FR2735777A1 - Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne des composés de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle - R1 et R2 identiques ou différents représentent chacun indépendamment un atome d'halogène; un radical en C1 -C5 ; un alkyle en C1 -C5 ; un aralkyle en C7 -C10 ; un alcoxy en C1 -C5 ; un trifluorométhyle; un nitro; un nitrile; un groupe -SR dans lequel R représente l'hydrogène, un radical alcoyle en C1 -C5 en particulier un alkyle en C1 -C5 , un aralkyle en C7 -C10 ; un groupe -COOR' dans lequel R' représente l'hydrogène ou un alkyle en C1 -C5 ; un groupe -CONR'R" R' et R" tels que définis ci-dessus pour R'; un groupe -NR'R" avec R' et R" tels que définis précédemment pour R'; un groupe -CONRaRb ou -NRaRb dans lesquels Ra et Rb constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle de 5 à 7 chaînons; un groupe -NHCO-NR'R" avec R' et R" tels que définis ci-dessus pour R'; - R3 représente l'hydrogène ou est tel que défini ci-dessus pour R1 et R2 ; - R4 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1 -C5 ; un halogène; un groupe hydroxyméthyle; ou un groupe formyle; - R5 représente un alkyle en C1 -C5 ; un groupe cycloalkyle en C3 -C7 ; un groupe cycloalkylalkyle dans lequel la partie cycloalkyle est en C3 -C7 et la partie alkyle est en C1 -C5 ; ou un alcényle de 5 à 6 atomes de carbones; - n représente zéro ou un; - R6 représente un alkyle en C1 -C5 , un alcoxyalkyle dans lequel les parties alkyles sont en C1 -C5 ; un cycloalkyle en C3 -C7 ; un groupe cycloalkylalkyle dans lequel la partie cycloalkyle est en C3 -C7 et la partie alkyle est en C1 -C5 ; - Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique bi- ou tricyclique éventuellement substitué; leurs stéréoisomères et/ou leurs sels d'addition.
Description
La présente invention conceme des dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Un grand nombre de dérivés du 2-aminothiazole est déjà connu. La demande de brevet EP-O 462 264 décrit des dérivés du 2-aminothiazole, dont l'amine tertiaire en position 2, comporte deux substituants ayant chacun au moins un hétéroatome dont un dérivé d'amine. Ces composés sont des antagonistes du
PAF-acéther et trouvent leurs applications dans le traitement de l'asthme, de certains états allergiques ou inflammatoires, de maladies cardiovasculaires, de l'hypertension et de diverses pathologies rénales ou encore comme agents contraceptifs. La demande GB-2 022 285 décrit des composés possédant une activité régulatrice de la réponse immunitaire et ayant des propriétés anti-inflammatoires. Il s'agit de dérivés du thiazole substitués en position 2 par des groupes amines secondaires.
PAF-acéther et trouvent leurs applications dans le traitement de l'asthme, de certains états allergiques ou inflammatoires, de maladies cardiovasculaires, de l'hypertension et de diverses pathologies rénales ou encore comme agents contraceptifs. La demande GB-2 022 285 décrit des composés possédant une activité régulatrice de la réponse immunitaire et ayant des propriétés anti-inflammatoires. Il s'agit de dérivés du thiazole substitués en position 2 par des groupes amines secondaires.
Certains dérivés hétérocycliques de 2-acylaminothiazole ont été décrits dans la demande de brevet EP-0 432 040. Ces composés sont des antagonistes de la cholecystokinine et de la gastrine. Des dérivés du 2-amino4,5-diphénylthiazole ayant des propriétés antiinflammatoires sont aussi connus (demande de brevet JP-01 75 475). On connaît aussi des dérivés du 2-amino-4-(4hydroxyphényl)thiazole utiles comme intermédiaires de synthèse pour la préparation des dérivés du 2,2-diarylchroménothiazole (demande de brevet EP-0 205 069).
Des dérivés du 2-(N-méthyl-N-benzylamino)thiazole sont aussi décrits dans
J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, 1984, 2,147-153 et dans J. Chem. Soc. Perkin,
Trans 1,1983,2,341-347.
J. Chem. Soc. Perkin, Trans 1, 1984, 2,147-153 et dans J. Chem. Soc. Perkin,
Trans 1,1983,2,341-347.
La demande de brevet EP-0 283 390, décrit parmi d'autres dérivés du thiazole, des dérivés du 2-(N-alkyl-N-pyridylalkylamino)thiazole de formule:
Ces dérivés, dont l'amine en position 2 est substituée par un radical pyridylalkyle non ramifié, sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes et possèdent notamment une activité stimulante de la transmission cholinergique centrale. Ils peuvent donc être utilisés comme agonistes des récepteurs muscarini ques et trouvent leurs applications dans le traitement des troubles de la mémoire et des démences séniles.
Des dérivés du 2-aminothiazole dont l'amine en position 2 est une amine tertiaire ayant un substituant alkyle ou aralkyle ramifié ont été décrits dans
EP 576 350 comme possédant une affinité pour les récepteurs du CRF (corticotropin releasing factor).
EP 576 350 comme possédant une affinité pour les récepteurs du CRF (corticotropin releasing factor).
Les composés de la présente invention se distinguent de ceux-ci par leur structure originale et par leurs propriétés pharmacologiques supérieures.
Cette structure particulière, confère aux produits de l'invention des propriétés pharmacologiques très intéressantes. En effet, les composés de l'invention déplacent à de faibles concentrations - inférieures à 10 pM -, la liaison du 125lu
CRF aux récepteurs spécifiques présents sur les membranes de cerveaux humains et/ou animaux (rat, souris). Les composés selon l'invention permettent donc de moduler les effets du CRF, peptide dont la séquence de 41 acides aminés, a été caractérisée par VALE et al. en 1981. Le CRF est le principal facteur endogène impliqué dans la régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (libération de l'hormone adrénocorticotrope : ACTH) et ses pathologies, ainsi que dans les syndromes dépressifs qui en découlent.Le CRF provoque également la sécrétion de B-endorphine, de ss-lipotropine et de corticostérone.
CRF aux récepteurs spécifiques présents sur les membranes de cerveaux humains et/ou animaux (rat, souris). Les composés selon l'invention permettent donc de moduler les effets du CRF, peptide dont la séquence de 41 acides aminés, a été caractérisée par VALE et al. en 1981. Le CRF est le principal facteur endogène impliqué dans la régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (libération de l'hormone adrénocorticotrope : ACTH) et ses pathologies, ainsi que dans les syndromes dépressifs qui en découlent.Le CRF provoque également la sécrétion de B-endorphine, de ss-lipotropine et de corticostérone.
Le CRF est donc le régulateur physiologique de la sécrétion de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) et plus généralement des peptides dérivés de la proopiomélanocortine (POMC). Bien que localisé dans l'hypothalamus, le
CRF est également largement distribué dans le système nerveux central (zone limbique) dans lequel il joue le rôle de neurotransmetteur ou de neuromodulateur.
CRF est également largement distribué dans le système nerveux central (zone limbique) dans lequel il joue le rôle de neurotransmetteur ou de neuromodulateur.
De nombreuses expérimentations animales ont montré que l'administration centrale de CRF provoque des effets anxiogènes variés tels que la modification du comportement en général: par exemple néophobie, réduction de la réceptivité sexuelle, diminution de la consommation alimentaire et du sommeil lent chez le rat. L'injection intracérébroventriculaire de CRF augmente également l'excitation des neurones noradrénergiques du locus coeruleus qui est souvent associée chez l'animal, à un état d'anxiété. Chez le rat, l'administration centrale ou périphérique de CRF induit des modifications de la vidange gastrique, du transit intestinal, de l'excrétion fécale, de la sécrétion acide, ainsi que des effets tensionnels. L'implication spécifique du CRF dans ces effets, a été mise en évidence par l'utilisation d'un antagoniste peptidique, l'alpha-hélical CRF(9-41) ou d'anticorps spécifiques (RIVIER J.et al., 1984); ce qui permet de conclure sur le rôle de ce peptide dans l'installation de troubles endocriniens et comportementaux liés au stress.
En effet, ces expériences révèlent que le CRF joue un rôle important chez l'homme dans l'intégration des réponses complexes observées lors d'un stress physiologique, psychologique ou immunologique tant sur le plan neuroendocrinien, viscéral ou comportemental (J.E. Morley, 1987 ; M.A. Smith, 1989). En outre, des données cliniques militent en faveur de l'implication effective du CRF dans les nombreux désordres découlant d'un état de stress (L.R. Gulley, 1993) tels que:
- L'existence du test au CRF (administration i.v.) chez l'homme a permis de démontrer la modification de la réponse en ACTH chez les patients dépressifs (A.
- L'existence du test au CRF (administration i.v.) chez l'homme a permis de démontrer la modification de la réponse en ACTH chez les patients dépressifs (A.
Breier, 1987).
- La découverte d'une hypersécrétion de CRF endogène dans certaines pathologies, par exemple un taux de CRF élevé dans le liquide céphalorachidien chez les patients non médiqués, déprimés ou atteints de démence type maladie d'Alzheimer (C.B. Nemeroff, 1984 et 1989), ou une densité de récepteurs au CRF diminuée dans le cortex de victimes de suicide (C.B. Nemeroff, 1988).
- Le dysfonctionnement des neurones CRF-dépendant est même suggéré dans les pathologies sévères que sont les maladies d'Alzheimer, de Parkinson, la chorée de Huntington et la sclérose latérale amyotrophique (E.B. De Souza, 1988).
L'administration centrale de CRF dans de nombreuses espèces animales, produit des effets comportementaux semblables à ceux obtenus chez l'homme dans les situations de stress. Lorsqu'ils sont répétés dans le temps, ces effets peuvent entraîner des pathologies variées telles que : fatigue, hypertension, troubles cardiaques, modification de la vidange gastrique, de l'excrétion fécale (colite, colon irritable), modification de la sécrétion acide, hyperglycémie, croissance retardée, anorexie, néophobie, troubles de la reproduction, immunosuppression (processus inflammatoires, infections multiples et cancers) et désordres neuropsychiatriques variés (dépression, anorexie nerveuse et anxiété).
L'injection par voie intracérébroventriculaire de l'antagoniste peptidique de référence, I'alpha hélical CRF (9-41) (ah-CRF) prévient les effets obtenus soit par l'administration de CRF exogène, soit par l'utilisation d'agents stressants (éther, contrainte, bruit, choc électrique, sevrage éthanolique, chirurgie) capables par eux-mêmes d'induire une augmentation du taux de CRF endogène.
Ces résultats sont confirmés par l'étude de nombreuses molécules antagonistes structuralement dérivées du CRF et qui possèdent une durée d'action prolongée par rapport à l'ah-CRF (Rivier J., 1993, Menzaghi F., 1994, Hemandez J.F., 1993).
En outre, des études préliminaires ont montré que des antidépresseurs tricycliques pouvaient moduler le taux de CRF ainsi que le nombre de récepteurs du CRF dans le cerveau (Grigoriadis et al., 1989). De même des anxiolytiques benzodiazépiniques sont capables d'inverser l'effet du CRF (K.T. Britton, 1988), sans que le mécanisme d'action de ces substances soit totalement élucidé. Ces résultats confortent si nécessaire le besoin grandissant de molécules antagonistes non-peptidiques des récepteurs du CRF.
II est important de signaler également, trois conséquences possibles des états de stress chronique que sont l'immunodépression, les troubles de la fertilité, ainsi que l'installation du diabète.
Le brevet US 5,063,245 a décrit un antagoniste non-peptidique du
CRF possédant une puissance micromolaire in vitro. Depuis de nombreuses demandes de brevets concernant des molécules non-peptidiques ont été publiées, par exemple les demandes WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676, WO 94/13677, WO 94/10333, WO 95/00640 ou WO 95/10506.
CRF possédant une puissance micromolaire in vitro. Depuis de nombreuses demandes de brevets concernant des molécules non-peptidiques ont été publiées, par exemple les demandes WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676, WO 94/13677, WO 94/10333, WO 95/00640 ou WO 95/10506.
Les composés de l'invention trouvent donc leur application dans le traitement des maladies liées au stress et plus généralement dans le traitement de toutes les pathologies impliquant le CRF, tels que par exemple, les désordres psychiatriques, l'anxiété, l'anorexie, les troubles de l'activité sexuelle et de la fertilité, l'immunodépression, les troubles gastrointestinaux et cardiovasculaires ou autres.
Les produits de l'invention possèdent aussi certaines caractéristiques physicochimiques intéressantes. Il s'agit notamment de produits solubles dans les solvants ou solutions couramment utilisés en thérapeutique pour l'administration orale ou parentérale de principes actifs.
La présente invention a plus particulièrement pour objet, les composés de formule:
dans laquelle
- R1 et R2 identiques ou différents représentent chacun indépendamment un atome d'halogène ; un radical hydroxyalkyle en C1 -C5 ; un alkyle en C1 -C5 ; un aralkyle en C7-C10 ; un alcoxy en C1 -C5 ; un trifluorométhyle ; un nitro ; un nitrile un groupe -SR dans lequel R représente l'hydrogène, un radical alcoyle en C, - C5 en particulier alkyle en C1 -C5 ou un aralkyle en C7-C10; un groupe -COOR' dans lequel R' représente l'hydrogène ou un alkyle en C1-C5; un groupe -CONR'R" avec
R' et R" tels que définis ci-dessus pour R'; un groupe -NR'R" avec R' et R" tels que définis précédemment pour R'; un groupe -CONRaRb ou -NRaRb dans lesquels
Ra et Rb constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle de 5 à 7 chaînons ; ou un groupe -NHCO-NR'R" avec R' et R" tels que définis ci-dessus pour R';
- R3 représente l'hydrogène ou est tel que défini ci-dessus pour R1 et R2;
- R4 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1 -C5 ; un halogène ; un groupe hydroxyméthyle ; ou un groupe formyle;
- R5 représente un alkyle en C1 -C5; un groupe cycloalkyle en C3-C7; un groupe cycloalkylalkyle dans lequel la partie cycloalkyle est en C3-C7 et la partie alkyle en C1-C5 ; ou un alcényle de 5 à 6 atomes de carbone;
- n représente zéro ou un;
- R6 représente un alkyle en C1 -C5, un alcoxyalkyle dans lequel les parties alkyles sont en C1 -C5 ; un cycloalkyle en C3-C7 ; ou un groupe cycloalkylalkyle dans lequel la partie cycloalkyle est en C3-C7 et la partie alkyle en C1 -C5;
- Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique bi- ou tricyclique éventuellement substitué; leur stéréoisomères et/ou leurs sels d'addition.
dans laquelle
- R1 et R2 identiques ou différents représentent chacun indépendamment un atome d'halogène ; un radical hydroxyalkyle en C1 -C5 ; un alkyle en C1 -C5 ; un aralkyle en C7-C10 ; un alcoxy en C1 -C5 ; un trifluorométhyle ; un nitro ; un nitrile un groupe -SR dans lequel R représente l'hydrogène, un radical alcoyle en C, - C5 en particulier alkyle en C1 -C5 ou un aralkyle en C7-C10; un groupe -COOR' dans lequel R' représente l'hydrogène ou un alkyle en C1-C5; un groupe -CONR'R" avec
R' et R" tels que définis ci-dessus pour R'; un groupe -NR'R" avec R' et R" tels que définis précédemment pour R'; un groupe -CONRaRb ou -NRaRb dans lesquels
Ra et Rb constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle de 5 à 7 chaînons ; ou un groupe -NHCO-NR'R" avec R' et R" tels que définis ci-dessus pour R';
- R3 représente l'hydrogène ou est tel que défini ci-dessus pour R1 et R2;
- R4 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1 -C5 ; un halogène ; un groupe hydroxyméthyle ; ou un groupe formyle;
- R5 représente un alkyle en C1 -C5; un groupe cycloalkyle en C3-C7; un groupe cycloalkylalkyle dans lequel la partie cycloalkyle est en C3-C7 et la partie alkyle en C1-C5 ; ou un alcényle de 5 à 6 atomes de carbone;
- n représente zéro ou un;
- R6 représente un alkyle en C1 -C5, un alcoxyalkyle dans lequel les parties alkyles sont en C1 -C5 ; un cycloalkyle en C3-C7 ; ou un groupe cycloalkylalkyle dans lequel la partie cycloalkyle est en C3-C7 et la partie alkyle en C1 -C5;
- Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique bi- ou tricyclique éventuellement substitué; leur stéréoisomères et/ou leurs sels d'addition.
