SK171197A3 - 4-phenylaminothiazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing said derivatives - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predmetom tohto vynálezu sú nové vetvené deriváty aminotiazolu a spôsob ich prípravy. Predpokladá sa, že tieto nové deriváty sú všeobecne antagonisti CFR (činiteľ, uvoľňujúci kortikotropín, Corticotropin releasing factor) a môžu sa preto stať základnými účinnými zložkami farmaceutických prípravkov.

Doterajší stav techniky

Činiteľom, ktorý uvoľňuje kortikotropný hormón (CRF), je peptid so sekvenciou 41 aminokyselín, pozri popis Vale, W. a spol., Science 213, 1394 - 1397 (1981). A CRF je hlavným faktorom endogénne zapojeným do regulovania osi hypotalamus - hypofýza - nadobličky (uvoľňovanie adrenokortikoidného hormónu, ACTH) a zodpovedajúcich patologických stavov, ako i depresívnych syndrómov, ktoré sa v súvislosti s tým rozvíjajú. CRF vyvoláva rovnako vylučovanie betaendorfínu, beta-lipotropínu a kortikosterónu.

Teda CRF je regulátor fyziologického vylučovania adrenokortikoidného hormónu (ACTH) a ešte všeobecne povedané, peptidov odvodených od propiomelanokortínu (POMC). Hoci je CRF lokalizovaný v hypotalame, je rovnako tak rozšírený po systéme centrálnej nervovej sústavy (limbické pásmo), kde má úlohu nervového prenášača a/alebo nervového modulátora, bez závislosti od vlastných účinkov na os hypotalamus - hypofýza - nadobličky.

Mnohé pokusy na zvieratách ukázali, že centrálne podávanie CRF vyvoláva rôzne anxiogénne účinky, ako je modulovanie správania sa všeobecne; patria sem napríklad neofóbia, zníženie sexuálnej vnímavosti, zníženie spotreby potravy i spánku v prípade krýs. Entracerebroventrikulárne injikovanie CRF zvyšuje práve tak excitáciu noradrenergických neurónov premodralých miest, čo je spojené v prípade_: zvierat so stavom úzkosti. V prípade krýs vedie podávanie CRF, centrálne alebo periférne, k úprave vyčistenia tráviaceho ústrojenstva, k črevnému priechodu,

30845/H k vylučovaniu výkalov, k vylučovaniu kyselín, a má vplyv i na tlak. Ako špecifický účinok CRF v tomto zmysle je potrebné uviesť zistenie využitia peptidického antagonistu, alfa-helikalu CRF (9-41) (ah - CRF) alebo špecifickej antilátky, pozri Riviér a spol, Science 224, 889 - 891 (1984). To umožňuje zistiť úlohu tohto peptidu pri vzniknutých endokrinných ťažkostiach, prípadne s nadväznosťou na stres.

V skutočnosti ukázali tieto skúsenosti, že CRF hrá dôležitú úlohu u ľudí pri riešení komplexných otázok v závislosti od fyziologického, psychologického či imunologického stresu, ako i pri problémoch endokrinných, viscerálnych či doplnkových, pozri Moriey, J. E. a spol. Endocrine Reviews 8, č. 3, 256 - 257 (1987), ďalej Smith M. A. a spol., Horm. Res. 31, 66 - 71 (1989). Okrem toho z klinických poznatkov je zrejmý kladný vplyv CRF na mnohé problémy, odohrávajúce sa v stave stresu, pozri Gulley, L. R. a spol., J. Clin. Psychiatry 54, č. 1 (dodatkové), 16-19 (1993) a patria sem:

Použitie testu s CRF (podávanie ľuďom, i.v.) preukázalo modifikovanie odozvy na ACTH u depresívnych pacientov, pozri Breier, A. spol., Am. J. Psychiatry, 144, 1419-1425(1987), zistenie hypervylučovania CRF endogénne v niektorých patologických prípadoch, ako je to napríklad zvýšená hladina CRF v cefaloarachidnej kvapaline u neošetrovaných pacientov, postihnutých či zasiahnutých demenciou typu Alzheimerova choroba, pozri Nemeroff, C. B. a spol., Science, 226, 4680, 1342 1343 (1984), Regúl. Pept. 25, 123 - 130 (1989) alebo ako hustota receptorov so zníženou hladinou CRF v kortexe postihnutých sebevražednými úmyslami, pozri Nemeroff, C. B. a spol., Árch. Gen. Psychiatry 45, 577 - 579 (1988), disfunkcia neurónov v závislosti od CRF je viac nápadná v ťažkých patologických prípadoch, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova chorea a laterálna amyotrofická skleróza, pozri De Souza, E. B., Hospital Practice 23, 59 (1988).

Centrálnym podávaním CRF mnohým druhom zvierat sa prejavia účinky značne podobné tým, ktoré sú dosiahnuté u ľudí v stresových situáciách. Ak sa podávanie časovo opakuje, môžu sa prejaviť mnohé patologické ťažkosti, ako je únava, hypertenzia, srdcové ťažkosti, problémy s vyprázdňovaním zažívacieho traktu, s vylučovaním výkalov, modifikovaním vylučovania kyseliny, hyperglykémia,

30845/H oneskorený vzrast, anorexia, neufóbia, reprodukčné problémy, imunosupresia (zápalové procesy, násobné infekcie i rakovina) a neuro^sychiatrické problémy najrôznejšieho typu (depresia, nervová anorexia a stavy úzkosti).

Injikovanie referenčného peptidického antagonistu intracerebroventikuláme, ah-CRF predíde účinkom, vzniknutým podávaním CRF exogénne, či už použitím stresujúcich činidiel (éter, vplyv násilia, hluku, elektrického šoku, náhle prerušenie príjmu etanolu, chirurgické zákroky), schopných vyvolať zvýšenie podielu endogénneho CRF. Tieto výsledky boli potvrdené štúdiom mnohých antagonických molekúl, štruktúrne podobných CRF, ktoré sa vyznačujú predĺženou dobou pôsobenia v porovnaní s ah-CRF, pozri Riviér a spol., J. Med. Chem. 36, 2851 2859 (1993), ďalej Menzaghi, F. a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, č. 2, 564 572 (1994), Hernandez, J. F. a spol., J. Med. Chem., 36, 2860 - 2867 (1993). Okrem iného ukázali tieto predbežné štúdie, že tricyklické antidepresíva môžu modulovať mieru CRF ako i počet receptorov CRF v mozgu, pozri Grigoriadis, D. E. a spol., Neuropsychopharmacology 2, 53 - 60 (1989). Pravé tak anxiolytické benzodiazepinické látky sú schopné zvrátiť účinok CRF, pozri Britton, K. T. a spol., Psychopharmacology, 94, 306 (1988), bez toho, aby bol mechanizmus pôsobenia týchto látok celkom objasnený. Výsledky, ak je to potrebné, vyhovujú potrebe zväčšujúcich sa molekúl nepeptidických antagonistov receptorov CRF.

Je potrebné súčasne pripomenúť tri možné dôsledky chronických stresových stavov, t. j. imunodepresia, tehotenstvo, ako i prejavy cukrovky.

Čo sa 2-aminotiazolu týka, je známy veľký počet derivátov, tak EP 462 264 popisuje deriváty 2-aminotiazolu, kde terciárny dusíkový atóm v polohe -2- má dvoch substituentov, z ktorých každý obsahuje najmenej jeden heteroatóm, z toho jeden amínového charakteru. Tieto látky šú antagonisti PAF-acéteru a nachádzajú použitie pri liečení astmy, niektorých alergických či zápalových stavov, kardiovaskulárnych ochorení, hypertenzie a rôznych renálnych patologických pre olémov, dokonca i ako antikoncepčné látky. Prihláška GB 2 022 285 popisuje látky s aktivitou regulujúcou imunitnú odozvu, ako i s protizápalovými vlastnosťami. Ide o deriváty tiazolu, substituované v polohe -2- sekundárnymi aminoskupinami.

Mnohé heterocyklické deriváty 2-acylaminotiazolu sú popísané v EP 432 040. Sú to antagonisti cholecystokinínu a gastrínu. Deriváty 2-amino-4,5-difenyltiazolu s

30845/H protizápalovými vlastnosťami sú rovnako známe, pozri JP 01 75 475. Tiež deriváty 2amino-4-(4-hydroxyfenyl)-tiazolu sú známe a použiteľné ako medziprodukty pri syntéze derivátov 2,2-diarylchromenotiazolu, pozri EP 205 069. Sú popísané deriváty 2-(N-metyl-N-benzylamino)-tiazolu, pozri J. Chem. Soc. Perkin, Trans. 1, 2, 147 153 (1984) a J. Chem. Soc. Perkin, Trans. 1, 2, 341 - 347 (1963).

V EP 283 390 sú popisované okrem iných látok tiazolového radu deriváty 2(N-alkyl-N-pyridylalkylamino)-tiazolu všeobecného vzorca

Tieto deriváty, ktorých dusíkový atóm v polohe -2- je substituovaný nevetveným pyridylalkylovým zvyškom, sa vyznačujú obzvlášť stimulujúcim účinkom na centrálnu cholínergickú transmisiu. Môžu sa preto použiť ako agonisti muskarínových receptorov a nachádzajú uplatnenie pri liečení ťažkostí v spojitosti s pamäťou a v prípade senilných demencií.

Deriváty 2-aminotiazolu, kde dusíkový atóm v polohe -2- má terciárny charakter s vetveným alkylovým či aralkylovým substituentom sú popísané v EP 576 350 s tým, že je im vlastná afinita pre receptory CRF.

US 5 063 245 popisuje antagonistov CRF s mikromolárnou značnou účinnosťou in vitro. Od tej doby bolo popísaných mnoho prihlášok, týkajúcich sa nepeptidických molekúl, pozri napríklad WO 94/13 643, WO 94/13 644, WO 94/13 661, WO 94/13 676, WO 94/13 677, WO 94/10 333, WO 95/00 640, WO 95/10 506, WO 95/13 372, WO 95/33 727, WO 95/33 750, WO 95/34 563 alebo EP 691 128.

Podstata vynálezu

V súčasnosti sa zistilo, že niektoré vetvené deriváty tiazolu, čo je predmetom tejto prihlášky, sa vyznačujú výbornou afinitou voči špecifickým receptorom CRF. Navyše so zreteľom na ich štruktúru sa vyznačujú tieto molekuly dobrou dispergovateľnosťou a/alebo rozpustnosťou v rozpúšťadlách alebo roztokoch,

30845/H terapeuticky bežne používaných, čo pre nich znamená zlepšenú farmakologickú účinnosť a dovoľuje to rovnako prípravu foriem na orálne a parenterálne podávanie.

Predmetom tohto vynálezu sú teda zlúčeniny všeobecného vzorca I:

kde

Ri a R₂ s významami totožnými alebo rôznymi znamenajú vždy navzájom nezávisle halogén, hydroxyalkylovú či alkylovú skupinu vždy s 1 až 5 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 10 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, ďalej skupinu trifluórmetylovú, nitroskupinu, skupinu nitrilovú či vzorca -SR, kde R znamená vodík, skupinu alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka alebo skupinu aralkylovú so 7 až 10 atómami uhlíka, alebo skupinu vzorca -S-CO-R-, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebu arylalkylovú skupinu, kde arylová časť má 6 až 8 uhlíkových atómov a alkylová časť 1 až 4, skupinu COOR', kde R' znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, skupinu -CONR'R”, kde R' a R” majú významy, ako boli práve tu uvedené pre R', skupinu -NR'R, kde R' a R” majú významy, ako tu boli práve uvedené pre R', skupinu -CONRaRb, kde Ra a Rb znamenajú spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, heterocyklický útvar s 5 až 7 členmi v cykle alebo skupinu -NHCONR'R, kde R' a R majú významy, ako tu vyššie boli uvedené pre R',

R₃ znamená vodík alebo má významy, ktoré tu boli vyššie uvedené pre Ri a r₂,

R₄ znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, halogén, skupinu hydroxymetylovú či formylovú,

Rs znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu, kde cykloalkylová časť má 3 až 7 atómov uhlíka a alkylová 1 až 5, alebo alkenylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka,

30845/H n znamená U alebo 1,

R₆ znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo skupinu alkoxyalkylovú, kde obidva alkylové zvyšky majú 1 až 5 uhlíkových atómov, skupinu cykloalkylovú s 3 až 7 atómami uhlíka, skupinu cykloalkylalkylovú, kde cykloalkylová časť má 3 až 7 uhlíkových atómov a alkylová 1 až 5, ďalej skupinu cykloalkyloxyalkylovú, kde cykloalkylová časť má 3 až 7 uhlíkových atómov a alkylová časť 1 až 4, ďalej skupinu hydroxyalkyloxyalkylovú, kde alkylové zvyšky majú 2 až 10 uhlíkových atómov, alebo skupinu alkoxylalkyloxyalkylovú, kde všetky alkylové zvyšky majú 3 až 12 uhlíkových atómov,

Z znamená aromatickú alebo heteroaromatickú bi- alebo tricyklickú skupinu, prípadne substituovanú, pričom predmetom vynálezu sú zodpovedajúce stereoizoméry a/alebo adičné soli.

Pojmom aromatická či heteroaromatická bi- alebo tricyklická skupina sa chápe najmä skupina bi- či tricyklická arylová s 10 až 14 atómami uhlíka, alebo bi- či tricyklická heteroarylová skupina s 5 až 13 atómami uhlíka, obsahujúca 1 až 5 heteroatómov, zvolených medzi dusíkom, sírou a kyslíkom, pričom obzvlášť ide o skupinu: naftalénovú, chinolínovú, izochinolínovú, chinoxalínovú, chinazolínovú, chinolínovú, ftalazínovú, 1,5-naftyridínovú, 1,7-naftyridinovú, indolovú, izoindolovú, benzotiofénovú, benzofuránovú, benzimidazolovú, indánovú, indazolovú, chinolizínovú, pyridopyrimidínovú, pyrolopyrimidínovú, pyrazolopyrimidínovú stým, že uvedené skupiny môžu byť prípadne i substituované.

Substituenti na skupine Z sú s výhodou zvolené z halogénov, alkylových či alkoxylových skupín vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, ďalej prichádza do úvahy skupina trifluórmetylová, nitroskupina, Skupina -NrdRe stým, že Rd a Re znamenajú navzájom nezávisle vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylalkylovú, karboxyalkylovú, morfolinokarbonylalkylovú, alkylkarbonylalkylovú, dialkylaminokarbonylalkylovú alebo alkoxyalkoxylovú s tým, že alkylové skupiny obsahujú vždy 1 až 3 atómy uhlíka.

V nasledujúcom popise sú alkylové a alkoxylové skupiny priame alebo vetvené.

30845/H

Ako výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno menovať tie, kde Z znamená skupinu naftylovú alebo heteroaromatickú, zvolenú z ďalej uvedených: chinolylová, izochinolylová, chinazolylová, chinoxalylová, indolylová, indazolylová, pričom tieto skupiny môžu byť prípadne substituované, R₁₍ R₂, R3, R4, R5, n a R₆ majú významy, ako boli uvedené u všeobecného vzorca I, to isté sa týka ich stereoizomérov a/alebo ich solí.

Výhodné sú látky, kde R3 znamená vodík, R₄ skupinu metylovú, R₅ propylovú, n znamená nulu, Ri, R₂ a Z majú významy, ako boli uvedené pre všeobecný vzorec I, a teda i stereoizoméry so zodpovedajúcou soľou.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny, kde R₃ znamená vodík, R₄ metylovú skupinu, R₅ propylovú skupinu, n znamená 1, R6 znamená skupinu cyklopropylovú a R1, R₂ a Z majú významy, ako sú uvedené pre vzorec I, práve tak ich stereoizoméry a/alebo ich soli.

Obzvlášť výhodné látky sú tiež tie, kde R3 znamená vodík, R₄ metylovú, R₅ propylovú skupinu, n znamená 1, Re skupinu metoxymetylovú a R-ι, R₂ a Z majú významy ako boli uvedené pre všeobecný vzorec I, to isté platí o ich stereoizoméroch a adičných soliach.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny, kde vo všeobecnom vzorci I znamená R3 vodík, R₄ skupinu metylovú, R₅ propylovú, R1 alebo R₂ znamenajú halogén, alkylovú či alkoxylovú skupinu vždy s 1 až 5 atómami uhlíka, n, R₆ a Z majú významy, ako boli uvedené u všeobecného vzorca i, ich stereoizoméry a/alebo ich adičné soli.

