FI105476B - Uusi menetelmä 4-metyyli-5-(2-kloorietyyli)-tiatsolin ja sen analogien valmistamiseksi - Google Patents
Uusi menetelmä 4-metyyli-5-(2-kloorietyyli)-tiatsolin ja sen analogien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI105476B FI105476B FI941996A FI941996A FI105476B FI 105476 B FI105476 B FI 105476B FI 941996 A FI941996 A FI 941996A FI 941996 A FI941996 A FI 941996A FI 105476 B FI105476 B FI 105476B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- chloro
- process according
- methyl
- thiazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
- C07C331/02—Thiocyanates
- C07C331/04—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
105476
Uusi menetelmä 4-metyyli-5-(2-kIoorietyyli)-tiatsolin ja sen analogien valmistamiseksi - Nytt förfarande för framställning av 4-metyI-5-(2-kloretyl)-tiazol och dess analoger 5 Keksintö kohdistuu uuteen menetelmään 4-metyyli-5-(2-kloorialkyyli)-tiatsolien, joilla on yleinen kaava ^CH3 N-p S R (I) jossa R on suoraketjuinen C2-5-alkyyliryhmä, joka on substituoitu 2-asemassa kloo-riatomilla, valmistamiseksi osittain tunnettujen välituotteiden avulla. Kaavan ^•CH3 N-p 10 s CH2-CH2-C1 (¾) . mukaista yhdistettä ja sen happoadditiosuoloja (Clomethiazole) käytetään terapeut- « · tisesti laajasti kouristuslääkkeiden ja rauhoituslääkkeiden aktiivisena aineena. Kaa- van (Ia) mukainen yhdiste kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1935 [J. Am.
• · · ____________________ 15 Chem. Soc. 57, 1876 (1935)]. Sen kloorivety-ja etaanidisulfonaattisuola on selos- • · . tettu patenttijulkaisussa GB-792 158. Sen fosfaattisuola tunnetaan patenttijulkaisus- ta US-3 639 415.
• · · · · • · ·
Asemassa 2 substituoimattomien tiatsolijohdannaisten tunnetut valmistusmenetelmät voidaan jakaa kahteen päätyyppiin. Toimittaessa ensimmäisen tyypin mukaisesti • · * - — .···. 20 saadaan 2-substituoimaton tiatsoli yhdessä vaiheessa. Toisen tyypin menetelmän menetelmien mukaisesti asemassa 2 helposti poistettavan substituentin sisältävät ti-atsolijohdannaiset valmistetaan toisessa vaiheessa.
• · · « t • •« <
Ensimmäisen tyypin menetelmien mukaisesti tiatsolirengas muodostetaan reagoit-tamalla halogenoitu ketoni tai aldehydi, jotka halogenoidaan alfa-asemassa, tai aide- • · · *· " 25 hydi tioformamidin kanssa [Elderfield, R.C.: Heterocyclic Compounds, Voi. 5, sivu 516 (1957)] (Reaktiokaava A).
105476 2 R!-CO ^R1 I +HCSNH2 - — ► N-[ r2-ch-x S R2 R1 ja R2 = alkyyli, aryyli tai vety X = halogeeni 5 Tämän tyyppiset menetelmät tuottavat hyvän saannon vain joissakin tapauksissa [Buchman ja Richardson: J. Am. Chem. Soc. 67, 395 (1945), Erne, Ramirez ja Burger: Helv. Chim. Acta 34, 143 (1951)]. Tämän menetelmän muuna haittana on vaikeus valmistaa puhdasta tioformamidia ja tioformamidin epävakaa luonne. Tämän vaikeuden eliminoimiseksi tioformamidin valmistaminen suoritetaan itse reaktiose-10 oksessa formamidista ja fosforipentasulfidista, mutta tämä menetelmä onnistuu vain joissakin tapauksissa [Ganapathi ja Venkataraman: Proc. Indian Acad. Sei 22, 362 (1945)]. Tämä menetelmä likaa runsaasti ympäristöä fosforipentasulfidin käytön takia.
Koska edellä kuvattua suoraa synteesiä ei voida toteuttaa teollisessa kaavassa, on 15 huomiota kiinnitetty epäsuoran synteesin variantteihin. Eräässä näistä varianteista eliminoidaan aminoryhmä asemassa 2 diatsotioimalla ja pelkistämällä sen jälkeen • « · diatsoniumryhmä [Ganapathi ja Venkataraman: Proc Indian Acad. Sei 22, 366 (1945)]. Tähän menetelmään tarvittava 2-aminotiatsolijohdannainen on valmistetta- :·! va erillisessä vaiheessa alfa-halogeeniketonilla tiourean kanssa [esim. Tanida, Ta- ... 20 mura ja Sava: J. Pharm. Soc. Japan 74, 652 (1954), C.A. 48, 10737 (1945)] • · · · . ·: ·. (reaktiokaava B).
i r1 l.HNOo | + H2NCSNH2-—N-[ 2. Pelk.
= R2-CH-X l| • · · · : : ^Ri ......^ n-^ H Cl XS/XR= 3 105476 Tällä tavalla voidaan saada kohdeyhdisteitä pieninä saantoina välillä 30-60 %.
Toinen mahdollisuus on tiatsolin asemassa 2 olevan tioryhmän hapettava poistaminen [GB-PS 492 637, Buchman, Reims ja Sargnet: J. Org. Chem. 6, 764 (1941)] tai 2-merkapto-tiatsolijohdannaisen desulfurointi Raney-nikkelillä suuressa ylimäärässä 5 [Cook et ai.: J. Chem. Soc. 1954 (1947), Hurd ja Rudner: J. Am. Chem. Soc. 73, 5157 (1951)]. Tarvittava 2-merkapto-tiatsoli on myös valmistettava erillisessä vaiheessa alfa-halogeeniketonista ja ammonium-ditiokarbamaatista (esim. GB-PS 492 637) (reaktiokaavio C).
Rl-CO ^2^2 ^ | + H2NCSSNH2----N Raney Ni r2-ch-x ...... is-p 10 Tämän menetelmän haittana on se, että ammoniumditiokarbamaattihiilidisulfidin valmistamiseen tarvitaan erityistä työpajaa sitä teollisessa mitassa valmistettaessa suuren tulipalovaaran takia. Lisäksi synteesin reagenssi ja sivutuotteet saastuttavat ' ympäristöä suuressa määrässä. Raney-nikkelillä desulfurointiin tarvitaan suuri mää- :: : rä nikkeliä, mikä lisää merkittävästi synteesin kuluja.
« · t«· ·
15 Kolmantena mahdollisuutena on 2-halotiatsolijohdannaisten dehalogenointi. Tähän "·*. tarkoitukseen käytetään useimmiten sinkkiä etikkahappoväliaineessa [GB-PS
456 751, Gibbs ja Robinson: J. Chem. Soc. 925 (1945), Andersag ja Westphal: Ber. 70, 2035 (1937)].
« « • · • · ·
Katalyyttinen dehalogeenaus on kuvattu pelkästään 2-bromi-tiatsoli-4-karboksyyli- '.m 20 hapon tapauksessa [Erlenmayer ja Morel: Helv. Chim. Acta 25, 1073 (1942)]. 2- "*.! halo-tiatsoliyhdisteet, so. menetelmän lähtömateriaali, valmistetaan 2-amino-tiatsoli- « ·
johdannaisista diatsotisoimalla ja Sandmeyer-reaktiolla (esim. Sava ja Maeda: J. Phaim. Soc. Japan 76, 301 (1956), C.A. 50, 13875 (1956)] tai 2-hydroksitiatsoli-johdannaisista fosforyyiikloridilla (GB-PS 456 751) tai alfa-tiosyanaattiketonien 25 rengassulkemisella kaasumaisella kloorivetyhapolla [Elderfield: Heterocyclic Compounds, Voi. 5, s. 540 (1957)] (reaktiokaavat D
105476 4 /Rl /Rl Rl N-r-N-S ^ | —► -► X S R2 S R2 R3 = NH2, OH X = halogeeni 5 ja E).