Par groupe aromatique ou hétéroaromatique on entend particulièrement des groupes choisis parmi naphtalène, quinoléine, isoquinoléine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, phtalazine, 1,5-naphtyridine, 1,7-naphtyridine, indole, isoindole, benzothiophène, benzofurane, benzimidazole, indane, indazole, quinolizine, pyridopyrimidine, pyrolopyrimidine, pyrazolopyrimidine; lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués.
Les substituants du groupe Z sont préférentiellement choisis parmi halogène, alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3, trifluorométhyle, nitro, -NRdRe avec
Rd et Re représentant indépendamment l'hydrogène ou un C1-C3 alkyle.
Rd et Re représentant indépendamment l'hydrogène ou un C1-C3 alkyle.
Parmi les composés (I) selon l'invention on préfère ceux dans lesquels Z représente un groupe naphtyle ou un groupe hétéroaromatique choisi parmi quinolyle, isoquinolyle, quinazolyle, quinoxalyle, indolyle, indazolyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués, R1, R2, R3, R4, R5, n et R6 étant tels que définis pour (I), un de leurs stéréoisomères et/ou un de leurs sels.
Particulièrement préférés sont ceux dans lesquels R3 représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente un propyle, n est 0 et R1, R2 et Z sont tels que définis pour (I), un de leurs stéréoisomères et/ou un de leurs sels.
Plus particulièrement préférés également sont les composés dans lesquels R3 représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente un propyle, n est 1, R6 représente un cyclopropyle et R1, R2 et Z sont tels que définis pour (I), un de leurs stéréoisomères et/ou un de leurs sels.
Plus particulièrement préférés également sont les composés dans lesquels R3 représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente un propyle, n est 1, R6 représente un groupe -CH2OCH3 et R1, R2 et Z sont tels que définis pour (I), un de leurs stéréoisomères et/ou un de leurs sels.
Tout particulièrement préférés sont les composés (I) dans lesquels R3 représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente un propyle, R1 ou R2 représente un halogène, un alkyle ou un alcoxy en C1 -C5; n, R6 et Z étant tel que définis pour (I), un de leurs stéréoisomères et/ou un de leurs sels.
Les composés de l'invention sous forme libre présentent généralement des propriétés basiques. Toutefois suivant la nature des substituants, certains peuvent présenter des propriétés acides.
Les sels des composés de formule (I) avec des acides ou des bases (lorsque cela est possible) pharmaceutiquement acceptables sont les sels préférés, mais ceux qui peuvent permettre d'isoler les composés de formule (I), notamment de les purifier ou d'obtenir des isomères purs, sont aussi objet de l'invention.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation des sels d'addition aux composés de formule (I), on peut citer les acides chlorhydrique, phosphorique, fumarique, citrique, oxalique, sulfurique, ascorbique, tartrique, maléique, mandélique, méthanesulfonique, lactobionique, gluconique, glucarique, succinyle sulfonique, hydroxypropane sulfonique, etc.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables pour la préparation des sels d'addition aux composés de formule (I) lorsque ceci ont des propriétés acides, on peut citer l'hydroxyde de sodium, de potassium, d'ammonium etc.
Les composés selon l'invention ainsi que les intermédiaires sont préparés selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art, en particulier selon EP 576 350.
Le schéma réactionnel suivant illustre le procédé de préparation utilisé pour la synthèse des composés (I).
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A titre d'exemples, les schémas réactionnels 2, 3 et 4 illustrent la synthèse de composés particuliers de formule I via les voies A, B et C. La synthèse des intermédiaires est décrite en détail dans les PREPARATIONS ; celle des composés (I) selon l'invention est décrite dans les EXEMPLES ainsi que dans les
TABLEAUX ci-après.
TABLEAUX ci-après.
SCHEMA 2:
VOIE A 4-(-2-Chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-napht-1 -yl-N-propylamino]thiazole
VOIE A 4-(-2-Chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-napht-1 -yl-N-propylamino]thiazole
SCHEMA 3:
VOIE B 4-(2,4-Dichlorophényl)-5-méthyl -2-[N(6-méthyl-isoquinol-5-y)-N-propylamino]thiazole
VOIE B 4-(2,4-Dichlorophényl)-5-méthyl -2-[N(6-méthyl-isoquinol-5-y)-N-propylamino]thiazole
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SCHEMA 4:: VOIE C
Oxalate du 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-2-[N-(1-(cyclopropyl)-1-(quinol4-yl)-méthyl)
N-propylamino]thiazole
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SCHEMA 4:: VOIE C
Oxalate du 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-2-[N-(1-(cyclopropyl)-1-(quinol4-yl)-méthyl)
N-propylamino]thiazole
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé alpha-halogéné, de préférence alpha-bromé ou alpha-chloré de formule (II)
dans laquelle R1, R2, R3, Hal et R4 sont tels que définis pour (I) soit avec une thiourée (VOIE B) de formule::
dans laquelle R6 et Z sont tels que définis pour (I) pour obtenir un composé de formule (IV)
dans laquelle R1, R2, R3, R4, n, R6 et Z sont tels que définis pour (I), que l'on soumet ensuite à une réaction d'alkylation pour foumir le composé (I), soit avec une thiourée (VOIE A) de formule
dans laquelle R5, n, R6 et Z sont tels que définis pour (I) pour conduire directement au composé (I) soit avec la thiourée (VOIE C) pour conduire à l'aminothiazole de formule
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour (I) que l'on fait réagir ensuite avec un aldéhyde pour obtenir une imine laquelle par réaction avec un organomagnésien ou un organolithien conduit à un composé de formule (IV) que l'on soumet à une alkylation pour obtenir le composé (I) et le cas échéant, les composés de formule (I) ainsi obtenus sont ensuite éventuellement séparés en leurs stéréoisomères possibles et/ou salifiés pour former les sels correspondants.
dans laquelle R1, R2, R3, Hal et R4 sont tels que définis pour (I) soit avec une thiourée (VOIE B) de formule::
dans laquelle R6 et Z sont tels que définis pour (I) pour obtenir un composé de formule (IV)
dans laquelle R1, R2, R3, R4, n, R6 et Z sont tels que définis pour (I), que l'on soumet ensuite à une réaction d'alkylation pour foumir le composé (I), soit avec une thiourée (VOIE A) de formule
dans laquelle R5, n, R6 et Z sont tels que définis pour (I) pour conduire directement au composé (I) soit avec la thiourée (VOIE C) pour conduire à l'aminothiazole de formule
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour (I) que l'on fait réagir ensuite avec un aldéhyde pour obtenir une imine laquelle par réaction avec un organomagnésien ou un organolithien conduit à un composé de formule (IV) que l'on soumet à une alkylation pour obtenir le composé (I) et le cas échéant, les composés de formule (I) ainsi obtenus sont ensuite éventuellement séparés en leurs stéréoisomères possibles et/ou salifiés pour former les sels correspondants.
Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus à partir des cétones correspondantes non halogénées de formule
soit par action du brome dans un solvant organique approprié, tel que l'acide acétique, le tétrachlorure de carbone ou l'éther diéthylique, soit par action des tribromures d'ammonium quatemaires selon la méthode décrite dans Bull. Chem.
soit par action du brome dans un solvant organique approprié, tel que l'acide acétique, le tétrachlorure de carbone ou l'éther diéthylique, soit par action des tribromures d'ammonium quatemaires selon la méthode décrite dans Bull. Chem.
Soc. Japan 1987, 60, 1159-1160 et 2667-2668, soit encore par action du bromure cuivrique dans un solvant organique, tel qu'un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle selon J. Org. Chem. 1964, 29, 3451-3461, soit par action du bromure de 2bromopropionyle.
Les cétones sont en général des produits connus et disponibles dans le commerce. Ces composés peuvent être préparés par réaction de Friedel et
Craft, en présence d'un acide de Lewis selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art.
Craft, en présence d'un acide de Lewis selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art.
Les dérivés de thiourées (Illa) et (Illb) sont obtenus à partir des composés
dans lesquels Pro représente un groupe protecteur, par exemple benzoyle pivaloyle ou tétrahydropyranyle, R5, R6 et Z sont tels que définis précédemment pour (I), soit par un traitement basique à une température allant de la température ambiante au reflux du mélange réactionnel, soit par un traitement acide en utilisant de préférence l'acide chlorhydrique.
dans lesquels Pro représente un groupe protecteur, par exemple benzoyle pivaloyle ou tétrahydropyranyle, R5, R6 et Z sont tels que définis précédemment pour (I), soit par un traitement basique à une température allant de la température ambiante au reflux du mélange réactionnel, soit par un traitement acide en utilisant de préférence l'acide chlorhydrique.
Les composés de formule (Vla) et (Vlb) sont préparés en faisant réagir selon des méthodes connues, un isothiocyanate, par exemple un isothiocyanate de benzoyle ou un isothiocyanate de pivaloyle sur les amines HNXY de formule (Vlla) et (Vllb) dans lesquelles Y représente
avec n, R6 et Z tels que définis pour (I), et selon la VOIE B, X représente l'hydrogène et selon la voie A, X représente R5 tel que défini pour (I).
avec n, R6 et Z tels que définis pour (I), et selon la VOIE B, X représente l'hydrogène et selon la voie A, X représente R5 tel que défini pour (I).
Les amines secondaires (Vlla) sont préparées à partir des amines primaires
soit par réaction avec un aldéhyde
puis réduction de l'imine, par exemple par NaBH4 de préférence dans l'éthanol ou le méthanol à température ambiante soit par réaction avec un halogénure d'acide ou un anhydride d'acide dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures halogénés, tel que le chlorure de méthylène, en présence d'un accepteur de protons, de préférence la triéthylamine.
soit par réaction avec un aldéhyde
puis réduction de l'imine, par exemple par NaBH4 de préférence dans l'éthanol ou le méthanol à température ambiante soit par réaction avec un halogénure d'acide ou un anhydride d'acide dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures halogénés, tel que le chlorure de méthylène, en présence d'un accepteur de protons, de préférence la triéthylamine.
L'amide issue de cette réaction est ensuite réduite par un hydrure tel que AlLiH4 dans un solvant organique de type éther.
Les deux méthodes citées ci-dessus sont utilisées de manière préférentielle pour la préparation des composés de formule (Vlla) sous forme d'énantiomères purs à partir des amines primaires optiquement pures.
Une autre méthode de préparation des composés de formule (Vlla) consiste à condenser une cétone
dans laquelle Z et R6 ont la même signification que pour la formule (I) avec une amine R5NH2 dans laquelle R5 est tel que défini pour (I) en milieu déshydratant, pour former l'imine correspondante laquelle ensuite est réduite de façon classique par un hydrure métallique, de préférence le borohydrure de sodium, ou par l'hydrogène en présence d'un catalyseur approprié. Lors de la réaction de l'amine primaire avec une cétone en milieu déshydratant, on utilise de manière préférentielle, soit le chlorure de titane IV (TiCI4), soit une catalyse par l'acide paratoluène sulfonique.
dans laquelle Z et R6 ont la même signification que pour la formule (I) avec une amine R5NH2 dans laquelle R5 est tel que défini pour (I) en milieu déshydratant, pour former l'imine correspondante laquelle ensuite est réduite de façon classique par un hydrure métallique, de préférence le borohydrure de sodium, ou par l'hydrogène en présence d'un catalyseur approprié. Lors de la réaction de l'amine primaire avec une cétone en milieu déshydratant, on utilise de manière préférentielle, soit le chlorure de titane IV (TiCI4), soit une catalyse par l'acide paratoluène sulfonique.
Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques fort intéressantes. Les composés de l'invention déplacent notamment à des concentrations inférieures à 10 uM (0,01-10 ,uM) la liaison du 125l-CRF aux récepteurs spécifiques présents sur les membranes de cerveau, selon la méthode décrite par De Souza E.B. (J. Neurosci., 1987, 7(1), pp. 88-100).
Cela est étonnant et inattendu, puisque des composés de structure proche de celle des composés de l'invention, ne déplacent pas de manière significative la liaison 125l-CRF.
Le facteur de libération de l'hormone corticotrope (C.R.F.) est un neuropeptide qui contrôle l'activité de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.
Ce facteur est responsable des réponses endocrines et comportementales liées au stress.
En effet, il a été démontré que le CRF peut moduler le comportement comme aussi certaines fonctions du système nerveux autonome (G.F. Koob, F.E.
Bloom, Fed. Proc. 1985, 44, p. 259; M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proc. 1985, 44, p. 243). Plus particulièrement, le CRF induit la sécrétion de la corticotropine (ACTH), des B-endorphines et autres peptides dérivés de la pro-opiomélanocortine (A. Tazi et al, Régul. Peptides 1987 18, p. 37 ; M.R. Brown et al, Regul. Peptides 1986 16, p. 321; C.L. Williams et al., Am. J. Physiol., 1987, G 582, p. 253).
Les composés de l'invention peuvent être donc utiles à la régulation de la sécrétion de ces substances endogènes. lls trouvent plus spécialement leurs applications en tant que principes actifs médicamenteux pour diminuer la réponse au stress (comportement, états émotionnels, troubles gastro-intestinaux et cardiovasculaires, désordres du système immunitaire) et plus généralement dans les pathologies impliquant le CRF, par exemple désordres psychiatriques, anxiété, dépression, anorexie nerveuse, troubles de l'activité sexuelle et de la fertilité, maladie d'Alzheimer ou autres.
Les produits de l'invention sont des produits très peu toxiques. Cette propriété permet d'envisager des doses joumalières importantes.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I), ou l'un de ses sels avec un acide ou une base minéral ou organique pharmaceutiquement compatible, en association avec un ou plusieurs excipients inertes et appropriés.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses telles que par exemple comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables.
Le principe actif peut également être utilisé sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple a-, ss-, oz y-cyclodextrine, 2-hydroxypropyl-P- cyclodextrine, ou méthyl-B-cyclodextrine.
La posologie varie en fonction de l'âge, du poids du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection ainsi que de la voie d'administration. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera entre 0,5 mg et 200 mg et la posologie joumalière utilisable en thérapeutique humaine, entre 0,5 mg et 800 mg.
