LU85725A1

LU85725A1 - Nouvelles 8alpha-acylaminoergolines,leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Info

Publication number: LU85725A1
Application number: LU85725A
Authority: LU
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1984-01-12
Filing date: 1985-01-10
Publication date: 1985-10-22
Also published as: CY1542A; PH23286A; IT1214648B; CA1245640A; DK169891B1; US5077298A; SE8500107L; GB8500454D0; NL193541C; FI82466B; AU583489B2; NZ210818A; GR850065B; GB2152507B; IL74043A0; SG32390G; ATA5985A; DE3500251A1; JPH0655739B2; PT79818B

Description

La présente invention a pour objet de nouvelles 8a-acylamino-ergolines, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.

* 5 Les 8a-ergolines forment une classe impor tante de composés qui possèdent diverses activités biologiques et ont des utilisations variées en thérapeutique.

C'est ainsi que les demandes de brevets allemands DOS n° 2 530 577 et n° 2 656 344 décrivent une large 10 classe de dérivés de l'ergoline substitués en 8a.

Parmi les substituants possibles en 8a, ces documents englobent de nombreux groupements dérivés du groupe amino comprenant entre autres des groupes acylamino et des restes apparentés . Les composés y sont indiqués 15 comme possédant une activité dopaminergique et une activité inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine. t La présente invention concerne un nouveau ^ groupe de 8a-acylaminoergolinés qui possèdent une activité biologique et un profil d'action particulièrement intë-20 ressantset avantageux.

L'invention concerne en particulier les 8a-acylaminoergolines de formule I

H. .NH-C0-R4 25 f<V\(W3 (I) R,-N-Lr 30 c ï dans laquelle r R.j représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C-j-C^, V’ R2 représente l'hydrogène, le chlore, le brome ou un 2 « groupe méthyle, R3 représente un groupe alkyle en C-j-C,. ou alcényle en dans lequel la double liaison n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote, 5 et représente un groupe alkyle en C.^, un groupe cyclo-alkyle en C^-C^, un groupe adamantyle, un groupe phényle, un groupe phényle portant un ou deux substi-Α tuants choisis parmi les groupes alkyle en C-|-C3, 10 alcoxy en C.j-C3, alkylthio en C.j-C3, trif 1 uorométhyle, hydroxy, nitro, amino, mono-(alkyle en C.j-Cgîamino, et di-(alkyle en C^-C3)amino, ou un groupe phényle condensé à un hétérocycle non aromatique à 5 ou 6 chaînons comportant 1 ou 2 hétëroatomes choisis 15 parmi l'oxygène et le soufre, devant avoir une signification autre que le groupe tert.-butyle lorsque R.j et Rg signifient tous les deux l'hydrogène et R3 signifie un groupe méthyle, et leurs sels d'addition avec des acides.

20 Un groupe préféré de composés de formule I

comprend les composés de formule la

Hv^NH-CO-R* 25 ^nI^s^N-R3 (OT j*h (ia> VN-Lr2 30 dans laquelle R^ et R^ ont les significations données ci-dessus, R3a représente un groupe alkyle en C2_C3 ou un groupe C alcényle en C3-C,- dans lequel la double liaison ^ n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent 3 à 1'atome d1 azote, et R^a représente (i) un groupe alkyle en C^-Cy ou cycloalkyle en C3-C7, ou bien 5 (ii) un groupe phényle, un groupe phényle portant *· un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle en alcoxy en ' alkylthio en C.j-C2 , hydroxy et nitro, ou un* groupe phényle substitue sur deux atomes de carbone 10 adjacents par un reste bivalent de formule -0-CH2-0- ou -Z-(CH2)n-, où Z signifie l'oxygène ou le soufre et n signifie 2 ou 3.

Un autre groupe préféré de composés de formule I comprend les composés de formule Ib 15 HN<^NH”C0'R4 .N-CH., (Ib) (οΓΎη

' 20 TT

R,-N-H—r| dans laquelle R, a la signification donnée ci-dessus, 25 R2 représente le chlore, le brome ou un groupe méthyle, et

L

R4 représente un groupe alkyle en C^-C^ ou cycloalkyle en Cg-C^.

Les groupes et les restes alkyle dans 30 les formules ci-dessus peuvent être linéaires ou ramifiés.

