmåte a). Ifølge fremgangsmåte c) bringer man forbindelsene med formel VII i et oppløsningsmiddel til reaksjon med de kjente forbindelser med formel VIII. Som oppløsningsmiddel er' . det egnet lavere alkoholer med 1-4 karbonatomer samt lavere alkylestere av eddiksyre med 1-4 karbonatomer i alkyldelen som
eksempelvis eddiksyremetylestér" og eddiksyreetylester.
Omsetningene, gjennomføres vanligvis i et tempera-turområde, mellom 0 og 60°C, fortrinnsvis mellom 15 og 35°C>idet reaksjonsvarigheten ligger mellom 5 og 60 timer. Som spesielt egnet for denne reaksjon viser det seg spesielt forbindelser VII, som ved sulfamoylgruppen ved siden av R H er lik hydrogen, har en voluminøs organisk rest R 5, som f.eks. cykloheptyl eller tert.-butyl, eller slike forbindelser VII, hvori R^ ogR^ hver har en organis.k rest som substituent.
De i fremgangsmåte c) anvendte forbindelse med formel VII kan gjøres tilgjengelig på forskjellig måte. Eksempelvis er forbindelsene med formel II overførbare med tio-karboksylsyre med formel XV
fortrinnsvis med tioeddiksyre (R^=CH^) i nærvær av en ekvivalent base, f.eks. av KOH, i vandig eller alkoholisk medium til tio-estrene med den generelle formel XVI, som hydrolyseres i svakt alkalisk medium til forbindelsene med formel VII.
En annen mulighet består i omsetningen av forbindelsene II med alkalimetallhydrogensulfider i et inert oppløs-ningsmiddel, som eksempelvis natrium- eller kaliumhydrogensulfid i dimetylformamid ved temperaturer mellom 0 og 40°C. De frem-gangsmåter som fører til forbindelsene VII er kjent fra litteraturen.
I henhold til fremgangsmåte d) overføres forbindelsene med den generelle formel IX med et egnet oksydasjonsmiddel, fortrinnsvis med aktivt mangan-IV-oksyd, til forbindelsene med formel I resp. de tilsvarende baser Ia. Som oppløsnings-middel anvender man fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner, som f.eks. metylenklorid, kloroform, tetrakloretan, idet man gjennom-fører reaksjonen ved temperaturer mellom 0 til 40°C, fortrinnsvis
mellom 20 og 30°C over en varighet fra. 10 til 60 timer.
Til utgangsstoffene med formel IX kommer man, idet man overfører halogenketonene med formel II, hvori Z fortrinnsvis betyr klor eller brom, f.eks. ifølge Arzneimittel-Forsch. 22, 2095 (1972) med et egnet reduksjonsmiddel, fortrinnsvis med natriumborhydrid i metanol ved temperaturer mellom 0 og 25°C til forbindelsene med formel XVII
Forbindelsene XVII reagerer som alkylhalogenider med tiourinstoffene méd formel III til isotiuroniumsalter med formel IX.
Reaksjonsbetingelsene tilsvarer disse for fremgangsmåte a) .
Forbindelsene med formel Ia kan omsettes rever-sibelt i et egnet oppløsningsmiddel med en syre med formel H-X. Man kan derved innføre de basiske forbindelser Ia i de rene syrer ved temperaturer mellom 0 og 40°C, såfremt disse er flyk-tige resp. har et ikke vesentlig høyere smeltepunkt enn 40°C. Fordelaktig arbeider man imidlertid i et oppløsningsmiddel, som eksempelvis i vann eller et organisk oppløsningsmiddel, som eksempelvis i dioksan, tetrahydrofuran, eter, en eddiksyre-lavere-alkylester med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, acetonitril, nitrometan, aceton, metyletyl-keton osv., idet lavere alkoholer med 1-4 karbonatomer har vist seg spesielt egnet. Derved anvendes pr. mol av de basiske forbindelser Ia 1 - 1,5 mol av syrer<t>e'H-X, man kan imidlertid også anvende større syremengder. Hensiktsmessig arbeider man ved temperaturer mellom 0 og 40°C, fortrinnsvis mellom 10 og 25°C. Reaksjonen er svakt eksoterm.
Ved arbeider i vandig oppløsning utskiller etter tilsetning av syrene H-X bare i sjeldne tilfeller syreaddisjons-forbindelsene seg direkte. Er ikke dette tilfelle, så isolerer man saltene ved skånende fordampning av vann, fortrinnsvis ved frysetørkning. Ved å arbeide i organiske oppløsningsmidler, utskiller syreaddisjonssaltene I seg ofte etter tilsetning av syren tungt oppløselig. I andre tilfeller utskiller man for bindelsene I, eventuelt etter foregående konsentrering med et fellingsmiddel. Hertil egner det seg de fellingsmidler som er omtalt til samme formål i fremgangsmåte a).
Forbindelsene I fremkommer også ved meget høy renhetsgrad meget ofte i form av seige oljer eller amorfe glass-aktige produkter. Disse lar seg ofte, eventuelt under oppvarmning ved 40 til 80°C, ved behandling med et organisk oppløsnings-middel bringe til krystallisering. Hertil egner det seg spesielt eddiksyre-lavere-alkylestere med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, som eddiksyremetylester, eddiksyreetylester, eddiksyre-n-butylester samt lavere■dialkylketoner, som aceton eller metyl-etyl-keton, lavere dialkyletere som dietyleter, diisopropyletere eller di-n-butyleter samt acetonitril, nitrometan eller også i noen tilfeller lavere alkoholer, som metanol, etanol, isopropanol eller n-butanol.
De kvaternære forbindelser I kan deprotoneres i
et egnet oppløsningsmiddel ved behandling med baser til de tertiære forbindélser med den generelle formel Ia. Som baser kommer det eksempelvis på tale oppløsninger av uorganiske hydroksyder som litium-, natrium-, kalium-, kalsium- eller bariumhydroksyd, karbonater eller hydrogenkarbonater, som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natrium- eller kaliumhydrogen-karbonat, ammoniakk og aminer som trietylamin, dicykloheksyl-amin, piperidin, metyldicykloheksylamin.
Ved arbeidet i vandig medium utskiller de basiske forbindelser Ia seg tungt oppløselig og kan adskilles og iso-leres ved filtrering eller ekstrahering med ét organisk oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis med eddiksyreetylester. Som organiske reaksjonsmedier egner det seg på spesiell måte lavere alkoholer med 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis metanol og etanol, det kan imidlertid også anvendes eddikester, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dietylenglykol-dimetyleter eller dimetylformamid.
De viktigste forbindelser ifølge oppfinnelsen er
de med den generelle formel I, hvori substituentene
R<1>betyr metyl, etyl eller allyl,
R og R^ betyr etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl,
4 5
R. og R betyr hydrogen,
X og Y betyr klor eller brom.
Videre kommer det som foretrukkede forbindelser i betraktning forbindelser med formel I, hvori R-*-, X og Y har overnevnte betydning og hvori
Ry ■ z betyr,.en benzyl- eller fenyletylrest, når R o• betyr metyl eller etyl,
<2><3>
R er forbundet med R over en eventuelt med 1 eller 2 metylgrupper forgrenet pentametylenkjede, idet den midlere metylengruppe kan være erstattet med et O-atom eller en N-CHv-gruppe,
->5
R betyr metyl, benzyl eller fenyletyl og
R<4>betyr hydrogen eller metyl.
Ifølge oppfinnelsen kan det foruten de utførelses-eksemplene omtalte 4-(3-sulfamoy1-feny1)-1,3-tiazolidin-4-oler eksempelvis også fåes de i følgende tabell oppstilte forbindelser med den generelle formel I
Fremgangsmåteproduktene er verdifulle legemidler
og utmerker seg ved en meget god diuretisk og saluretisk virkning.
