TW416952B - Substituted 4-phenyl-2-aminothiazoles capable of antgonizing the effects of corticotropin releasing factor (CRF) and their process of preparation - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 410052 A? _____B7____ 五、發明説明（1 ) , 本發明之目標爲新穎之經取代之分支胺基嘧唑及其製備 之方法。此些新穎之經取代化合物通常具關於CRF (親皮 質素釋出因子）之拮抗活性，及因此可構成醫藥组合物之活 性要素。 親皮質素釋出因子（CRF)爲41個胺基酸序列之肽，其由 Vale W.等人在 1981(科學，1981，213，1394-1397)所特性 化。CRF爲涉及調節視丘下部腦垂體腎上腺軸（釋出親腎上 腺皮質之激素：ACTH)和其病症以及自其造成之抑鬱症候 群之主要内在因子。CRF亦導致々-腦啡素，y?-增脂素和皮 質酮之分泌》 CRF因此爲分泌親腎上腺皮質激素（ACTH)和更通常自原 鴉片黑色皮質激素（POMC)衍生之肽之生理調節劑。雖然位 在視丘下部’ CRF亦.廣佈於中樞神經系統（異色邊緣區域） ’其中其扮演神經傳遞素和/或神經調節器之角色，獨立於 其在視丘下部腦垂體腎上腺軸。 多數之動物實驗已顯示CRF之中樞施用導致不同之焦慮 謗生作用，如一般行爲之修飾：例如新事件恐佈，性接納 性之降低和食物消耗之減少及在大鼠之慢波睡眠^ CRF之 大腦内室注射亦降低藍斑正腎上腺激導神經元之激動，其 在動物.中通常與焦慮狀態有關。在大鼠中，C R F之中樞和 周邊施用導致胃下垂、腸過渡時間、糞便排泄和酸分泌以 及緊張作用之修飾。CRF在此些作用之特別涉入係使用肽 括抗劑、α -螺旋CRF(9-41)(ah-CRF)或特異抗體（Rivier，J. 等人’科學，1984 ’ 224，889-891)所展現，其可能地確認 -4- 度適用中國圉家榇準CNS ) A4規格（210X297公釐_)' (諳先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) @ 裝·

-1T A7 116052 B7 五、發明説明（2 ) 此肽在發展與壓力有關之内分泌和行爲失調之角色。 諳 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 事實上，此些實驗顯示CRF在人體中扮演重要角色於整 合在生理、心理或免疫壓力期間，同時在神經内分泌、内 臟和行爲程度上所見之複合反應（Morley J.E.等人，内分泌 整理，1987，8，3，256-287 ; Smith Μ·Α·等人，Horm. Res. ，1989，31，66-71)。此外，臨床數據對CRF在自壓力狀態 所生成之許多障礙上之有效涉入造成有利之影響（Gulley L.R.等人，J.Clin. Rsychiatry，1993，54，1，（suppl.)，16- 19)，如： -CRF試驗（靜脈施用）在人體之存在已可能地顯示ACTH 反應在抑參病人中之修飾（Breier A.等人，Am. J. Psychiatry ，1987 ， 144 ， 1419-1425)。 - 在某些病症中内源CRF分泌過多之發現，例如在抑鬱 或受阿耳滋海默氏疾病型之癡呆所影響之非中介病人之頭 和脊液體中之高量CRF(Nemroff C.B.等人，科學1984，226 ，4680，1342-1343 ; Regul. Pept.，1989，25，123-130)或在 自殺犧牲者之皮質中降低密度之CRF受體（Nemeroff C.B.等 人，Arch. Gen. Psychiatry，1988，45，577-579) ° -CRF-依賴之神經元之官能障礙甚至建議於阿耳滋海默 氏和巴金生氏疾病之嚴重病症、_亨丁頓氏舞蹈症和脊髓萎 縮側柱硬化（De Souza E.B·，醫院執業，1988，23，59)。 CRF在許多動物種中之中框施用產生與該等在人體在壓 九狀態中所得者相似之行爲效果。當其在時間重覆時，此 些作用可造成不同之病症，如：疲倦徵候群、高血壓、心 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CN’S ) A4規格（210X 297公釐） 第85107427號專利申請案 & ^ 中文説明書修正頁(87年9月） B7 43.6352

五、發明説明（3 ) (請先閔讀背面之注意事項再填寫本莨) 障礙、胃擠下和糞便排泄之修飾（結腸炎、刺激性腸徵候 群）、在酸分泌之修飾、高血糖症、廷遲生長、厭食、新事 物恐怖、生殖性障礙、免疫壓抑（發炎障礙、多重感染和癌 症）及不同之神經精神障礙（抑鬱、神經性厭食和焦慮）。 參考肽拮抗劑ah-CRF經大腦内室途徑之注射防止由外源 CRF之施用或由使用壓力謗生劑（醚、抑制、噪音、電擊、 乙醇撤回症狀或手術），其能謗生增加量之内源CRF所得之 作用。此些結果係由許多括抗劑分子之研究確認，其分子 在结構上相似於CRF及其相關ah-CRF具延長之作用期間 (Rivier J.等人，J. Med. Chem.，1993，36，2851-2859 ; Menzaghi F.等人，J. Pharmacol. Exp, Ther·, 1994，269， 2 ’ 564-572 ; Hernandez J. F.等人，J. Med. Chem.，1993， 36，2860-2867)。此外，先前之研究已顯示三環抗抑鬱劑 可調節在腦中之CRF量和CRF受體之數目（Grigoriadis D.E. 等人，神經心理藥學，1989，2，53-60)。同樣地，苯并二 氮七圜焦慮解離劑能轉化CRF之作用（Britton K.T.等人，心 理藥學，1988，94，306)，但不需完全理解此些物質之作 用機制。此些結果在需要時證實對CHF受體之非肽拮抗劑 分子之成長需求。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 亦重要地指出慢性壓·力狀態之三個可能結果，其爲免疸 壓抑、生殖性障礙和糠尿病之發展。 許多之經取代2 -胺基噻唑係已知的。歐洲專利申請案第 EP 462,264號描述經取代之2-胺基p塞咬，其中在2-位置上之· 三級胺含2個取代基，各具至少一個雜原子，其中之一爲 -6- _______ 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) ΑΊ規格（210X297公釐）

第85107427號專利_請案 A7 中文説明書修正頁(87年9月） Β7 五、發明説明（4 ) 經取代之胺。此些化合物爲PAF-acetiier(l-〇-十六燒基/十 八貌基-2- 〇 -乙酸基-sn-甘油基-3-鱗酷基膽驗)之拮抗劑及用.於 治療氣喘、一些過敏或炎性病症、心血管疾病、高血壓或 不同之腎上腺病症或可替代地作爲避孕劑》專利申請案第 GB 2,022,285號描述具免疫反應之調節活性及具抗炎性質 之化合物。其爲經取代之噻唑，其在2-位置上由二級胺基 取代》 —些雜環之經取代2-醯基胺基噻唑已描述於歐洲專利申 請案第EP 432,040號。此些化合物爲膽細胞分裂素和胃泌 激素之拮抗劑。具抗炎性質之經取代2-胺基-4,5-二苯基嘍 吩亦爲已知的（專利申請案第JP-01 75 475號）。經取代之2-胺基-4-(4-羥基苯基）噻唑亦爲已知的，其可作爲在經取代 之2,2-二芳基咣烯基嘧唑之製備中之合成中間物（專利申請 案第EP 205,069號）。經取代之2-(N-曱基-N-;基胺基）噻唑 亦描述於 J. Chem· Soc. Perkin，Trans 1，1984，2，147-153和 於 J. Chem. Soc. Perkin，Trans 1，1983，2，341-347。 在其他之經取代嘍唑中，專利申請案第EP 283,390號描述 下式之經取代2-(N-燒基-N-p比咬基院基胺基塞也：

此些經取代之化合物，其中在2.-位置上之胺係由未.分支. 之吡啶基烷基取代，特別地具刺激中樞膽鹼激導傳送之活 性。其因此可作爲對蠅蕈鹼受體之拮抗劑及施用於治療記 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------------i-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第85107427號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月 A7 B7 416952 五、發明説明（

憶障礙和老年癡呆症。 經取代<2 -胺基p塞也’其中在2 -位置上之胺爲具分支燒 基或芳捉基取代基之三級胺，已描述於Ep 576,35〇，如對 CRF受體具親和力》 美國專利第5,063,245號描述在試管中具微莫耳效力之 CRF拮抗劑。與非肽分子有關之許多專利申請案其後已經 公佈，例如申請案 WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676、WO 94/13677、WO 94/10333、 WO 95/00640、WO 95/10506、WO 95/13372、WO 95/33727、WO 95/33750、95/34563 或 EP 691 I28。 現發現，本餐明之目標之一些經取代分支胺基p塞吐對有 關CRF特異之受體具良好之親和力s再者’在考慮其結構 時，此些分子在醫藥學中常用之溶劑或溶液中具良好之分 散性和/或溶解度，其给予其改進之藥理活性及其可能地簡 單製備口服和腸外醫藥劑量形式。 本發明之目標爲下式之化合物： -Z --------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中

-⑴ 以和！?^，其爲相同或不同，各獨立代表自原子；（Cl-C5) 超基燒基；（C1-C5)燒基；（C7_Cl〇)芳烷基；（Cl_C5)處氧基 -8- 本紙張尺度適用中國國家榡牟（CNS〉Α4規格（2ί0><297公釐） 415852 A7 B7 五、發明説明（6 ) ，二亂甲基，硝基；月膏，-SR基團，其中尺代表氣、（〇 c5)烷基或（C7-C10)芳烷基；-S-CO-R基團，其中及代表 (CrC5)娱;基或其中芳基部分爲（c0-cs)及烷基部分爲（Ci_ C：4)之芳烷基；-COOR1基團，其中尺_代表氫或（(：1<5)垸 基；如上爲所界定地與RI和R"t_C〇NHR，R";如上爲 R_所界定地與R>R"之-NR，R__基團：基團_c〇NRaR@ -NRaRb基團，其中Rb與其所鍵結之氮原子構成5_至 7-員雜環；或如爲R1所界定地與及>和反"之 -NHCO-NR'R"基團； -R3代表氫或爲如上爲Ri和R2所界定的； -R4代表氫原子；（CrC5)烷基；鹵素；經基甲基；或甲醯 基； . ~ Κ·5代表（C 1-〇5)心基；（Cg-Cy)辕坑基：環乾基規基，其中 環垸•基爲（C3-C7)及烷基爲（CrC^);或具5至6個凝原子之 晞基； -η代表0或1 ; 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -R6代表（CrC5)烷基；其中烷基爲（C^-Cd之烷氧基烷基； (C3-C7)環烷基；環烷基烷基，其中環烷基及炕 基爲（CrC5);環烷氧基烷基，其中環烷基爲（Crc7)及烷 基爲（CrC4);羥基烷氧基烷基，其中烷基爲（c2_c1());或 烷氧基烷氧基烷基，其中烷基爲（CrC 12); z代表視情況經取代之二或三環芳族或雜芳族基團；其 立體異構物和/或其加成鹽。 二或三環芳族或雜芳族基團，當然地，特別指（ClcrC 14)二 -9- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^格（2〗0X 297公釐) 41SS52 A7 B7 五、發明説明（7 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或三環芳基或（CyC^3)二或三環離芳基，包括！至5個選自N 、呂和〇之雜原子；該等基固較佳地係選自茬、喳啉、異喹 啉、喹喏啉、喳唑啉、唓啉、呔畊、1;5_硌啶、Hu奈 啶、啕哚、異吲哚、苯并噻吩、苯幷呋喃、苯并咪唑、氫 茚、茚唑、喳畊 '吡啶基嘧啶、吡咯基嘧啶或吡唑基嘧啶 ;可能地’該等基團視情況經取代。 z基團之取代基較佳地選自鹵素、（Ci_C3)烷基、烷 氧基、二氟甲基、硝基、_NRdRe，而Rd和:Re獨立代表氫或 (CrC3)燒基、燒氧基羰基燒基、幾基燒基、嗎p林基羰基燒 基、烷基羰基烷基、二烷基胺基羰基烷基或其中烷基爲 (CpC3)之燒氧基燒氧基。 在本説明書中，烷基或烷氧基爲線性或分支的。 根據本發明之有利化合物係該等，其中Z代表荅基或雜芳 族.基，選自喹啉基、異喳啉基、喳唑啉基、喳喏啉基、喇 哚基或茚唑基，該等基團視情況經取代，Ri、、R4 、Rs、n和R0係如爲⑴所界定的，其立體異構物之—和/或 其鹽之一。 參考物係给定於該等’其中R3代表氫、R4代表甲基，I 代表丙基’ η爲〇&Rl、h和Z係如爲⑴所界定的，其立體異 構物之一和/或其鹽之一 β 參考物特別给定於化合物，其中R3代表氫，尺4代表甲基 ，R·5代表丙基，！!爲1，尺6代表環丙基及、尺2和2係如爲⑴ 所界定的，其立體異構物之一和/或其鹽之一。 參考物亦特別給定於化合物，其中R3代表氫，&代表甲 η 先 閱 讀~ 背 之 旁 裂 訂 10 本紙張尺度適财國國家縣（CNS〉A4規格（21GX297公舞 A7 B7 ^18852 一 五、發明説明（8 基，I代表丙基，11爲1，代表甲氧基甲基及Ri、1和2係 如爲（I)所界定的，其立體異構物之一和/或其鹽之一。 參考物更特別給定於化合物（I)，其·中R3代表氫，R4代表 甲基，I代表丙基及心和反2代表鹵素或（Ci_c5)烷基或烷氧 基；η、R0和z係如爲（I)所界定的，其立體異構物之一和/或 其鹽之一 〇 參考物亦更特別給定於以下之化合物： 4-(2,4-二氣苯基）_5_甲基_2-[Ν-(1-(甲氧基甲基）(葚_2_ 基）曱基）-N-丙基胺基]p塞唑（實施例3)， 4-(2,4_二氯苯基）-5_甲基_2_|^_(6-甲氧基異11|：11林_5_基）_ N-丙基胺基]噻唑草酸鹽（實施例4)， 4-(2-亂-4-甲乳基本基）-5 -甲基-2-甲基異邊。林_5_基） -N-丙基胺基]嘍唑草酸鹽（實施例5)， • 4-(2-氣-4-甲氧基苯基）-5-甲基-2-[Ν-(1-(甲氧基羰基甲基 ’ p木-5 -基）-N-丙基胺基]p塞吐（實施例9)， • 4-(2-氣_4_甲氧基苯基）-5-甲基_2-[N-(6-甲氧基異喳啉_5_ 基）-N-丙基胺基]p塞峻草酸鹽（.實施例2 7)， • 4-(2-氯-4-甲氧基苯基）-_5-甲基-2-[N-(6-氣異喹啉-5-基）- N-丙基胺基]p塞唑草酸鹽（實施例29)， • 4-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5,甲基-2-[N-(6-甲氧基異喹啉·5_ 基）-Ν-丙基胺基]噻唑草酸鹽（實施例3丨）， • 4-(2-氣-4-甲氧基苯基）-5-曱基-2-[Ν-(1-甲氧基莕-2-基）-Ν- 丙基胺基]ρ塞峻（實施例3 4 )， • 4-(2-亂-4-二氟曱基私基）-5 -曱基-2-[Ν-(6 -甲氧基異峻》林_5_ -11 本紙張尺度適用中國1家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 請 先 閱 背 1¾ 之 注- 意 事 項 % 太 t 裝

1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ilu2^2 A； B7 一 _ ------- ——— 五、發明説明（9 ) 基）-N-丙基胺基]嘧唑丙酸鹽（實施例3 7 )， • 4-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5-甲基-2-[N-(2-乙氧基萘-卜基）-N-丙基胺基 >塞唑氫氯鹽（實施例40)， • 4-〇氣-4-甲氧基苯基）-5-甲基-2-[N-(2,3-二甲基葚-1-基 )-N-丙基胺基]嘍唑氫氯鹽（實施例44)， • 4-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5-甲基-2-[N-(6-澳-2-甲氧基菩-1-基）-N-丙基胺基]嘍唑氫氯鹽（實施例45)， • 4-(2-氯-4-甲氧基苯基）_5·甲基_2-[N-(2,6-二甲基莕_ι_基）-N-丙基胺基]嘧唑氫氯鹽（實施例4 6 )， .4-(2-氯-4_甲氧基苯基）-5-甲基-2-[Ν-(1-(曱氧基甲基）_1-( 葚_2·基）甲基）-N-丙基胺基]嘧唑氫氯鹽（實施例5 3 )， • 4-(2-氣_4·甲氧基苯基）_5_甲基_2-[Ν-(1-(環丙基）_1;_(黎_> 基）甲基）-N-两基胺基]P塞唑氫氯鹽（實施例6丨），其立體異 構物之一和/或視情況其鹽之一。 本發明之游離型式化合物通常展現鹼性質。然而，根據 取代基之本質，一些可展現酸性質。 式（I)之化合物與在醫藥上可接受之酸或驗（當此可能時) 之鹽係較佳之鹼，但該等可使分離式（丨）之化合物成爲可能 者，特別於其純化或於獲得純異構物，亦在本發明中。 經濟部中央楳隼局負工消费合作社印製 在與式（I)之化合物製備加成鹽之在醫藥上可接受之酸中 ’可提及的爲鹽酸、磷酸、延胡索酸、檸檬酸、草酸、硫 酸、抗壞血酸、酒石酸、馬來酸、苯乙醇酸、曱磺酸、乳 糖醛酸'葡萄糖酸、葡萄糖二酸、琥珀醯基磺酸和羥基丙 磺酸及其類似物。 __ _ 12_ }紙張尺度顧㈣时轉（CNS ) A4祕（2lOX297公楚〉 A7 B7 418S52 五、發明説明（1〇 請 聞 當式（I)之化合物具酸性質時，在與其製備加成鹽之在醫 藥上可接受之鹼中’可提及的爲氫氧化鈉、氫氧化鉀、氣 氧化銨及其類似物。 根據本發明之化合物和中間物係根據熟諳此技藝者所熟 知之方法，特別地根據EP 576,350製備。 、 以下之反應圖式説明用以合成化合物（I)之製備方法。

I t裳 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐）

I β.