___.R1 _ R1
R^C-CH-R2 N-[ N
II I —- —► o scn X. X. X. X\ R2 S R2
Mitään edellä olevista menetelmistä ei käytetty esillä olevan keksinnön mukaisten yleisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseen eikä kaavan (Ia) mukaisen 10 yhdisteen valmistamiseen. Kaavan (Ia) mukainen yhdiste valmistettiin klooraamalla sopiva hydroksiyhdiste tionyylikloridilla (FR-PS 3 815 M, GB-PS 792 152 ja NL-PA 6 510 389 - Reaktiokaavio F).
.R1 ^R1 N-f N-^ +SOCl2 S A-Cl · · • · · · * · · : 15 A = alkyleeniryhmä .···. Kaavan (Ia) mukaisen Clomethiatsolin tapauksessa selostettiin menetelmä, jonka
,···. mukaan sopiva 2-merkapto-johdannainen hapetettiin vetyperoksidilla (CH-PS
**:·’ 200 248).
»·· • · · · • · · • · • «
I | I
• · • · • · · 5 105476 2-kloori-4-metyyli-5-(2-kloorietyyli)-tiatsoli, jolla on kaava .CH3 N--
Cl /^s'^xch2-ch2-ci (IIa) [Acta Pharm. Suec. 8, s. 49 (1982)] ja 2-hydroksi-4-metyyli-5-(2-kloorietyyli)-5 tiatsoli, jolla on kaava CH3 N--^ [Acta Pharm. Suec. 19, s. 37 (1982)] ovat tunnettuja yhdisteitä. Minkään näistä yhdisteistä ei ole selvitetty olevan kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen valmistukseen 10 sopiva välituote.
# ; ; Kaikissa yleisissä kaavoissa R on määritetty edellä.
• · · I · · '·' Yllättäen on havaittu, että reagoittamalla tunnettu 3,5-dikloori-2-alkanoni, jolla on v : yleinen kaava « r-ch-c-ch3
··· J
15 | H
v ·· Cl O (V) ei-orgaanisen isotiosyanaatin kanssa ja konvertoimalla siten saatu 3-tiosyanaatti-5- - “ *; kloori-2-alkanoni, jolla on yleinen kaava · 20
O
·:· « R-CH-C-CH3 (IV)
' ‘ 25 SCN
105476 6 2-kloori-4-metyyli-5-(2-kloorialkyyli)-tiatsoliksi, jolla on yleinen kaava /CH3 N--
Cl S R (Π) kaasumaisella kloorivetyhapolla orgaanisessa liuottimessa, hydrogenoimalla sitten viimeksi mainittu metallikatalyytin läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa saadaan 5 yleisen kaavan (I) mukaisia 4-metyyli-5-(2-kloorialkyyli)-tiatsoleita hyvinä saantoina ja suurella puhtaudella ottamalla se talteen reaktioseoksesta tunnetuilla menetelmillä edullisesti hydrokloridinsa muodossa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi itsestään tunnetuilla menetelmillä. Voidaan edetä myös reagoittamalla yleisen kaavan (IV) mu-10 kaiset yhdisteet vesipitoisella mineraalihapolla ja konvertoimalla täten saadut yleisen kaavan 2-hydroksi-4-metyyli-5-(2-kloorialkyyli)-tiatsolit .ch3 N-f HO SR (ΠΙ) • · f : yleisen kaavan (II) mukaisiksi yhdisteiksi halogenointiaineen avulla, hydraamalla sitten viimeksi mainittu edellä kuvatuiksi yleisen kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi.
m.' 15 Keksintömme perustuu seuraavaan tunnistukseen: yleisen kaavan (V) mukaisissa "tl yhdisteissä asemassa alfa olevan kloorisubstituentin reaktiivisuus liittyneenä karbo- » · · ’·’ * nyyliryhmään on kuin muiden kloorisubstiuenttien reaktiivisuus ketjun päässä sel laisessa laajuudessa, että saadaan yksinomaan yleisen kaavan (IV) yhdisteitä eikä ditiosyanaattiketonin eikä isotiosyanaattiketonin muodostumista voida havaita edes 20 jälkinä.
• · · ·;·; Tiatsolirenkaan kloorisubstituentin poistaminen yleisen kaavan (II) mukaisista diklooriyhdisteistä valikoivalla hydraamisella on yllättävää eikä ilmeistä, koska alan : ’ ‘: ammattimies ei voi odottaa tällaista kloorisubstituentin inaktiivisuutta ketjun päässä.
« » • · · ’· " Yleisen kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden muuttamisesta yleisen kaavan (III) mu- 25 kaisiksi 2-hydroksi-tiatsolijohdannaisiksi edullisesti fosforihapon läsnäollessa, yleisen kaavan (III) mukaisten yhdisteiden halogenoimisesta edelleen pienellä ylimää- 7 105476 rällä halogenointiainetta ja sopivimmassa liuottimessa aiheutuu merkittäviä teknisiä ja ympäristöllisiä etuja.
Esillä olevan keksinnön esimerkeissä kuvattu menetelmä on uusi ja se on vaihtoehtoinen synteesireitti, jota ei voida johtaa kaavan (Ia) mukaisen Clomethiatzolen tun-5 netuista valmistusmenetelmistä.
Kaavan
O
II
Cl - CH2 - CH2 - CH - O - CH3 (IVa) 10 |
SCN
mukainen yhdiste valmistetaan kaavan 15 Cl - CH2 - CH2 - CH - C - CH3 (Va) I II ci o mukaisesta tunnetusta yhdisteestä [Acta Chem. Hung. 3, 157 (1953)] vedessä, orgaanisessa liuottimessa tai veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa ei-orgaanisten 20 tiosyanaattien, edullisesti natrium-, kalium-, tai ammoniumsyanaatin, avulla. Edulli-·, ]/' simmin käytetään orgaanista liuotinta, esim. asetonia, metyyli-etyyli-ketonia, etyyli- asetaattia, butyyliasetaatti, metanolia, etanolia, isopropyyliasetaattia tai etyylipro-pionaattia.
f
Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa 20-100 °C, edullisesti liuottimen kiehumis-
• M
•••i 25 pisteessä, ekvivalenttisella määrällä tai pienellä (1-5 mooli-%) ylimäärällä ei-orgaa- : nista rodanidia.
,···, Yleisen kaavan (Ila) mukainen dikloorijohdannainen saadaan reagoittamalla kaavan (IVa) mukainen yhdiste liuotettuna orgaaniseen liuottimeen vedettömän kaasumai- • · .....................
'** sen kloorivetyhapon kanssa. Liuottimena käytetään edullisesti veteen liukenemat- 30 tornia eettereitäja estereitä, jotka eivät liukene veteen, esim. etyyliasetaattia, butyy- liasetaattia tai di-isopropyyliesteriä. Edullisesti voidaan käyttää alempia alifaattisia .···. alkoholeja, esim. metanolia, etanolia, n-propanolia, isopropanolia tai butanolia, • * alemmat rasvahapot, esim. etikkahappo tai propionihappo, tai halogenoidut hiili-* ’ vedyt, esim. hiilitetrakloridi, kloroformi tai 1,2-dikloorietaani, ovat myös edullisia.
35 Reaktio suoritetaan lämpötilassa 0-100 °C, edullisesti 0-40 °C.
105476 8
Kaavan (Ha) mukaisen yhdisteen selektiivinen hydraus suoritetaan metallikatalyytin läsnäollessaa orgaanisessa liuottimessa.
Metallikatalyytti on edullisesti palladium aktiivisella hiilellä tai seleeniä sisältävä palladium (julkaistun PCT-hakemuksenn 89/2429 esimerkit 1, 3 ja 5) ja rodiumia tai 5 ruteenia sisältävää katalyyttiä voidaan myös käyttää.
Orgaanisena liuottimena voidaan käyttää myös alempia alkoholeja, esim. metanolia, etanolia, n-propanolia tai isopropanolia, alifaattisten karboksyylihappojen alempia estereitä, esim. etyyliasetaattia, butyyliasetaattia, metyyliasetaattia, isopropyyliasetaattia tai etyylipropionaattia, aromaattisia hiilivetyjä, esim. bentseeniä tai tolueenia, 10 tai avoketjuisia eettereitä, kuten sellosolvia, metyylisellosolvia, butyylisellosolvia, dimetyylisellosolvia, tai diglyymejä.
Hydraus voidaan suorittaa ilmakehän paineessa tai pienessä ylipaineessa (0,05-0,7 MPa).