La voie d'administration préférée est la voie orale ou parentérale.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent l'invention.
Dans les différentes préparations sont décrites les méthodes de synthèse des différents intermédiaires permettant d'obtenir les composés de l'invention. Ces intermédiaires sont tous obtenus selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art.
Les points de fusion ont été mesurés selon la technique Micro-Kôfler.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN-1H) des composés de formule (I) ont été enregistrés, selon le cas, à 200 MHz ou à 100 MHz. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm et les constantes de couplage en Hertz.
Les composés de l'invention présentent une analyse centésimale conforme à la théorie.
Les composés de l'invention décrits dans les TABLEAUX I à IV ont également des spectres RMN conformes à leur structure.
PREPARATIONS
PREPARATION DES CETONES DE FORMULE II
PREPARATION I 2-Bromo-1 -(2,4-dichlorophényl)propan-1 -one (Composé 1)
A 7 g de 1-(2,4-dichlorophényl)propan-1-one en solution dans un mélange de 420 ml de chlorure de méthylène et de 140 ml de méthanol, on ajoute 17,4 g de tribromure de tetra-butyl ammonium à température ambiante. Après 24 heures le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est repris à l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique avec du sulfate de sodium et évapore sous vide, puis purifie sur colonne de gel de silice avec comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20/1 (v/v) pour obtenir une huile.
PREPARATION DES CETONES DE FORMULE II
PREPARATION I 2-Bromo-1 -(2,4-dichlorophényl)propan-1 -one (Composé 1)
A 7 g de 1-(2,4-dichlorophényl)propan-1-one en solution dans un mélange de 420 ml de chlorure de méthylène et de 140 ml de méthanol, on ajoute 17,4 g de tribromure de tetra-butyl ammonium à température ambiante. Après 24 heures le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est repris à l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique avec du sulfate de sodium et évapore sous vide, puis purifie sur colonne de gel de silice avec comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20/1 (v/v) pour obtenir une huile.
De la même manière peuvent aussi être obtenus en utilisant les cétones adéquates les composés suivants:
Composé 2 : 2-bromo-1 -(4-chloro-2-méthoxyphényl)propan-1 -one
Composé 3: 2-bromo-1 -(4-bromo-2-méthoxyphényl)propan-1 -one
Composé 4 : 2-bromo-1 -(2-bromo-4-méthoxyphényl)propan- 1 -one
Composé 5 : 2-bromo-1-(2-chloro 4-méthoxyphényl)propan-1 -one
Composé 6 : 2-bromo-1-(2-chloro 4-méthylphényl)propan-1 -one
Composé 7:2-bromo-1 -(4-chloro-2-méthylphényl)propan-1 -one
PREPARATION II 2-Bromo-1 -(2-chloro-4-trifluorométhylphényl)propan- 1 -one (Composé 8)
Etape 1
Une suspension de 10 g de 3-chloro-4-trifluorométhylaniline dans 18 g d'acide sulfurique à 95 % et 65 ml d'eau est additionnée lentement à 15"C à une solution de 3,57 g de nitrite de sodium dans 7 ml d'eau.Le mélange réactionnel est agité à 40-45"C pendant 2 heures puis versé avec précaution sur le mélange suivant porté à 95"C 10,77 g de cyanure de sodium, 0,51 g de cyanure de cuivre, 25,8 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 0,46 g de sulfate de nickel hydraté dans 30 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à 100 C pendant 1 heure puis après refroidissement, on ajoute 30 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et on extrait au dichlorométhane.
Composé 2 : 2-bromo-1 -(4-chloro-2-méthoxyphényl)propan-1 -one
Composé 3: 2-bromo-1 -(4-bromo-2-méthoxyphényl)propan-1 -one
Composé 4 : 2-bromo-1 -(2-bromo-4-méthoxyphényl)propan- 1 -one
Composé 5 : 2-bromo-1-(2-chloro 4-méthoxyphényl)propan-1 -one
Composé 6 : 2-bromo-1-(2-chloro 4-méthylphényl)propan-1 -one
Composé 7:2-bromo-1 -(4-chloro-2-méthylphényl)propan-1 -one
PREPARATION II 2-Bromo-1 -(2-chloro-4-trifluorométhylphényl)propan- 1 -one (Composé 8)
Etape 1
Une suspension de 10 g de 3-chloro-4-trifluorométhylaniline dans 18 g d'acide sulfurique à 95 % et 65 ml d'eau est additionnée lentement à 15"C à une solution de 3,57 g de nitrite de sodium dans 7 ml d'eau.Le mélange réactionnel est agité à 40-45"C pendant 2 heures puis versé avec précaution sur le mélange suivant porté à 95"C 10,77 g de cyanure de sodium, 0,51 g de cyanure de cuivre, 25,8 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 0,46 g de sulfate de nickel hydraté dans 30 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à 100 C pendant 1 heure puis après refroidissement, on ajoute 30 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et on extrait au dichlorométhane.
L'extrait est filtré sur célite, puis successivement lavé à l'eau, à l'eau salée, séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec. Le résidu est purifié sur une colonne de gel de silice, éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 20/1 (v/v) et 3,55 g de 2-chloro-4trifluorométhylbenzonitrile sont obtenus sous forme d'une huile marron.
1H RMN (CDC13) : 7,4 à 7,8 (m, 3H).
Etape 2
Une solution de 3,6 g du produit préparé précédemment dans 50 ml de benzène est agitée à 20"C et additionnée de 11,7 ml d'une solution 3M de bromure d'éthylmagnésium dans l'éther diéthylique. Le mélange réactionnel est agité au reflux pendant 2 heures puis refroidi à 0 C et additionné lentement de 17,5 ml d'acide chlorhydrique 6N. Après agitation au reflux pendant 3 heures puis refroidissement, le mélange réactionnel est extrait par l'éther diéthylique. L'extrait est lavé à l'eau salée, séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec.Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 20/1 (v/v) et 3,2 g de 1-(2-chloro-4 trifluorométhylphényl)propan-1 -one sont obtenus 1H RMN (CDCl3):1,2 (m, 3H); 2,9 (m, 2H); 7,45 à 7,62 (m, 3H)
Etape 3
Une solution de 3,5 g du produit préparé précédemment dans 150 ml de dichlorométhane est additionnée de 7,65 g de tribromure de tétrabutylammonium. Le mélange réactionnel est agité à 35"C pendant 4 heure 30 puis, après refroidissement, est lavé 3 fois à l'eau jusqu'à neutralité. La phase organique est évaporée et le résidu est repris par l'éther diéthylique.La phase éthérée est lavée successivement à l'eau, à l'eau salée puis séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec pour fournir 4,6 g de 2-bromo-l -(2-chloro-4- trifluorométhylphényl)propan-1 -one.
Une solution de 3,6 g du produit préparé précédemment dans 50 ml de benzène est agitée à 20"C et additionnée de 11,7 ml d'une solution 3M de bromure d'éthylmagnésium dans l'éther diéthylique. Le mélange réactionnel est agité au reflux pendant 2 heures puis refroidi à 0 C et additionné lentement de 17,5 ml d'acide chlorhydrique 6N. Après agitation au reflux pendant 3 heures puis refroidissement, le mélange réactionnel est extrait par l'éther diéthylique. L'extrait est lavé à l'eau salée, séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec.Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 20/1 (v/v) et 3,2 g de 1-(2-chloro-4 trifluorométhylphényl)propan-1 -one sont obtenus 1H RMN (CDCl3):1,2 (m, 3H); 2,9 (m, 2H); 7,45 à 7,62 (m, 3H)
Etape 3
Une solution de 3,5 g du produit préparé précédemment dans 150 ml de dichlorométhane est additionnée de 7,65 g de tribromure de tétrabutylammonium. Le mélange réactionnel est agité à 35"C pendant 4 heure 30 puis, après refroidissement, est lavé 3 fois à l'eau jusqu'à neutralité. La phase organique est évaporée et le résidu est repris par l'éther diéthylique.La phase éthérée est lavée successivement à l'eau, à l'eau salée puis séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec pour fournir 4,6 g de 2-bromo-l -(2-chloro-4- trifluorométhylphényl)propan-1 -one.
1H RMN (CDCl3):1,9 (d, 3H); 5,2 (q, 1H) ; 7,5 à 7,7 (m, 3H)
PREPARATION DES AMINES
PREPARATION III N-Napht- 1 -yl-N-propylamine (Composé 9)
Etape 1
On dissout 4,0 g de 1-naphtylamine dans 40 ml de tétrahydrofurane puis on ajoute goutte à goutte 2,6 g de chlorure de propanoyle, laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 2 heures, puis évapore à sec. Le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane et lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec pour obtenir 5,5 g de cristaux blancs de N propionyl-1-naphtylamine fondant à 127"C.
PREPARATION DES AMINES
PREPARATION III N-Napht- 1 -yl-N-propylamine (Composé 9)
Etape 1
On dissout 4,0 g de 1-naphtylamine dans 40 ml de tétrahydrofurane puis on ajoute goutte à goutte 2,6 g de chlorure de propanoyle, laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 2 heures, puis évapore à sec. Le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane et lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec pour obtenir 5,5 g de cristaux blancs de N propionyl-1-naphtylamine fondant à 127"C.
RMN 1H (CDCl3):1,28 (t, J = 7,3, 3H, -CH2-CH3) ; 2,51 (q, J = 7,3, 2H, -CHzCH3) ; 7,30-7,50 (m, 3H, H2, H3 et H8); 7,55-7,85 (m, 4H, H6, H7, H4 et H5).
Etape 2
Dans un tricol équipé d'une ampoule à brome et maintenu sous argon, on dissout 5,5 g d'amide préparée précédemment dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis on chauffe à 50"C et ajoute goutte à goutte 42 ml de borane-sulfure de diméthyle 2M et laisse le mélange réactionnel sous reflux pendant 3 heures et la nuit à température ambiante. Le mélange est refroidi dans un bain de glace ; on ajoute alors 100 ml d'acide chlorhydrique 6N, puis chauffe à reflux pendant 3 heures. On évapore le tétrahydrofurane puis successivement on alcalinise et extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec pour obtenir 3,9 g d'une huile incolore.
Dans un tricol équipé d'une ampoule à brome et maintenu sous argon, on dissout 5,5 g d'amide préparée précédemment dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis on chauffe à 50"C et ajoute goutte à goutte 42 ml de borane-sulfure de diméthyle 2M et laisse le mélange réactionnel sous reflux pendant 3 heures et la nuit à température ambiante. Le mélange est refroidi dans un bain de glace ; on ajoute alors 100 ml d'acide chlorhydrique 6N, puis chauffe à reflux pendant 3 heures. On évapore le tétrahydrofurane puis successivement on alcalinise et extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec pour obtenir 3,9 g d'une huile incolore.
RMN 1H (CDC13) 1,10 (t, J = 7,3, 3H, -CH2-CH3) ; 2,51 (sex, J = 7,3, 2H, -CH
CH3); 3,26 (t, J = 7,3, 2H, -CHrCH2-CH3) ; 4,33 (m, 1H, NH) ; 6,61 (d, J = 7,3,1 H,
H2); 7,23 (d, J = 8,4,1 H, H3); 7,34 (d, J = 1H, H8); 7,40-7,50 (m, 2H, H6 et H7); 7,75-7,90 (m, 2H, H4 et H5)
PREPARATION IV
N-Propyl-N-quinol-5-ylamine (Composé 10)
Dans un ballon de 250 ml on dissout dans 100 ml méthanol 5 g de 5-aminoquinoline, 3 ml de propionaldéhyde et 4,7 g de para-thiocrésol. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures puis évapore à sec.Le résidu est dissous dans 100 ml d'éthanol, refroidi au bain de glace puis on ajoute, par petites portions, 6,5 g de borohydrure de sodium. Une fois l'addition complète, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures puis successivement on ajoute 30 ml d'eau, alcalinise avec 20 ml d'hydroxyde de sodium concentré, agite pendant 15 minutes et évapore les solvants organiques. On extrait avec du dichlorométhane, lave à l'eau puis sèche sur sulfate de sodium. On évapore à sec et purifie sur colonne de gel de silice, éluant : acétate d'éthyle, pour obtenir 4 g d'une huile qui cristallise.
1H RMN (CDCl3):1,05 (t, 1,05 (t, J = 3H, -CH3); 1,82-1,71 (m, 2H, -CHzCH3); 3,15-3,26 (m, 2H, -NH-CH2-); 4,37 (sl, 1H, -NH-) ; 6,61 (dd, J = 1,0, J = 8,6, 1H, H4); 7,26 (dd, J = 4,2, J = 8,6, 1H, H6); 7,44-7,59 (m, 2H, H3, H2) , 8,12 (dd, J = 0,95, J = 8,6, 1H, H8); 8,84 (dd, J = 1,5, J =4,2, H2).
En procédant de la même façon, on prépare le N-propyl-N-quinol-6ylamine (Composé 11)
PREPARATION V N-(1 -Napht-1 -yl-2-méthoxyéthyl)-N-propylamine (Composé 12)
Etape 1
On prépare le magnésien du bromure de 1-naphtalène à partir de 25 g de 1-bromonaphtalène et de 3,5 g de magnésium dans 50 ml d'éther diéthylique puis on refroidit la solution dans la glace et on additionne goutte à goutte 9 ml de méthoxyacétonitrile en solution dans 20 ml d'éther diéthylique. Le mélange réactionnel est agité ensuite pendant 2 heures à température ambiante puis refroidi à 0 C. On ajoute alors 100 ml d'une solution saturée en chlorure d'ammonium et on extrait à l'éther diéthylique.La phase organique est successivement lavée par une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur
Na2SO4 et évaporée à sec, pour fournir 29 g de résidu huileux de méthoxyméthyl 1 -naphtyl cétone.
PREPARATION V N-(1 -Napht-1 -yl-2-méthoxyéthyl)-N-propylamine (Composé 12)
Etape 1
On prépare le magnésien du bromure de 1-naphtalène à partir de 25 g de 1-bromonaphtalène et de 3,5 g de magnésium dans 50 ml d'éther diéthylique puis on refroidit la solution dans la glace et on additionne goutte à goutte 9 ml de méthoxyacétonitrile en solution dans 20 ml d'éther diéthylique. Le mélange réactionnel est agité ensuite pendant 2 heures à température ambiante puis refroidi à 0 C. On ajoute alors 100 ml d'une solution saturée en chlorure d'ammonium et on extrait à l'éther diéthylique.La phase organique est successivement lavée par une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur
Na2SO4 et évaporée à sec, pour fournir 29 g de résidu huileux de méthoxyméthyl 1 -naphtyl cétone.
Etape 2
La cétone précédemment obtenue est dissoute dans 350 ml de dichlorométhane puis on additionne 50 ml de propylamine et ensuite, à 5"C, et goutte à goutte, 120 ml d'une solution 1M de TiCI4 dans le dichlorométhane. On laisse le mélange réactionnel sous agitation, à température ambiante pendant 20 heures puis on ajoute 200 ml de méthanol. La solution est refroidie dans un bain de glace puis on ajoute par petites quantités 4,6 g de NaBH4 et on laisse revenir progressivement à température ambiante. Après 3 heures d'agitation, le mélange réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est repris par du dichlorométhane.La solution est lavée par de l'acide chlorhydrique 1 N. Les phases aqueuses réunies sont alcalinisées et le produit est extrait par 4 fois 200 ml de dichlorométhane pour fournir 5,1 g d'amine attendue.