Pour la formule la ci-dessus, les r significations suivantes, prises isolément ou en combi naison, sont préférées: 4 1. R-j signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, spécialement 11 hydrogène.

2. R2 signifie l'hydrogène.

3. Rga signifie un groupe alkyle en Cg-Cg, spêciale- 5 ment un groupe n-propyle.

4. R^a a la signification donnée précédemment sous . (ii) *» R^a signifie spécialement un groupe phényle, un groupe phênyle portant un ou deux * substituants choisis parmi les groupes méthyle, 10 méthoxy, mêthylthio, hydroxy et nitro,un groupe phényle substitué sur deux atomes de carbone adjacents par un reste bivalent de formule -0-CH2“0-, ou un groupe 2,3-dihydrobenzofuryle-5. Pour la formule Ib ci-dessus, les signifi-15 cations suivantes, prises isolément ou en combinaisons, sont préférées: 1. R-j signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, spécialement l'hydrogène.

^ 2. R^k signifie un groupe alkyle en Cg-C^, spécialement 20 un groupe alkyle en Cg-C^ ramifié, en particu lier un groupe alkyle en Cg-Cg ramifié, plus préférablement un groupe tert.-butyle.

Dans un groupe de composés de formule I, R^ signifie un groupe alkyle en Cg-C^, un groupe cyclo-25 alkyle en Cg-Cy, un groupe adamantyle, un groupe phényle, un groupe phényle portant un ou deux substituants choisis „ parmi les groupes alkyle en C^-Cg, alcoxy en C^-Cg, alkylthio en C-j-Cg, hydroxy, amino, mono-(alkyle en C^Cg)-amino et di-(alkyle en -Cg)-amino, ou un groupe phényle 30 substitué sur deux atomes de carbone adjacents par un reste bivalent de formule -0-CH2-0- ou -Z-(CH2)n-, où Z signifie l'oxygène ou le soufre et n signifie 2 ou 3.

5

Dans un groupe de composés de formule la, R® signifie (i) un groupe alkyle en C3-C7 ou cyclo-alkyle en C3-C7, ou . (ii) un groupe phényle, un groupe phényle portant un ou deux substituants choisis 5 parmi les groupes alkyle en C-j-C^j alcoxy en alkylthio en C^-C2 et hydroxy, ou un groupe phényle ^ substitué sur deux atomes de carbone adjacents par un reste bivalent de formule -O-CH^-O- ou -Z-(CH2)n-” où Z signifie l'oxygène ou le soufre et n signifie 10 2 ou 3.

L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition avec des acides, lequel procédé comprend : a) la réaction d'un composé de formule II 15 N. ^NH2 ri (n)

(QÎTH

R,-N-Lr2 dans laquelle , R^ et R3 ont les significations „r données ci-dessus,

avec un acide de formule III

R4 - COOH (III) dans laquelle R^ a la signification donnée ci-dessus, ou un dérivé réactif de cet acide, . ou 30 b) la chloration ou la bromation d'un composé de formule I dans laquelle R2 signifie l'hydrogène, pour préparer le composé correspondant de formule I dans laquelle ' R2 signifie le chlore ou le brome, ou 6 c) l'alkylation à l'azote en position 1 d1 un ccriposé de formule I dans laquelle signifie l'hydrogène, pour préparer un composé correspondant de formule I dans laquelle ~ R.j signifie un groupe alkyle en C-j-C^, 5 et la récupération du composé ae formule I ainsi obtenu sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide.

Le procédé a) peut être effectué selon les - méthodes connues pour la préparation des amides S

10 partir des amines. Les dérivés fonctionnels réactifs appropriés des acides de formule III comprennent par exemple les halogénures d'acyle correspondants, en particulier les chlorures, et les imidazolides. La réaction avec les halogénures d'acyle est effectuée de façon 15 appropriée en présence d'une base telle que la triéthyl-amine ou la base de Hünig. La réaction avec les imida-zolides, obtenus par exemple par réaction de l'acide de formule III avec le Ν,Ν-carbonyldiimidazole, est effectuée ^ de façon appropriée dans un solvant inerte tel que le 20 tétrahydrofuranne ou l'éthanol, par exemple à la tempéra ture de reflux. La réaction de 1'aminoergoline avec l'acide carboxylique peut également être effectuée de façon appropriée en présence d'anhydride de l'acide propanephosphonique.