Hajottava kloorivetyhappo on sidottu kaavan (Ia) mukaisella muodostavalla tiatsoli-15 johdannaisella, sitten se voidaan ottaa talteen kaavan (Ia) mukaisen tuotteen muodossa.
Hydrauksen aikana voidaan käyttää happoa sitovana aineena alkalihydroksideja, esim. natrium- tai kaliumhydroksidia, tai orgaanisia emäksiä, esim. trietyyliamiinia, : sitten saadaan aikaan itse kaavan (Ia) mukainen yhdiste.
I I I • · · • « « ’ . 20 Valmistettaessa kaavan (lila) mukaista yhdistettä kaavan (IVa) mukainen alfa- , tiosyanaattiketoni käsitellään vesipitoisella fosforihapolla, tässä tapauksessa ei tarvi- 4«l •”j ta mitään orgaanista liuotinta eikä synny mitään korroosio-ongelmia verrattuna tun- » · · *·* * nettuun etikkahappoon - konsentroituun rikkihappoon tai etikkahappoon - konsent roituihin kloorivetyhapporeagensseihin. Lisäksi ei muodostu mitään ympäristöä va- «·· 25 hingoittavia sivutuotteita reaktioseoksen käsittelyn aikana.
• · · • i
Reaktio suoritetaan lämpötilassa 50-120 °C, edullisesti 90-100 °C.
»M
··«·
Halogenoitaessa kaavan (Ula) mukaisia yhdisteitä käytetään halogenointiaineina • « « edullisesti fosforihalogenideja, esim. fosforyylikloridia, fosforipentakloridia tai fos- • · *···* foritrikloridia.
• ♦ • · · • 1« • · 30 Orgaanisena liuottimena voidaan käyttää edullisesti halogenoituja alifaattisia hiilivetyjä, esim. 1,2-dikloorietaania, 1,1,2-trikloorietaania, trikloorietyleeniä tai 1,1,2,2,- 9 105476 tetrakloorietaania, aromaattisia hiilivetyjä, esim. bentseeniä, 1,2-dikIooribentseeniä tai 1,2,4-triklooribentseeniä.
Reaktio suoritetaan lämpötilassa alueella 80-150 °C, edullisesti 100-140 °C.
Muut yleisten kaavojen (I), (Π), (ΠΙ) ja (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa 5 edullisesti edellä kuvatuilla menetelmillä.
Yleisen kaavan (V) mukaisten yhdisteiden valmistaminen on selostettu esimerkeissä, joista ei ole saatavissa kirjallisuusviitteitä.
Esillä olevaa keksintöä valaistaan yksityiskohtaisemmin seuraavissa ei-rajoittavissa esimerkeissä.
10 Esimerkki 1 77,8 g (0,5 moolia) 3,5-dikloori-2-pentanonia [valmistettu Acta Chim. Hung. 3, 157 (1953)] mukaisesti lisätään liuokseen, jossa on 49,9 g (0,513 mooolia) kaliumro- daniidia 500 ml:ssa asetonia. Liuosta keitetään sekoittaen 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja saostunut kaliumkloridi suodatettaan pois ja 15 pestään asetonilla. Suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan bentseeniin ja bentsee- niliuos pestään kolme kertaa vedellä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen saa- . daan 62,2 g (93 %) 3-tiosyanaatti-5-kloori-2-pentanonia punaisen öljyn muodossa.
« · «
Alhaisessa paineessa tislaamisen jälkeen saadaan heikon keltaista öljyä, sen kiehu- . : ·. mispiste on 112 °C paineessa 26,6 Pa, 1^^=1,5510. Infrapunaspektrin mukaan se ei * · · 20 sisällä mitään isotiosyanaattia.
• « .. * ·' Analyysi kaavan C6H8C1N0S osalta: M» • · · ----------------
Laskettu: C % = 40,56, H % = 4,53, N % = 7,88, Cl % = 19,95, S % = 18,04, Havaittu: C % = 41,25, H % = 4,59, N % = 8,13, Cl % = 20,32, S % = 17,90.
• · • · ·· · · · — — — - _— — ’···* 25 NMR-tiedot tukevat rakennetta.
• · ·
Esimerkki 2 • · • · • · · .··*. Liuosta, jossa on 155,5 g (1 mooli) 3,5-dikloori-2-pentanonia 83 g:n (1,024 moolia) m : natriumrodanidia kanssa 1 litrassa metyylietyyliketonia, keitetään 1 tunti sekoittaen.
Sitten seurataan esimerkissä 1 kuvattua menetelmää. Saadaan 171 g (96,2 %) 3-tio-30 syanaatti-5-kloori-2-pentanonia, joka on tislauksen jälkeen identtinen kaikissa suhteissa esimerkin 1 tuotteen kanssa.
ίο 105476
Esimerkki 3
Suspensiota, jossa on 7,8 g (0,5 moolia) 3,5-dikloori-2-pentanonia 3,9 g:n (1,051 moolia) ammoniumrodanidia kanssa 50 cm :ssa metyylietyyliketonia, keitetään 1 tunti sekoittaem. Sitten seurataan esimerkissä 1 kuvattua menetelmää. Saadaan 8,5 g 5 (95,5 %) 3-tiosyanaatti-5-kloori-2-pentanonia, joka on tislauksen jälkeen identtinen kaikissa suhteissa esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 4
Liuosta, jossa on 7,8 g (0,5 moolia) 3,5-dikloori-2-pentanonia 4,15 g:n (0,051 moolia) natriumrodanidia kanssa 50 cm3:ssä etanolia, keitetään 2 tuntia sekoittaen. Sitten 10 seurataan esimerkissä 1 kuvattua menetelmää. Saadaan 7,7 g (87 %) 3-tiosyanaatti-5-kloori-2-pentanonia, joka on tislauksen jälkeen identtinen kaikissa suhteissa esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 5
Liukseen, jossa on 4,86 g (0,5 moolia) potassiumrodanidia 10 cm3:ssa vettä, lisättiin 15 7,8 g (0,05 moolia) 3,5-dikloori-2-pentanonia ja reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa 80 °C. Jäähdyttämisen jälkeen sakkautuva öljy erotettiin ja vesifaasia ravistettiin kahdesti 20 cm bentseeniä kanssa kulloinkin. Suodattamisen ja haihdut-tamisen jälkeen saatiin 7,4 g (83,5 %) 3-tiosyanaatti-5-kloori-2-pentanonia, joka on * * i *: tislauksen jälkeen identtinen kaikissa suhteissa esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Ill I I
' . 20 Esimerkki 6
« I
,.!!* Liuosta, jossa on 17,7 g (0,1 moolia) 3-tiosyanaatti-5-kloori-pentanoni-2:ta :T: 170 cm3:ssa vedetöntä etyyliasetaattia, kyllästettiin kaasumaisella kloorivetyhapolla.
Reaktioseoksen lämpötila pidettiin alle 10 °C jäällä jäähdyttämällä. Saadun liuoksen .···. annettiin seisoa yön yli huoneenlämpötilassa. Seuraavana päivänä liuos kaadettiin 25 jäälle ja sen pH-arvo säädettiin arvoon 6-7 20-%:isella natriumhydroksidiliuoksella.
• ·
Faasit erotettiin ja vesifaasia ravistettiin 150 ml:n etyyliasetaattia kanssa. Yhdistetyt etyyliasetaattiliuokset pestiin neutraalisti vedellä ja 5-%:isella natriumvetykarbo- • · · naattiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatin päällä. Liuottimen poissuodattamisen .···. jälkeen jäännös tislattiin lasketussa paineessa 14,8 g:n (17,5 %) 2-kloori-4-metyyli- ,·]*: 30 5-(2-kloorietyyli)-tiatsolia saamiseksi heikon keltaisen öljyn muodossa. Kiehumis piste on 104 °C paineessa 40 Pa, no2^ 1,5505.
Π 105476
Analyysi kaavalle C6H7CI2NS: laskettu: C % = 36,70, H % = 3,39, N % = 7,14, Cl % = 36,15, S % = 16,35, havaittu: C % = 37,01, H % = 3,71, N % = 7,48, Cl % = 35,40, S % = 15,97.
