CZ410397A3

CZ410397A3 - Deriváty 4-fenylaminothiazolu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují

Info

Publication number: CZ410397A3
Application number: CZ974103A
Authority: CZ
Inventors: Danielle Gully; Pierre Roger; Camille Georges Wermuth
Original assignee: Sanofi
Priority date: 1995-06-21
Filing date: 1996-06-18
Publication date: 1998-04-15
Also published as: NO975987D0; BR9609420A; CA2222266A1; SK171197A3; AU6362796A; EE9700333A; FR2735777A1; US5880135A; NZ312157A; ZA965294B; IL122293A0; NO975987L; IS4635A; JP3067807B2; HUP9900056A2; KR19990028325A; JPH10511693A; MX9710378A; TR199701654T1; TW416952B

Description

Oblast techniky

Předmětem aminothiazolu a tohoto vynálezu jsou nové větvené deriváty způsob jejich přípravy. Předpokládá se, že tyto nové deriváty jsou obecně antagonisty CRP (činitel, uvolňující kort i ko tropin, Corticotropin releasing factor), a mohou se proto stát základními účinnými složkami farmaceutických přípravkůo

Dosavadní stav techniky

V v činitelem, který uvolňuje kortikotropní hormon (CRP), je pfeptid se sekvencí 41 aminokyselin, viz popis Vale 7/. a spolo, Science 213. 1394-1397 (1981)«A CRP je hlavním faktorem endogenně zapojeným do regulování osy hypothalamushypofyza-nadledvihky (uvolňování hormonu adrenokortikoidního, ACTH) a odpovídajících pathologických stavů, jakož i depresivních syndromů, které se v souvislostí s tím rozvíjejí. CRP vyvolává rovněž vylučování ^,-endorfinu, ^r-lipotropinu a kortikosteronu.

Je tedy CRP regulátorem fyziologického vylučování hormonu adrenokortikoidního (ACTH) a ještě obecněji řečeno peptidů odvozených od proopiomelanokortinu (POMC). Ačkoliv je CRP likalizován v hypothalamu, je stejně tak rozšířen po systému cetrální nervové soustavy (limbické pásmo), kde hraje úlohu nervového přenášeče a/nebo nervového modulátoru, to bez závislosti na vlastní účinky na osu hypothalamus-hypofyza-nadledvinky_o

Četní pokusy na zvířatech ukázaly, že centrální podávání CRP vyvolává různé anxiogenní,účinky, jako je modulování chování sr obecně; patří sem například neophobie, snížení sexuální vnímavosti, snížení spotřeby potravy i spánku v případě krys. Bntracerebroventrikulární injikování CRP zvyšuje právě tak excitaci noradrenergických neuronů promodralých míst,

-2• · · · 4 • · 4 ·· ·· což je spojeno v případě zvířat se stavem úzkosti. V případě krys vede podávání CRP, centrální nebo periferní, k úpravě vyčistění trávícího ústrojí, ke střevnímu průchodu, k vyměšování výkalů, k vylučování kyselin, jakož i má vliv na tlak. Jako specifický účinek CRF v tomto smyslu je třeb_auvést zjištění využití peptidického antagonisty, oí-helikalu CRP(9-41) (ah-CRP) nebo specifické antilátky, viz Rivier a spol., Science 224, 889-891 (1984). To umožňuje zjistit úlohu tohoto peptidu při vzniklých endokrinních potížích, případně s návazností na stres.

Ve skutečnosti ukázaly tyto zkušenosti, že CRP hraje důležitou úlohu u lidí při řešení komplexních otázek v zá_ vislosti na fyziologickém, psychologickém či imunologickém stresu, jakož i při potížích endokrinních, viscerálních či doplňkových, viz Moriey J.E. a spol., Endocrine ^eviews 8, č.3, 256-257 (1987), dále SmithM.A. a spol., Horm.Res. li, 66-71 (Ů989). Kromě toho z klinických poznatků je patrný kladný vliv CRP na četné nesnáze, odehrávající se ve stavu stresu, viz Gulley L.R. a spol., J.Clin.Psychiatry 54. č.l (dodgtkové), 16-19 (1893) a patří sem:

Použití testu s CRP (podávání lidem, i.v.) prokázalo modifikování odezvy na ACTH u depresivních pacientů, viz Breier A. a spol., Am.J.Psychiatry, 144, 1419-1425 (1987), zjištění hypervylučování CRP endogenně v některých pathologických případech, jako je tomu například zvýšená hladina CRP v cefaloarachidní kapalině u neošetřovaných pacientů, postižených či zasažených demencí typu Alzheimerovy choroby, viz Kemeroff C.B. a spol., Scienee, 226 , 4680, 1342-1343 (1984); Regul.Pept. 25, 123-130 (1989) nebo jako je hustota receptorů se sníženou hladinou CEP v kortexu postižených sebevražednými úmysly, viz Nemeroff C.B. a spol., Arch.Gen.Psychiatry 45, 577-579 (1988), disfunkce neuronů v závislosti na CRP je více nánadná v těžkých pathologických případech, jako je nemoc Alzheimerova, Parkinsonova, tanec sv.Víta a laterální amyotrofická sklerosa, viz De.Souza E₀B,, Hospital Practice 23., 59 (1988).

• · · · 1 * ♦ » · · i €····>· V

-3Centrálním podáváním CEP četným druhům zvířat se projeví účinky značné podobné oněm, dosaženým u lidí ve stresových, situacích,, Pokud se podávání časově opakuje, mohou se projevit četné pathologické nesnáze, jako je únava, hypertenze, srdeční potíže, svízele s vyprazdňováním zažívacího traktu, s vyměšováním výkalů, modifikováním vylučování kyseliny, hyperglykemie, opožděný vzrůst, anorexie, neufobie, reprodukční problémy, potlačení imunitního rázu (zánětlivé procesyn, násobné infekce i rakovina) a neuropsychiatrické svízele nejrůznějšího typu (deprese, nervová anorexie a stavy úzkosti.

Injikování cestou intracerebroventikulární referenčního peptidického antagonisty, ah-CRP předejde účinkům, vzniklým podáváním CRP exogenne, at již použitím stresujících činidel (ether, vliv násilí, hluku, elektrického šoku, náhlé přerušení příjmu ethanolu, chirurgické zákroky), schopných co takové vyvolat zvýšení podílu endogenního CRP. Tyto výsledky byly potvrzeny studiem četných antagonických molekul, strukturně podobných CRP, které se vyznačují prodlouženou dobou působení ve srovnání s ah-CRP, viz Rivier a spol., J,Med.Chem. 36, 2851-2859 (1993)? dále Menzaghi P. a spol.,

J.Pharmacol.Exp.Ther., 269, č.2, 564-572 (1994), Hernandez J.P. a spol., J.Med.Chem. 36., 2860-2867 (1993). Kromě jiného ukázaly tyto předběžné studie, že tricyklické antidepresory mohou modulovat míru CRP jakož i počet receptorů CRP v mozku, viz Grigoriadis D.E_O a spol., Neuropsychopharmacology 2., 53-60 (1989). Právě tak anxiolytické benzodiazepinické látky jsou schopné zvřátit účinek CRP, viz Britton K.T. a spol., Psychopharmacology, 21» 306 (1988), aniž byl mechanizmus působení těchto látek zcela objasněn. Výsledky, pokud je to třeba, vyhovují potřebě zvětšujících se molekul nepeptidických antagonistů receptorů CRP_O

Je třeba současně připomenout tři možné důsledky chronických stresových stavů, to je imunodeprese, těhotenství jakož i projev cukrovky.

Pokud se 2-aminothiazolu týká, je znám velký počet derivátů, tak EP 462 264 popisuje deriváty 2-aminothiazolu,

4

-4kde terciární dusíkový atom v poloze -2- má dva substituenty, z nichž každý obsahuje nejméně jeden heteroatom, z toho jeden aminového charakteru. Tyto látky jsou antagonisty PAF-acetheru a nalézají upotřebení při léčbě astmatu, některých stavů alergických či zánětlivých, kardiovaskulárních onemocnění, hypertenze a různých renálních pathologických problémů, dokonce i jako antikoncepční látky. Přihláška GB 2 022 285 popisuje látky s aktivitou regulující imunitní odezvu, ja kož i s pro tizánčtlivými vlastnostmi.

Jde o deriváty thiazolu, substituované v poloze -2- sekundárními aminoskupínámi.

Četné heterocyklické deriváty 2-acylaminothiazolu jsou popsány v EP 432 040. Jsou to antagonisti cholecystokininu a gastrinu. Deriváty 2_amino-4,5-difenylthiazolu s protizánětlivými vlastnostmi jsou rovněž známé, viz JP 01 75 475. Také deriváty 2-amino~4-(4-hyaroxyfenyl)-thiazolu jsou známé a použitelné jako meziprodukty při synteze derivátů 2,2-diarylchromenothiazolu, viz EP 205 069* Popsány jsou deriváty 2-(N-methyl-N-benzylamino)-thiazolu, viz J.Chem. Soc.Perkin, Trans.1, 2_, 147-153 (1984) a J.Chem.Soc.Perkin, Trans.1, 2, 341-347 (1963).

V EP 283 390 jsou popisovány kromě jiných látek thiazolové řady deriváty 2-(N-alkyl-N-pyridylalkylamino)-thiazolu obecného vzorce

Tyto deriváty, jejichž dusíkový atom v poloze -2- je substituován nevětveným pyridylaikylovým zbytkem, se vyznačují zvláště stimulujícím účinkem na centrální cholinergickou transmisi. Mohou se proto použít jako agonisti muskarinových receptorů a nalézají uplatnění při léčení nesnází ve spojitosti ·

4

-5• 44 4 4

4 4 4 4

444444 4

4 4 4

444 4 Μ • 4 4 4

4 4 4

444 4 4

4 4

O 4 4 4 s pamětí a v případě senilních demencí.

Deriváty 2_aminothiazolu, kde dusíkový atom v poloze -2- je terciárního charakteru s větveným alkylovým či ar₈lkylový$ substituentem jsou popsány v EP 576 350 s tím, ze je.ijim vlastní afinita pro receptory CRP.

US 5 063 245 popisoje antagonisty CRP s mikromolární značnou účinností in vitro. Od té doby bylo popsáno mnoho přihlášek, týkajících se nepeptidických molekul, viz například WO 94/13643, WO 94/Ů3644, WO 94/13 66l, WO/94 13 676, WO 94/13 677, WO 94/10 333, WO 95/00 640, WO 95/10 506, WO 95/13 372, WO 95/33 727, WO 95/33 750, WO 95/34 563 nebo EP 691 128.

Podstata vynálezu

Nyní bylo nalezeno, že některé větvené deriváty thiazolu, což je předmětem této přihlášky, se vyznačují/vynikající afinitou vůči specifickým receptorům CRP. Navíc se zřetelem na jigich strukturu se vyznačují tyto molekuly dobrou dispergovatelností a/nebo rozpustností v rozpouštědlech nebo roztocích, therapeuticky běžně používaných, což pro ně znamená zlepšenou farmakologickou účinnost a dovoluje to rovněž přípravu forem pro orální a parenterální podávání.

Předmětem tohoto vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I

kde

R^ a Rg s významy totožnými nebo různými znamenají vždy vzájemně nezávisle halogen, hydroxyalkylovou či alkylovou skupinu vždy s jedním až pěti atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se • · # ·

9

-6• · · · * • 99 9 f ·

· 9 e ► · · · 99 9 » 9

9 9

9· 99 sedmi až deseti a torny uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, daie skupinu rrifluormethylovou, nitroskupinu, skupinu nitrilovou či vzorce -SR, kde R znamená vodík, skupinu alkylovou s jedním až pěti atomy uhlíku nebo skupinu aralkylovou se sedmi až deseti atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce -S-CO-R, kde R znamená alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku nebo axlalkylovou skupinu, kde arylová část má šest až osm uhlíkových atomů a alkylová část jeden až čtyři, skupínu-COOR', kde R 'znamená vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, skupinu -COKR *R V kde R 'a R*** mají významy, jak byly právě zde uvedeny pro Rf skupinu -KR^R*/ kde R '& R^ma já významy, jak zde byly právě uvedeny pro R,* skupinu -CONRaRb, kde Ra a Rb znamenají spolu s dusíkový© atomem, na který jsou vázány, heterocyklický útvar s pěti až sedmi členy v cyklu, nebo skupinu -NHCO-NR *R kde R *a R*Snají významy, jak zde byly výše uvedeny pro R,*

R^ znamená vodík, nebo má významy, jak zde byly výše uvedeny pro R^ a Rg

R^ znamená vodík, alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, halogen, skupinu hydroxymethylovou či formylovou,

R^ znamená alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až sedmi atomy uhlíku, cykloalkylaikylovou skupinu, kde cykloalkylová část má tři až sedm atomů uhlíku a alkylová jeden až pět, nebo alkenylovou skupinu s pěti až šesti atomy uhlíku, n znamená U nebo 1,

R^ znamená alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku nebo skupinu alkoxyalkylovou, kde oba alkylová zbytky mají jeden až pět uhlíkových atomů, skupinu cykloalkylovou se třemi až sedmi atomy uhlíku, skupinu cykloalkylaljcylovou, kde cykloalkylová část má tři až sedm uhlíkových atomů a alkylová jeden až pět,, dále skupinu cykloalkyloxyalkylovou, kde cykloalkylová část má tři až sedm uhlíkoýých atomů a alkylová Část jeden až čtyři, dále skupinu hydroxyalkyloxy4 · • · · · v ·

-7» « ♦ ·

4 4 4 • 4 4 4

4440 4

4 I

4 4 » alkylovou,, kde alkylové zbytky mají dva až deset uhlíkových atomů, nebo skupinu alkoxyalkyloxyalkylovou, kde všechny alkylové zbytky mají tři až dvanáct uhlíkových atomůp

Z znamená aromatickou nebo heteroaromatickou bi- nebo tricyklickou skupinu, případně substituovanou, přičemž předmětem vynálezu jsou odpovídající stereoisomery a/nebo adiční soli.

Pojmem aromatická či heteroaromatická bi- nebo tricykiická skupina se rozumí zvláště skupina bi- či tricykiická arylová s deseti až čtrnácti atomy uhlíku, nebo bi- či tricykiická heteroarylová skupina s pěti až třinácti atomy uhlíku, obsahující jeden až pět heteroatomů, zvolených mezi dusíkem, sírou a kyslíkem, přičemž zvláště jde o skupiny^ naftalenovou, chinolinovou, isochinolinoovou, chinoxalínovou, chinazolinovou, cinolinovou, ftalazinovou, 1,5-naftyridinovou, 1,7-naftyridinovou, indolovou, isoindolovou, benzothiofenovou, benzofuranovou, benzimidažolovou, indanovou, indazolovou, chinolizinovou, pyridopyrimidinovou, pyrrolopyrimidinovou, pyrazolopyrimidinovou s tím, že uvedené skupiny mohou být případně i substituovány ·

Substituenty na skupině Z jsou s výhodou zvoleny z halogenů, alkylových či alkoxylových skupin vždy s jedním až třemi atomy uhlíku, dále přichází v úvahu skupiha trifluormethylové, nitroskupina, skupiha -NRdRe s tím, že Rd a Re znamenají vzájemně nezávisle vodík nebo,alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku, skupinu alkoxykarbonylalkylovou, kar boxy alkylovou, mor folinokar bony laiky lovou, alkylkarbonylalkylovou, dialkylaminokarbonylalkylovou nebo alkoxyalkoxylovou, s tím, že alkylové skupiny obsahují vždy jeden až tři atomy uhlíku.

V následujícím popisu jsou alkylové a alkoxylové skupiny přímé nebo větvené,,

Jako výhodné sloučeniny dle tohoto vynálezu lze jmenovat ty, kde Z znamená skupinu naftylovou nebo heteroaromatickou,

-8» · · · « · · · « • » I • · «4 zvolenou z dále uvedených: chinolylová, isochinolylová, chinazolylová, chinoxalylová, indolylová, indazolylová, přičemž tyto skupiny mohou být případně substituovány, R^, R₂, R^,

R^, R^, n a R^ mají významy, jak byly uvedeny u obecného vzorce I, totéž se týká jejich stereoisomerů a/nebo jejich solí ·

Výhodnými jsou látky, kde R^ znamená vodík, R^ skupinu methylovou, R^ propylovou, n znamená nulu, R^, R^ a Z mají významy, jak byly uvedeny pro obecný vzorec I, a tedy i stereoisomery a odpovídající soli.

Zvláště výhodnými jsou sloučeniny, kde R^ znamená vodík,

R^ methylovou skupinu, R^ propylovou skupinu, n znamená 1 R^ znamená skupinu cyklopropylovou a Rp R₂ a Z mají významy, jak jsou zvěděny pro vzorec I, právě tak jejich stereoisomery a/nebo jejich soli.