,SS5S A7 B7 五、發明説明（11 圖式1

途徑B

.X HN：

途徑A !VI!b> 與 X = Η 和 γ = -(CH).-Z / k / * Η !

Prot*NH-C-N-{CH)^-Z ii ! (Vlb) s (Vila)與

X= Rj 和 Y = -(CH).-Z •r5 H R.

I I

Prot-N-C-N-(CH)-2 || I (Via) S Rc 請 Aj 閏 讀t 背 1¾ 之 注 意 畜 再/ OH-室溫

T H H.N-C-N-(CH) -Z * II j S Rc (mb) (IHa) f 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（12 作爲實施例，反應圖式2、3和4説明式（I)之特定化合物 經途徑A、B和之合成。 中間物之合成係詳述於製備；其根據本發明之化合物（I) 係描述於以下之實施例和表中。 請 I 先I 閱 I 讀_ 背I 面 丨 之 注- 項 IOII斧 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 1 丁

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明（13 A7 B7

圖式2 : 途徑A 4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-莕-1-基N-丙基胺基]噻唑

HN

CH，

本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2WX297公釐） 416052五、發明説明（14 A7 B7 圖式3 :

途徑B 4-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-2· [N-(6-曱基異峻淋-5-基）-N-丙基 胺基 >塞唑草酸鹽 h3c,

h3c

OCH, CHO H;NCH：CH(OCHjlj OCH、

OCH, Cl· 請 先 閱 讀 背 面 冬 意 畜 i 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 410952 A7 B7 五、發明説明（15 圖式4 :

途徑C 4-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-2-[N-〇(環丙基）小0奎啉-4-基）甲 基）-N-丙基胺基]»塞吐草酸鹽

Cl

CHO

a

請 先 閱 讀. 背 面 之 注- 意 事 |I裝 頁

1) NaH, DMF 2) H7C,〇4

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 亦在本發明中的爲製備式⑴之化合物之方法，其特徵係 式（II)之經取代or -鹵化化合物’較佳地Λ -溴化或α _氣化

R R3 Hal V^^COCH-R^ 2 (11) 其中Ri、R2、R3、Hal和尺4係如爲⑴所界定， 與 -18- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNs ) A4規格（210X297公釐） ,8952 A7 B7 五、發明説明（16 *下式之硫脉（途_徑B )反應： ΗI H2N-C-N-(CH)n-Z II I S R6 (Illb) 其中尺6和z係如爲（I)所界定’以得到式（IV)之化合物

經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 (IV-J 其中R!、R2、R3、R4、η、民6和Z係如爲（I)所界定，以期 其後其接党姨*化反應’以期提供化合物（I)及特別地在其中 ζ代表氮雜環如4卜朵或4丨吐之例子中，以得到單燒化之化 合物，環之反應性氮已先由保護性基團，較佳地四氫旅喃 基型取代，或二烷化之化合物，游離之反應性氮在所得之 單貌化化合物環之去保護後經貌基化，此些二垸化化合物 可能地根據第二個烷基之本質以生成具不同或相同燒基之 一紀化產物，可能地在後者之例子中，爲此些化合物亦可 由二烷化作用自化合物（IV)直接獲得，其中雜環之反應性 氮並未經保護， *或與下式之硫脲（途徑A)反應 R5

H2N-C-N-(CH)n-ZI! I S (Ilia) 其中R5、η、玟6和Ζ係如爲⑴所界定，以直接生成化合物⑴ 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) Α4規格〔2l〇X297公釐） 先 閡 % 之 注_ 意 事 項 I 寫 本 頁 裝 訂 416952 at B7 五、發明説明（17 ) •或與硫脲（途徑C)反應，以生.成下式之胺基11 塞嚷 r3 \\ //

其中Ri、R2、R3和尺4係如爲⑴所界定，其然後視情況與式 HCO-Z之醛反應，以期獲得亞胺，其由與式R6Li或R6MgX(； 其中X爲鹵化物）之有機鎂化合物或有機鋰化合物反應生成 式（IV)之化合物，其經烷化，例如由與式r5x之化合物（其 中X爲脱離基，如鹵化物）之反應，以得到化合物（I)，及在 適當時’如此而得之式（I)之化合物然後視情況經分開爲其 可能之立體異構物和/或鹽化以形成相對應之鹽》 在以上方法中所用之烷化反應係在熟諳此技藝者所知之 一般條件下，使用適當之烷化劑如，例如烷基自化物進行 〇 經取代之式（II)之化合物可自下式之相對應非鹵化酮獲得 r3 V^Ycoch2-R, 經濟部中央操準局員工消費合作社印製 由與溪在適當之有機溶劑，如乙酸、四氯化碳或乙醚中 反應’或由與四級銨三溴化物反應，根據在BuU Chem. Soc. Japan，19S7, 6〇，1159七6〇和 2667 2668中所述之方 法’或可替代地由與溴化亞銅在有機溶劑，如氯仿和乙酸 -20- 本紙張尺度適财_家轉（CNS)A4規格（ 210x297^· 416952 B7 五、發明説明（18 ) 乙酉旨之混合液中反應，根據J. Org. Chem., 1 964，29，345 1-3461。 作爲替代物，式（Π)之化合物可由2 -溪丙酿溴與下式之經 取代苯反應獲得

Ri 由夫利得-克拉夫茲（Friedel-Crafts)反應。 該等酮爲通常已知之產品或可獲得之商品。此些化合物 可由夫利得-克拉夫茲反應在路易士酸之存在下製備，根據 熟諳此技藝所熟知之方法。 經取代硫脲（Ilia)和（Illb)係自以下化合物獲得 H R, I 15 H I Prot-N-ON-(CH)-Ζ II I R s r6 I Prot -NH-C-N-(CH) il I . s r6 (Via) (Vlb) 其中Prot代表保護基，例如苄醯基、三甲基乙醯基或四氫 喊喃基，及R5、Re、11和Z係如爲（I)所界定，由驗處理，較 佳地使用氨、氫氧化鈉或肼，在自室溫至反應混合液之迴 流溫度範圍之溫度下，或由酸處理，較佳地使用鹽酸。 式（Via)和〔VIb)之化合物係根據已知之方法由異硫氰酸酯 ，例如芊醯基異硫氰酸酯或三甲基乙醯基異硫氰酸酯與式 (Vila)和（Vllb)之相對應胺HNXY反應製備 -21 - 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 418352 五、發明説明（19 )P5 Η - N - (^H)n - Ζ (Vila) 其中Y代表

(CH)n-Z Α7 Β7 Η-Ν- (CH)n (VI lb) ζ 而η、心和Z係如爲（I)所界定，及X代表氫或I如爲（I)所界 定。 當Z爲吲哚或吲唑型之氮雜環基時，途徑B經使用，採取 預防措施封阻反應性環狀氮之反應性，由將其由四氳嗓„南 基型之保護基取代。在經取代2 -胺基p塞吐之外氮之燒化後 ’雜環之保護氮可由酸處理，較佳埤以鹽酸去保護。所得 之化合物然後可由與經取代之画化化合物，如燒基溴化物 或破化物之親核性反應取代，以得到式（1)之化合物。一些 經取代之化合物然後可引起一般之反應如，例如酯或腈基 之水解以獲得酸’或鎂化合物與腈之反應以獲得相對應之 酮。酸基之活化，以酸氣化物犁式或以活化酯型式，可能 地，由與氮鹼如嗎啉之反應，以得到相對應之醯胺。 —級胺（Vila)係自下式之初級胺製備 Z-(CH)n-NH2 I •由與下式之醛反應 r5· //

-C '22- 許 先 閱 背 之 ΪΧ - 意 項 t裝 頁 :魯 訂 A7 B7 β ^ n ^ 一 五、發明説明（2〇 ) 其中RVCH2代表r5， 及然後亞胺例如由NaBl·^ ’較佳地在乙醇或曱醇中在室溫 下還原 •或由與酸齒化物或酸酐在選自齒化烴，如二氯甲烷之 有機)谷劑中，在質子受體，較佳地三乙胺之存在下反應。 自此反應生成之酿胺然後由氫化物，如LiAIH4在乙醚型之 有機溶劑中還原。 上述之兩種方法係較佳地用於自光學純之初級胺製備純 鏡像異構物型式之（VIIa)化合物。 製備式（Vila)之化合物之另一種方法包括下式之酮之偶合 反應 z-c=o I ' r6 其中Z和R0具如爲式⑴之相同意義，與胺R5NH2進行，其中

Rs係如爲（I)所界定，在脱水之溶媒中，以期形成相對應之 亞胺，其然後傳統地由金屬氫化物，較佳地氫硼化鈉，或 由氫在適§觸媒之存在下還原。在初級胺與酮在脱水溶媒 中反應期間’較佳地使用氯化鈦（IV)(TiCl4)或由對甲苯磺 酸之催化。 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 以上之式（I)之化合物亦包括該等，其中一個或—群氫或 碳原子，例如該等位於化，特別地當其代表甲基，已由其 放射性同位素，例如氚或碳14置換。如此標示之化合物;系 有=於研I代謝、藥理動力學工作或可替代地於生化分 析中作爲受體配位體。 -23- ㈣琅尺度剌巾1 格（210χ2“ίΤ 1, ^ \J cw A7 B7 五、發明説明（21 本發明之化合物已形成生化和藥理研究之主題。其具高 度有利之藥理性質。本發明之化合物，特別地在少於1 〇微 莫耳濃度（〇.〇1-1〇微莫耳濃度）之濃度下，取代1251-匚1?^與在 人腦膜（或表現選殖人腦受體之轉移感染CHO細胞之膜）和/ 或動物腦膜（大鼠_、小鼠）上存在之特定受體結合，根據由 De Souza E.B. (J. Neurosci.，1987，7(1)，88-100 頁）所述之 方法。 ' 此爲令人驚奇及未預期的，因爲具有本發明化合物相近 結構之化合物並不顯著取代I25I-CRF結合。 CRF爲神經肽，其控制視丘下部腦垂體腎上腺軸之活性 。此因子負貴與應力有關之内分泌和行爲反應。 事實上，已知CRF能調節行爲及而且一些自律神經系統 (G.P1. Koob，F.E. Bloom，Fed. Proc.，1985，44，259 頁； M.R. —Brown，L‘A. Fisher，Fed，Proc.,1985，44，243 頁）。 更特別地，CRF謗發親皮質素（ACTH)、/S-腦啡素和自原鴉 片皮質激素衍生之其他肽之分泌（A. Tazi等人，Regul. peptides » 1987，18，37頁；.M.R, Brown等人，Regul. peptides，1986，16，321 頁；C.L. Williams等人，Am. J. Physiol., 1987，G 582，253 頁）° 本發明之化合物因此可用於調節此些内源物質之分泌。 其更特別地以活性要素應用於醫藥，以降低對應力（行爲、 情緒狀態、胃腸和心血管障礙或免疫系統之障礙）之反應， 及更通常於涉及CRF之病症，例如精神性障礙、焦慮、抑 鬱、神經性厭食、性活性和生殖性之障礙、阿茲海默氏病 -24- 本纸張尺度適用中國國家標準i CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 間 背 之 注- I 事 項 再 填1 寫 本 頁 裝 訂 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 416952五、發明説明（22 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其他a 在不同藥理動力研究期間以本發明之產物進行所得之結 果已顯示其經完全吸收。 此些研咒亦顯示以式（1)之產物製備之醫藥組合物，其係 本發明之主題，可經消化道吸收，而無視所施用之量禁止 用於人療法。本發明之化合物因此有用於製備可腸外或口 服兩種施藥之醫藥組合物。 本發明之化合物係非常穩定的及因此特別適於形成藥品 之活性要素。 本發明亦應用至醫藥組合物，f作爲活性要素之式⑴之 化合物或其在醫藥上可接受鹽之一，才見情況與一種或—群 適當之惰性賦形劑组合。 在各5=«丨量單位中，式（I)之活性要素係以適於每曰面對劑 量I里存在。通常，各劑量單位係根據預期施藥之劑量和 型態作適當之調整，例如錠、明膠囊和其類似物、藥囊、 注射瓶、m其類似物、滴劑或經皮或經钻膜#，以使 如此之劑量含0.5至2〇0毫克活性要素，較佳地每曰施用之 0.5至800毫克。 根據本發明之化合物亦可與另—種活性要素組合使用， 其係有用於所要（療法如，例如焦慮消除劑、抗抑鬱劑或 厭食劑。 。式（I) t化合物具少許毒性；其毒性係相容於其作爲醫藥 品之用途’以治療以上之障礙和疾病。 式⑴之化合物可以醫藥组合物調配供哺乳_包括人之施 -25- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CN’S ) a4規格（210X2^7公釐） 請 先 聞 背 ίέ 之 注- 意 事 項 寫 本 頁 裝 訂 A7 B7 41B352 —·^____ 五、發明説明（23 ) 藥’以治療以上該等疾病。 、、:此得到之醫藥組合物有利地以多種型式呈現如，例如 疋射液、可口服之溶液、糖衣藥丸、錠劑或明膠囊。 :式（I)之化合物之-或其鹽之—作爲活性要素之醫藥组人 物係特別有用s防止和治療處理與應力冑關之疾病及更^ 常於治療涉及CRF之所有病症如，例如：神經精神障礙如 -慮、驚慌、恐怖症、情緒失調、行爲失調、厭食、易織 揭、高企擔症、延遲生長、睡眠失調和所有類型之抑靜； 阿兹海默氏或巴金生氏病；彳丁頓氏舞蹈病；肌萎端性例 索硬化；心血管障礙；性活性和生殖性障礙；免疫抑勢、 免疫壓抑和其有關之疾病如炎性障礙、多重感染、癌症、 風濕性關節炎'骨關節炎'乾癬和糖尿病；胃腸失調和自 其生成之炎症（刺激性腸徵候群、腹瀉）；痛覺障礙、與睡 眠失調有關或無關之纖維肌痛、疲勞和偏頭痛；或藥 藥脱瘾徵狀。 劑量可廣泛地變化’以病人之年齡、體重和健康狀態， 病（本質和嚴重性及施藥途徑爲函數。此劑量包括施用每 天次或批約0. 5毫克至2〇〇毫克之劑量，較佳地約〇 5至 800毫克。 在本發明之供口服、舌下、皮下，肌肉内、靜脈内、經 皮：經粘膜、局部或直腸施藥之醫藥組合物中，活性要素 ^、單位^'式施用’與—般之醫藥媒體混合施至動物和人 適纟之單位型式施藥包括口服施藥型式，如錠劑、明膠 膠囊、粉纟、粒劑及口服之溶液或懸浮液，舌下和頻施藥 ____-26- 本紙張尺賴财關（CNS ) A7 B7 五、發明説明（24 ) 型式，皮下、肌肉内、靜脈内、鼻内或眼内施藥型式及直 腸施藥之型式。 若製備鍵:狀之固態组合物時，主要之活性要素係與醫藥 媒體混合’如明膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉 伯膠或其類似物。錠劑可以蔗糖或其他適當之物質塗布， 或其亦可經處理以具延長或延遲之活性及心連續釋出預定 量之活性要素。 明膠膠囊狀之製備物係由將活性要素與稀釋劑混合及將 生成之混合物倒入軟或硬明膠膠囊而製得。 糖漿或特效藥狀之製備物可含活性要素，與較佳地無熱 量之甜味劑’及甲基對羥苯曱酸酯和丙基對羥苯甲酸酯作 爲消毒劑，以及與香味劑和適當著色劑組合。 水可分散粒劑或粉末可含活性要素，與分散劑或濡濕劑 ，或與懸浮劑如聚乙烯基吡咯啶酮，以及與甜味劑或味覺 修正劑混合。 直腸施藥係使用栓劑進行，其以在直腸溫度下熔化之結 合劑製備’例如可可脂或聚乙二醇。 腸外、鼻内或眼内施藥係使用水性懸浮液、等張鹽水液 或典菌和可注射溶液，其含在藥理上相容之分散劑和/或濡 濕劑’例如丙二醇或丁二醇。 爲經粘膜施藥，活性要素可在促進劑如膽鹼，或親水性 聚P物如，例如羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、 f基乙基纖維素、乙基纖維素、羧基甲基纖维素、1，6 —聚 匍萄糖、聚乙烯吡咯啶酮、果膠、澱粉、明膠、酪蛋白、 請 先 閱 背 之 意 f 裝