Ako obzvlášť výhodné zlúčeniny možno uviesť tieto látky:

4-(2,4-dichlórfenyl)-5-metyl-2-[N-(-(metoxymetyl)-1-(naft-2-ylmetyl)-N-propylamino) tiazol (príklad 3), soľ kyseliny oxálovej a 4-(2,4-dichlórfenyl)-5-metyl-2-[N-(6-metoxyizochinol-5-yl)-Npropylaminoj-tiazolu (príklad 4), soľ kyseliny oxálovej a 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(8-metylizochinol-5-yl)N-propylamino]-tiazolu (príklad 5),

4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(1-metoxykarbonylmetylindol-5-yl)-N30845/H propylamino]-tiazol (príklad 9), soľ kyseliny oxalovej a 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(6-metoxyizochinol-5yl)-N-propylamino]-tiazolu (príklad 27), soľ kyseliny oxalovej a 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(6-chlórizochinol-5-yl)N-propylamino]-tiazolu (príklad 29), soľ kyseliny oxalovej a 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(6-metoxyizochinol-5yl)-N-propylamino]-tiazolu (príklad 31),

4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(1-metoxynaft-2-yl)-N-propylamino]-tiazol (príklad 34), soľ kyseliny oxalovej a 4-(2-chlór-4-trifluórmetylfenyl)-5-metyl-2-[N-(6metoxyizochinol-5-yl)-N-propylamino]-tiazolu (príklad 37), soľ kyseliny chlorovodíkovej a 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(2-etoxynaft-1yl)-N-propylamino]-tiazolu (príklad 40), soľ kyseliny chlorovodíkovej a 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(2,3dimetylnaft-1-yl)-N-propylamino]-tiazolu (príklad 44), soľ kyseliny chlorovodíkovej a 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(6-bróm-2metoxynaft-1-yl)-N-propylamino]-tiazolu (príklad 45), soľ kyseliny chlorovodíkovej a 4-(2-metyl-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(2,6dimetylnaft-í-yl)-N-propylamino]-tiazolu (príklad 46), soľ kyseliny chlorovodíkovej a 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(1metoxymetyl)-1 -(naft-2-yl-metyl)-N-propylamino]-tiazolu (príklad 53), soľ kyseliny chlorovodíkovej a 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(1cyklopropyl)-1-(naft-2-yl)-metyl)-N-propylamino]-tiazolu (zlúčenina z príkladu 61), soľ či stereoizomér ktorejkoľvek z uvedených látok.

30845/H

Zlúčeniny podľa tohto . vynálezu vo voľnej forme majú zvyčajne bázické vlastnosti. Pochopiteľne so zreteľom k substituentom môžu mať vlastnosti kyslých zlúčenín.

Soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami alebo zásadami (pokiaľ a ako je to možné) farmaceutický prijateľnými, sa pokladajú za výhodné, ale do rozsahu tohto vynálezu spadajú i soli, ktoré možno využiť pri izolovaní zlúčenín vzorca I, prípadne tak získať pomocou týchto kyselín čisté izoméry.

Medzi prijateľnými a farmaceutický vhodnými kyselinami na prípravu adičných solí zlúčenín všeobecného vzorca I možno uviesť kyseliny: chlorovodíkovú, fosforečnú, fumarovú, citrónovú, oxálovú, sírovú, askorbovú, vínnu, maleinovú, mandľovú, metánsulfónovú, laktobiónovú, glukónovú, glukarovú, sulfónovaný derivát kyseliny jantárovej, hydroxypropánsulfónovú, atď.

Spomedzi zásad, farmaceutický prijateľných na prípravu adičných solí zlúčenín vzorca I, ak ide o látky kyslej povahy, hydroxid sodný, draselný, amoniak, atď.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ako i potrebné medziprodukty, sa pripravujú použitím postupov, odborníkom dobre známych, najmä potom podľa EP 576 350.

Ďalej uvedená reakčná schéma znázorňuje postup prípravy zlúčenín vzorca I.

30845/H

Schéma 1

CESTA A

CESTA B (Vila) s

X = R_setY= -(CH)_n-Z r₆

H R, _n 4. I I Prot.N-C-N-(CH) -Z II I s r₆ (Via)

OH teplota miestnosti

OH /reflux alebo NH2NH2 alebo H⁺/ Δ

H

H₂N-C-Ň-(CH)„-Z ^s I (lllb)

H.N-C-N-(CH) -Z II I s R.

(Hla)

CESTA A

(I)

30845/H

Vo forme príkladov popisujú reakčné schémy A, B a C ^rípravu zlúčenín všeobecného vzorca I pomocou postupov A, B a C.

Syntézy medziproduktov sú podrobne popísané v popisnej časti, práve tak ako zlúčeniny všeobecného vzorca I sú v príkladoch a pripojených tabuľkách.

30845/H

Schéma 2 (cesta A)

4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-naft-1-yl-N-propylamin i)-tiazol

♦

I 1) NH₄SCN , Ph-COCI I 2) HCI

CH₃O

30845/H

Schéma 3 (cesta B)

Soľ kyseliny oxálovej a 4-(2,4-dichlórfenyl)-5-metyl-2-[N-1-(1-cyklopropyl)-1-(chinol

4-yl)-metyl-N-propylamino]-tiazolu

30845/H

Schéma 4 (cesta C)

Soľ kyseliny oxalovej a 4-(2,4-dichlórfenyl)-5-metyl-2-[N-1-(cyklopropyl)-1-(chinol-4yl)-metyl-N-propylamino]-tiazolu

30845/H

Predmetom tohto vynálezu je rovnako spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, vyznačujúci sa tým, že sa pôsobí na alfa-halogénovaný derivát, s výhodou alfa-brómovaný alebo alfa-chlórovaný všeobecného vzorca II

(II) kde Ri, R2, R3. Hal a R₄ majú významy, ako boli uvedené u všeobecného vzorca I, derivátom tiomočoviny (cesta B) vzorca

H

H₂N-C-N-(CH)_n-Z ^{S R}e (Ulb) kde Rg a Z majú významy, ako boli uvedené u všeobecného vzorca l s tým, že sa takto získa zlúčenina všeobecného vzorca IV

kde R-ι, R2, R3, R4, n, Rg a Z majú významy, ako boli uvedené u všeobecného vzorca I s tým, že sa látka ďalej alkyluje za vzniku zlúčeniny vzorca I a získa sa tak obzvlášť v prípade, kedy Z znamená heterocyklus s obsahom dusíka, ako je indol či indazol buď monoalkylovaná látka, kedy sa prv predtým substituuje reaktívny dusíkový atóm v kruhu chrániacej skupiny, s výhodou typu tetrahydropyranylovej skupiny alebo zlúčenina dialkylovaná s tým, že sa pôsobí na monoalkylovaný derivát, získaný po odstránení chrániacej skupiny, alkylačne na uvoľnenie reaktívny dusíkový atóm, pričom tieto dialkylované látky môžu viesť v dôsledku povahy druhej alkylovej skupiny k dialkylovaným produktom s dvoma alkylovými zvyškami rôznymi či rovnakými, pričom v neskôr uvedenom prípade sa môžu takéto látky získať priamo

30845/H dialkylovaním zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde reaktívny dusíkový atóm heterocyklickej časti nie je vôbec chránený. V tomto prípade sa reakcia vykoná (cesta A) za použitia derivátu tiomočoviny vzorca Hla

(Hla) kde R₅, n, R₆ a Z majú významy, ako boli uvedené u všeobecného vzorca I, čo vedie priamo k vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo za použitia tiomočoviny (cesta C), kedy vzniká aminotiazolový derivát všeobecného vzorca V

NH.

(V) kde R_1t R₂, R₃ a R₄ majú významy, ako boli uvedené pre všeobecný vzorec I s tým, že sa potom prípadne ďalej pôsobí aldehydom všeobecného vzorca HCO-Z za vzniku imínu a jeho ďalšou reakciou s organohorečn·- tým derivátom alebo organolítnou zlúčeninou vzorcov R₆MgX alebo R₆Li (kde X znamená halogén) sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IV, ktorá sa alkyluje napríklad pôsobením zlúčeniny všeobecného vzorca R₅X (kde X znamená odštepujúcu sa skupinu, ako je halogén) za vzniku zlúčeniny vzorca I a v prípade, kedy je . to vhodné, sa takto Získané zlúčeniny všeobecného vzorca I prípadne delia na ich možné stereoizoméry a/alebo sa prevádzajú na ich zodpovedajúce soli.

Alkylačné reakcie, použité pri vyššie uvedených postupoch, sa vykonávajú za podmienok, odborníkom dobre známych, vždy použitím zodpovedajúceho alkylačného činidla, ako je napríklad niektorý z alkylhalogenidov.

Deriváty všeobecného vzorca II je možné získať použitím zodpovedajúcich nehalogénovaných ketónov všeobecného vzorca

30845/H

R.

'3

coch₂-r₄ a to buď pôsobením priamo brómu v prostredí vhodného organického rozpúšťadla ako je kyselina octová, tetrabrómmetán alebo dietyléter, alebo pôsobením kvartérnych amóniumtribromidov použitím postupu, popísaného v Bull. Chem. Soc. Japan 60, 1159 - 1160 a 2667 - 2668 (1987) alebo pôsobením bromidu meďného v organickom rozpúšťadle ako je zmes chloroformu a etylesteru kyseliny octovej, pozri J. Org. Chem. 29, 3451 - 3461 (1964).

Iným variantom je možnosť prípravy zlúčenín vzorca II reakciou 2brómpropionylbromidu so substituovaným benzénovým derivátom vzorca použitím reakcie podľa Friedela a Craftsa.

Vyššie uvedené ketóny sú spravidla známe látky, často bežne dostupné, inak sa môžu pripravovať reakciou podľa Friedela a Craftsa za prítomnosti niektorej z Lewisových kyselín použitím dobre známych postupov.

Tiomočovinové deriváty vzorcov Hla a lllb sa získajú z ďalej uvedených zlúčenín

s R₆ (Via)

Prot ~NH-C-N-(CH)„-Z

II I S R₆ (Vlb)

30845/H kde Prot- znamená chrániacu skupinu, napríklad benzoylovú, pivaloylovú alebo tetrahydropyranylovú, R5, R₆, n a Z majú významy, ako boli uvedené u všeobecného vzorca I, a to buď reakciou v alkalickom prostredí s použitím s výhodou amoniaku, hydroxidu sodného alebo hydrazínu za teploty v rozsahu od teploty miestnosti do varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom alebo pôsobením kyseliny, s výhodou kyseliny chlorovodíkovej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca Via a Vlb sa pripravujú všeobecne známymi reakciami izotiokyanátu, napríklad benzoylizotiokyanátu alebo pivaloylizotiokyanátu so zodpovedajúcimi amínmi, zodpovedajúcimi skupine HNXY vzorcov Vila alebo Vllb

H-N-(CH)_n-Z (Vila)

kde Y znamená skupinu

pričom n, R₆ a Z majú významy, ako boli uvedené u všeobecného vzorca I a X znamená vodík alebo R5 v zmysle uvedeného u všeobecného vzorca I.

Ak Z znamená heterocyklickú skupinu s obsahom dusíka, ako je napríklad typ indolu alebo indazolu, potom sa cesta B uskutoční za oparenia, kedy sa blokuje reaktivita dusíkového, atómu v cykle, napríklad použitím chrániacej skupiny typu tetrahydropyranylovej. Po alkylovaní exo-dusíkového atómu derivátu 2-aminotiazolu možno potom ďalej postupovať odstránením chrániacej skupiny na heterocyklickom dusíkovom atóme pôsobením kyseliny, s výhodou chlorovodíkovej. Získanú látku možno substituovať nukleofilnou reakciou použitím halogénovaných derivátov, ako sú alkylbromidy či alkyljodidy za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I. Niektoré deriváty možno ďalej upravovať klasickými reakciami, ako je napríklad hydrolýza esterovej funkcie alebo nitrilu za vzniku kyselín, reakciou horčíka s nitrilom za vzniku zodpovedajúcich ketónov. Aktivovanie kyselinovej funkcie, či už formou chloridu

30845/H alebo formou aktívneho esteru umožňuje vznik zodpovedajúcich amidov, napríklad za použitia morfolínu.

Sekundárne amíny vzorca Vila sa pripravujú zo zodpovedajúcich primárnych amínov

Z-(CH)_n- NH₂ alebo reakciou s aldehydom

O //

R' — ^{c 5} \

H kde R'₅-CH₂ znamená R₅, ďalej potom s nasledujúcou redukciou imínu, napríklad pôsobením hydridu boritosodného, s výhodou v etanole či metanole za teploty miestnosti, alebo reakciou s halogenidom či anhydridom kyseliny v prostredí organického rozpúšťadla, napríklad niektorého z halogénovaných derivátov uhľovodíkov, ako je dichlórmetán, za prítomnosti akceptora protónov, s výhodou trietylamínu. Amid ako produkt tejto reakcie sa potom redukuje hydridom, ako je hydrid hlinitolítny v prostredí organického rozpúšťadla typu dietyléteru.

Tu uvedené postupy sa používajú s výhodou na prípravu zlúčenín vzorca VII a vo forme čistých enantiomérov za použitia opticky čistých primárnych amínov.

Iný spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca Vila spočíva v kondenzácii « ketónu

Z-C=O

I kde Z a R6 majú významy, ako boli uvedené u všeobecného vzorca l, s amínom . všeobecného vzorca R5NH2, kde R5 má významy, ako boli uvedené pre všeobecný

30845/H vzorec I, v dehydratačnom prostredí , a to za vzniku zodpovedajúceho imínu, ktorý sa potom redukuje niektorým z klasických postupov hydridom kovu, s výhodou hydridom boritosodným alebo vodíkom za prítomnosti vhodného katalyzátora. Čo sa reakcie primárneho amínu s ketónom v dehydratačnom prostredí týka, používa sa s výhodou buď chlorid titaničitý alebo katalytický postup za použitia kyseliny ptoluénsulfónovej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, tu popisované, zahrňujú tiež tie, kde jeden či viacero z atómov vodíka či uhlíka, napríklad tie na skupine R₄₎ najmä ak znamená skupinu metylovú, je nahradený alebo sú nahradené zodpovedajúcim rádioaktívnym izotopom, napríklad trítiom alebo ¹⁴C-uhlíkovým atómom; takéto značené zlúčeniny sú veľmi vhodné pri výskumných prácach, na úseku metabolizmu alebo farmakokinetiky, práve tak ako pri biochemických skúmaniach so zreteľom na receptorové ligandy.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu boli predmetom biochemických i farmakologických štúdií. Farmakologické vlastnosti sú veľmi zaujímavé. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu nahradzujú obzvlášť za koncentrácií nižších ako 10 μΜ (0,01 10 μΜ) väzbu ¹²⁵I-CRF na špecifické receptory, prítomné na membránach ľudského mozgu (alebo buniek transfektovaných CHO, za vyjadrenia klonovaného receptoru ľudského mozgu) a/alebo mozgov zvierat (krysy, myši), a to podľa postupu, ktorý popísal De Souza, E. B., J. Neurosci., 7 (1), 88-100 (1987).

Je to prekvapujúce a neočakávané, pretože zlúčeniny so štruktúrou celkom blízko štruktúre látok podľa tohto vynálezu nenahradzujú podstatnejším spôsobom väzbu ¹²⁵I-CRF.

CRF je neuropeptid, ktorý kontroluje účinnosť osi hypotalamus - hypofýza nadobličky. Tento faktor je zodpovedný za endokrinologické odozvy a všetky problémy v súvislosti so stresom.

V skutočnosti sa dokázalo, že CRF môže modulovať správanie, ako i určité funkcie autonómneho nervového systému, pozri Koob, G. F., Bloom, F. E., Fed. Proc. 44, 259 (1985), Brown, M. R., Fischer, L. A., Fed. Proc. 1985, 44, 243). Obzvlášť potom indikuje CRF sekréciu kortikotropínu (ACTH), beta-endorfínov a ďalších peptidov, odvodených od pro-opiomelanokortínu, pozri Tazi, A. a spol., Rég.

30845/H

Peptides 18, 37 (1987), Brown, M. R. a spol., Reg. Peptides 16, 321 (1986), Willams a spol., Am. J. Physiol. G, 582, 253 (1987).