5 IR- ja NMR-tiedot tukevat rakennetta. Tuotteen sisältö on yli 95 % kaasukromatografialla määritettynä.
Esimerkki 7 25 g (0,14 moolia) 3-tiosyanaatti-5-kloori-pentanoni-2:ta liuotettiin 170 cm3:iin bu-tyyliasetaattia, joka oli kyllästetty kaasumaisella kloorivetyhapolla 0 °C:ssa. Reak-10 tioseokseen vietiin kaasumaista kloorivetyhappoa kyllästymiseen saakka jäähdyttäen jäällä, pitäen lämpötila alle 10 °C. Kyllästymisen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin edelleen 20 minuuttia jäähdyttäen, sitten lämpötila nostettiin hitaasti 40 °C:een. Reaktioseosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 20 minuuttia ja huoneenlämpötilaan jäähtymisen jälkeen se kaadettiin jäälle. Seoksen pH-arvo säädettiin 7-8:ksi lisäämällä 15 40 % natriumhydroksidiliuosta. Seosta käsiteltiin, kuten esimerkissä 6 kuvataan.
Saatiin 20,8 g (76 &) 2-kloori-4-metyyli-5-(2-kloorietyyli)-tiatsolia, joka on kaikissa suhteissa identtinen esimerkissä 6 saadun tuotteen kanssa.
r.
Esimerkki 8 · · « f ·
Meneteltiin, kuten esimerkissä 7, mutta erolla, että butyyliasetaatin asemasta käy-• « · — ‘ , 20 tettiin abs. etanolia. Reaktion päättymisen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin tyhjössä ja jäännökseeen lisättiin vettä ja 20-%:ista natriumhydroksidiliuosta pH-arvoon 7. Sen jälkeen edettiin, kuten esimerkissä 7. Saatiin 17 g (62 %) 2-kloori-4-metyyli-5-v : (2-kloorietyyli)-tiatsolia, joka on identtinen kaikissa suhteissa esimerkissä 6 saadun tuotteen kanssa.
• · » • » 25 Esimerkki 9 • 1 — ---------- --- % · · ··· Meneteltiin, kuten esimerkissä 6, mutta erolla, että etyyliasetaatin asemasta käytet- ·♦·· tiin di-isopropyylieetteriä. Saatiin 14 g (74 %) 2-kloori-4-metyyli-5-(2-kloorietyyli)-tiatsolia, joka on identtinen kaikissa suhteissa esimerkissä 6 saadun tuotteen kanssa.
• · • ·
IM
· I · I « Il • » 12 105476
Esimerkki 10
Meneteltiin, kuten esimerkissä 8, mutta erolla, että abs. etanolin asemasta käytettiin jääetikkaa. Saatiin 20,2 g (73,5 %) 2-kloori-4-metyyli-5-(2-kloorietyyli)-tiatsolia, joka on identtinen kaikissa suhteissa esimerkissä 6 saadun tuotteen kanssa.
5 Esimerkki 11
Meneteltiin, kuten esimerkissä 6, mutta erolla, että etyyliasetaatin asemasta käytettiin hiilitetrakloridia. Saatiin 12 g (61 %) 2-kloori-4-metyyli-5-(2-kloorietyyli)-tiat-solia, joka on identtinen kaikissa suhteissa esimerkissä 6 saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 12 10 355,5 g (2 moolia) tislattua 3-tiosyanaatti-5-kloori-2-pentanonia lisättiin 360 cm3:iin 85-%:ista fosforihappoa sekoittaen. Reaktioseoksen lämpötila nostettiin 95 °C:een vesikylvyssä noin 1 tunnin aikana ja sitten sitä sekoitettiin puolitoista tuntia 95-100 °C:ssa ja se kaadettiin 660 cm3:iin vettä. Saostuneet beiget kiteet poistettiin imemällä puoli tuntia sekoittamisen jälkeen, pestiin neutraaliksi vedellä ja kuivattiin 15 tyhjössä lämpötilassa 60 °C. Saatiin 337 g (95 %) vaalean beigeä 2-hydroksyyli-4-metyyli-5-(2-kloorietyyli)-tiatsolia, sp. 151-152 °C. Bentseenistä kiteyttämisen jälkeen sulamispiste on 157-158 °C.
• · · : Analyysi laskettuna C6H7ClNOS:lle: • ·» * · · ’i!.! laskettu: C % = 40,56, H % = 4,53, N % = 7,88, s % =, 18,08, Cl % = 19,95, ’ / 20 havaittu: C % = 40,74, H % = 4,52, N % = 7,457, S % = 17,94, Cl % = 19,68 ··*· * · · • · · ’· ’ ’ IR- ja NMR-tiedot vahvistavat yhdisteen rakenteen.
Esimerkki 13 • · · « · *·;·' Menetellään, kuten esimerkissä 12, mutta käyttäen tislaamatonta 3-tiosyanaatti-5- m/l· 25 kloori-2-pentanonia, sisältö 80 % määritettynä kaasukromatografialla. Saatiin 234 g :***: (66 %) 2-hydroksi-4-metyyli-5-(2-kloorietyyli)-tiatsolia, joka sulaa 141-146 °C:ssa.
Esimerkki 14 • · · • »t
Suspensiota, jossa on 177,6 g (1 moolia) 2-hydroksi-4-metyyli-5-(2-kloorietyyli)-tiatsolia 530 cm :ssa vedetöntä klooribentseeniä, kuumennetaan 100 °C:ssa sekoitta-30 en. Liuokseen virtautetaan 306,6 g (2 moolia) fosforyylikloridia 30 minuutissa, sit- 13 105476 ten sitä sekoitetaan lämpötilassa 125-130 °C, kunnes kloorivedyn muodostuminen lakkaa (noin 2 tuntia). Reaktioseos jäähdytetään 20 °C:een, sitten se kaadetaan 1,5 kg:lle jäätä. Faasit erotetaan, vesipitoinen faasi uutetaan kahdesti 200 cm3:lla klooribentseeniä. Klooribentseeniä sisältävät faasit pestään hapottomalla vedellä ja 5 sitten 5-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja sitten ne haihdutetaan lasketussa paineessa. Ruskea jäännös fraktionoidaan tyhjössä. Saadaan 145 g (74 %) 2-kloori-4-metyyli-5-(2-kloorietyyli)-tiatsolia. Kiehumispiste on 102 °C paineessa 53,2 Pa, n2°D=l,5512, n30D=l,5468.
Puhtaus: 99,4 % (kaasukromatografialla).
10 Analyysi laskettuna C6H7Cl2NS:lle: laskettu: C % = 36,70, H % = 3,59, N % = 7,14, Cl % = 36,15, S % = 16,35, havaittu: C % = 36,98, H % = 3,68, N % = 7,28, Cl % = 35,70, S % = 16,05.
Yhdisteen rakenne vahvistettiin myös IR- ja NMR-tiedoilla.
15 Esimerkki 15
Liuokseen, jossa on 63 g (0,32 moolia) 2-kloori-4-metyyli-5-(2-kloorietyyli)-tiatso- .·. lia 630 cm3:ssa 96-%:ista etanolia, lisättiin 9 g märkää palladiumia hiilikatalyytillä ,·.·*. (palladiumsisältö 8 %). Seosta hydrattiin ilmakehän paineessa. Reaktion päättymi- • · « nen osoitettiin vedynkulutuksen päättymisellä. Katalyytin poissuodattamisen jälkeen ·’ " 20 liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen ja liuos neutraloitiin natriumvetykarbo- naatilla (pH 7). Erotettu öljy ravistettiin irti kloroformilla. Kloroformiliuoksen haih- ··.; duttamisen jälkeinen jäännös tislataan lasketussa paineessa. Saadaan 47 g (91 %) 4- • · · ; metyyli-5-(2-kloorietyyli)-tiatsolia. Sen kiehumispiste on 105 °C paineessa 0,93 Pa, n^o = 1,5432. Sen aktiivisen aineen pitoisuus on 98,8 % määritettynä kaasukroma-25 tografialla.
Ml • · . Tuotteen inffapuna- ja NMR-spektrit ovat identtisiä autenttisen näytteen spektrien kanssa.
• · · • • · '·’ Esimerkki 16 • · · · • · • · ·
Menetellään, kuten esimerkissä 15, mutta erolla, että hydraus suoritetaan paineessa 30 0,3 MPa.