II 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -27- ^18952 at

五、發明説明（25 ) 丙埽酸、丙烯酸酯和其共聚物、乙烯基聚合物或共聚物、 乙烯基醇、烷氧基聚合物、聚（環氧乙烯）之聚合物、聚链 或其混合物之存在下調配。 活性要素亦可以微膠粒狀調配，視情沉與—種或一群媒 體或添加物。 活性要素亦可以環糊精，例如没-、卢-或r _環糊精' 2-輕基丙基- 環糊精或甲基-点·環糊精之複合物狀呈現。 以下之實施例説明本發明，給定而無意在限制。 合成不同中間物之方法，其可能地得到本發明之化合物 ，係描述於不同之製備中。此些中間物皆根據熟諳此技藝 者所熟知之方法獲得。 熔點係根據微柯夫勒（Micro-K6fler)技術測定及以攝氏度 表示。 式⑴之化合物之質子核磁共振圖譜（Ή NMR)如在可能之 例子下，在200 MHz或在100 MHz下記綠。化學位移給定在 ppm及偶合常數在赫。 本發明之化合物具與理論一致之元素分析。 在表I至IV中所述之本發明之化合物亦具與其結構一致之 NMR圖譜》 經濟部中央標準局員工消賢合作社印製 製備 式II之酮之製備

製備I 2_溴-1-(2,4-二氣苯基）丙-卜酮（化合物1) 17.4克四丁基銨三溴化物在室溫下經加入7克卜（2,4-二氯 -28- 本紙ft尺渡適用中國國家;^準（CNS ) A4規格（210X297公釐…〉 416052 A7 B7 -- --- - —— 一 五、發明説明（26 ) 苯基）丙-1-酮在420毫升二氣甲烷和140毫升甲醇之混合液之 溶液》在24小時後，反應混合液在眞空下經濃縮。殘渣在 水中溶取及以乙酸乙酯萃取，'有機層以硫酸鈉脱水和在眞 空下蒸發及殘渣然後在矽膠之管柱中純化，以環己烷和乙 酸乙酯之20/1 (體積比）混合液作爲溶析液，得到油。 藉使用適當之酮，以下之化合物亦可以相同方式獲得： 2-溴-1-(4-氯-2-甲氧基苯基）丙-1-酮（化合物2) 2-溴-1-(4-氯-2_甲氧基苯基）丙-1-酮（化合物3) 2_溴-1 -(2-溴_4_甲氧基苯基）丙-1 -酮（化合物4 ) 2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基苯基）丙-1-酮（化合物5) 2-溴-1-(2-氯_4_甲基苯基）丙-1-酮（化合物6) 2_溴-1-(4-氯-2_甲基苯基）丙-1-酮（化合物7)

製備II 2-溴-1-(2-氯-4-三氟甲基苯基）丙-1-酮（化合物8) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟1 : 10克2-氯-4-三氟甲基苯胺在18克95%硫酸和65毫 升水之懸浮液在15°C下缓慢加入3.57克亞硝酸鈉在7毫升水 之溶液β反應混合液在40-45°C下攪拌2小時及然後小心倒 入維持在95°C下之以下混合液：10.77克氰化鈉、0.51克氰 化銅、25.8克碳酸氫鈉和0.46克硫酸鎳水和物在30毫升水。 反應混合液在100°C下攪拌1小時及在冷卻後，然後加入3 0 毫升飽和碳酸氫鈉水溶液及萃取以二氯甲烷進行^萃取液 自矽藻土過濾及然後以水、以鹽水連續清洗，在硫酸鈉脱 水及蒸發至乾洇。殘渣在矽膠之管柱中純化，溶析液： 20/1(體積比）環己烷/乙酸乙酯，得到棕色油狀之3·55克2-氯- ，29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 41G052 A7 B7 五、發明説明（27 ) 4-三氟甲基苯甲腈。Ή NMR(CDC13) : 7.4至 7.8(m，3H)。 步驟2:3.6克以上製備之產物在5〇毫升苯之溶液在2〇。(： 下攪拌及加入11 ·7毫升3莫耳濃度溴化乙基鎂在乙醚之溶液 。反應混合液在迴流下攪摔2小時，然後冷至〇。〇及緩慢加 入17.5毫升6當量濃度鹽酸。在迴流下攪拌3小時和然後過 濾後’反應混合液以乙醚萃取。萃取液以鹽水清洗，在硫 酸鈉中脱水及蒸發至乾涸。蒸發殘渣由層析法在矽膠之管 柱中純化，溶析液：20/1 (體積比）環己烷/乙酸乙酯及得到 83,2克1-(2-氯-4-三氟甲基苯基）丙_1_酮。1111<^11(〇0(：13): 1.2(111，311),2.9(111，211)，7.45至7.62(111;311)。 步驟3 : 7.65克四丁基銨三溴化物經加入3.5克以上製備之 產物在150毫升二氯曱娱*之溶液。反應混合液在3 5°C下經揽 拌4小時30分及然後，在冷卻後以水清洗3次至中性》有機 層經蒸發及殘ΐ查在乙醚中溶取。乙醚層連續以水和以鹽水 清洗，然後在硫酸鈉中脱水及蒸發至乾酒，以提供4.6克2-溴-1-(2-氯-4-三氟甲基苯基）丙-1-酮。 Ή NMR(CDC13) : 1.9(d，3H)，5.2(q，1H)，7.5 至 7.7〇, 3H)。 胺之製備

製備III 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 N-莕-1-基-N-丙基胺基（化合物9) 步驟1 : 4.0克1-莕基胺經溶於40毫升四氫呋喃，然後逐滴 加入2.6克丙醯氯及反應混合液經攪拌2小時和然後蒸發至 乾涸。所得之殘渣在二氯甲烷中提取及以氣化鈉水溶液清 洗。有機層在硫酸鈉中脱水及蒸發至乾涸，以得到5 · 5克白 -30- 本紙張尺度適用中國國家祿準（CNS ) A4規格（2丨〇>< 297公俊） β r% n fr A7 ______B7_ 五、發明説明（28 ) 色結晶N-丙酿基-1-茶基胺，您於i27°C。iHNMR^CDClj: 1.28(t, J=7.3, 3H, -CH2-CH3), 2.51(q, J=7.3, 2H, -CH2-CH3)} 7.30-7.50(m，3H，H2, 士和 H8), 7.55-7.85(m，4H，H6, H7,仏和 H5)。 步骤2:以上製備之5.5克醯胺經溶於裝有滴下漏斗和維 持在或氣下之二頸燒甑中之5 0毫升無水四氫ν夫喃，反應混 合液然後加熱至50°C及逐滴加入42毫升2當量濃度硼烷-二 甲基硫化物及反應混合液在迴流下3小時和在室溫下過夜。 混合液在冰浴中冷卻；然後加入iOO毫升6當量濃度鹽酸及 ϊ昆合液然後在迴流下加熱3小時。四氫咬喃經蒸發及然後連 續地，殘渣經鹼化和以乙酸乙酯萃取及有機層在硫酸鈉中 脱水和蒸發至乾涸，以得到3.9克無色油。1H NMR(CDC13): 1.10(t, J=7.3, 3H, CH2-CH3), 2.51(sex, J=7.3, 2H, -CH2-CH3), 3.26(t, J=7.3, 2H,-CHrCH2-CH3), 4.33(m, 1H, NH) ： 6.61(d, J=7.3, 1H, H2); 7.23(d, J=8.4, 1H, H3), 7.34(d, J=1H, H8), 7.40-7.50(m，2H, H#H7)，7,75-7.90(m, 2H，114和115)。

製備IV N -丙基-N-4淋-5-基胺（化合物10) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印裝 5克5-胺基喳啉、3毫升丙醛和4.7克對硫甲酚經溶於250毫 升圓底燒瓶之100毫升乙醇。反應混合液在迴流下加熱2小 時及然後蒸發至乾涸。殘渣經溶於100毫升乙醇和在冰浴中 冷卻及然後分批加入6〔5克氫硼化鈉。當添加完成時，反應 混合液在迴流下加熱2小時及然後連續地，加入3 0毫升水， 混合液以20毫升濃氫氧化鈉鹼化和攪拌1 5分及有機溶劑經 _ -31 - 本纸浪又度適用中國国家標準（CN'S ) Α4規格（21 〇 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4ISD52 五、發明説明（29 ) 蒸發。萃取以二氯甲烧進行及有機層以水清洗和然後在硫 酸鈉脱水。有機層經蒸發至乾涸及殘渣在硫膠之管柱中純 化，溶析液：乙酸乙酯，以得到結晶化之4克油。Ή NMR (CDC13) ： 1.05(t, J=3H, -CH3), 1.82-1.71 (m, 2H, -CH2-CH3), 3.15-3.26(m, 2H, -NH-CH2-), 4.37(sl, 1H, -NH-), 6.61 (dd, J=1.0, J=8.6, 1H, H4), 7.26(dd, J=4.2, J=8.6, 1H, H6), 7.44-7.56(m, 2H, H3j H2), 8.12(dd, J=0.95, J=8.6, 1H, Hg), B.84(dd, J=1.5, 风2, H2) 〇 藉進行相同方式之製備，經製備N-丙基-N-喳啉-6-基胺（ 化合物11)。

製備V N-(l-签-1-基-2-甲氧基乙基）-N-丙基胺（化合物12) 步驟1 : 1-溴蓁之鎂化合物係自25克1-溴莕和3.5克鎂在50 毫升乙醚中製備，溶液然後在冰中冷卻及逐滴加入9毫升甲 氧基乙腈在20毫升乙醚之溶液。反應混合液然後在室溫下 攪拌2小時及然後冷至〇°C。然後加入！ 00毫升飽和氣化銨溶 液及萃取以乙醚進行。有機層連續以飽和氯化鈉清洗，在 梳酸鈉中脱水及蒸發至乾涸，以提供29克油狀殘渣之甲氧 基甲基-1-莕基酮。 步躁2 :以上所得之銅經溶於35〇毫升二氣甲燒和然後加 入50毫升丙基胺’及然後在5C下和逐滴加入⑽毫升丄當量 濃度Tia4在二氣甲烷之溶液。反應混合液在室溫下攪拌2〇 小時及錢加人毫升甲醇。溶液在冰浴中冷卻，然後分 批加入4·6克祕114及滿合液允許逐漸回至室溫。在授摔3小 ________ -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝.

<1T 416352 at ____B7_ - 五、發明説明（30) — 時後’反應遇合液自梦讓土過遽及滤液經蒸發至乾酒β殘 澄在二氯甲烷中溶取。溶液以1當量濃度鹽酸清洗。合併之 水層經鹼化及產物以4次200毫升二氣曱烷萃取，以提供51 克預期之胺。Ή NMR(DMSO) : 0,77(m, 3Η)，1.27-1.44 (m， 2H), 2.00-2.47(m, 2H), 3.25(s, 3H)} 3.28-3.49(m, 2H), 4.64-4.70(m, 1H), 7.19-8‘29(m, 8H)。 藉進行如所示爲以上之製備V之製備，經製N-(l-莕基_2-基-2-甲氧基乙基）-N-丙基胺（化合物13)。

製備VI 5 -胺基-6-甲氧基邊p林（化合物14) 步驟1 : 4,0克6-甲氧基喳啉經溶於70毫升乙酸，溶液然後 冷至o°c及加入5.5克kn〇3。反應混合液在〇r下攪拌1小時 及然後以10當量濃度氫氧化鋼驗化。所得之黃色沈澱經;慮 掉及以水清洗多次，以得到4, 9克黃色粉末之6-甲氧基-5-硝 基喹啉。1HNMR(CDC13) : 4.07(s, 3H，-OCH3)，7.48-7.54(m， 1H，H3)，7.58(d，J=9.5, 1H，H7)，8.04(d，J=8.8, 1H，H4)，8.25 (d, J=9.5, 1H，H8), 8.86(dd，J=1.5.，J=4.2, 1H，Hj。 步驟2 : 4.9克6-甲氧基-5-硝基喹啉經溶於100毫升乙酸和 60毫升37%鹽酸，然後加入51克SnCI2及反應混合液在迴流 下加熱3小時和然後在室溫下12小時。反應混合液然後經蒸 發至乾涸及殘渣在水中溶取和以飽和NaHC03.液鹼化。萃 取以乙酸乙酯進行及有機層在硫酸鈉中脱水及然後蒸發至 乾涸，以得到2.9克黃色粉末之6-曱氧基-5-喹啉基胺》Ή NMR(CDC13) ： 4.0〇(s, 3H, -OCH3), 4.28(m, 2H, -NH2), 7.28- -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 416952 A7 ----~~---B7 .__ 五、發明説明（31 ) 7 34 (m, 1H, H3), 7.44(d? J=9.l, 1H, H7), 7.60(d, J=9.1, 1H, H4)5 8-14(dd, J=0.7, J=9.5, 1H, H8), 8.78(dd, J=1.8, J=4.2, 1H, H2)。 藉進仃如所示爲以上製備VI之製備，經製備5_胺基_6_氣-2-甲基4琳（化合物15)。

製備VII 2 -胺基-1-甲氧基審（化合物μ) 步躁1 ’ 1〇克1_甲乳基奈經溶於毫升乙酸奸及然後逐 滴加入落於15毫升乙酸酐之26毫升濃hn〇3。反應混合液 在室溫下攪拌30分及然後以飽和NaHC03溶液鹼化。形成棕 色沈殿經據掉和在乙酸乙酯中溶取及有機層然後連續以飽 和NaCl溶液清洗多次，在硫酸鈉中脱水及蒸發至乾涸。得 到之殘渣由層析法在矽膠之管柱上純化，以5/95(體積比）乙 酸乙醋/己烷混合液溶析第一個異構物及然後丨〇/9〇(體積比） 乙酸乙酯溶析第二個異構物。因而得到2.45克所要之產物 (Υ=19%)。Ή NMR(CDC13): 4‘15(s，3H，-OCH3), 7.46-7.71 (m，. 5H，H3, H4, H6, H7, H8)，8.30-8.34(m, 1H, H5)。 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 步驟2 :以上所得之2.45克產物經溶於50毫升乙酸和25毫 升濃HC1。加入8.2克SnCl2 . H20及反應混合液在迴流下加 熱3小時和然後在室溫下攪拌12小時。沈澱經濾掉，然後在 飽和NaHC03溶液中溶取及以乙酸乙酯萃取》濾液經蒸發及 殘渣經以飽和NaHC03溶液鹼化及然後以乙酸乙酯萃取。兩 個乙酸乙酯溶液經合併及然後脱水和蒸發至乾涸。所得之 殘渣由層析法在矽膠之管柱上純化，以50/50(體積比）乙酸 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 416952 at ___B7 五、發明説明（泣） 乙酯/己烷混合液溶析。因而得到油狀之i 75克所要之產物 (Υ=84〇/〇) 〇 Ή NMR(CDC13) ： 3.9l(s, 3Hj -〇CH3), 3.98(m, 2H, -NH2), 7.03(d, J=8.8, 1H, H3), 7.27(t, 1=7.7, 1H, H7), 7.47- 7.52(m，2H, H4, H6)，7.73(d, J=8.0, lfj，jj8)，7 94(( j=8.4, 1H，H5)。 ’ 藉進行如所示爲以上製備V11之製備，以下經製備： -1-胺基-4-甲氧基葚（化合物17) _ 5-胺基-6-甲氧基喳喏啉（化合物18) , Sna2係由Ticl3置換 .-1_胺基-2-乙氧基萬（化合物19) -卜胺基-2 -丙氧基莕（化合物20) -1-胺基-2,3-二甲基蓁（化合物21) -1-胺基-2-曱氧基-6 -溴葚（化合物22) -1-胺基~2,6 -二曱基茶（化合物23) -1-胺基-2-(2 -甲氧基乙氧基）菩（化合物24)