Zvláště výhodnými látkami jsou také ty, kde R- ŽHamená vodík, R^ methylovou, R- propylovou skupinu, n znamená 1,

Rg skupinu methoxymethylovou a R^, R₂ a Z mají významy, jak byly uvedeny pro obecný vzorec bl, totéž platí o jejich stereoisomerech a adičních solích.

Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny, kde v obecném vzorci I znamená R^ vodík, R^ skupinu methylovou, R^ propylovou, R^ nebo R₂ znamená halogen, alkylovou či alkoxylovou skupinu vždy s jedním až pěti atomy uhlíku, n, R< a Z mají významy, jak byly uvedeny u obecného,vzorce I, jejich stereoisomery a/nebo jejich adiční soli.

Jako zvláště výhodné sloučeniny lze uvést tyto látky:

4-(2,4~dichlorfenyl)-5-methy1-2-[h-(-(methoxymethy1)-1-( naft-2ylmethyl)-N-propylamino) thiazol (příklad 3), sůl kyseliny oxalové a 4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-2-(h-.(čmethoxyisochinol~5-yl)-N~propylamino)-thiazoh> (příklad 4) sůl kyseliny oxalové a 4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-methylixosinol-5-yl)-N-propylaminó]-thiafcolv(příklad 5)

-9* « · · · • ···«·« · • · · · • · · · · · « · ♦ • · f ··· · • · • ·

4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-met hyl-2- |N-(l-methoxykarbony lmethylindol-5-yl)-N-propylamino^~thiazol (příklad 9).< sůl kyseliny oxalové a 4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methyl2-|N-(6-methoxyixochinol-5-yl)-N-propylamino^-thiazolu(příklad 27). sůl kyseliny oxalové a 4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2Jjí-(6-chlorisochinol-5-yl)-N-propylamino^-thiazolU(příklad 29), sůl kyseliny oxalové a 4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-[iJ-(6-methoxyisochinol-5-yl)-N-propylamino}-thiazolJ (příklad 31

4-(2-c hlor-4-me thoxy f e ny 1) -5 -me t hyl-2 - ^N- (1-me t hoxy na f t-2 -y 1) -IIpropylamino^-thiazol (příklad 34), sůl kyseliny oxalové a 4-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-5-methyl-2- ř -(6-methoxyisochinol-5-yl)-N-propylamino^-thiazolj (příklad 37), sůl kyselihy chlorovodíkové a 4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5me t hy1-2- |n- (2 - e t hoxy na f t-l-y 1) -N- pr o py laminol-thiazolU(příklad 40), sůl kyseliny chlorovodíkové a 4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-met~ hyl-2- -(2,3-dime thylnaft-l-y 1)-N-pr opy lamino}-1 hia zol'J (příklad 44), sůl kyseliny chlorovodíkové a 4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5methyl-2-In-(6-brom-2-methoxynaft-l-yl) -N-propylamino|-thiazolU (příklad 45), sůl kyseliny chlorovodíkové a 4-(2-methyl-4-methoxyfenyl)-5methyl-2- ÍK-(2,6-d imethylnaft-l-yl)-N-propylaminop-thiazolV (ořiklad 46) sůl kyseliny chlorovodíkové a 4-(2-chlor-4-methoxy£enyl)-5me t hy 1-2 - [W- (1-me t ho xy me t hy1)-1-(na f t-2-y 1-me t hy 1) -N-pr o py 1qminol-thiazolU(příklad 53, sůl kyseliny chlorovodíkové a 4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5methyl-2-[iI-(l-cyklopropyl)-l-(naft-2-yl)-methyl)-N-propylamino)-thiazolv(sloučenina z příkladu 6l), sůl či stereoisomer kterékoli z uvedených látek.

Sloučeniny dle tohoto vynálezu ve volné formě mají obvykle bazické vlastnosti. Pochopitelné se zřetelem k substituentům • 4 • · 4 · · ♦ « • · 4 · • 4 4 4 4 i

4 I • 4 4 4

-10mohou mít vlastnosti sloučenin kyselých.

Soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami nebo zásadami (pokud a jak je to možno), farmaceuticky přijatelnými, jsou pokládány za výhodné, ale do rozsahu tohoto vynálezu spadají i soli, které lze využít při izolování sloučenin vzorce I, případně tah získat pomocí těchto kyselin čisté isomery₀

Mezi přijatelnými a farmaceuticky vhodnými kyselinami pro přípravu adičních solí sloučenin obecného vzorce I lze uvést kyseliny: chlorovodíkovou, fosforečnou, fumarovou, citrónovou, oxalovou, sírovou, askorbovou, vinnou, maleinovou, mandlovou, methansulfonovou, laktobionovou, glukonovou, glukarovou, sulfonovaný derivát kyseliny jantarové, hydroxypropansulfonovou atd.

Mezi zásadami, farmaceuticky přijatelnými pro přípravu adičních soli sloučenin vzorce I , pokud jde o látky povahy kyselé, hydroxid sodný, draselný, amoniak atd.

Sloučeniny dle tohoto vynálezu, jakož i potřebné meziprodukty se připravují použitím postupů, odborníkům dobře známých, zvláště pak dle EP 576 350.

Dále,uvedené reakční schéma znázorňuje postup přípravy sloučenin vzorce I.

R.

R,

Η₂Ν-0-Ν-«;Η)_η-Ζ á R₆

R

(Illb)

NHgCSNHg • 0 » • 0 0 0 • · · · •09099 · • 0 0 • * 09 9 cesta B (VII a) s X = R₅ a

Y = -(CH)_n-Z ^S6

Í5 tl '

S R_z • 0 «0 • · · 9 • 9 0 0

9 0 · 0 • 0 ·

0 «9 (Via)

OH za varu pod zpt.chladičem nebo NHgNEp nebo

Y H⁺/ ?5

H₂K-C-’í-(OH)_n-Z il s

I

Rz (lila)

GESTA B (IV)

1)Z-CHO ) RgLi nebo R₆MgX ^A'l cesta C pro η = 1

NH-(CH)_n-Z

NaH/DME alkylace ^Halfc

R<

R-

cesta A ^_oo^h-r₄

Hal (II) llllb)

(lila) ^ra \Z^s'

’H-(CH)_n-Z (IV)

0· «·

0 0 0

0 0 «000 • 000000 0 0 0 0000 0 • 0 000 000 000 0 00 000 00 00

-12Ve formě příkladů popisují reakční schémata A, B a C přípravu sloučenin obecného vzorce I pomocí,postupů A, B a Co

Syiitézy meziproduktů jsou podrobně popsány v části popisné, právě tak jako sloučeniny obecného vzorce Ϊ jsou v příkladech a připojených tabilkácho

4

-13Schéma 2 (cesta Á)

4-(2-0hlor-4-methoxyfenyl)-5-methy1-2-1N-naft-l-yl-

(Vila) n = 0

1) NH₄SCN, C₆H₅-COC1 v 2) HC1

h₃c .s.

\\ //

-14S c h e m a 3 (cesta B)

Sůl kyseliny oxalové a 4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyk-2-^-1-(1-cy klopropy1)-1-(chinol-4-y1)-me thy1)-K-propylaminóJ-thiazolu

h₂so₄, kno₃

(iv) (i)

-15• 0 0 · · · 0 0 9 · · 99 0 0 0 0

00 0 00 00 000000 0 0 0 0000 0

0 0 0 0 0 0 0 0 00 000 00 00

S c h e m a 4 (cesta C)

Sůl kyseliny oxalové a 4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-2~ (l-»(cyklopr opy 1)-1-( Chino l-4-yl)-methyl-N-propylamino ^V-thiazolu

CHO

1) NaH, DMF

Br

2) H₂C₂O₄

Cl • ·

-1644 ·· • 4 4 · • · 44 ··· · · • 4 · ··

Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se působí na ^-halogenovaný derivát, s výhodou o(_-bromovaný nebo cArchlorováný obecného vzorce II

(II) kde R₁, R₂, R^, Hal a R^ mají významy, jak byly uvedeny u obecného vzorce I, derivátem thiomocovina (cesta B) vzorce

H

H_ON-Q-Ň-(CH) -Z ^e ς / ⁿ ^b Rg (III b) kde Rg a Z mají významy, jak byly uvedeny u obecného vzorce

kde R^, R₂, R3, R^, n, Rg a Z mají výzbamy, jak byly uvedeny u obecného vzorce I s tím, že se látka dále alkyluje za vzniku sloučeniny vzorce I a získá se tak zvláště v případě, kdy Z znamená heterocyklus s obsahem dusíku, jako je indol či indazol - buď monoalkylovaná látka, kdy se dříve předtím substituuje reaktivní dusíkový atom v kruhu chránící skupinou, s výhodou typu tetrahydropyranylové skupiny, nebo sloučenina dialkylovaná s tím, že se působí na monoalkylovaný derivát, získaný po odstranění chránící skupiny, alkylačne na uvolnění reaktivní dusíkový atom, přičemž tyto dialkylované látky mohou vést v důsledku povahy druhé alkylové sku• ·

-17• · · · · · · · · ···· · · · · · ··· · · • · · · · · · • · ·· · · · 9 9 9 9 piny k dialkylovaným produktům se dvěma alkylovými zbytky různými či totožnými, přičemž v posléze uvedeném případě se mohou takové látky získat přímo dialkylováním sloučeniny obecného vzorce IV, kde reaktivní dusíkový atom heterocyklické části není chráněn vůbec. V tomto případě se reakce provede (cesta A) za použití derivátu thiomočoviny vzorce lila ?5

S R<

(lila) kde R^, n, Rg a Z mají významy, jak byly uvedeny u obecného vzorce I, což vede přímo ke vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo sa použití ihiomocoviny (cesta c), kdy vzniká aminothiazolový derivát obecného vzorce V

(V) kde R^, R₂, R^ a R^ mají významy, jak byly uvedeny pro obecný vzorec I s tím, že se pak případně dále působí aldehydem obecného vzorce HCO-Z za vzniku iminu, a jeho další reakcí s organohořečnatým derivátem nebo organolithnou sloučeninou vzorců RgMgX nebo RgLi (kde X znamená halogen) se získá sloučenina obecného vzorce IV, která se alkyluje například působením sloučeniny obecného vzorce R^X (kde X znamená odštěpující se skupinu, jako je halogen) za vzniku sloučeniny vzorce I a v případě, kdy je to vhodné, se takto získané sloučeniny obecného vzorce I případně dělí na jejich možné stereoisomery a/nebo se převádějí na jejich odpovídající soli.

-18·· • · • · ·· ·· ·· • · ·

Alkylační reakce, použité při výše uvedených postupech, se provádějí za podmínek, odborníkům dobře známých, vždy použitím odpovídajícího alkylačního činidla, jako je například některý z alkylhalogenidů.

Deriváty obecbého vzorce II je možno získat použitím odpovídajících nehalogenovaných ketonů obecného vzorce

á td (buď působením přímo bromu v prostředí vhodného organického rozpouštědla, jako je kyselina octová, tetrabrommethan nebo diethylether, nebo působením kvarterních amoniumtribromidů použitím postupu, popsaného v Bull.Chem, Soc.Japan 60, 1159-1160 a 2667-2668 (1987), nebo působením bromidu mědného v organickém rospozštědle, jako je směs chloroformu a ethylesteru kyseliny octové, viz J.Org.Chem. 29. 3451-3461 (1964).

Jinou variantou je možnost přípravy sloučenin vzorce II reakcí 2-brompropionylbromidu se substituovaným benzenovým derivátem vzorce

použitím reakce dle Priedel-a a Crafte-e.

Výše uvedené ketony jsou zpravidla známými látkami, mnohdy běžně dostupnými, jinak se mohou připravovat reakcí dle Priedel-a a Crafts-e za přítomnosti některé z Lewis-ových kyselin použitím dobře známých postupů.

Thiomočovinové deriváty vzorců lila a Illb se získají z dále ubedených sloučenin • ·

-19·· ·· • · · ·· · ·· · • · 4·· · · ·· ···· · · · · · ··· · · • · · · · · · • · · · ·· · ·· ··

H R_c » ι5

Prot-N-CUMCKJ -Z <1 ( ^{ά n}

S R_é

H

Prot-RH-C-É-(CH) -Z li | ⁿ

S Rg (Via) (VIb) kde Prot- znamená chránící skupinu, například benzoylovou, piva,loylovců nebo tetrahydropyranylovou, Re, Rz, n a Z mají ·* v významy, jak byly uvedeny u obecbého vzorce I a to bud reakcí v alkalickém prostředí za použití s výhodou amoniaku, hydroxidu sodného nebo hydrazinu za teploty v rozsahu od teploty místnosti do varu reakční směsi pod zpětným chladičem, nebo působením kyseliny, s výhodou kyseliny chlorovodíkové · r-ců VII a nebo VII b H

H-N-(CH) -Z ι n ^á6 (Vllb)

Sloučeniny obecného vzorce Via a VIb se připravují obecně známými reakcemi isothiokyanátu, například benzoylisothiokyanátu nebo pivaloylisothiokyanátu s odpovídajícími aminy, odpovídajícími skupině HRXY

H

H-N-(GH) -Z » Π ^R6 (Vila) kde Y znamená skupinu

^Ež uveény u obecného smyslu, uvedené u kdeže n, R& a Z majjí významy, jak byly vzorce I, a X znamená vodík nebo R^ ve obevného vzorce I.

, Pokud Z znamená heterocyklickou skupinu s obsahem dusíku, jako je třeba typ indolu nebo indazolu, pak se cesta B uskuteční za opatření, kdy se blokuje reaktivita dusíkového atomu v cyklu, třeba použitím chránící skupiny typu tetrahydropyranylové. Po alkylování exo-dusíkového atomu derivátu

2-aminothiazolu lze pak dále postupovat odstraněním chránící skupiny na heterocyklickém dusíkovém atomu působením kyseliny, s výhodou chlorovodíkové. Získanou látku lze substi-20-

·· * φ tuovst nukleofilní reakcí použitím halogenovaných derivátů, jako jsou alkylbromidy či alkyljodidy za vzniku sloučenin obecného vzorce I. Některé deriváty lze dále upravovat klasickými reakcemi, jako je například hydrolyza esterové funkce nebo nitrilu za vzniku kyselin, reakcí hořčíku s nitrilem za vzniku odpovídajících ketonů. Aktivování kyselinové funkce, at již formou chloridu nebo formou aktivního esteru umožňuje vznik odpovídajících amidů, třeba za použití morfolinu·

Sekundární aminy vzorce VII a se připravují z odpovídajících primárních aminů nebo reakcí s aldehydem

Z-(CH) -TÍH. i n c ^R6

Rý-C // kde R^-CHg znamená R^, dále pak s následující redukcí iminu, například působením hydridu boritosodného, s výhodou v ethanolu či methanolu z_n teploty místnosti, nebo reakcí s halogenidem či anhydridem kyseliny v prostředí organického rozpouštědla, třeba některého z halogenovaných derivátů uhlovodíků, jako je dichlormethan, to za přítomnosti akceptoru protonů, s výhodou triethylaminu. Amid jako produkt této reakce se potom redukuje hydridem, jako je hydrid hlinitolithný v prostředí organického rozpouštědla typu diethyletheru.

Zde uvedené postupy se používají s výhodou pro přípravu sloučenin vzorce VII a ve formě čistých ensntiomerů za použití opticky čistých primárních aminů.

Jiný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce VII a záleží v kondenzaci ketonu

Z-^!=0 ^E6 kde Z a Rg mají významy, jak byly uvedeny u obecného vzorce I

-21• 9 ·· · ·· ·♦ ·« · · · ·· · · · · ··· · · · ···· • ···· · · · 4 · 444 · · • · · · 4 ··· • 44 « ·· ··· ·· ·· s aminem obecného vzorce R^NHg, kde má výzbamy, jak byly uvedeny pro obecný vzorec I, v prostředí dehydratačním,to za vzniku odpovídajícího iminu, který se potom redukuje některým z. klasických postupů hydridem kovu, s výhodou hydridem boritosodným, nebo vodíkem za přítomnosti vhodného katalyzátoru. Pokud. se reakce primárního aminu s ketačním prostředí týká, používá se s výh^>odou aničitý, nebo katalytický postup za použití tonem v dehydra buď chlorid tit kyseliny p-toluensulfonové.

Sloučeniny obecného vzorce I, popisované ztíe, zahrnují také ty, kde jeden či více z atomů vodíku či uhlíku, například ty na skupině R^, zvláště znamená-li skupinu methylovou, je nahrazen nebo jsou nahrazeny odpovídajícím radioaktivním isotopem, například tritiem nebo ^C-uhlíkovým atomem; takovéto značené sloučeniny jsou velmi vhodné při výzkumných právech, na úseku metabolismu nebo farmakokině tiky, právě tak jako při biochemických zkoumáních se zřetelem na receptorové ligandy.