25 La chloration ou la bromation selon le procédé b) peut être effectuée également selon les méthodes connues, en utilisant des agents de chloration ou de bromation courants tels que le N-bromo- ou N-cnloro-succinimide, le chlorure de sulfuryle ou le perbromure 30 de bromhydrate de pyrrolidone. On opère avantageusement dans un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne.

·* · 7

Le procédé c) peut être effectué selon les méthodes connues pour l'alkylation à l'azote en position 1 des dérivés indoliques, par exemple par réaction avec un composé de formule IV

5 rJ-X (IV) dans laquelle R.j représente un groupe alkyle en C ^ et X représente un groupe éliminable, par exemple un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore, de fluor ou de brome, ou un groupe mêthanesulfonyloxy 10 ou p-toluènesulfonyloxy. La réaction est effectuée de façon appropriée dans un solvant inerte tel que le dimëthylsu!foxyde, de préférence en présence d'un agent de condensation basique tel que 1'hydroxyde de potassium.

15 Les produits de départ de formule II sont connus ou peuvent être préparés de manière analogue aux procédés connus pour la préparation de composés connus.

Les produits de départ utilisés aux étapes b) et c) ; peuvent être préparés selon le procédé de l'étape a).

20 Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.

Les composés de formule I peuvent être récupérés du mélange réactionnel sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide, par exemple 25 sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceuti-quement acceptable. Les sel s appropriés d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables comprennent aussi bien les sels avec des acides minéraux , comme l'acide chlorhydrique , que les sels avec des 30 acides organiques, comme l'acide oxalique ou fumarique.

Dans les exemples suivants, qui illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portée, les ** températures sont indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées.

8

Exemple 1 8a-benzoylami no-6-n-propylergoli ne ^ A une suspension de 3,0 g de 8a-amino-6-n- c propylergoline dans 100 ml de chlorure de méthylène v 5 et 2,0 ml de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et à une température de 5 à 10°, 1,4 ml de chlorure de benzoyle dans 5 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant 15 à 20 heures à 20° et on le lave à fond à 2 reprises 10 avec 25 ml de NaOH 2N et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium , on la filtre et on l'évapore, ce qui donne une mousse brun clair.On dissout cette mousse dans de l'éthanol et on fait cristalliser le produit sous forme de bromhydrate 15 par addition d'une quantité équivalente d'acide bromhy-drique dans de l'acide acétique. F = 290° avec décomposition après recristallisation dans un mélange 80:2 d'éthanol et d'eau.

En procédant de manière analogue, on obtient 20 les composés suivants de formule I dans laquelle R.| signifie 1'hydrogène .

EXIMPLE R2 R3 R4 Point de fusion _ (forme) 2 H -(CH2)2-CH3 -C(CH3)3 328-330’ (chlorhy- 25 drate) 3 H -(CHg)2“CH3 Adamantyl-1 à partir de 265° (base) 4 H -(CH2)2-CH3 -C(CH3)2-C2H5 -329° (base) 30 5 H -CH(CH3)2 -C(CH3)3 à partir de.120° (base) 6 H -(CH2)2-CH3 Æi CH3 I-208-311° (mésylate)j 9 EXEMPLE R2 R3 R4 Point de fusion _ (forme) h3c->__ e 7 H -(CH2)2-CH3 /O) Am0rphe (baSe) H3C^^ 8 H -(CH2)2-CH3 9 H -(CH2)2-CH3 ψ) sch3 10 H -(CH2)2-CH3 -^O)

OH

0 £ 11 H <CH2)2-CH3 y<>/\ 235-237e (chlorhy- - / drate) Ό 12 H -(CH2)2-CH3 188-190* (base) 0CH3 13 H -(CH2)2-CH3 ÆVon 253-255° , ' ' (hëmi-ci träte) 14 H -(CH2)2-CH3 ToVa 212-214* / (faémi-fumarate) 10 EXEMPLE R2 R3 R4 Point de'fusion ______( forme)_ £ 15 H -(CH2)2-CH3 -/oVn02 230-233’ (chlor- 'L—J hydrate)