製備VIII 1-胺基-2-曱氧基-4-乙基茶（化合物25) 步驟1 : 7.5克2-甲氧基萬經溶於80毫升乙酸。落液經冷至 〇°C，然後加入2.2毫升濃HN〇3及混合液在〇°C下攪拌1小時 。反應液在室溫下放置12小時。形成之黃色沈澱經濾掉及 然後以水清洗。濾液以水溶取及然後以乙酸乙酯萃取及得到 黃色粉末狀之4克所要之產物（Y=42%)。Ή NMR(CDC13): 4.02(s} 3H, -OCH3), 7.33(d, J=9.1, 1H, H3), 7.45(t, J=7.3, 1H, H7), 7.70-7.55(m, 2H, H6, H8)5 7.83(d, J=7.7, 1H, Η5), 7.95(d, J=9.1, 1H，H4)。 -35- 本纸張尺度適用中國国家標準（CNS ) ( 210X 297公釐） 418952 A7 B7 五、發明説明（33 ) 步驟2:以上所得之4克產物在〇°C下經溶於80毫升無水 THF及然後加入鎂化合物之溶液（0·96克鎂在50毫升無水 THF ’其中加入2.9毫升乙基溴和少許碘結晶）。反應混合液 在下攪拌1分及然後加入50毫升飽和NH4C1溶液。萃取 以乙酸乙酯進行及有機層在硫酸鈉中脱水及然後蒸發至乾 涸。殘渣在50毫升無水THF中溶取及然後加入5.3克2,3-二 氰基-5,6-二氣-1，4-苯醌<反應混合液在迴流下加熱4小時及 然後蒸發至乾涸。所得之殘渣由層析法在矽膠之管柱上純 化，以25/75(體積比）乙酸乙酯/己烷混合液溶析。得到白色 粉末狀之 1·8克所要產物（γ=4〇%)，M_p.=80°C，ONME^CDCb) • 1.41(t, J-7.5, 3H, -CH2-CH3)? (q, J=7.5, 2H} -CH2-CH3), 4.04 (s, 3H, -OCH3)5 7.20(s, 1H, H3)} 7.46,8.01(m, 4H, H5, H6, H7, H8)。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 步騍3 :以上所得之i.8克產物經溶40毫升乙酸和20毫升 37% HCh加入5,3克SnCl2 . H20及反應混合液在迴流下加 熱12小時。所得之沈澱經濾掉及然後在水中溶取和以飽和 NaHCOyi液鹼化。蒸發係以乙酸乙酯進行，有機層在硫酸 鈉中脱水及然後蒸發至乾涸及得到黃色粉末狀之1.4克所要 之產物（丫=90%)。屯141^尺(〇〇(：13):1.37(1】=7.5,311，-〇112-CH3), 3.06(q, J-7.5, 2H, -CH2-CH3), 3.98(s, 3H, OCH3), 7.13(s, 1H，H3), 7·34-7.50(η，2H，H6, H7), 7.82(d，J=8.2, 1H, H5)，7.88(d，J=8.2, 1H，H8)。 '藉進行如所示爲以上製備VIII之製備，經製備1-胺基-2-曱氧基-4-異丙基苯（化合物26)。 _ -36- 本紙張尺度適用中國囯家標準（CNS ) A4规格（210X29:7公釐} 41BS52 A7 --- - B7 五、發明説明（34 )

製備IX 5-胺基-6-甲氧基異喳啉（化合物27) 步驟1 :在50毫升苯中稀釋之9.5克4-甲氡基苯甲醛和78 克胺基乙醛二甲基縮醛經導入裝有Dean$Stark裝置之裝配 體。反應混合液加熱至迴流12小時。溶液經蒸發至乾涸及 在苯中在蒸發至乾涸前溶取2次。所得之油經溶於無水四氫 呋喃及維持在-HTC下，然後以快速攪拌加入丨當量氣甲酸 乙酯及反應混合液經攪拌再5分和除去冰浴（出現黃色沈澱) 。在室溫下加入10.5毫升亞磷酸三甲酯a攪拌維持15小時 及反應混合液經蒸發至乾涸。爲除去所有少量之亞磷酸三 曱西B ’油在甲苯中溶取及蒸發至乾涸；此操作經進行二次 。油經落於無水二氯曱烷；加入6當量之四氣化鈦及溶液在 迴流下在無水之條件下加熱36小時。溶液經冷卻及加入i當 量氫氧化鋼水溶液，在攪拌下至中和。Ti〇2以白色固體狀 沈澱出《過濾經進行及溶液以3當量濃度鹽酸溶液萃取，水 層以二氣甲燒清洗，以強鹼鹼化和以二氣甲烷萃取及有機 層在硫酸鈉中脱水及蒸發至乾涸，以得到6 2克淡镫色油之 6-甲氧基異喳琳。iHNMR(CDCl3) : 3,95(s，3H, -OCH3；)5 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 7.06(d，J=2.2, 1H, H5)，7.21(dd，J=8.7, J=2.2, 1H，H7)，7.55(d， J=5.8, 1H} H4), 7.85(d, J=8.7, 1H, H8), 8.44(d, J=5.8, 1H ,H3), 9.11(s, 1H, HO。 步驟2 : 1.2克硝酸鉀經加入以上製備1〇克6_曱氧基異喳 琳在20毫升濃硫酸之溶液’整個混合液維持在冰浴中。在 攪拌1小時後，加入蒸餾水及然後連續地，混合液經鹼化及 ________ -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公楚：） Μ Β7 416G5 五、發明説明（35 ) 請 先 閱 讀. 背 之 注- 意 事 項 沈澱經濾掉和乾燥，以得到i .2克黃色結晶之6-曱氧基-5-硝 基異喳啉。Ή NMR(CDC13) : 4_08(s，3H，-OCH3)，7.44(d， J=9.1, 1H, H7)5 7.52(d, J=6.2, 1H} H4), 8.12(d} J=9.1, 1H, H8), 8.57(d, J=6.2, 1H, H3), 9.20(ds J=0.7,1H, - 步驟3 :以上製備之0.9克經取代之硝基化合物經溶於40 毫升乙酸和22毫升濃鹽酸之溶液，然後加入丨〇.2克氯化錫 及反應混合液在適流下加熱3小時和然後在室溫下12小時。 混合液經鹼化和以二氯甲烷萃取及有機層經脱水和蒸發至 乾涸，以得到0.7克黃色結晶所要之胺。Ή NMR(CDC13): 3.96(s，3H，-〇CH3)，4.26(廣 s 可與 D20 交換，2H，-NHJ，7.25(d， J=9.1, 1H, H7), 7.40(d, J-9.1, 1H, H8), 7.48(d, J=5.8, 1H, H4), 8.35(d, J=6.2, 1H, H3)} 9.07(s, 1H, Η2)= 訂

製備X 5-胺基-6 -甲基異喳啉（化合物28) 經濟部_央標隼局員工消費合作社印聚 藉進行根據以上製備IX之步驟1和2之製備和藉使用4-曱 基苯甲醛作爲起始反應物，製備6-甲基-5-硝基異喹啉。4.0 克6-甲基-5 -硝基異喳琳經溶於go毫升乙酸和4〇毫升濃鹽酸 之溶液，然後加入40.0克氣化錫及反應混合液在迴流下加 熱3小時和在室溫下放置12小時。形成之結晶經遽掉，在水 中溶取及以10當量濃度氫氫化鈉鹼化。萃取以二氣甲烷進 行及有機層經脱水和蒸發至乾涸，以得到0,52克黃色結晶 。ONMR^CDCls) : 2‘37(s, 3H, -CH3)，4.18(廣 s可與D20交換， 2H, -NH2), 7.29(d, J=8.8, 1H, H7), 7.44(d, J=8.8, 1H, H4), 7.53(d, 1=6.2, 1H, Hs), 8.49(d, J=5.8, 1H, Hg), 9.13(s, 1H, H2) -38- 本紙張尺度適用中国国家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 416S52 A7 B7 五、發明説明（36 )

製備XI 5-胺基-1-四氫喊喃-2-基〃5卜朵（化合物29) 步驟1 : 6.3克55% NaH在〇eC下在氬氣壓下經加入20克5-硝基啕哚在200毫升二甲基曱醯胺之溶液。在〇°C下攪拌15 分後，27.1克四氫哌喃基氣經加入反應混合液。在室溫下 攪拌24小時後，反應混合液經倒入1200毫升冰水及以乙酸 乙酯萃取。合併之有機層在硫酸鈉中脱水及蒸發至乾涸。 殘·;查由層析法在秒膠·之管柱中純化，以4/1 (體積比）環己燒/ 乙酸乙酯混合液溶析，以提供19克5-硝基-1 -四氫派喃-2-基 4 哚。Ή NMR(DMSO) : 1.34-2.12(m，6H)，3.67-4.48(m，2H)， 5‘70(dd，J=2.0, 10,2, 1H)，6,75(d，J=3.4, 1H), 7.72-7.76(m, 2H), 8.02(dd，J=2.2, 9.2, 1H), 8.54(d，J=2.2, 1H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步騍2 : 17克5_硝基-1-四氫哌喃-2-基喵哚經溶於170毫升 及然後加入3克10% Pd/C和然後在01下分批加入20.6克甲 酸銨。在室溫下攪拌1小時30分後，反應混合液經過滤及遽 液經蒸發至乾涠。殘渣在300毫升乙酸乙酯中溶取。溶液以 800毫升水清洗，在硫酸鋼中脱水及蒸發至乾涠〇得到固體 狀之14.2克5 -胺基-1-四氯旅喃-2:基丨嗓。樣品由層析法在 矽膠之管柱中純化，以3/1 (體積比）環己烷/乙酸乙酿混合液 溶析，以得到（化合物 29)。Ή NMR(DMSO) : 1.3〇-2.20(m, 6H), 3.59-3.93(m, 2H), 4.72(m, 2H), 5.41(dd, J=1.8, 12.〇, 1H), 6.16(d, J=3.2, 1H), 6.52(dd, J=2.0, 8.6, 1H)} 6.66(d, J=2.0, 1H), 7.20(d, J=8.6, lH)，7.27(d, J=3.2, 1H)。 -39 * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 418952 A7 ~ --------__-— - 五、發明説明（37 ) 硫脲之製備

製備XII 基·Ν -丙基硫脲（化合物3 0) 3.9克苄醯氯和2.1克硫氰酸銨經導入在氬氣下和維持在〇 至5°C間之三頸燒瓶中之無水丙酮，反應混合液經攪拌15分 及然後逐滴加入溶於丙嗣之3.9克N-黎-1 -基-N-丙基胺。反 應混合液然後在迴流下加熱1小時及蒸發至乾涸及殘渣在濃 鹽酸中落取，在迴流下加熱3小時及允許回至室溫。有機產 物以乙酸萃取及然後連續鹼化以33%氩氧化鈉進行，萃取 以乙酸乙酯進行，有機層經蒸發至乾涸及殘渣在矽膠之管 柱中純化，以75/25(體積比）己烷/乙酸乙酯混合液溶析，以 得到3.2克白色結晶，熔於170-17·1Ό。Ή NMR(CDC13): 0.86(t，J=7.3, 3H，-CH2-CH3)，l‘68(m，2H，-CHrCH3)，3.72 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3), 5.58(ιη, 2H, -NH2), 7.37(d, J=7.3, 1H, H2)，7.23(m, 2H，H3 和 H8), 7.75-7.80(m，2H，H6 和 H7)， 7,85-7.95(m，2H, H4*H5)。

製備XIII N-丙基-N-喹啉-5-基硫脲（化合物3 1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.54克硫氰酸銨在氬氣下溶於裝有滴下漏斗之三頸燒瓶中 之50毫升丙酮，然後加入2.5毫升苄醯氯及觀察白色結晶之 形成。一旦添加完成，加熱在60ttC下（溫和迴流）進行15分， 反應混合液然後允許回至室溫，及逐滴加入溶於1 〇毫升丙 酮之3_6克N-丙基-N-4啉-5-基胺（化合物10)。反應混合液 在迴流下加熱3小時，及然後連續地，蒸發經進行至乾酒， .-40 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公您） 416952 at __B7 _ _ 五、發明説明（38 ) 加入水’萃取以一氯甲坑進行及有機層經蒸發至乾酒。 因而得到之化合物由與30毫升15%氨在乙醇之溶液在迴 流下處理過夜而去保護，及然後連續地，溶劑經蒸發，殘 ί查以一氟曱規> 萃取及有機層在疏酸鋼脱水和蒸發至乾涸° 殘渣在矽膝之管柱中純化，溶析液：6/4(體積比）乙酸乙酯/ 己烷。經分離1 . 5克黃色粉末之預期硫脲。Ή NMR(CDC13) :0.91(t，J=3H，-CH3)，1.64-1,79(m，2H，-CH2-CH3)，4.19-4.24 (m, 2H, >N-CH2-), 5.73(sl, 2H, -NH2), 7.47(dd, J=4.2, J=8.3, 1H, H4), 7.55(dd, J=2.3, J=8.9, 1H, H7); 7.71(d, J=2.3, 1H, H5)，8.14-8.22(m, 2H, H3, Hs), 8.97(dd，J=1.7, J=4.2, H2)。 藉進行根據以.上製備XIII之製備，經製備N-丙基-N-喹 琳-6 -基硫脉（化合物3 2)。 ，

製備XIV N-(l-審-1-基-2-甲氧基乙基丙基瑞服（化合物33) 步驟1 : 1.68克硫氰酸銨經懸浮於65毫升丙酮a反應混合 液在冰中冷卻及加入2.5毫升芊醯氯在5毫升丙酮之溶液》 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 在5°C下攪拌15分後，逐滴加入5.1克N-(卜莕-1-基-2-曱氧基 乙基）-N-丙基胺。在5至25°C間揽拌3小時後，丙酮經蒸發 至乾涸，殘渣在二氣甲烷中溶取及溶液以水清洗。有機層 然後在硫酸鈉中脱水及蒸發至乾涸。殘渣由層析法在矽羅 中純化，以9/1 (體積比）環己烷/乙酸乙酯混合液溶析，得到 5.50克N·-芊醯基基-2-曱氧基乙基）-N-丙基胺。 步驟2 :以上製備之5.50克化合物經溶於100毫升曱醇及 然後加入0.60毫升胼水和物。反應混合液在室溫下揽拌2〇 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 416952 A7 __B7_ 五、發明説明（S9 ) 小時。甲醇經蒸發及殘渣由層析法在矽膠中純化，以3/1( 體積比）環己娱：/乙酸乙醋混合液溶析，得到黃色固體狀之 2.19克硫脲。

製備XV N-[6 -曱氧基喹啉-5-基]硫脲（化合物3 4) 1，7克硫氰酸按經溶於50毫升丙酮，然後加入2.5毫升年醯 氯及反應混合液在迴流下加熱1 5分。加入溶於20毫升丙酮 之2.9克胺（化合物14)及反應混合液然後加熱至適流3 0分。 蒸發經進行至乾涸及殘渣在水中溶取和然後以乙酸乙酯萃 取》殘渣由與5毫升33%氨在1〇毫升乙醇在迴流下處理2小 時而去保護。形成之沈澱由過濾分離，濾液經蒸發及殘渣 以75/25(體積比）乙酸乙酯/己烷混合液粉碎化，得到3.5克 白色粉末。ΉNMR(CDα3):3.93(s，3H,-OCH3)，7.50· 7.53(m, 1H, H3), 7.70(d, 1H, J=9.5, 1H, H7), 8.00(d, 1=9.5, 1H, H4)，8.08(d, 1H, Hs)，8.75(d，J=2‘5, 1H, H2)。