La cétone précédemment obtenue est dissoute dans 350 ml de dichlorométhane puis on additionne 50 ml de propylamine et ensuite, à 5"C, et goutte à goutte, 120 ml d'une solution 1M de TiCI4 dans le dichlorométhane. On laisse le mélange réactionnel sous agitation, à température ambiante pendant 20 heures puis on ajoute 200 ml de méthanol. La solution est refroidie dans un bain de glace puis on ajoute par petites quantités 4,6 g de NaBH4 et on laisse revenir progressivement à température ambiante. Après 3 heures d'agitation, le mélange réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est repris par du dichlorométhane.La solution est lavée par de l'acide chlorhydrique 1 N. Les phases aqueuses réunies sont alcalinisées et le produit est extrait par 4 fois 200 ml de dichlorométhane pour fournir 5,1 g d'amine attendue.
1H RMN (DMSO): 0,77 (m, 3H); 1,27-1,44 (m, 2H); 2,00-2,47 (m, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,28-3,49 (m, 2H); 4,64-4,70 (m, 1H); 7,19-8,29 (m, 8H).
En procédant comme indiqué pour la PREPARATION V ci-dessus, on prépare la N-(1 -napht-2-yl-2-méthoxyéthyl)-N-propylamine (Composé 13)
PREPARATION VI 6-Méthoxy-5-quinolylamine (Composé 14)
Etape 1
On dissout 4,0 g de 6-méthoxyquinoléine dans 70 ml d'acide acétique puis on refroidit à 0 C et ajoute 5,5 g de Ka03. On agite le mélange réactionnel à 0 C pendant 1 heure puis on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 10 N. On filtre le précipité jaune obtenu et le lave abondamment à l'eau pour obtenir 4,9 g de poudre jaune de 6-méthoxy-5-nitroquinoléine.
PREPARATION VI 6-Méthoxy-5-quinolylamine (Composé 14)
Etape 1
On dissout 4,0 g de 6-méthoxyquinoléine dans 70 ml d'acide acétique puis on refroidit à 0 C et ajoute 5,5 g de Ka03. On agite le mélange réactionnel à 0 C pendant 1 heure puis on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 10 N. On filtre le précipité jaune obtenu et le lave abondamment à l'eau pour obtenir 4,9 g de poudre jaune de 6-méthoxy-5-nitroquinoléine.
1H RMN (CDCl3) : 4,07 (s, 3H, -OCH3) ; 7,48-7,54 (m, 1H, H3); 7,58 (d, J = 9,5, 1H, H ; 8,04 (d, J = 8,8, 1H, H4); 8,25 (d, J = 9,5, 1H, H8); 8,86 (dd, J = 1,5, J = 4,2, 1H, H2).
Etape 2
On dissout 4,9 g de 6-méthoxy-5-nitroquinoléine dans 100 ml d'acide acétique et 60 ml d'acide chlorhydrique à 37 % puis on ajoute 51 g de SnC12 et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures puis à température ambiante pendant 12 heures. On évapore ensuite à sec, reprend le résidu dans de l'eau et alcalinise avec une solution saturée de NaHCO3. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur Na2SO4 puis évapore à sec pour obtenir 2,9 g de poudre jaune de 6-méthoxy-5-quinolylamine.
On dissout 4,9 g de 6-méthoxy-5-nitroquinoléine dans 100 ml d'acide acétique et 60 ml d'acide chlorhydrique à 37 % puis on ajoute 51 g de SnC12 et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures puis à température ambiante pendant 12 heures. On évapore ensuite à sec, reprend le résidu dans de l'eau et alcalinise avec une solution saturée de NaHCO3. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur Na2SO4 puis évapore à sec pour obtenir 2,9 g de poudre jaune de 6-méthoxy-5-quinolylamine.
1H RMN (CDCl3) :4,00 (s, 3H, -OCH3) ; 4,28 (m, 2H, -NH2) ; 7,28-7,34 (m, 1H, H3) ; 7,44 (d, J = 9,1, 1H, H7); 7,60 (d, J = 9,1, 1H, H4); 8,14 (dd, J = 0,7, J = 9,5, 1H, H8); 8,78 (du, J = 1 ,8,J = 4,2, 1H, H2).
PREPARATION Vll 6-Méthoxy-5-isoquinolylamine (Composé 15)
Etape 1
Dans un montage muni d'un Dean Stark, on introduit 9,5 g de 5-méthoxybenzaldéhyde à 7,8 g d'aminoacétaldéhyde diméthyl acétal dilués dans 50 ml de benzène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures.
Etape 1
Dans un montage muni d'un Dean Stark, on introduit 9,5 g de 5-méthoxybenzaldéhyde à 7,8 g d'aminoacétaldéhyde diméthyl acétal dilués dans 50 ml de benzène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures.
La solution est évaporée à sec, puis reprise par deux fois dans du benzène avant d'être évaporée à sec. L'huile obtenue est dissoute dans du tétrahydrofurane anhydre et est maintenue à -10 C puis on ajoute un équivalent de chlorofonnate d'éthyle sous agitation rapide et laisse le mélange réactionnel sous agitation 5 minutes de plus et retire le bain de glace (apparition d'un précipité jaune). On additionne 10,5 ml de triméthylphosphite à température ambiante. On maintient l'agitation pendant 15 heures, et le mélange réactionnel est évaporé à sec. Afin d'éliminer toutes traces de triméthylphosphite on reprend l'huile dans du toluène et évapore à sec et cela par deux fois.L'huile est dissoute dans du dichlorométhane anhydre ; on ajoute 6 équivalents de tétrachlorure de titane et la solution est chauffée à reflux pendant 36 heures en condition anhydre. On refroidit la solution et ajoute, sous agitation, un équivalent d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium jusqu'à neutralisation. TiO2 précipite sous forme d'un solide blanc. On filtre et extrait la solution avec une solution d'acide chlorhydrique 3N, lave la phase aqueuse avec du dichlorométhane, alcalinise avec une base forte et extrait au dichlorométhane, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec pour obtenir 6,2 g d'huile orange claire de 6-méthoxyisoquinoléine.
1H RMN (CDC13) : 3,95 (s, 3H, -OCH3) ; 7,06 (d, J = 2,2, 1H, H5) 7,21 (dd, J = 8,7,
J = 2,2, 1H, H7); 7,55 (d, J = 5,8, 1H, H4); 7,85 (d, J = 8,7, 1H, H8); 8,44 (d, J = 5,8, 1H, H3); 9,11 (s, 1H, H1).
J = 2,2, 1H, H7); 7,55 (d, J = 5,8, 1H, H4); 7,85 (d, J = 8,7, 1H, H8); 8,44 (d, J = 5,8, 1H, H3); 9,11 (s, 1H, H1).
Etape 2
On ajoute 1,2 g de nitrate de potassium à une solution de 1,0 g de 6 méthoxyisoquinoléine préparée précédemment dans 20 ml d'acide sulfurique concentré, le tout étant maintenu dans un bain de glace. Après 1 heure d'agitation, on ajoute de l'eau distillée, puis successivement alcalinise, filtre le précipité et le sèche pour obtenir 1,2 g de cristaux jaunes de 6-méthoxy-5-nitroquinoléine.
On ajoute 1,2 g de nitrate de potassium à une solution de 1,0 g de 6 méthoxyisoquinoléine préparée précédemment dans 20 ml d'acide sulfurique concentré, le tout étant maintenu dans un bain de glace. Après 1 heure d'agitation, on ajoute de l'eau distillée, puis successivement alcalinise, filtre le précipité et le sèche pour obtenir 1,2 g de cristaux jaunes de 6-méthoxy-5-nitroquinoléine.
1H RMN (CDCl3) : 4,08 (s, 3H,-OCH3) ; 7,44 (d, J = 9,1, 1H, H7); 7,52 (d, J = 6,2, 1H, H4); 8,12 (d, J = 9,1, 1H, H8); 8,57 (d, J = 6,2, 1H, H3); 9,20 (d, J = 0,7, 1H,
H1).
H1).
Etape 3
On dissout 0,9 g de dérivé nitré préparé précédemment dans une solution de 40 ml d'acide acétique et de 22 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on ajoute 10,2 g de chlorure d'étain et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures, puis 12 heures à température ambiante. On alcalinise et extrait au dichlorométhane, sèche la phase organique et évapore à sec pour obtenir 0,7 g de cristaux jaunes de l'amine attendue.
On dissout 0,9 g de dérivé nitré préparé précédemment dans une solution de 40 ml d'acide acétique et de 22 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on ajoute 10,2 g de chlorure d'étain et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures, puis 12 heures à température ambiante. On alcalinise et extrait au dichlorométhane, sèche la phase organique et évapore à sec pour obtenir 0,7 g de cristaux jaunes de l'amine attendue.
1H RMN (CDC13) : 3,96 (s, 3H, -OCH3) ; 4,26 (s élargi échangeable par D2O, 2H,
NH2) ; 7,25 (d, J = 9,1, 1H, H7); 7,40 (d, J = 9,1, 1H, H8); 7,48 (d, J = 5,8, 1H, H4) 8,35 (d, J = 6,2, 1H, H3); 9,07 (s, 1H, H1).
NH2) ; 7,25 (d, J = 9,1, 1H, H7); 7,40 (d, J = 9,1, 1H, H8); 7,48 (d, J = 5,8, 1H, H4) 8,35 (d, J = 6,2, 1H, H3); 9,07 (s, 1H, H1).
PREPARATION VIII 6-Méthyl-5-isoquinolylamine (Composé 16)
En procédant selon les Etapes 1 et 2 de la PREPARATION VII précédente et en utilisant le 4-méthylbenzaldéhyde comme réactif de départ on prépare la 6-méthyl-5-isoquinolylamine. On dissout 4,0 g de 6-méthoxy-5nitroquinoléine dans une solution de 80 ml d'acide acétique et de 40 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on ajoute 40,0 g de chlorure d'étain et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures, puis on l'abandonne 12 heures à température ambiante. On filtre les cristaux formés, les reprend dans de l'eau et alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 10 N. On extrait au dichlorométhane, sèche la phase organique et évapore à sec pour obtenir 0,52 g de cristaux jaunes.
En procédant selon les Etapes 1 et 2 de la PREPARATION VII précédente et en utilisant le 4-méthylbenzaldéhyde comme réactif de départ on prépare la 6-méthyl-5-isoquinolylamine. On dissout 4,0 g de 6-méthoxy-5nitroquinoléine dans une solution de 80 ml d'acide acétique et de 40 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on ajoute 40,0 g de chlorure d'étain et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures, puis on l'abandonne 12 heures à température ambiante. On filtre les cristaux formés, les reprend dans de l'eau et alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 10 N. On extrait au dichlorométhane, sèche la phase organique et évapore à sec pour obtenir 0,52 g de cristaux jaunes.
1H RMN (CDC3) : 2,37 (s, 3H, -CH3); 4,18 (s élargi échangeable par D2O, 2H,
NH2) ; 7,29 (d, J = 8,8, 1H, H7), 7,44 (d, J = 8,8, 1H, H4); 7,53 (d, J = 6,2, 1H, H8); 8,49 (d, J = 5,8, 1H, H3); 9,13 (s, 1H, H1).
NH2) ; 7,29 (d, J = 8,8, 1H, H7), 7,44 (d, J = 8,8, 1H, H4); 7,53 (d, J = 6,2, 1H, H8); 8,49 (d, J = 5,8, 1H, H3); 9,13 (s, 1H, H1).
PREPARATION IX 5-Amino-1 -tétrahydropyran-2-ylindole (Composé 17)
Etape 1
A 20 g de 5-nitroindole en solution dans 200 ml de diméthylformamide on additionne, à 0 C, sous atmosphère d'argon, 6,3 g de NaH à 55%. Après 15 minutes d'agitation, à 0 C, on ajoute 27,1 g de chlorure de tétrahydropyranyle au mélange réactionnel. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 1200 ml d'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec.
Etape 1
A 20 g de 5-nitroindole en solution dans 200 ml de diméthylformamide on additionne, à 0 C, sous atmosphère d'argon, 6,3 g de NaH à 55%. Après 15 minutes d'agitation, à 0 C, on ajoute 27,1 g de chlorure de tétrahydropyranyle au mélange réactionnel. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 1200 ml d'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 4/1 (v/v) pour foumir 19 g de 5-nitro-1 -tétrahydropyran-2-ylindole.
1H RMN (DMSO): 1,34-2,12 (m, 6H); 3,67-4,48 (m, 2H); 5,70 (dd, J = 2,0, 10,2 1 H ; 6,75 (d, J = 3,4,1 H) ; 7,72-7,76 (m, 2H); 8,02 (dd, J = 2,2, 9,2,1 H) ; 8,54 (d,
J = 2,2, 1H).
J = 2,2, 1H).
Etape 2
17 g de 5-nitro-1 -tétrahydropyran-2-yl-indole sont dissous dans
170 ml de méthanol puis on ajoute 3 g de Pd 10 % sur charbon puis par petites quantités et à 0 C 20,6 g de formiate d'ammonium. Après 1 heure 30 d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est repris avec 300 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée par 800 ml d'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec.
17 g de 5-nitro-1 -tétrahydropyran-2-yl-indole sont dissous dans
170 ml de méthanol puis on ajoute 3 g de Pd 10 % sur charbon puis par petites quantités et à 0 C 20,6 g de formiate d'ammonium. Après 1 heure 30 d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est repris avec 300 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée par 800 ml d'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec.
On obtient 14,2 g de 5-amino-1-tétrahydropyran-2-ylindole sous forme solide.
Un échantillon est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 3/1 (v/v) pour fournir le composé 17.
1H RMN (DMSO): 1,30-2,20 (m, 6H); 3,59-3,93 (m, 2H); 4,72 (m, 2H); 5,41 (dd,
J = 1,8, 12,0, 1H); 6,16 (d, J = 321H); 6,52 (dd, J = 2,0, 8,6, 1H); 6,66 (d, J = 2,0, ; 1H) ;7,20(ci'J=8,6, 1H) ; 7,27 (d, J = 3,2, 1H).
J = 1,8, 12,0, 1H); 6,16 (d, J = 321H); 6,52 (dd, J = 2,0, 8,6, 1H); 6,66 (d, J = 2,0, ; 1H) ;7,20(ci'J=8,6, 1H) ; 7,27 (d, J = 3,2, 1H).
PREPARATION DES THIOUREES
PREPARATION X N-Napht-1 -yl-N-propyl-thiourée (Composé 18)
Dans un tricol sous argon et maintenu entre 0 et 5 C on introduit 3,9 g de chlorure de benzoyle et 2,1 g de thiocyanate d'ammonium dans de l'acétone anhydre et laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 15 minutes, puis ajoute goutte à goutte 3,9 g de N-napht-1-yl-N-propylamine dissous dans l'acétone.
PREPARATION X N-Napht-1 -yl-N-propyl-thiourée (Composé 18)
Dans un tricol sous argon et maintenu entre 0 et 5 C on introduit 3,9 g de chlorure de benzoyle et 2,1 g de thiocyanate d'ammonium dans de l'acétone anhydre et laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 15 minutes, puis ajoute goutte à goutte 3,9 g de N-napht-1-yl-N-propylamine dissous dans l'acétone.