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť vhodné pri regulovaní sekrécie endogénnych látok, špeciálne nachádzajú uplatnenie ako účinné zložky liekov na zníženie odozvy na stres (pokoj, emocionálne stavy, ťažkosti zažívacieho a črevného traktu i kardiovaskulárne, problémy s imunitným systémom) všeobecnejšie potom pri patologických stavoch, týkajúcich sa CRF, napr. psychiatrických ťažkostiach, úzkostiach, depresiách, nervovej anorexii, sexuálnych problémoch, incl. plodnosti, pri Alzheimerovej chorobe a ďalších.

Výsledky získané po celom rade farmakokinetických štúdií za použitia produktov podľa tohto vynálezu dokázali ich dobrú absorpciu.

Zo štúdií tiež vyplynulo, že farmaceutické prípravky, pripravené s obsahom produktov všeobecného vzorca I ako predmet tohto vynálezu sa môžu dobre absorbovať zažívacím traktom bez toho, aby podávané množstvá boli akokoľvek nevhodné na podávanie ľuďom. Hodia sa teda zlúčeniny p. dľa tohto vynálezu na prípravu farmaceutických kompozícií, podávaných ako parenterálnou, tak i orálnou cestou.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú veľmi stále a sú preto mimoriadne vhodné na použitie ako účinná zložka liekov.

Vynález sa teda týka tiež farmaceutických prípravkov, obsahujúcich ako hlavnú účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo niektorou z jej solí, ak je farmaceutický vhodná, prípadne spolu s jedným či viacerými inertnými a vhodnými excipiens.

V každej jednotnej dávke je účinná zložka všeobecného vzorca I použitá v dávkach, vhodných na denné predpokladané podávanie. Všeobecne povedané, je každá dávka vhodne prispôsobená predpokladanému dávkovaniu vôbec, ako i typu podávania a ide napríklad o stlačené produkty, vo forme želé a pod., obsah vreciek, ampulky, sirupy a pod., kvapky, transdermálne masti alebo transmukozálne produkty toho druhu, že dávkovaná jednotka obsahuje 0,5 až 200 mg účinnej zložky, s výhodou potom 0,5 až 800 mg sa má podávať každý deň.

30845/H

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu rovnako tak podávať spolu s inou aktívnou látkou, vhodnou na terapiu, ako sú napríklad anxiolytiká, antidepresívne pôsobiace látky a anorexigény.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú málo toxickí.; ich toxicitu možno porovnávať ako keby boli používané ako liek pri liečení ťažkostí a,chorôb, ako boli tu vyššie uvedené.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno upravovať do formy farmaceutických prípravkov či kompozícií na podávanie cicavcom, rátajúc do toho ľudí, práve pri liečení hore uvedených chorôb.

Farmaceutické prípravky takto získané sa podávajú s výhodou v rôznych formách aplikácie, ako je to napríklad formou injikovateľných roztokov alebo nápojov priamo na pitie, môžu to byť dražé, lisované produkty alebo tabletky. Takéto prípravky obsahujú najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo niektorú z jej solí a sú použiteľné z hľadiska preventívneho alebo priamo liečebného, u chorôb, založených na strese, všeobecnejšie povedané, vo všetkých patologických prípadoch so zahrnutím CRF, ako je to napríklad pr^! neuropsychiatrických ťažkostiach, ako sú stavy úzkosti, paniky, fóbie, problémy na úseku humoru, správania sa, anorexie, hyperglykémie, oneskoreného rastu, ťažkosti so spánkom a depresie všetkých typov; ďalej Alzheimerova choroba , Parkinsonova choroba, Huntingtonova chorea, laterálna amyotrofická skleróza, kardiovaskulárne problémy, ťažkosti na úseku sexuálnej aktivity i plodnosti, imunodepresia, imunosupresia a choroby spojené so zápalovými postupmi, násobné infekcie, rakovina, reumatická artritída, osteoartritída, psoriasis, ako i cukrovka, ťažkosti so zažívacím traktom a zápaly, ku ktorým dochádza (podráždenie hrubého čreva, hnačky). Ďalej možno menovať ťažkosti s pociťovaním bolestí, predstavivosť v závislosti od spánkových problémov, únavu, migrénu, symptómy, ku ktorým dochádza v závislosti od drog.

Dávkovanie môže značne kolísať v závislosti od veku liečeného, jeho hmotnosti a celkového stavu zdravotného pacienta, od povahy a závažnosti afektu, ako i od cesty a spôsobu podávania. Dávkovanie spočíva v podávaní jednej či viacerých dávok od 0,5 mg do 200 mg denne, s výhodou od 0,5 až 800 mg denne.

Vo farmaceutických prípravkoch podľa tohto vynálezu na podávanie orálne, sublinguálne, subkutánne, intramuskulárne, intravenózne, transdermálne, lokálne či

30845/H rektálne sa môže aktívna zložka podávať vo forme ako takej alebo v zmesi s klasickými farmaceutický vhodnými nosičmi, a to ako zvieratám, tak i ľuďom. Podávané jednotné vhodné formy zahrňujú podávanie orálnou cestou, ako sú stlačené produkty, želé, prášky, granulky a tiež roztoky a suspenzie na orálne podávanie, ďalej sem patria formy na podávanie sublinguálne, subkutánne, intramuskulárne, intravenózne, intranasálne alebo transokulárne, ako i na podávanie rektálne.

Pokiaľ sa pripravuje farmaceutická kompozícia v lisovanej pevnej forme, potom sa zmieša účinná zložka s farmaceutický vhodným nosičom, ako je želatína, amidón, laktóza, horečnatá soľ kyseliny stearovej, mastenec, arabská guma či podobné zložky. Zapracovať do lisovanej látky možno sacharózu či iné vhodné zložky alebo možno uvedené lisované formy upravovať tak, že si podržia predĺženú aktivitu alebo i oneskorenú s tým, že sa takto uvoľňuje kontinuálne vopred určené množstvo aktívnej zložky.

Pri príprave piluliek sa postupuje tak, že sa účinná zložka zmieša s riedidlom a takto pripravená zmes sa umiestni vo formičkách.

Prípravok vo forme sirupu či elixíru môže obsahovať aktívnu zložku spolu s farbivom, s výhodou nekalorickým, ako antiseptikum sa môže pridať metylparabén či propylparabén a tiež sa môže pridať vhodná príchuť.

Prášky alebo granule, dispergovateľné vo vode, môžu obsahovať aktívnu zložku v zmesi s dispergujúcimi činidlami alebo zmáčadlami alebo látkami, uľahčujúcimi suspendovanie ako je polyvinylpyrolidón a práve tak môžu obsahovať farbivá a príchute.

Na rektálne podávanie sú pochopiteľne nutné čapíky, ktoré sa pripravujú pomocou látok, topiacich sa pri rektálnej teplote, ako je napríklad kakaové maslo alebo polyetylénglykol.

Pri podávaní parenterálnom, intranasálnom alebo intraokulárnom sa používajú vodné suspenzie, izotonické roztoky v soľanke alebo sterilné a injikovateľné roztoky, obsahujúce disperzné činidlá alebo zmáčadlá, farmakologicky vyhovujúce ako je napríklad propylénglykol alebo butylénglykol.

30845/H

Na podávanie transmukosálne sa môže účinná látka zapracovávať za prítomnosti promótora, ako je niektorá zo solí žlčových kyselín alebo hydrofilný polymér, napríklad hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, etylcelulóza, karboxymetylcelulóza, dextrán, polyvinylpyrolidón, pektíny, amidóny, želatína, kazeín, kyselina akrylová a podobné látky, zodpovedajúce estery á ich kopolyméry, polyméry a kopolyméry vinylového typu, alkoholy toho istého typu, alkoxypolyméry, polyméry polyetylónoxidu, polyétery i ich zmesi.

Účinnú látku je možné tiež upravovať do formy mikrokapsúl, prípadne za prítomnosti jednej či viacerých podkladových kapsúl či prísad.

Účinná látka môže byť rovnako použitá vo forme komplexu s cyklodextrínom, napríklad alfa-, beta- alebo delta-cyklodextrínom, 2-hydroxypropyl-betacyklodextrínom alebo metyl-beta-cyklodextrínom.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Pripojené príklady sú uvedené len kvôli objasneniu vynálezu a nie sú nijako Obmedzujúce.

V časti Prípravy sú popisované postupy syntéz rôznych medziproduktov, umožňujúcich ďalšiu prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu; takéto medziprodukty je možné pripravovať použitím postupov, inak odborníkom dobre známych.

Hodnoty teplôt topenia sú merané technikou mikro-Kôfer, pochopiteľne v stupňoch Celzia.

Rezonančné magnetické spektrá protónové (⁺H NMR) zlúčenín všeobecného vzorca I boli zaznamenané za 200 MHz alebo 100 MHz. Chemické posuny sú vyjadrené formou ppm, konštanty použitím hodnôt Hertz.

Analýzy zlúčenín podľa tohto vynálezu sú v súlade s teóriou.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, popísané v tabuľkách I až IV majú z hľadiska spektier súlad s teoretickými predpokladmi.

30845/H

Prípravy

Príprava ketónov vzorca II

Príprava I

2-bróm-1-(2,4-dichlórfenyl)-propán-1-ón (zlúčenina 1)

Do roztoku 7 g 1-(2,4-dichlórfenyl)-propán-1-ónu v zmesi 420 ml metylénchloridu a 140 ml metanolu sa pridá za teploty miestnosti 17,4 g tetrabutylamóniumtribromidu a za 24 hodín sa reakčná zmes zahustí vo vákuu, zvyšok sa zriedi vodou a po extrakcii do etylesteru kyseliny octovej sa oddelený organický roztok vysuší bezvodým síranom sodným a po filtrácii sa filtrát zahustí vo vákuu. Ďalším čistením na kolóne silikagélu za eluovania zmesou cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej v pomere 20 : 1 (objemovo) sa izoluje olej.

Podobným postupom sa dajú získať za použitia zodpovedajúcich ketónov tieto ďalej uvedené zlúčeniny:

2-bróm-1-(4-chlór-2-metoxyfenyl)-propán-1-ón (zlúčenina 2),

2-bróm-1-(4-bróm-2-métoxyfenyl)-propán-1-ón (zlúčenina 3),

2-bróm-1-(2-bróm-4-metoxyfenyl)-propán-1-ón (zlúčenina 4),

2-bróm-1-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-propán-1-ón (zlúčenina 5),

2-bróm-1-(2-chlór-4-metylfenyl)-propán-1-ón (zlúčenina 6),

2-bróm-1-(4-chlór-2-metylfenyl)-propán-1-ón (zlúčenina 7).

Príprava Ii

2-bróm-1 -(2-chlór-4-trifluórmetylfenyl)-propán-1 -ón (zlúčenina 8)

Prvý stupeň

Suspenzia 10 g 2-chlór-4-trifluórmetylanilínu v zmesi 18 g 95 %-nej kyseliny sírovej a 65 ml vody sa pridáva pomaly za teploty 15 °C do roztoku 3,57 g dusitanu sodného v 7 ml vody; reakčná zmes sa potom mieša 2 hodiny za teploty 40 až 45 °C, vyhreje sa opatrne až na 95 °C a pridá sa zmes 10,77 g kyanidu sodného, 0,51 g kyanidu meďného, 25,8 g hydrogénuhličitanu sodného a 0,46 g hydrátu síranu nikelnatého v 30 ml vody. Po hodinovom miešaní za teploty 100 °C sa zmes ochladí, pridá sa 30 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a všetko sa extrahuje

30845/H do dichlórmetánu. Extrakt sa filtruje cez celit, premyje sa vodou, soľankou a po vysušení bezvodým síranom sodným a filtrácii sa filtrát zahustí do sucha. Zvyšok sa čistí chromatografovaním na kolóne silikagélu za eluovania zmesou cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej 20 : 1 (objemovo) vo forme oleja, gaštanovo sfarbeného, sa takto získa 3,55 g 2-chlór-4-trifluórmetylbenzonitrilu.

¹H NMR (CDCL): 7,4 až 7,8 (m, 3H).

Druhý stupeň

Roztok 3,6 g práve pripraveného produktu v 50 ml benzénu sa mieša za teploty 20 °C a za pridávania roztoku 11,7 ml etylmagnéziumbromidu v dietylétere; roztok je 3 M. Po miešaní reakčnej zmesi 2 hodiny za zahrievania pod spätným chladičom a ochladení na 0 °C sa pridáva pomaly 17,5 ml 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, reakčná zmes sa opäť mieša 3 hodiny za zahrievania pod spätným chladičom, ochladí sa a extrahuje do dietyléteru. Extrakt sa premyje soľankou a po vysušení bezvodým síranom sodným sa filtrát zahustí do sucha. Zvyšok sa čistí chromatografovaním na kolóne silikagélu za eluovania zmesou cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej, 20 : 1 (obj.). Získa sa tým 83,2 g 1-(2-chlór-4trifluórmetylfenyl)-propán-1-ónu.

¹H NMR (CDCIa): 1,2 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 7,45 až 7,62 (m, 3H).

Tretí stupeň

K roztoku 3,5 g práve pripraveného produktu v 150 ml dichlórmetánu sa pridá 7,65 g tetrabutylamóniumtribromidu a reakčná zmes sa mieša pri 35 °C 4 hodiny, potom po ochladení sa premýva trikrát vodou až do neutrálnej reakcie. Organická fáza sa zahustí, zvyšok sa rozpustí v dietylétere, roztok v étere sa premyje postupne vodou a soľankou, vysuší sa bezvodým síranom sodným, filtrát sa zahustí a získa sa tak 4,6 g 2-bróm-1-(2-chlór-4-trifluórmetylfenyl)-propán-1-ónu.

¹H NMR (CDCIs): 1,9 (d, 3H), 5,2 (q, 1H), 7,5 až 7,7 (m, 3H).

30845/H

Príprava amínov

Príprava III

N-naft-1-yl-N-propylamín (zlúčenina 9)

Prvý stupeň

V 40 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 4,0 g 1-naftylamínu, do roztoku sa prikvapkáva

2,6 g propanoylchloridu a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny, potom sa zahustí do sucha. Získaný zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného a po vysušení bezvodým síranom sodným a filtrácii sa číry roztok zahustí. Výsledkom je 5,5 g bielych kryštálov N-propionyl-1-naftylamínu, t. t. 127 °C.

¹H NMR (CDCb): 1,28 (t, J = 7,3, 3H, -CH₂-CH₃), 2,51 (q, J = 7,3, 2H, -CH₂-CH₃),

7,30 - 7,50 (m, 3H, H₂, H₃ a H₈), 7,55 - 7,85 (m, 4H, H₆, H₇, H₄ a H_s).

Druhý stupeň

V trojhrdlovej banke, prepláchnutej argónom a udržiavanej pod argónom, na ktorú je napojená ampulka s brómom, sa rozpustí v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu 5,5 g práve pripraveného amidu, roztok sa vyhreje na 50 °C, prikvapkáva sa 42 ml 2 M bóranu dimetylsulfidu, načo sa reakčná zmes nechá 3 hodiny za varu pod spätným chladičom a po dobu noci za teploty miestnosti. Ďalej sa reakčná zmes vychladí v kúpeli z ľadu, pridá sa 100 ml 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a nasleduje ďalšie zahrievanie 3 hodiny do varu pod spätným chladičom. Tetrahydrofurán sa vydestiluje a po alkalizácii sa zmes extrahuje do etylesteru kyseliny octovej; po vysušení bezvodým síranom sodným sa zahustením filtrátu získa 3,9 g bezfarebného oleja.

¹H NMR (CDCb): 1,10 (t, J = 7,3, 3H, -CH₂-CH₃), 2,51 (sex., J = 7,3, 2H, -CH₂CH₃), 3,26 (t, J = 7,3, 2H, -CH₂-CH₂-CH₃), 4,33 (m, 1H, NH), 6,61 (d, J = 7,3, 1H, H₂), 7,23 (d, J = 8,4, 1 H. H₃), 7,34 (d, J = 1H, H₈), 7,40 - 7,50 (m, 2H, H₆ a H₇), 7,75 - 7,90 (m, 2H, H₄ a H₅).