製備XVI N-[6 -曱氧基異喹啉-5-基]硫脲（化合物35) 經濟部中央榇準局員工消费合作社印製 硫脲係在正常條件下製備，使用以上製備之3.8克胺（化合 物27)、1.8克硫氰酸銨和4.8毫升苄醯氯在無水丙酮。去保 護係在鹼性媒液在33%氨中進行及可能地，在由層析法在 矽膠之管柱中純化，以乙酸乙酯溶析後，得到3.24克白色 結晶熔於 186°C 。 Ή NMR(DMSO) : 3.96(s，3H，-OCH3), 7.55(m, 4H，其中（d，J=6.6, 1H，H4).係識別在 7.50和（d, J=9.1， 1H，H7)係識別於 7,61，2H，-NH2)，8.12(d，9.1，1H，H8)，8.42 __-42- 本紙張尺度適用中国國家榇準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） 410352 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) (d，J=5.8, 1H，H3)，9.20〇, 2H，其中 〇, 1H，HD係識別於9.19, 1H，-NH)。

製備XVII N-[6 -甲基異4淋-5 -基]硫脉（化合物36) 1.7克硫氰酸銨經溶於30毫升丙酮，然後加入2.6毫升芊醯 氣及反應混合液在迴流下加熱15分》2.7克6-曱基-5-異4淋 基胺（化合物28)溶於20毫升丙酮經加入。反應混合液經加 熱3 0分及然後蒸發至乾涸。殘;查在水中溶取及剩餘之沈殿 經滤掉。因此而得之化合物以10毫升30%氣溶液和20毫升 乙醇在迴流2小時去保護。蒸發經進行至乾涸及殘；查以 75/25(體積比）乙酸乙酯/己烷混合液粉末化，得到3.5克白色 粉末。Ή NMR(CDC13) ·· 2.38(s，3H，，CH3)，3.36(s，2Η,-ΝΗ2)， 6.58(s, 1H, -NH-), 7.47-7.60(m, 2H, H7, H4), 7.98(m5 1H, Hg), 8.50(m, 1H, H3), 9.26(s, 1H, = 藉進行根據以上製備I至XVII之製備，使用適當之起始 物質，經製備中間物，其使根據本發明之式（I)化合物之合 成成爲可能。 實施例1 4-(2-氣-4-甲氧基苯基）-5-曱基-2-(N-茬-1-基-N-丙基胺基） »塞峻。 (I) ： R^Cl ; R2=OCH3 < R3=H ； R4=CH3 ; R5--CH2CH2CH3 ;n=0 ； 00 -43 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X297公釐） 諳 先 閣 讀 背'· 之 ί主. 盡 Ιθί 菜裝 頁 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 Z~ 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 416352 a7 _____ B7 _____ 五、發明説明（41 ) 具0.5克Ν·#-1-基-N-两基硫脲和0.5克2-溴-1-(2-氯-4-甲氧 基苯基）丙-1 -酮在15毫升曱醇之溶液在迴流下加熱6小時。 反應混合液然後經蒸發至乾涸及然後連續地，殘渣在水中 溶取，以33%氫氧化鈉鹼化和以乙酸乙酯萃取及有機層在 硫酸鋼中脱水，過;慮和在眞空下濃縮。殘澄然後在硬膠'之 管柱中純化，以乙酸乙酯溶析，得到0.56克黃色油。Ή NMR(CDC13) : 0.97(t，J=7.7, 3Η，-CH2-CH3)，1.73(sex，2Η， -CH2-CH3)，2.04(s，3H, -CH3)，3‘82(s，3H，-OCH3)，3.90(m， 2H, -CH2-CH2-CH3)，6.89(dd，J=1.8, J=8.0, 1H, H5芳族)，7.02(d} J=l,8, 1H H3 芳族)，7.50-7.70(m，4H，H2, H3, H#H6芳族)，7.85-8.10(mj H, H6, H7, H4^H5) 〇 實施例2 , 4-(4-氣-2-甲氧基苯基）_5-甲基-2-(N-丙基-N-喹啉-5-基胺 基）噻唑.氳氯鹽， (I) : R产och3 ; r2=ci ; r3=h ; r4=ch3 ; r5=-ch2ch2ch3 ；n=0 ;

具0.4克N·丙基-N-喳啉-5-基硫脲（化合物3 1)和0.5克2-溴-1-(4-氣-2-曱氧基苯基）丙-i •酮在15毫升乙醇之溶液在迴流 下加熱6，〗、時。反應混合液經蒸發至乾涸及然後連續地，殘 造在水中溶取，以33。/〇氫氧化鈉鹼化和以乙酸乙酯萃取。 殘渣在矽膠之管柱中純化，以丨八（體積比）乙酸乙酯/己烷混 合液溶析，得到0.46克黃色油。1H NMR(CDC13) : 〇.91(t, -44- 本紙成认朝中醜家標準（CNS ) A视格（21G X 297公整） ——— 7——θί裝 - 4'|' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 416952 A7 B7 -. ：--- 丨_ · 一~~〜 五、發明説明（42 ) J=7.3, 3H, -CH3), 1.61-1.78(m, 2H, -CH2-CH3), 2.02(s, 3H, 雜環-CH3)，3.83(s, 3H，-OCH3), 3.97(t, J=7.5, 2H, -CHrN<) 6.88(dd, J=2.5, J=8.4, 1H, H5); 7.0(d, J=2.5, 1H, H3), 7.36(d, J=8.5S 1H, H6), 7.46(dd, J=4.2, J=8.6, 1H, H3，); 7.63(d, J-7.2, 1H, H4〇, 7.80(t, J=7.9, 1H, H7), 8.17(d, J=8.4, 1H, H6，), 8.33(d, J=8.4, 1H，H8.)，8.96-8.99(m，1H, H2.)。 氫氯鹽之形成： 氣態氣化氫在乙醚之飽和溶液經加入以上製備〇 · 4 6克化 合物之乙醚溶液。橙色粉末由過滤分離及然後再結晶係自 異丙醇進行，以得到預期之氫氣鹽，熔於142°C。屯 NMR(CDC13) : 0.85(t, J=7.2, 3H, -CH2-CH3), 1.62(sex, J=7.2 2H, -CH2-CH3), 1.99(s, -CH3), 3.78(s, 3H, -OCH3), 3.92(t, J=7.2, 2H, -N-CH2-CH2)} 6.95(dd, J=8.4f J=2.2, 1H, H5ph), 7.08(d5 1=2.2, 1H, H3ph), 7.30(d, J=8.4, 1H, H6ph), 7.80-8.00 (m，2H, H3,和 H4,)，8.09(t, J=7.8, 1H, H7.), 8.36(d, J=8.1，1H H6，)，8.70(d，J=8.4, 1H，H8.)，9.20(d，J=4.4, 1H，H2,)。 實施例3 4-(2,4-二氯苯基）-5_甲基-2-[N-(卜（甲氧奏甲基）-1-(萘-2-基）甲基:)-N-丙基胺基 >塞唑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (I) : R^R^Cl ; R3=H ; R4=CH3 ; R5=-CH2CH2CH3 ; η=1 ; R6=CH2〇CH；j ;

〇‘93克2-溴-1-(2,4-二氯苯基）丙-1-酮、1克仏（1-葚-2-基-2- -45- 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 41BS5 A7 B7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（43 ) 甲氧基乙基）-N-丙基硫脲和〇‘47毫升三乙胺經溶於2〇毫升乙 醇及反應混合液在70°C下加熱3小時。乙醇由蒸發除去及然 後連續地，加入水，萃取以二氣曱烷進行及有機層經清洗 ’在硫酸鈉中脱水’過濾和在眞空中濃縮。殘渣在麥勝之 管柱中純化’使用9八（體積比）環己垸/乙酸乙酯混合液作爲 溶析液，以提供0.9克預期之產物，其氫氣鹽經製備；M.p.=5(TC。Ή NMR(DMSO) : 0,73(m，3H)，1.12-i，59(m, 2H)， 2.09(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.3 l-3.46(m, 2H), 3.97-4.23(m, 2H), 5.48-5.60(m，1H)，7.48-7.95(m, 10H)。 實施例4 4-(2,3-二氣苯基）-5-甲基-2-[N-(6-甲氧基異喳啉-5-基）·Ν-丙基胺基]喳唑草酸鹽。 , (I) ： R1=R2=C1 ; R3=H ； R4=CH3 ； R5=-CH2CH2CH3 ； n=0 ; H,CO Z = 步驟1 :具0.5克N-[6-曱基異喹啉_5·基]硫脲（化合物35)和 0.6克2-溴-1-(2,4-二氣苯基）丙-1-酮之曱醇溶液在迴流下加 熱。混合液經蒸發至乾涸，殘渣在飽和竣酸氫鈉溶液中溶 取和然後以二氣甲烷萃取及有機層在硫酸鈉中脱水和蒸發 至乾涸’以得到0,3克淡黃色結晶，熔於187_1884C。Ή NMR (CDC13) ： 1.99(s, 3H, -CH3), 4.02(s, 3H, -〇CH3), 6.52 (dd, J=8.4, J=1.8, 1H, Hb), 6.87(d, J=1.8, 1H, Ha), 7.03(d, J=8-4, 1H} HJ, 7.39(d; J=9.1f 1H, H7), 7.71(d, J=5.8, 1H, H4，),

-46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > a4規格（2丨OX 297公釐） (請先閱讀背ώ之注意事項再填寫本頁) 參 裝

,1T 4ISS52 A7 _____B7 五、發明説明（44 ) 7.94(d, J=9.1, 1H, Hg,), 8.40(d, J=6.2, 1H, H3，), 9 15(s 1H Hr) 0 9

經濟部中央標準扃員工消费合作社印繫 步驟2 . 〇,〇5克η% NaH經加入以上根據步驟j製備之〇 3 克胺在50毫升無水二甲基甲醯胺之溶液及反應混合液在加 入0.3毫升之溴丙烷前’在氬氣下攪拌15分。混合液然後 在80°C下加熱2小時，然後加入1當量當量溴丙烷及 反應混合液在室溫下攪拌12小時。蒸發經進行至乾涸及然 後在飽和碳酸氩鈉溶液中溶取和以二氯甲烷萃取。有機層 經蒸發至乾酒及殘渣在矽膠之管柱中，以9/1(體積比）乙酸 乙醋/曱醇混合液溶析，得到0,3克粘性油。1H NMR(c；Da3) :〇:86(t’ J=7.3, 3H，-CH2-CH3)’ 1.61(sex，J=7 3, 2H, _Ch2_ CH3), 1.99(s, 3H, -CH3), 3.80(m, 2H, -N-CHr), 4.〇2(s, 3H,- 〇CH3)，7.25(dd，J=8.4, J=2.1，1H，Hb), 7.40(d，J=8.4, 1H，Hc), 7.43 (d, J=2.1，1H, HJ，7.44(d，J=9.1，ih，H7)，7.68(d，J=5.8， 1H, H4), 8.03(d, J=9A, 1H, H8)5 8.46(d, J=5.8, 1H H3) 9.19(s，1H, H!)。 草酸鹽之鹽 落於取小量異丙醇之0.06克草紅經加入以上根據步骤2製 -47- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ® 裝 第8M07427號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月） A7 B7

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五、發明説明（45 ) |修1% |補充n ^_ 備之ο·3克胺基噻唑之乙醚溶液。所得之沈澱自異丙醇再結 晶’以提供淡黃色結晶，熔於162-163。C。lHNMί^DMSQ): 0.82(t，J=7.3，3H，-CH2-CH3)，1.57(Sex，J=7.3，2H，-CH2-CH3)，196(s，3H，-CH3)，3,75(m，2H，-N-CH2〇,4.00(s，3H，-◦CH3)，7.46(m, 2H，Hb和Hc), 7.57(d3 J=6.2, 1H，H4), 7.66(d, J=l.l, 1H, Ha), 7.78(d, J=8.7, 1H, H7), 8.30(d, J=9.1, 1H, H8)，8.45(d, J=5.5, 1H，H3)，9.3 l(s, 1H，H】）。 實施例5 4-(2-氣_4_甲氧基苯基）-5-曱基-2-[N-(6-甲基異喳淋-5-基）_ N-丙基胺基]c塞咬草酸鹽。 ¢1) ： Ri=Cl ； R2=OCH3 ； R3=H ； R4=CH3 ； R5=-CH2CH2CH3 ; n=0 ; Z = 步驟1 : 1.5克N-[6-曱基異喹啉-5-基]硫脲（化合物36)經溶 於40毫升甲醇，然後加入2.1克2-溴-1-(2-氯-4-曱氧基苯基） 丙-1 -輞及反應混合液在迴流下加熱12小時。蒸發經進行至 乾涸，殘渣在飽和碳酸氫鈉溶液中溶取及然後連續地，殘 澄以乙酸乙酯萃取和有機層在硫酸鈉中脱水，過濾和在眞 翌下濃縮。殘渣由層析法在砍膠之管柱中純化，溶析以 75/25(體積比）乙酸乙酯/己烷混合液進行，在濃縮純區分 後’得到1.3克黃色粉末之4-(2-氣-4-甲氧基苯基）甲基_2_ [N-(6-甲基異p查淋-5-基）胺基]嗔咕。1h NMR(CDCl3): 1.95(s, 3H, -CH3), 2.52(s, 3H, -CH3), 3.57(S) 3H, -OCH3), -48- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2! 0 X 29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局負JC消費合作社印裝 416S52 五、發明説明（46 ) 5.96(dd，J=8.4, J=1.8, 1H，H4), 6,23(d，J=1.8, 1H，H2)，6.86(d， J-8.4, 1H, H5), 7.45(d, J=8.4, 1H, H7), 7.79(m, 2H, H4, H8), 8.44(df J=5,8，1H，H3), 9‘16(s, 1H，。 步驟2 : 1.3克以上根據步驟1製備之胺經加入〇.2克55% NaH在20毫升無水二甲基甲醯胺之溶液及反應混合液在加 入0.6毫升1-溪两烷前，在氬氣下攪拌15分。反應混合液在 室溫下攪拌1小時，加入100毫升飽*NH4C1溶液及然後連 績地，萃取以乙酸乙酯進取，此層以飽和Nacl溶液清洗和 蒸發至乾涸及殘渣在矽膠之管柱中純化，以25/75(體積比) 乙酸乙醋/己娱^混合液溶析，在濃縮純區分後，得到〇 8克黃 1&°ΉΝΜΙΙ(0〇α3):〇·88(ί，；=7·3,3Η,-(：Η2_(：Η3)，1·66-1.78(m, 2H, -CH2-CH3), 2.03(s, 3H, -CH3), 2.52(s, 3H,.-CH3), 3.87-3.90(m, 2H, -N-CH2-), 4.86(s, 3H, -ΟΟΗ3), 6.86 (dd, J=8.4, J=2.5, 1H, H5), 7.00(d, J=2.5, 1H, H3), 7.39(d, J=8.B, 1HS H6), 7.57(d, J=8.4, 1H, H7)} 7.70(d, J=5.8, 1H, H4), 7.94 (d，J=8‘4, 1H，H8), 8.54(d, J=5.8, 1H，H3), 9.27(s，1H, 。 草酸鹽之形成 溶於最小量異丙醇之〇_16克草酸經加入以上根據步驟2製 備之0 · 8克胺基p塞峻在最小量乙醚和石油链之溶液，以得到 黃色結晶之預期產物。Ή NMR(DMSO) : 0.82(t，J=7.3, 3H， -CHrCH3)，：L64(m，2H，-CH2-CH3)，1.96(s，3H，-CH3)，2.44(s， 3H, -CH3)，3.76-3.79(m，2H，-N-CH2)，3.79(s，3H，-OCH3)， 6.94(dd, J=2.5, J=8.4, 1H, H5), 7.08(d, J=2.5, 1H, H3), 7.33 (d, J=5.8, 1H, H4), 8.15(d, J=9.1, 1H, Hs), 8.53(d, 1=5.5, 1H, -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2I0X297公釐) (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本筲) 裝. ii^· 410952 A7 B7 五、發明説明（47 ) " -— H3)，9‘38(S，1H，〜）。 實施例6 4-(2,4-二氣苯基）_5·甲基_2供(1•(環丙基）小㈣啦_4 甲基）-Ν-丙基胺基]ρ塞峻草酸鹽。 (I) ： R^R^Cl ： R3=H = R4=CH3 ； R5=-CH2CH2CH3 ： n=l ； A ；z= 步驟1 : 3.0克4-喹啉羰醛和5.〇克2_胺基_4_(2,4_二氯苯基 )-5-甲基噻唑經溶於裝有Dean和Stark裝置之圓底燒瓶中之 50毫升苯。反應混合液維持在迴流下24小時。蒸發經進行 至乾涸及殘渣在飽和碳酸氫鈉溶液中溶取和以二氣甲烷萃 取。热發經進行至乾涸及殘渣由層析法在矽膠之管柱中純 化，以乙酸乙酯+ 2%三乙胺溶析。將純區分濃缩提供8_2克 亮黃色結晶，熔於140-141°C之4-(2,4-二氣苯基）_5_甲基_2_ [N-(喳啉_4_基甲基）亞胺基]噻唑β Ή NMR(CDCl3) : 2 27(^ 3Η, -CH3), 7.23(dd, J=7.6, J=1.8, 1H, Hb), 7.29(d, J=7.6} 1H, Hg), 7.43(d, J=1.8, 1H, HJ, 7.53(td, J=8.4, J=1.4, 1H, H5), 7.65(td, J=8.4, J=1.4, 1H, H4), 7.84(d, J=4A, 1H, H2), 8.07(d, J=8.4, 1H, H3), 8.75(d, J=8.4, 1H, H6)} 8.92(d, J=4.4, 1H, 9—51(s, 1H, -N=CH_)。 H,