4L

16 H -(CH2)2-CH3 /oV0CH3 134-186’ (oxalate) ^<0CH3 17 H -(CH2)2CH3 /0Vch3 220-225’ (oxalate)

N—^OH

18 H -(CH2)2CH3 -{OVOCH3 â partir de 110° '-Cc2H5 (baSe) /—y Amorphe (base) 19 CH3 ch3 -<0> ch3o - 20 CH3 CH3 m 201-202’ fcase) 21 CH3 CH3 -C(CH3)3 325-330’ (chlor hydrate) 22 CH3 CH3 -CH(CH3)2 200-204’ (base) 23 CH3 CH3 -C(CH3)2-C2H5 210-212’ (base) 24 CH3 CH3 Adamantyl-1 à partir de 250° (base) η EXEMPLE r2 r3 r4 Point de fusion c __________(forme)_ 5 25 CH3 -(CH2)2CH3 m Amorphe (base) 26 CH3 -(CH2)2CH3 -C(CH3)3 211-212° (base) TO 27 H CH3 Adamantyl-1 >290° (base) 28 H CH3 -C(CH3)2-C2H5 153° (base) 15 29 H CH3 m 228-230° (base) 30 H CH3 -CH(CH3)2 170-171° (base) 20

La 8a-amino-2,6-diméthylergoline, utilisée comme produit de départ pour la préparation des composés ‘ 25 des exemples 19 à 24, peut être préparée comme suit: a) |ster_méthyligue_de_l^acide_2;mëthyl-9,10-dihydroly-sergigue

On hydrogène, sous pression normale et à la température ambiante, 25 g d'acide 2-méthyllysergique dans 30 350 ml d'eau et 12,4 ml de triëthylami ne et en présence de charbon palladié à 5¾. Après absorption de la * quantité calculée d'hydrogêne, on filtre le mélange 12 réactionnel sur Hyflo, on le concentre à la moite de son volume et on règle le pH à 6 par addition d'acide chlorhydrique IN. On filtre le produit cris-5 tallin ainsi obtenu , on le sèche , on le reprend L 5 dans de l'acide chlorhydrique méthanolique et on agite la suspension obtenue pendant 2 à 3 jours à la température ambiante jusqu'à transformation complète (déterminée par chromatographie en couche mince). On concentre ensuite le mélange et on le répartit •jq entre du carbonate de sodium et de l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux que l'on triture dans de l'éther diéthylique. F = 180 -182°. b) Ester méthyligue de l'acide 2-mëthyl-9,10-dihydro-iso-•J5 lysergique A 200 ml de tétrahydrofuranne et 10,7 ml de diisopropyl-, amine, on ajoute à -50° et sous atmosphère d'argon 43,4 ml de butyllithium 1,65 molaire. Après 30 minutes, ^ on ajoute goutte à goutte 9,5 g du produit de l'étape 20 a) dans 100 ml de têtrahydrofuranne, on laisse reposer pendant 1 heure à -20° et on règle le pH à 7 par addition d'acide chlorhydrique à 10%. On réchauffe le mélange à la température ambiante, on sépare la phase organique, on la lave à deux reprises avec une solu-25 tion saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore. On filtre l'huile ainsi obtenue sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 98:2 de chlorure de méthylène et de méthanol et on recristallise le produit obtenu dans 1'isopropanol. On 30 obtient ainsi le composé du titre; F = 174-176°.

J c) Hydrazide_de_l^acide_2-méthyl-9,1O^dihydroisolysergigue i A 8,5 g du produit obtenu à l'étape b) dans 250 ml de n-propanol, on ajoute 5-95 g de chlorhydrate d'hy- 13 drazine et 6,8 ml d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange au reflux pendant environ 30 heures.On concentre le mélange à la moitié de son volume, on filtre le produit, 5 on le lave à 1'.eau et on l'essore bien. On obtient 5 ainsi le composé du titre. F = 250° avec dêcompo- w sition.

d) 8a-amino-2,6-dimëthyl-ergol ine A 7,8 g du produit de l'étape c) dissous dans 220 .ml:*d'acide chlorhydrique 0,2 N, on ajoute goutte à goutte, 10 sous refroidissement avec de la glace et sous agita tion, une solution aqueuse de 1,38 g de nitrite de sodium jusqu'à ce que le pH soit d'environ 2. Lorsque la réaction est terminée, du papier à l'iode et au cadmium indique un léger excès d'acide nitreux. On 15 agite la suspension pendant encore 30 minutes et on l'ajoute goutte à goutte à 100 ml d'acide chlorhydrique 0,4 N chauffé au reflux. On refroidit à la température ambiante la solution limpide ainsi obtenue, on l'alcalinise avec une solution 2N de carbonate de 20 sodium et on filtre le produit.On extrait le produit avec un mélange à parts égales d'éthanol et d'acétate d'éthyle, on traite la phase organique par du charbon actif, on la filtre et on la concentre. Après cristallisation dans le mëthanol, on obtient le composé du 25 titre; F = 240° avec décomposition.