105476 14
Saadaan 46,5 g (90 %) 4-metyyli-5-(2-kloorietyyli)-tiatsolia, joka on identtinen kaikissa suhteissa esimerkissä 15 saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 17
Menetellään, kuten esimerkissä 15, mutta erolla, että etanolin asemasta käytetään 5 metanolia.
Saadaan 42,9 g (83 %) 4-metyyli-5-(2-kloorietyyli)-tiatsolia, joka on identtinen kaikissa suhteissa esimerkissä 15 saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 18
Menetellään, kuten esimerkissä 15, mutta erolla, että haihduttamisen jälkeen erote-10 taan jäänyt kiinteä substanssi.
Saadaan 61,5 g (97 %) 4-metyyli-5-(2-kloorietyyli)-tiatsolihydrokloridia. Sen sulamispiste on vedettömästä etanolista kiteyttämisen jälkeen 136-137 °C.
Analyysi laskettuna CöHgC^NSdle: laskettu: C % = 36,37, H % = 4,58, N % = 7,07, Cl % = 35,79, .·. 15 havaittu: C % = 36,18, H % = 4,52, N % = 7,10, Cl % = 35,89.
• «« • #
Esimerkki 19 ·:··! Menetellään, kuten esimerkissä 15, mutta erolla, että asetonia lisätään liuokseen, jo- : · ka on saatu katalyytin suodattamisen jälkeen ja saostuva kiintosubstanssi suodate- • · 20 taan.
• · ·
Saadaan 59,4 g (93,7 %) 4-metyyli-5-(2-kloorietyyli)-tiatsolihydrokloridia. Sen su- ·...· lamispiste on vedettömästä etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen 137-136,5 °C.
• · · • · • · • · ·
Analyysi laskettuna C6H9Cl2NS:lle: • · · • · · · laskettu: C % = 36,37, H % = 3,59, N % = 4,58, Cl % = 35,79, 25 havaittu: C% = 36,17, H% = 4,51,N% = 7,12, Cl% = 35,89.
• « «< « • · * · * • · 15 105476
Esimerkki 20
Menetellään, kuten esimerkissä 15, mutta erolla, että lisätään katalyyttinä 9 g palladiumia hiilellä, joka sisältää seleeniä. Tämä katalyytti on valmistettu numerolla WO-89/02429 (sivu 12) julkaistun PCT-hakemuksen esimerkin 5 mukaisesti.
5 Saadaan 46,2 g (89,4 %) 4-metyyli-5-(2-kloorietyyli)-tiatsolia, joka on identtinen esimerkissä 15 saadun tuotteen kanssa fysikaalisten vakioidensa ja aktiivisen aineen sisältönsä suhteen.
Esimerkki 21 83 g (1,024 moolia) natriumrodanidia lisättiin liuokseen, jossa on 155,5 g (1 moolia) 10 3,5-dikloori-2-pentanonia litrassa butyyliasetaattia. Suspensiota sekoitettiin 4 tuntia kuumassa vesikylvyssä. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut natriumkloridi suodatettiin pois ja suodos pestiin kolme kertaa vedellä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen butyyliasetaatti tislattiin pois.
Saatiin 168 g (94 %) 3-tiosyanaatti-5-kloori-2-pentanonia punaisen öljyn muodossa. 15 Tislaamisen jälkeen tämä tuote on identtinen esimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 22 « • < < 83 g (1,024 moolia) natriumrodanidia lisättiin liuokseen, jossa on 155,5 g (1 moolia) 3,5-diklooii-2-pentanonia 1 litrassa butyyliasetaattia. Suspensiota sekoitettiin 4 tun-....: tia kuumassa vesikylvyssä. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut natriumkloridi suo- 20 datettiin pois ja suodos pestiin kolme kertaa vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla.
B
'IJI Kuivausaineen poissuodattamisen jälkeen vaalean ruskeanpunainen suodos jäähdy tettiin 10 °C:ssa jäisellä vedellä ja kyllästettiin kaasumaisella kloorivetyhapolla sekoittaen, pitäen lämpötila alle 10 °C:ssa. Kyllästämisen jälkeen reaktioseosta sekoi-*·«.* tettiin edelleen 20 minuuttia jäähdyttäen, sitten lämpötila nostettiin hitaasti 25 40 °C:een. Reaktioseosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 20 minuuttia ja se kaadettiin jäälle huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen. Faasit erotettiin, vesifaasia ravis-.···, tettiin 150 cm :11a butyyliasetaattia. Yhdistetyt butyyliasetaattiliuokset pestiin neut- ' j] raalisti vedellä ja 5 % natriumvetykarbonaattiliuoksella, sitten ne kuivattiin natrium- sulfaatin päällä. Liuottimen poissuodattamisen jälkeen jäännös tislattiin alennetussa :Λ: 30 paineessa 121 g:n (66 %) 2-kloori-4-metyyli-5-(2-kloorietyyli)-tiatsolia saamiseksi kalpean keltaisena öljynä, joka on identtinen kaikissa suhteissa esimerkissä 1 saadun tuottteen kanssa.
Esimerkki 23 16 105476
Menetellään, kuten esimerkissä 1, käyttäen 8,45 g (0,04 moolia) 3,5-dikloori-heksa-nonia, 5 g kaliumrodanidia ja 50 cm3 asetonia.
Saadaan 8,9 g (93 %) 3-tiosyanaatti-5-kloori-2-heksanonia. Lasketussa paineessa 5 tislaamisen jälkeen se on kalpean keltainen öljy, jonka kiehumispiste on 107-108 °C paineessa 53,3 Pa, Nd2°=1,5050.
IR-spektritietojen mukaan tuote ei sisällä isotiosyanaattia.
Analyysi laskettuna C6Hi0ClNOS:lle: laskettu: C % = 43,82, H % = 5,25, N % = 7,30, Cl % = 18,50, S % = 16,72 %, 10 havaittu: C % = 43,57, H % = 5,96, N % = 7,61, Cl % = 18,36, S % = 16,58.
Esimerkki 24
Menetellään, kuten esimerkissä 1, käyttäen 18,3 g (0,1 moolia) 3,5-dikloori-heksa-nonia, 10 g (0,102 g moolia) kaliumrodanidia ja 100 cm3 asetonia.
15 Saadaan 19,1 g (93 %) 3-tiosyanaatti-5-kloori-2-heksanonia. Lasketussa paineessa . tislaamisen jälkeen se on kalpean keltainen öljy, jonka kiehumispiste on 124 °C pai- neessa 53,3 Pa, Nd20=1,4983.
• « · ’ IR-spektritietojen mukaan tuote ei sisällä isotiosyanaattia.
« « - · Analyysi laskettuna C8H12ClNOS:lle: ·««· • · · ! ·1 1 20 laskettu: C % = 46,70, H % = 5,88a N % = 6,80, Cl % = 17,23, S % = 15,58 %, havaittu: C % = 46,93, H % = 5,69, N % = 6,68, Cl % = 16,87, S % = 13,37.
• · * • • · • · ·
Esimerkki 25 • · · ···! Menetellään, kuten esimerkissä 7, käyttäen 9,6 g (0,05 moolia) 3-tiosyanaatti-5- ·...* 25 kloori-heksanoniaja 55 cm butyyliasetaattia.
• · · * · ;·\ Saadaan 7,7 g (80 %) 2-kloori-4-metyyli-5-(2-klooripropyyli)-tiatsolia värittömänä ’· nesteenä. Sen kiehumispiste on 96 °C paineessa 66,6 Pa, ND =1,5400.
„ 105476
Analyysi laskettuna CyHpClNSille: laskettu: C % = 40,00, H % = 4,31, N % = 6,66, Cl % = 33,74, S % = 15,26 %, havaittu: C % = 39,75, H % = 4,24, N % = 6,70, Cl % = 33,68, S % = 14,82.
5 Yhdisteen rakenne on vahvistettu IR- ja NMR-tiedoilla.
Esimerkki 26
Menetellään, kuten esimerkissä 7, käyttäen 10,25 g (0,05 moolia) 3-tiosyanaatti-5-kloori-heptanonia ja 55 cm3 butyyliasetaattia.
Saadaan 8,9 g (79,5 %) 2-kloori-4-metyyli-5-(2-klooributyyli)-tiatsolia värittömänä 10 nesteenä. Sen kiehumispiste on 108 °C paineessa 53,2 Pa, Nd20=1,5263.