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公漦） ^ -¾衣丨— (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁)

r^T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 41S05S at B7 -----— _ —__________________ 五、發明説明（48 ) 步騍2:在無水四氫呋喃中稀釋之以上根據步驟1製備之 8.5克亞胺經緩慢加入維持在氬氣下在三頸燒瓶中自i 〇克 鎂和4.8克環丙基溴所得之具有機鎂化合物之溶液^過量鎮 化合物係由添加飽和氯化按溶液破壞及萃取以乙謎進行 蒸發經進行至乾涸及殘渣由層析法在矽膠之管柱中純化， 以乙酸乙醋溶析’在濃縮純區分後，得到5· 1克極粒黃色、.由 之4-(2,4-二氣苯基)-5-曱基環丙基)-1-(啥p林_4_基）甲基)胺 基]嘍唑。ΉΝΜΙΙ(Οϋα3) : 〇,40-0.65(m，4H, -CHrCH2), 1·15-1.35(ιπ，1H, -CH-CH-CH2)，2.03(s，3H，-CH3)，4.932(dd,2 ’ J=8.1, J=3.9, 1H, -NH-CH-), 6.31(d, J=4.0, 1H, -NH-CH-) 7.23(dd, J=7.6, J=1.8, 1H, Hb), 7.29(d, J=8.4, 1H, HJ, 7.43(d, J=1‘8, 1H，HJ 7.53(J=8‘4, J=1.4)，1H, H5)，7.65(td，J=8.4， J-1.4, 1H, H4), 7.84(d, J=4.4, 1H, H2), 8.07(d, J=8.4, 1H, H3), 8.75(d, J=8.4, 1H, H6)} 8.92(d, J=4.4, 1H, 〇 步驟3 : 0.6克55%NaH經加入根據步驟2製備之5.46克胺 在50毫升無水二甲基曱醯胺之溶液及反應混合液在加入i8 克1-溴丙烷前在氬氣下攪拌15分。反應混合液在8(rc下加 熱2小時，加入丨當量]^&11和1當量溴丙烷及反應混合液在室 溫下攪拌12小時。蒸發經進行至乾涸及殘渣在飽和碳酸氫 鈉溶液中溶取和以二氣甲烷萃取。蒸發經進行至乾涸及殘 ;查由層析法在硬膠之管柱中純化，以乙酸乙酯溶析，得到 0.79克典色油之預期產物。1H nMR(CdcI3) : 〇.35-0.75(m， 7H，其中（t，J==7·6, 3H，-CHrCH3)係識別於 〇_71，_Ch2-CH2)， l.j5(m, 1H, CH-CH2-CH2), 1.68(sex, J=7.6, 2H, -CH2- _ -51 - 本紙掁從適财關家標準Τ^ΓΓμ規格（2lox^^y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 A7 五、發明説明（49) CH3), 2.10(s, 3H, -CH3), 3.14(m, J=7.6, 2H, -N-CH2), 5.58((1, J=9.9, 1H, -N-CH-), 7.20(dd, J=8.4, J=1.8, 1H, Hb), 7.29(d, J-8.4, 1H, 7.35(td, J=8.4, J=1.4, 1HS H5), 7.40(ά, J=1.8; 1H, HJ, 7.55(td, J=8.4, J=1.4, 1H, H), 7.65(d, J=4.4, 1H, H), B.01(d, J=8.4, 1H, H), 8.15(d, J=B.4, 1H, H6)5 8.84(d, J=4.4, 1H，H!)。 草酸鹽之形成。 在最小量異丙醇中稀釋之〇 1克草酸經加入具以上根據步 驟3製備之0.8克胺基嘧唑之乙醚溶液及所得之沈澱然後自 異丙醇再結晶，以得到黃色結晶，您於164-165°C。Ή NMR(DMSO) : 0.35-0.75(m，7Η，其中(t，J=7.6, 3Η，-CHrCH3) 係識別於0·71, _CH2-CH2)，1.15-1.35(m，1H，CH-CH-CH2)，1.68 (sex, J=7.6, 2H, -CH2-CH3), 2.10(s, 3H, -CH3), 3.14(m, J=7.6, 2H, -N-CH2), 5.46(d, J=10.2, 1H, -N-CH-), 7.30-7.50(m, 3H, Ha，Hb 和 He), 7.65-7.80(m，2H，H5 和 H4)，7.92(d，J=3.6, 1H， H2), 8.02(d, J=7.7, 1H, H3), 8.21(d, J=g.4, 1H, H6), 8.95(d, J=3.6, 1H, H!)。 實施例7 經濟部中夾標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾ 4-(2 -氣-4-甲氧基苯基）-5-甲基.-2-[N-( »5丨嗓-5-基）-N-丙基 胺基]p塞嗅。 (I) ： R^Cl ； r2=och3 ； r3=h ； r4=ch3 ； r5=-ch2ch2ch3 ;n=0 ;

-52- 本纸張尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 116052 五、發明説明（5〇 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 步驟1 : ίο.9克4_(2_氯-4_甲氧基苯基）·5·甲基-2-[Ν-(1-(四 氫味喃-2-基）4丨哚-5-基）胺基]嘧唑經溶於11〇毫升二甲基甲 醯胺。在0C下加入1· 〇6克60%氩化鋼在油和然後3.2毫升丙 基漠6在室溫下攪拌16小時後，反應混合液經倒入500毫升 水和以250毫升乙酸乙酯萃取3次》有機層以3次200毫升水 清洗，在硫酸鈉中脱水及蒸發至乾涸。殘渣由快速層析法 在矽膠中純化，以3/1(體積比）環己烷/乙酸乙酯混合液溶析 。得到 10.17克預期之產物（85%)。Ή NMR(CDC13) : 0.90(m: 3H), 1.57-1.75(m, 6H), 2.02(s, 3H), 1.95-2.25(m, 2H), 3.70-4.17(m，7H), 5.50(dd, J=2‘6, 10.0, 1H)，6.54-7.61(m, 8H)。 步驟2 : 8毫升35%鹽酸溶液經加入6.6克4-(2-氣-4-甲氧基笨基）-5-甲基-2-[Ν-(1-(四氮底喃-2-基丨p朵-5-基）-N-丙基胺基]p塞吃 在50毫升甲醇之溶液。反應混合液經攪拌24小時及然後以 水稀釋和以30%氫氧化鈉溶液中和β混合液以二氯曱烷萃 取。有機層以水清洗數次和在硫酸鈉中脱水❶在蒸發溶劑 後，殘渣由層析法在矽膠之管柱中純化，以自10至50%乙酸 乙酯在環己烷之步驟梯度溶析。分離3.5克經保護之產物和 分離白色固體狀之0.85克預期之產物；M.p. = 154°C。Ή NMR (DMSO) ： 0.83(m5 3H), 1.42-1.65(m, 2H), 1.96(s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.59-3.89(ιη, 2H), 6.35(d, J=3.2, 1H), 6.94(dd, 1=2.6, 8.6, 1H), 7.02-7.08(m, 2H), 7.31(d, J=8.5, 1H), 7.38-7.42(m, 1H), 7.43(d, J=8.6, 1H), 7.55(d, J=2.0, 1H) ° 實施例8 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) Α4規格（21〇>< 297公釐） (諳先閲讀背面之注意事项再填寫本頁} φί 鬚. _ A741BG52五、發明説明（51 B7 4-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5-甲基-2-[N-〇甲基吲哚-5-基 丙基胺基>塞唑。 (I) : R产C1 ; r2=och3 ; r3=h ; r4=ch3 ; r5=-ch2ch2ch3 ；n=0 ； z CH, 經濟部中央樣隼局員工消費合作.杜印製 在4°C下將0.045克55%氫化鈉在油及然後0.12毫升甲基碘 加入以上所得之0.3 9克4-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5-曱基-2-[N-(<•5丨哚-5-基）-N-丙基胺基>塞唑（實施例7)在5毫升二甲基甲醢 胺之溶液。在室溫下攪拌5小時後，反應混合液經倒入冰水 。混合液以乙酸乙酯萃取及有機層以水清洗多次，在硫酸鈉 中脱水和蒸發至乾酒。殘渣由層析法在矽膠之管柱中純化， 以9/1_(體積比）環己烷/乙酸乙酯混合液溶析。預期之產物係 以白色固體之型式分離；；\1.?. = 146°<：。甩1^1^玟(^0(：13)·· 〇-92(m, 3H), 1.58-1.73(m, 2H), 2.01(s, 3H), 3.81-4.0(m, BH), 6.51(d, J=2.8, 1H), 6.85(dd, J=2.2, 8.4, 1H), 6.99(d, J=2.0, 1H), 7.09-7.20(m, 2H), 7.35-7.40(m，2H)，7.62(s, 1H)。 實施例9 4-〇氣-4-甲氧基苯基）-5-曱基-2-[N-(l-甲氧基羰基甲基吲 嗓-5-基）丙基胺基]〃塞也。 (I) : R^Cl ； R2=OCH3 ； R3=H ； r4=ch3 ； r5=-ch2ch2ch3 n= 54- 表紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） ——7ι—φΐ裝—-----訂-----'.!_ f請先^讀背面之注意事喟再填寫本頁} 41BD52五、發明説明（52 ) A7

經濟部中央標孪局貝工消費合作社印裝 在0°C下將0.093克5 5 %氫化鈉在油和然後0 95毫升溴乙酸 甲酯加入以上所得之0.8克4-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5-甲基-2-[N-啕哚_5_基）-N-丙基胺基]噻唑（實施例7)在20毫升二曱基 甲醯胺之溶液。在室溫下攪拌12小時後，反應混合液經倒 入冰永。混合液以乙酸乙酯萃取及有機層以水清洗多次， 在硫酸鈉中脱水及蒸發至乾涸。殘渣由層析法在矽膠之管 柱中純化，以9/1 (體積比）環己烷/乙酸乙酯混合液溶析。預 期之產物係以白色固體之型式分離（Y=95%) ; M.p. = 80t：。 Ή NMR(DMSO) ： 〇.84(t，3H)，1.51-1.62(m, 2H)，1.94(s，3H), 3.68(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.75-3.82(m, 2H), 5.17(s; 2H), 6.50(d, 1H), 6.91-7.58(m, 7H)。 實施例1 0 4-(2-氣-4-甲氧基苯基）-5-曱基-2-[N-(l-(1-曱氧基羰基）乙 基Η哚-5-基）-N-丙基胺基]嘍唑氫氣鹽。 (I) : R产C1 ; R2=OCH3 ; R3=H ; R4=CH3 ; R5=-CH2CH2CH3 ；n=0 ；

-55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本百〇 錢 裝. 410352 A7 B7 五、發明説明（53 .) 一 (請先閱讀背面之注意事\;Α再填寫"頁) 步驟1 :在0C下在氬氣下將〇 u克5S%氫化鈉在油和然後 1.6毫升2-溴两酸甲酯加入以上所得之〗2克4_(2_氯_4_甲氧 基苯基）-5-甲基-2-[N-(⑼哚_5_基）_沁丙基胺基]嘍唑（實施例 7)在20¾升甲醇之溶液。在攪拌以小時後，反應混合液經 倒入冰水及以乙酸乙酯萃取。在脱水和在眞空下蒸發至乾 涸後，殘渣在20毫升曱醇中溶取。在添加j j毫升2當量濃 度氫氧化鈉溶液後’混合液經措拌24小時，乙醇然後經蒸 發及殘產在Η"中溶取’由添加2當量濃度hci溶液帶至 pH=6和以乙酸乙醋萃取。有機層經清洗多次’在硫酸鈉中 脱水及蒸發。固體殘渣由層析法在矽膠之管柱中純化，以 98/2(體積比）CH2Cl2/CH3〇H混合液溶析。得到〇.80克相對應 之酸。 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 步驟2 · 0,294克Cs2C〇#费後〇. 3 1毫升甲基換經加入以上所 得之0.8克產物在15毫升二曱基甲醯胺之溶液。在攪拌3小 時後’反應混合液以乙酸乙酯稀釋，以氣化鈉飽和之水清洗 多次，在硫酸鈉中脱水及然後在眞空下蒸發至乾涸β殘渣由 層析法在矽膠之管柱中純化，以5/1 (體積比）環己烷/乙酸乙 酯混合液溶析。預期之產物係以無色油之型式分離（0.66克） °氫氣鹽單水和物由添加0.1當量濃度HC1在異丙醇之溶液 ，以白色固體之型式獲得；Μ·ρ· = 8〇Τ。Ή NMR(CDC13): 0.92(t, 3H), 1.62-1.74(m, 2H), 1.83(d, 3H), 2.02(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.88-3.98(m, 2H), 5.13-5.20(m, 1H), 6.59(d, 1H), 6.82-7.62(m，7H)。 實施例1 1 -56- 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0Χ2ί>7公釐） 416352 五、發明説明（54 ) A7 B7 (2氣4-甲乳基本基）_5__甲基_2_[n_(卜幾基甲基巧丨嗓_5_ 基）·Ν-丙基胺基]嘧唑β(I) · R^CI ; R2=〇CH3 ； r3=h ； r4=ch3 ； r5=-ch2ch2ch3 n= z

OH 經濟·部中央標孪局員工消费合作社印製 1.2笔升1莫耳濃度氫氧化鈉水溶液經加入以上所得之〇.52 克產物（實施例9)在10毫升乙醇之溶液β在室溫下攪拌18小 時後，乙醇經蒸發及殘渣在水中溶取，由添加2當量濃度 HC1溶液帶至ρΗ=6和然後以二氯曱烷萃取。有機層以NaC1 飽和之溶·液清洗，在硫酸鋼中脱水及蒸發。固體殘ί查由層 析法在矽膠之管柱中純化，以92/8(體積比）CH2Cl2/CH3〇H 昆合液溶析°預期之產物係以白色固體之型式分離（半水和 物）；M.p‘ = 120°C。Ή NMR(DMSO): 0.88(t,3H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.93(s, 3H), 3.78(sf 3H), 3.74-3.82(m, 2H), 4.48(s> 2H), 6.38(d，1H), 6.91-7.51(m, 7H)。 實施例1 2 4-(2-氣-4-甲氧基苯基）-5-曱基-2-[N-(l-嗎啉基羰基甲基吲 嗓-5-基）-N-丙基胺基]遠唑氫氣鹽。 (I) : Ri-Cl ; R2=OCH3 ； R3=h ; R4=CH3 ； r5=-ch2ch2ch3 ；n=0 ; 57 本紙浪足度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 、-ιτ 6952 A7 B7 五、發明説明（55)

經濟部中央榡準局員工消費合作'社印製 在-10°C下在氬氣下將0.36毫升三乙胺和然後0.34毫升氯 甲酸異丁酯加入以上所得之1.1克產物（實施例11)在20毫升 二甲基甲醯胺之溶液。在-10°C下攪拌10分後，加入0,74毫 升新鮮蒸餾之嗎啉。在-1 〇°C下2小時後，反應混合液允許 回至室溫及有機層然後以乙酸乙酯稀釋。有機層以水清洗多 次，在硫酸鈉中脱水和蒸發。殘渣由層析法在矽膠之管柱中 純化，以98/2(體積比）CH2C12/CH30H混合液溶析。以水和物 型式（二水和物）所得之氫氣鹽係使用0.1當量濃度HC1在異 丙醇之溶液中製備；M.p. = 134°C。ONMRCCDCld: 0.93(t， 3H)，1.59-1.77(m，2H)，1.99(s,3H)，2.85-2.93(m，4H)，3.43-3.47(m, 4H), 3.80(s, 3H), 3.88-4.15(m, 2H), 4.93(s, 2H), 6.59(d, 1H), 6.81-7.60(m, 7H)= 實施例1 3 4·(2·氯甲氧基苯基）-5-甲基-2-[N-(l-甲基羰基曱基 哚_5-基）-N-丙基胺基]嘧唑氫氯鹽。 (I) : Ri-Cl ； r2=〇ch3 Ϊ r3=h ； r4=ch3 = r5=-ch2ch2ch3 ；n=0 ;