Sloučeniny dle tohoto vynálezu byly předmětem biochemických i farmakologických studií. Farmakologické vlastnosti jsou velmi zajímavé. Sloučeniny dle tohoto vynálezu nahrazují zvláště za koncentrací nižších než 10 při (0,01-10 p/í) vazbu _na specifické receptory, přítomné na membránách lidského mozku (nebo buněk transfikovaných CHO, za vyjádření klonovaného receptoru lidského mozku) a/nebo mozků zvýřat (krysy, myši), to dle postupu, který popsal De Souza Ξ.Β., J.Neurosci., 7 (1), 88-100 (1987Í.

Je tojy udivující a neočekávané, protože sloučeniny se strukturou zcela blízkou strukturám látek dle tohoto vynálezu nenahrazují podstatnějším způsobem vazbu i-CRF.

CRP je neuropeptid, který kontroluje účinnost osy hypothalamus-Hypofysa-nadledvinky. Tento faktor je odpovědný za endokrinní odezvy a všechny svízele v souvislosti se stresem.

Ve skutečnosti bylo dokázáno, že CRF může modulovat cho• 9

9 9 9 · · I

9 9 9

9999 I

9 4

-22vání, jakož i určité funkce autonomního nervového systému, viz Koob G.F., Bloom P.E., Fed.Proc. 44i 259 (1985); Brown M_oRo, PischerL. A., Fed.Proc. 1985, 44, 243). Obzvláště pak indukuje CRF sekreci kortikotropinu (ACTH), (p}-endorfinů a datčích peptidů, odvozených od pro-opiome^anokortinu, viz Tazi A a spoí.· , Rég.Peptides 18, 37 (1987); Brown M.R. a dxxx spoQ., Reg.Peptides 16. 321 (1986); Wi^ams a spo?., AmoJ.Phy^iořo G 582, 253 (1987).

Sloučeniny důe tohoto vynálezu mohou být vhodné při regulování sekrece endogenních J/tek, specielně pak nacházejí uplatnění jako účinné složky léků. pro snížení odezvy na stres (k[id, emocionální stavy, nesnáze zažívacího a střevního traktu i kardiovaskulární, nepořádky imunitního systému), obecněji pak při patho]ogických stavech, týkajících se CRF, např_o psychiatrických nesnázích, úzkostech, depresích, nervové anorexii, sexuálních obtížích incj_. plodnosti, při nemoci Aizheimerově a dalších.

Výsledky, získané po celé řadě farmakokinetických studí za použití produktů die tohoto vynálezu dokázaly jejich dobrou absorpci.

Ze studií také vyplynulo, že farmaceutické přípravky, připravené s obsahem produktů obecného vzorce I jako předmět tohoto vynálezu mohou být dobře absorbovány zažívacím traktem, aniž by podávaná množství byia jakkoli nevhodná pro podávání lidem. Hodí se tedy sloučeniny dle tohoto vynálezu pro přípravu farmaceutických kompozic,,podávaných jak cestou parenterátní, tak i orální.

Sloučeniny die tohoto vynálezu jsou velmi stálé a jsou proto mimořádně vhodné pro použití jako účinná složka léků.

Vynález se tedy týká také farmaceutických přípravků, obsahujících jako hlavní účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I, nebo některou z jejich solí, pokud je farmaceuticky vhodná, případně dohromady s jedním či více inertních a vhodných excipientiío • · ♦ · o • (· ·

-23V každé jednotné dávce je účinná složka obecného vzorce I použita v dávkách, vhodných pro denní předpokládané podávání. Obec nebrečeno je každá dávka vhodné přizpůsobena předpokládanému dávkování vůbec, jakož i typu podávání, a jde například o stlačené produkty, ve formě želé a pod., obsah sáčků, ampulky, sirupy a pod., kapky, transdermá'1 ní masti nebo transmukosál ní produkty toho druhu, že dávkovaná jednotka obsahuje 0,5 až 200 mg účinné složky, s výhodou pak 0,5 až 800 mg se má podávat každý den.

Sloučeniny dle tohoto vynálezu se mohou rovněž tak podávat spolu s jinou aktivní látkou, vhodnou pro therapii, jako jsou na příklad anxiolytika, antidepresivně působící látky a anorexigeny.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou málo toxické; jejich toxicitu 1 ze srovnávat, jako kdyby byly používány co 1 ék při léčbě nesnází a nemocí, jak byly zde výše uvedeny.

Sloučeniny obecného vzorce I 1 ze upravovat do formy farmaceutických přípravků či kompozic pro podávání savcům, čítaje v to lidi, právě při léčení svrchu uvedených nemocí.

Farmaceutické přípravky takto získané se podávají s výhodou v různých formách aplikace, jako je tomu například formou injikovatel ných roztoků, nebo nápojů přímo k pití, mohou to být dražé, lisované produkty nebo pilulky. Takové přípravky obsahují nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo některou z jejích solí, a jsou použitelné z hlediska preventivního nebo přímo léčebného, to u nemocí, založených na stresu, obecněji řečeno ve všech případech pathologických se zahrnutím CRF, jako je tomu na příklad při nsuropsychiatric kýcbi svízelích, jako jsou stavy úzkosti, paniky, fóbie, svízel na úseku humoru, chování se, anorexie, hypergýykemie, opožděné ho růstu, potíže se spánkem a deprese všech typů; dál e nemoc AI zheimerova, Parkinsonova, tanec sv.Víta, laterální amyotrofická sklerosa, kardiovaskulární svízele, svízeée na úseku sexuální aktivity i plodnosti, imunodeprese, imunosuprese a nemoci spojené se zánětlivými postupy, násobné infekce, rakovina, reumatická yrthritida, osteo-arthritida, psoriasis jakož i cukrovka, nesnáze se zažívacím traktem a záněty, ke

-24• « ** «· » 4 « *í 9 * 4 «

4 4 4 · * ·? I • 4 4 4

4<ř4 4 ·4 kterým tamže dochází (podráždění tíhustého střeva, průjmy). Dále 1 ze jmenovat svízele s pocitováním bolestí, představivost v závislosti se spánkovými problémy, únavu, migrénu, symptomy, ke kterým dochází v závislosti na drogách.

Dávkování může značně kolísat v závislosti na věku léčeného, jeho hmotnosti a celkovému stavu zravotnímu pacienta, na- povaze a vážnosti afektu, jakož i na cestě a způsobu podávání,Dávkování záleží v podávání jedné Či více dávek od 0,5 mg do 200 mg denně, s výhodou od 0,5 až 800 mg denně.

Ve farmaceutických přípravcích d1e tohoto vynálezu pro podávání orální, sub1 inguální, subkutánní, intramusku1ární, intravenosní, transdermální, lokální Či rektální se může aktivní složka podávat ve formě co taková, nebo ve směsi s klasickými farmaceuticky vhodnými nosiči, a to jak zvířatům, tak i lidem. Podávané jednotné formy vhodné zahrnují podávání cestou orální, jako jsou stlačené produkty, želé, prášky, granuíky, a také roztoky a suspenze pro podávání orální, dál$ sem patří formy pro podávání sub1 inguá! ní, subkutánní, intramuskál ární, intravenosní, intranasální nebo tra nsokul ární, jakož i pro podávání rektální.

Pokud se připravuje farmaceutická kompozice v lisované pevné formě, pak se smísí účinná složka s farmaceuticky vhodným nosičem, jako je želatina, amidon, laktosa, hořečnatá sůl kyseliny stearové, ta1 ek, arabská guma či podobné složky. Zapracovat do lisované látky lze sacharosu či jiné vhodné složky, nebo lze uvedené lisované formy upravovat tak, že si podržují prodlouženou aktivitu, nebo i pozdrženou s tím, že se takto uvolňuje kontinuálně předem určené množství aktivní složky.

v

Při přípravě pilulek se postupuje tak, že se účinná složka smísí s ředidlem a takto připravená směs se umístí ve formičkách.

Přípravek ve formě sirupu či elixíru může obsahovat aktivní složku spolu s barvivém, s výhodou aka1 orickým, jako antiseptikum se může přidat methyl paraben či propylparaben, a také se může přidat vhodná příchut.

• ··

-25i» · • a · · a · a * > 5 « *

9 9 9 9

9 *

9 9 9

Prášky nebo granule, dispergovatel né ve vodě, mohou obsahovat aktivní složku ve směsi s dispergujícími činidly nebo smáČedly, nebo látkami, usnadňujícími suspendování, jako je polyvinylpyrrolidon a právě tak mohou obsahovat barvivé a příchutě.

Pro rektální podávání jsou pochopitelně nutné čípky, které se připravují pomocí látek, tajících za rektální teplotyn jako je například kakaové máslo nebo poíyethyl engl yko1.

Při podávání parenterálním, intranasál ním nebo intraokulárním se používají vodné suspenze, isotonické roztoky v solance, nebo sterilní a injikovatelné roztoky, obsahující disperzní Činidl a nebo smáčedla, farma kol ogicky vyhovující, jako je na příklad propyl eng!yko 1 nebo buty! engl ykol .

Pro podávání transmukosál ní se může účinná látka zapracovávat za přítomnosti promotoru, jakomje některá se solí žlučových kyselin nebo hydrofil ní polymer, třeba hydroxypropy! cel u! osa, hydroxypropyl methyl celu1 osa, hydroxyethyl celulosa, ethyl ce!u!osa, kar boxymethyl ce! ul osa, dextran, polyvinyl pyrrol idon, pektiny, amidony, želatina, kasein, kyselina akrylová a podobné látky, odpovídající estery a jejich kopolymery, polymery a kopolymery vinyl ového typu, alkoholy téhož typu, a1 koxypolymery, polymery pol yethy! enoxidu, po1yethery i jejich směsi.

Účinnou látku je možno také upravovat do formy mikrokgpslí, případně za přítomnosti jedné či více podkladových látek či přísad.

Účinná látka může být rovněž použita, ve formě komplexu s cyklodextrinem, například - nebo $^-cyk1 odextrinem,

2-hydroxy pro pyl - p -cykl odextrinem nebo methyl - j) -cyklodexfirinem.

Příklady provedení vynálezu

Připojené příklady jsou uvedeny jen pro ozřejmění vynálezu a nejsou jakkoli omezující.

V části Přípravy jsou popisovány postupy syntéz

• *

4·· · • · · 4 4 · · » · · 4 · 4 '« 4

4 4 · 4 4 4

4 4 · ··· 4 4 β*· · 4 4

4· *4 · 4 4 4 · různých meziproduktů, umožňujících další přípravu sloučenin dle tohoto vynálezu; takové meziprodtkty je možno připravovat použitím postupů, jinak odborníkům dobře známých.

Hodnoty teplot tání jsou měřeny technikou mikro-Kof+er, pochopitelné ve stupních Celsia.

Resonanční magnetická spektra protonová (⁺H NMR) sloučenin obecného vzorce I by&a zaznamenána za 200 MHz nebo +00 MHz. Chemické posuny jsou vyjádřeny formou ppm, konstanty použitím hodnot Hertz,

Analyzy sloučenin dle tohoto vynálezu jsou v souladu s teorií.

S+oučeniny dle tohoto vynálezu, popsané v tabulkách I až IV mají z hlediska spekter soulad s teoretickými předpok! ady ₀

Přípravy

Příprava ketonů vzorce II

Příprava I

2-Brom-1-(2,4-dich4orfeny1)-propan-1-on (sloučenina γ):

Do roztoku 7 g 1-(2,4-dich1 orfenyl )-propan-l-onu ve směsi 420 m! methylenchloridu a +40 ml methanolu se přidá za teploty místnosti 17,4 g tetrabuty! amoniumtribromidu a za 24 hodin se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se zředí vodou a po extrakci do ethyl esteru kyseliny octové se oddělený organický roztok vysuší bezvodým síranem sodným, a po filtraci se filtrát zahustí ve vakuu. Dalším čistěním na koloně silikagelu za eluování směsí cyklohexanu a ethyl esteru kyseliny octové v poměru 20 : (objemově) se isoluje olej.

Obdobným postupem se dají získat za použití odpovídajících ketonů tyto dále uvedené sloučeniny:

2-brom-1 -(4-chlor-2-methoxyfenyl )-propan-1 -on (sloučenina 2), 2-brom-1-(4-brom~2-meths$ý‘£ejiy1 )-propan-4-on (sloučenina 3), • ·

-27« X 0 • · · · « * 9 * · » » • «·> · · *· * ·· · • · · · · « · · » · · « • * ♦ · * · · * * W

2-brcm-1-(2-brom-4-methoxyfeny1 )-propan-1 -on (Sloučenina 4), 2-brom-1-(2-ch1or-4-methoxyfeny1)-propan-1-on (sloučenina 5), 2-brom-1-(2-ch1 or-4-methy1 fenyl )-propan-1-on (sloučenina 6), 2-brom-1-(4-ch1 or-2-methylfenyl)-propan-1 _on (sloučenina 7).

Příprava II

2-Brom-1-(2-ch1 or-4-trif1 uormethyí fenyl )-propan-1-on (slouč, 8)

Prvý stupen:

Suspenze 10 g 2-dh1 or-4-trif1 uormethyí ani1 inu ve směsi 18 g 95%ní kyseliny sírové a 65 m1 vody se přidává pomalu za teploty 15°C do roztoku 3,57 g dusitanu sodného v 7 m1 vody; reakční směs se potom míchá 2 hodiny za teploty 40 až 45°C, vyhřeje se opatrně až na 95°0 a přidá se směs 10,77 g kyanidu sodného, 0,51 g kyanidu mědného, 25,8 g hydrogenuhl ičitanu sodného a 0,46 g hydrátu síranu nikelnatého v 30 m1 vody. Po hodinovém míchání zs teploty 100°C se směs ochladí, přidá se 30 m1 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vše se extrahuje do dichlormethanu. Extrakt se filtruje přes celit, promyje se vodou, solankou, a po vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci se filtrát zahustí do sucha. Zbytek-; se čistí chromatograf ováním na koloně silikagelu za eluování směsí cykl o hexanu a ethyl esteru kyseliny octové 20 : 1 (objemově) a ve formě oleje, kaštanově zbarveného, se takto získá 3,55 g 2-ch1 or-4-trif1 uormethyíbenzonitrilu.

¹H NMR (CDG1₃): 7,4 až 7,8 (m, 3H).

Druhý stupeň

Roztok 3,6 g právě připraveného produktu v 50 m1 benzenu se míchá za teploty 20°C a za přidávání roztoku 11,7 m1 ethylmagnesiumbromidu v diethyletheru; roztok je 3M. Po míchání reakční směsi 2 hodiny za zahřívání pod zpětným chladičem a ochlazení na 0°C se přidává pomalu 17,5 m1 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, reakční směs se opět míchá 3 hodiny za zahřívání pod zpětným chladičem, ochladí se a extrahuje do • 4 ·· ·· • · · • · «·

4·· · • 4 • Λ · ·

-28diethyletheru. Sxtrake se promyje solankou a po vysušení bezvodým síranem sodným se filtrát zahustí do sucha. Zbytek se čistí chromatografováním na koloně silikagelu za eluování směsí cyk1 ohexanu a ethyl esteru kyseliny octové, 20 : 1 (ojb.) '?? zu moc Získá se tím 83,2 g 1 -(2-ch1 or-4-trifl uormethyl fenyl )-propan-1-onu.

^ΊΗ m (GDG1₃: 1,2 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 7,45 až 7,62 (m,

3H).

v v

Třetí stupen:

K roztoku 3,5 g právě připraveného produktu v 150 m1 dich.1 oimethanu se přidá 7,65 g tetrabutylamoniumtribromidu a reakční směs se míchá při 35°C 4 hodiny, potom po ochlazení se promývá třikrát vodou až do neutrální reakce. Organická fáze se zahustí, zbytek se rozpustí v diethyletheru, roztok v etheru se promyje postupně vodou a solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, fi1trát se zahustí a získá se tak 4,6 g 2-brom-1-(2-chlor-4-trif1 uormethyl fenyl )-propan1-onu.

¹H NMR (CDC1₃: 1,9 (d, 3H), 5y£ (q, 1H), 7,5 až 7,7 (m, 3H).

Příprava aminů Příprava III

N-Naft-1-y1-N-propy1 amin (sloučenina 9) * Prvý stupeň

V 40 m1 tetrahydrofuranu se rozpustí 4,0 g 1-naftyl aminu, do roztoku se přikapává 2,6 g propanoyl chl oridu a reakční směs se míchá 2 hodiny, potom se zahustí do sucha. Získaný zbytek se rozpustí v dichlormethanu, roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, a po vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci se čirý roztok zahustí. Výsledkem je 5,5 g bílých krystalů N-propiony1-1-naftyl aminu, t.t.