Den salidiuretiske virkning av de nye fremgangsmåteprodukter ble bestemt på rotte i en enhetsdose på 50 mg/kg pr. os. De overtreffer derved den'salidiuretiske aktivitet av kjente handelspreparater av tiazidgruppen, som eksempelvis av hydroklorotiazid og av klortalidon. Dessuten utmerker de nye fremgangsmåteprodukter seg ved en langvarig virkningsvarig-het.
Derfor er de nye fremgangsmåteprodukter spesielt egnet.til behandling av hypertone tilstander hos mennesker, idet man kombinerer dem, som det i dag er vanlig, eventuelt med et antihypertonikum.
Som terapeutiske tilberedninger av de nye forbindelser kommer det fremfor alt på tale tabletter, drasjeer, kapsler, suppositorier samt også ampuller til parenteral admini-strering (i.v., s.c. og i.m.). Den terapeutiske enhetsdose ligger mellom 5 og 500' mg, fortrinnsvis 10 til 100 mg pr. tablett..
Disse tilberedninger kan spesielt ved behandling
av høyt blodtrykk foruten d.e vanlige fyll- og bærestoffer dessuten inneholde et antihypertensivum, som eksempelvis reserpin, hydralazin, guanétidin, a-metyldopa eller klonidin.
Dessuten er det av interesse terapeutiske kombina-sjonspreparater med'kaliumretinerende forbindelser, som aldo-steronantagonister, f.eks. spironolakton eller pseudoaldosteron-antagonister som triamtere eller amilorid. Videre kommer det på tale K<+->substitusjon i forskjellige anvendelsesformer, f.eks. drasjeer, tabletter, brusetabletter, safter og lignende.
I de følgende eksempler er smelte- og spaltnings-punktehe i utførelseseksemplene ikke korrigert. Får man en forbindelse i amorf form, så ligger deres myknings- og spalt-ningspunkt blant annet betraktelig lavere enn ved deres tilsvarende krystallinske form.
Eksempel 1.
3- ety1- 4-( 4- klor- 3- sulfamoy1- feny1)- 2- N, H- dinetylimino- 1, 3~ tiazolidin- 4- ol- bromid.
3,13 g (0,01 mol) 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon opptas i 40 ml aceton og blandes med 1,32 g (0,01 mol) l-etyl-3-dimety1-tiourinstoff. Man oppvarmer under magnetisk
omrøring i 20 minutter ved 40°C,. rører deretter natten over ved 'værelsestemperatur og frafiltrerer den krystallinske utfelling .
■Farveløse krystaller, smeltepunkt 215°C under spaltning. Eksempel 2.
3~ etyl- 4- ( 4- klor- 3- sulfamoyl- fenyl)- 2- N, N- dietyliminio- l, 3-tiazolidin- 4- ol- bromid %
får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 1,3,3_trietyl-tiourinstoff. Farveløse krystaller, smeltepunkt l82°C under spaltning. Eksempel 3.
4 - ( 4- klor- 3~ sulfamoyl- fenyl)- 3- metyl- 2- N, N- dimetyliminio- 1, 3-tiazoiidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2-brom-V-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon med 1,3,3-trimetyl-tiourinstoff. Man fradekanterer oppløsningsmidlet fra deholjeaktige, amorfe utfelling og bringer produktet til krystallisasjon under diisopropyleter.
Farveløse krystaller, smeltepunkt l87°C under spaltning. Eksempel 4.
4-( 4- klor- 3- di- n- propylsulfamoyl- feny1)- 3~ metyl- 2- N jN- dimetyliminio- l, 3~ tiazolidiri-' 4- ol- bromid,
får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2-brom-V-klor-3'-di-n-propylsulfamoyl-acetofenon med 1,3,3-trimetyl-tiourinstof f, etterfølgende innhelling av reaksjonsblandingen i 100 ml magnetisk omrørt diisopropyleter og filtrering av den krystallinske utfelling.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 174°C under spaltning. Eksempel 5.
4- ( 4- klor- 3- sulf amoy' 1- f eny I) -' 3- me' ty l- 2- N, N- tetramety leniminio-1, 3- tiazolidln- 4- o' l- bromid,
får man analogt den i eksempel 3 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 1-mety1-3,3-tetrametylen-tiourinstoff.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 175°C under spaltning. Eksempel 6.
3- allyl- 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoyl- fenyl)- 2- M, N- dietyliminio-1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-dimetylsulfamoyl-acetofenon og l-allyl-3J3_dietyl-tio-
urinstoff. Den dannede klare reaksjons oppløsning lar man deretter strømme inn i 100 ml omrørt eddiksyreetylester, idet det utskiller seg det ønskede produkt.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 130°C under spaltning. Eksempel 7-3~ etyl- 4-( 3- benzylsulfamoyl- 4- klor- fenyl)- 2- N, N- dimetyliminio-1, 3~ tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 3'-benzyl-sulf amoyl-2-brom-4 -klor-ac et of enon og l-e ty 1-3, 3-dimetyl-tiourinstoff. Man.avdekanterer oppløsningsmidlet fra oljeaktig, amorf utfelling, behandler den med 50 ml dietyleter og filtrerer det dannede faste stoff fra.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 139°C under spaltning. Eksempel 8.
3- allyl- 2- N- benzyl- N- metyliminio- 4-( 4- klor- 3- dimetyl- sulfamoyl-feny1)- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 7 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-dimetylsulfamoyl-acetofenon og l-allyl-3-benzyl-3-metyl-tiourinstoff.
Farveløst amorft faststoff, spaltning fra 6l°C.
Eksempel 9.
4- ( i4- klor- 3- dimetylsulf amoy 1- fenyl) - 3- cykloheksyl- 2- N , N- dietyliminio- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid. 3 5 4l g 2-brom-4'-klor-3'-dimetylsulfamoyl-acetofenon opptas i 50 ml eddiksyreetylester og blandes med 2,14 g 1-cykloheksy1-3j3-dietyl-tiourinstoff. Man omrører ca. 15 timer ved værelsestemperatur og frafiltrerer krystallene som har smeltepunkt 150°C under spaltning.
Eksempel 10.
3- etyl-4-/~4-klor-3-N,N-tetrametylensulfamoyl-fenyl7-2-N,N-dietyliminio- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3.' -N,N-tetrametylensulf amoyl-acetof enon og 1, 3, 3-trietyl-tiourinstoff, filtrerer reaksjonsblandingen inn i dietyleter, lar det stå natten over og frafiltrerer det faste stoff. Amorft faststoff, spaltning fral40°C.
Eksempel 11.
4- ( 4- klor- 3- dimetylsulfamoy1- feny1)- 2- M, N- dietylimino- 3- iso-propyl- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift ved omsetning
av 2-brom-4'-klor-3'-dimetylsulfamoyl-acetofenon med 1,1-dietyl-3-isopropyl-tiourinstoff og etterfølgende tilsetning av 200 ml diisopropyleter. Man avdekanterer oppløsningsmidlet
fra den oljeaktige utfelling og bringer det amorfe residuum■
til krystallisering under dietyleter. Farveløse krystaller, smeltepunkt 156°C under spaltning.
Eksempel 12.
4-( 4- klor- 3~ metyIsulfamoyl- fenyl)- 2- N, N- dietyliminio- 3- metyl-1, 3~ tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 11 angitte forskrift ved omsetning av 2-brom-4'-klor-3'-metylsulfamoyl-acetofenon med 1,1-dietyl-3-metyl-tiourinstoff i aceton og utfelling med diisopropyleter. Man oppløser residuet i 100 ml vann og lyofili-serer.