~-____ - 58 "十紙張^^ΐϋ?Τ^ΤΙ^·210χ 297$ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) JBn, β 裝. 訂 418352 at B7 五、發明説明（56 ) 步驟1 :在〇eC下在氬氣下將0.35克55°/。氫化鈉在油和然後 1毫升溴乙腈加入以上所得之1.1克4-(2-氯-4-曱氧基苯基）-5 -甲基- 2-[N-(p5丨朵-5-基）-N-丙基胺基]v塞吐（實施例7)在10毫 升二甲基曱醯胺之溶液》在室溫下攪拌18小時後，反應混 合液經倒入冰水中。混合液以乙酸乙酯萃取及有機層以水 清洗多次，在硫酸納中脱水和蒸發至乾涸。殘j查由層析法 在矽膠之管柱中純化，以9/1 (體積比）環己燒/乙酸乙酯混合 液溶析。 步驟2 ·‘在〇°C下將1.3毫升1.4莫耳濃度溴化曱基鎂加入在 前面步驟中所得之0.66克產物在10毫升無水乙醚之溶液。 在室溫下5小時後，反應混合液由添加飽和氣化铵容液水解 。混合液以乙酸乙酯萃取及有機層以水清洗多次，脱水和 然後蒸發至乾涸。殘渣由層析法在矽膠之管柱中純化，以 98/2(體積比）CH2Cl2/CH3〇H混合液溶析。預期之產物係以 油之型式分離6氫氣鹽由添加0.1莫耳濃度HC1在異丙醇之 溶液，以單水和物白色固體之型式獲得；M,p. = 189°C。ijj NMR(CDC13) ： 0.90(ΐ, 3Η), 1.41(s, 3H), 1.57-1.68(m; 2H)S 2.〇ι (s, 3H), 2.10(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.85-3.92(m} 2H), 6.60-7.63(m，8H) « 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 4和1 5 4-(2-氣-4·-甲氧基苯基）-5 -甲基-2-[N-(l -丙基π引咕-6-基）七_ 丙基胺基]噻唑（實施例14)。 4-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5-甲基-2-[Ν-(2-丙基吲唑-6-基 丙基胺基]噻唑（實施例15) » -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2〗〇Χ 297公釐） 第85107427號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月） A7 B7 416952 修:¢-補光 谷.

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（57 ) (I) : Ri=Cl ； r2=och3 ； R3=H ； r4=ch3 ; CH2CH2CH3 ; n-0 ； z ~π 或Z = ^n^n-N (實施例14) (CH3)2CH3 在0 C下將0.24克5 5 %氫化鋼在油之懸浮液和然後在攪拌 10分後，0.55毫升丙基溴加入0.94克4-(2-氣-4-甲氧基苯基）_ 5 -甲基-2-[N-吲唑-6-基胺基ρ塞唑在20毫升二甲基甲醯胺之 溶液。在室溫下擺拌1小時3 0分後，反應混合液經倒入1 〇 〇 毫升冰水和以乙酸乙酯萃取。有機層以1〇〇毫升水清洗4 次，在硫酸鈉中脱水和在眞空下蒸發。殘渣由層析法在矽 膠之管柱中純化，以4/1(體積比）環己烷/乙酸乙酯混合液溶 析。得到油狀之0.34克4-(2-氯-4-甲.氧基苯基）-5-甲基-2-[N-(1-丙基吲唑-6-基）-N-丙基胺基]噻.咕和得到油狀之0.28克4-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5-甲基-2-[N-(2-丙基吲唑-6-基）-N-丙基 胺基]p基也。 4 NMR(CDC13)實施例 14 : 0·88-1·08〇, 6H)，1.62-1.81(rn? 2H), 1.95-2.14(m, 5H), 3.81(s, 3H), 3.90-3.98(m, 2H), 4.36 (t, J=7‘〇, 2H), 6.84(dd3 J=2.6, 8.4，1H)，6.97(d，J=2.4, 1H)， 7.10(dd, J=1.7, 8.9, 1H), 7.33(d, J=8.6, 1H); 7.69-7.88(m, 2H), 7.90(s，1H)。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標孪（CMS ) A4規格（210乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 418352 B7 五、發明説明（58 ) Ή NMR(CDC13)實施例 15 : 0.89-0.98〇, 6H)，1.63-1.82(m, 2H), 1.83-2.05(m} J=7.0, 2H), 2.08(s7 3H), 3.82(s, 3H), 3.93-4.00(m, 2H), 4.32(t, J=7.0, 2H), 6.85(dd, J=2.6, 8.4, 1H), 6.98(d, J=2.6, 1H), 7.14(dd, J=1.8, 8.6, 1H), 7.34(d, J=8.6, 1H), 7‘48(m，1H), 7.75(d, J=8.6, 1H), 7.98(s，1H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

-^^^^1 I - I —-Ϊ- I I - _ - - - ml· 一— ____ _ J I ^^^^1 I i. ^ ^m. - -·'Ji ^^^^1 _l - β i-T -61 - 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!CX297公釐） 416.552 A7

7 B

五、發明説明（邱）表I

經濟部中央標準爲員工消費合作社印製 實施 例號 -R, -r2 2 途徑 M.p. fC)..鹽 16 och3 Cl 00 A 142, HCI 17 och3 Br io A 148, H2C204 18 . Βγ och3 do' A 159. H2C204 19 och3 Cl Ό0 A 159, H2C2〇4 20 Cl och3 io A 172, H2C204 21 CJ ch3 03 A 167( H2C2〇4 22 ch3 CJ 03 A 182, H2C2〇4 23 Cl Cl 6d A 119. H2C2〇4 24 och3 Ci 00 A -.給' -62- {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公t ) 經濟部中央標-準局員工消費合作社印製 __416352_b7 五、發明説明（6〇 ) 表I (連續1 )

實施 例號 R! •R2 途徑 M.p. (eC).鹽 25 CI Cl 00 A 油，驗 26 CI och3 00 A 211, HCI 27 C! och3 B 101, h2c2o4 28 och3 Cl B 160,驗 29 Cl 〇ch3 αύο B 120, H2C204 30 Cl och3 oir B 72 , H2C2O4 31 Cl och3 oir B 67 , H2C2O4 32 Ci och3 B 158, H2C2〇4 33 Cl och3 B Θ8, HCI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------------ΐτ-----

. I -I I ------ t 二- - I 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） iB3S； 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（61 ) 表1(連續2) 實施 例藏 -R! r2 z 途徑 M.p. ΓΟ/.鹽 34 CI och3 OCH, ^00 B 油 35 CI och3 ¢0 〇ch3 B 103f HC! 36 CI cf3 B 115, H2C204 37 Cl CF3 B H2C2O4 38 CI- och3 版， B 168, H2C2〇4 39 Cf och3 TO B 68, HCI 40 Cl och3 ΗΑ"όο B 86. HCl 41 Cl och3 ，6d B 105. HCI 42 Cl och3 c八 B 198, HCl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 裝— >^T. . .I - - »-- - -I I 「!'^111 * -64- 本紙浪尺度逍用中國國家標隼（CNS ) A·!规格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（62 ) 表Ι(連續3) 實施 Μ號 -R, R2 2 途徑 M.p. (°C).鹽 43 CI och3 H,C〇. ! Λ TO H^CT^CHj B 44 CI och3 ：^6o B 117,HCl 45 CI och3 B 90. HCI 46 CI 〇ch3 h,VxxCHj B 98, HCl 47 CI och3 '一。00 B 70. HCI 48 CI och3 B 64, HCl 49 CI och3 B 80, HCI 50 Ci och3 TO V n B 70,鹼 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) —i 裝·----- 訂 ________ C 次^ -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ 297公釐） A7 B7 416352 五、發明説明（63 )

表II

實施例號丨. -Rt r2 莕基 位置 途徑 M.p.fC),鹽 51 Cl C! 1 A 50, HCI 52 Cl och3 1 A 50, HCl 53 Cl och3 2 A 50, HCI ^_丨q0. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ，\=°

表III

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施 例號 *R1 -r2 2 途徑 M.p. (°C) 54 Cl Cl c 1S4,草酸簦 55 Cl 〇ch3 c 192 -66 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐）

Β7五、發明説明（64 )表IV

實施， Μ號 R1 R2 萘基 位置 X 途徑 M.p.(°C), 鹽 56 Cl Cl 2 Η c 179, HCl 57 Cl Cl 1 Η c 115, 驗 58 Cl och3 1 Η .c 178, 鹼 59 Cl och3 1 2-OCH3 c 50, 驗 60 Cl och3 1 4-OCH3 c 157, 鹼- 61 Cl och3 2 Η c 50, HCl 62 Cl OCHn 2 3-OCH3 c 146, 鹼 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -67 - (請先閒讀背面之注意事碩再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國g家標準（CN'S ) A4規格（2!ΟΧ29?公釐）

Claims (1)

1. 416952 第85107427號專利申請案 益 中文申請專利範園修正本（的年8月毅 車請專刹範圍… 其中 "‘ s ' N-(CH)n-Z

   (0 修正- 袖 年‘ M濟部中央標準局男工消費合作社印製 -Ri和R2 ’其為相同或不同，各分別代表鹵素原子、 (Ci-C5)烷基、（CpCQ烷氧基、三氟甲基； -R3代表氫； -R4代表（CpCs)烷基； -R5代表（Ci-Cs)烷基； -η代表〇或1 ; -%代表（CH-C5)烷氧基-(d-Cs)烷基；（C3_C7)環烷 基； ~ Z代表菩基或選自P奎！r林基、異JT奎p林基、H套峻P林基、IT奎 喏啉基、_吲哚基或吲唑基之雜芳基，該等基視需要被 鹵素、（(^-(：3)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、或（Ci-cy烷氧 羰-(Ci_C3)燒基、致基-(C1-C3)院基、嗎11林羰基-(Cj-C3)烷基、（Ci-C3)烷羰基-(CpCy烷基、（Ci-C3)烷氧 基-(Cl，C3)烷氧基或二-(Ci-C：?)烷胺羰基-(d-CQ烷基 烷基所取代； 其任一立體異構物及/或任一醫藥上可接受鹽。 2 ‘根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3代表氮，R4 --------Φ裝 -- -------.玎-----._}猓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I

   修正 補先A 1.—種如下列式（I)之化合物： R.

   其中 Rj和r2，其為相同或不同，各分别代表 (C1-C5)燒基、（C1-C5)姨•氧基、三氟甲基. 尺3代表氫； R4代表（CpCj)烷基； 尺5代表（Ci-Cs)烷基； η代表〇或1 ; Κ·6代表（C1-C5)烷氧基-(Ci-Cs)烷基；（C3_C7)環 基； 鹵素原子_、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0_ 訂 經濟部中夬楼準局貝工消费合作社印製 -z代表莕基或選自喹啉基、異喳啉基、喹唑啉基、喳 喏啉基、蚓哚基或吲唑基之雜芳基，該等基視需要被 鹵素、（Ci-C〗)烷基、（Ci-C3)烷氧基、或（Cl_c3)烷氧 截-(Ci-Cg)挺基、幾基-(C；[-C3)燒基 '嗎11林談基-(Cj-C3)烷基' (Ci-Cs)烷羰基，（Ci-Ci烷基、（Ci-cy烷氧 基-(CpC^)烷氧基或二-(Ci-CQ烷胺羰基-((^-€3)烷基 烷基所取代； 其任一立體異構物及/或任一醫藥上可接受鹽。 本紙張尺度適用中國®家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 5 8 3 'fi ABCD 經濟部中央樣準局员工消費合作社印裝 六、申請專利範圍 代表甲基’ R5代表丙基’ η為0及Rp尺2和z係如為申請 專利範圍第1項之定義，其任一立體異構物和/或任—醫^ 上可接受鹽。 3 .根據申請專利範圍第ί項之化合物，其令代表氣，民* 代表甲基’ R5代表丙基，η為1，R6代表環丙基及Ri、R2 和Z係如申請專利範圍弟1項之定義，其任一立體異構物 和/或任一醫藥上可接受鹽。 4 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r3代表氣，R4 代表甲基，R5代表丙基，η為1，R6代表_CH2〇CH3基團 —及R丨、R2和Z係如申請專利範園第1項之定義，其任一立 體異構物和/或任一醫藥上可接受鹽。 5 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中代.表氨， 代表甲基，R5代表丙基及Ri或R2代表鹵素或（CpCs)烷基 或（CpCs)埤氧基；η、116和Z如申請專利範圍第1項之定 義’其任一立體異構物和/或任一醫藥上可接受鹽 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，選自 4-(2,4-二氣苯基）-5 -甲基-2-[Ν-(1-(甲氧基甲基）_ι_(茶_ 2 -基）Τ基）-1''4-丙基胺基]υ塞嗤， 4-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-2-[Ν-(6-曱氧基異峻啉_ 5 _ 基）-Ν -丙基胺基]p塞峻草酸鹽， 4-(2-氯-4 -甲氧基苯基）-5-甲基-2-[Ν-(6-甲基異π奎淋-5 _ 基）.-Ν-丙基胺基]Β塞咏草酸鹽_， 4-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5-甲基-2-[Ν-(1·(甲氧基藏基甲 基Θ丨噪-5 -基）-Ν -丙基胺基]s塞峻， -2 - 本紙張尺度逋用t國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂_ _ 1__ _ 1__ 趣濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 A8 穴、申請專利範圍 4，(2-氯-4-甲氧羞苯基）-5-甲基-2-[N-(6-甲氧基異喹啉-5 ~基）-]^-丙基胺基]魂峻草酸鹽， 4-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5-甲基-2-[N-(6-氣異喹啉基-5-基）-N-丙基腔基]β塞峻草酸鹽， 4- (2-氣-4-甲氧基苯基）-5-甲基-2-[Ν-(6-甲氧基異喳啉_ 5- 基）-Ν-丙基胺基]唼唑草酸鹽， 4-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5-甲基-2·[Ν-(1-甲氧基莕·2-基)_ 丙基胺基]嘍唑， 4、(2·氣_1_三氟甲基.苯基）·5-甲基_2·[Ν_(6_甲氧基異邊 〜 啉-5-基）-Ν-丙基胺基]噻唑草酸鹽， 4-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5-甲基-2-[Ν-(2-乙氧基黎小 基）-Ν-丙基胺基]嘍唑鹽酸鹽， 4-(2 -氣-4 -甲氧基各基）-5 -甲基-2-[Ν-(2,3-二甲基其-1_ 基）-N-丙基胺基]-塞唑鹽酸鹽， .1-(2_氯_1·甲氧基苯基）-5-甲基-2-[>Κ6_漠甲氧基 泰-1-基）-Ν-丙基胺基]魂嗅鹽酸鹽， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   1 -(2-氯-4-甲氧基苯基）-5-甲基-2-[Ν-(2,6-二甲基莕_；!_ 基）-N-丙基胺基]嘍唑鹽酸鹽， 4 (2-鼠-4·-曱氧基苯基）_5_甲基_2-[Ν-(1-(甲氧基甲基）_ 1 (各-2-基）甲基）-N -丙基胺基]b塞峻鹽酸鹽， 4'(2-氯_1-甲氧基苯基）-5-甲基_2_[Ν·(1_(環丙基）]_(蕃_ 2'基）甲基）_Ν_丙基胺基]嘧唑鹽酸鹽，其任—立體異構 物和/或視情況任一種醫藥上可接受鹽。 & /、 AS 416352 Bd D8 六、申請專利範圍 7. —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其 特徵係式（11)之經取代α -自化之化合物，較佳地α -溴 化或α -鹵化 r3 Vai .COCH-R, R1 (l!) 其中Ri、R2、R3、Hal和R4係如申請專利範圍第1項之定 ―義， 與下式之硫脲反應（途徑B): Η I H2N-C-N-(CH)n-Z II I s r6 (mb) 其中r6和z係如申請專利範圍第l·項之定義，以得到式 Civ)之化合物 經濟部中央標隼局員工消费合作社印策