127°0.

• · φφφ·

-29¹Η NMR (CDC1₃): 1,28(t, J = 7,3, 3Η, -CH₂-CH₃), 2,51 (q, J=

7,3, 2H, -CH^-CH^), 7^30-7,50 (m, 3H, H₃ aHg), 7,557,85 (m, 4H, H£,j7,£₄ aH₅).

Druhýbtupen

V tříhrdl é bance, propláchnuté argonem a udržované pod argonem, na kterou je napojena ampulka s bromem, se rozpustí v 50 m1 bezvodího tetrahydrofuranu 5,5 g právě připraveného amidu, roztok se vyhřeje na 50°G, přikapává se 42 ml 2 M bořenu dimethyl sul fidu, načež se reakční směs ponechá 3 hodiny za varu pod zpětným chladičem a po dobu noci za teplot?; místnosti. Dále se reakční směs vychladí v lázni z ledu, přidá se 100 rul 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a následuje další zahřívání 3 hodiny do varu pod zpětným chladičem. Tetrahydrofuran se vydestiluje a po alkalizaci se směs extrahuje do ethyl esteru kyseliny octové; po vysušení bezvodým síranem sodným se zahuštěním filtrátu získá 3,9 g bezvsrvého oleje.

¹H NMR (CDC1₃): 1,10 (t, J =7,3, 3H, -CH₂-CH₃), 2,51 (sex.,

I = 7,3, 2H, -CH₂-CH₃), 3,26 (t, J = 7,3, 2H, -Cí^-CHg-CH-j), 4,33 Cm, 1H, NH), 6,61 (d, J = 7,3, 1H, Hg), 7,23 (d/j =

8,4, 1H, í^), 7,34 (d, J = 1H, Hq), 7,40 -7,50 (m, ^), 7,75-7,90 (m, 2H, _Η^ a H^).

2H, H- a

Příprava IV

N-Propy1-N-chino1-5-y1amin (sloučenina 10).

V kulaté bance 250 ml se rozpustí v 100 m£ ethanol u 5 g 5-aminochino1inu, 3 m1 propionaldehydu a 4,7 g p-thiokreso1u. Po dvouhodinovém zahřívání do varu pod zpětným chladičem se reakční směs zahustí do sucha, zbytek se rozpustí v 100 m1 ethanolu, vychladí se v kulaté bance v ledové lázni a vnáší se po částech pomalu 6,5 g hydridu boritosodného. Po skončeném přidávání se reakční směs vyhřívá 2 hodiny do varu pod zpětným chladičem, potom se přidá 30 m1 vody, 20 m1 koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a po míchání 15 minut se odčeštil ují organická rozpouštědla. Zbytek se extrahuje do dichlormethanu, organický roztok se po promytí vodou vysuší bezvodým síranem sodným, po filtraci se filtrát zahustí do sucha a zbytek se čistí chromatografováním na koloně silikagelu za aluování ethylesterem kyseliny octové. Získají se tím 4 g oleje, který krystaluje.

•’-Η NMR CDC1₃ : (l,05 t, J=30, -CS^. 1,82-1,71 (m, 2H,

-Cap-GH₃ ) , 3,15-3,26 (m, 20, 4,37 £sl, 10, 9MK-) ,

6,61 (dd, J= 1,0, J= 8,6, 10, H*) , 7,26 (dd, J= 4,2, J = 8,6 10, Hg ) , 7,44-7,59 (m, 20, g₃, 0₂ ') , 8,12 ( dd, J = 0,95,

J = 8,6, 10, 0^1 , 8,84 (d*, ^{J = 1}»5, J = 442, .

Za použití téhož postupu lze připravit N-propyl-N-chinol-6-ylamin, tedy sloučeninu 11.

Příprava V

N- (l-Naft-l-yl-2-methoxyethyl)-0-propylamin, sloučenina 12

Stupeň 1.

V prostředí gO gl diethyletheru se připraví z 25 g 1-bromnaftalenu a 3,5 g hořčíku 1-naftylmagnesiumbromid, a do roztoku, vychlazeného v ledu se přikapává roztok 9 ml methoxyacetonitrilu v 20 ml diethyletheru. Reakční směs se déle míchá 2 hodiny za teploty místnosti, opět se vychladí na 0°Č, přidá se 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného s následnou extrakcí do diethyletheru. Organický roztok se promyje postupně nasycenou solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se filtrát zahustí. Ve formě olejovité se takto připraví 29 g . methoxymethyl1-naftylketonu.

Stupeň 2

Takto získaný keton se rozpustí v 350 ml dichlormethanu, k roztoku se přidá 50 ml propylaminu, a za teploty 5°C se přikapává 120 ml 1 M roztoku chloridu titaničitého v dichlormethanu. Reakční směs se ponechá 20 hodin za míchání a za teploty místnosti, po dalším přidání 200 ml methanolu se roztok vychladí v ledové lázni a po malých dávkách se vnáší 4,6 g hydridu borite sodného^ teplota směsi

-31se nechá vystoupit na 20°C. Po tříhodinovém míchání se reakční směs filtruje celitem, filtrát se zahustí do sucha a zbytek se rozpustí v dichlormethanu; získaný roztok se promyje použitím 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, spojéné kyselé fáze se alkalisují a produkt se potoqi extrahuje čtyřikrát vždy do 200 ml dichlormethanu. Dalším postupem; zcela jasným se získá 5,1 g očekávaného aminu.

^ΤΗ NMR, DMSO ί 0,7T (m, 3H) , 1,27-1,44 (m, 20), 2,00-2,47 (m, 2ΗΛ , 3,25 (s, 3H'_; , 3,28-3,49' /m, 2BL ; , 4,64-4,70 Cm, 1H ) , 7,19-8,29 (m, 80) .

Obdobným postupem, jak to bylo popsáno v přípravě V, se dá připravit N- (l-naft-2-yl-2-methoxyethyl')-N-propylamin, tedy sloučenina 13·

Příprava VI

5-Amino-6-methoxychinolÍn, sloučenina 14

Stupeň 1

Roztok 4,0 g 6-methoxychinolinu v 70 ml kyseliny octové se vychladí na 0°C, přidá se 5,5 g dusičnanu draselného a reakční směs se míchá hodinu za chlazení na 0°C.

Po> alkalizování 10 N roztokem hydroxidu sodného se vysráží Žlutá látka, která se mohutně promývá vodou, a získá se tím 4,9 g žlutého prášku, tedy 6-methoxy-5-nitrochinolinu.

^TH NMR, CDCly 4,07 (a, 3®, -OCH^ 7,48-7,54 (m, 1H, Hg ), 7,58 (d, J = 9,5, 1H, H_? , 8,04 (d, J= 8,8, 1H, ,

8,25) (d, 9,5, 1H, Ηθ) 8,86 (dd, J = 1,5, J = 4,2, 10, h₂).

Stupeň 2

V 60 ml 37%ní kyselině chlorovodíkové se po přidání 100 ml kyseliny octové rozpustí 4,9 g 6-methoxy-5-nitrochinolinu, vnese se 51 g chloridu cínatého a reakční směs se zahřívá 3 hodiny do varu pod zpětným chladičem, dále; pak %

-32··· t • · • · ještě 12 hodin za teploty místnosti. Po dalším zahuštění do sucha se zbytek rozpustí ve vodě, roztok se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, uvolněný produkt se extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, extrakt se po vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci zahustí do sucha za vzniku 2,9 g 6-methoxy-5-chinolylaminu ve formě žlutého prášku.

^XH NMR, CDC1₃ 4,00 (s, 3B, -OCH₃)» ^4,28 C^m» ^2H> -¾) »

7,28-7,34 (m, XH, , 7,44 (f, J= 9,1, 1H, , 7,60 (a, j = 9,1, ih, H*) , 8,14 (aa, j = 0,7, j = 9,5,

Ηθ'ΐ, 8,78 (dd, J = 1,8, J = 4,2, 1H, 1¾) .

Podobným postupem, jak to bylo právě popsáno, se připraví 5-amino-6-chlor-2-methylchinolin, sloučenina 15. Příprava Vil

2-Amino-l-methoxynaftalen, sloučenina 16 Stupeň 1

Ve 100 ml anhydridu kyseliny octové se rozpustí 10 g 1-methoxynaftalenu a do roztoku se přikapávé roztok 2,6 ml koncentrované kyseliny dusičné v 15 ml anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se míchá 30 minut za teploty místnosti a alkalizuje se dále přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Temně hnědá sraženina, jež se tím vyloučí , se odfiltruje, rozzpustí se v ethylesteru kyseliny octové, roztok se několikráte promyje nasycenou solankou a po vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci se filtrát zahustí do sucha. Zbytek se čistí chromatografováním na koloně silikagelu za eluování směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu 5/95, obj, dále použitím podobné směsi 10/90, obj. V prvém případě se získá prvý isomer, ve druhém druhý z isomerů. Získá gse tak 2,45 g očekávaného produktu, výtěžek = 19%.

-3399 9 9 9 9

9 9 9 9

9999 9 9 A • · 9 9

999 9 99 9

99

9 9 · • 9 9 9

99 9 9

9 9

9 9 9 ¹K NMR, CDC1₃ : 4,15> (s, 3H, -0¾ ) , 7,64-7,71 fm, 5ff,

2^» ^4> 2^6» ®7* ^83 » ®>30-8,34 (m, 1H, 0^·

Stupeň 2.

Ve směsi 50ml kyseliny octové a 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 2,45 g výše získaného produktu a po přidání 8,2 g hydrátu chloridu cínatého se reakční směs zahřívá 3 hodiny do vatu pod zpětným chladičem, dále pak ještě 12 hodin za teploty místnosti. Sraženina se odfiltruje, rozpustí se v roztoku hydrogenuhličitanu sodného, po extrakci do ethylesteru kyseliny octové se zbylý vodný filtrát zahustí, alkalizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět následuje extrakce do ethylesteru kyseliny octové. Oba organické extrakty se spojí a po vysušení se zahustí do sucha. Zbytek se dále čistí chromátografováním na koloně silikagelu za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu 50/50 obj., takto se připraví 1,75 g očekávané látky ve formě oleje, výtěžek 84%.

NMR , CDC1₃: 3,91 (s, 3H, -OCKj) 3,98 (m, 20, -¾) ,

7,03 (d, J = 8,8, 1H, 7,27f(t, J = 7,7, 1H, H^,

7,47-7,52 Cm, 20., H,, 7,78 [d, ď= 8,0, 10, ) , 7,94

Cd, Λ = 8,4, 1H, H^) .

Podobným postupem, jak byl popsán v přípravě VII zde výše,, je možno připravit: l-amino-4-methoxynaftalen, sloučenina 17

5-amino-6-methoxychinoxalin, sloučenina 18-, ale nahradí se chlorid cínatý chloridem titanitým, l-amina-2-ethoxynaftalen, sloučenina 19, l-amino-2-propoxynaftalen, sloučenina 20, l-amino-2,3-dimethylnaftalen, sloučenina 21.

l-amino-2-methoxy-6-bromnaftalen, sloučenina 22, φφφ · « φ » φ ·· • · · Φ Φ * · Φ 9 Φ 9 9 · · ·

Φ Φ ««» · φ ·

Φ·· ♦ ·« ··· φ· ·· l-amino-2,6-dimethylnaftalen, sloučenina 23 l-amino-2-(ethoxy-2-methoxy')-naftalen, sloučenina 24

Příprava VITI l-Amino-2-methoxy-4-ethylnafťalen, sloučenina 25 Stupeň 1!

Roztok 7,5 g 2-methoxynaftalenu v 80 ml kyseliny octové se ockecáí na 0°C a po přidání 2,2 ml koncentrované kyseliny dusičné se reakční směs míchá za teploty 0¾ hodinu. Dýle se reakční směs ponechá 12 hodin za teploty místnosti, vyloučená žlutá sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Filtrát se zředí vodou, extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, získá se tak očekávaný produkt ve formě žlutého prášku, výtěžek 4 g, tj. 42%.

¹Hi NMR, CDC13: 4,02 (s, 3®, -OCH3\ 7,33 (d, J= 9,1, 1®, Bj ) 7,45 (Λ J = 7,3, 1®, H? b 7,70-7,55 C^m> 2®, Hg, Ηθ} ~

7,83 C^d> ^J= 7,7, 1H, Η.^ , 7,95 (d, J « 9,1, ltt, ΕΓ^λ.

Stupeň 2

V 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu se rozpustí 4 g právě získaného produktu a po vychlazení na 0¾ se přidává roztok, získaný z 0,96 g hořčíku v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu přidáním 2,9 ml ethylbromidu a několika krystalků jodu. Reakční směs se míchá minutu při 0°C, přilije se 50 ml nasyceného roztoku chlorodu amonného, následuje extrakce do ethylesteru kyseliny octové, vysušení extraktu bezvodým síranem sodným, filtrace a zahuštěbí filtrátu do sucha. Zbytek se znovu rozpustí v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a do roztoku se přidá 5,3 g 2,3-dikyano-5,6-dichlor-l,4-benzochinonu. Po zahřívání 4 hodiny do varu pod zpětným chladičem se reakční směs zahustí do sucha, a získaný zbytek se čistí chromatografováník na koloně silik a gelu za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu

-359 0 ·

999· · 9 ·♦ · ·· 99 • 00 9 9 9 Λ

9 9 9 9 9

9 · »·< « 9 • · 9 0« ·· 000 90 0-9

25/75, obj. Ve formě bílého prášku se taktu připraví očekávaná látka, výt=žek 1,8 g, tj. 40$. T.t. 80°C.

^XH, NMR, CDC1₃ : 1,41 (t, J= 7,5, 3K -0¾^¾)_f (q, J = 7,5,

2H, -0H₂CH₃) 4,04 (β, 3EE, -OCH^ , 7,20 ^s, 1H, 1½) , 7_T468,01 Qn, 4K, Hj, Hg, Hy, Hg ) · ~

Stupeň 2.

Ve směsi 40 ml kyseliny octové a 20 ml kyseliny chlorovodíkové konc.37 % se rozpustí 1,8 g výše získaného produktu a po přidání 5,3 g hydrátu chloridu cínatého se reakční směs zahřívá 12 hodin za varu pod zpětným chladičem. Vyloučená sraženina se odfiltruje, vnese do vody a vše se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci do ethylesteru kyseliny octové se extrakt vysuší bezvodým síranem sodným a po filtraci se filtrát zahustí. Očekávaný produkt se takto získá jako žlutý prášek ve výtěžku 1,4 g, tj.90%.

^XH NMR, CDC1₃ : 1,37 (t, «Τ = 7,5, 3H> -¾¾ ) , 3,06 Aq,

J = 7,5, 2tt, 3,98 (As, 3&, 001½) , 7,13 As, 1H,

H₃) , 7,34-7,50 Δ, 2ffi, Hg, ffi,) , 7,82 (d, J = 8,2, Iffi, Η*) , 7,88 (d, J = 8,2, 1H, H₈J. ~ ⁷

Postupem, jak to bylo uvedeno u přípravy VIII zde výš e, lze připravit l-amino>2-methoxy-4-isopropylnaftalen, sloučeninu 26.

Příprava IX

5-Amino-6-methoxyisochinolin, sloučenina 27

Stupeň 1

V reakční sestavě, vybavené nástevcem dle Dean-Stark-_a, se směs 9,5 g 4-methoxybenzaldehydu a 7,8 g dimethylacetalu aminoacetaldehydu, zředěná přidáním 50 ml benzenu, zahřívá 12 hodin do varu pod zpětným chladičem. Roztok se zahustí do sucha, potom se dvakrát po sobě rozpustí v benzenu a roztok se zahustí opět do sucha. Získaný olej se rozpustí

-364 4 4 4

4 · · • · 4 4 4 »·»·♦♦ » • 4 4 4 ·· 44

4 4 4

4 4 4 4 • 4 4

4 4 4 v bezvodém teťrahydrofuranu, roztok se vychladí na -10°C, za míchání se rychle přidá ekvivalent ethylesteru kyseliny chlormravenčí, reakční směs se potom míchá ještě 5 minut, chladící lázeň se odstraní; začne se vylučovat Žlutá sraženina. Za teploty místnosti se dále přidá 10,5 ml trimethylfosfitu, reakční směs se dále míchá 15 hodin, zahustí se do sucha a se zřetelem na odstranění všech stop trimethylfosfitu se olejovitý zbytek rozpustí v toluenu a roztok se odpaří do sucha, což se opakuje dvakrát. Olejovitý zbytek se rozpustí v be^zvodém dichlormethanu,,přidá se 6 ekvivalentů chloridu titaničitého, a roztok se za vylou čení vlhkosti zahřívá 36 hodin do varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení roztoku se přidává za míchání ekvivalent vodného roztoku hydroxidu sodného právě až k dosažení neutralizace. V pevné bílé formě se vysráží oxid titaničitý odfiltruje se a roztok se extrahuje 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodný pódii se promyje dichlormethanem, alkalizuje se silnou bází a alkalizovaný roztok se extrahuj do chloroformu. Vysušením tohoto roztoku bezvodým síranem sodným a zahuštěním filtrátu do sucha se získá 6,2 g čirého oranžového oleje, tedy 6-methoxyisochinolinu.