Farveløst amorft faststoff, spaltning fra 155°C.
Eksempel 13.
3- ety1- 4-( 4- klor- 3- metylsulfamoyl- feny1)- 2- N, N- dietyliminio- 1, 3~ tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 12 angitte forskrift ved omsetning av 2-brom-4 '-klor-3.'-metylsulfamoyl-acetofenon med 1,3,3-trietyl-tiourinstoff.
Farveløst amorft hygroskopisk faststoff, spaltning fra 115°C. Eksempel 14.
3-etyl-4-/~4-klor-3-(2-fenyletyl-sulfamoyl)-fenyl7-2-N,N-dietyliminio- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-(3-fenyletyl-sulfamoyl)-acetofenon og 1,3,3-trietyl-tiourinstoff i aceton. Ved tilsetning av 100 ml eter får man en oljeaktig amorf utfelling som man bringer til krystallisasjon under litt aceton.
Farveløse krystaller, smeltepunkt l47°C under spaltning.
Eksempel 15.
2- N- etyl- N- butyliminio- 4-( 4- klor- 3- sulfamoyl- fenyl)- 3- metyl-1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon med 1-etyl-l-npbutyl-3_mety1-tiourinstoff og etterfølgende utfelling med 20 ml dietyleter i den omrørte reaksjonsblanding.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 174°C under spaltning.
Eks empel 16.
3~ allyl- 4-( 4- klor- 3- sulfamoyl- fenyl)- 2- N, N- dibenzyliminio- 1, 3-tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel- 11 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og l-allyl-3,3-dibenzyl-tiourinstoff.
Farveløst amorft faststoff, spaltning fra 75°C.
Eksempel 17-4-( 4- klor- 3- sulfamoyl- fenyl)- 3- mety1- 2- N-( 2- metoksy- fenyl)- N-metyliminio- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 11 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 3-(2-metoksyfenyl)-l,3-dimetyl-tiourinstoff.
Farveløst, amorft faststoff, spaltning fra 96°C.
Eksempel l8._
4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoyl- fenyl)- 2- N, N- dietyliminio- 3- metyl-1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-dimetylsulfamoyl-acetofenon og 3,3-diety1-1-metyl-tiourinstoff.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 154 - 156°C under spaltning. Eksempel 19-3- ( 4- klor- 3- dimetylsulfamoyl- fenyl)- 3- hydroksy- 8- metyl- 2, 5, 6, 7-tetrahydro-5H-tiazolo/~3,2-a7pyrimidin-8-onium-bromid får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-dimetylsulfamoyl-acetofenon og 3-mety1-3,4,5,6-tetra-hydro-2-pyrimidintiol.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 158°C under spaltning.
Eksempel 20.
4- ( 4- klor- 3- dimetylsulfamoyl- fenyl)- 2- N, N- diisopropyl- iminio- 3-metyl- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 1,1-diisopropyl-3-metyl-tiourinstoff og 2-brom-4'-klor-3'-dimetylsulf amoyl-acetofenon.
Farveløse krystaller, smeltepunkt l66°C under spaltning.
Eksempel 21.
3- n- butyl- 4-( 4- klor- 3- sulfamoyl- fenyl)- 2- N, N- dimetyliminio-l, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 3,3-dimety1-1-n-butyl-tiourinstoff.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 177°C under spaltning. Eksempel 22.
2- N, N- di- rn- buty limini o- 4- ( 4- klor-, 5- sulf amoyl- f eny 1 )- 3- me ty 1-" 1, 3- tiazolidin- 4- ol- b' r' omid
får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 3,3-di-n-butyl-l-métyl-tio-■urinstof f.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 196°C under spaltning. Eksempel 23-3- ( 4- klor- 3~ sulfamoyl- feny1)- 3- hydroksy- 8- mety1- 2, 3, 6, 7- tetra-hydro-5H-tiazolo/_ 3,2-a7pyrimidin-8-onium-bromid får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 2-metyl-3j4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidintiol.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 159°C under spaltning. Eksempel 24.
3- ( 4- klor- 3- metylsulfamoyl- fenyl)- 3- hydroksy- 8- mety1- 2, 3, 6, 7-tetrahydro-5H-tiazolo/_ 3,2-a7pyrimidin-8-onium-bromid får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-metylsulfamoyl-acetofenon og 3-metyl-3j4,556-tetra-hydro-2-pyrimidin-tiol.
Farveløse krystaller, smeltepunkt l88°C under spaltning. Eksempel 25-.4- (4-klor-3-s.ul.f.amo.y.l.-f.eny.l.).-.3-met.yl-2-y<->N.-me.tyl-N- (1-metyl-2 - hy d rok sy - 2 -.f enyl -etyl.)- imi ri:i.o7-1 ,.3-tiaz.oli.din-.4-ol-bromid får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift ved omsetning av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon med 1,3_dimetyl-3-(2-hydroksy-2-feny1-1-mety1-ety1)-tiourinstoff.
Farveløst, amorft faststoff, spaltning fra 87°C
Eksempel''- 2' 6.
4- ( 4- klor- 3~ sek.- butylsulfamoyl- fenyl)- 3- metyl- 2- N, N- dimetyliminio- 1, 3~ tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2-brom-3'~sek.-buty1-4'-klor-acetofenon og 1,3,3-trimetyltiourinstoff. Smeltepunkt 151°C under spaltning.
Eksempel 27. 3- etyl- 4-( 4- klor- 3- sulfamoyl- fenyl)- 2- N, N- tetrametyleniminio- l, 3 tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel"! av 1-ety1-3-tetrametylen-tiourinstoff
og 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon.
Smeltepunkt l86°C under spaltning.
Eksempel■ 28. 3- ally1- 4-( 4- klor- 3~ sulfamoyl- fenyl)- 2- N, N- tetrametyleniminio- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av l-allyl-3-tetrametylen-tiourinstoff og 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon.
Smeltepunkt 154°C under spaltning.
Eksempel 29.
4- ( 4- klor- 3- sulfamoyl- feny1)- 2- N- cykloheksy1- N- mety1- iminio-3- mety1- 1, 3~ tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av 1,3-dimety1-3-cykloheksyl-tiourinstoff og 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon.. Smeltepunkt 196°C under spaltning.
Eksempel 30-4- ( 4- klor- 3- sulfamoyl- fenyl)- 2- N, N- dibenzyl- iminio- 3- metyI-1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 3,3-dibenzyl-1-metyl-tiourinsto'ff og 2-brom-4 '-klor-3 '-sulfamoyl-acetofenon.
Smeltepunkt 222°C under spaltning.
Eksempel 31-2- N- butyl- N- piperonyl- iminio- 4-( 4- klor- 3~ sulfamoyl- fenyl)-3- mety1- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 1-metyl-3-n-butyl-3-piperonyl-tiourinstoff og 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon .
Smeltepunkt 139°C under spaltning.
Eksempel 32.
3- etyl- 4-( 4- klor- 3~ sulfamoyI- fenyl)- 2- N, N- diallyl- iminio- 1, 3~ tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av l-etyl-3,3_dially1-tiourinstoff og 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon.
Smeltepunkt 154°C under spaltning.
Eksempel 33-4- ( 4- klor- 3- metylsulfamoy1- fenyl)- 3- mety1- 2- N, N-( 3- oksapenta-me ty len- iminio) - 1, 3~ tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 6 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-metylsulfamoy1-acetofenon og 1-mety1-3,3-(3_oksapenta-metylen)-tiourinstoff.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 186°C under spaltning. Eksempel 34.