30845/H

Príprava IV

N-propyl-N-chinol-5-ylamín (zlúčenina 10)

V guľatej banke 250 ml sa rozpustí v 100 ml etanolu 5 g 5-aminochinolínu, 3 ml propionaldehydu a 4,7 g p-tiokrezolu. Po dvojhodinovom zahrievaní do varu pod spätným chladičom sa reakčná zmes zahustí do sucha, zvyšok sa rozpustí v 100 ml etanolu, vychladí sa v guľatej banke v ľadovom kúpeli a vnáša sa po častiach pomaly

6,5 g hydridu boritosodného. Po skončenom pridávaní sa reakčná zmes vyhrieva 2 hodiny do varu pod spätným chladičom, potom sa pridá 30 ml vody, 20 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a po miešaní 15 minút sa oddestilujú organické rozpúšťadlá. Zvyšok sa extrahuje do dichlórmetánu, organický roztok sa po premytí vodou vysuší bezvodým síranom sodným, po filtrácii sa filtrát zahustí do sucha a zvyšok sa čistí chromatografovaním na kolóne silikagélu za eluovania etylesterom kyseliny octovej .Získajú sa tým 4 g oleja, ktorý kryštalizuje.

¹H NMR (CDCI3): 1,05 (t, J = 3H, -CH₃), 1,82 - 1,71 (m, 2H, -CH₂-CH₃), 3,15 - 3,26 (m, 2H, -NH-CH₂-), 4,37 (sl, 1H, -NH-), 6,61 (dd, J = 1,0, J = 8,6, 1H, H₄), 7,26 (dd, J = 4,2, J = 8,6, 1H, H₆), 7,44 - 7,59 (m, 2H, H₃, H₂), 8,12 (dd, J = 0,95, J = 8,6, 1H, He), 8,84 (dd, J = 1,5, J = 4,2, H₂).

Za použitia toho istého postupu možno pripraviť N-propyl-N-chinol-6-ylamín, teda zlúčeninu 11.

Príprava V

N-(1-naft-1-yl-2-metoxyetyl)-N-propylamín, zlúčenina12

Stupeň 1

V prostredí 80 ml dietyléteru sa pripraví z 25 g 1-brómnaftalénu a 3,5 g horčíka 1naftylmagnéziumbromid a do roztoku vychladeného v ľade sa prikvapkáva roztok 9 ml metoxyacetonitrilu v 20 ml dietyléteru. Reakčná zmes sa ďalej mieša 2 hodiny za teploty miestnosti, opäť sa vychladí na 0 °C, pridá sa 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho s následnou extrakciou do dietyléteru. Organický roztok sa premyje postupne nasýtenou soľankou, vysuší sa bezvodým síranom sodným a po filtrácii sa filtrát zahustí. Vo forme olejovitej sa takto pripraví 29 g metoxymetyl-1naftylketónu.

308₄5/H

Stupeň 2

Takto získaný ketón sa rozpusti v 350 ml dichlórmetánu, k roztoku sa pridá 50 ml propylamínu a za teploty 5 °C sa prikvapkáva 120 ml 1 M roztoku chloridu titaničitého v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa nechá 20 hodín za miešania a za teploty miestnosti, po ďalšom pridaní 200 ml metanolu sa roztok vychladí v ľadovom kúpeli a po malých dávkach sa vnáša 4,6 g hydridu boritosodného a teplota zmesi sa nechá vystúpiť na 20 °C. Po trojhodinovom miešaní sa reakčná zmes sa filtruje celitom, filtrát sa zahustí do sucha a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne; získaný roztok sa premyje použitím 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, spojené kyslé fázy sa alkalizujú a produkt sa potom extrahuje štyrikrát vždy do 200 mi dichlórmetánu. Ďalším postupom celkom jasným sa získa 5,1 g očakávaného amínu.

¹H NMR, DMSO: 0,77 (m, 3H), 1,27 - 1,44 (m, 2H), 2,00 - 2,47 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,28 - 3,49 (m, 2H), 4,64 - 4,70 (m, 1H), 7,19 - 8,29 (m, 8H).

Podobným postupom ako to bolo popísané v príprave V, sa dá pripraviť N-(1-naft-2yl-2-metoxyetyl)-N-propylamín, teda zlúčenina 13.

Príprava VI

5-amino-6-metoxychinolín, zlúčenina 14

Stupeň I

Roztok 4,0 g 6-metoxychinolínu v 70 ml kyseliny octovej sa vychladí na 0 °C, pridá sa 5,5 g dusičnanu draselného a reakčná zmes sa mieša hodinu za chladenia na 0 °C. Po alkalizovaní 10 N roztokom hydroxidu sodného sa vyzráža žltá látka, ktorá sa mohutne premýva vodou a získa sa tým 4,9 g žltého prášku, teda 6-metoxy-5nitrochinolínu.

¹H NMR (CDCI₃): 4,07 (s, 3H, -OCH₃), 7,48 - 7,54 (m, 1H, H₃), 7,58 (d, J = 9,5, 1H, H₇), 8,04 (d, J = 8,8, 1H, H₄), 8,25 (d, J = 9,5, 1H, H₈), 8,86 (i.d, J = 1,5, J = 4,2, 1H, H₂).

Stupeň 2

V 60 ml 37 %-nej kyseliny chlorovodíkovej sa po pridaní 100 ml kyseliny octovej rozpustí 4,9 g 6-metoxy-5-nitrochinolínu, vnesie sa 51 g chloridu cínatého a reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny do varu pod spätným chladičom, ďalej potom ešte 12

30845/H hodín za teploty miestnosti. Po ďalšom zahustení do sucha sa zvyšok rozpustí vo vode, roztok sa alkalizuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, uvoľnený produkt sa extrahuje do etylesteru kyseliny octovej, extrakt sa po vysušení bezvodým síranom sodným a filtrácii zahustí do sucha za vzniku 2,9 g 6-metoxy-5chinolylamínu vo forme žltého prášku.

¹H NMR (CDCI₃): 4,00 (s, 3H, -OCH₃), 4,28 (m, 2H, -NH₂), 7,28 - 7,34 (m, 1H, H₃), 7,44 (d, J = 9,1, 1H, H₇), 7,60 (d, J = 9,1, 1H, H₄), 8,14 (dd, J = 0,7, J = 9,5, 1H, H₈), 8,78 (dd, J = 1,8, J = 4,2, 1H, H₂).

Podobným postupom, ako to bolo práve popísané, sa pripraví 5-amino-6-chlór-2metylchinolín, zlúčenina 15.

Príprava VII

2-amino-1-metoxynaftalén, zlúčenina 16

Stupeň 1

V 100 ml anhydridu kyseliny octovej sa rozpustí 10 g 1-metox'maftalénu a do roztoku sa prikvapká roztok 2,6 ml koncentrovanej kyseliny dusičnej v 15 ml anhydridu kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša 30 minút za teploty miestnosti a alkalizuje sa ďalej pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Temne hnedá zrazenina, ktorá sa tým vylúči, sa odfiltruje, rozpustí sa v etylestere kyseliny octovej, roztok sa niekoľkokrát premyje nasýtenou soľankou a po vysušení bezvodým síranom sodným a filtrácii sa filtrát zahustí do sucha. Zvyšok sa čistí chromatografovaním na kolóne silikagélu za eluovania zmesou etylesteru kyseliny octovej a hexánu 5/95 obj., ďalej použitím podobnej zmesi 10/90, obj. V prvom prípade sa získa prvý izomér, v druhom druhý z izomérov. Získa sa tak 2,45 g očakávaného produktu, výťažok = 19 %.

¹H NMR (CDCI3); 4,15 (s, 3H, OCH₃), 7,64-7,71 (m, 5H, H₃, H₄, H₆, H₇, H₈), 8,30 8,34 (m, 1H, H₅).

Stupeň 2

V zmesi 50 ml kyseliny octovej a 25 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa rozpustí 2,45 g vyššie získaného produktu a po pridaní 8,2 g hydrátu chloridu cínatého sa reakčná zmes zahrieva 3 hodiny do varu pod spätným chladičom, ďalej potom ešte 12 hodín za teploty miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje, rozpustí sa

30845/H v roztoku hydrogénuhličitanu sodného, po extrakcii do etylesteru kyseliny octovej sa zvyšný vodný filtrát zahustí, alkalizuje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a opäť nasleduje extrakcia do etylesteru kyseliny octovej. Obidva organické extrakty sa spoja a po vysušení sa zahustia do sucha. Zvyšok sa ďalej čistí chromatografovaním na kolóne silikagélu za eluovania zmesou etylesteru kyseliny octovej a hexánu 50/50 obj. takto sa pripraví 1,75 g očakávanej látky vo forme oleja, výťažok = 84 %.

¹H NMR (CDCIs): 3,91 (s, 3H, -OCH₃), 3,98 (m, 2H, -NH₂), 7,03 (d, J = 8,8, 1H, H₃) 7,27 (t, J = 7,7, 1H, H₇), 7,47 - 7,52 (m, 2H, H₄, H₆), 7,73 (d, J = 8,0, 1H, H₈), 7,94 (d, J = 8,4, 1H,H₈).

Podobným postupom, ako bol popísaný v príprave VII tu vyššie, je možné pripraviť: 1-amino-4-metoxynaftalén, zlúčenina 17,

C

5-amino-6-metoxychinoxalín, zlúčenina 18, ale nahradí sa chlorid cínatý chloridom titanitým,

1-amino-2-etoxynaftalén, zlúčenina 19,

1-amino-2-propoxynaftalén, zlúčenina 20,

1-amino-2,3-dimetylnaftalén, zlúčenina 21,

1-amino-2-metoxy-6-brómnaftalén, zlúčenina 22,

1-amino-2,6-dimetylnaftalén, zlúčenina 23

1-amino-2-(etoxy-2-metoxy)-naftalén, zlúčenina 24

Príprava VIII

1-amino-2-metoxy-4-etylnaftalén, zlúčenina 25

Stupeň 1

Roztok 7,5 g 2-metoxynaftalénu v 80 ml kyseliny octovej sa ochladí na 0 °C a po pridaní 2,2 ml koncentrovanej kyseliny dusičnej sa reakčná zmes mieša za teploty 0 °C hodinu. Ďalej sa reakčná zmes nechá 12 hodín za teploty miestnosti, vylúčená žltá zrazenina sa odfiltruje a premyje vodou. Filtrát sa zriedi vodou, extrahuje do etylesteru kyseliny octovej, získa sa tak očakávaný produkt vo forme žltého prášku, výťažok 4 g, t. j. 42 %.

30845/H ¹H NMR (CDCI₃): 4,02 (s, 3H, -OCH₃), 7,33 (d, J = 9,1, 1H, H₃), 7,45 (t, J = 7,3, 1H, H₇), 7,70 - 7,55 (m, 2H, H₆, H₈), 7,83 (d, J = 7,7, 1H, H₅), 7,95 (d, H = 9,1, 1H, H₄). Stupeň 2

V 80 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa rozpustia 4 g práve získaného produktu a po vychladení na 0 °C sa pridáva roztok, získaný z 0,96 g horč'ka v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu pridaním 2,9 ml etylbromidu a niekoľko kryštálikov jódu. Reakčná zmes sa mieša minútu pri 0 °C, prileje sa 50 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, nasleduje extrakcia do etylesteru kyseliny octovej, vysušenie extraktu bezvodým síranom sodným, filtrácia a zahustenie filtrátu do sucha. Zvyšok sa znova rozpustí v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu a do roztoku sa pridá 5,3 g 2,3dikyano-5,6-dichlór-1,4-benzochinónu. Po zahrievaní 4 hodiny do varu pod spätným chladičom sa reakčná zmes zahustí do sucha a získaný zvyšok sa čistí chromatografovaním na kolóne silikagélu za eluovania zmesou etylesteru kyseliny octovej a hexánu 25/75 obj. Vo forme bieleho prášku sa takto pripraví očakávaná látka, výťažok 1,8 g, t. j. 40 %, 1.1. 80 °C.

¹H NMR (CDCI3): 1,41 (t, J = 7,5, 3H, -CH₂CH₃), (q, J = 7,5, 2H, -CH₂CH₃), 4,04 (s, 3H, -OCH3), 7,20 (s, 1H, H₃), 7,46 - 8,01 (m, 4H, H₅, H₆, H₇, H₈).

Stupeň 2

V zmesi 40 ml kyseliny octovej a 20 ml kyseliny chlorovodíkovej kone. 37 % sa rozpustí 1,8 g vyššie získaného produktu a po pridaní 5,3 g hydrátu chloridu cínatého sa reakčná zmes zahrieva 12 hodín za varu pod spätným chladičom. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, vnesie do vody a všetko sa alkalizuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Po extrakcii do etylesteru kyseliny octovej sa extrakt vysuší bezvodým síranom sodným a po filtrácii sa filtrát zahustí. Očakávaný produkt sa takto získa ako žltý prášok vo výťažku 1,4 g, t. j. 90 %.

¹H NMR (CDCI3): 1,37 (t, J = 7,5, 3H, -CH₂CH₃), 3,06 (q, J = 7,5, 2H, -CH₂-CH₃),

3,98 (s, 3H, OCH3), 7,13 (s, 1H, H₃), 7,34-7,50 (n, 2H, H₆, H₇), 7,82 (d, J = 8,2, 1H, H₅), 7,88 (d, J = 8,2, 1H, Hg).

Postupom, ako to bolo uvedené u prípravy VIII tu vyššie, možno pripraviť 1-amino-2metoxy-4-izopropylnaftalén, zlúčeninu 26.

30845/H

Príprava IX

5- amino-6-metoxyizochinolín, zlúčenina 27

Stupeň 1

V reakčnej zostave, vybavenej nástavcom podľa Dean - Starka, sa zmes 9,5 g 4metoxybenzaldehydu a 7,8 g dimetylacetalu aminoacetyldehydu, zriedená pridaním 50 ml benzénu, zahrieva 12 hodín do varu pod spätným chladičom. Roztok sa zahustí do sucha, potom sa dvakrát po sebe rozpustí v benzéne a roztok sa zahustí opäť do sucha. Získaný olej sa rozpustí v bezvodom tetrahydrofuráne, roztok sa vychladí na -10 °C, za miešania sa rýchlo pridá ekvivalent etylesteru kyseliny chlórmravčej, reakčná zmes sa potom mieša ešte 5 minút, chladiaci kúpeľ sa odstráni; začne sa vylučovať žltá zrazenina. Za teploty miestnosti sa ďalej pridá 10,5 ml trimetylfosfitu, reakčná zmes sa ďalej mieša 15 hodín, zahustí sa do sucha a so zreteľom na odstránenie všetkých stôp trimetylfosfitu sa olejovitý zvyšok rozpustí v toluéne a roztok sa odparí do sucha, čo sa opakuje dvakrát. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v bezvodom dichlórmetáne, pridá sa 6 ekvivalentov chloridu titaničitého a roztok sa za vylúčenia vlhkosti zahrieva 36 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení roztoku sa pridáva za miešania ekvivalent vodného roztoku hydroxidu sodného práve až k dosiahnutiu neutralizácie. V pevnej bielej forme sa vyzráža oxid titaničitý, odfiltruje sa a roztok sa extrahuje 3 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodný podiel sa premyje dichlórmetánom, alkalizuje sa silnou bázou a alkalizovaný roztok sa extrahuje do chloroformu. Vysušením tohto roztoku bezvodým síranom sodným a zahustením filtrátu do sucha sa získa 6,2 g číreho oranžového oleja, teda

6- metoxyizochinolínu.

¹H NMR (CDCI3): 3,95 (s, 3H, -OCH3), 7,06 (d, J = 2,2, 1H, H₅), 7,21 (dd, J = 8,7, J = 2,2, 1H, H₇), 7,55 (d, J = 5,8, 1H, H₄), 7,85 (d, J = 8,7, 1H, H₆), 8,44 (d, J = 5,8, 1H, H₃), 9,11 (s, 1H, HO.

Stupeň 2

Do roztoku 1,0 g 6-metoxyizochinolínu v 20 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa pridá za chladenia v ľadovom kúpeli 1,2 g dusičnanu draselného, po hodinovom miešaní stále za chladenia sa reakčná zmes zriedi vodou, ďalej sa alkalizuje,

30845/H zrazenina sa odsaje a sušením sa takto získa 1,2 g žltých kryštálov 6-metoxy-5nitroizochinolínu.

¹H NMR (CDCI ₃): 4,08 (s, 3H, -OCH₃), 7,44 (d, J = 9,1, 1 H, H₇), 7,52 (d, J = 6,2, 1H, H₄), 8,12 (d, J = 9,1, 1H, H₈), 8,57 (d, J = 6,2, 1H, H₃), 9,20 (d, J = 0,7, H,).