^{1h NMR}> CDC1₃: _{3>95 3ffi>} -OCH₃^ , 7,06 (d, J= 2,2, 1H, H₅) , 7,21 (dd, J=8,7, J=2,2, lií, Ηγ), 7,55 (d, J= 5,®, 1B, H₄) , 7,85 Cd, 8,7, 1H, ηΛ , 8?44 (d, J= 5,8, 1H, H₃), 9,11 s, 1H, HQ .

Stupeň 2

Do roztoku 1,0 g 6-metho3cyisochinolinu v 20 ml konc. kyseliny sírové se přidá za chlazení v ledové lázni 1,2 g dusičnanu draselného,, po, hodinovém míchání stále za chlazení se reakční směs zředí vodou, dále se alkalizuje, sraženina se odsaje a sušením se takto získá 1,2 g žlutých krystalů 6-methoxy-5-nitroisochinolinu.

• · · 4 4 4 · 44

444· 4 · 4 · 4 444 4 φ • · · · 4 4 4 ^Xfi. KMR, CDC13 í 4,08 t®» 3H, -00¾), 7,44 ^d, J= 9,1, lff, 5/1 » 7,52 Cd, J = 6,2, 1B, K^, 8,12 Cd, J = 9,1, 1H, J^)» 8,577 C^d» 3 = 6,2, 1H, H_3 , 9,20 Qd, J = 0,7, .

Stupeň 3

Předem se rozpustí 0,9 g nitrovaného derivátu, jak byl zde právě připraven, ve směsi 40 ml kyseliny octové a 22 ml konc.kyseliny chlorovodíkové, a po přidání 10,2 g chloridu cínatéha se reakční směs vyhřívá do varu pod zpětným chladičem 3 hodiny, dále ještě se ponechá 12 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se alkalizuje s následnou extrakcí da dichlormethamit, organický roztok se vysuší a zahuštěním se takto připraví 0,7 g žlutých krystalů očekávaného aminu.

¹H NMR, CDC1₃! 3,96 (s, 3H, -00¾), 4,26 -(rozšiřuje se při výměně za DgO - 2ff, -NHg) , 7,25 (d, J = 9,1, 1H, _H_?), 7,40 Cd, J = 9,1, ltt, .¾) , 7,48 Cd, J = 5,3, 1H, , B,35 (d, J = 6,2, lffi, H.₃) , 9,07 (s, lffi,

Příprava X

5-Amino-6-methylixochinolin, sloučenina 28

Postupuje-li se dle stupňů 1 a 2 přípravy IX a použije-li se jako výchozí látka 4-methylbenzaldehyd, získá se tím 6-methyl-5~nitroisochinolin. Z této látky se 4,0 g rozpustí ve směsi 80 ml kyseliny octové a 40 ml konc.kyseliny chlorovodíkové a po přidání 40,0 g chloridu cínatého se směs zahřívá 3 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Po dalším stání 12 hodin za teploty místnosti se odfiltrují vyloučené krystalky, rozpustí se ve vodě a roztok se alkalizuje přidáním 10 N roztoku hydroxidu sodného. Následuje extrakcedo dichlormethanu, vysušení organického roztoku a zahuštění do sucha. Výsledkem je výtěžek 0,52 g žlutých krystalů.

^Xffi NMR, CDCly 2,37 Q³» 3®, -0¾ )₍4,13 [a, rozšiřuje se při výměně za LgO, 2B, -¾). 7,29’ (d, J= 8,8, 1H, J^), • 9 *· · 99 99 ·· · · 9 99 9 9 9 4

9 9 9 9 · 9 9 9 9 • ···· · 9 9 9 9 9·· 9 4 • · 9 9 9 9 9 4

999 9 99 999 99 99

-387,44 (d, J = 8,8, Iffi, H^, 7,53 (d, J = 6,2, lff, H^, ,, 8,49 (d, J x 58, 1H, ,

9,13 (s, lffi, HJ .

Příprava XI

5-Amino)-l-tetrahydropyran-2-ylindol·, sloučenina 29

Stupeň 1

Za chlazení na 0°C se pod argonem přidává do roztoku 20 g 5-nitroindolu v 200 ml dimethylformamidu 6,3 g 55%ního hydridu sodného. Po patnáctiminutovém míchání za teploty 0°0 se přidá do reakční směsi 27,1 g tetrahydropyranylchlaridtr a za 24 hodin míchání za teploty místnosti se reakční směs vlije do 1200 ml ledové vody s násled nou extrakcí směsi do ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické extrakty se po vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci zahustí a zbytek se dále chromatografuje na koloně silikagelu za eluování směsí cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové 4 ϊ 1. Výsledek! 19 g 5-nitro-ltetrahydropyran-2-ylindolu.

NMR , DMSO: 1,34-2,12 (m, 6®) , 3,67-4,48 (m, 2h'),

5,70 (dd, J = 2,0, 10,2, 1^^,^6,75 (d, J = 3,4, 1H , 7,72-7,78 (m, 2H 8,02(dd, J = 2,2, 9,2, 1H ) , 8,54 f d,

J = 2,2, 1Hj ♦

Stupeň 2

Do roztoku 17 g 5-nitro-l-tetrahydropyran-2-ylindolu v 170 ml methanolu se přidají 3 g 10%ního palladia na uhlí, potom v malých dávkách při 0^QC 20,6 g mrwaňěanu amonného. Reakční směs se míchá 90 minut za teploty místnosti, filtru je se a filtrát se zahustí do sucha. Zbytek se rozpustí v 300 ml ethylesteru kyseliny octové, roztok se promyje použiím 800 ml vody, vysuší se bezvodým síranem sodným a filtrát se zahustí. V pevné formě se takto připraví 14,2 g 5-amino-l-tetrahydropyran-2-ylindolu. Jeho vzorek se čistí chromatografováním na koloně silikagelu za sluování směsí • 4

-3944 44

4 4 4

4 44

4 4 4 4 • 4 4

4 4 4 cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové, 3 i. 1, obj. Výsledkem je sloučenina 20.

^íNMR, DMSO! 1,30-2,20 (m, 6h\, 3,59-3,93 (m, 2H , 4,72 m, 2H) , 5,41 (dd;, J = 1,8, 12,0, 1H ) , 6,16 (d, J= 3,2,

1H) , 6,52 (dd, J = 2,0, 8,6, lffi 'j, 6,66 (d, J = 2,0, lffi), 7,20 (d, J = 8,6, lffi ), 7,27 (d, J = 3,2, 1H) .

Příprava derivátů thiomočóviny

N-Naft-l-yl-N-propylthiomočovina, sloučenina 30

Do tříhrdlé baňky pod argonem se za teploty O až 5°C vnese 3,9 g benzoylchloridu, dále roztok 2,1 g rhodanidu amonnoho v bezvodém acetonu, reakční směs se míchá 15 minut a potommse přikapává 3,9 g N-naft-l-yl-N-propylaminu v acetonovém roztoku. Reakční směs se zahřívá hodinu do varu pod zpětným chladičem, zahustí se do sucha a zbytek se rozpustí v konc.kyselině chlorovodíkové, roztok se zahřívá 3 hodina za varu pod zpětným chladičem, a po ochlazení na teplotu místnosti se roztok extrahuje do diethyletheru. Vodný podíl se alkalizuje přidáním 33%ního roztoku hydroxidu sodného;, alkalický podíl se extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, extrakt se zahustí a zbytek se čistí chromatografováním na koloně silikagelu za eluování směsí hexanu a ethylesteru kyseliny octové 75 i 25, obj. Výsledkem jsou 3,2 g bílých krystalků, t.t. 170 až 171°C, ¹H NMR, CDCl₃i 0,86 (t, J = 7,3, 3H, -CHg-CH^), 1,68 (m, 2H, -CH₂-CH₃), 3,72 (m, 2K, -CHg-CHg-CH^), 5,58 ( m,

2H>, -NH₂),^7,37 (d, J = 7,3, 1K, ) , 7,23 (m, 2R, _Η_β a

Hgl , 7,,75-7,80 (m, 2Hi, aj₇) , 7,85-7,95 (m, 2H,

Λ ^a h ·

Příprava XIH

N-Propyl-N-chinol-5-ylthiomočovina, sloučenina 31

V tříhrdlé baňce s napojenou nárfc&tjkou na brom se podř • ·

-40argonem rozpustí v 50 ml acetonu 1,54 g rhodanidu amonného a do roztoku se přikapává 2,5 ml benzoylchloridu; lze pozorovat vylučování bílé sraženiny,Po skončeném překapávání se reakční směs vyhřeje pod zpětným chladičem na

60°C, zahřívá se takto 15 minut, dále pak po ochlazení na teplotu místnosti se přikapává roztok 3,6 g N-propyl-Nchinol-5-ylaminu, tedy sloučeniny 10, v 10 ml acetonu. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny do varu pod zpětným chladičem, zahustí se do sucha, přidá se ke zbytku voda a po extrakci do dichlormethanu se extrakt zahustí do sucha.

Chránící skupina se odstraní ze získané látky působením 30 ml 15%ního roztoku amoniaku v ethanolu za varu pod zpětným chladičem po dobu noci, potom se rozpouštědlo oddestiluje, zbytek se extrahuje do dichlormethanu, organický roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a filtrát se zahustí. Zbytek se čistí chromátografováním na koloně silikagelu za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu, 6:4, obj. Izoluje se taktu 1,5 g žlutého prášku substituovaného derivátu thiomočoviny.

Postupuje-li se zde podle přípravy XIII, získá se tak N-propyl-N-chinol-6-ylthiomočavina, sloučenina 32

Příprava XIV

Stupeň 1

V 65 ml acetonu se suspenduje 1,68 g rhodanidu amonného a po ochlazení na 0°G v ledu se přidá roztok 2,5 ml benzoylchloridu v 5 ml acetonu. Reakční směs se míchá za teploty 5°C 15 minut, načež se přikapává roztok 5,1 g • ·

-41··

nu. Po tříhodinovém míchání za teploty od 5 do 25°C se aceton oddestiluje, zbytek se rozpustí v dichlormethanu, tento roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se filtrát zahustí do sucha. Zbytek se čistí chromatografováním na silikagelu za eluování směsí cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové 9:1, obj.: výsledkem je 5,50 g Ν' -benzoyl-N-^L-naft-l-yl-ž-methoxyethyl^-N-propylamínu.

Stupeň 2 i

V 100 ml methqnolu se rozpustí 5,50 g výše získané látky a po přidání 0,60 ml hydrazinhydrát® se ponechá reakční směs za teploty místnosti 20 hodin. Methanol se oddestiluje a zbytek se čistí chromatografovánúím na silikagelu za eluování směsí cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové 3 : 1, obj. Ve formě pevné žluté látky se takto připraví 2,19 g substituovaného derivátu thiomočoviny.

Příprava XV

N-^6-Methoxychinol-5-yl^thiomočovina, sloučenina 34

Do roztoku 1,7 g rhodanidu amonného se přidá v prostředí 50 ml acetonu 2,5 ml benzoylchloridu a reakční směs se zahřívá 15 minut do varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá roztok 2,9 g aminu, tedy sloučeniny 14 v 20 ml acetonu, reakční směs se zahřívá 30 minut do varu pod zpětným chladičem, zahustí se dále do sucha, zbytek se zředí vodou a vše se extrahuje do ethylesteru kyseliny octové. Chránící skupina se odstraní zahříváním s 5 ml 33%ního roztoku amoniaku v 10 ml ethanolu do varu pod zpětným chladičem po 2 hodiny. Sraženina se odfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se trituruje se směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu, : 25i izoluje se tak 3,5 g bílého prášku.

9 • ·

7,70 ^ d, 1H, J = 9,5, 1H, H_?) , _8>00 (a, J = 9 8,07'(d, 1H, Hg. ), 8,75 (a, J » 2,5, 1H, Hj).

H₇), 8,00 (a, J = 9,5, ih,_h₄),

Tento derivát thiomočoviny se připraví za obvyklých podmínek reakcí 3,8 g připraveného aminu, tedy sloučeniny 27 s 1,8 g rhodanidu amonného a 4,8 ml benzoylchloridu v prostředí bezvodého acetonu. Chránící skupina se odstraní v bázickém prostředí použitím 33%ního amoniaku, a po chromatografickém čistění na koloně silikagelu s eluováním ethylesterem kyseliny octové se získá 3,24 g bílých krystalů, t.t. 186°C.

’ή. NMR, DMSO: 3,96 ( á, 3H, -OCH^ ) , 7,55 (m, 4H až do

Příprava XVU.

Do roztoku 1,7 g rhodanidu amonného v 30 ml acetonu se přidá 2,6 ml benzoylchloridu a reakční směs se zahřívá 15 minut pod zpětným chladičem, dále se přidá roztok 2,7 g

6-methyl-5-isochinolylaminu, sloučeniny 28, v 20 ml acetonu, reakční směs se zahřívá 30 minut, zahustí se do sucha, zbytek se zředí vodou a zbylá sraženina se odfiltruje. Získaná látka se zbaví ochranné skupiny působením 10 ml 30%ního roztoku amoniaku v 20 ml ethanolu, a t© zahříváním 2 hodiny do varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění do sucha se zbytek trituruje se směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu, 75 i 25, obj. a získá se tak 3,5 g bílého prášku.

-43··

8,50 (jn, 1H, H₃) 9,26(s, lff, ~

Postupuje-li se podle příprav I až XVO ^zde výše, připraví se tak za použití vhodných výchozích látek meziprodukty umožňující synthesw sloučeniny vzorce I dle tohoto vynálezu.

Příklad 1

4-(.2-Chlor-4-methoxyfenyl) -5-methyl-2-(N-naft-l-yl-Npropy lamino') thiazol (i) = ci, r₂ = och₃, r₃ = h, r₄ = ch₃, r_& = -ch₂ch^ch ₃

K varu pod zpětným chladičem se zahřívá 6 hodin roztok 0,5 g N-naft-l-yl-N-propylthiomočoviny a 0,5 g 2-brom-

Reakční směs se zahustí do sucha, zbytek se zředí vodou, po alkalizování 33%ním roztokem hydroxidu sodného a extrakci do ethylesteru kyseliny octové se organický roztok vysuší bezvodým síranem sodným a po filtraci se filtrát zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografováním na koloně silikagelu za eluování ethylesterem kyseliny octové, výsledkem je 0,56 g žlutého oleje jako produkt.

Příklad 2

thiazolu

Hydrochlorid 4-^4propyl-N-chinol-5-yl) -thiazolu

-44Λ ·· β ·· ·» > · · 4 4 4 4 9 « «4 4 « Ο 4 4 4 4

444444 4 · 4 444 · « « «44 44« • 4 44 4 4 4 44 44

I R_x « OCHp R₂ = Cl, R₃ = ffi, R₄ = CH₃, R₅ = -CH₂C^CH₃n - 0

Roztok, obsahující 0,4 g N-propyl-N-chinol-5-ylthiomočaviny, tedy sloučeniny 31 a 0,5 g 2-brom-l-(4-chlor2-methoxyfenyl)-propan-l-onu v 15 ml ethanolu se zahřívá 6 hodin do varu pod zpětným chladičem; po zahuštění do sucha se zbytek zředí přidáním vody a po alkalizování 33%ním roztokem hydroxidu sodného, následuje extrakce do ethylesteru kyseliny octové.

Zbytek se čistí chromatografovéním na koloně za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu 1 : 1, obj., a získá se tak 0,46 g žlutého oěgg.

NMR, CDC1₃: 0,91 (t, J = 7,3, 3®, -CH^, l,61-l,w/m,

2ffi, ,-CH₂-CH^y 2,02 (s, 3H, -CH₃ na heterocyklu), 3,83 (a,

3Hi, -OCHg), 3,97 (t, J = 7,5, 2®, -CH₂-N=Q, 6,88 fdd, J =

2.5, J = 8,4, 1B, , 7,0 (d, J = 2,5, lffi, 7,36 J =

8.5, 1H, Hu), 7,48 fddi, J = 4,2, J = 8,6, 1H, H/) , 7;63 fd,

J = 7,2, Iffi, H^), 7,80 (t, J = 7,9, 1H, _{8>1? σ =}

8,4, 1B, J^>), 8,33 (d, J = 8,4, 1B, ΗθΛ 8,96-8,99 (m,

1B, H₂^.