Analyysi laskettuna CgHuClaNSdle: laskettu: C % = 42,86, H % = 4,94, N % = 6,28, Cl % = 13634, S % = 14,30 %, havaittu: C % = 43,07, H % = 4,79, N % = 6,13, Cl % = 31,33, S % = 14,20.
15 Yhdisteen rakenne on vahvistettu IR- ja NMR-tiedoilla.
. Esimerkki 27 f t « t » • # · ;[,1 Menetellään, kuten esimerkissä 15, käyttäen 7 g (0,033 moolia) 2-kloori-4-metyyli- • » · .... o ’·' ‘ 5-(2-klooripropyyli)tiatsolia, 60 cm 96-%:ista etanolia ja 1 g märkää palladiumia ” 1 hiilikatalyytillä (palladiumsisältö 8 %).
• · · • · · · 20 Saadaan 5 g (86 %) 4-metyyli-5-(2-klooripropyyli)-tiatsolia värittömänä nesteenä. Sen kiehumispiste on 78 °C paineessa 40 Pa, ND20=1,5330.
Analyysi laskettuna C7H10ClNS:lle: ··· • · • · laskettu: C % = 47,30, H % = 5,73, N % = 7,97, Cl % = 20,17, S % = 18,24 %, havaittu: C % = 47,53, H % = 5,25, N % = 7,63, Cl % = 2046,68, S % = 18,18.
O 25 : 1 1 1: Yhdisteen rakenne on vahvistettu IR- ja NMR-tiedoilla.
« « · » · .....
• · • ·
Esimerkki 28 is 105476
Menetellään, kuten esimerkissä 15, käyttäen 5,3 g (0,024 moolia) 2-kloori-4-metyyli-5-(2-klooributyyli)-tiatsolia, 50 cm3 96-%:ista etanolia ja 0,9 g märkää palladiumia hiilikatalyytillä (palladiumsisältö 8 %).
5 Saadaan 3,7 g (81 %) 4-metyyli-5-(2-klooributyyli)-tiatsolia värittömänä nesteenä. Sen kiehumispiste on 94 °C paineessa 66,5 Pa, ND20=1,5263.
Analyysi laskettuna C8H12ClNS:lle: laskettu: C % = 50,64, H % = 6,37, N % = 7,38, Cl % = 18,69, S % = 16,90 %, havaittu: C % = 49,98, H % = 6,21, N % = 7,12, Cl % = 18,20, S % = 17,08.
10
Yhdisteen rakenne on vahvistettu IR- ja NMR-tiedoilla.
Esimerkki 29
Menetellään, kuten esimerkissä 12, käyttäen 15,3 g (0,05 moolia) 3-tiosyanaatti-5-kloori-2-heksanoniaja 16 cm3 83-%:ista fosforihappoa.
15 Saadaan 11,2 g (73 %) 2-hydroksi-4-metyyli-5-(2-klooripropyyli)-tiatsolia, joka su-. laa91-93 °C:ssa.
• I ·
Analyysi laskettuna C7Hi0ClNOS:lle: « · n : ·: laskettu: C % = 43,85, H % = 5,25, N % = 7,30, Cl % = 18,49, S % = 16,72 %, ·:· havaittu: C % = 43,52, H % = 5,12, N % = 7,05, Cl % = 18,5068, S % = 16,82.
!:i:. 20 • m ·
Yhdisteen rakenne on vahvistettu IR- ja NMR-tiedoilla.
• · ·
Esimerkki 30 • · · • · • · ·. Menetellään, kuten esimerkissä 12, käyttäen 13,3 g (0,064 moolia) 3-tiosyanaatti-5- *·♦ t , kloori-2-heptanoniaja 146 cm 85-%:ista fosforihappoa.
« * • * il# 25 Saadaan 9,5 g (71,5 %) 2-hydroksi-4-metyyli-5-(2-klooributyyli)-tiatsolia, joka su-laa 84-85 °C:ssa.
t · t · · • ·
Analyysi laskettuna C8Hi2ClNOS:lle: 19 105476 laskettu: C % = 46,70, H % = 5,88, N % = 6,80, Cl % = 17,23, S % = 15,58 %, havaittu: C % = 46,04, H % = 5,61, N % = 6,20, Cl % = 16,98, S % = 15,20.
5 Yhdisteen rakenne on vahvistettu IR- ja NMR-tiedoilla.
Esimerkki 31
Menetellään, kuten esimerkissä 14, käyttäen 9,7 g (0,05 moolia) 2-hydroksi-4-metyyli-5-(2-klooripropyyli)-tiatsolia, 15,3 g (0,1 moolia) fosforyylikloridia ja 26 cm vedetöntä klooribentseeniä.
10 Saadaan 8,4 g (83,3 %) 2-kloori-4-metyyli-5-(2-klooripropyyli)-tiatsolia värittömänä öljynä. Sen kiehumispiste on 102 °C paineessa 80 Pa, ND2°=1,5400.
Analyysi laskettuna C7H9Cl2NS:lle: laskettu: C % = 40,00, H % = 4,31, N % = 6,66, Cl % = 33,74, S % = 15,26 %, havaittu: C % = 39,85, H % = 4,35, N % = 6,76, Cl % = 33,65, S % = 14,95.
15
Yhdisteen rakenne on vahvistettu IR- ja NMR-tiedoilla.
• · • * · » I t
Esimerkki 32
• 1 I
• a ·
Menetellään, kuten esimerkissä 14, käyttäen 7,4 g (0,036 moolia) 2-hydroksi-4-metyyli-5-(2-klooributyyli)-tiatsolia, 11 g ( 0,072 moolia) fosforyylikloridia ja 19 ..li* 20 cm3 vedetöntä klooribentseeniä.
• · · • · * • · ·
Saadaan 6,7 g (83,3 %) 2-kloori-4-metyyli-5-(2-klooributyyli)-tiatsolia värittömänä ..... öljynä. Sen sulamispiste on 108 °C paineessa 53,2 Pa, ND2°=1,5352.
« « • · ·
Analyysi laskettuna C8HiiCl2NS:lle: •:jj* laskettu: C % = 42,86, H % = 4,94, N % = 6,28, Cl % = 31,63, S % = 14,30 %, 25 havaittu: C% = 42,98, H% = 4,81, N% = 6,21, Cl % = 31,44, S %= 14,20.
· t • | • « . ·. : Yhdisteen rakenne on vahvistettu IR- ja NMR-tiedoilla.
• · 20 105476
Muiden lähtömateriaalien valmistus Esimerkki 1 3.5- diklooriheksanoni
Seosta, jossa on 17,7 g (0,1 moolia) alfa-kloori-alfa-aseto-gamma-valerolaktonia 5 [valmistettu J. Am. Chem. Soc. 67, 398 (1945) mukaisesti] ja 35 cm3 kloorivetyhap-poa, kuumennetaan hitaasti 90 °C:een ja sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa kunnes kaasun muodostuminen pysähtyy. Jäähdyttämisen jälkeen tumma liuos kaadetaan o 100 cm :iin vettä, erottava öljy uutetaan kloroformilla. Kloroformia sisältävä liuos pestään 50 cm :11a 5-prosenttista natriumvetykarbonaattiliuosta. Haihduttamisen jäl-10 keen jäännösöljy tislataan tyhjössä. Saadaan 5 g (30 %) 3,5-dikloori-2-heksanonia värittömänä nesteenä. Kiehumispiste on 38 °C paineessa 26,6 Pa.
Analyysi laskettuna CöHioCkO.lle: laskettu: C % = 42,62, H % = 5,96, Cl % = 41,92, havaittu: C % = 42,77, H % = 5,76, Cl % = 41,50.
15
Yhdisteen rakenne on vahvistettu IR-ja NMR-tiedoilla.
Esimerkki 2 I « I r i i • · 3.5- dikIoori-2-heptanoni
I I I B
Analyysi laskettuna CgHn ClC^lle: 2i 105476 laskettu: C % = 50,40, H % = 5,81, Cl % = 18,60, havaittu: C % = 50,63, H % = 5,55, Cl % = 18,84.
5 b) 3,5-dikloori-2-heptanoni
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti lähtien 49 g:sta (0,26 moolia) alfa-kloori-alfa-asetyyli-gamma-etyyli-gamma-butyrolaktonia ja 98 cm3:stä abs. kloorivetyhappoa. Tislaamisen jälkeen saadaan 22 g (47 %) otsik-koyhdistettä. Sen kiehumispiste on 68-70 °C paineessa 133,3 Pa, nD2°=l,4600.