Stupeň 3 . ,

Vopred sa rozpustí 0,9 g nitrovaného derivátu, ako bol tu práve pripravený, v zmesi 40 ml kyseliny octovej a 22 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a po pridaní 10,2 g chloridu cínatého sa reakčná zmes vyhrieva do varu pod spätným chladičom 3 hodiny, ďalej ešte sa nechá 12 hodín za teploty miestnosti. Reakčná zmes sa alkalizuje s následnou extrakciou do dichlórmetánu, organický roztok .sa vysuší a zahustením sa takto pripraví 0,7 g žltých kryštálov očakávaného amínu.

¹H NMR (CDCI3): 3,96 (s, 3H, -OCH3), 4,26 (rozširuje sa pri výmene za D₂O - 2H, NH₂), 7,25 (d, J = 9,1, 1H, H₇), 7,40 (d, J = 9,1, 1H, H₈), 7,48 (d, J = 5,8, 1H, H₄), 8,35 (d, J = 6,2,1 H, H₃), 9,07 (s, 1H, H,).

Príprava X

5-amino-6-metylizochinolín, zlúčenina 28

Ak sa postupuje podľa stupňov 1 a 2 prípravy IX a ak sa použije ako východisková látka 4-metylbenzaldehyd, získa sa tým 6-metyi-5-nitroizochinolín. Z tejto látky sa 4,0 g rozpustí v zmesi 80 ml kyseliny octovej a 40 ml kone. kyseliny chlorovodíkovej a po pridaní 40,0 g chloridu cínatého sa zmes zahrieva 3 hodiny za varu. pod spätným chladičom. Po ďalšom státí 12 hodín za teploty miestnosti sa odfiltrujú vylúčené kryštáliky, rozpustia sa vo vode a roztok sa alkalizuje pridaním 10 N roztoku hydroxidu sodného. Nasleduje extrakcia do dichlórmetánu, vysušenie organického roztoku a zahustenie do sucha. Výsledkom je výťažok 0,52 g žltých kryštálikov.

¹H NMR (CDCI3): 2,37 (s, 3H, -CH₃), 4,18 (s, rozširuje sa pri výmene za D₂O, 2H, NH₂), 7,29 (d, J = 8,8, 1H, H₇), 7,44 (d, J = 8,8, 1H, H₄), 7,53 (d, J = 6,2, 1H, H₈), 8,49 (d, J = 5,8, 1H, H₃), 9,13 (s, 1H, H,).

Príprava XI

5-amino-1-tetrahydropyrán-2-ylindol, zlúčenina 29

Stupeň 1

30845/H

Za chladenia na O °C sa pod argónom pridáva do roztoku 20 g 5-nitroindolu v 200 ml dimetylformamidu, 6,3 g 55 %-ného hydridu sodného. Po pätnásťminútovom miešaní za teploty 0 °C sa pridá do reakčnej zmesi 27,1 g tetrahydropyranylchloridu a za 24 hodín miešania za teploty miestnosti sa reakčná zmes vleje do 1200 ml ľadovej vody s následnou extrakciou zmesi do etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické extrakty sa po vysušení bezvodým síranom sodným a filtrácii zahustia a zvyšok sa ďalej chromatografuje na kolóne silikagélu za eluovania zmesou cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej 4:1. Výsledok 19 g 5-nitro-1-tetrahydropyrán-2-ylindolu.

¹H-NMR, DMSO: 1,34 - 2,12 (m, 6H), 3,67 - 4,48 (m, 2H), 5,70 (dd, J = 2,0, 10,2, 1 H), 6,75 (d, J = 3,4, 1H), 7,72 - 7,78 (m, 2H), 8,02 (dd, J = ?,2, 9,2, 1H), 8,54 (d, J = 2,2, 1 H).

Stupeň 2

Do roztoku 17 g 5-nitro-1-tetrahydropyrán-2-ylindolu v 170 ml metanolu sa pridajú 3 g 10 %-ného paládia na uhlí, potom v malých dávkach pri 0 °C 20,6 g mravčanu amónneho. Reakčná zmes sa mieša 90 minút za teploty miestnosti, filtruje sa a filtrát sa zahustí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v 300 ml etylesteru kyseliny octovej, roztok sa premyje použitím 800 ml vody, vysuší sa bezvodým síranom sodným a filtrát sa zahustí. V pevnej forme sa takto pripraví 14,2 g 5-amino-1-tetrahydropyrán-2ylindolu. Jeho vzorka sa čistí chromatografovaním na kolóne silikagélu za eluovania zmesou cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej, 3:1, obj. Výsledkom je zlúčenina 20.

¹H NMR, DMSO: 1,30 - 2,20 (m, 6H), 3,59 - 3,93 (m, 2H, 4,72, m, 2H), 5,41 (dd, J = 1,8, 12,0, 1H), 6,16 (d, J = 3,2, 1H), 6,52 (dd, J = 2,0, 8,6, 1H), 6,66 (d, J = 2,0, 1H), 7,20 (d, J = 8,6,1 H), 7,27 (d, J = 3,2,1 H). .

Príprava derivátov tiomočoviny

N-naft-1-yl-N-propyltiomočovina, zlúčenina 30

Do trojhrdlovej banky pod argónom sa za teploty 0 až 5 °C vnesie 3,9 g benzoylchloridu, ďalej roztok 2,1 g rhodanidu amónneho vbežvodom acetóne, reakčná zmes sa mieša 15 minút a potom sa prikvapkáva 3,9 g N-naft-1-yl-Npropylamínu v acetónovom roztoku. Reakčná zmes sa zahrieva hodinu do varu pod spätným chladičom, zahustí sa do sucha a zvyšok sa rozpustí v koncentrovanej

30845/H kyseline chlorovodíkovej, roztok sa zahrieva 3 hodiny za varu pod spätným chladičom a po ochladení na teplotu miestnosti sa roztok extrahuje do dietyléteru. Vodný podiel sa alkalizuje pridaním 33 %-ného roztoku hydroxidu sodného, alkalický podiel sa extrahuje do etylesteru kyseliny octovej, extrakt sa zahustí a zvyšok sa čistí chromatografovaním na kolóne silikagélu za eluovania zmesou hexánu a etylesteru kyseliny octovej 75 : 25, obj. Výsledkom je 3,2 g bielych kryštálikov, t. t. 170 až 171 °C.

¹H NMR (CDCI₃): 0,86 (t, J = 7,3, 3H, -CH₂-CH₃), 1,68 (m, 2H, -CH₂-CH₃), 3,72 (m, 2H, -CH₂-CH₂-CH₃), 5,58 (m, 2H, -NH₂), 7, 37 (d, J = 7,3, 1H, H₂), 7,23 (m, 2H, H₃ a H₈₎, 7,75 - 7,80 (m, 2H, H₆ a H₇), 7,85 - 7,95 (m, 2H, H₄ a H₅).

Príprava XIII

N-propyl-N-chinol-5-yltiomočovina, zlúčenina 31

V trojhrdlovej banke s napojenou nádobkou na bróm sa pod argónom rozpustí y 50 ml acetónu 1,54 g rodanidu amónneho a do roztoku sa prikvapkáva 2,5 ml benzoylchloridu; možno pozorovať vylučovanie bielej zrazeniny. Po skončenom prikvapkávaní sa reakčná zmes vyhreje pod spätným chladičom na 60 °C, zahrieva sa takto 15 minút, ďalej potom po ochladení na teplotu miestnosti sa prikvapkáva roztok 3,6 g N-propyl-N-chinol-5-ylamínu, teda zlúčeniny 10, v 10 ml acetónu. Reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny do varu pod spätným chladičom, zahusti sa do sucha, pridá sa k zvyšku pod spätným chladičom, zahustí sa do sucha, pridá sa k zvyšku voda a po extrakcii do dichlórmetánu sa extrakt zahustí do sucha.

Chrániaca skupina sa odstráni zo získanej látky pôsobením 30 ml 15 %-ného roztoku amoniaku v etanole za varu pod spätným chladičom po dobu cez noc, potom sa rozpúšťadlo oddestiluje, zvyšok sa extrahuje do dichlórmetánu, organický roztok sa vysuší bézvodým síranom sodným a filtrát sa zahustí. Zvyšok sa čistí chromatografovaním na kolóne silikagélu za eluovania zmesou etylesteru kyseliny octovej a hexánu 6 ; 4, obj. Izoluje sa takto 1,5 g žltého prášku substituovaného derivátu tiomočoviny.

¹H NMR (CDCI₃): 0,91 (t, J = 3H, -CH₃), 1,64 - 1,79 (m, 2H, -CH₂CH₃), 4,19 - 4,24 (m, 2H, =N-CH₂-), 5,73 (sl, 2H, -NH₂), 7,47 (dd, J = 4,2, J = 8,3, 1H, H₄), 7,55 (dd, J

30845/H = 2,3, J = 8,9, 1H, H₇), 7,71 (d, J = 2,3, ΊΗ, H₅), 8,14-8,22 (m, 2H, H₃, H_e), 8,97 (dd, J = 1,7, J = 4,2, H₂).

Ak sa postupuje podľa prípravy XIII, získa sa tak N-propyl-N-chinol-6-yltiomočovina, zlúčenina 32.

Príprava XIV

N-(1-naft-yl-2-metoxyetyl)-N-propyltiomočovina, zlúčenina 33

Stupeň 1

V 65 ml acetónu sa suspenduje 1,68 g rhodanidu amónneho a po ochladení na 0 °C v ľade sa pridá roztok 2,5 ml benzoylchloridu v 5 ml acetónu. Reakčná zmes sa mieša za teploty 5 °C 15 minút, načo sa prikvapkáva roztok 5,1 g N-(1-naft-1-yl-2metoxyetyl)-N-propylamínu v 60 ml acetónu. Po trojhodinovom miešaní za teploty od 5 do 25 °C sa acetón oddestiluje, zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, tento roztok sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom sodným a po filtrácii sa filtrát zahustí do sucha. Zvyšok sa čistí chromatografovaním na silikagéli za eluovania zmesou cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej 9:1, obj. výsledkom je 5,50 g N'-benzoylN-(1-naft-1-yl-2-metoxyetyl)-N-propylamínu.

Stupeň 2

V 100 ml metanolu sa rozpustí 5,50 g vyššie získanej látky a po pridaní 0,60 ml hyd razí n hyd ratu sa nechá reakčná zmes za teploty miestnosti 20 hodín. Metanol sa oddestiluje a zvyšok sa čistí chromatografovaním na silikagéli za eluovania zmesou cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej 3:1, obj. Vo forme pevnej žltej látky sa takto pripraví 2,19 g substituovaného derivátu tiomočoviny.

Príprava XV

N-(6-metoxychínol-5-yl)tiomočovina, zlúčenina 34

Do roztoku 1,7 g rhodanidu amónneho sa pridá v prostredí 50 ml acetónu 2,5 ml benzoylchloridu a reakčná zmes sa zahrieva 15 minút do varu pod spätným chladičom. Potom sa pridá roztok 2,9 g amínu, teda zlúčeniny 14 v 20 ml acetónu, reakčná zmes sa zahrieva 30 minút do varu pod spätným chladičom, zahustí sa ďalej do sucha, zvyšok sa zriedi vodou a všetko sa extrahuje do etylesteru kyseliny octovej. Chrániaca skupina sa odstráni zahrievaním s 5 ml 33 0%-ného roztoku

30845/H amoniaku v 10 ml etanolu do varu pod spätným chladičom 2 hodiny. Zrazenina sa odfiltruje, filtrát sa zahustí a zvyšok sa trituruje so zmesou ety .esteru kyseliny octovej a hexánu, 75 : 25, izoluje sa tak 3,5 g bieleho prášku.

¹H NMR (CDCIa): 3,93 (s, 3H, -OCH₃), 7,50 - 7,53 (m, 1H, H₃), 7,70 (d, 1H, J = 9,5, 1H, H₇), 8,00 (d, J = 9,5, 1H, H₄), 8,07 (d, 1H, H₈), 8,75 (d, J = 2,5, 1H, H₂).

Príprava XVI

N-(6-metoxyizochinol-5-yl)tiomočovina, zlúčenina 35

Tento derivát tiomočoviny sa pripraví za bežných podmienok reakciou 3,8 g pripraveného amínu, teda zlúčeniny 27 s 1,8 g rhodanidu amónneho a 4,8 ml benzoylchloridu v prostredí bezvodého acetónu. Chrániaca skupina sa odstráni v bázickom prostredí použitím 33 %-ného amoniaku a po chromatografickom čistení na kolóne silikagélu s eluovaním etylesterom kyseliny octovej sa získa 3,24 g bielych kryštálov, 1.1. 186 °C.

¹H NMR, DMSO: 3,96 (s, 3H, -ICH₃), 7,55 (m, 4H) až do 7,50 (d, J = 6,6, 1H, H₄) a 7,61 (d, J = 9,1, 1H, H₇, 2H, -NH₂), 8,12 (d, 9,1, 1H, H₈), 8,42 (d, J = 5,8, 1H, H₃), 9,20 (m, 2H) až 9,19 (s, 1H, H₁₍ 1 H, -NH).

Príprava XVII

N-(6-metylizochinol-5-yl)tiomočovina, zlúčenina 36

Do roztoku 1,7 g rhodanidu amónneho v 30 ml acetónu sa pridá 2,6 ml benzoylchloridu a reakčná zmes sa zahrieva 15 minút pod spätným chladičom, ďalej sa pridá roztok 2,7 g 6-metyl-5-izochinolylamínu, zlúčeniny 28, v 20 ml acetónu, reakčná zmes sa zahrieva 30 minút, zahustí sa do sucha, zvyšok sa zriedi vodou a zvyšná zrazenina sa odfiltruje. Získaná látka sa zbaví ochrannej skupiny pôsobením 10 ml 30 %-ného roztoku amoniaku v 20 ml etanolu, a to zahrievaním 2 hodiny do varu pod spätným chladičom. Po zahustení do sucha sa zvyšok trituruje so zmesou etylesteru kyseliny octovej a hexánu 75 : 25,obj. a získa sa tak 3,5 g bieleho prášku.

¹H NMR (CDCI₃): 2,38 (s, 3H, -CH₃), 3,36 (s, 2H, -NH₂), 6,58 (s, 1H, -NH-), 7,47 7,60 (m, 2H, H₇, H₄), 7,98 (m, 1H, H₈), 8,50 (m, 1H, H₃), 9,26 (s, 1H, H,).

30845/H

Ak sa postupuje podľa príprav I až XVII tu vyššie, pripravia sa tak za použitia vhodných východiskových látok medziprodukty, umožňujúce syntézu zlúčeniny vzorca I podľa tohto vynálezu.

Príklad 1

4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-(N-naft-1-yl-N-propylamino)tiazol (I) Ri = Cl, R₂ = OCH₃, R₃ = H, R₄ = CH_3l R₅ = -CH₂CH₂CH_3l n = 0

K varu pod spätným chladičom sa zahrieva 6 hodín roztok 0,5 g N-naft-1-yl-Npropyltiomočoviny a 0,5 g 2-bróm-1-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-propán-1-ónu v 15 ml metanolu. Reakčná zmes sa zahustí do sucha, zvyšok sa zriedi vodou, po alkalizovaní 33 %-ným roztokom hydroxidu sodného a extrakcii do etylesteru kyseliny octovej sa organický roztok vysuší bezvodým síranom sodným a po filtrácii sa filtrát zahustí vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromátografovaním na kolóne silikagélu za eluovania etylesterom kyseliny octovej, výsledkom je 0,56 g žltého oleja ako produkt.

¹H NMR (CDCI₃): 0,97 (t, J = 7,7, 3H, -CH₂-CH₃), 1,73 (sex., 2H, -CH₂-CH₃), 2,04 (s, 3H, -CH₃), 3,82 (s, 3H, -OCH₃), 3,90 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH₃), 6,89 (dd, J = 1,8, J = 8,0, 1H, Hs, aróm.), 7,02 (d, J = 1,8, 1H, H₃. aróm.), 7,50 - 7,70 (m, 4H, H₂, H₃, H₈ a H₆ aróm.), 7,85 - 8,10 (m, H, H_6l H₇, H₄ a H₅).