4-/~4-klor-3-(2-klorbenzylsulfamoyl)-fenyl7-3-metyl-2-N,N-( 3- metylazapentametylen- imiriio) - 1 ,' 3'- t' iazolTd' in- 4- ol- bromid får man analogt den i eksempel 10 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-(2-klorbenzylsulfamoyl)-acetofenon og l-metyl-3,3-(3-metylazapentametylen)-tiourinstoff.
Amorft faststoff, spaltning fra 85°C.
Eksempel 35»
4-( 3- n- butyIsulfamoy1- 4- klor- feny1)- 2- N, N- dimetyliminio- 3- metyl-1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 4 angitte forskrift av 2-brom-3'-n-butylsulfamoyl-4'-klor-acetofenon og 1,3>3-trimetyltiourinstoff.
Amorft faststoff, spaltning fra 104°C.
Eksempel 36.
' 4 - ( 4 - klor'- 3- me tylsuTf amoy I- f eny I)-' 3- m' e ty r- 2- N, N- di- n- propyliminio- 1, 3- tiazoTidin'- 4- oT- br' omid
får man analogt eksempel 4 av l-metyl-3,3-di-n-propyltiourin-stoff og 2-brom-4'-klor-3'-metylsulfamoyl-acetofenon.
■Amorft faststoff, spaltning fra 85°C.
Eksempel 37v
4-( 4- klor- 3- heksahydrobenzylsulfamoyl- fenyl)- 3- metyl- 2- N, N-dietyliminio- 1, 3~ tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 4 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-heksahydrobenzylsulfamoyl-acetofenon og 3,3~dietyl-l-metyltiourinstoff.
Farveløse krystaller, smeltepunkt l6l°C.
Eksempel 38.
4-( 3- etylsulfamoy1- 4- klor- fenyl)- 2- N, N- dietyliminio- 3- metyl-1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 4 angitte forskrift av 3'-etyl-sulfamoyl-2-brom-4'-klor-acetofenon og 3,3-dietyl-l-metyltio-urinstoff.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 131°C.
Eksempel 39-4-/_ 4-klor-3~ (4-metylbenzylsulfamoyl)- f enyl7-2-N,M-dietyliminio-3- mety1- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 4 av 3,3-dietyl-l-metyl-tiourinstoff og 2-brom-4'-klor-3'-(4-metyl-benzylsulfamoy1)-acetofenon.
Amorft faststoff, spaltning fra 82°C.
Eksempel 40.
4- ( 3- benzyIsulf amoy 1- 4- klor- f enyl) - 3~ metyl- 2- N , N- ( 3~ oksapent- a-metyleniminio)- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
f år man ved langsom oppvarmning av 4,03 g (0,01 mol) 3'-.benzyl-sulfamoyl-2-brom-4'-klor-acetofenon og 1,76 g (0,011 mol) 3,3-(3-oksapentametylen)-l-metyl-tiourinstoff til 45°C, omrører 10' minutter ved denne temperatur og 4 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningsmidlet avdekanteres derfra fra den seige oljeaktige utfelling og residuet bringes til krystallisasjon av en tofaseblanding av vann og eter.
Amorft faststoff, spaltning fra 120°C.
Eksempel 4l.
2- N- benzyl- N- isopropyliminio- 4-( 4- klor- 3- sulfamoyl- fenyl)- 3-metyl- 1, 3- tiazolidin- 4- oI- bromid
får man analogt den i eksempel 6 omtalte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoy1-acetofenon og 3-benzyl-3-isopropyl-l-metyl-tiourinstoff.
Amorft faststoff, spaltning fra 93°C.
Eksempel 42._ 4-.( 4- klor- 3- sulf amoyl- f enyl)- 2- N, N-( 2 , 4- dimetyl- 3- oksapenta-metylen- iminio)- 3- metyl- l, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid får man analogt den i eksempel 6 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 3,3-(2,4-dimety1-3-oksa-pentametylen)-1-metyl-tiourinstoff.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 196°C under spaltning. Eksempel 43.
3~ etyl- 2- N, N- diallyliminio- 4-( 4- klor- 3- di- n- propyl- sulfamoy1-fenyl)- 1, 3~ tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 10 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-di-n-propylsulfamoyl-acetofenon og l-etyl-3,3-diallyl-tiourinstoff.
Amorft faststoff, spaltning fra 80°C.
Eksempel 44.
3- etyl- 2- N, N- dially1- 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoyl- feny1)- 1, 3~ tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt forskrift 10 av 2-brom-4'-klor-3'-dimetylsulf amoy1-acetofenon og l-etyl-3,3-diallyl-tiourinstoff. Amorft faststoff, spaltning fra 96°C.
Eksempel 45.
3- etyl- 2- N, N- diallylimiriio- 4- ( 4- klor- 3'- mety ls ul f amoyl- f enyl) - 1, 3- tiazolidin~ 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 4 av l-etyl-3,3-diallyl-tiourinstoff og 2-brom-4'-klor-3'-metylsulfamoy1-acetofenon.
Amorft faststoff, spaltning fra 94°C.
Eksempel 46.
3- etyl- 2- N, N- diallyliminio- 4-( 4- brom- 3- sulfamoyl- fenyl)- 1, 3~ tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 4 av l-etyl-3,3-diallyl-tiourinstoff
og 2,.4 '-dibrom-3 '-sulfamoyl-acetofenon.
Amorft faststoff, spaltning fra 90°C.
Eksempel 47»
2- N, N- diallylimiriio- 3- n- butyl- 4-( 4- klor- 3- sulfamoyl- fenyl)-1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 4 av 3,3-diallyl-l-npbutyl-tiourinstoff og 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon.
Amorft, faststoff,'spaltning fra 88°C
Eksempel 48.
3~ ety 1- 2- N- ety l- N- cyklohe. ksyliminio- 4- ( 4- kl or- 3- me ty lsulf amoy 1-feny1)- 1, 3- tiazoIidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 4 av 1,3~diety1-3-cykloheksyl-tiourinstoff og 2-brom-4'-klor-3'-metylsulfamoyl-acetofenon.
Amorft faststoff, spaltning fra 8l°C.
Eksempel 49.
3- etyl- 2- N, N- dibenzylimlnio-' 4 - ( 4- klor- 3- sul f amoyl- f eny 1) - 1, 3-tiazolidih- 4 - ol- brorriid
får man analogt eksempel 4 av l-etyl-3}3-dibenzyl-tiourinstoff og 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon.
Amorft faststoff, spaltning fra 85°C.
Eksempel- 50 •
2- N- b' éirz' y- l- N- met' yTimiirio-' 4'- (' 4- klor- 3~ sulf amoyl- f enyl) - 3- metyI-1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man ifølge eksempel 1 av 2-brom-4 '.-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 3-benzyl-l,3-dimetyl-tiourinstoff.
Smeltepunkt 196°C under spaltning.
Eksempel 51.
4- ( 4- klor- 3~ sulfamoy1- feny1)- 3- mety1- 2- N- metyl- N- fenyl- iminio-1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man ifølge eksempel 1 av 1,3-dimety1-3-feny1-tiourinstoff og
2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 219°C under spaltning.
Eksempel 52. 4-( 3- benzylsulfamoy1- 4- klor- fenyl)- 3- mety1- 2- N, N- tetrametyleniminio- 1, 3~ tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av l-metyl-3,3-tetrametylentiourin-stoff og 3'-benzylsulfamoyl-2-brom-4'-klor-acetofenon.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 193°C under spaltning.
Eksempel 53._
4-( 4- klor- 3- cykloheksylsulfamoyl- fenyl)- 5- mety1- 2- N, N- dimetyliminio- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av 1,3 >3-trimetyl-tiourinstoff og 2-brom-4'-klor-3'-cykloheksylsulfamoy1-acetofenon.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 178°C under spaltning.