10 Analyysi laskettuna C7Hi2Cl20:lle: laskettu: C % = 49,51, H % = 6,60, Cl % = 38,73, havaittu: C % = 45,66, H % = 6,55, Cl % = 38,90.
• « • · ·
• M
• · « • « · « · · • · · • · « • · ··· • · · · · · • · · • · · * • · · - - - -• · • · « · · • · · * · · • · ··· * « ♦ 11«· > « « · « « • · · · · t • ·
• M
Claims (18)
1. Menetelmä yleisen kaavan .ch3 N-p S R (I) mukaisen yhdisteen, jossa R on suoraketjuinen C2-5-alkyyliryhmä, joka on sub-5 stituoitu 2-asemassa klooriatomilla, tai sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että reagoitetaan 3-tiosyanaatti-5-kloori-2-alkanoni, jolla on yleinen kaava O II
10 R-CH-C-CHs (IV) SCN a) orgaanisessa liuottimessa kloorivetykaasun kanssa 2-kloori-4-metyyli-5-(2-kloori-15 alkyyli)-tiatsolin saamiseksi, jolla on yleinen kaava .ch3 N-^ • > • · * * · · ci^^s r (ii) • · tai • · · ·;;; b) vesipitoisen mineraalihapon kanssa 2-hydroksi-4-metyyli-5-(2-kloorialkyyli)-tiat- ; 20 solin saamiseksi, jolla on yleinen kaava ^ch3 N-[ • · · I * * I * * I • * * I HO S R (HI) • i · * · • « • · « joka käsitellään halogenointiaineella yleisen kaavan (II) 2-kloori-4-metyyli-5-(2-kloorialkyyli)-tiatsolin saamiseksi, • · · • · ψ • · 23 105476 ja hydrataan sitten yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste metallikatalyytin läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa yleisen kaavan (I), jossa R on edellä määritetty, mukaisen 4-metyyli-5-(2-kloorialkyyli)-tiatsolin saamiseksi ja muutetaan yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen hydrokloridisuola optionaalisesti itsessään tunnetul-5 la tavalla toiseksi happoadditiosuolaksi tai vapautetaan yleisen kaavan (I), jossa R on edellä määritetty, mukainen yhdiste sen happoadditiosuolasta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on kloori-etyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrauk-10 sessa käytetään palladiumia aktiivisella hiilikatalyytillä ja optionaalisesti seleeniä sisältävää katalyyttiä.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hyd-raus suoritetaan happoa sitovan aineen läsnäollessa, edullisesti trietyyliamiinin läsnäollessa.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanisena liuottimena käytetään alifaattisia alkoholeja, alifaattisten alkoholien kanssa muodostettuja rasvahappojen estereitä, aromaattisia hiilivetyjä tai avoinket-juisia eettereitä.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hyd- ««« ',' ' 20 raus suoritetaan ilmakehän paineessa tai sen yläpuolella mutta korkeintaan paineessa :T: 0,7 MPa. • · . 7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ren- • M ·;;; gassulkureaktio suoritetaan yleisen kaavan (IV) mukaisista yhdisteistä yleisen kaa- • · *·’ * van (II) mukaisiin yhdisteisiin vedettömissä veteen sekoittumattomissa liuottimissa, 25 jotka eivät liukene veteen, edullisesti butyyliasetaatissa. • M • · • · · ( * .·♦*. 8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ren- gassulkureaktio suoritetaan yleisen kaavan (TV) mukaisista yhdisteistä yleisen kaa-van (II) mukaisiin yhdisteisiin lämpötilassa alueella 0-100 °C. • · · • · • · •«· ......
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ve- • · '···' 30 sipitoinen mineraalihappo on vesipitoinen fosforihappo. • · * • · · • « 105476 24
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleisen kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida vesipitoisen mineraaliha-pon kanssa lämpötilassa alueella 50-120 °C.
11. Jonkin patenttivaatimuksen 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 5 yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet halogenoidaan fosforyylikloridilla, fosfori- pentakloridilla tai fosforitrikloridilla.
12. Jonkin patenttivaatimuksen 1-11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet halogenoidaan halogenoidussa aromaattisessa liuottimessa.
13. Yhdiste, jolla on yleinen kaava O II R-CH-C-CH3 (IV)
15 SCN (3-tiosyanaatti-5-kloori-2-alkanoni), jossa R on patenttivaatimuksessa 1 määritetty.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R on kloorietyy- li. « · • · a !!.' 15. Menetelmä patenttivaatimuksen 13 tai 14 mukaisen yleisen kaavan (IV) mu- 20 kaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että reagoitetaan yhdiste, jolla on | yleinen kaava R - CH - C - CH3 I || Cl O (V) ··· •,,.: ei-orgaanisen tiosyanaatin kanssa. • · · • · • · *” 16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ei-orgaani- nen tiosyanaatti valitaan natriumtiosyanaatista, kaliumtiosyanaatista ja ammonium-tiosyanaatista. II» • · ';··] 30 17. Patenttivaatimuksen 15 tai 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mene- ’· ” telmä suoritetaan liuottimen, kuten alifaattisten alkoholien, alifaattisten ketonien, 25 105476 alifaattisten alkoholien kanssa muodostettujen rasvahappojen esterien tai veden, läsnäollessa.
18. Jonkin patenttivaatimuksen 1-12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittua menetelmää edeltää patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä eristä-5 mättä yleisen kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä.
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU3402/91A HU215840B (hu) | 1991-10-30 | 1991-10-30 | Eljárás 2-klór-tiazol-származékok előállítására |
| HU340491 | 1991-10-30 | ||
| HU913404A HU207724B (en) | 1991-10-30 | 1991-10-30 | New process for producing thiazols |
| HU340291 | 1991-10-30 | ||
| HU340391 | 1991-10-30 | ||
| HU3403/91A HU215850B (hu) | 1991-10-30 | 1991-10-30 | Eljárás tiocianáto-keton-származékok előállítására |
| HUP9201124A HU215849B (hu) | 1992-04-03 | 1992-04-03 | Eljárás 2-klór-4-metil-5-(halogén-alkil)-1,3-tiazol-származékok előállítására |
| HU9201125A HUT66222A (en) | 1992-04-03 | 1992-04-03 | 2-hydroxy-4-methyl-5-halogenoalkyl-1,3-thiazole derivatives and process for producing them |
| HU9201125 | 1992-04-03 | ||
| HU9201124 | 1992-04-03 | ||
| PCT/HU1992/000042 WO1993009107A1 (en) | 1991-10-30 | 1992-10-30 | Novel process for the preparation of 4-methyl-5-(2-chloroethyl)-thiazole and analogues thereof |
| HU9200042 | 1992-10-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI941996A0 FI941996A0 (fi) | 1994-04-29 |
| FI941996A FI941996A (fi) | 1994-04-29 |
| FI105476B true FI105476B (fi) | 2000-08-31 |
Family
ID=27517525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI941996A FI105476B (fi) | 1991-10-30 | 1994-04-29 | Uusi menetelmä 4-metyyli-5-(2-kloorietyyli)-tiatsolin ja sen analogien valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5648498A (fi) |
| EP (2) | EP0619815B1 (fi) |
| JP (1) | JP3190959B2 (fi) |
| KR (1) | KR100218131B1 (fi) |
| AT (1) | ATE151761T1 (fi) |
| AU (1) | AU664868B2 (fi) |
| CA (1) | CA2121488A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ283402B6 (fi) |
| DE (1) | DE69219154T2 (fi) |
| DK (1) | DK0619815T3 (fi) |
| ES (1) | ES2100365T3 (fi) |
| FI (1) | FI105476B (fi) |
| GR (1) | GR3023842T3 (fi) |
| HK (1) | HK93397A (fi) |
| HR (1) | HRP921128B1 (fi) |
| HU (1) | HU217079B (fi) |
| IL (1) | IL103586A (fi) |
| IS (1) | IS1688B (fi) |
| LV (1) | LV12130B (fi) |
| NO (1) | NO304650B1 (fi) |
| PL (1) | PL172013B1 (fi) |
| SI (1) | SI9200292B (fi) |
| SK (1) | SK279665B6 (fi) |
| WO (1) | WO1993009107A1 (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19548417A1 (de) * | 1995-12-22 | 1997-06-26 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-chlormethylthiazol |
| HUP0900267A2 (en) | 2009-04-30 | 2011-03-28 | Sanofi Aventis | Process for preparing of thiazole amines and intermediates thereof |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1808893A (en) * | 1931-06-09 | Leon c | ||