Príklad 2

Hydrochlorid 4-(4-chlór-2-metoxyfenyl)-5-metyl-2-(N-propyl-N-chinol-5-yl)tiazolu I Ri = OCH₃, R₂ = Cl, R₃ = H, R₄ = CH₃, R₅ = -CH₂CH₂CH₃, n = 0

Roztok, obsahujúci 0,4 g N-propyl-N-chinol-5-yl-tiomočoviny, teda zlúčeniny 31 a 0,5 g 2-bróm-1-(4-chlór-2-metoxyfenyl)-propán-1-ónu v 15 ml etanolu sa zahrieva 6 hodín do varu pod spätným chladičom; po zahustení do sucha sa zvyšok zriedi

30845/H pridaním vody a po älkalizovaní 33 %-ným roztokom hydroxidu sodného nasleduje extrakcia do etylesteru kyseliny octovej.

Zvyšok sa čisti chromatografovaním na kolóne za eluovania zmesou etylesteru kyseliny octovej a hexánu 1:1, obj. a získa sa tak 0,46 g žltého oleja.

¹H NMR (CDCb): 0,91 (t, J = 7,3, 3H, -CH₃), 1,61 - 1,78 (m, 2H, -CH₂-CH₃), 2,02 (s, 3H, -CH₃ na heterocykle), 3,83 (s, 3H, -OCH₃), 3,97 (t, J = 7,5, 2H, -CH₂-N=), 6,88 (dd, J = 2,5, J = 8,4, 1H, H₅), 7,0 (d, J = 2,5, 1H, H₃), 7,36 (d, J = 8,5, 1H, H₆), 7,48 (dd, J = 4,2, J = 8,6, 1H, H₃'), 7,63 (d, J = 7,2, 1H, H/), 7,80 (t, J = 7,9, 1H, H₇'), 7,80 (t, J = 7,9, 1H, H₇'). 8,17 (d, J = 8,4, 1H, H₆'), 8,33 (d, J = 8,4, 1H, H₈'), 8,96 8.99 (m, 1H, H₂').

Príprava hydrochloridu

Do roztoku 0,46 g zlúčeniny, pripravenej tu vyššie, v étere sa zavádza plynný chlorovodík. Vylúčený oranžový prášok sa odfiltruje a prekryštalizovaním z izopropylalkoholu sa získa očakávaný hydrochlorid, 1.1. 142 °C.

¹H NMR (CDCb): 0,85 (t, J = 7,2, 3H, -CH₂-CH₃), 1,62 (sex., J = 7,2, 2H, -CH₂-CH₃),

1.99 (s, -CH₃), 3,78 (s, 3H, -OCH₃), 3,92 (t, J = 7,2, 2H, -N-CH₂CH₂), 6,95 (dd, J =

8,4, J = 2,2, 1H, H₅ aróm.), 7,08 (d, J = 2,2, 1H, H₅ aróm.), 7,30 (d, J = 8,4, 1H, H₆ aróm.), 7,80 - 8,00 (m, 2H, H₃' a H₄'), 8,09 (t, J = 7,8, 1H, H/), 8,36 (d, J = 8,1, 1H, H₆'), 8,70 (d, J = 8,4, H₈'), 9,20 (d, J = 4,4, 1H, H₂').

Príklad 3

4-(2,4-dichlórfenyl)-5-metyl-2-[N-[1-(metoxymetyl)-1-(naft-2-yl)-metyl]-N-propylaminojtiazol

I, Ri = R₂ = Cl, R₃ = H, R₄ = CH₃, R₅ = -CH₂CH₂CH₃, n = 1, R₆ = -CH₂OCH₃

V 20 mi etanolu sa rozpustí 0,93 g 2-bróm-1-(2,4-dichlórfen'^,i)-.propán-1-ónu a 1 g N-(1-naft-2-yl-2-metoxyetyl)-N-propyltiomočoviny a po pridaní 0,47 ml trimetyiamínu sa reakčná zmes vyhrieva 3 hodiny na teplotu 70 °C. Po oddestilovaní etanolu a následnom pridaní vody k zvyšku sa vykoná extrakcia do metyléndichloridu,

30845/H organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a po filtrácii sa filtrát zahustí vo vákuu. Zvyšok sa čisti chromatografovanim na kolóne silikagélu za eluovania zmesou cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej 9:1, obj. Získa sa tým 0,9 g očakávaného produktu, z ktorého sa pripraví zodpovedajúci hydrochlorid, t.t. 50 °C.

¹H NMR, DMSO: 0,73 (m, 3H), 1,12 - 1,59 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 3,31 - 3,46 (m, 2H), 3,97-4,23 (m, 2H), 5,48 - 5,60 (m, 1H), 7,48 - 7,95 (m. 10H).

Príklad 4

Soľ kyseliny oxalovej a 4-(2,4-dichlórfenyl)-5-metyl-2-[N-(6-metoxyizochinol-5-yl)-Npropylaminojtiazolu

I Ri = R₂ = Cl, R₃ = H, R₄ = CH₃, R₅ = -CH₂CH₂CH₃, n = 0

Stupeň 1

Metanolický roztok 0,5 g N-(6-metylizochinol-5-yl)tiomočoviny, teda zlúčeniny 35 a 0,6 g 2-bróm-1-(2,4-dichlórfenyl)-propán-1-ónu sa zahrieva do varu pod spätným chladičom. Po zahustení do sucha sa zvyšok preleje koncentrovaným roztokom hydrogénuhličitanu sodného či draselného, všetko sa extrahuje do dichlórmetánu a po vysušení bezvodým síranom sodným a filtrácii sa zahustením filtrátu do sucha získa 0,3 g žltých kryštálikov, 1.1. 187 až 188 °C.

¹H NMR (CDCI₃): 1,99 (s, 3H, -CH₃), 4,02 (s, 3H, -OCH₃), 6,52 (dd, J = 8,4, J = 1,8, 1H, H_b), 6,87 (d, J = 1,8, 1H, H_a), 7,03 (d, J = 8,4, 1H, H_c), 7,39 (d, J = 9,1, 1H, H₇),

7,71 (d, J = 5,8, 1H, H/), 7,94 (d, J = 9,1, 1H, H₈'), 8,40 (d, J = 6,2, 1H, H₃'), 9,15 (s,

1H, H/)·

30845/H

Stupeň 2

Do roztoku 0,3 g práve tu vyššie pripraveného aminu podľa stupňa 1 v 50 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 0,05 g 55 %-ného hydridu sodíka, reakčná zmes sa mieša pod argónom 15 minút, keď bolo predtým pridaných 0,3 ml 1brómpropánu. Potom sa reakčná zmes zahrieva 2 hodiny na 80 °C, pridá sa znova 1 ekvivalent hydridu sodíka a 1 ekvivalent 1-brómpropánu.

Reakčná zmes sa ďalej mieša 12 hodín za teploty miestnosť, zahustí sa do sucha, zvyšok sa rozpustí v nasýtenom roztoku hydrogénuhličitanu sodného a po extrakcii do chloroformu sa organický roztok zahustí do sucha a zvyšok sa čistí chromatografovaním na kolóne silikagélu za eluovania zmesou etylesteru kyseliny octovej a metanolu 9 :1 obj. Výsledkom je výťažok 0,3 g viskózneho oleja.

¹H NMR (CDCI₃): 0,86 (t, J = 7,3, 3H, -CH₂-CH₃), 1,61 (sextet, J = 7,3, 2H, -CH-CH3),

1,99 (s, 3H, -CH₃), 3,80 (m, 2H, -NCH₂-), 4,02 (s, 3H, -OCH₃), 7,25 (dd, J = 8,4, J = 2,1, 1H, H_b), 7,40 (d, J = 8,4, 1H, H_c), 7,43 (d, J = 2,1, 1H, H_a), 7,44 (d, J = 9,1, 1H, H₇), 7,68 (d, J = 5,8, 1H, H₄), 8,03 (d, J = 9,1, 1H, H₈), 8,46 (d, = 5,8, 1H, H₃), 9,19 (s, 1H, Hl).

Príprava soli kyseliny oxalovej

Rozpustí sa 0,06 g kyseliny oxalovej v najmenšom možnom objeme izopropylalkoholu a pridá sa roztok 0,3 g aminotiazolovÁho derivátu, ako bol pripravený tu vyššie v stupni 2. Vylúči sa zrazenina, ktorá sa prekryštalizuje z izopropylalkoholu, bledožlté kryštáliky, 1.1. 162 až 163°C.

¹H NMR, DMSO: 0,82 (t, J = 7,3, 3H, -CH₂-CH₃), 1,57 (sextet, J = 7,3, 2H, -CH₂CH₃), 1,96 (s, 3H, -CH₃), 3,75 (m, 2H, -N-CH₂'), 4,00 (s, 3H, -OCH₃), 7,46 (m, 2H, H_b a H_c), 7,57 (d, J = 6,2, 1H, H₄), 7,66 (d, J = 1,1, 1H, H_a), 7,78 (d, J = 8,7, í H, H₇),

8,30 (d, J = 9,1, 1H, H₈), 8,45 (d, J = 5,5, 1H, H₃), 9,31 (s, 1H, HO.

Príklad 5

Soľ kyseliny oxalovej a 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(6-metoxyizochinol-5yl)-N-propylamino]tiazolu

I R-ι = Cl, R₂ = OCH₃, R₃ = H, R₄ = CH₃, R₅ = -CH₂CH₂CH₃, n = 0

30845/H

CH,

Stupeň 1

Do roztoku 1,5 g N-(6-metylizochinol-5-yl)-tiomočoviny, teda zlúčeniny 36 v 40 ml metanolu sa pridá 2,1 g 2-bróm-1-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-propán-1-ónu a reakčná zmes sa zahrieva 12 hodín do varu pod spätným chladičom. Po zahustení do sucha sa zvyšok zriedi roztokom hydrogénuhličitanu sodného, tentr podiel sa niekoľkokrát extrahuje do etylesteru kyseliny octovej, organický spojený roztok sa vysuší bezvodým síranom sodným a po filtrácii sa filtrát zahustí vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografovaním na kolóne silikagélu s eluovaním zmesou etylesteru kyseliny octovej a hexánu, 75 na 25, obj. Zahustením čistých zhodných frakcií sa takto získa 1,3 g žltého prášku zlúčeniny, ako je uvedená v nadpise.

¹H NMR (CDCI₃): 1,95 (s, 3H, -CH₃), 2,52 (s, 3H, -CH₃), 3,57 (s, 3H, -OCH3), 5,96 (dd, J = 8,4, J = 1,8, 1H, H₄), 6,23 (d, J = 1,8, 1H, H₂), 6,86 (d, J = 8,4, 1H, H₅), 7,45 (d, J = 8,4, 1H, H₇), 7,79 (m, 2H, H₄, H₈), 8,44 (d, J = 5,8, 1H, H₃), 9,16 (s, 1H, H1). Stupeň 2

Do roztoku 0,2 g 55 %-ného hydridu sodíka v 20 ml bezvodého dimetylformamidu sa vnesie 1,3 g amínu pripraveného tu vyššie vstupní 1 a reakčná zmes sa mieša pod argónom 15 minút, potom sa pridá 0,6 ml 1-brómpropár u a zmes sa mieša za teploty miestnosti hodinu. Po zriedení pridaním 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho sa reakčná zmes niekoľkokrát extrahuje do etylesteru kyseliny octovej, organický roztok sa premyje nasýtenou soľankou, zahusti sa do sucha a zvyšok sa čistí chromatografovaním na kolóne silikagélu za eluovania zmesou etylesteru kyseliny octovej a hexánu 25 na 75, obj. Zahustením zodpovedajúcich zhodných frakcií sa získa 0,8 g žltého oleja.

¹H NMR (CDCI3): 0,88 (t, J = 7,3, 3H, -CH₂-CH₃), 1,66 - 1,78 (m, 2H, -CH₂-CH₃), 2,03 (s, 3H, -CH₃), 2,52 (s, 3H, -CH3), 3,87 - 3,90 (m, 2H, -N-CH₂-), 4,86 (s, 3H, OCH₃), 6,86 (dd, J = 6,4, J = 2,5, 1H, H₅), 7,00 (d, J = 2,5, 1 H, H₃), 7,39 (d, J = 8,8, 1H, H₆), 7,57 (d, J = 8,4, 1H, H₇), 7,70 (d, J = 5,8, 1H, H₄), 7,94 (d, J = 8,4, 1H, H₆), 8,54 (d, J = 5,8, 1H, H₃), 9,27 (s, 1H, H/.

30845/H

Príprava soli kyseliny oxalovej

Zmieša sa roztok 0,16 g kyseliny oxalovej v minimálnom množstve izopropylalkoholu s roztokom 0,8 g aminotiazolového derivátu, pripraveného tu podľa stupňa 2 v najmenšom možnom množstve éteru a petroléteru; získajú sa tým žlté kryštáliky očakávaného produktu.

¹H NMR, DMSO: 0,82 (t, J = 7,3, 3H, -CH₂CH₃), 1,64 (m, 2H, -CH₂CH₃), 1,96 (s, 3H, -CH₃), 2,44 (s, 3H, -CH₃), 3,76 - 3,79 (m, 2H, -N-CH₂), 3,79 (s, 3H, -OCH₃), 6,94 (dd, J = 2,5, J = 8,4, 1H, H₅), 7,08 (d, J = 2,5, 1H, H₃), 7,33 (d, J = 8,8, 1 H, H₆), 7,62 (d, J = 8,4, 1H, H₇), 7,72 (d, J = 5,8, 1H, H₄), 8,15 (d, J = 9,1, 1H, H₈), 8,53 (d, J =

5,5, 1H, H₃), 9,38 (s, 1H, Hi).

Príklad 6

Soľ kyseliny oxalovej a 4-(2,4-dichlórfenyl)-5-metyl-2-[N-(1-cyklopropyl)-1-(chinol-4yl)-metyl]-N-propylamino]tiazolu

I Ri = R₂ = Cl, R₃ = H, R₄ = CH₃, R₅ = -CH₂CH₂CH₃, n = 1

Stupeň 1

V banke s Dean - Starkovým nástavcom sa rozpustí 3,0 g 4-chinolínkarboxaldehydu a 5,0 g 2-amino-4-(2,4-dichlórfenyl)-5-metyltiazolu v 50 ml benzénu a reakčná zmes sa udržiava 24 hodín vo vare pod spätným chladičom. Po zahustení do sucha sa zvyšok zriedi pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, všetko sa extrahuje do dichlórmetánu, organický roztok sa zahustí a zvyšok sa čistí chromatografovaním na kolóne silikagélu s eluovaním etylesterom kyseliny octovej s obsahom 2 % trietylamínu. Zahustením spojených zhodných frakcií sa získajú žlté kryštáliky s t. t. 140 až 141 °C, výťažok 8,2 g. Je to báza zodpovedajúca soli, uvedenej v nadpise.

¹H NMR (CDCI₃): 2,27 (s, 3H, -CH₃), 7,23 (dd, J = 7,6, J = 1,8, 1H, H_b), 7,29 (d, J =

7,6, 1H, H_c), 7,43 (d, J = 1,8, 1H, H_a), 7,53 (td, J = 8,4, J = 1,4, 1H, H₅), 7,65 (td, J =

8,4, J = 1,4, 1H, H₄), 7,84 (d, J = 4,4, 1H, H₂), 8,07 (d, J = 8,4, 1H, H₃), 8,75 (d, J =

8,4, 1H, H₆), 8,92 (d, J = 4,4, 1H, HO, 9,51 (s, 1H, -N=CH-).

30845/H ^Η,

Cl Ha

Stupeň 2

V trojhrdlovej banke pod argónom sa pridáva pomaly roztok 8,5 g imínu, pripraveného tu vyššie podľa stupňa 1, vbezvodom tetrahydrofuráne k roztoku, obsahujúcemu organohorečnaté činidlo, pripravené z 1,0 g horčíka a 4,8 g cyklopropylbromidu. Nadbytok organohorečnatého činidla sa rozruší pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho, nasleduje extrakcia do dietyléteru, získaný extrakt sa zahustí do sucha a zvyšok sa čisti chŕomatografovaním na kolóne silikagélu za eluovania etylesterom kyseliny octovej, zahustením zhodných čistých frakcií sa izoluje 5,1 g veľmi viskózneho, žltého oleja, teda bázy, ako je uvedené vo forme soli v nadpise.