Eksempel 54.
4-^~4-klor-3"(2-fenyletylsulfamoyl)-fenyl7-3-mety1-2-N,N-dimetyliminio- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av 1,3,3-trimetyl-tiourinstoff og 2-brom-4'-klor-3'-(2-fenyletylsulfamoyl)-acetofenon. Farveløse.krystaller, smeltepunkt l88°C under spaltning.'Eksempel 55.
4-( 4- klor- 3- N, N- pentametyTensuIfamoyl- feny1)- 3- mety1- 2- N, N-dimetyliminlo- I, 3-' t' i' az' oIidi, n-, 4'- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av 1,3 >3-trimetyl-tiourinstoff og 2-brom-4'-klor-3'-N,N-pentametylensulfamoyl-acetofenon.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 194°C under spaltning.
Eksempel 56.
4-( 3- N- benzyI- N- metylsulfamoyl- 4- klor- feny1)- 3- mety1- 2- N, N-d im e ty 1 ' i min i o- l, 3- t ia z oli din-4'-ol- b r om i d
får man-analogt eksempel 1 av 1,3,3-trimetyl-tiourinstoff og 3'-N-benzy.l-N-me ty lsulf amoy 1-2-brom-4 ' -kl or ac et of enon.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 174°C under spaltning.
Eksempel 57-3"- etyl- 4 - ( 3~ ety lsulf amoyl- 4- kl or- f eny 1) - 2- N, N- ( 3- oksapenta-metyleniminio)- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av 3'-etylsulfamoyl-2-brom-4'-klor-acetofenon og l-etyl-3>3-(3-oksapentametylen)-tiourinstoff. Farveløse krystaller, smeltepunkt l89°C under spaltning.
Eksempel 58.
4- ( 4- klor- 3- isobutylsul' famoyl- f eny 1) - 3- mety 1- 2- N , N- dimety liminio-
1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av 2-brom-4'-klor-3'-isobutyl-sulfamoyl-acetofenon og 1,3>3-trimetyl-tiourinstoff.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 179°C under spaltning. Eksempel 59-4-( 4- klor- 3- isobutylsulfamoyl- fenyl)- 3- mety1- 2- N, N- di- n-propyliminio- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av 2-brom-4'-klor-3'-isobuty1-sulfamoyl-acetofenon og l-metyl-3,3-di-n-propy1-tiourinstoff. Farveløse krystaller, smeltepunkt l62oc.
■ Eksempel 60.
2- N, N- dietyliminio- 4-( 4- klor- 3- cyklopentylsulfamoyl- fenyl)-3- mety1- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av' 2-brom-4'-klor-3'-cyklopentylsulfamoyl-acetofenon og 3,3-dietyl-l-metyl-tiourinstoff.Farveløse krystaller, smeltepunkt 158°C under spaltning. Eksempel 6l. 4- ( 4- klor- 3- cyklopentylsulfamoyl- fenyl)- 3- mety1- 2- N, N- penta-metyleniminio- 1, 3- tiazolidin- 4- o. l- bromid
får man analogt eksempel 1 av 2-brom-4'-klor-3'-cyklopentylsulfamoyl-acetofenon og l-metyl-3,3-pentametylentiourinstoff. Farveløse krystaller, smeltepunkt 172°C.
Eksempel 62.
2- N, N- dietylimihTo- 4-(' 3- b' erizy' ls' ulf amoy 1- 4- klor- f enyl) - 3- mety 1-1, 3- tiazolldln- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av 3■-benzylsulfamoyl-2-brom-4'-klor-acetofenon og 3,3-dietyl-l-metyl-tiourinstoff.
Farveløse krystaller, smeltepunkt l44°C.
Eksempel 63-iW~4-klor-3- (4-metylbenzylsulfamoyl)-fenyl7-3-metyl-2-N,N-( 3- oksapentametyleniminio)- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid får man analogt eksempel 1 av 2-brom-4'-klor-3'-(4-metylbenzyl-sulfamoy1)-acetofenon og l-metyl-3,3_(3-oksapentametylen)-tio-urinstof f.
Krystaller, smeltepunkt l69°C under spaltning.
Eksempel 64.
2- N- ety1- N- fenyIiminio- 4-( 4- klor- 3- sulfamoyl- fenyl)- 3- mety!-■ tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av 3~ety1-l-metyl-3-fenyl-tiourinstoff og 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon.
Krystaller, smeltepunkt 205°C.
Eksempel 65•
3_- etyl- 2- N- butyl- N- fenyliminio- 4- ( 4- klor- 3-' sulf amoy 1- f enyl)-1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av l-etyl-3~n-butyl-3-fenyl-tiourinstoff og 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon.
Amorft faststoff, spaltning fra 90°C.
Eksempel 66.
3- ety1- 2- N- benzyl- N- metyliminio- 4-( 4- klor- 3" sulfamoyl- fenyl)-1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og l-etyl-3-benzyl-3-metyl-tiourinstoff.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 150°C under spaltning. Eksempel 67-4- ( 4- klor- 3- sulfamoy1- fenyl)- 2- N-( 2- klorfenyl)- N- metyliminio-3- mety1- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 3-(2-klorf eny 1)-1, 3-dimety l-.tiourinstof f. Smeltepunkt 240°C under spaltning.
Eksempel 68.
4- ( 4- klor- 3~ sulfamoy1- fenyl)- 2- N, N- heksametyleniminio- 3~ mety1-1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 3,3-heksametylen-l-metyl-tiourinstoff.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 154°C under spaltning. Eksempel 69-4-( 4- klor- 3~ sulfamoy1- fenyl)- 3- mety1- 2- N, N-( 1- metylpentametylen-iminio) - 1 , 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og l-metyl-3,3~(1-metylpentametylen)-tiourinstoff.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 194°C under spaltning. Eksempel 70.
3- ety1- 2- N- etyl- N- benzyliminio- 4-( 4- klor- 3- sulfamoy1- fenyl)-1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av l,3-dietyl-3-benzyl-tiourinstoff og 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon.
Farveløse krystaller, smeltepunkt l45°C under spaltning. Eksempel 71.
3- ety1- 2- N, N- dietyliminio- 4-( 4- brom- 3~ sulfamoy1- fenyl)- 1, 3-tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel '1 av ■ 2 , 4 ,:-dibrom-3.'-sulfamoyl-acetofenon- og 1, 3,3-trietyltiou.rinstof f.
Farveløse .krystaller, smeltepunkt 170°C under spaltning.
Eksempel 72.
4-( 4- brom- 3~ sulfamoyl- fenyl)- 3~ metyl- 2- N, N-( 3~ oksåpentametylen-iminio)- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av 2,4'-dibrom-3'-sulfamoylacetofenon og l-metyl-3,3-(3-oksapentametylen)-tiourinstoff.
Farveløst amorft fast legeme. Spaltning fra 107°C.
Eksempel 73-3- etyl- 4-( 4- brom- 3- sulfamoyl- fenyl)- 2- N, N- tetrametyleniminio-1, 3- tiazolidiir-' 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av 2,4'-dibrom-3'-sulfamoyl-acetofenon og l~etyl-3,3-tetrametylen-tiourinstoff. Farveløse krystaller, smeltepunkt 191°C under spaltning.
Eksempel 7' 4 •
3 - (4 -b r om- 3 - s ul f amoy 1 - f enyl) - 3~h'y dr oks y - 8 - r.e t y 1 - 2 , 3, 6 , 7- tetra-hyd,ro-5H-ta.åz.61o7~3,2-a7-pyrimidin-8-oni.um-bromid
får man analogt eksempel 1 av 2,4<1->dibrom-3'-sulfamoyl-acetofenon og 3-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidintiol. Farveløse krystaller, smeltepunkt l6l°C under spaltning. Eksempel 75-2- N, N- diallyliminio- 4-( 4- klor- 3- sulfamoy1- feny1)- 3- cykloheksyl-1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 3,3-diallyl-l-cykloheksyl-tiourinstoff. Farveløst amorft faststoff, spaltning fra 90°C.