On chauffe alors le mélange réactionnel à reflux pendant 1 heure, évapore à sec et reprend le résidu dans l'acide chlorhydrique concentré, chauffe à reflux pendant 3 heures et laisse revenir à température ambiante. On extrait les produits organiques à l'éther diéthylique, puis successivement on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 33%, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore à sec et purifie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange hexane/acétate d'éthyle 75/25 (v/v) pour obtenir 3,2 g de cristaux blancs fondant à 170-171"C.
1H RMN (CDCl3) : 0,86 (t, J = 7,3, 3H, -CH2-CH3); 1,68 (m, 2H, -CHzCH3); 3,72 (m, 2H, CHZCH2-CH3) ; 5,58 (m, 2H, NH2) ; 7,37 (d, J = 7,3, 1H, H2); 7,23 (m, 2H, H3 et H8); 7,75-7,80 (m, 2H, H6 et H7); 7,85-7,95 (m, 2H, H4 et H5).)
PREPARATION Xl
N-Propyl-N-quinol-5-ylthiourée (Composé 19)
Dans un tricol monté d'une ampoule à brome, sous argon, on dissout 1,54 g de thiocyanate d'ammonium dans 50 ml d'acétone puis on ajoute goutte à goutte 2,5 ml de chlorure de benzoyle et observe la formation d'un précipité blanc.
PREPARATION Xl
N-Propyl-N-quinol-5-ylthiourée (Composé 19)
Dans un tricol monté d'une ampoule à brome, sous argon, on dissout 1,54 g de thiocyanate d'ammonium dans 50 ml d'acétone puis on ajoute goutte à goutte 2,5 ml de chlorure de benzoyle et observe la formation d'un précipité blanc.
Une fois l'addition complète, on chauffe à 60"C (léger reflux) pendant 15 minutes puis laisse revenir le mélange réactionnel à température ammbiante et ajoute goutte à goutte 3,6 g de N-propyl-N-quinol-5-ylamine (Composé 10). dissous dans 10 ml d'acétone. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures, puis successivement on évapore à sec, ajoute de l'eau, extrait au dichlorométhane et évapore à sec.
On déprotège le composé ainsi obtenu par traitement par 30 ml d'une solution d'ammoniaque à 15 % dans l'éthanol à reflux pendant 1 nuit, puis successivement, on évapore le solvant, extrait au dichlorométhane, sèche sur
Na2SO4 et évapore à sec. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice éluant: acétate d'éthyle/hexane 6/4 (v/v). On isole 1,5 g de poudre jaune de la thiourée attendue.
Na2SO4 et évapore à sec. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice éluant: acétate d'éthyle/hexane 6/4 (v/v). On isole 1,5 g de poudre jaune de la thiourée attendue.
1H RMN (CDCl3) :0,91 (t, J = 3H, -CH3); 1,64-1,79 (m, 2H, -CHCH3) 4,19-4,24 (m, 2H, -NH-CHZ) , 5,73 (sl, 1H, -NH2) , 7,47 (dd, J = 4,2, J = 8,3, 1H, H4) 7,55 (dd, J = 2,3, J = 8,9, 1H, H7); 7,71 (d, J = 2,3, 1H, H5); 8,14-8,22 (m, 2H, H3, H8); 8,97 (dd, J = 1,7, J = 4,2, H2).
En procédant selon la PREPARATION Xl ci-dessus, on prépare la Npropyl-N-quinol-6-ylthiourée (Composé 20).
PREPARATION XII la N-( 1 -Napht-1 -yl-2-méthoxyéthyl)-N-propylthiourée (Composé 21)
Etape 1
1,68 g de thiocyanate d'ammonium sont mis en suspension dans 65 ml d'acétone. Le mélange réactionnel est refroidi dans la glace et additionné de 2,5 ml de chlorure de benzoyle en solution dans 5 ml d'acétone. Après 15 minutes d'agitation, à 5"C, 5,1 g de N-(1 -napht-1 -yl-2-méthoxyéthyl)-N-propylamine en solution dans 60 ml d'acétone sont additionnés goutte à goutte. Après 3 heures d'agitation, entre 5 et 25"C, l'acétone est évaporée à sec, le résidu est repris par du dichlorométhane et la solution est lavée par de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice éluée par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 9/1 (v/v) pour foumir 5,50 g de N'-benzoyl-N-(1 -napht-1 -yl-2-méthoxyéthyl)
N-propylamine.
Etape 1
1,68 g de thiocyanate d'ammonium sont mis en suspension dans 65 ml d'acétone. Le mélange réactionnel est refroidi dans la glace et additionné de 2,5 ml de chlorure de benzoyle en solution dans 5 ml d'acétone. Après 15 minutes d'agitation, à 5"C, 5,1 g de N-(1 -napht-1 -yl-2-méthoxyéthyl)-N-propylamine en solution dans 60 ml d'acétone sont additionnés goutte à goutte. Après 3 heures d'agitation, entre 5 et 25"C, l'acétone est évaporée à sec, le résidu est repris par du dichlorométhane et la solution est lavée par de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice éluée par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 9/1 (v/v) pour foumir 5,50 g de N'-benzoyl-N-(1 -napht-1 -yl-2-méthoxyéthyl)
N-propylamine.
Etape 2
5,50 g du composé préparé précédemment sont dissous dans 100 ml de méthanol puis on ajoute 0,60 ml d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation, à température ambiante, pendant 20 heures. Le méthanol est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice éluée par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 3/1 (v/v) pour fournir 2,19 g de thiourée sous forme de solide jaune.
5,50 g du composé préparé précédemment sont dissous dans 100 ml de méthanol puis on ajoute 0,60 ml d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation, à température ambiante, pendant 20 heures. Le méthanol est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice éluée par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 3/1 (v/v) pour fournir 2,19 g de thiourée sous forme de solide jaune.
PREPARATION Xlii
N-[6-méthoxy-quinol-5-yl] thiourée (Composé 22)
On dissout 1,7 g de thiocyanate d'ammonium dans 50 ml d'acétone puis on ajoute 2,5 ml de chlorure de benzoyle et le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 15 minutes. On ajoute 2,9 g d'amine (Composé 14) dissoute dans 20 ml d'acétone puis on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 30 minutes. On évapore à sec, reprend dans de l'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle.
N-[6-méthoxy-quinol-5-yl] thiourée (Composé 22)
On dissout 1,7 g de thiocyanate d'ammonium dans 50 ml d'acétone puis on ajoute 2,5 ml de chlorure de benzoyle et le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 15 minutes. On ajoute 2,9 g d'amine (Composé 14) dissoute dans 20 ml d'acétone puis on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 30 minutes. On évapore à sec, reprend dans de l'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle.
On déprotège le résidu par traitement par 5 ml d'ammoniaque 33% dans 10 ml d'éthanol à reflux pendant 2 heures.
On sépare le précipité formé par filtration, évapore le filtrat et triture le résidu avec un mélange d'acétate d'éthyle/hexane 75/25 (v/v) pour obtenir 3,5 g de poudre blanche.
1H RMN (CDCl3): 3,93 (s, 3H, -OCH3) ; 7,50-7,53 (m, 1H, H3); 7,70 (d, 1H, J = 9,5, 1H, H7) ; 8,00 (d, J = 9,5, 1H, H4); 8,07 (d, 1H, H8); 8,75 (d, J = 2,5,1 1H, H2).
PREPARATION XIV
N-[6-méthoxyisoquinol-5 yl]thiourée (Composé 23)
La thiourée est préparée dans les conditions normales en utilisant 3,2 g d'amine obtenue précédemment (Composé 15), 1,8 g de thiocyanate d'ammonium et 2,8 ml de chlorure de benzoyle dans l'acétone anhydre. La déprotection est réalisée en milieu basique dans l'ammoniaque à 33% et permet d'obtenir, après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée à l'acétate d'éthyle, 3,24 g de cristaux blancs fondant à 1 86 C.
N-[6-méthoxyisoquinol-5 yl]thiourée (Composé 23)
La thiourée est préparée dans les conditions normales en utilisant 3,2 g d'amine obtenue précédemment (Composé 15), 1,8 g de thiocyanate d'ammonium et 2,8 ml de chlorure de benzoyle dans l'acétone anhydre. La déprotection est réalisée en milieu basique dans l'ammoniaque à 33% et permet d'obtenir, après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée à l'acétate d'éthyle, 3,24 g de cristaux blancs fondant à 1 86 C.
1H RMN (DOM50) : 3,96 (s, 3H, -OCH3) ; 7,55 (m, 4H, où on reconnait à 7,50 (d, J = 6,6, 1H, H4) et à 7,61 (d, J = 9,1, 1H, H7) 2H, -NH2) ; 8,12 (d, 9,1, 1H, H8); 8,42 (d, J = 5,8, 1H, H3); 9,20 (m, 2H, où l'on reconnaità 9,19 (s, 1H, H1); 1H, -NH)
PREPARATION XV
N-[6-méthylisoquinol-5 yl)thiourée (Composé 24)
On dissout 1,7 g de thiocyanate d'ammonium dans 30 ml d'acétone puis on rajoute 2,6 ml de chlorure de benzoyle et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 15 minutes. On ajoute 2,7 g de 6-méthyl-5-isoquinolylamine (Composé 16) dissoute dans 20 ml d'acétone. On chauffe le mélange réactionnel pendant 30 minutes puis évapore à sec.On reprend le résidu dans l'eau et filtre le précipité restant.
PREPARATION XV
N-[6-méthylisoquinol-5 yl)thiourée (Composé 24)
On dissout 1,7 g de thiocyanate d'ammonium dans 30 ml d'acétone puis on rajoute 2,6 ml de chlorure de benzoyle et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 15 minutes. On ajoute 2,7 g de 6-méthyl-5-isoquinolylamine (Composé 16) dissoute dans 20 ml d'acétone. On chauffe le mélange réactionnel pendant 30 minutes puis évapore à sec.On reprend le résidu dans l'eau et filtre le précipité restant.
On déprotège le composé ainsi obtenu par 10 ml d'une solution d'ammoniaque 30 % dans 20 ml d'éthanol à reflux pendant 2 heures. On évapore à sec et triture le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle/hexane 75/25 (v/v) pour obtenir 3,5 g de poudre blanche 1H RMN (CDC13) : 2,38 (s, 3H, -CH3); 3,36 (s, 2H, -NH2) ; 6,58 (s, 1H, -NH-) 7,47-7,60 (m, 2H, H7, H4); 7,98 (m, 1H, H8); 8,50 (m, 1H, H3); 9,26 (s, 1H, H1).
En procédant selon les PREPARATIONS I à XV ci dessus, on prépare en utilisant les produits de départ appropriés les intermédiaires permettant la synthèse des composés (I) selon l'invention.
EXEMPLE 1 4-(2-Chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-(N-napht-1 -yl-N-propylamino)thiazole.
(I) : R1 = Cl; R2 = OCH3 R3 = H; R4 = CH3; R5 = -CH2CH2CH3; n = 0;
On chauffe à reflux pendant 6 heures, une solution contenant 0,5 g de N-napht-1 -yl-N-propyl-thiourée et 0,5 g de 2-bromo-1 -(2-chloro-4- méthoxyphényl)propan-1 -one dans 15 ml de méthanol. On évapore ensuite le mélange réactionnel à sec, puis successivement on reprend le résidu dans l'eau, alcalinise à l'hydroxyde de sodium 33 %, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur
Na2SO4, filtre et concentre sous vide. Le résidu est alors purifié sur colonne de gel de silice éluée à l'acétate d'éthyle pour fournir 0,56 g d'huile jaune.
Na2SO4, filtre et concentre sous vide. Le résidu est alors purifié sur colonne de gel de silice éluée à l'acétate d'éthyle pour fournir 0,56 g d'huile jaune.
1H RMN (CDCl3): 0,97 (t, J = 7,7, 3H, -CHCH3) ; 1,73 (sex, 2H, -CH2-CH3); 2,04 (s, 3H, -CH3); 3,82 (s, 3H, -OCH3) ; 3,90 (m, 2H, -CHCH2-CH3) ; 6,89 (dd, J = 1,8, J = 8,0, 1H, H5arom) ; 7,02 (d, J = 1,8, 1H; Harnm); 7,50-7,70 (m, 4H, H2,
H3, Hg, et H6arom) ; 7,85-8,10 (m, H, H6, H7, H4 et H5).
H3, Hg, et H6arom) ; 7,85-8,10 (m, H, H6, H7, H4 et H5).
EXEMPLE 2
Chlorhydrate du 4-(4-chloro-2-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-(N-propyl-N-quinol-5- ylamino)thiazole.
Chlorhydrate du 4-(4-chloro-2-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-(N-propyl-N-quinol-5- ylamino)thiazole.
(I): R1 = OCH3; R2 = Cl; R3 = H; R4 = CH3; R5 = -CH2CH2CH3; n = 0;
On chauffe à reflux pendant 6 heures, une solution contenant 0,4 g de N-propyl-N-quinol-5-ylthiourée (Composé 18) et 0,5 g de 2-bromo-1 -(4-chîoro-2- méthoxy)propan-1 -one, dans 15 ml d'éthanol. On évapore le mélange réactionnel à sec puis successivement, on reprend le résidu dans l'eau, alcalinise à l'hydroxyde de sodium 33 % et extrait à l'acétate d'éthyle. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice éluée avec le mélange acétate d'éthyle/hexane (1/1 v/v) pour foumir 0,46 g d'huile jaune.
1H RMN (CDCI3) : 0,91 (t, J = 7,3, 3H, -CH3); 1,61-1,78 (m, 2H, CH2-CH3); 2,02 (s, 3H, -CH3 hétérocycle) ; 3,83 (s, 3H, -OCH3) ; 3,97 (t, J = 7,5, 2H, -CH2-N < ) 6,88 (dd, J = 2,5, J = 8,4, 1H, H5); 7,0 (d, J = 2,5, 1H, H3); 7,36 (d, J = 8,5, 1H, H6); 7,46 (dd, J = 4,2, J = 8,6, 1H, H3); ; 7,63 (d, J = 7,2, 1H, H4); 7,80 (t, J = 7,9, 1H, H7); 8,17 (d, J = 8,4, 1H, H6.); 8,33 (d, J = 8,4, 1H, H8); 8,96-8,99 (m, 1H, H2.).
Formation du chlorhydrate:
On ajoute à une solution éthérée de 0,46 g de composé préparé cidessus une solution d'éther diéthylique saturée en acide chlorhydrique gazeux. On sépare une poudre orange par filtration , puis on recristallise dans I'isopropanol pour obtenir le chlorhydrate attendu fondant à 142 C.
On ajoute à une solution éthérée de 0,46 g de composé préparé cidessus une solution d'éther diéthylique saturée en acide chlorhydrique gazeux. On sépare une poudre orange par filtration , puis on recristallise dans I'isopropanol pour obtenir le chlorhydrate attendu fondant à 142 C.