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H)n-Z S (IV) 其中R1、R2、R3、Κ·4、11、尺6和Z保如申請專利範圍第 -4- 本紙浪尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 416052 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 1項之定義，以期其後將其接受烷化反應 物（I) ’及在特別地其中z代表氮雜環，如 例子中，以得到單烷化之化合物，環之反 遵基’較佳地E3氫旅喃基型取代，或二.燒 在所得單規化之化合物環之去保護後將游 燒化’可能地此些二烷化之化合物根據第 質生成具不同或相同虎基之二娱;化產物， 者例子中’此些化合物亦可直接由二烷化 獲得，其中雜環之反應性氮並未經保護， 或與下式之硫脲反應（途徑A): ，以提供化合 W嗓或4丨4之 應性氮先由保 化之化合物， 離之反應性氮 二個烷基之本 可能地，在後 自化合物（IV) H2N-C-N-(CH)n-2li I s R6 (Ilia) 其中R5、n.、116和Z係如申請專利範圍第1項之定義 直接得到式⑴之化合物。 或與硫脲反應（途徑C )，以生成下式之胺基嘧唑 以 經濟部_夬棣隼局員Η消费合作社印製

   (V) 其中R.i、R2、R3和R4係申請專利範圍第1項之定義’其 然後視情況與式HCO-Z之醛反應’以期得到亞胺’其由 式R6U或ReMgX(其中X為鹵化物）之有機鎂化合物或有機 5 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS > Α4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本貫)

   Α8 Β8 C8 DS 41Βϋ52 申請專利範圍 裡化合物反應，生成式（IV)之化合物，其例如由與式 R5X(其中X為脫離基，如画化物）之化合物反應而烷化， 以得到化合物（I)，及在適當時，如此而得之式（I)之化合 物然後視情況經分離成其可能之立體異構物和/或鹽化形 成相對應之醫藥上可接受鹽。 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 -6 本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） 雜 公本] -…一…一^^’1 申請曰期 85. 7. 17. 案 號 85107427 類 別

   (以上各櫊由本局填註） >(88年8月修正頁） 經濟部皙u.isr是岣只工消赀合作社印製 翥|專利説明書 發明* μ 一、Α 名稱 中 文 能拮抗親皮質素释出因子(CRF)作用之經取代4-苯基-2-胺 ej砷》其华法 _ 新型 英 文 "SUBSTITUTED 4-PHENYL-2-AMINOTHIAZOLES CAPABLE OF ANTGONIZING ™ceTo?p°^pa™o^〇PIN FACT〇R CCRF) AND their 姓 名 1. 丹尼爾·古利 2. 皮爾·羅傑 3. 卡米爾·喬吉斯·威莫斯 國 籍 __發明， 一 ' 人 創作 1-3.均法國 住、居所 1. 法國莫瑞市騷班區羅奎茲路82號 2. 法國蒙提尼布瑞敦尼克斯市保羅維勒 3. 法國史特拉斯伯格市科達瑞路3號 路6说 姓 名 (名稱） -------- 法商沙諾費合夥事業公司 國 籍 法國 三、申請人 住、居所 (事務所） 法國巴黎市馬貝夫街32-34號 代表人 姓 名 羅納·史卡皮拉 -1- 本紙张尺度賴巾關( CNS ) Α4規格（2ϋ297Λ^-------_ 裝 訂 線 第85107427號專利申請案 & ^ 中文説明書修正頁(87年9月） B7 43.6352

   五、發明説明（3 ) (請先閔讀背面之注意事項再填寫本莨) 障礙、胃擠下和糞便排泄之修飾（結腸炎、刺激性腸徵候 群）、在酸分泌之修飾、高血糖症、廷遲生長、厭食、新事 物恐怖、生殖性障礙、免疫壓抑（發炎障礙、多重感染和癌 症）及不同之神經精神障礙（抑鬱、神經性厭食和焦慮）。 參考肽拮抗劑ah-CRF經大腦内室途徑之注射防止由外源 CRF之施用或由使用壓力謗生劑（醚、抑制、噪音、電擊、 乙醇撤回症狀或手術），其能謗生增加量之内源CRF所得之 作用。此些結果係由許多括抗劑分子之研究確認，其分子 在结構上相似於CRF及其相關ah-CRF具延長之作用期間 (Rivier J.等人，J. Med. Chem.，1993，36，2851-2859 ; Menzaghi F.等人，J. Pharmacol. Exp, Ther·, 1994，269， 2 ’ 564-572 ; Hernandez J. F.等人，J. Med. Chem.，1993， 36，2860-2867)。此外，先前之研究已顯示三環抗抑鬱劑 可調節在腦中之CRF量和CRF受體之數目（Grigoriadis D.E. 等人，神經心理藥學，1989，2，53-60)。同樣地，苯并二 氮七圜焦慮解離劑能轉化CRF之作用（Britton K.T.等人，心 理藥學，1988，94，306)，但不需完全理解此些物質之作 用機制。此些結果在需要時證實對CHF受體之非肽拮抗劑 分子之成長需求。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 亦重要地指出慢性壓·力狀態之三個可能結果，其爲免疸 壓抑、生殖性障礙和糠尿病之發展。 許多之經取代2 -胺基噻唑係已知的。歐洲專利申請案第 EP 462,264號描述經取代之2-胺基p塞咬，其中在2-位置上之· 三級胺含2個取代基，各具至少一個雜原子，其中之一爲 -6- _______ 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) ΑΊ規格（210X297公釐）

   第85107427號專利_請案 A7 中文説明書修正頁(87年9月） Β7 五、發明説明（4 ) 經取代之胺。此些化合物爲PAF-acetiier(l-〇-十六燒基/十 八貌基-2- 〇 -乙酸基-sn-甘油基-3-鱗酷基膽驗)之拮抗劑及用.於 治療氣喘、一些過敏或炎性病症、心血管疾病、高血壓或 不同之腎上腺病症或可替代地作爲避孕劑》專利申請案第 GB 2,022,285號描述具免疫反應之調節活性及具抗炎性質 之化合物。其爲經取代之噻唑，其在2-位置上由二級胺基 取代》 —些雜環之經取代2-醯基胺基噻唑已描述於歐洲專利申 請案第EP 432,040號。此些化合物爲膽細胞分裂素和胃泌 激素之拮抗劑。具抗炎性質之經取代2-胺基-4,5-二苯基嘍 吩亦爲已知的（專利申請案第JP-01 75 475號）。經取代之2-胺基-4-(4-羥基苯基）噻唑亦爲已知的，其可作爲在經取代 之2,2-二芳基咣烯基嘧唑之製備中之合成中間物（專利申請 案第EP 205,069號）。經取代之2-(N-曱基-N-;基胺基）噻唑 亦描述於 J. Chem· Soc. Perkin，Trans 1，1984，2，147-153和 於 J. Chem. Soc. Perkin，Trans 1，1983，2，341-347。 在其他之經取代嘍唑中，專利申請案第EP 283,390號描述 下式之經取代2-(N-燒基-N-p比咬基院基胺基塞也：

   此些經取代之化合物，其中在2.-位置上之胺係由未.分支. 之吡啶基烷基取代，特別地具刺激中樞膽鹼激導傳送之活 性。其因此可作爲對蠅蕈鹼受體之拮抗劑及施用於治療記 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------------i-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第85107427號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月 A7 B7 416952 五、發明説明（ 憶障礙和老年癡呆症。 經取代<2 -胺基p塞也’其中在2 -位置上之胺爲具分支燒 基或芳捉基取代基之三級胺，已描述於Ep 576,35〇，如對 CRF受體具親和力》 美國專利第5,063,245號描述在試管中具微莫耳效力之 CRF拮抗劑。與非肽分子有關之許多專利申請案其後已經 公佈，例如申請案 WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676、WO 94/13677、WO 94/10333、 WO 95/00640、WO 95/10506、WO 95/13372、WO 95/33727、WO 95/33750、95/34563 或 EP 691 I28。 現發現，本餐明之目標之一些經取代分支胺基p塞吐對有 關CRF特異之受體具良好之親和力s再者’在考慮其結構 時，此些分子在醫藥學中常用之溶劑或溶液中具良好之分 散性和/或溶解度，其给予其改進之藥理活性及其可能地簡 單製備口服和腸外醫藥劑量形式。 本發明之目標爲下式之化合物： -Z --------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中

   -⑴ 以和！?^，其爲相同或不同，各獨立代表自原子；（Cl-C5) 超基燒基；（C1-C5)燒基；（C7_Cl〇)芳烷基；（Cl_C5)處氧基 -8- 本紙張尺度適用中國國家榡牟（CNS〉Α4規格（2ί0><297公釐） 第8M07427號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月） A7 B7 A 6952

   五、發明説明（45 ) |修1% |補充n ^_ 備之ο·3克胺基噻唑之乙醚溶液。所得之沈澱自異丙醇再結 晶’以提供淡黃色結晶，熔於162-163。C。lHNMί^DMSQ): 0.82(t，J=7.3，3H，-CH2-CH3)，1.57(Sex，J=7.3，2H，-CH2-CH3)，196(s，3H，-CH3)，3,75(m，2H，-N-CH2〇,4.00(s，3H，-◦CH3)，7.46(m, 2H，Hb和Hc), 7.57(d3 J=6.2, 1H，H4), 7.66(d, J=l.l, 1H, Ha), 7.78(d, J=8.7, 1H, H7), 8.30(d, J=9.1, 1H, H8)，8.45(d, J=5.5, 1H，H3)，9.3 l(s, 1H，H】）。 實施例5 4-(2-氣_4_甲氧基苯基）-5-曱基-2-[N-(6-甲基異喳淋-5-基）_ N-丙基胺基]c塞咬草酸鹽。 ¢1) ： Ri=Cl ； R2=OCH3 ； R3=H ； R4=CH3 ； R5=-CH2CH2CH3 ; n=0 ; Z = 步驟1 : 1.5克N-[6-曱基異喹啉-5-基]硫脲（化合物36)經溶 於40毫升甲醇，然後加入2.1克2-溴-1-(2-氯-4-曱氧基苯基） 丙-1 -輞及反應混合液在迴流下加熱12小時。蒸發經進行至 乾涸，殘渣在飽和碳酸氫鈉溶液中溶取及然後連續地，殘 澄以乙酸乙酯萃取和有機層在硫酸鈉中脱水，過濾和在眞 翌下濃縮。殘渣由層析法在砍膠之管柱中純化，溶析以 75/25(體積比）乙酸乙酯/己烷混合液進行，在濃縮純區分 後’得到1.3克黃色粉末之4-(2-氣-4-甲氧基苯基）甲基_2_ [N-(6-甲基異p查淋-5-基）胺基]嗔咕。1h NMR(CDCl3): 1.95(s, 3H, -CH3), 2.52(s, 3H, -CH3), 3.57(S) 3H, -OCH3), -48- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2! 0 X 29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第85107427號專利申請案 中文説明書修正頁(87年9月） A7 B7 416952 修:¢-補光 谷.

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（57 ) (I) : Ri=Cl ； r2=och3 ； R3=H ； r4=ch3 ; CH2CH2CH3 ; n-0 ； z ~π 或Z = ^n^n-N (實施例14) (CH3)2CH3 在0 C下將0.24克5 5 %氫化鋼在油之懸浮液和然後在攪拌 10分後，0.55毫升丙基溴加入0.94克4-(2-氣-4-甲氧基苯基）_ 5 -甲基-2-[N-吲唑-6-基胺基ρ塞唑在20毫升二甲基甲醯胺之 溶液。在室溫下擺拌1小時3 0分後，反應混合液經倒入1 〇 〇 毫升冰水和以乙酸乙酯萃取。有機層以1〇〇毫升水清洗4 次，在硫酸鈉中脱水和在眞空下蒸發。殘渣由層析法在矽 膠之管柱中純化，以4/1(體積比）環己烷/乙酸乙酯混合液溶 析。得到油狀之0.34克4-(2-氯-4-甲.氧基苯基）-5-甲基-2-[N-(1-丙基吲唑-6-基）-N-丙基胺基]噻.咕和得到油狀之0.28克4-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5-甲基-2-[N-(2-丙基吲唑-6-基）-N-丙基 胺基]p基也。 4 NMR(CDC13)實施例 14 : 0·88-1·08〇, 6H)，1.62-1.81(rn? 2H), 1.95-2.14(m, 5H), 3.81(s, 3H), 3.90-3.98(m, 2H), 4.36 (t, J=7‘〇, 2H), 6.84(dd3 J=2.6, 8.4，1H)，6.97(d，J=2.4, 1H)， 7.10(dd, J=1.7, 8.9, 1H), 7.33(d, J=8.6, 1H); 7.69-7.88(m, 2H), 7.90(s，1H)。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標孪（CMS ) A4規格（210乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   第S5107427號專利申請案 Λ 中文說明書修正頁(88年8月） 413 Α5 ’ Β5 四 、中&摘要（發明之^稱：能拮抗親皮贤素释出因子(c明作 -2-胺噻唑及其製法 ------ 本發明係有關下式之經取代胺基噻 Rc R, R^Sy-N-(CH)n-Z •N P

   R，0) 其中Rl至R6，n和Z係根據.申請專利範圍第1項所界定 請 先 閲 面 之 注 項 I裝 英文發明摘要（發明之名稱 訂 "SUBSTITUTED 4-PHENYL-2-AMINOTHIAZOLES CAPABLE OF ANTGONIZING THE EFFECTS OF CORTICOTROPIN RELEASING FACTOR(CRF) AND THEIR PROCESS OF PREPARATION 11 The invention relates to substituted aminothia-2〇les of formula: Re 錄 經濟部智慧財產局員工消費合作社印敦 r3 R2 v 、R, ⑴ -z in which to Rg/ n and Z are as defined in Claim 1 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 X 297公釐） 416952 第85107427號專利申請案 益 中文申請專利範園修正本（的年8月毅 車請專刹範圍… 其中 "‘ s ' N-(CH)n-Z

   (0 修正- 袖 年‘ M濟部中央標準局男工消費合作社印製 -Ri和R2 ’其為相同或不同，各分別代表鹵素原子、 (Ci-C5)烷基、（CpCQ烷氧基、三氟甲基； -R3代表氫； -R4代表（CpCs)烷基； -R5代表（Ci-Cs)烷基； -η代表〇或1 ; -%代表（CH-C5)烷氧基-(d-Cs)烷基；（C3_C7)環烷 基； ~ Z代表菩基或選自P奎！r林基、異JT奎p林基、H套峻P林基、IT奎 喏啉基、_吲哚基或吲唑基之雜芳基，該等基視需要被 鹵素、（(^-(：3)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、或（Ci-cy烷氧 羰-(Ci_C3)燒基、致基-(C1-C3)院基、嗎11林羰基-(Cj-C3)烷基、（Ci-C3)烷羰基-(CpCy烷基、（Ci-C3)烷氧 基-(Cl，C3)烷氧基或二-(Ci-C：?)烷胺羰基-(d-CQ烷基 烷基所取代； 其任一立體異構物及/或任一醫藥上可接受鹽。 2 ‘根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3代表氮，R4 --------Φ裝 -- -------.玎-----._}猓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I

   修正 補先A 1.—種如下列式（I)之化合物： R.

   其中 Rj和r2，其為相同或不同，各分别代表 (C1-C5)燒基、（C1-C5)姨•氧基、三氟甲基. 尺3代表氫； R4代表（CpCj)烷基； 尺5代表（Ci-Cs)烷基； η代表〇或1 ; Κ·6代表（C1-C5)烷氧基-(Ci-Cs)烷基；（C3_C7)環 基； 鹵素原子_、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0_ 訂 經濟部中夬楼準局貝工消费合作社印製 -z代表莕基或選自喹啉基、異喳啉基、喹唑啉基、喳 喏啉基、蚓哚基或吲唑基之雜芳基，該等基視需要被 鹵素、（Ci-C〗)烷基、（Ci-C3)烷氧基、或（Cl_c3)烷氧 截-(Ci-Cg)挺基、幾基-(C；[-C3)燒基 '嗎11林談基-(Cj-C3)烷基' (Ci-Cs)烷羰基，（Ci-Ci烷基、（Ci-cy烷氧 基-(CpC^)烷氧基或二-(Ci-CQ烷胺羰基-((^-€3)烷基 烷基所取代； 其任一立體異構物及/或任一醫藥上可接受鹽。 本紙張尺度適用中國®家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）