Eksempel 76.
4 - (' 4- klor- 3- sulf amoy 1- f enyl)- 3- mety 1- 2- N-( 2- f eny le tyl)- N-metyliminio- l, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av 1,3-dimetyl-3-(2-fenyletyl)-tiourinstoff og 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoy1-acetofenon. Farveløse krystaller, smeltepunkt l8l°C under spaltning. Eksempel 77-3- etyl- 4-( 4- klor- 3- sulfamoyl- fenyI)- 2- N-( 2- fenylety1)- N- mety1-iminio- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og l-etyl-3-metyl-3_(2-fenyletyl)-tiourinstoff. Farveløse krystaller, smeltepunkt l8l°C under spaltning.
Eksempel 78.
2- N- a' llyl- N- cykloheksyliminio- 3- etyl- ( 4- klor- 3- sulf amoy 1- f enyl) - 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 3-allyl-l-etyl-3-cykloheksyl-tiourinstoff analogt den i eksempel 1 angitte forskrift.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 155°C under spaltning. Eksempel 79.
3~ etyl- 4-( 4- klor- 3~ sulfamoyl- fenyl)- 2- N, N- dicykloheksyliminio-1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoylaceto-fénon og l-etyl-3)3-dicykloheksyl-tiourinstoff.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 158°C under spaltning. Eksempel 80. 3~ etyl- 4-( 4- klor- 3- metylsulfamoyl- fenyl)- 2- N, N- dicykloheksyl-iminio- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av 2-brom-4'-klor-3'-metylsulfamoy1-acetofenon og l-etyl-3>3-dicykloheksyl-tiourinstoff. Farveløse krystaller, smeltepunkt l60°C under spaltning. Eksempel 8l.
3- ety1- 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoy1- fenyl)- 2- N, M- dicyklo-heksyliminio- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av 2-brom-4'-klor-3'-dimetylsulfamoyl-acetofenon og l-etyl-3,3-dicykloheksyl-tiourinstoff.
Farveløse krystaller, smeltepunkt l67°C under spaltning. Eksempel 82.
3- ety1- 2- N- ety1- N- cykloheksyliminio- 4-( 4- klor- 3~ sulfamoy1- fenyl)-1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 1,3-dietyl-3-cykloheksy1-tiourinstoff og 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoy1-aceto-• fenon.
Smeltepunkt 124°C under spaltning.
Eksempel 83.
2- N- ety1- N- fenyliminio- 3~ n- buty1- 4-( 4- klor- 3- sulfamoyl- fenyl)~ 1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 3-etyl-l-n-butyl-3_feny1-tiourinstoff.
Smeltepunkt 190°C under spaltning.
Eksempel 84.
' 4-( 4- klor- 3- sulfamoy1- fenyl)- 3- mety1- 2- N, N-( 1, 5- dimétyl- penta-mety leniminio) - 1, 3- tiazoli' din- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 1 av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 1-mety1-3,3-(1,5-dimety1-pentametylen)-tiourinstoff.
Farveløse krystaller, smeltepunkt l60 - l62°C under spaltning. Eksempel 85-2- N, N- dietyliminio- 4-( 4- klor- 3- sulfamoy1- feny1)- 3- mety1- 1, 3~ tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt eksempel 6 av 2^-brom-<4><*->klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 3,3-dietyl-l-metyl-tiourinstoff.
Farveløse krystaller, smeltepunkt l67°C under spaltning. Eksempel 86.
4-( 4- klor- 3~ sulfamoyl- fenyl)- 3- mety1- 2- N, N- pentametyleniminio-1, 3- tiazolidin- 4- ol- klorid.
■2,67 g (0,01 mol) 2,4'-diklor-3'-sulfamoyl-acetofenon blandes i 30 ml metanol med 1,60 g (0,01 mol) l-metyl-3,3-pentametylen-tiourinstoff, omrøres 1 time ved 40°C og 4 timer ved 20°C. Ved tilsetning av 30 - 50 ml diisopropyleter fåes en amorf seig utfelling, som kommer til krystallisasjon under eddikester.
Farveløse krystaller, smeltepunkt l85°C under spaltning. Eksempel 87•
2- N, N- dietyliminio- 4-( 4- klor- 3~ sulfamoy1- fenyl)- 3- metyI- l, 3~ tiazolidin- 4- ol- klorid
får man analogt den i eksempel 86 angitte forskrift av 2,4'-diklor-3'-sulfamoy1-acetofenon og 3,3-dietyl-l-metyl-tiourinstoff.
Farveløse krystaller, smeltepunkt l80°C under spaltning. Eksempel 88.
4-( 4- klor- 3- sulfamoy1- fenyl)- 3- mety1- 2- N, N-( 3- mety1- 3- aza-pentametyleniminio)- 1, 5- tiazolidin- 4- ol- klorid
får man analogt eksempel 86 av 2,4'-diklor-3'-sulfamoylaceto-fenon og l-metyl-3,3~(3-mety1-3-azapentametylen)-tiourinstoff. Farveløst amorft f aststof f,. smeltepunkt 85°C- under spaltning. Eksempel 89-4-( 4- klor- 3~ sulfamoy1- feny1)- 3- mety1- 2- N, N-( 3~ oksa- pentametylen-iminio ) - 1, 3- tiazolidin- 4- ol- klorid.
2,4 '-diklor-3'-sulfamoy1-acetofenon omsettes analogt
eksempel 86 med l-metyl-3-(3-oksapentametylen)-tiourinstoff.
Man heller reaksjonsblandingen i 40 ml eddikester, etterom-
rører og frafiltrerer krystallene. Smeltepunkt 190°C under spaltning.
Eksempel 90-3- ety1- 2- N, N- dietyliminio- 4-( 4- klor- 3- sulfamoy1- fenyl)- 1, 3-tiazolidin- 4- ol- klorid
får'man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2,4-di- ■ klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 1,3,3-trietyl-tiourinstoff, Krystaller av smeltepunkt 171 - 173°C under spaltning.
Eksempel 91.
2- N, N- di- n- butyliminio- 4-( 4- klor- 3~ sulfamoyl- fenyl)- 3- mety1-1, 3- tiazolidin- 4- ol- klorid
får man analogt eksempel 1 av 2,4'-diklor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 3,3-di-n-buty1-1-metyl-tiourinstoff. Farveløse krystaller, smeltepunkt l8l°C under spaltning.
Eksempel 92.
2- N- benzyl- N- metyliminio- 4-( 4- klor- 3~ sulfamoy1- feny1)- 3- mety1-1, 3- tiazolidin- 4- ol- klorid
får man analogt den under eksempel 1 angitte forskrift av 2,4'-diklor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 3-benzyl-l,3-dimety1-tiourinstoff.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 140 - l42°C under spaltning. Eksempel 93-4- ( 4- klor- 3- sulfamoyl- fenyI)- 3- mety1- 2- N, N-( 1, 5- dimety1- penta-metylen- iminio)- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- klorid
får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2,4'-diklor-3<1->sulfamoyl-acetofenon og l-metyl-3,3-(1,5-dimety1-pentametylen)-tiourinstoff.
Farveløse krystaller,smeltepunkt 178°C under spaltning.
Eksempel 94.