¹H NMR (CDCI₃): 0,40 - 0,65 (m, 4H, -CH₂-CH₂), 1,15 - 1,35 (m, 1 H, -CH-CH-CH₂), 2,03 (s, 3H, -CH₃), 4,93 (dd, J = 8,1, J = 3,9, 1H, -NH-CH), 6,31 (d, J = 4,0, 1H, -NHCH-), 7,23 (dd, J = 7,6, J = 1,8, 1H, H_b), 7,29 (d, J = 8,4, 1H, H_c), 7,43 (d, J = 1,8, 1H, H_a), 7,53 (J = 8,4, J = 1,4, 1H, H₅), 7,65 (td, J = 8,4, J = 1,4, 1H, H₄), 7,84 (d, J =

4,4, 1H, H₂), 8,07 (d, J = 8,4, 1H, H₃), 8,75 (d, J = 8,4, 1H, H₆), 8,92 (d, J = 4,4, 1H, Hú.

Stupeň 3

Do roztoku 5,46 g amínu, pripraveného podľa stupňa 2, v 50 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 0,6 g 55 %-ného hydridu sodíka a reakčná zmes sa nechá reagovať 15 minút pod argónom za pridania 1,8 g 1-brómpropánu. Potom sa reakčná zmes zahrieva 2 hodiny na 80 °C, pridá sa 1 ekvivalent hydridu sodíka a 1 ekvivalent brómpropánu a nechá sa prebiehať ďalšia reakcia 12 hodín za teploty

30845/H miestnosti. Po zahustení do sucha sa pridá k zvyšku nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného, reakčná zmes sa extrahuje do dichlórmetánu, roztok sa zahustí do sucha a zvyšok sa čisti chromatografovaním na kolóne silikagélu za eluovania etylesterom kyseliny octovej s výsledkom 0,79 g bezfarebného, olejovitého produktu očakávaného zloženia.

¹H NMR (CDCI₃): 0,35 - 0,75 (m, 7H s presunom na 0,71, t, J = 7,6, 3H, -CH₂CH₃, CH₂-CH₂), 1,15 - 1,35 (m, 1H, -CH-CH₂CH₂), 1,68 (sexet, J = 7,6, 2H, -CH₂CH₃), 2,10 (s, 3H, -CH₃), 3,14 (m, J = 7,6, 2H, -N-CH₂), 5,58 (d, J = 9,9, 1 H, -N-CH-), 7,20 (dd, J = 8,4, J = 1,8, 1H, H_b), 7,29 (dd, J = 8,4, 1H, H_c), 7.35 (td, J = 8,4, J = 1,4, 1H, H₅), 7,40 (d, J = 1,8, 1H, H_a), 7,55 (td, J = 8,4, J = 1,4, 1H, H), 7,65 (d, J = 4,4, 1H, H), 8,01 (d, J = 8,4, 1H, H), 8,15 (d, J = 8,4, 1H, H₆), 8,84 (d, J = 4,4, 1H, H,). Príprava soli kyseliny oxalovej

Roztok 0,1 g kyseliny oxalovej v minimálnom množstve izc.^r ropylalkoholu sa pridá k roztoku 0,8 g aminotiazolového derivátu zo stupňa 3 v dietylétere, vznikne tým zrazenina, ktorá sa prekryštalizuje z izopropylalkoholu, žlté kryštáliky, 1.1. 164 až 165 °C.

¹ H NMR, DMSO: 0,35 - 0,75 (m, 7H až 0,71, t, J = 7,6, 3H, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂), 1,15 - 1,35 (m, 1H, -CH-CH-CH₂), 1,68 (sextet, J = 7,6, 2H, -CH₂-CH₂), 2,10 (s, 3H, CH₃), 3,14 (m, J = 7,6, 2H, -N-CH₂), 5,46 (d, J = 10,2, 1H, -N-CH-), 7,30 - 7,50 (m, 3H, H_a, H_b a H_c), 7,65 - 7,80 (m, 2H, H_s a H₄), 7,92 (d, J = 3,6, 1 H, H₂), 8,02 (d, J =

7,7, 1H, H₃), 8,21 (d, J = 8,4, 1H, H₆), 8,95 (d, J = 3,6, 1H, H1).

Príklad 7

4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(indol-5-yl)-N-propylamino]tiazol

I R1 = Cl, R₂ = OCH_3i R₃ = H, R₄ = CH₃, R₅ = -CH₂CH₂CH₃, n = 0

Stupeň 1

V 110 ml dimetylformamidu sa rozpustí 10,9 g 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2[N-(1-tetrahydropyrán-2-yl)-indol-5-yl]-amino-tiazolu a za chladenia na 0 °C sa pridá

30845/H

1,06 g 60 %nej suspenzie hydridu sodíka voleji a ďalej ešte 3,2 ml propylbromidu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín za teploty miestnosti, potom sa vleje do 500 ml vody s nasledujúcou extrakciou zmesi trikrát vždy do 250 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojený organický roztok sa premyje trikrát vždy použitím 200 ml vody a po vysušení bezvodým síranom sodným a filtrácii sa filtrát zahustí do sucha. Zvyšok sa čistí bleskovou chromatografiou na silikageli za eluovania zmesou cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej 3 : 1, obj. Vo výťažku 10,17 g, t. j. 85 % sa získa očakávaný produkt.

¹H NMR (CDCI₃): 0,90 (m, 3H), 1,57 - 1,75 (m, 6H), 2,02 (s, 3H), 1,95 - 2,25 (m, 2H), 3,70 - 4,17 (m, 7H), 5,50 (dd, J = 2,6, 10,0, 1H), 6,54 - 7,61 (m, 8H).

Stupeň 2

K roztoku 6,6 g 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-[1-(tetrahydropyrán-2-yl)indol5-yl]-N-propylamino]-tiazolu v 50 ml metanolu sa pridá 8 ml 35 %-ného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, reakčná zmes sa mieša 24 hodín, potom sa zriedi vodou a po neutralizácii 30 %-ným roztokom hydroxidu sodného sa zmes extrahuje do i , dichlórmetánu. Organický roztok sa premyje niekoľkokrát vodou, vysuší sa bezvodým síranom sodným a po oddestilovaní rozpúšťadla z filtrátu sa zvyšok čistí chromatografovaním na kolóne silikagélu za eluovania gradientom 10 až 50 % etylesteru kyseliny octovej v cyklohexáne. Izoluje sa takto 3,5 g produktu s chrániacou skupinou a 0,85 g očakávaného produktu vo forme bieleho prášku, 1.1. 154 °C.

¹H NMR, DMSO: 0,83 (m, 3H), 1,42 - 1,65 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,59 3,89 (m, 2H), 6,35 (d, J = 3, 1H), 6,94 (dd, J = 2,6, 8,6, 1H), 7,02 - 7,08 (m, 2H),

7,31 (d, J = 8,5, 1 H), 7,38-7,42 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 8,6, 1 H), 7,55 (d, J = 2,0, 1H).

Príklad 8

4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(1-metylindól-5-yl)-N-p^ropylamino]tiazol I R1 = Cl, R₂ = OCH₃, R₃ = H, R₄ = CH₃, R₅ = -CH2CH2CH3, n = 0

30845/H

A. Do roztoku 0,39 g 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(indol-5-yl)-Npropylaminoj-tiazolu, získaného postupom podľa príkladu 7, v 5 ml dimetylformamidu, sa pridáva za chladenia na 4 °C 0,045 g 55 %-nej suspenzie hydridu sodíka voleji a potom ešte 0,12 ml metyljodidu. Po päťhodinovom miešaní za teploty miestnosti sa reakčná zmes vleje do zmesi vody a ľadu, zmes sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organický oddelený roztok sa premyje niekoľkokrát vodou a po vysušení bezvodým síranom sodným sa filtrát po filtrácii zahustí do sucha. Zvyšok sa čistí chromatografovaním na kolóne silikagélu za eluovania zmesou cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej, 9:1, obj. Produkt sa izoluje v bielej pevnej forme, 1.1. 146 °C.

Ή NMR (CDCI₃): 0,92 (m, 3H), 1,58-1,73 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 3,81 - 4,0 (m, 8H), 6,51 (d, J = 2,8, 1H), 6,85 (dd, J = 2,2, 8,4, 1H), 6,99 (d, J = 2,0, 1 H), 7,09 - 7,20 (m,

2H), 7,35 - 7,40 (m, 2H), 7,62 (s, 1 H).

Príklad 9

4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(1-metoxykarbonylmetylindol-5-yl)-Npropylaminojtiazol

I Ri = Cl, R₂ = OCH₃, R₃ = H, R₄ = CH₃, R₅ = -CH₂CH₂CH₃, n = 0 o

/

H,C

Roztok 0,8 g 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyi-2-[N-(indol-5-yl)-N-propylamino] tiazolu, pripraveného podľa postupu z príkladu 7, v 20 ml dimetylformamidu sa zmieša za chladenia na 0 °C s 0,093 g 55 %-nej suspenzie hydridu sodíka v oleji, ďalej potom s 0,95 ml metylesteru kyseliny brómoctovej. Po miešaní za teploty miestnosti 12 hodín sa reakčná zmes vleje do ľadovej vody, všetko sa extrahuje do etylesteru kyseliny octovej, roztok v tomto rozpúšťadle sa premyje niekoľkokrát vodou a po vysušení bezvodým síranom sodným sa zahustí do sucha. Zvyšok sa čistí chromatografovaním na kolóne silikagélu za eluovania zmesou cyklohexánu a

30845/H etylesteru kyseliny octovej 9:1, obj. Izoluje sa očakávaný produkt v pevnej bielej forme.

¹H NMR, DMSO: 0,84 (t, 3H), 1,51 - 1,62 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,75 - 3,82 (m, 2H), 5,17 (s. 2H), 6,50 (d, 1H), 6,91 -7,58 (m, 7H).

Príklad 10

Hydrochlorid 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-{N-1-(1-metoxykarbonyl)-etyl]indol-5-yl)-N-propylamino}tiazolu

I Ri = Cl, R₂ = -OCH₃, R₃ = H, R₄ = CH₃, Rs = -CH₂CH₂CH₃, n = 0

\ch₃ ' I ^J l

Stupeň 1

Roztok 1,2 g 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(indol-5-yl)-N-propylamino]tiazolu, získaného podľa postupu z príkladu 7, v 20 ml metanolu sa zmieša za chladenia na 0 °C pod argónom s 0,14 g 55 %-nej suspenzie hydridu sodíka v oleji a po pridaní 1,6 ml metylesteru kyseliny 2-brómpropiónovej sa reakčná zmes mieša 24 hodín; zriedi sa ďalej vodou a všetko sa extrahuje do etylesteru kyseliny octovej, po vysušení a zahustení vo vákuu sa zvyšok rozpustí v 20 ml metanolu, pridá sa 1,1 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného a reakčná zmes sa mieša 24 hodín. Potom sa oddestiluje metanol, zvyšok sa preleje vodou a hodnota pH sa upraví na 6 pridaním 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa'extrahuje do etylesteru kyseliny octovej, organický roztok sa premyje niekoľkokrát vodou a po vysušení bézvodým síranom sodným sa zahustením získa zvyšok, ktorý sa čistí chromatografovaním na silikageli za eluovania zmesou metyléndichloridu a metanolu 98 : 2, obj. Získa sa tak 0,80 g zodpovedajúcej kyseliny.

30845/H

Stupeň 2

Do roztoku 0,8 g takto získaného produktu v 15 ml dimetylformamidu sa pridá 0,294 g uhličitanu cézneho a potom ešte 0,31 ml metyljodidu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny, zriedi sa etylesterom kyseliny octovej, roztok sa premyje niekoľkokrát nasýtenou soľankou a po vysušení bezvodým síranom sodným sa zahustením filtrátu vo vákuu izoluje zvyšok, ktorý sa čisti chromatografovaním na silikageli za eluovania zmesou cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej 5:1, obj. Očakávaný produkt sa takto získa vo forme bezfarebného oleja vo výťažku 0,66 g. Monohydrát hydrochloridu sa ďalej pripraví pridaním 0,1 N roztoku chlorovodíka v izopropylalkohole, je to biely prášok, 1.1. 80 °C.

¹H NMR (CDCb): 0,92 (t, 3H), 1,62 - 1,74 (m, 2H), 1,83 (d, 3H), 2,02 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,88 - 3,98 (m, 2H), 5,13 - 5,20 (m, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,82 7,62 (m, 7H).

Príklad 11

4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyI-2-[N-(1-karboxymetylindol-5-yl)-Npropylaminojtiazol

I Ri = Cl, R₂ = OCH₃, R₃ = H, R₄ = CH₃, R₅ = -CH₂CH₂CH_3l n = 0

A. K roztoku 0,52 g produktu z príkladu 9 v 10 ml etanolu sa pridá 1,2 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného, zmes sa mieša za teploty miestnosti 18 hodín, etanol sa oddestiluje, zvyšok sa zriedi vodou a hodnota pH sa upraví na 6 pridaním 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej; nasleduje extrakcia do dichlórmetánu, organický roztok sa premyje nasýtenou soľankou, vysuší sa bezvodým síranom sodným a po filtrácii sa filtrát zahustí. Získaný pevný zvyšok sa čistí chromatografovaním na kolóne silikagélu za eluovania zmesou metyléndichloridu a metanolu, 92 : 8, obj. Získaný produkt sa izoluje vo forme hemihydrátu ako pevná biela látka, 1.1. 120 °C.

¹H NMR, DMSO: 0,88 (t, 3H), 1,51 - 1,62 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,74 3,82 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,38 (d, 1 H), 6,91 - 7,51 (m, 7H).

30845/H

-- Λ

Príklad 12

Hydrochlorid 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(1-morfolinokarbonyl-metylindol5-yl)-N-propylamino]tiazolu

I Ri = Cl, R₂ = OCH_3l R₃ = H, R₄ = CH_3i R₅ = -CH₂CH₂CH₃, n = 0

A. Do roztoku 1,1 g produktu z príkladu 11 v 20 ml dimetylformamid u sa pridá za chladenia na -10 °C a pod argónom 0,36 ml trietylamínu a 0,34 ml izobutylesteru kyseliny chlórmravčej. Po desaťminútovom miešaní sa pridá rovnako pri -10 °C 0,74 ml čerstvo destilovaného morfolínu a za 2 hodiny uchovávania pri -10 °C sa nechá teplota reakčnej zmesi vystúpiť na normálnu. Organická fáza sa zriedi pridaním etylesteru kyseliny octovej, roztok sa premyje viackrát vodou a po vysušení bezvodým síranom sodným sa zahustí. Zvyšok sa čistí chromatografovaním na kolóne silikagélu za eluovania zmesou metyléndichloridu a metanolu, 98 : 2, obj. Hydrochlorid takto pripravený, teda za použitia 1 N roztoku chlorovodíka v izopropylalkohole, tvorí dihydrát, 1.1. 134 °C.

¹H NMR (CDCI₃): 0,93 (t, 3H), 1,59 - 1,77 (m, 2H), 1,99 (s, 3r i), 2,85 - 2,93 (m, 4H), 3,43 - 3,47 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,88 - 4,15 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,81-7,60 (m, 7H).

Príklad 13

Hydrochlorid 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-{N-[1-(metyikarbonylmetyl)-(indol-5yl]-N-propylamino]tiazolu

I R-i = Cl, R₂ = OCH₃, R₃ = H, R₄ = CH₃, R₅ = -CH₂CH₂CH₃, n = 0

30845/H

Stupeň 1

Do roztoku 1,1 g 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(indol-5-yl)-N-propylamino] tiazolu, pripraveného podľa príkladu 7, v 10 ml dimetylformamidu sa pridá za teploty 0 °C a pod argónom 0,35 g 55 %-nej disperzie hydridu sodíka v oleji, potom 1 ml brómacetonitrilu, reakčná zmes sa mieša 18 hodín za teploty miestnosti, načo sa vleje na ľad. Reakčná zmes sa extrahuje do etylesteru kyseliny octovej, organický roztok sa premyje niekoľkokrát vodou a po vysušení bezvodým síranom sodným sa filtrát zahustí do sucha. Zvyšok sa potom čistí chromatografovaním na kolóne silikagélu za eluovania zmesou cyklohexán a etylester kyselinv octovej, 9:1, obj. Stupeň 2

Do roztoku 0,66 g látky z predchádzajúceho stupňa v 10 ml bezvodého dietyléteru sa pridá za teploty 0 °C 1,3 ml 1,4 M roztoku metylmagnéziumbromidu, po 4 hodinách za teploty miestnosti sa reakčná zmes hydrolyzuje pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho, reakčná zmes sa extrahuje do etylesteru kyseliny octovej a organická fáza sa premyje niekoľkokrát vodou, vysuší sa a zahustí do sucha. Zvyšok sa čistí chromatografovaním na kolóne silikagélu za eluovania zmesou metyléndichloridu a metanolu, 98 : 2, obj. Produkt sa takto pripraví vo forme oleja. Hydrochlorid sa získa pridaním 0,1 M roztoku chlorovodíka v izopropylalkohole, tvorí pevný biely produkt vo forme monohydrátu, 1.1. 189 °C.