1H RMN (CDCl3) : 0,85 (t, J = 7,2, 3H, -CH2-CH3) ; 1,62 (sex, J = 7,2, 2H, CH
CH3); 1,99 (s, -CH3); 3,78 (s, 3H, -OCH3); 3,92 (t, J = 7,2, 2H, -N-CH2-CH2) 6,95 (dd, J = 8,4, J = 2,2, 1H, H5ph) ; 7,08 (d, J = 2,2, 1H, H3ph); 7,30 (d, J = 8,4, 1H, H6ph) ; 7,80-8,00 (m, 2H, H3 et H4); 8,09 (t, J = 7,8, 1H, H7); 8,36 (d, J = 8,1, 1H, H6); 8,70 (d, J = 8,4, 1H, H8); 9,20 (d, J = 4,4, 1H, H2').
CH3); 1,99 (s, -CH3); 3,78 (s, 3H, -OCH3); 3,92 (t, J = 7,2, 2H, -N-CH2-CH2) 6,95 (dd, J = 8,4, J = 2,2, 1H, H5ph) ; 7,08 (d, J = 2,2, 1H, H3ph); 7,30 (d, J = 8,4, 1H, H6ph) ; 7,80-8,00 (m, 2H, H3 et H4); 8,09 (t, J = 7,8, 1H, H7); 8,36 (d, J = 8,1, 1H, H6); 8,70 (d, J = 8,4, 1H, H8); 9,20 (d, J = 4,4, 1H, H2').
EXEMPLE 3 4-(2,4-Dichlorophényl)-5-méthyl-2-[N-(1 -napht-2-yl-2-méthoxy)éthyl-Npropylamino]thiazole.
(I)= R1 =R2=Cl; R3=H; R4=CH3; R5=-CH2CH2CH3; n = ; R6=-
CH2OCH3;
CH2OCH3;
On dissout 0,93 g de 2-bromo-1-(2,4-dichlorophényl)propan-1-one, 1 g N-(1-napht-2-yl-2-méthoxyéthyl)-N-propylthiourée et 0,47 ml de triéthylamine dans 20 ml d'éthanol et chauffe le mélange réactionnel pendant 3 heures à 70 C.
On élimine l'éthanol par évaporation puis successivement on additionne de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche les phases organiques sur Na2SO4, filtre et concentre sous vide. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 (v/v) pour fournir 0,9 g du produit attendu dont on prépare le chlorhydrate; F = 50 C.
1H RMN (DMSO) : 0,73 (m, 3H); 1,12-1,59 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 3,35 (s, 3H); 3,31-3,46 (m, 2H); 3,97-4,23 (m, 2H); 5,48-5,60 (m, 1H); 7,48-7,95 (m, 10H).
EXEMPLE 4
Oxalate du 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-2-[N-(6-méthoxyisoquinol-5-yl)-N- propylamino]thiazole.
Oxalate du 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-2-[N-(6-méthoxyisoquinol-5-yl)-N- propylamino]thiazole.
(I) : R1 = R2 = Cl; R3 = H; R4 = CH3; R5 = -CH2CH2CH3; n = 0;
Etape 1
On chauffe à reflux une solution méthanolique contenant 0,5 g de N [6-méthoxyisoquinol-5-yllthiourée (Composé 22) et 0,6 g de 2-bromo-1-(2,4 dichlorophényl)propan-l -one. On évapore le mélange à sec, reprend le résidu dans une solution saturée en bicarbonate de potassium puis extrait au dichlorométhane, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec pour obtenir 0,3 g de cristaux jaunes pâles fondant à 187-188 C.
On chauffe à reflux une solution méthanolique contenant 0,5 g de N [6-méthoxyisoquinol-5-yllthiourée (Composé 22) et 0,6 g de 2-bromo-1-(2,4 dichlorophényl)propan-l -one. On évapore le mélange à sec, reprend le résidu dans une solution saturée en bicarbonate de potassium puis extrait au dichlorométhane, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec pour obtenir 0,3 g de cristaux jaunes pâles fondant à 187-188 C.
1H RMN (CDCl3):1,99 (s, 3H, -CH3); 4,02 (s, 3H, OCH3); 6,52 (dd, J = 8,4, J = 8,4, J = 1,8, 1H, H) ; 6,87 (d, J = 1,8, 1H, Ha); 7,03 (d, J = 8,4, 1H, Hc) ; 7,39 (d, J = 9,1, 1H, H7); 7,71 (d, J = 5,8, 1H, H4); 7,94 (d, J = 9,1, 1H, H8); 8,40 (d, J = 6,2, 1H, H3); 9,15 (s, 1H, H1).
Etape 2
On ajoute à une solution de 0,3 g d'amine préparée précédemment selon l'Etape 1 dans 50 ml de diméthylformamide anhydre 0,05 g de NaH à 55% et laisse le mélange réactionnel sous agitation et sous argon pendant 15 minutes, avant d'ajouter 0,3 ml de 1 -bromopropane. On chauffe ensuite le mélange à 80 C pendant 2 heures, puis rajoute 1 équivalent de NaH et 1 équivalent de bromopropane et laisse le mélange réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. On évapore à sec, reprend le résidu dans une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium et extrait au dichlorométhane.
On ajoute à une solution de 0,3 g d'amine préparée précédemment selon l'Etape 1 dans 50 ml de diméthylformamide anhydre 0,05 g de NaH à 55% et laisse le mélange réactionnel sous agitation et sous argon pendant 15 minutes, avant d'ajouter 0,3 ml de 1 -bromopropane. On chauffe ensuite le mélange à 80 C pendant 2 heures, puis rajoute 1 équivalent de NaH et 1 équivalent de bromopropane et laisse le mélange réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. On évapore à sec, reprend le résidu dans une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium et extrait au dichlorométhane.
On évapore à sec et purifie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol 9/1 (v/v) pour obtenir 0,3 g d'huile visqueuse.
1H RMN (CDCl3) : 0,86 (t, J = 7,3, 3H, -CH2-CH3) ; 1,61 (sex, J = 7,3, 2H, -CH
CH3); 1,99 (s, 3H, -CH3); 3,80 (m, 2H, -N-CHr); 4,02 (s, 3H, -OCH3) ; 7,25 (dd,
J = 8,4, J = 2,1, 1H, Hb) ; 7,40 (ci' J = J=8,4, 1Hc) ; 7,43 (d, J = 2,1, 1H, Ha); 7,44 (d, J = 9,1, 1H, H7) 7,68 (d, J = 5,8, 1H, H4); 8,03 (d, J = 9,1, 1H, H8); 8,46 (d, J = 5,8, 1H, H3); 9,19 (s, 1H, H1).
CH3); 1,99 (s, 3H, -CH3); 3,80 (m, 2H, -N-CHr); 4,02 (s, 3H, -OCH3) ; 7,25 (dd,
J = 8,4, J = 2,1, 1H, Hb) ; 7,40 (ci' J = J=8,4, 1Hc) ; 7,43 (d, J = 2,1, 1H, Ha); 7,44 (d, J = 9,1, 1H, H7) 7,68 (d, J = 5,8, 1H, H4); 8,03 (d, J = 9,1, 1H, H8); 8,46 (d, J = 5,8, 1H, H3); 9,19 (s, 1H, H1).
Formation de l'oxalate
On ajoute 0,06 g d'acide oxalique dissous dans un minimum d'isopropanol à une solution éthérée avec 0,3 g d'aminothiazole préparé précédemment selon l'Etape 2. Le précipité obtenu est recristallisé dans l'isopropanol pour foumir des cristaux jaunes pâles fondant à 162-163 C.
On ajoute 0,06 g d'acide oxalique dissous dans un minimum d'isopropanol à une solution éthérée avec 0,3 g d'aminothiazole préparé précédemment selon l'Etape 2. Le précipité obtenu est recristallisé dans l'isopropanol pour foumir des cristaux jaunes pâles fondant à 162-163 C.
1H RMN (DMSO): 0,82 (t, J = 7,3, 3H, -CH2-CH3); 1,57 (sex, J = 7,3, 2H, -CH
CH3); 1,96 (s, 3H, -CH3); 3,75 (m, 2H, -N-CHr); 4,00 (s, 3H, -OCH3); 7,46 (m, 2H, Hb et Hc) ; 7,57 (d, J = 6,2, 1H, H4); 7,66 (d, J = 1,1, 1H, Ha); 7,78 (d, J = 8,7, 1H, H7); 8,30 (d, J = 9,1, 1H, H8); 8,45 (d, J = 5,5, 1H, H3); 9,31 (s, 1H, H1).
CH3); 1,96 (s, 3H, -CH3); 3,75 (m, 2H, -N-CHr); 4,00 (s, 3H, -OCH3); 7,46 (m, 2H, Hb et Hc) ; 7,57 (d, J = 6,2, 1H, H4); 7,66 (d, J = 1,1, 1H, Ha); 7,78 (d, J = 8,7, 1H, H7); 8,30 (d, J = 9,1, 1H, H8); 8,45 (d, J = 5,5, 1H, H3); 9,31 (s, 1H, H1).
EXEMPLE 5
Oxalate du 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(6-méthylisoquinol-5-yl)-N- propylamino]thiazole (I) R1 = Cl; R2 = OCH3; R3 = H; R4 = CH3; R5 = -CH2CH2CH3; n = 0;
Oxalate du 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(6-méthylisoquinol-5-yl)-N- propylamino]thiazole (I) R1 = Cl; R2 = OCH3; R3 = H; R4 = CH3; R5 = -CH2CH2CH3; n = 0;
Etape 1
On dissout 1,5 g de N-[6-méthylisoquinol-5-yl)]thiourée (Composé 23) dans 40 ml de méthanol puis on ajoute 2,1 g de (2-chloro-4 méthoxyphényl)propan-1 -one et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 12 heures. On évapore à sec, reprend dans une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée, puis successivement extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur
Na2SO4, filtre et concentre sous vide.On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/hexane 75/25 (v/v) pour obtenir après concentration des fractions pures 1,3 g de poudre jaune de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(6-méthylisoquinol-5-yl)-amino] thiazole.
On dissout 1,5 g de N-[6-méthylisoquinol-5-yl)]thiourée (Composé 23) dans 40 ml de méthanol puis on ajoute 2,1 g de (2-chloro-4 méthoxyphényl)propan-1 -one et chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 12 heures. On évapore à sec, reprend dans une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée, puis successivement extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur
Na2SO4, filtre et concentre sous vide.On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/hexane 75/25 (v/v) pour obtenir après concentration des fractions pures 1,3 g de poudre jaune de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(6-méthylisoquinol-5-yl)-amino] thiazole.
1H RMN (CDCI3) 1, 95 (s, 3H, -CH3); 2,52 (s, 3H, -CH3); 3,57 (s, 3H, -OCH3) 5,96 (dd, J = 8,4, J = 1,8, 1H, H4); 6,23 (d, J = 1,8, 1H, H2); 6,86 (d, J = 8,4, 1H, Hs); 7,45 (d, J = 8,4, 1H, H7); 7,79 (m, 2H, H4, H8); 8,44 (d, J = 5,8, 1H, H3); 9,16 (s, 1H, H1).
Etape 2
On ajoute à une solution de 0,2 g de NaH à 55 % dans 20 ml de diméthylformamide anhydre 1,3 g d'amine précédente préparée selon I'Etape 1 et laisse le mélange réactionnel sous agitation et sous argon pendant 15 minutes, avant de rajouter 0,6 ml de 1-bromopropane. On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 1 heure, on ajoute 100 ml d'une solution de NH4CI saturée puis successivement on extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave cette phase avec une solution de NaCI saturée, évapore à sec et purifie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange acétate d'éthyle/hexane 25/75 (v/v) pour obtenir après concentration des fractions pures 0,8 g d'huile jaune.
On ajoute à une solution de 0,2 g de NaH à 55 % dans 20 ml de diméthylformamide anhydre 1,3 g d'amine précédente préparée selon I'Etape 1 et laisse le mélange réactionnel sous agitation et sous argon pendant 15 minutes, avant de rajouter 0,6 ml de 1-bromopropane. On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 1 heure, on ajoute 100 ml d'une solution de NH4CI saturée puis successivement on extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave cette phase avec une solution de NaCI saturée, évapore à sec et purifie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange acétate d'éthyle/hexane 25/75 (v/v) pour obtenir après concentration des fractions pures 0,8 g d'huile jaune.
1H RMN (CDC13) : 0,88 (t, J = 7,3, 3H, -CH2-CH3) ; 1,66-1,78 (m, 2H-CHrCH,) 2,03 (s, 3H, -CH3); 2,52 (s, 3H-CH3) ; 3,87-3,90 (m, 2H, -N-CH); 4,86 (s, 3H OCH3) ; 6,86 (dd, J = 8,4, J = 2,5,1 H, H5); 7,00 (d, J = 2,5, 1H, H3). .7,39 (d, J = 8,8, 1H, H6) ;7,57 (d, J = 8,4, 1H, H7); 7,70 (d, J = 5,8, 1H, H4); 7,94 (d, J = 8,4, 1H, H8); 8,54 (d,J J = 5,8, 1H, H3 H3); 9,27 (s, 1H, H1).
Formation de I'oxalate
On ajoute 0,16 g d'acide oxalique dissous dans un minimum d'isopropanol à une solution de 0,8 g d'aminothiazole préparé précédemment selon
I'Etape 2 dans un minimum d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir des cristaux jaunes du produit attendu.
On ajoute 0,16 g d'acide oxalique dissous dans un minimum d'isopropanol à une solution de 0,8 g d'aminothiazole préparé précédemment selon
I'Etape 2 dans un minimum d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir des cristaux jaunes du produit attendu.
1H RMN (DMSO): 0,82 (t, J = 7,3 3H, -CH2-CH3) ; 1,64 (m, 2H-CH2-CH3) ; 1,96 (s, 3H, -CH3), 2,44 (s, 3H, -CH3); 3,76-3,79 (m, 2H, -N-C H2) ; 3,79 (s, 3H, OCH3) ; 6,94 (dd, J = 2,5, J = 8,4, 1H, H5); 7,08 (d, J = 2,5, 1H, H3); 7,33 (d, J = 8,8, 1H, H6); 7,62 (d, J = 8,4, 1H, H7); 7,72 (d, J = 5,8, 1H, H4); 8,15 (d, J = 9,1, 1H, H8); 8,53 (ci' J = 5,5, 1H, H3) 9,38 (s, 1H, H1).
EXEMPLE 6
Oxalate du 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-2-[N-(1-(cyclopropyl)-1-(quinol-4- yl)méthyl)-N-propylamino]thiazole.
Oxalate du 4-(2,4-dichlorophényl)-5-méthyl-2-[N-(1-(cyclopropyl)-1-(quinol-4- yl)méthyl)-N-propylamino]thiazole.
(I): R1 = R2 = Cl; R3 = H; R4 = CH3; R5 = -CH2CH2CH3; n = 1;
Etape 1
Dans un ballon muni d'un Dean Stark, on dissout 3,0 g de 4-quinoléinecarboxaldéhyde et 5,0 g de 2-amino-4-(2,4-dichlorophényl)-5méthylthiazole dans 50 ml de benzène. Le mélange réactionnel est maintenu a reflux pendant 24 heures. On évapore à sec, reprend dans une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et extrait au dichlorométhane. On évapore à sec, et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée à l'acétate d'éthyle + 2 % de triéthylamine.