4-( 4- klor- 3- sulfamoy1- fenyl)- 2-( 2, 4- dimety1- 3- oksåpentametylen-iminio )- 3- metyl- l, 3~ tiazolidin- 4- ol- klorid
får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2,4'-di-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 3,3_(2,4-dimetyl-3-oksa-penta-metylen)-1-mety1-tiourinstoff.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 150°C under spaltning.
Eksempel 95.
3- e tyl- 2- N, N- dial ly liminio- 4- ( 4- klor- 3- sulf amoy 1- f enyl)- 1 , J> - tiazolidin- 4- ol- klorid
får man analogt den i eks-empel 1-. angitte -forskrift av 2,4'-diklor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 3,3-diallyl-l-etyltiourin-stoff. ■
Farveløse krystaller, smeltepunkt 151°C, spaltning fra l67°C. Eksempel 96.
4-( 4- klor- 3~ sulfamoy1- fenyl)- 3- mety1- 2- N, N- tetrametyleniminio-1, 3~ tiazolidin- 4- ol- klorid
får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2,4'-diklor-3'-sulfamoyl-acetofenon og l-metyl-3,3-tetrametylen-tiourinstoff.
Farve.løse krystaller, smeltepunkt 203 - 205°C under spaltning. Eksempel 97.
4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoy1- fenyl)- 3- mety1- 2- N, N- dimetyliminio-1, 3- tiazolidin- 4- ol- bromid
får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 1,3,3-trimetyltiourinstoff. Farveløse krystaller, smeltepunkt 183 - l85°C.
Eksempel 98.
4-( 4- klor- 3~ dimetylsulfamoy1- fenyl)- 3- mety1- 2- N, N- dimetyliminio-1, 3- tiazolidin- 4- ol- metylsulfonat
a) 2 g (4'-klor-3'-dimetylsulfamoyl-acetofenon-2-yl)-metansulfonsyreester omsettes tilsvarende den i eksempel 1 angitte
forskrift med 0,85 g 1>3,3-trimetyltiourinstoff, saltet utfelles med dietyleter og den amorfe seige olje bringes til krystallisasjon under eddikester.
Faryeløst faststoff, spaltning fra 124°C.
b) 4,6 g 4-(4-klor-3_dimetylsulfamoy1-fenyl)-3-metyl-2- N,N-dimetyliminio-1,3~tiazolidin-4-ol-bromid blandes med 50 ml
vann, helles over med 100 ml eddikester og under kraftig omrør-ing tilsettes 10 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning. Man om-rører ca. 10 minutter ekstraherende, adskiller den organiske fase og tørker den over magnesiumsulfat.
Man blander med 1 g metylsulfonsyre, omrører 2 timer ved værelsestemperatur og frafiltrerer det faste stoff.
Spaltning fra ll8°C, IR-identitet med den under a) fremstilte forbindelse.
Eksempel 99-3- ety1- 2- N, N- dietyliminio- 4-( 4- klor- 3~ sulfamoy1- fenyl)- 1, 3- tiazolidin- 4- ol- klorid.
4,74 g 3-etyl-2-N,Nrdietyliminio-4-(4-klor-3-sulfa-
moylfenyl)-l,3-tiazolidin-4-ol-bromid innføres i 50 ml HgO, blandingen helles over med ca. 100 ml eddikester, deretter tilsettes 10 .ml mettet natriumbikarbonatoppløsning og omrøres kraftig ca. 10 minutter.
Man fraskiller den organiske fase, tørker over magnesiumsulfat, blander deretter med eterisk HCl-oppløsning til sterkt sur reaksjon og etteromrører den dannede krystall-suspensjon ca. 30 minutter.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 170 - 172°C under spaltning. Eksempel 100. 2- N- benzy1- N- metyliminio- 4-( 4- klor- 3~ sulfamoy1- fenyl)- 3- mety1-1, 3- tiazolidin- 4- ol- klorid
får man analogt den i eksempel 99 angitte forskrift av 2-N-benzy 1-N-me ty liminio-4- (4-klor-3~sulfamoy1-fenyl)-3-mety1-1,3-tiazolidin-4-ol-bromid. Smeltepunkt l4l - l42°C under spaltning.
Eksempel 101.
4-( 4- klor- 3- sulfamoyl- fenyl)- 3- mety1- 2- N, N- tetrametyleniminio-1, 3- tiazolidin- 4- ol- klorid
får man analogt den i eksempel 99 angitte forskrift av 4-(4-klor-3-sulfamoyl-fenyl)-3-mety1-2-N,N-tetrametyleniminio-1,3-tiazolidin-4-ol-bromid.
Smeltepunkt 201 -.204°C under spaltning.
Eksempel 102.
2 -N, N - d i - npb u t y l ir.i r.i o - 4 - ( 4 - k 1 o r - 3 ~ s u l'f a:r. oy 1 - f e ny 1) - 3 -r. e t y I - T, 3- t i a z oli dTir- 4- o1- klor id
får man analogt eksempel 99 av 2-N,N-di-n-butyliminio-4-(4-klor-3-sulfamoy1-fenyl)-3-mety1-1,3-tiazolidin-4-ol-bromid. Smeltepunkt 179 - l80°C under spaltning.
Eksempel 103-3- ety1- 2- N, N- dietyliminio- 4-( 4- klor- 3- dimetylsulfamoy1- fenyl)-1, 3- tiazolidin- 4- ol- klorid.
Til 1,6 g N,N',N'-trietyl-klorformamidin i 20 ml isopropanol har man 2,9 g 4'-klor-3'-dimetylsulfamoyl-acetofenon-2-tiol, omrører 10 timer ved værelsestemperatur og ytterligere 2 timer ved 35°C. Etter tilsetning av 30 ml dietyleter omrøres 1 time, oppløsningsmidlet avdekanteres og det seige residu bringes til krystallisasjon under eddikester.
Farveløse krystaller, smeltepunkt 131°C.
Eksempel 104.
4- ( 4-' kl or- 3- sul f amoy 1- f enyl) - 3- cykIopropy 1- 2- N, N- dimety liminio-1, 3- tiazoIidin- 4- ol- brom' id får man tilsvarende den i eksempel 6 angitte forskrift av 2-■ brom-4'-klor-3'-sulfamoylacetofenon og l-cyklopropyl-3}3-dimetyl-tiourinstoff.
Amorft faststoff, spaltning fra 97°C.
De i overnevnte eksempler som utgangsstoffer anvendte nye tiourinstoffer med formel III ble fremstillet ifølge litteraturkjente metoder [_ sammenlign Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bind 9, side 884, 4. opplag (1955V7-Smeltepunktet av noen forbindelser med formel III er oppført i tabell II:

Claims (8)

1. Tiazolidinderivater med den generelle formel I
resp.- deres tertiære baser med formel Ia
hvori R betyr alkyl- eller alkenylrester med 1 til 4 C-atomer eller cykloalkylrester med 3 til 6 C-atomer, R og R er like eller forskjellige og betyr alkylrester med 1 til 6 C-atomer, cykloalkylrester med 3-6 C-atomer, alkenylrester med 3 til 4 C-atomer, fenylalkylrester med 1 til 3 C-atomer i alkyldelen, en fenylrest og hvori R 1 og R 2også sammen kan bety en alkylenkjede med 2 eller 3 C-atomer og/eller R 2 kan sammen med R^ 3 bety en eventuelt forgrenet alkylenkjede med 4 til 7 C-atomer, hvori en metylengruppe kan være erstattet med et O-atom e4 ller en NCHX5-gruppe, hvori Y betyr hydrogen, brom eller klor, R betyr hydrogen eller en alkylrest med 1 til 4 C-atomer, R<3>betyr hydrogen, en alkylrest med 1 til 4 C-atomer, cykloalkyl med 5 til 7 C-atomer, en benzylrest, hvis- aromatiske kjerne eventuelt er substituert med klor eller metyl, eller betyr fenyletyl, idet R h og R 5 også sammen, kan bety en eventuelt forgrenet alkylenkjede med 4 til 7 C-atomer og X betyr anionet av en farmakologisk anvendbar syre.