Příprava hydrochloridh

Do roztoku 0,46 g sloučeniny, připravené zde výše, v etheru se zavádí plynný chlorovodík. Vyloučený oranžový prášek se odfiltruje a překrvstalováním z isopropylalkoholu se získá očekávaný hydrochlorid, t.t. 142°C.

•Lffi NMR, CDC1₃: 0,85 (jó ^J = 7,2, 3H, . 1,62 (sex, J =

7,2, 2B, -CHg-CBjJ, 1,99’ [s, -¾) , 3,78 Qs, 3H, -0CH_₃ ,

-45• 4 0 0

0 · ·

0 0 0 0 • 000000 · • 0 0 0

000 · 00 • ·· 00 • 0 · « · · • · 0 00 • 0 000 0 0 0 0 0 0

000 00 00

3,92 J = 7,2, 2H, , 6,95 (dd, J = 8,4, J = 2,2

1S, Β^^_βρ<ΜΙ1 , 7,08 d, J = 2,2, 1Κ, J^-arom 1 > 7,30 Qd,

J = 8,4, lB,^₆__arom ) , 7,80-8,00 (^m, 2ffi, 8,09 (t, J = 7,8, 1H, 0y*),8',36 (d, J - 8,1, Ι^Η^ή, 8,70 (d,

J = 8,4,.J^'| > 9>2O d,(j = 4,4, IB, _H₂').

Příklad 3

4- (.2,4-Cichlarfenyl)-5-methyl-2-|lf-^-(methoLxymethylj -l-(naft2-yi) -methyl·} -N-propylaminajthiazol

R-,

-CHgCHgCH^,

V 20 ml ethanolu se rozpustí 0,93 g 2-brom-l-(2,4-dichlorfenyl^-propan-l-onu a 1 g N- (l-naft-2-yl-2-methoxyethyl) -N-propylthiomočoviny a po přidání 0,47 ml tkrxmethylaminu se reakční směs vyhřívá 3 hodiny na teplotu 7O°C.

Pó oddestilování ethanolu a následném přidání vody ke zbytku se provede extrakce do methylehdichlaridu, organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a po filtraci se filtrát zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografováním na koloně silikagelu za eluování směs/ cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové 9 : 1, obj. Získá se tím 0,9 g očekávaného produktu, ze kterého se připraví odpovídající hydrochlorid, t.t. 50°C.

^XH NMR, DMSO: 0,73 (m, 3Hi\ 1,12-1,59^, 2fí ) , 2,09 <s,

3H), 3,31-3,46· (m, 2Hp, 3,97-4,23 (m, 2H.), 5,48-5,60 (m,

IB), 7,48-7,95· fm, 10 £).

Příklad 4

Sůl kyseliny oxalové a 4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-2-Jlí-(6-methoxyisochinQÍl-5-yl}-N-prapylamino~)-thiazolu

I R_x = r₂ = Cl, R₃ = K, R₄ = CHp R₅ = -CH₂CH₂CH₃ ,

-46* > ·<» 4 44 4·

4 9 4 4 4 4 4 44 ·

4 £ 4 4 4 4444

4444 449 * £ 444 « 0

4 444 44« »44 «' 44 44« 44 0 4

Stupeň 1

Methanolický roztok 0,5 g N-(ó-methylisochinol-5-yÍ^ -thiomočoviny, tedy sloučeniny 35 a 0,6 g 2-brom-l-(2,4-dichlorfenylj-propan-l-onu se zahřívá do varu pod zpětným chladič__em. Po zahuštění do sucha se zbytek přelije koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, či draselného, vše se extrahuje do dichlormethanu, a po vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci se zahuštěhím filtrátu do sucha získá 0,3 g žlutých krystalků, t.t. 187 až 188°C.

¹H NMR, CDC1₃ : 1,99 (s, 30, -¾ ) , 4,02 (s, 30, -OCH.^,

6,52 (dd, J = 8,4, J = 1,8, 1H, H_fe ) , 6,87 fd, J = 1,8,

1H, , 7,03 (d, J = 8,4, 1H, 0_&) , 7,39 <d, J = 9,1,

10; 0^ ) , 7,71 ^d, J = 5,8, 1H, Η*,), 7,94 Qd, J = 9,1

10, Ηθ/), 8,40 (d, J = 6,2, 1H, H /), 9,15 (s, 1H, 0^)

Stupeň 2:

Do roztoku 0,3 g právě zde výše připraveného, aminu dle stupně JL v 50 ml bezvodéhu dimethylformamidu se přidá 0,05 g 55%ního|hydridu sodíku, reakčhí směs se míchá pod argonem 15) minut, když bylo předtím přidáno 0,3 ml 1-brompropanu. Potom se reakční směs zahřívá 2 hodiny na 80°b, přidá se znovu 1 ekvivalent hydridu sodíku a 1 ekvivalent 1-brompropanu.

· 4 • ···· • 4 *4 · 4<

44

4 4 Φ

4 4 4

4444 4 • * Φ ·♦

-47Reakční směs se dále míchá 12 hodin za teploty místnosti, zahustí se do sucha, zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a po extrakci do chloroformu se organický roztok zahustí do sucha a zbytek se čistí chromatografováním na koloně silikagelu za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a methanolu, 9 : 1, obj. Výsledkem je výtěžek 0,3 g viskozního oleje.

^XH NMR, ODCIZÍ 0,86 (jt, J = 7,3, 30, -CH₂-CH₃ V 1,61 ^sextet, J = 7,3, 2H-, -CH₂-CH₃ ^),1,99¹ (s, 3B? -¾ 3,80 (jn, 2K, -NCH₂-) , 4,02 (s, 3H, -OCÍ^ ) , 7,25 (dd7 J = 8,4, J = 2,1, 1H, , 7,40 (d, J = 8,4, 1H, ^)7,43 (d, J =

2,1, 1H, J_a) ,7,44 (d, J = 9,1, 1H, Ηγ) , 7,68 (d, J = 5,8, UE, H₄)_f 8,03 (d, J = 9,1, 1H, Ηθ ), 8,46 (d, J = 5,8, 1H, H₃1 , 9,19 (s, 1H, Hj.

Příprava soli kyseliny oxalové

Rozpustí se 0,06 g kyseliny oxalové v nejmenším možném objemu isopropylalkoholu a přidá se roztok 0,3 g aminotihiazolového derivátu, jak byl připraven zde výše ve stupni 2. Vyloučí se sraženina, která se překrystaluje z isopropylalkoholu : bledě-žluté krystalky, t.t. 162 až 163° C.

NMR, DMSOt 0,82 (t, J = 7,3, 3H, -CH₂-CH^ , 1,57 (sextet, J = 7,3, 2H, , 1,96 (s, 3R, -0^) , 3,75 (jn, 2ffi, -N-CH₂x ), 4,00 Qs, 3H, -00¾ ),7,46 (m, 2H, H& a ^)/7,57 (d,~J = 6,2, 1H, hJ) 7,66 (d, J = 1,1, IR, H_a ), 7,7.8 (d, J = 8,7, 1H, H_? ), 8,30 (d, J = 9,1, 1H,

8,45 (d, J = 5,5, 1H, H₃> , 9,31 (β, 1H, ) .

Příklad 5

Sůl kyseliny oxalové a 4- 2-chlor-4-methoxyfenyl -5-methyl-2- Ν- 6-methylisochinol-5-yl -N-propylamino thiazolu.

R₃ = Cl, r₂ = ogh₃, CH₂CR₂CH₃, n = 0 s

I

I ·

-48<>»

Stupeň 1

Do roztoku 1,5 g N-(6-methylisochinol-5-ylY-thiomočovinx, tedy sloučeniny 36 v 40 ml methanolu se přidá 2,1 g 2-bram-l-(2-chlor-4-methoxyfenylYpropan-l«-onu a reakční směs se zahřívá 12 hodin do varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění do sucha se zbytek zředí roztokem hydrogenuhličitanu sodného, tento podíl se několikráte extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, organický spojený roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a po filtraci se filtrát zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí chromátografováním na koloně silikagelu s eluováním směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu, 75 na 25, obj. Zahuštěním čistých shodných frakcí se takto získá 1,3 g žlutého prášku sloučeniny, jak je uvedena v nadepíše,

NMR, CDC1₃ 1,95 (s, 3», , 2,52 Qs, 31, -¾) 3,57 ςβ, 3H, -OCH₃ ), 5,96 (dd, J = 8,4, J = 1/8, 1H, ,6,23 (d, J = 1,8, 1H, H₂ j , 6,86 ^d>, J = 8,4, 1H, 7,45 (<*> J = 8,4, 1H, Hy ), 7,79 Qm, 2H, ), 8,44 (á,

J = 5,8, 1H, Η__β ), 9,16 (s, IH, .

Stupeň 2:

Do roztoku 0,2 g 55%ního hydridu sodíku v 20 ml bezvodého dimethylformamidu se vnese 1,3 g aminu, připraveného zde výše ve stupni 1, a reakční směs se míchá pod argonem 15 minut, potom se přidá 0,6 ml 1-brompropanu a směs se míchá za teploty místnosti hodinu. Po zředění přidáním 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného se reakční směs několikráte extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, organický roztok se promyje nasycenou solankou, zahustí se do sucha a zbytek se čistí chromátografováním na koloně silikagelu za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a hexanu 25 na 75, obj. Zahuštěním odpovídajících shodných frakcí se získá 0,8 g žlutého oleje.

• A • A *- *» • ·· A A A A • * · A f A A A AA

A AAAA A A · 9, · AAA · A • · A A A A A « <** A ·· A A A AA A A

-49¹H NMR, CDGly 0,88 (t, J - 7,3, 3®, -CHg-CEj ] , 1,66 1,78 (jn, 20, -CH₂-CH₃^ , 2,03 ýS’ 3®, -¾ ], 2,52 (s, 3®, -0Η,₃1 , 3,87/-3,90 (m, 2H, -N-CH₂- ), 4,86 (s, 3®, -0¾),

6,86 (dd, J = 6,4, J - 2,5, 1®, Hg ) , 7,00 (d, J = 2,5, 1H, H.₃) , 7,39)(d, J = 8,8, 1H, Jg ), 7,57? (d, J = 8,4, 1H,

H? ) , 7,70 (d, J = 5,8, 1H, í^) , 7,94 id, J = 8,4, 1H.,

Hg^l , 8,54 (ď, J = 5,8, 1H, H₃ , 9,27'(s, 1H, .

Příprava soli kyseliny oxalové

Smísí se roztok 0,16 g kyseliny oxalové v minimálním množství isopropylalkoholu s roztokem 0,8 g aminothiazolového derivátu, připraveného zde podle stupně 2 v nezmenším možném množství etheru a petroletheru; získají se tím žluté krystalky očekávabého produktu.

¹Hí NMR, DMSO : 0,82 (t, J = 7,3, 3H, , 1,64 (m, 20, -CH₂-CH₃ ], 1,96 Qs, 30, -¾ , 2,44 Qs, 3H,

-CH₃) , 3,76-3,79 (m, 20, -N-CH₂ 1, 3,79 ( s, 3®, -OCH^, 6,94 (dd, J = 2.5, J = 8,4, 1H, , 7,08 (d, J = 2,5,

IHí, H₃) , 7,33 (d, J = 8,8, 1J, Hg ), 7,62(d, J = 8,4,

1H, H_7/) , 7,72( d, J = 5,8, 1H, , 8,15 (d, J = 9,1,

10, Hg ) , 8,53 (d, J = 5,5, 1H, H₃] , 9,38 (s, 1H, hJ.

Příklad 6

Sůl kyseliny oxalové a 4-Í2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-2-jN-(l-§cyklopropyl)-l-r (chinol-4-yl) -methyl]-N-propylamino, thiazolu

Stupeň 1

V baňce s Dean-Stark-ovým nástavcem se rozpustí 3,0 g · · • 4 4 » · · 4 • 4 44 4 4 *

4 4 ♦ · 44 • 4 4 4 • · 4 4

4 4 4 • 4444 4

4 4 • 4 4 *

4-chinolinkarboxaldehydu a 5,0 g 2-amino-4-(2,4-dichlorfenyí^-5-methylthiazolu v 50 ml benzenu a reakční směs se udržuje 24 hodin ve varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění do sucha se zbytek zředí přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vše se extrahuje do dichlormethanu, organický roztok se zahustí a zbytek se čistí chromatograf ováním na koloně silikagelu s eluováním ethylesterem kyseliny octové s obsahem 2% triethylaminu. Zahuštěním spojených shodných frakcí se získají žluté krystalky o t.t.

140 až 141°C, výtěžek 8,2 g. Je to báze, odpovídající soli, uvedené v nadpisu.

^ΤΗ NMR, GDC1₃: 2,27 (s, 3H, -¾ ) , 7,23 (ód, J = 7,6, J = 1,8, 1H, H_b ], 7,29 ^d, J = 7,6, IE, B_c; \ 7,43 ( d, J = 1,8, 1H, ),~7,53 (td, ^J = ⁸»4, J = 1,4, 1H, ), 7,65 (ta, J =

8,4, J = 1,4, 1H, H₄ ) , 7,84 (d, J = 4,4, 1H, Jg ) , 8,07 ^d, J = 8,4, 1H, H₃) , 8,79 (d, J = 8,4, 1H, , 8,92 (a, J = 4,4, 1H, Η_χ) , 9,51 (s, 1B, -N-CB-).

Stupeň 2

V tříhrdlé baňce pod argonem se přidává pomalu roztok 8,5 g iminu, připraveného zde výše podle stupně 1, v bezvodém tetrahydrofuranu k roztoku, obsahujícím organohořečnaté činidlo, připravené z 1,0 g hořčíku a 4,8 g cyklopropylbromidu. Nadbytek organohořečnatého činidla se tfozruší přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného, následuje extraakce • » » 9 · · 9 • · · · « · · e » ♦ · · · · 9 • * · « ··· < * • 4 · · » 9

9 99 9 9 9 9 9

-51do diethyletheru, získaný extrakt se zahustí do sucha a zbytek se čistí vhromatografováním na koloně silikagelu za eluování ethylesterem kyseliny octové, zahuštěním shodných čistých frakcí se izoluje 5,lg velmi viskozního, žlutého oleje, tedy báze, jak je uvedena ve formě soli v nadpisu.

¹H NMB, CDC1₃í 0,40-0,65 (m, 4tt, -CH^-CH₂ 'j , 1,15-1,35' ?? (m, lft, -CH-GH-GH₂ ] , 2,03 (β, 3H, -GH₃ , 4,93 (dd, J =

8,1, J = 3,9,~1H, -NH-CH- , 6,31 d, J = 4,0, 1B, -NH-CH-), 7,23 (dd, J = 7,6, J = 1,8, 1H, , 7,29 (d, J = 8,4, 1H,

H<J , 7,43 (d, J = 1,8, 1H, ftj * 7,53<J = 8,4, J = 1,4,

1H, H₅) , 7,65 <td, J = 8,4, J = 1,4, 1H, J*), 7,84 (d,

J = 4,4, 1H, Hg) , 8,07 (d, J = 8,4, 1H, H_₃ ) , 8,75 (d, J

8,4, 1H, Sé>-‘ 8,92 (d, J = 4,4, 1H .

Stupeň 3.

Do roztoku 5,46 g aminu, připraveného dle stupně 2, v 50 ml benvodého) dimethylformamidu se přidá 0,6 g 55%ního hydridu sodíku a reakční směs se ponechá reagovat 15 minut pod argonem za přidání 1,8 g 1-brompropanu. Potom se reakční směs zahřívá 2 hodiny na 80°C, přidá se 1 efeyivalent hydridu sodníku a 1 ekvivalent brompropanu a ponechá se probíhat další reakce 12 h&din za teploty místnosti. Po zahuštění do sucha se přidá ke zbytku nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, reakční směs se extrahuje do dichlormethanu, roztok se zahustí do sucha a zbytek se čistí chromatografováním na koloně silikagelu za eluování ethylesterem kyseliny octové s výsledkem, 0,79 g bezbarvého, olejovitého produktu očekávaného složení.