Dans un ballon muni d'un Dean Stark, on dissout 3,0 g de 4-quinoléinecarboxaldéhyde et 5,0 g de 2-amino-4-(2,4-dichlorophényl)-5méthylthiazole dans 50 ml de benzène. Le mélange réactionnel est maintenu a reflux pendant 24 heures. On évapore à sec, reprend dans une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et extrait au dichlorométhane. On évapore à sec, et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée à l'acétate d'éthyle + 2 % de triéthylamine.
La concentration des fractions pures fournit 8,2 g de cristaux jaune vif fondant à 140-141 0C de 4-(2 ,4-dichlorophényl)-5-méthyl-2-(N-(quinol-4-yl-méthyl)imino)thiazole.
1H RMN (CDCI3) :2,27 (s, 3H, -CH3); 7,23 (dd, J = 7,6, J = 1,8, 1H, Hb) 7,29 (d,
J = 7,6, 1H, Hc) 7,43 (d, J = 1,8, 1H, Ha); 7,53 -(-td, J = 8,4, J = 1,4, 1H, Hg) 7,65 (td, J = 8,4, J = 1,4, 1H, H4); 7,84 (d, J = 4,4, 1H, H2); 8,07 (d, J = 8,4, 1H, H3); 8,75 (d, J = 8,4,1 1H, H6); 8,92 (d, J = 4,4,1 1H, H1); 9,51 (s, 1H, -N=CH-).
J = 7,6, 1H, Hc) 7,43 (d, J = 1,8, 1H, Ha); 7,53 -(-td, J = 8,4, J = 1,4, 1H, Hg) 7,65 (td, J = 8,4, J = 1,4, 1H, H4); 7,84 (d, J = 4,4, 1H, H2); 8,07 (d, J = 8,4, 1H, H3); 8,75 (d, J = 8,4,1 1H, H6); 8,92 (d, J = 4,4,1 1H, H1); 9,51 (s, 1H, -N=CH-).
Etape 2
Dans un tricol maintenu sous argon, on ajoute lentement 8,5 g d'imine préparée précédemment selon I'Etape 1 diluée dans du tétrahydrofurane anhydre à une solution contenant un organomagnésien obtenu à partir de 1,0 g de magnésium et de 4,8 g de bromure de cyclopropyle. On détruit l'excès de magnésien par addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther diéthylique. On évapore à sec et purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée à l'acétate d'éthyle pour obtenir, après concentration des fractions pures, 5,1 g d'huile jaune très visqueuse de 4-(2,4dichlorophényl)-5 méthyl-2-[N-(1 -(cyclopropyl)-1 -(-quinol-4yl)-méthyl)amino]thiazole.
Dans un tricol maintenu sous argon, on ajoute lentement 8,5 g d'imine préparée précédemment selon I'Etape 1 diluée dans du tétrahydrofurane anhydre à une solution contenant un organomagnésien obtenu à partir de 1,0 g de magnésium et de 4,8 g de bromure de cyclopropyle. On détruit l'excès de magnésien par addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther diéthylique. On évapore à sec et purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée à l'acétate d'éthyle pour obtenir, après concentration des fractions pures, 5,1 g d'huile jaune très visqueuse de 4-(2,4dichlorophényl)-5 méthyl-2-[N-(1 -(cyclopropyl)-1 -(-quinol-4yl)-méthyl)amino]thiazole.
1H RMN (CDCl3) : 0,40-0,65 (m, 4H, -CHrCH2) ; 1,15-1,35 (m, 1H, -CH-CH-CH2) ; 2,03 (s, 3H, -CH3); 4,93 (dd, J = 8,1, J = 3,9, 1H, -NH-CH-) ; 6,31 (d, J = 4,0, 1H, -NH-CH-) ; 7,23 (dd, J = 7,6, J = 1,8,1 H, Hb) ; 7,29 (d, J = 8,4, 1H, Hc) ; 7,43 (d, J = 1,8, 1H, Ha) ; 7,53, J = 8,4, J = 1,4, 1H, H5); 7,65 (td, J = 8,4, J = 1,4, 1H, H4); 7,84 (d, J = 4,4, 1H, H2); 8,07 (d, J = 8,4, 1H, H3); 8,75 (d, J = 8,4, 1H, H6); 8,92 (d,J=4,4, 1H, H1).
Etape 3
On ajoute à une solution de 5,46 g d'amine préparée selon l'étape 2 dans 50 ml de diméthylformamide anhydre 0,6 g de NaH à 55% et on laisse le mélange réactionnel sous agitation et sous argon pendant 15 minutes, avant d'ajouter 1,8 g de 1-bromopropane. On chauffe le mélange réactionnel à 80"C pendant 2 heures, ajoute un équivalent de NaH et 1 équivalent de bromopropane et laisse sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. On évapore à sec, reprend dans une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium et extrait au dichlorométhane. On évapore à sec et purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée à l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,79 g d'huile incolore du produit attendu.
On ajoute à une solution de 5,46 g d'amine préparée selon l'étape 2 dans 50 ml de diméthylformamide anhydre 0,6 g de NaH à 55% et on laisse le mélange réactionnel sous agitation et sous argon pendant 15 minutes, avant d'ajouter 1,8 g de 1-bromopropane. On chauffe le mélange réactionnel à 80"C pendant 2 heures, ajoute un équivalent de NaH et 1 équivalent de bromopropane et laisse sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. On évapore à sec, reprend dans une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium et extrait au dichlorométhane. On évapore à sec et purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée à l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,79 g d'huile incolore du produit attendu.
1H RMN (CDCl3) : 0,35-0,75 (m, 7H où on reconnait à 0,71 (t, J = 7,6, 3H, -CH2
CH3); -CH2rCH2) ; 1,15-1,35 (m, 1H, CH-CH-CH2); 1,68 (sex, J = 7,6, 2H-CHr
CH3); 2,10 (s, 3H, -CH3); 3,14 (m, J = 7,6, 2H, -N-CH2); 5,58 (d, J = 9,9, 1H, -N
CH-); 7,20 (dci' J = 8,4, J = 1,8,1 H, Hb) ; 7,29, J = 8,4,1 H, Hc) ; 7,35 (tci' J = 8,4, J = 1,4, 1H, H5); 7,40 (d, J = 1,8, 1H, Ha) 7,55 (td, J = 8,4, J = 1,4, 1H, H4); 7,65 (d,
J = 4,4, 1Hn, H2); 8,01 (d, J = 8,4, 1H, H3); 8,15 (d, J = 8,4, 1H, H6); 8,84 (d, J = 4,4, 1H, H1).
CH3); -CH2rCH2) ; 1,15-1,35 (m, 1H, CH-CH-CH2); 1,68 (sex, J = 7,6, 2H-CHr
CH3); 2,10 (s, 3H, -CH3); 3,14 (m, J = 7,6, 2H, -N-CH2); 5,58 (d, J = 9,9, 1H, -N
CH-); 7,20 (dci' J = 8,4, J = 1,8,1 H, Hb) ; 7,29, J = 8,4,1 H, Hc) ; 7,35 (tci' J = 8,4, J = 1,4, 1H, H5); 7,40 (d, J = 1,8, 1H, Ha) 7,55 (td, J = 8,4, J = 1,4, 1H, H4); 7,65 (d,
J = 4,4, 1Hn, H2); 8,01 (d, J = 8,4, 1H, H3); 8,15 (d, J = 8,4, 1H, H6); 8,84 (d, J = 4,4, 1H, H1).
Formation de l'oxalate
On ajoute à 0,1 g d'acide oxalique dilué dans un minimum d'isopropanol à une solution d'éther diéthylique contenant 0,8 g d'aminothiazole préparé précédemment selon l'Etape 3 puis on recristallise le précipité obtenu dans l'isopropanol pour obtenir des cristaux jaunes fondant à 164-165"C.
On ajoute à 0,1 g d'acide oxalique dilué dans un minimum d'isopropanol à une solution d'éther diéthylique contenant 0,8 g d'aminothiazole préparé précédemment selon l'Etape 3 puis on recristallise le précipité obtenu dans l'isopropanol pour obtenir des cristaux jaunes fondant à 164-165"C.
1H RMN (DMSO): 0,35-0,75 (m, 7H où on reconnait à 0,71 (t, J = 7,6, 3H, -CH2
CH3); -CHrCH2) ; 1,15-1,35 (m, 1H, CH-CH-CH2); 1,68 (sex, J = 7,6, 2H-CHr
CH3); 2,10 (s, 3H, -CH3); 3,14 (m, J = 7,6, 2H, -N-CH2); ; 5,46 (d, J = 10,2, 1H, -N
CH-) ; 7,30-7,50 (m, 3H, Ha, Hb et Hc) ; 7,65-7,80 (m, 2H, H5 et H4); 7,92 (d, J = 3,6, 1H, H2); 8,02 (d, J = 7,7, 1H, H3); 8,21 (d, J = 8,4, 1H, H6); 8,95 (d, J = 3,6, 1H, H1)
EXEMPLE 7 4-(2-Chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-(N( 1 -méthylindol-5-yl)-Npropylamino)thiazole (I ) R1 = Cl; R2 = OCH3; R3 = H; R4 = CH3;R5 = -CH2CH2CH3 ; n = 0;
CH3); -CHrCH2) ; 1,15-1,35 (m, 1H, CH-CH-CH2); 1,68 (sex, J = 7,6, 2H-CHr
CH3); 2,10 (s, 3H, -CH3); 3,14 (m, J = 7,6, 2H, -N-CH2); ; 5,46 (d, J = 10,2, 1H, -N
CH-) ; 7,30-7,50 (m, 3H, Ha, Hb et Hc) ; 7,65-7,80 (m, 2H, H5 et H4); 7,92 (d, J = 3,6, 1H, H2); 8,02 (d, J = 7,7, 1H, H3); 8,21 (d, J = 8,4, 1H, H6); 8,95 (d, J = 3,6, 1H, H1)
EXEMPLE 7 4-(2-Chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-(N( 1 -méthylindol-5-yl)-Npropylamino)thiazole (I ) R1 = Cl; R2 = OCH3; R3 = H; R4 = CH3;R5 = -CH2CH2CH3 ; n = 0;
Etape 1
10,9 g de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1 tétrahydropyran-2-yl)indol-5-ylamino]-thiazole sont dissous dans 110 ml de diméthylformamide. On additionne, à 0 C, 1,06 g d'hydroxyde de sodium à 60 % dans l'huile puis 3,2 ml de bromure de propyle.
10,9 g de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1 tétrahydropyran-2-yl)indol-5-ylamino]-thiazole sont dissous dans 110 ml de diméthylformamide. On additionne, à 0 C, 1,06 g d'hydroxyde de sodium à 60 % dans l'huile puis 3,2 ml de bromure de propyle.
Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur 500 ml d'eau et extrait avec 3 fois 250 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 3 fois 200 ml d'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice éluée par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 3/1 (v/v).
On obtient 10,17 g de produit attendu (85%).
1H RMN (CDCl3) : 0,90 (m, 3H); 1,57-1,75 (m, 6H); 2,02 (s, 3H); 1,95-2,25 (m, 2H); 3,70-4,17 (m, 7H); 5,50 (dd, J = 2,6,10,0, 1H); 6,54-7,61 (m, 8H).
Etape 2
A 6,6 g de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1 -tétrahydro pyran-2-yl)indol-5-yl-N-propylamino]thiazole en solution dans 50 ml de méthanol ont ajoute 8 ml d'une solution à 35 % d'acide chlorhydrique. Le mélange réactionnel est agité pendant 74 heures puis il est dilué par de l'eau et neutralisé par une solution d'hydroxyde de sodium à 30 %. Le mélange est extrait par du dichlorométhane. La phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un gradient par palier de 10 à 50 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane.On isole 3,5 g de produit protégé et 0,85 g du produit attendu sous forme de solide blanc; F = 154"C.
A 6,6 g de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1 -tétrahydro pyran-2-yl)indol-5-yl-N-propylamino]thiazole en solution dans 50 ml de méthanol ont ajoute 8 ml d'une solution à 35 % d'acide chlorhydrique. Le mélange réactionnel est agité pendant 74 heures puis il est dilué par de l'eau et neutralisé par une solution d'hydroxyde de sodium à 30 %. Le mélange est extrait par du dichlorométhane. La phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un gradient par palier de 10 à 50 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane.On isole 3,5 g de produit protégé et 0,85 g du produit attendu sous forme de solide blanc; F = 154"C.
1H RMN (CDC13) : 0,92 (m, 3H); 1,58-1,73 (m, 2H); 2,01 (s, 3H); 3,81-4,0 (m, 8H); 6,51 (d, J = 2,8, 1H); 6,85 (dd, J = 2,2, 8,4, 1H); 6,99 (d, J = 2,0, 1H); 7,097,20 (m, 2H); 7,35-7,40 (m, 2H); 7,62 (s, 1H).
Etape 3 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1 -méthylindol-5-yl)N propylaminojthiazole.
A 0,39 g de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(indol-5-yl)N- propylamino]thiazole précédemment obtenu en solution dans 5 ml de diméthylformamide, sont ajoutés, à 4"C, 45 mg d'hydrure de sodium 55 % dans l'huile puis 0,12 ml d'iodure de méthyle. Après 5 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans l'eau glacée. Le mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 (v/v). Le produit attendu est isolé sous forme de solide blanc; F = 146"C.
1H RMN (DMSO): 0,83 (m, 3H); 1,42-1,65 (m, 2H); 1,96 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 3,59-3,89 (m, 2H); 6,35 (d, J = 3,2, 1H); 6,94 (dd, J = 2,6, 8,6,1 H) ; 7,02-7,08 (m, 2H); 7,31 (d, J = 8,5, 1H); 7,38-7,42 (m, 1H); 7,43 (d, J = 8,6, 1H); 7,55 (d, J = 2,0, H).
EXEMPLES 8 et 9 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-[(1 -propyl)indazol-6-yl]-N-propylamino] thiazole (exemple 8) et 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-[(2-propyl) indazol-6-yl]-N-propylamino]thiazole (exemple 9) (I ) R1 = Cl; R2=OCH3; R3 = H; R4 = CH3; R5=-CH2CH2CH3;n=0;
(EXEMPLE 8)
(EXEMPLE 9)
A 0,94 g de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-indazol-6-ylamino]thiazole en solution dans 20 ml de diméthylformamide sont additionnés, à 0 C, 240 mg d'hydrure de sodium à 55% en suspension dans l'huile puis, après 10 minutes d'agitation, 0,55 ml de bromure de propyle.Après 1 heure 30 d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 100 ml d'eau glacée et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 4 fois 100 ml d'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 4/1 (v/v).
(EXEMPLE 8)
(EXEMPLE 9)
A 0,94 g de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-indazol-6-ylamino]thiazole en solution dans 20 ml de diméthylformamide sont additionnés, à 0 C, 240 mg d'hydrure de sodium à 55% en suspension dans l'huile puis, après 10 minutes d'agitation, 0,55 ml de bromure de propyle.Après 1 heure 30 d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 100 ml d'eau glacée et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 4 fois 100 ml d'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 4/1 (v/v).
On obtient 340 mg de 4-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(1 - propyl)indazol-6-yl-N-propylamino]thiazole sous forme d'huile et 280 mg de 4-(2 chloro-4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-[N-(2-propyl)indazol-6-yl-N- propylamino]thiazole sous forme d'huile.