La 8a-amino-2-mêthyl-6-n-propyl-ergoline, , utilisée comme produit de départ pour la préparation des composés des exemples 25 et 26, peut être obtenue selon les méthodes classiques à partir du produit de 30 l'étape d) ci-dessus, par déméthylation et propylation subséquente en position 6.

*5 14

Exemple 31 2-bromo-6-n-propyl-8a-pivaloylamino-ergoline A une solution de 3,1 g de 6-n-propyl-8a-pivaloylamino-s ergoline (voir exemple 2) dans 100 ml de têtrahydro- ^ furanne refroidie à 0°, on ajoute goutte ‘ms I goutte 4,6 g de perbromure de bromhydrate de pyrrolidone dissous dans 100 ml de tëtrahydrofuranne. Après réaction pendant 2 heures, on ajoute une solution IN de carbonate de potassium et on extrait le mélange avec du ^ chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, on les concentre et on chromatographie le résidu sur 100 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 2:1 de toluène et d'acétate d'éthyle. Après cristallisation dans un mélange 15 d'éther diéthylique et d'hexane, on obtient le composé du titre; F ? 182-183°.

Exemple 32 2-chloro-6-n-propyl-8a-pi valoylamino-ergoline ^ On ajoute 1 g de gel de silice à une solution 20 de 2 g de 6-n-propyl-8a-pivaloylamino-ergoline (voir exemple 2) dans 50 ml de chlorure de méthylène refroidie à 0°, puis goutte à goutte 0,503 ml de chlorure de sulfuryle et on agite le mélange réactionnel pendant 4 heures. On ajoute ensuite une solution IN 25 de carbonate de potassium, on extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique . sur sulfate de sodium et on la concentre. On chromato graphie le résidu sur 50 g de gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange 2:1 de toluène et d'acétate 30 d'éthyle, ce qui donne le composé du titre; F=146-147°.

En procédant d'une manière analogue ä celle décrite dans les exemples précédents, on peut préparer les composés suivants de formule I dans laquelle “i.

15 signifie l'hydrogène.

EXEMPLE R2 R3 r4 Point de fusion ________(forme)_ 5 33 Br CH3 -C(CH3)3 211-212° (base) 34 Cl CH3 -C(CH3)3 215-215° (base) 35 Cl CH3 -CH2-C(CH3)3 192-193° (base) 10 36 Cl CH3 -(CH2)2-CH3 116-117° (base) 37 Cl CH3 -CH(CH3)2 141-142° (base) 38 Br -(CH2)2-CH3 ~{o) 235-23/* (brom- \__/ hydrate) - 39 Cl -(CH2)2-CH3 λΟ) 213-214° (base) 20 >—'

Exemple 40 25 1-mëthyl-6-n-propyl-8a-(2,3 -dihydro-benzofurannyl-5- amino)ergoline A une solution de 4.1.g de 6-n-propyl-8a-(2,3-dihydro- * benzofurannyl-5-amino)-ergoline (voir exemple 8) dans 25 ml de diméthylsu!foxyde,on ajoute 696 mg d'hydroxyde de 30 potassium finement pulvérisé et 0,77 ml d'iodure de méthyle. On agite le mélange pendant 5 heures , on le verse sur 150 ml d'eau, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de 16 sodium et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur 100 g de gel de silice en utilisant comme êluant un mélange 98:2 de chlorure de méthylène et de méthanol. i On obtient ainsi le composé du titre ; F = 137-138°.