¹H NMR (CDCI₃): 0,90 (t, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,57-1,68 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,10 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,85 - 3,92 (m, 2H), 6,60 - 7,63 (m, 8H).

Príklady 14 a 15

4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(1-propylindazol-6-yl)-N-propylamino]tiazol, príklad 14

4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(2-propylindazol-6-yl)-N-propylamino]tiazol, príklad 15

I R, = Cl, R₂ = OCH₃, R₃ = H, R₄ = CH₃, R₅ = -CH₂CH₂CH₃, n = 0

Príklad 14

30845/H

Príklad 15

Z = (CH^jCHj

Do roztoku 0,94 g 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-indazol-6-yl-amino]-tiazolu v 20 ml dimetylformamidu sa pridá za chladenia na 0 °C 0,24 g 55 %-nej suspenzie hydridu sodíka v oleji, po 10 minútach miešania ešte 0,55 g propylbromidu. Reakčná zmes sa mieša 90 minút za teploty miestnosti, vleje sa do 100 ml ľadovej vody a všetko sa extrahuje do etylesteru kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje štyrikrát vždy použitím 100 ml vody, po vysušení bezvodým síranom sodným a filtrácii sa zahustením filtrátu vo vákuu získa zvyšok a ten sa čistí chromatografovaním na kolóne silikagélu za eluovania zmesou cyklohexán a etylester kyseliny octovej, 4:1, obj. Získa sa tak 0,34 g olejovitého 4-(2-chlór-4metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(1-propylindazol-6-yl)-N-propylamino]tiazolu a 0,28 g olejovitého 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyI-2-[N-(2-propyl)-indazol-6-yl)-N-propylaminojtiazolu.

¹H NMR (CDCb), príklad 14: 0,88 - 1,08 (m, 6H), 1,62 - 1,81 (m, 2H), 1,95 - 2,14 (m, 5H), 3,81 (s, 3H), 3,90 - 3,98 (m, 2H), 4,36 (t, J = 7,0, 2H), 6,84 (dd, J = 2,6, 8,4, 1H), 6,97 (d, J = 2,4, 1H), 7,10 (dd, J = 1,7, 8,9, 1H), 7,33 (d, J = 8,6, 1H), 7,69 7,88 (m, 2H), 7,90 (s, 1H).

¹H NMR (CDCb), príklad 15: 0,89 - 0,98 (m, 6H), 1,63 - 1,82 (m, 2H), 1,83 - 2,05 (m, J = 7,0, 2H), 2,08 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,93 - 4,00 (m, 2H), 4,32 (t, J = 7,0, 2H), 6,85 (dd, J = 2,6, 8,4, 1H), 6,98 (d, J = 2,6, 1 H), 7,14 (dd, J = 1,8, 8,6, 1H), 7,34 (d, J = 8,6, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,6, 1H), 7,98 (s, 1H).

30845/H

Tabuľka I

(O

Príklad	-Ri	-r2	z	cesta	c.t oc, sol
16	och3	Cl	kX N	A	142, HCI
17	och3	Br		A	148, H2C2O4
18	Br	och3	rXr	A	159, H2C2O4
19	och3	Cl	xo	A	159, H2C2O4
20	Cl	och3	kx -Z N	A	172, H2C2O4
21	Cl	ch3	rRrN	A	167, H2C2O4
22	ch3	Cl		A	182, H2C2O4
23	Cl	Cl	An X x*	A	119, H2C2O4
24	och3	Cl	R/A/	A	báza

30845/H

Tabuľka l pokračovanie

Príklad	-Ri	-r2	z	Spôsob	t.t. °C soľ
25	Cl	Cl	i 1	A	olej báza
26	Cl	och3	xs Xs> X N	A	211. HCI
27	Cl	och3	H,CO 1	B	101, h2c2o4
28,	och3	Cl	HjCO 1 \X\X\	B	160, báza
29	Cl	och3	Cl X 'v T^- i	B	120, H2C2O4
30	Cl	och3	χ/4/	B	72 , H2C2O4
31	Cl	och3	uu	B	67 , H2C2O4
32	Cl	och3	TO	B	158, H2C2O4
33	Cl	och3	TO	B	88 , HCI

30845/H

Tabuľka I pokračovanie

Príklad	-Ri	-r2	z	cesta	t.t.°c soľ
34	Cl	och3		OCHj	x Y I		B	olej
				R /R	1 *s S
35	Cl	och3		'XT<A	l]		B	103, HCI
				II
				OCH,
36	Cl	cf3	H3Cx		A	ll	B	115, H2C2O4
				Y	<x	N
37	Cl	cf3	HjCO			H	B	H2C2O4
					RS	XN
38	Cl	och3	Cl >		ll		B	168, H2C2O4
				N	Y,
39	Cl	och3	h3co.	A	Z		B	68, HCI
					k	!)
40	Cl	och3	H5CJ°x	Y^^	γ<ζ		B	86, HCI
				x/	A\	II
41	Cl	och3	h,c3o	Yzŕ'	Vz	n	B	105, HCI
				kY	,λχ	II
42	Cl	och3	H,CC\	γ/	Y^	u	B	198, HCI
				Y	xkx	I]
				c2h5

30845/H

Tabuľka I pokračovanie

Príklad	-Ri	-r2	z	cesta	t.t.°c soľ
43	Cl	och3		B
44	Cl	och3		B	117,HCI
45	Cl	och3	H,CO\ 1 J T** i ks ^zks -zk. Br	B	90, HCI
46	Cl	och3	CÓO^cHí	B	98, HCI
47	Cl	och3	”'^°TÓO	B	70, HCI
48	Cl	och3	99» VAO^	B	64, HCI
49	Cl	och3	Cy ^0	B	80, HCI
50	Cl	och3	o /- p>€	B	70., , baza

30845/H

Tabuľka II

Príklad	-Rl	-R2	naftyl poloha —r	cesta	t.t. sol
51	Cl	Cl	1	A	50, HCI
52	CI	och3	1	A	50, HCI
53	Cl	och3	2	A	50, HCI

30845/H

Tabuľka III

Príklad	-R1	-R2	2	cesta	t.t. °c
54	Cl	Cl	N	C	164, oxalate
55	Cl	och3	N	C	192

30845/H

Tabuľka IV

Príklad	-R1	-R 2	Nafty 3, poloh-	X	cesta	t.t. °C sol
56	Cl	Cl	2	H	C	179, HCI
57	Cl	Cl	1	H	C	115, base
58	Cl	och3	1	H	C	178, base
59	Cl	och3	1	2-OCH3	C	50, base
.60	Cl	och3	1	4-OCH3	C	157, base
61	Cl	och3	2	H	C	50, HCI
62	Cl	och3	2	3-OCH3	C	146, base

30845/H

Claims (10)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I kde (l)

Ri a R₂ s významami totožnými alebo rôznymi znamenajú navzájom nezávisle halogén, alkylovú, hydroxyalkylovú či alkoxylovú skupinu vždy s 1 až 5 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, skupinu trifluórmetylovú, nitroskupinu alebo nitrilovú skupinu alebo skupinu -SR, kde R znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka či skupinu aralkylovú so 7 až 10 atómami uhlíka, alebo skupinu -S-CO-R-, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu, v ktorej arylová časť má 6 až 8 atómov uhlíka a alkyiová 1 až 4, alebo skupinu -COOR', kde R' znamená vodík či alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo skupinu -CONR'R”, kde R' a R” majú významy, ako boli tu vyššie uvedené pre R', alebo skupinu -NR'R, kde R' a R” majú významy, ako boli tu vyššie uvedené pre R'.

alebo skupinu -CONRaRb, kde Ra a Rb tvoria s dusíkovým atómom, na ktorom sú viazané, heterocyklus s 5 až 7 členmi, alebo skupinu -NHCOR'R”, kde R' a R majú významy, ako tu vyššie boli uvedené pre R',

R₃ znamená vodík alebo má významy, ktoré tu boli vyššie uvedené pre Ri a R₂.

30845/H

R₄ znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, halogén, skupinu hydroxymetylovú či formylovú,

R₅ znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylovú s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu, kde cykloalkylová časť obsahuje 3 až 7 atómov uhlíka a alkylová 1 až 5, alebo alkenylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, n znamená 0 alebo 1,

Re znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú, kde alkylové časti majú 1 až 5 uhlíkových atómov, cykloalkylovú s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú, kde cykloalkylová časť má 3 až 7 uhlíkových atómov a alkylová 1 až 5, alebo skupinu cykloalkyloxyalkylovú, kde cykloalkylová časť má 3 až 7 uhlíkových atómov a alkylová 1 až 4, alebo skupinu hydroxyalkyloxyalkylovú, kde alkylové časti majú 2 až 10 uhlíkových atómov, i alebo skupinu alkoxylalkyloxyalkylovú, kde všetky alkylové časti majú 3 až 12 uhlíkových atómov,

Z znamená skupinu aromatickú či heteroaromatickú, bi- alebo tricyklickú skupinu, prípadne substituovanú, ako i ich stereoizoméry a/alebo adičné soli.

2. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, kde Z znamená skupinu naftylovú či heterocyklickú zo skupiny, ktorú tvorí chinolylová, izochinolylová, chinazolylová, chinoxalylová, indolylová, indazolylová stým, že tieto skupiny môžu byť substituované Ri, R₂₎ R₃, R4, Rs, n a R6 majú významy, ako boli uvedené v nároku 1, ich stereoizoméry a/alebo soli.

3. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, kde R₃ znamená vodík, R₄ metylovú skupinu, R5 propylovú skupinu, n znamená nulu, R₂ a Z majú významy, ako boli uvedené pre vzorec I, ich stereoizoméry a soli.

4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R₃ znamená vodík, R₄ skupinu metylovú, R5 skupinu propylovú, n znamená 1, R₆ znamená skupinu

30845/H cyklopropylovú a R₁₍ R₂ i Z majú významy, ako boli uvedené pre vzorec I, ich stereoizoméry a ich soli.

5. Zlúčenina všeobecného vzorca i podľa nároku 1, kde R3 znamená vodík, R₄ skupinu metylovú, R₅ propylovú, n znamená 1, R₆ znamená skupinu -CH₂OCH₃, s tým, že R1, R₂ a Z majú významy, ako boli uvedené pre vzorec I, ich stereoizoméry a/alebo soli.

6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R3 znamená vodík, R₄ znamená metylovú skupinu, R₅ znamená propylovú skupinu, R1 alebo R₂ znamenajú halogén, alkylovú či alkoxylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, n, R6 a Z majú významy, ako boli uvedené pre vzorec I, ako i ich stereoizoméry a/alebo soli.

7. Zlúčenina všeobecného vzorca I, konkrétne

4-(2,4-dichlórfenyl)-5-metyl-2-{N-[1-(metoxymetyl)-1-(naft-2-yCmetyl]-N-propylamino} tiazol, soľ kyseliny oxálovej a 4-(2,4-dichlórfenyl)-5-metyl-2-[N-(6-metoxyizochinol-5-yl)-Npropylaminoj-tiazolu, soľ kyseliny oxálovej a 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(6-metylizochinol-5-yl)N-propylaminoj-tiazolu,

4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(1-metoxykarbonylmetylindol-5-yl)-Npropylaminoj-tiazol, soľ kyseliny oxálovej a 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(6-metoxyizochinol-5yl)-N-propylamino]-tiazolu, f

soľ kyseliny oxálovej a 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(6-chlórizochinol-5-yl)N-propylamino]-tiazolu, soľ kyseliny oxálovej a 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(6-metoxyizochinol-5yl)-N-propylamino]-tiazolu,

4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(1-metoxynaft-2-yl)-N-propylamino]-tiazol, soľ kyseliny oxálovej a 4-(2-chlór-4-trifluórmetylfenyI)-5-metyl-2-[N-(6-metoxyizochinol-5-yl)-N-propylamino]-tiazolu,

30845/H hydrochlorid 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(2-etoxynaft-1-yl)-Npropylaminoj-tiazolu, hydrochlorid 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(2,3-dimetylnaft-1-yl)-Npropylaminoj-tiazolu, hydrochlorid 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(6-bróm-2-metoxynaft-1-yl)-Npropylaminoj-tiazolu, hydrochlorid 4-(2-chlórl-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(2,6-dimetylnaft-1-yl)-Npropylaminoj-tiazolu, hydrochlorid 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(1 -metoxymetyl)- 1-(naft-2-ylmetyl)-N-propylamino]-tiazolu, hydrochlorid 4-(2-chlór-4-metoxyfenyl)-5-metyl-2-[N-(1-cyklopropyl)-1-(naft-2-yl)metyl)-N-propylamino]-tiazolu, ako i ich stereoizoméry a/alebo pripadne ich soli.

8. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa pôsobí alfa-halogénovaným derivátom, s výhodou alfabrómovaným alebo alfa-chlórovaným všeobecného vzorca II

Hal

R

COCH-R (H) kde Ri, R₂, R₃, halogén a R₄ majú významy, ako boli uvedené pre všeobecný vzorec buď tiomočovinovým derivátom (spôsob B) vzorca

H

H₂N-C-N-(CH)_n-Z (lllb)

30845/H kde ReaZ majú významy, ako boli uvedené u všeobecného vzorca I, takže sa tým získa zlúčenina všeobecného vzorca IV kde R-ι, R₂, R_3i R4, n, R6 a Z majú významy, ako boli uvedené u všeobecného vzorca I s tým, že sa získaná látka ďalej alkyluje so zreteľom na prípravu zlúčeniny vzorca I a získa sa tak obzvlášť v prípade, kedy Z znamená dusíkatú heterocyklickú skupinu, ako je indolová či indazolová, buď monoalkylovaný derivát s tým, že sa prednostne substituuje reaktívny dusíkový atóm v cykle chrániacou skupinou, s výhodou tetrahydropyranylovou alebo dialkylovaný derivát takým spôsobom, že sa po odstránení chrániacej skupiny na cykle monoalkylovanej zlúčeniny alkyluje reaktívny

I ^! uvoľnený dusíkový atóm s tým, že tieto dialkylované látky môžu mať so zreteľom na druhú alkylovú skupinu charakter produktu s oboma alkylovými skupinami totožnými alebo rôznymi, pričom v prípade skupín totožných možno takéto látky získať priamo alkylovaním zlúčenín vzorca IV bez akéhokoľvek chránenia reaktívneho dusíkového atómu v heterocyklickej časti, alebo tiomočovinovým derivátom (spôsob A) vzorca

Γ

H,N’C-N-(CH)_n-Z II 1 ^{s r}6 (llla) kde R5, n, R6 a Z majú významy, ako boli uvedené u vzorca I, kedy sa priamo získa zlúčenina vzorca I, alebo tiomočovinovým derivátom (spôsob C), kedy sa získa aminotiazolový derivát vzorca V

30845/H kde Ri, R₂, R3 a R₄ majú významy, ako boli uvedené pre všeobecný vzorec I, na ♦

ktorý sa prípadne pôsobí aldehydom všeobecného vzorca HCO-Z za vzniku imínu, ktorý potom reakciou s organohorečnatým derivátom alebo organickým derivátom lítia, teda látok vzorcov R₆Li alebo ReMgX, kde X znamená halogén, vedie k zlúčenine vzorca IV, ktorá sa alkyluje napríklad reakciou so zlúčeninou vzorca R₅X, kde X znamená odštepujúcu sa skupinu, ako je halogén, za vzniku zlúčeniny vzorca I a v prípade nutnosti sa takto získané zlúčeniny vzorca I prípadne delia na zodpovedajúce stereoizoméry alebo sa prevádzajú do formy zodpovedajúcich solí.

9. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na prípravu lieku, použiteľného pri liečení chorôb, vyžadujúcich modulovanie činnosti faktoru uvoľňovania kortikotrópneho hormónu.

10. Farmaceutický prípravok, obsahujúci ako účinnú zložku najmenej jednu zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 vo forme zodpovedajúcej bázy alebo soli s anorganickou či organickou kyselinou, farmaceutický prijateľnou, spolu s inertným excipiens, netoxickým a farmaceutický prijateľným, alebo zmesou takých.