| GB456751A (en) * | 1935-05-13 | 1936-11-13 | Ig Farbenindustrie Ag | Process for the manufacture of 4-alkyl-5-hydroxy-alkylthiazoles |
| CH200248A (de) * | 1937-03-12 | 1938-09-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Darstellung von 4-Methyl-5-B-chloräthylthiazol. |
| US2395453A (en) * | 1944-02-26 | 1946-02-26 | Rohm & Haas | Beta-thiocyano ketones and method for their preparation |
| FR1274353A (fr) * | 1955-09-28 | 1961-10-27 | Procédé de préparation des méthyl-4 bêta-halogénoéthyl-5 thiazoles et de leurs sels | |
| DE1082903B (de) * | 1957-10-11 | 1960-06-09 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Rhodanverbindungen |
| DE1515197C3 (de) * | 1964-05-06 | 1974-08-15 | Steigerwald Strahltechnik Gmbh, 8000 Muenchen | Energiestrahl-Schweiß verfahren |
| GB1053696A (fi) * | 1964-08-12 | |||
| US3670004A (en) * | 1969-01-07 | 1972-06-13 | Buckman Labor Inc | Thiocyano substituted acrylates and propionates and their use as pesticides |
| FR2152345A1 (en) * | 1971-09-06 | 1973-04-27 | Roussel Uclaf | Alpha-(2-thiazolyl)oxyalkanoic acids and derivatives - - with analgesic,antiinflammatory and antipyretic activity |
| DE2236796A1 (de) * | 1972-07-27 | 1974-02-07 | Georg Dipl Chem Dr Herbertz | 2-hydroxy-4-methyl-5-(2-chloraethyl)thiazol |
| DE2339109A1 (de) * | 1973-08-02 | 1975-02-20 | Bayer Ag | Alpha-halogenketone |
| DE2423981A1 (de) * | 1974-05-17 | 1975-11-27 | Bayer Ag | Alpha - halogenketone |
| DE2823658A1 (de) * | 1978-05-30 | 1979-12-06 | Bayer Ag | Mittel zur bekaempfung von pflanzenbakteriosen |
| US4284426A (en) * | 1979-10-01 | 1981-08-18 | Monsanto Company | 2-Chloro-4,5-disubstituted-thiazoles useful as herbicidal safeners |
| US4377693A (en) * | 1979-10-01 | 1983-03-22 | Monsanto Company | 2-Chloro-4,5-disubstituted-thiazoles useful as herbicidal safeners |
| US4284784A (en) * | 1980-05-22 | 1981-08-18 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-methyl thiazole |
| SU943233A1 (ru) * | 1980-07-18 | 1982-07-15 | Ереванский государственный университет | @ -Роданвинилметилкетон в качестве мономера дл синтеза ионитов и полиэлектролитов и способ его получени |
| GB8705447D0 (en) * | 1987-03-09 | 1987-04-15 | Autopia Terakat Accessories Lt | Glass frail |
| US4822813A (en) * | 1987-03-11 | 1989-04-18 | Uniroyal Chemical Ltd./Uniroyal Chemical Ltee | 3-(2-Haloalkyl)-1,4-oxathiins and 2-(2-haloalkyl)-1,4-dithiins, and treatment of leukemia and tumors therewith |
| SE8900564D0 (sv) * | 1989-02-17 | 1989-02-17 | Astra Ab | Novel medicinal use |
| US5180833A (en) * | 1990-03-16 | 1993-01-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for the preparation of chlorothiazole derivatives |
| HU206198B (en) * | 1990-09-21 | 1992-09-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing rhodanidoisobutyric acid |
-
1992
- 1992-10-29 IL IL103586A patent/IL103586A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-29 HR HR1125/92A patent/HRP921128B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-29 IS IS3937A patent/IS1688B/is unknown
- 1992-10-30 PL PL92303342A patent/PL172013B1/pl unknown
- 1992-10-30 AU AU29123/92A patent/AU664868B2/en not_active Ceased
- 1992-10-30 US US08/232,207 patent/US5648498A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 AT AT92923097T patent/ATE151761T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-30 SI SI9200292A patent/SI9200292B/sl unknown
- 1992-10-30 ES ES92923097T patent/ES2100365T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 SK SK501-94A patent/SK279665B6/sk unknown
- 1992-10-30 EP EP92923097A patent/EP0619815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 JP JP50829893A patent/JP3190959B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 DE DE69219154T patent/DE69219154T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 CA CA002121488A patent/CA2121488A1/en not_active Withdrawn
- 1992-10-30 CZ CZ941034A patent/CZ283402B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-10-30 DK DK92923097.7T patent/DK0619815T3/da active
- 1992-10-30 WO PCT/HU1992/000042 patent/WO1993009107A1/en active IP Right Grant
- 1992-10-30 HU HU9401262A patent/HU217079B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-10-30 EP EP92118606A patent/EP0546306B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-30 KR KR1019940701422A patent/KR100218131B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-04-28 NO NO940004A patent/NO304650B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-04-29 FI FI941996A patent/FI105476B/fi active
-
1995
- 1995-06-05 US US08/464,308 patent/US5534644A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-19 GR GR970401480T patent/GR3023842T3/el unknown
- 1997-06-26 HK HK93397A patent/HK93397A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-16 LV LVP-98-68A patent/LV12130B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9611225B2 (en) | Process for preparation of androgen receptor antagonist | |
| FR2569691A1 (fr) | Derives de benzimidazole, procede pour les preparer et agents anti-ulcereux les contenant | |
| CS202515B2 (en) | Method of producing novel 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides | |
| FR2735777A1 (fr) | Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| GB1592272A (en) | Fused thiazolidine derivatives and process for their manufacture | |
| FI93106B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-iminobentsotiatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI105476B (fi) | Uusi menetelmä 4-metyyli-5-(2-kloorietyyli)-tiatsolin ja sen analogien valmistamiseksi | |
| deStevens et al. | Investigations in Heterocycles. I. Cycloalkeno [d] thiazolin-2-ones and their Analgetic Properties1 | |
| Andreani et al. | 6-Thienyl and 6-phenylimidazo [2, 1-b] thiazoles as inhibitors of mitochondrial NADH dehydrogenase | |
| EP0347777A2 (en) | Process for preparing cephalosporins and intermediates therefor | |
| HU184976B (en) | Process for preparing thiazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| EP0408437B1 (fr) | Dérivés d'alkylimino-2 benzothiazoline, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| RU2103264C1 (ru) | Способ получения производных тиазола или их солей присоединения кислот, 5-хлор-3-тиоцианато-2-алканон и способ его получения | |
| PL216068B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych tiazolu o dzialaniu pestycydowym | |
| Kushakova et al. | New data on the alkylation of cyclic thioureas with α-halo-carboxylic acids and their esters. 1. Alkylation of ethylene thiourea | |
| Forlani et al. | Intermediates in the halogenation of some 2-aminothiazoles | |
| US3962437A (en) | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| Prajapati et al. | Synthesis and in vitro antimicrobial activity of 3-(5-((2-oxo-2H-chromen-4-yl) thio)-4-phenyl-thiazol-2-yl)-2-substitutedphenyl thiazolidin-4-one | |
| TW212177B (en) | Novel process for the preparation of 4-methyl-5-(2-chloroethyl)-thiazole and analogues thereof | |
| WO1992021666A1 (fr) | Derives de thiazole antagonistes de recepteurs a l'angiotensine ii | |
| KR810001980B1 (ko) | 2, 5-디히드로-1, 2-티아지노 [5, 6-b] 인돌-3-카복사미드-1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| KR820001282B1 (ko) | 티아졸리딘 유도체의 제조법 | |
| McCombie et al. | CCXII.—The condensation of α-keto-β-anilino-αβ-diphenylethane and its homologues with ethyl chlorocarbonate and thionyl chloride | |
| NO845033L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt benzotiazol-2(3h)-on-derivat |