^XH NMR, CDClj : (0,35-0,75 m, 7H s jbřesunem na 0,71 (t, J =

7,6, 3H, -CH₂-CH₃, -CHg-CHg ) , 1,15-1,35 (m, 1H, -CH-CH₂-CH₂), 1,68 (sextet, J = 7,6, 2H, -CH₂-CH₃) , 2,10 (s, 3®, -CH₃) , 3,14 (m, J = 7,6, 2ff, -N-CHgP, 5,58 (d, J = 9,9, 1H, -N-CH-), 7,20 (dd, J = 8,4, J = 1,8, 1H, H_fc ), 7,29 tdd, J = 8,4, 1H, J_c }, 7,35 (td, J = 8,4, J = 1,4, 1H, , 7,40(d, J = 1,8,

-52' ύ « · 4

4 4 » 4**4 · • ·

44# * «

444

1Η, H_a i C⁷»^{55 td}’ J = ^θ,4, J = 1,4, 1H, 0 , 7,65 (d, J =

4,4, 1H, Η 1 , 8,01 (d, J = 8,4, 1H, , 8,15 Qd, J = 8,4,

1H, Hg'^ Γθ»θ4 (á, J = 4,4, 1H, E,.) .

Příprava soli kyseliny oxalové

Roztok 0,1 g kyseliny oxalové v minimálním množství isopropylalkoholu se přidá k roztoku 0,8 g aminothiazolového derivátu ze stupně 3 v diethyletheru, vznikne tím sraženina, jež se překrystaluje z isopropylalkoholu: žluté krystalky, t.t, 164 až 165° C.

¹H NMR, DMSO: 0,35-0,75 (m, 7H až 0,71 t, J = 7,6, 3B, -°¾^-¾ ,-CI^-CS^, 1,15-1,35 Qm, 1H, -CH-CH-CH₂ ) , 1,68 (sextet, J s 7,6, 2H-, -CH^CHg} , 2,10 ís, 3K, ' Ciy , 3,14 (jn, J = 7,6, 20, -N-CH₂ ) , 5^6 (ji, J = 10,2, lff,~-N-CB- ), 7,3O-7,5O(m, 3H, H*, a ), 7,65-7,80 (m, 20,

7,92 (d, J = 3,6, 10, H₂), 8,02 Qd, J = 7,7, 1H, J^), 8,21 (a, J = 8,4, 1H, Hg*) ,,8,95 (d!, J s 3,6, 10, K-J.

Příklad 7/

4-(2-Chlor-4-methoxyfenyl}-5-methyl-2-Jn-(indol-5-yl^-Npropylaminoj-thiazol

I R₁ = Cl, R₂ = 00Η_?φ R₃ = 0, R₄ = CHp

Stupeň 1

V 110 ml dimethylformamidu se rozpustí 10,9 g 4-(2-chlor4-me thoxyf eny 1^-5-methy 1-2-jjí-ζΐ- tetrahydropyran-2-yl) -ir\jiol -5-ylj-aminothiazolui a za chlazení na 0°C se přidá l,06g 60%ní suspenze hydridu sodíku v oleji a dále ještě 3,2 ml propylbromidu. Reakční směs se míchá 16 hodin za teploty místnosti,

-53φ φ φ φ • φφφ φφφφ φ φ φ φ φ · φ φ potom se vlije do 500 ml vody s následující extrakcí směsi třikrát vždy do 250 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojený organický roztok se promyje třikrát vždy použitím 200 ml vody, a po vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci se filtrát zahustí do sucha. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií oa silikagelu za eluování směsí cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové 3 ; 1, obj., Ve výtěžku 10,17 g, tj. 85% se získá očekávaný produkt.

b NMR, CDC1₃: 0,90 (m, 3® 1, 1,57-1,75 (m, 6® ’), 2,02 (s, 3H^ , 1,95-2,25 (m, ,2H^, 3,70-4,17' (m, 7ΗΊ, 5,50 <dd, J =

2,6, 10,0, ΙΗή, 6,54-7,61 Qm, 8H^ .

A· Stupeň 2

K roztoku 6,6 g 4-(2-chlor-4-methoxyfenyl) -5-methyl-2£n-£- (tetrahydropyran-2-ylj indol-5-yl]-N-propylamino,j-thiazolui v 50 mfc methanolu se přidá 8 ml 35%ního roztoku kyseliny chlorovodíkové, reakční směs se míchá 24 hodin, potom se zředí vodou a po neutralizaci 30%ním roztokem hydroxidu sodného; se směs extrahuje do dichlormethanu. Organický roztok se promyje několikráte vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a po oddestilování rozpouštědla z filtrátu sezbytek čistí chromatografováním na kolon£ silikagelu za eluování gradientem 10 až 50% ethylesteru kyseliny octové v cyklohexanu. Izoluje se tajtřo 3,5 g produktu s chránící skupinou a 0,85 g očekávaného; produktu ve formě bílého prásku, t.t. 154°C.

^ΧΗ NMR, DMSO i 0,83 (m, 3®)_f l,42-l,65(m, 2®), 1,96 (s, <

7? 3®) , 3,74 Qs, 3H) , 3,59-3,89 Qm, 2H*) , 6,35 Qd, J = 3 2 líQ, 6,94t^dd, J = 2,6,8,6, lffi) , 7,02-7,08 Qn, 2H ), 7,31 Qd, J = 8,5, 1H ) , 7,38-7,42 Qm, 1HV) , 7,43 (d, J = 8,6,

1H ) , 7,55 [d, J = 2,0 ΐφ

Příklad 8

4- ^2-Chlor-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-Jjí-^l-methylindol—

5- yl)-N-propylaminoJ-thiazol • · · · * · · « • 9 99

99 9 · « · ·

9 9 9

-54I R-l = Cl, R₊ = OCffip R₃ = ffi, R₄ = CH₃, R₅, n = O

A. po roztoku 0,39 g 4-Í2-chlor-4-niethoxyfenyl)-5methyl-2-[N- (indol-5-yl)-N-propylamino]-thiazolu, získaného postupem dle příkladu 7/, v 5 ml dimethylformamidu, se přidává za chlazení na 4°^J C 0,045 g 55%ní suspenze hydridu so dí ku v oleji a potom ještě 0,12 ml methyljodidu. Po pětihodinovém míchání za teploty místnosti se reakční směs vlije do směsi vody a ledu, směs se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organický oddělený roztok se promyje několikráte vodou, a po vysušení bezvodým síranem sodným se filtrát po filtraci zahustí do sucha. Zbytek se čistí chromatograf ováním na koloně silikagelu za eluování směsí cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové, 9:1, obj* Produkt se izoluje v bílé pevné formě, t.t. 146°C.

¹H NMR, CDCly 0,92 (jn, 3H ) , 1,58-1,73 Qn, 2H ), 2,01 (s, 3H), 3,81-4,0 (m, 8Hl 6,51 (d, J = 2,8, 1H) , 6,85 (dd, J = 2,2^ 8,4, IN) , 6,99 (d, J = 2,0, 1h) , 7,097,20 (m, 2Hj,, 7,35-7,40 (m, 2H ) , 7,62 (s, 1H) .

Příklad 9

4-(2-Chlor-4-methoxyf enyl) -5-methyl-2-|jí-(l-methoxykarbonylmethylindol-5-yl)-N-propylaminoJ -thiazol i r-l = ci, r₂ = och₃, r₃ =χ r₄ = ch₃, r₅ =

-CH₂CH₂CH₃, n = O «· » φφ φφ φ φ φφ ΦΦΦΦ • · φ · · · ♦ • φ · « φ · · · φ • · · φφφ φφ φφφ φ · φφ

Α Roztok 0,8 g 4-(2-chlor-4-methoxyfenyl) -5-methyl-2[N-(indol-5-yl)-N“propylamin®]thiazolu, připraveného dle postupu z příkladu 7, v 20 ml dimethylformamidu, se smíchá za chlazení na 0¾ s 0,093 g 55%ní suspenze hydridu sodíku v oleji, dále pak s 0,95 ml methylesteru kyseliny bromoctové. Po míchání za teploty místnosti 12 hodin se reakční směs vlije do ledové vody, vše se extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, roztok v tomto rozpouštědle se promyje několikráte vodou, a po vysušení bezvodým síranem sodným se zahustí do sucha. Zbytek se čistí chromatografováním na koloně silikagelu za eluování směsí cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové 9 i 1, obj. Izoluje se očekávaný produkt v pevné bílé formě.

-bí NMR, DMSO í 0,84 (t, 3H ), 1,51-1,62 m, 2H 1,94 (s, 3H,\ 3,68 (s, 3H ), 3,79 (s, 3h7 , 3,75-3,82 ( m, 2H), 5,17 (s, 2H7, 6,50 (d, 1H? , 6,91-7,5» [m, 7h).

Příklad 10

Hydrochlorid 4-(2-chlor-4-methoxyfenyl^-5-methyl-2- ÍN-flCl-methoxykarbonyl)_ethylJ-indol-5-ylj-N-propylamino)-thiazolu

I R-l = Cl, R₂ = -OCHp R₃ = H, R₄ = CH₃, R_$ = -CH₂CH₂CH₃, n = 0 • 4 44

4

4 4 ♦ 4

4 4

4· 4 4

Stupeň 1:

A Roztok 1,2 g 4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-.methyl-2Qí-^indol-5-yl)-N-propylamino}-thiazolu, získaného dle postupu z příkladu 7, v 20 ml methanolu se smíchá za chlazení na 0°C pod argonem s 0,14 g 55%ní suspenze hydridu sodíku v oleji a po přidání 1,6 ml methylesteru kyseliny 2-brompropionové se reakční směs míchá 24 hodin; zředí se dále vodou a vše se extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, po vysušení a zahuštění ve vakuu se zbytek rozpustí v 20 ml methanolu, přidá se 1,1 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá 24 hodin. Potom se oddestiluje methanol, zbytek se přelije vodou a hodnota pH se upraví na 6 přidáním 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové.

Směs se extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, organický roztok se promyje několikráte vodou a po vysušení bezvo^dým síranem sodným se zahuštěním získá zbytek, který se čistí chromatografováním na silikagelu za eluování směsí methylendichloridu a methanolu 98 i 2, obj. Získá se tak O,8o g odpovídající kyseliny.

Stupeň 2 £o roztoku 0,8 g takto získaného produktu v 15 ml dimethylformamidu se přidá 0,294 g uhličitanu česného a potom ještě 0,31 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá 3 hodiny,

0« ·

• 009 • 90 9 9

-57zředí se ethylesterem kyseliny octové, roztok se promyje několikráte nasycenou solankou a po vysušení bezvodým síranem sodným se zahuštěním filtrátu ve vakuu izoluje zbytek, který se čistí chromátografováním na siliksgelu za eluování směsí cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové 5 J 1, obj. Očekávaný produkt se takto získá ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 0,66 g. Monohydrát hydrochloridu se dále připraví přidáním 0,1 N roztoku chlorovodíku v isopropylalkoholu, je to bílý prášek, t.t. 80°C.

^XH NMR, CDC1₃ ϊ 0,92 (t, 3H) , 1,62-1,74 ^m, 2S ) , 1,83 (d, 3H), 2,02 (s, 3Β°), 3,74 Qe, Bil), 3,81 Qs, 3H), 3,88-3,98 (ta, 2H\ 5,13-5,20 Cm, 1^ 6,59 (d, 1H), 6,827,62 fm, 7Hj ' '

Příklad 11

4-(2-Chlor-4-niethoxyfenyÍ) -5-methyl-2-j3í-^l-karboxymethylindol-5-yí)-N-propylaminoJ-thiazol

I: R_x = Cl, R^ = OGH₃, R₃ - H, R₄ = CH₃, R₅ =

A K roztoku 0,52 g produktu z příkladu 9 v 10 ml ethanolu se přidá 1,2 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného, směs se míchá za teploty místnosti 18 hodin, ethanol se oddestiluje, zbytek se zředí vodou a hodnota pH se upraví na 6 přidáním 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové; následuje extrakce do dichlormethanu, organický roztok se promyje nasycenou solankou, vysuší se bezvodý© síranem sodným, aa po filtraci se filtrát zahustí. Získaný pevný zbytek se čistí

-58chromatografováním na koloně silikagelu za eluování směsí methylendichlorídu a methanolu, 92 : 8, obj. Získaný produkt se izoluje ve formě hemihydrátu jako pevná bílá látka, t.t. 120° C.

^ΧΗ NMR . DMSO : 0,88 ( t, 3H), 1,51-1,62 (m, 2h), 1,93(s,

3H), 3,78 (s, 3H) , 3,74-3,82 (m, 2H), 4,48 (s, 2H) ₍6,38 Q3, 1H), 6,91-7,51 Qn, 7H)_O

Příklad 12

Hydrochlorid 4-(2-chlor-4-methoxyfenyl) -5-methyl-2-j_N- (l-morfolinokarbonylmethylindol-5-yl)-N-propylamina]-thiazolu

R- = Cl r₂ = OCH. r₃ = B, R. = ch₃ r₅ = -CttpCH^H^, n = 0

A Do,roztoku 1,1 g produktu z příkladu 11 v 20 ml dimethylformamidu se přidá za chlazení na -10° C a pod argonem 0,36 ml triethylaminu a 0,34 ml isobutylesteru kyseliny chlormravenči. Po desetiminutovém míchání se přidá rovněž při -10°C 0,74 ml čerstvě destilovaného morfolinu, a za 2 hodiny uchovávání při -10°C se nechá teplota reakční směsi vystoupit na normální. Organická fáze se zředí přidáním ethylesteru kyseliny octové, roztok se promyje vicekráte vodou a po vysušení bezvodým síranem sodným se zahustí. Zbytek se čistí chromatografováním na koloně silikagelu za elwo-59 vání směsí methylenůichloridu a methanolu, 98 : 2, obj. Hydrochlorid takto připravený, tedy za použití 1 N roztoku chlorovodíku v isopropylalkoholu, tvoří dihydrát, t.t.

134°C.

NMR, CDC1₃ : 0,93 ( t, 3H), l,59-l,77(m, 2tf), l,99(s, 3H\ 2,85-2,93 (m, 4H), 3,43-3,47^, 4H>, 3,80 (s, 3H^ , 3,884,15 (m, 2H) , 4,93 (s, 2H), 6,59 Qd, 1H\ 6,81 -7,60 (m, .

Příklad 13

Hydrochlorid 4-(2-chlor-4-methoxyfenyl^-5-methy1-2-|n-jlQmethylkarbonylmethyl)-indol-5-ylj-N-propylaminoJ-thiazolu i r_x = ci, r₂ = och₃, r₃ = h, r₄ = ch₃, r₅-CH₂CH₂CH₃, n = 0

Y

CH.

Stupeň 1:

A ~ ©o roztoku 1,1 g 4-(2-ehlor-4-methoxyfenyl^-5-methylt -2-|^N-(indol-5-yl)-N-propylamino]-thiazolu, připraveného dle příkladu 7, v 10 ml dimethylformamidu se přidá za teplo» ty 0°C a pod argonem 0,35 g 55%n£ disperze hydridu sodíku v oleji, potom 1 ml bromacetonitrilu, reakční směs se míchá 18 hodin za teploty místnosti, načež se vlije na led. Reakční směs se extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, organický roztok se promyje několikrát vodou a po vysušení bezvodým síranem sodným se filtrát zahustí do sucha. Zbytek se pak čistí chromatografováním na koloně silikagelu za eluování směsí cyklohexan a ethylester kyseliny occtové,

9:1, obj.

-60Stupeň 2

Λ Do roztoku 0,66 g látky z předchozího stupně v 10 ml bezvodého diethyletheru se přidá za teploty 0°Ό 1,3 ml 1,4 M roztoku methylmagnesiumbromidu, po 4 hodinách za teploty místnosti se reakční směs hydrolyzuje přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného.¹, reakční směs se extrahuje do ethylesteru kyseliny octové a organická fáze se promyje několikrt vodou, vysuší se a zahustí do sucha. Zbytek se čistí chromatografováním na koloně silikagelu za eluování směsí methylendichloridu a methanolu, 98 : 2, obj. Produkt se takto připraví ve formě oleje. Hydrochlorid se získá přidáním 0,1 M roztoku chlorovodíku v isopropylalkoholu, tvoří pevný bílý produkt ve formě monohydrátu, t.t. 189°C.

Γ R_x = Cl, R₂ = OCHp R₃ = E, R₄ = CH₃, R^ = -CHgCHgCHp n = 0

CH₂CH₂CH₃ příklad 15

Íh₂CH₂CH₃

• 4 »4

4 4 4

4 4

4 4 4

Λ Do roztoku 0,94 g 4- (2-chloi>-4-inethoxyfenyl^-5-methyl2-^N-indazol-6-ylamino^-thiazolu v 20 ml dimethylformamidu se přidá za chlazení na 0° C 0,24 g 55% suspenze hydridu sodíku v oleji, po 10 minutách míchání ještě 0,55 g propylbromidu. Reakční směs se míchá 90 minut za teploty místnosti, vlije se do 100 ml ledové vody a vše se extrahuje do ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se promyje čtyřikrát vždy použitím 100 ml vody, po vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci se zahuštěním filtrátu ve vakuu získá zbytek a ten se čistí chromátografováním na koloně silikagelu za eluování směsí cyklohexan a ethylester kyseliny octové, 4 : 1, obj. Získá se tak 0,34 g 0,34 g olejovitého 4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-[N- (lpropylindazol-6-yť) -ó-yl-N-propylaminoJ-thiazolu a 0,28 g olejovitého 4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-|N- (g-propyl^-indazol-6-yl-N-propylaminoJ-thiazolu.