5 En procédant de manière analogue, on peut

préparer les composés suivants de formule I

10 (Tableau voir page suivante) a lju

V

17 EXEMPLE R]_ R2 R3 R4 Point de fusion _____ (forme)

41 -CH(CH3)2 H -(CH2)2CH3 m 136-140* I

( hémi -fumarate) 42 -CH(CH3)2 H -(CH2)2CH3 ^ 142-143* (base) 0 43 -CH(CH3)2 H -(CH2)2CH3 /θ\-00Η3 amorphe (base) N^-och3 °\ 44 -CH(CH3)2 H -(CH2)2CH3 \ 158-159* (base) ^ 45 -C2H5 H -(CH2)2CH3 112-115* (base) 0 46 -CH(CH3)2 H -(CH2)2CH3 -C(CH3)3 187-188* (base) 47 -CH(CH3)2 H -(CH2)2CH3 Adamantyl-1 214-215* (base) 48 -CH(CH3)2 H -(CH2)2CH3 -C(CH3)2-C2H5 192* (base) 49 -C2H5 CH3 CH3 -C(CH3)3 149-150* (base) 50 -CH(CH3)2 H CH3 -C(CH3)3 162-163* (base) 18 EXEMPLE Rl R2 R3 R4 Point de fusion _______(forme)_ 51 CH3 H CH3 -C(CH3>3 amorphe (base) 52 -CH(CH3)2 H CH3 191-192” (base) NHC2H5

V

s i 0 ' 19

Spectres RMN des composés amorphes des exemples 7 à 10, 19, 25, 43 et 51, pour lesquels aucun point de fusion n'a pu être déterminé (seuls les pics caractéristiques on été indiqués).

5 Exemple 7: . . ........

RMN· (CDCl , 90 MHZ): 0,88 (t, 3H, J = 7Hz CH -CH -; 2,35 (S, 6H, O CH3 j /_i 2

HO-C—C// )» 4,65 (m, 1H, H-Cg); 6,7-7,3 (m, 9H, arom. H

CH3 10 h-c2, conh); 8,0 (large, ih, n-h).

Exemple 8: RMN (CDClg, 90MHz): 0,91 (t, 3H, J =7HZ, CH -CH -); 4,6 (t, 2H, J = 8, -0-CH9-)} 4,5 (m, 1Η, H-Cg); 15 6,7-7,8 (m, 9H, arom. H, H-C^ CONH) ; 8,1 (large, 1H, N-H).

Exemple 9: RMN (CDClt, 360MHz): 0,9 (t, 3H, J =7Hz, CH,-CH.-); ^ j y, * 2,45 (S, 3H, -S-CH.); 4,58 (m, 1H, H-Cj; _i ° 20 6,9-7,6 (m, 9H, arom. H, H-C2); 7,9 (1H, N-H).

Exemple 10: RMN (CDClg, 90 MHz): 0,98 (t, 3H, J *7Hz, CH^-C^) ; 25 2,5-3,6 (m, 9H, H-C?, H-C1(J, H-Cg- H-C w H-Cgeq, N-CH2~) 4,55 (m, 1H, H-Cg); 6,7-7,6 (m, 9H, arom. H, CONH, H-C2)} 7,92 (large, ih, n-h).

Exemple 19: 30 RMN (CDCl-,, 90 MHZ): 2,4 (S, 3H, C^-C^ ; 2,5 (S, 3H, N-CHg); - 3,92 (S, 3H, O-CH ); 4,6 (m, IH, H-CJ; 6,75-7,55 (m, 6H, arom. H) J Ö 7,75 (large, IH, N-H) ? 8,1-3,3 (m, IH, arom. H); 3,8-9,0 (π, IH, k CONH).

20

Exemple 25: RMN (CDCl , 90 MHZ): 0,98 (t, 3H, J = 7HZ , CH -CH ) ; *·« ^ --^ ^ , 2,4 (S, 3H/ C2-CH3); 4,6 (m, 1H, H-Cg); 6,8-7,9 (m, 1ÛH, arom. H, N-η, CONH).

5

Exemple 43: RMN (CDCly 360 MHz): 0,97 (t, 3H, J = lUzCE^-CE^) ;

<CH

—1 , CH -CH -) ·, 3,91 (S, 3H, O-CH_) ; 3,95 (S, 3H, CHg 3 _2 3 10 0-CH3); 6,8-7,5 (m, 8H, arom. H, CONH).

Exemple 51: RMN (CDCl-,, 90 MHZ): 1,2 (S, 9H, t-Butyl) ; 2,42 (S, 3H, N.-CH,); J « 6 j 1 5 3,76 (S, 3H, N1*-CH3); 6,68-7,28 (m/5H, arom.-H, CONH).

21

Les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments.

5 En particulier, les composés de formule I et leurs sels w exercent une activité inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine.

Cette activité a été mise en évidence par exemple par l'inhibition de la sécrétion de la prolactine basale chez le rat selon la méthode décrite par Flückiger et coll., dans Experientia 34, 1330 (1978).