1H RMN (CDC13) Exemple 8:0,88-1,08 (m, 6H); 1,62-1,81 (m, 2H); 1,95-2,14 (m, 5H); 3,81 (s, 3H); 3,90-3,98 (m, 2H); 4,36 (t, J = 7,0, 2H); 6,84 (dd, J = 2,6, 8,4, 1H); 6,97 (d, J = 2,4, 1H); 7,10 (dd, J = 1,7, 8,9, 1H); 7,33 (d, J = 8,6, 1H); 7,697,88 (m, 2H); 7,90 (s, 1H).
1H RMN (CDC13) Exemple 9 : 0,89-0,98 (m, 6H); 1,63-1,82 (m, 2H); 1,83-2,05 (m,
J = 7,0, 2H); 2,08 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,93-4,00 (m, 2H); 4,32 (t, J = 7,0, 2H); 6,85 (dd, J = 2,6, 8,4, 1H); 6,98 (d, J = 2,6, 1H); 7,14 (dd, J = 1,8, 8,6, 1H); 7,34 (ci' J = 8,6, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,75 (ci' J = 8,6, 1H); 7,98 (s, 1H).
J = 7,0, 2H); 2,08 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,93-4,00 (m, 2H); 4,32 (t, J = 7,0, 2H); 6,85 (dd, J = 2,6, 8,4, 1H); 6,98 (d, J = 2,6, 1H); 7,14 (dd, J = 1,8, 8,6, 1H); 7,34 (ci' J = 8,6, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,75 (ci' J = 8,6, 1H); 7,98 (s, 1H).
TABLEAU I
<tb> Numéro
<tb> Exemple <SEP> -R1 <SEP> -R2 <SEP> Z <SEP> Voie <SEP> F; <SEP> C, <SEP> sel
<tb> <SEP> 10 <SEP> OCH3 <SEP> Cl <SEP> N1 <SEP> A <SEP> 142, <SEP> HCI
<tb> <SEP> il <SEP> OCH3 <SEP> Br <SEP> r <SEP> A <SEP> 148, <SEP> H2C204
<tb> <SEP> 12 <SEP> Br <SEP> OCH3 <SEP> N <SEP> A <SEP> 159,
<tb> <SEP> 13 <SEP> OCH3 <SEP> Cl <SEP> < 3 <SEP> A <SEP> 159, <SEP> H2C204
<tb> <SEP> 14 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> - <SEP> A <SEP> 172, <SEP> H2C204
<tb> <SEP> 15 <SEP> CI <SEP> CH3 <SEP> N <SEP> A <SEP> 167, <SEP> H2C204
<tb> <SEP> 16 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> N <SEP> A <SEP> 182, <SEP> H2C2 4
<tb> <SEP> 17 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> N1 <SEP> A <SEP> 119, <SEP> H2C204
<tb> <SEP> 18 <SEP> OCH3 <SEP> Cl <SEP> Èî <SEP> A <SEP> -,base
<tb>
<tb> Exemple <SEP> -R1 <SEP> -R2 <SEP> Z <SEP> Voie <SEP> F; <SEP> C, <SEP> sel
<tb> <SEP> 10 <SEP> OCH3 <SEP> Cl <SEP> N1 <SEP> A <SEP> 142, <SEP> HCI
<tb> <SEP> il <SEP> OCH3 <SEP> Br <SEP> r <SEP> A <SEP> 148, <SEP> H2C204
<tb> <SEP> 12 <SEP> Br <SEP> OCH3 <SEP> N <SEP> A <SEP> 159,
<tb> <SEP> 13 <SEP> OCH3 <SEP> Cl <SEP> < 3 <SEP> A <SEP> 159, <SEP> H2C204
<tb> <SEP> 14 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> - <SEP> A <SEP> 172, <SEP> H2C204
<tb> <SEP> 15 <SEP> CI <SEP> CH3 <SEP> N <SEP> A <SEP> 167, <SEP> H2C204
<tb> <SEP> 16 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> N <SEP> A <SEP> 182, <SEP> H2C2 4
<tb> <SEP> 17 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> N1 <SEP> A <SEP> 119, <SEP> H2C204
<tb> <SEP> 18 <SEP> OCH3 <SEP> Cl <SEP> Èî <SEP> A <SEP> -,base
<tb>
<tb> Numéro
<tb> Exemple <SEP> -R1 <SEP> -R2 <SEP> Z <SEP> Voie <SEP> F;<SEP> C, <SEP> sel
<tb> <SEP> 19 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> Èî <SEP> A <SEP> huile, <SEP> base
<tb> <SEP> 20 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> ÉlÔN1 <SEP> A <SEP> 211, <SEP> HCI
<tb> <SEP> H3co
<tb> <SEP> 21 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> IN <SEP> B <SEP> 101,H2C2O4
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> H3CO <SEP> 1
<tb> <SEP> 22 <SEP> OCH3 <SEP> Cl <SEP> mN <SEP> B <SEP> 160, <SEP> base
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> 23 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> c <SEP> N <SEP> B <SEP> 120, <SEP> H2C204
<tb> <SEP> 24 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> ,OCH3 <SEP> B <SEP> 72 <SEP> , <SEP> H2C204
<tb> <SEP> 25 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> NtOCH3 <SEP> B <SEP> 67, <SEP> H2C2 4
<tb> <SEP> 26 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> GN0J <SEP> B <SEP> 158, <SEP> H2C204
<tb> <SEP> 27 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> XXS <SEP> 3 <SEP> B <SEP> 88, <SEP> HCI
<tb>
TABLEAU II
<tb> Exemple <SEP> -R1 <SEP> -R2 <SEP> Z <SEP> Voie <SEP> F;<SEP> C, <SEP> sel
<tb> <SEP> 19 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> Èî <SEP> A <SEP> huile, <SEP> base
<tb> <SEP> 20 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> ÉlÔN1 <SEP> A <SEP> 211, <SEP> HCI
<tb> <SEP> H3co
<tb> <SEP> 21 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> IN <SEP> B <SEP> 101,H2C2O4
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> H3CO <SEP> 1
<tb> <SEP> 22 <SEP> OCH3 <SEP> Cl <SEP> mN <SEP> B <SEP> 160, <SEP> base
<tb> <SEP> N
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<tb> <SEP> 25 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> NtOCH3 <SEP> B <SEP> 67, <SEP> H2C2 4
<tb> <SEP> 26 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> GN0J <SEP> B <SEP> 158, <SEP> H2C204
<tb> <SEP> 27 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> XXS <SEP> 3 <SEP> B <SEP> 88, <SEP> HCI
<tb>
TABLEAU II
<SEP> Position
<tb> Numéro <SEP> exemple <SEP> -R1 <SEP> -R2 <SEP> naphtyle <SEP> Voie <SEP> F; <SEP> C, <SEP> sel
<tb> <SEP> 28 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> 1 <SEP> A <SEP> 50, <SEP> HCI
<tb> <SEP> 29 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> 1 <SEP> A <SEP> 50, <SEP> HCI
<tb> <SEP> 30 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> 2 <SEP> A <SEP> 50, <SEP> HCI
<tb>
TABLEAU III
<tb> Numéro <SEP> exemple <SEP> -R1 <SEP> -R2 <SEP> naphtyle <SEP> Voie <SEP> F; <SEP> C, <SEP> sel
<tb> <SEP> 28 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> 1 <SEP> A <SEP> 50, <SEP> HCI
<tb> <SEP> 29 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> 1 <SEP> A <SEP> 50, <SEP> HCI
<tb> <SEP> 30 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> 2 <SEP> A <SEP> 50, <SEP> HCI
<tb>
TABLEAU III
<tb> <SEP> Numéro
<tb> exem <SEP> le <SEP> -R1 <SEP> -R2 <SEP> Z <SEP> Voie <SEP> F;"C
<tb> <SEP> P
<tb> <SEP> 31 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> i <SEP> C <SEP> 164, <SEP> oxalate
<tb> <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> 32 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> ;;À1C <SEP> 192
<tb> <SEP> 33 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> i <SEP> C <SEP> -, <SEP> huile
<tb> <SEP> WN
<tb> <SEP> 34 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> ,OCH3 <SEP> C <SEP> -, <SEP> huile
<tb>
TABLEAU IV
<tb> exem <SEP> le <SEP> -R1 <SEP> -R2 <SEP> Z <SEP> Voie <SEP> F;"C
<tb> <SEP> P
<tb> <SEP> 31 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> i <SEP> C <SEP> 164, <SEP> oxalate
<tb> <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> 32 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> ;;À1C <SEP> 192
<tb> <SEP> 33 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> i <SEP> C <SEP> -, <SEP> huile
<tb> <SEP> WN
<tb> <SEP> 34 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> ,OCH3 <SEP> C <SEP> -, <SEP> huile
<tb>
TABLEAU IV
<tb> Numéro <SEP> Position
<tb> exemple <SEP> -R1 <SEP> -R2 <SEP> naphyle <SEP> X <SEP> Voie <SEP> F; <SEP> C, <SEP> sel <SEP>
<tb> <SEP> 35 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> H <SEP> C <SEP> 179, <SEP> HCI
<tb> <SEP> 36 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> 1 <SEP> H <SEP> C <SEP> 115, <SEP> base
<tb> <SEP> 37 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> C <SEP> 178, <SEP> base
<tb> <SEP> 38 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> 1 <SEP> 2-OCH3 <SEP> C <SEP> 50, <SEP> base
<tb> <SEP> 39 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> C <SEP> 157, <SEP> base
<tb> <SEP> 40 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> C <SEP> 50, <SEP> HCI
<tb> <SEP> 41 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> 2 <SEP> 3-OCH3 <SEP> C <SEP> 146, <SEP> base
<tb>
<tb> exemple <SEP> -R1 <SEP> -R2 <SEP> naphyle <SEP> X <SEP> Voie <SEP> F; <SEP> C, <SEP> sel <SEP>
<tb> <SEP> 35 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> 2 <SEP> H <SEP> C <SEP> 179, <SEP> HCI
<tb> <SEP> 36 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> 1 <SEP> H <SEP> C <SEP> 115, <SEP> base
<tb> <SEP> 37 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> C <SEP> 178, <SEP> base
<tb> <SEP> 38 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> 1 <SEP> 2-OCH3 <SEP> C <SEP> 50, <SEP> base
<tb> <SEP> 39 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> C <SEP> 157, <SEP> base
<tb> <SEP> 40 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> C <SEP> 50, <SEP> HCI
<tb> <SEP> 41 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> 2 <SEP> 3-OCH3 <SEP> C <SEP> 146, <SEP> base
<tb>
Claims (9)
- sels d'addition.tricyclique éventuellement substitué; leurs stéréoisomères et/ou leurs- Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique bi- ouRa et Rb constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle de 5 à 7 chaînons; un groupe -NHCO-NR'R" avec R' et R" tels que définis ci-dessus pour R'; - R3 représente l'hydrogène ou est tel que défini ci-dessus pour R1 et R2; - R4 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C1 -C5; un halogène ; un groupe hydroxyméthyle ; ou un groupe formyle; - R5 représente un alkyle en C1-C5; un groupe cycloalkyle en C3-C7; un groupe cycloalkylalkyle dans lequel la partie cycloalkyle est en C3-C7 et la partie alkyle est en C1 -C5; OU un alcényle de 5 à 6 atomes de carbones; - n représente zéro ou un - R6 représente un alkyle en C1-C5, un alcoxyalkyle dans lequel les parties alkyles sont en C1-C5; un cycloalkyle en C3-C7; un groupe cycloalkylalkyle dans lequel la partie cycloalkyle est en C3-C7 et la partie alkyle est en C1 -C5;C1-C5; un araîkyle en C7 -C,0; un alcoxy en C1 -C5; un trifluorométhyle; un nitro; un nitrile ; un groupe -SR dans lequel R représente l'hydrogène, un radical alcoyle en C1 -C5 en particulier un alkyle en C1 -C5, un aralkyle en C7-C10; un groupe -COOR' dans lequel R' représente l'hydrogène ou un alkyle en C1-C5; un groupe -CONR'R" avec R' et R" tels que définis cidessus pour R'; un groupe -NR'R" avec R' et R" tels que définis précédemment pour R'; un groupe -CONRaRb ou -NRaRb dans lesquelsdans laquelle - R1 et R2 identiques ou différents représentent chacun indépendamment un atome d'halogène; un radical hydroxyalkyle en C1 -C5; un alkyle en
REVENDICATIONS 1. Composé de formule: - 2. Composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle Zreprésente un groupe naphtyle ou un groupe hétéroaromatique choisiparmi quinolyle, isoquinolyle, quinazolyle, quinoxalyle, indolyle,indazolyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués, R1, R2, R3,R4, R5, n et R6 étant tels que définis pour (I), un de leurs stéréoisomèreset/ou un de leurs sels.
- 3. Composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle R3représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente unpropyle, n est 0 et R1, R2 et Z sont tels que définis pour (I), un de leursstéréoisomères et/ou un de leurs sels.
- 4. Composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle R3représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente unpropyle, n est 1, R6 représente un cyclopropyle et R1, R2 et Z sont telsque définis pour (I), un de leurs stéréoisomères et/ou un de leurs sels.
- 5. Composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle R3représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente unpropyle, n est 1, R6 représente un groupe -CH2OCH3 et R1, R2 et Z sonttels que définis pour (I), un de leurs stéréoisomères et/ou un de leurssels.
- 6. Composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle R3représente l'hydrogène, R4 représente un méthyle, R5 représente unpropyle, R1 ou R2 représente un halogène, un alkyle ou un alcoxy enC1-C5; n, R6 et Z étant tel que définis pour (I), un de leurs stéréoisomèreset/ou un de leurs sels.
- 7. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon larevendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé alphahalogéné, de préférence alpha-bromé ou alpha-chloré de formule (II)
dans laquelle R6 et Z sont tels que définis pour (I) pour obtenir un composé de formule (IV)
dans laquelle R1, R2, R3, Hal et R4 sont tels que définis pour (I) soit avec une thiourée (VOIE B) de formule::
l'on soumet ensuite à une réaction d'alkylation pour fournir le composé (I), soit avec une thiourée (VOIE A) de formuledans laquelle R1, R2, R3, R4, n, R6 et Z sont tels que définis pour (I) que
directement au composé (I) soit avec la thiourée (VOIE C) pour conduire à l'aminothiazole de formuledans laquelle R5, n, R6 et Z sont tels que définis pour (I) pour conduiresalifiés pour former les sels correspondants.ensuite éventuellement séparé en leurs stéréoisomères possibles et/oucomposé (I) et le cas échéant, le composé de formule (I) ainsi obtenu estcomposé de formule (IV) que l'on soumet à une alkylation pour obtenir leréaction avec un organomagnésien ou un organolithien conduit à unréagir ensuite avec un aldéhyde pour obtenir une imine laquelle pardans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis pour (I), que l'on fait - 8. Utilisation des composés de formule (I), selon l'une quelconque desrevendications 1 à 6, pour la préparation d'un médicament utilisable dansle traitement des maladies nécessitant une modulation de l'action dufacteur de libération de l'hormone corticotrope (CRF).
- 9. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moinsun composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, sous formede base ou sous forme de sel avec un acide minéral ou organiquepharmaceutiquement acceptable, en association ou en mélange avec unexcipient inerte, non toxique pharmaceutiquement acceptable.
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