2. 3-etyl-4-(4-klor-3-sulfamoyl-fenyl)-2-dietyliminio-1,3~tiazolidin-4-ol-klorid.
3- 3-etyl-4-(4-klor-3-sulfamoy1-fenyl)-2-dietyliminio-1,3-tiazolidin-4-ol-bromid.
4. 3-ety1-4-(4-klor-3-sulfamoyl-fenyl)-2-diallyliminio-1,3-tiazolidin-4-ol-klorid.
5• 2-N-benzy1-N-metyliminio-4-(4-klor-3-sulfamoy1-fenyI)"3-mety1-1,3~tiazolidin-4-ol-klorid.
6. 4-(4-klor-3-sulfamoyl.-fen<y>l)-3-met<y>l-2-N,N-(lJ5-dimetylpentametylen-iminio)-1,3-tiazolidin-4-ol-klorid.
7- Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser ifølge krav 1,karakterisert vedat a) forbindelser med den generelle formel II
hvori R , Fr og Y har den angitte betydning, og Z betyr resten av en aktivert ester av en uorganisk eller organisk syre, omsettes med tiourinstoffer med den generelle formel III, som kan foreligge i de to. former Illa og Illb 12 3 hvori R , R og R har den angitte betydning, eller b) forbindelser med den generelle formel IV
hvori Y har den angitte betydning og Hal betyr klor eller brom, omsettes med tiourinstoffer med formel III og de dannede tiazolidinderivater med den generelle formel V • 12 3' hvori R , R og R har overnevnte betydning, omsettes med ammoniakk, et primært eller sekundært amin med den generelle formel VI
hvori R og R har overnevnte betydning, eller c) forbindelser med den generelle formel VII bringes til reaksjon med forbindelser med formel VIII 1.5 idet R til R og Y har den angitte betydning og Hal betyr klor eller brom, eller d) forbindelser med den generelle formel IX
hvori R 1 til R-5^ og Y har den angitte betydning, og Ral betyr klor eller brom behandles med et oksydasjonsmiddel og eventuelt overføres de ifølge fremgangsmåtevarianter a) - d) dannede salter med den generelle formel I (X = anionet av en syre) med organiske eller,uorganiske baser til deres korres-ponderende basiske forbindelse Ia eller dannede baser med formel Ia overføres med syrer HX til saltene med formel I.
8. Farmasøytiske preparater med salidiuretisk virkning bestående av resp. inneholdende en forbindelse ifølge krav 1. 9- Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater med salidiuretisk virkning,karakterisert vedat man bringer en forbindelse ifølge krav 1 eventuelt med farmasøytisk bærer og/eller stabilisatorer i en for terapeutiske formål egnet anvéndelsesform.
NO770123A 1976-01-17 1977-01-14 Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling. NO770123L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762601598 DE2601598A1 (de) 1976-01-17 1976-01-17 Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO770123L true NO770123L (no) 1977-07-19

Family

ID=5967632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO770123A NO770123L (no) 1976-01-17 1977-01-14 Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4118501A (no)
JP (1) JPS5293742A (no)
AT (1) AT354440B (no)
AU (1) AU2134277A (no)
BE (1) BE850451A (no)
CA (1) CA1089472A (no)
DE (1) DE2601598A1 (no)
DK (1) DK14877A (no)
ES (1) ES454934A1 (no)
FI (1) FI770109A7 (no)
FR (1) FR2338269A1 (no)
GB (1) GB1570912A (no)
HU (1) HU176109B (no)
IL (1) IL51263A (no)
IT (1) IT1076221B (no)
LU (1) LU76579A1 (no)
NL (1) NL7700259A (no)
NO (1) NO770123L (no)
SE (1) SE7700436L (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2737195A1 (de) * 1977-08-18 1979-03-01 Hoechst Ag Benzolsulfonamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2926771A1 (de) * 1979-07-03 1981-01-15 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3049460A1 (de) * 1980-12-30 1982-07-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "thiazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3652577A (en) * 1969-07-28 1972-03-28 Sandoz Ag Certain 3-alkyl-2-alkylimino-4-halo-phenylthiazolidin-4-ols
US3660418A (en) * 1970-03-16 1972-05-02 Sandoz Ag Certain 2 3 5 6-tetrahydroimidazo(2 1-b)thiazoles
US3704240A (en) * 1971-03-17 1972-11-28 American Home Prod 3-substituted-4-hydroxy - 2 - substituted imino - 4 - phenyl-5-thiazolidine alkyl carboxylic acids and their alkyl esters

Also Published As

Publication number Publication date
IL51263A0 (en) 1977-03-31
BE850451A (fr) 1977-07-18
CA1089472A (en) 1980-11-11
AT354440B (de) 1979-01-10
HU176109B (en) 1980-12-28
FI770109A7 (no) 1977-07-18
NL7700259A (nl) 1977-07-19
ES454934A1 (es) 1977-12-16
SE7700436L (sv) 1977-07-18
IL51263A (en) 1979-10-31
DE2601598A1 (de) 1977-07-21
LU76579A1 (no) 1977-07-27
US4118501A (en) 1978-10-03
ATA18977A (de) 1979-06-15
JPS5293742A (en) 1977-08-06
IT1076221B (it) 1985-04-27
FR2338269B1 (no) 1981-01-09
DK14877A (da) 1977-07-18
GB1570912A (en) 1980-07-09
FR2338269A1 (fr) 1977-08-12
AU2134277A (en) 1978-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO120426B (no)
US2742476A (en) Derivatives of 2-mercaptopyridine 1-oxide
NO762661L (no)
DK146006B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af i 2-og6-stillingen i phenylringen substituerede 2-phenylamino-2-imidazolin-derivater eller salte deraf
US4061647A (en) Thiazolidine derivatives
CA1078847A (en) 4-(sulfamoyl-phenyl)-4-hydroxythiazolidine derivatives
DK144011B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af heteroaromatiske urinstofderivater
NO770123L (no) Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling.
NO171182B (no) Vandig geldannende blanding egnet for selektiv permeabilitetsmodifikasjon av underjordiske lag ved hydrokarbonutvinning
JPS606945B2 (ja) チアゾリジン誘導体の製造方法
US4246260A (en) Substituted omicron-phenylenediamine derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US3033870A (en) Certain derivatives of 4-(aminophenylmercapto)-pyridine
CA1037042A (en) Thiazoloisoquinolines, and process for their preparation
NO780202L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av isokinolin
IE43958B1 (en) Thiazolidine derivatives and process for their manufacture
NO882065L (no) Diarylalkyl-substituerte alkylaminer, fremgangsmaate for fremstilling av dem, anvendelse av dem, saavel som legemidler som inneholder dem.
JPS6238352B2 (no)
JP7495881B2 (ja) ３，４－ジクロロ－ｎ－（２－シアノフェニル）－５－イソチアゾールカルボキサミドの製造方法
NO165248B (no) Kammervegg for anvendelse i en konverter for behandling av stoepejernsmelter.
NO131345B (no)
US2761865A (en) Pyridylalkyl sulfones
JPS6025963A (ja) ２−ケトンスルホンアミド類およびその製造方法
NO882085L (no) Cyklobutenmellomprodukt.
US3152183A (en) Sulfur-containing benzylamino compounds
US3177220A (en) Certain 2h-2-trichloromethylmercaptonaphth[1, 8-cd]isothiazole-1, 1-dioxide compounds