^XH NMR, CDC1₃, příklad 14! 0,88-1,08 (m, 6H) 1,62-1,81 (m, 2H) ₍l,95-2,14(m,5H), 3,81 (s, 3H) 3,90-3,98 (m, 2H) ,

4,36 (t, J = 7,0, 211^), 6,84 (dd, J = 2,6, 8,4, IhÍ 6,97 (d, J = 2,4, 1H\ 7,10 (dd, J = 1,7, 8,9, 1h1 7,33 (d,

J = 8,6, 1H), 7,69-7,88 (m, 2H), 7,90 (s, 1HJ.

^XH NMR, CDC1₃, příklad 15^0,89-0,98 (m, 6IÍ) , 1,63-1,82 (m, 2ίή, 1,83-2,05 (m, J= 7,0, 2H), 2,08 (s, 3H ) , 3,82 (s,3H) 3,93-4,00 (m, 2H), 4,32 (t, J = 7,0, 2H )6,85 (dd, J = J,6, 8,4, 1H ) , 6,98 (d, J = 2,6, 1H) ,7,14(dd, J = 1,8, 8,6, lH)|7,34(d, J = 8,6, 1H ), 7,48 (m, 1H),7,75 (d, J = 8,6,

1HY , 7,98 (s, 1H).

JUDr. Petr KALENSKY advokát

SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELtNÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI

120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika

-6244 • 4 » 4 4 ·

I 4 44

444 4 I

4 «

Tabulka I

(l)

Příklad ..δί$1α	-Ri	-r₂	z	Způsob	' t.t.,°C «ΛΊ
16	och₃	Cl	zz“		A	HC1, 142
				N
17	och₃	Br	ZX^	II	A	oxal. 148
				Α^,ν
18	Br	och₃		I I	A	oxal. 159
				A^n
19	och₃	Cl		><z\ 1 1 ' N	A	oxal. 159
	Cl	och₃	zí^	i	A	oxal 172 «
				z^ χΥ N
21	Cl	ch₃		T II	A	oxal. 167
				A^n
22	ch₃	Cl	zx^	il	A	oxal. 182
			kcs	A^-N
						oxal. 119
23	Cl	Cl	zX'	15	A
				1 1¹ / N
24	och₃	Cl	/Z	\zz\ 1	A	báze
			's^s	z^sS

-63Tabulka I, pokr.

•- Příklad číslo	-Ri	-r₂	z ‘	2působ	t.t.°c sůl
25	Cl	Cl	čo	A	baze, olej ť
26	Cl	och₃	² /	A	,HC1 211 4
27	Cl	och₃	HjCO Á	B	oxal. 101
28	och₃	Cl	H,CO Á	B	báze, 160
29	Cl	och₃	ci i² n	B	oxal 120
30	Cl	och₃		B	.oxal 72
31	Cl	och₃	_r^Jy^CCH: N ί^χ---^χ^	B	oxal 67
32	Cl	och₃	Ό0	B	oxal 158
33	Cl	och₃	Ό0	B	HC1 88

-64Tabulka I, pokr.2.

• · ···· ·

i Příklad 1 číslo,	-^Ri	-r₂	z	cesta	t.t.°C ’ sůl
34	Cl	och₃		OCHj -X'x	x \		B	ř olej
					l
35	Cl	och₃		Y<x	l]		B	HC1 103 ~~~
					IJ
				och₃
36	Cl	cf₃	h₃c^	γΥ'Υ		Π	B	oxal 115
				X		N
37	Cl	CF₃	h₃co		γ<χ	\|1	B	oxal
					-XX	,N
38	Cl	och₃	Cl x	yx			B	oxal 168
			Ls	' N	II ^ch₃
39	Cl	och₃	HjCO.	z	r^N	Ti	B	HC1 68
				kx	k	JJ
40	Cl	och₃	H,CjO_x	Ύχ'	vx		B	HC1 86
					Ax	π
41	Cl	och₃	H₇C₃O	γχ	\-y	Η	B	HC1, 105
					AxX	π
42	Cl	och₃	H₃CCL		Y^*	II	B	HC1 198
				kx		II
				c₂h₅

····

4· ·· · · · • * ·*-. • · · · · • · · ·· ··

-65Tabulkal, pokr.3

Příklad číslo	-Rl	-r₂	z	Cesta	t.t/c sůl
43	Cl	och₃		B
			Η₃/\η₃
44	Cl	och₃		B	HCl 117
			H₃cAA/
45	Cl	och₃	H,CO\ 1 ^J Γ''' i''' i Jv. Br	B	HCl 90
46	Cl	och₃	Vcx,	B	HC1 98
47	Cl	och₃		B	HC1 70
48	Cl	och₃	YjTl	B	HCl 64
49	Cl	och₃	w /0	B	HCl 80
50	Cl	och₃	w v Π	B	báze, 70 í

• · ····

-66Tabulka 2

Příklad číslo.	-R₁	-r₂	Nafty1, poloha	Cesta	t.t.⁰^ f sůl
51	Cl	Cl	1	I A	HC1 50
52	Cl	OCH₃	1	A	HC1 5®
53	Cl	och₃	2	A	HC1 50

• · · · · ·

Příklad číslo	-R 1	-^R2	Z 1	Desta	t.t.°c sůl
54	Cl	Cl	N	C	1θ4’ , oxalál
55	Cl	och₃	N	c	192 báze

• ·

—g- - Příklad , číslo.	^Rl.	r₂ I	Naftyl Ί poloha	, X	1 Cesta	t.t.°C sůl
56	Cl	Cl	2	H	C	HC1 179
57	Cl	Cl	1	H	C	115 báze
58	Cl	och₃	1	H	C	178 báze
59	Cl	och₃	1	2-OCH₃	C	50 báze
60	Cl	och₃	1	4-OCH₃	C	157 báze
61	Cl	och₃	2	H	C	50 HC1
62	Cl	och₃	2	3-OCH₃	C	146 báze

JUDr. Petr KALENSKY advokát

SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELENÝ ŠVOPČÍK KALENSKY A PARTNEŘI

120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I ?₅

N -(CE^-Z kde.

R^ a Rg s významy totožnými či různými znamenají vzájemně nezávisle halogen, alkylovou, hydroxyalkylávou či alkoxylovou skupinu vždy s jedním až pěti atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se sedmi až deseti atomy uhlíku, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu nebo nitrilovou skupinu, nebo skupinu -SR, kde R znamená vodíkyalkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku či skupinu aralkylovou' se sedmi až deseti atomy uhlíku, nebo skupinu -S-CO-R, kde R znamená alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu, ve které arylová část má šest až osm atomů uhlíku a alkylová jeden až čtyři, nebo skupinu -COOR*, kde R^z znamená vodík či alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíju, nebo skupinu -GONR^ZR^Z',de R*a R^z*mají významy, jak byly uvedeny zde výše pro nebo skupinu -NR*N^Z^ kde R a R^zzmají významy, jak zde byly uvedeny výše pro r\ nebo skupinu -CONRaRb nebo -NRaRb, kde R a a Rb tvoří s dusíkovým atomem, na kterém jsou vázány, heterocyklus s pěti až sedmi členy, ··· · nebo skupinu -NHCOR^ZR^Z* kde R*a Rmaj'í významy, jak zde byly uvedeny výše pro R*

R^ znamená vodík,,nebo má významy jak zde byly uvedeny výše pro, R^ a R₂

R4 znamená vodík, alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, halogen, skupinu hydroxymethylovou nebo formylovou,

R^ znamená skupinu alkylovou s jedním až pěti atomy uhlíku, cykloalkylovow se třemi až sedmi atomy uhlíku, cykloalky1alkylovou, kde cykloalkylová část obsahuje tři až sedm atomů uhlíku a alkylová leden až pět, nebo skupinu; alkenylovou s pěti až šesti atomy uhlíku, n znamená nulu nebo 1,

R^ znamená skupinu alkylovou s jěním až pěti atomy uhlíku, alkoxyalkylovou, kde alkylové části mají jeden až pět uhlíkových atomů, cykloalkylovau s třemi až sedmi atomy uhlíku, cykloalkylaikylávou, kde cykloalkylová část má tři až sedm uhlíkových atomů a alkylová jeden až pět, nebo skupinu cykloalkyloxyalkylovou, kde cykloalkylová část má tři až sedm atomů uhlíku a alkylová jeden až čtyři, nebo skupinu hydroxyalkyloxyalkylovou, kde alkylové části mejí dva až deseti uhlíkoteýcj atomů, nebo skupinu alkoxyalkyloxyalkylovou, kde všechny alkylové části mají tři až dvanáct uhlíkových atomů,

Z znamená skupinu aromatickou či heteroaromatickou, bi- nebo tricyklickou, případně substituovanou, jakož i jejich stereoisomery a/nebo adiční soli.
2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde Z znamená skupinu naftylovou či heterocyklickou ze skupiny, kterou tvoří chinolylová, isochinolylová, chinazolylová, chinoxalylová, indolylová, indazolylová s tím, že tyto skupiny mohou být substituované, R^, R₂, Rj, R^, R^ n a Rg mají výr známy, jak byly uvedeny v nároku 1, jejich stereoisomery a/nebo soli.
3. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde R^ znamená vodík, R^ methylovou skupinu, R^ propylovou skupinu, n • · znamená nulu, R₂ a Z maní významy, jak byly uvedeny pro vzorec I, jejich stereoisomery a soli.
4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R^ znamená vodík, R^ skupinu methylovou, R^ skupinu propylovou, n znamená 1, Rg znamená skupinu cyklopropylovou, a Rp R₂ i Z mají významy, jak byly uvedeny pro I, jejich stereoisomery a jejich soli.
5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R^ znamená vodík, R^ skupjnu methylovou, R^ propylovou, n znamená 1, Rg znamená skupinu -CH₂OCH₃, s tím, že R^,

R₂ a Z mají významy, jak byly uvedeny pro vzorce X, jejich stereoisomery a/nebo soli.
6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde' R^ znamená vodík, R^ znamená methylovou skupinu, R^ znamená propylovou skupinu, R^ nebo R₂ znamenají halogen, alkylovou či alkoxylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, n, Rg a Z mají významy, jak byly uvedeny pro vzorec X, jakož i jejich stereoisomery a/nebo soli.

í
7. Sloučenina obecného vzorce I, konretně 4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-2-^N-ll (-methoxymethyl)-l(naft-2-yl) -methyl}-N-propylaminoj-thiazol, sůl kyseliny oxalové a 4-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-2^N-(6-methoxyisochinol-5-ylV^N”P^r°Py^^am^^no3r'^th^^azol^u» sůl kyseliny oxalové a 4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-(6-methylisochinol-5-yl) -N-propylamino}-thiazolu, 4-^2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-{N-(l-methoxykarbonylmethylindol-5-yl)-N-propylamino3-thiazol, sůl kyseliny oxalové s 4-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methyl2-[k-(6-methoxyisochinol-5-yl}-N-propylamino2-thiazol, sůl kyseliny oxalové a 4- (2-chlor-4-methoxyfenyl) -5-methyl· 2-[íí-(6-chlorisochinol»5-yl)-N-propylaminoJ-thiszolu, sůl kyseliny oxalové a 4-(2-chlor-4-methoxyfenyÍ) -5-methyl2-[n- (6-methoxyisochinol-5-yl)-N-propylamincu]-thiazolu,

4-(2-chlor-4-methoxyfenyl) -5-methyl-2-[Ň-(l-methoxynaft-2yl^-N-propylamino^-thiazol,

-72sůl kyseliny oxalové a 4- (2-chlor-4-trifluormethylfenylV5methyl-2-Jn-(δ-methoxyisochinol-5- yi? -N-propylamino Ί-ťhiazolu, hydrochlorid 4-(2-chlor-4-methoxyf enyl)-5-methyl-2- f_N-(2ethoxynaft-l-yl)-N-propylamin£ythiazolu, hydrochlorid 4- (2-chlor-4-methoxyfenyl^ř)-5-methyl-2-|S[- (2,3d imethylnaft-l-yl)-N-propylaminoJ-thiazolu, hydrochlorid 4-(2-chlor-4-methoxyfenyl))-5-methyl-2- Ě-(<brom-2-methoxynaft-l-yl^-N-propylaminoVthiazolu, hydrochlorid 4-(2-chlor-4-methoxyfenyl/-5-methyl-2-|N-^2,6dimethylnaft-l-yl) -N-propylamino^thiazaatlu, hydrochlorid 4- (2-chlor-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-jjN- (lmethoxyme thyl)-l-naft-2-yl-methyl-IT-propy lamino)^-thiazolu, hydrochlorid’ 4- (2-chlor-4-methoxyfenyl^ -5-methyl-2- ’{n-GLVoyklopropylVl- (paft-2-yl Vmethylj-H-propylaminoj-thiazolu, jakož i jejich stereoisomery a/nebo případně jejich soli.
8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1, vyznačující se tím, že se působí ^-halogenovaným derivát em, s výhodou J^-bromovaným nebo oA-chlorovaným obecného vzorce II

Zf β—CO-Cffi-R. ' 1 4 halogen

II ^R2 ^K1 kde R^, R₂, Rj, halogen a R^ mají významy, jak byly uvedeny pro obecný vzorec 1 buá thiomočovinovým derivátem (způsob B) vzorce í

HkN-C-N-(ch) ^ά « 1 ⁿ

S RzIllb kde Rg a Z mají významy, ce I, takže se tím získá jak byly uvedeny u obecného vzorsloučenina obecného vzorce IV

-73— kde R-p B₂, R^, R^, n, R^ a Z,mají významy, jak byly uvedeny u vzorce I s tím, že se získaná látka dále alkyluje se zřetelem na přípravu sloučeniny vzorce I a získá se zvláštně v případě,kdy Z znamená dusíkatou heterocyklickocu skupinu, jako je indolová či indazolováí, buí monoalkylovaný derivát s tím, že se přednostně substituje reaktivní dusíkový atom v cyklu chránící skupinou, s výhodou tetrahydropyranylovou, nebo dialkylovaný derivát takovými způsobem, že se po odstranění chránící skupiny na cyklu monoalkylované sloučeniny alkyluje reaktivní uvolněný dusíkový atom s tím, že tyto dialkylované deriváty mohou mít se zřetelem na druhou alkylovou skupinu charakter produktu s oběma alkylofými skupinami totožnými nebo různými, přičemž v případě skupin tožožných lze takové látky získat přímo alkylováním sloučenin vzorce IV bez jakéhokoli chránění reaktivního dusíkového atomu v heterocyklické části nebo thiomočovinovým derivátem (způsob A vzorce r₅ h_on-c-n-Cch) -Z ^{11 Ia} s r₆ kde R^, n, Rg a Z mají významy jak byly uvedeny u vzorceil, kdy se přímo získá sloučenina vzorce I nebo thiomočovinovým derivátem aminothiazolový derivát vzorce (způsob cj V kdy se získá

V • 4 • 4 •44 4 4 • 444444 4 • 4 4 4 ··· 4 44 4

-74kde R-p R₂, R-j a R^ mají významy, jak byly uvedeny u obecného vzorce I, na který se případně působí aldehydem obecného vzorce HCO-Z' za vzniku iminu,, který pak reakcí s organohořečnatým činidlem nebo organickým derivátem lithia, tedy látek vzorců R^Li nebo R^MgX, kde X znamená halogen, vede ke sloučenině vzorce IV, která se alkyluje, například reakcí se sloučeninou vzorce R^X, kde X znamená odštěpující se skupinu, jako je halogen, za vzniku sloučeniny vzorce I, a v případě nutnosti se takto získané sloučeniny vzorce I případně dělí na odpovídající stereoisomefy nebo se převádějí do formy odpovídajících soli.
9. Použití sloučenin obecného vzorcel podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro přípravu léku,použitelného při léčbě nemoct, vyžadujících modulování činnosti faktoru uvolňování kortikotropního hormonu.
10. Farmaceutický přípravek, obsahující jako učinnou složku nejméně jednu sloučeninu podle kteréhokoli z nároků

1 až 7 ve formě odpovídající báze nebo soli s anorganickou či organickou kyselinou, farmaceuticky přijatelnou, spolu s inertním excipiens, netoxickým a farmaceuticky přijatelným, nebo směsí takových.