10 Dans cet essai, les composés sont actifs après administration par voie sous-cutanée à une dose comprise entre 0,0005 et 0,5 mg/kg.

Les composés de formule I, en particulier les composés de formule la, et leurs sels d'addition avec des acides pharma-ceutiquement acceptables, exercent en outre une activité inhibitrice 15 sur la sécrétion de l'hormone lutéinisante (LH) mise en évidence dans l'essai d'inhibition de l'ovulation suivant [voir Marko et coll., Life Sciences 33, 233 - 240 (1983)]:

Des rates d'un poids de 200-250 g ayant un cycle régulier de 4 jours reçoivent la substance a essayer pendant la phase pré-V 20 oestrale vers 13.00 et 16.00 heures. Le matin suivant, les rates J sont sacrifiées, les oviductes sont examinés au microscope et le nombre d'ovules est dénombré. On considère que l'ovulation a été inhibée lorsqu'aucun ovule n'a été trouvé. On détermine le nombre moyen d'ovules présents pour chaque groupe d'animaux soumis a 25 l'essai reçevant la substance à essayer a différentes doses, afin de déterminer la DE50» c'est-à-dire la dose qui inhibe a 50% l'ovulation. Dans cet essai, les composés de formule la et leurs sels sont actifs a des doses comprises entre 0,05 et 10,0 g/kg par voie intraveineuse.

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De plus les composés de formule I, en particulier ceux de formule Ib, et leurs sels d'addition avec des acides pharma-ceutiquement acceptables antagonisent les effets provoqués par 1'apomorphine. Cette activité a été mise en évidence chez le rat, 5 par exemple selon la méthode décrite par Janssen et coll., dans i Arz. Forsch. 1£, 1003, (1960). Ainsi les composés de formule Ib administrés par voie sous-cutanée a des doses commençant a 0,032 mg/kg inhibent pendant plusieurs heures les stéréotypies (reniflements, mâchonnements, léchages) induites par 11apomorphine 10 (10 mg/kg par voie sous-cutanée).

On notera que l'effet inhibiteur sur la sécrétion de la prolactine, mise en évidence dans l'essai décrit plus haut, est également démonstratif d'une activité agoniste dopaminergique. L'antagonisme des effets provoqués par 1'apomorphine, mise en 15 évidence en particulier pour les composés de formule Ib dans l'essai décrit plus haut, est aussi démonstratif d'une activité antagoniste dopaminergique. Les composés de formule I, en particulier les composés de formule Ib, sont donc caractérisés en ce qu'ils ont un - profil d'action agoniste/antagoniste dopaminergique.

20 Grâce â leur activité inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine, les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés en thérapeutique comme inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine, par exemple pour le traitement des conditions ou des troubles 25 nécessitant une réduction des taux de prolactine, par exemple pour le traitement de la galactorrhée y compris la galactorrhée du post-partum, pour le traitement des troubles menstruels dépendant de la prolactine comme l'aménorrhée, pour l'inhibition de la lactation . y compris la lactation du post-partum et la lactation après un 30 accouchement prématuré ou après un avortement, ainsi que pour le traitement de 1'hypogonadisme provoqué par une hyperprolactinémie chez l'homme et la femme et le traitement des prolactinomes. De plus, en raison de leur activité agoniste dopaminergique 23 concomittante, les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides sont aussi indiqués comme agonistes dopaminergiques, par exemple pour le traitement de la maladie de Parkinson.

Grâce â leur activité inhibitrice sur la sécrétion de la ' 5 LH les composés de formule I, en particulier les composés de formule la, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de troubles ayant une étiologie associée avec la sécrétion de la LH ou ayant une étiologie dans laquelle la 10 régulation physiologique de la sécrétion de la LH est impliquée, par exemple pour le traitement de l'hypertrophie de la prostate, du syndrome de la ménopause, en particulier des bouffées de chaleur de la post-ménopause, ainsi que pour le traitement du carcinome mammaire ou prostatique.

15 En raison de leur activité antagoniste sur les effets de 1'apomorphine, les composés de formule I, en particulier les composés de formule Ib, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés en théra-ä peutique comme agents neuroleptiques, par exemple pour le traitement 20 de la schizophrénie.

i On notera que dans la mesure où, en plus de leur activité inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine, ils excercent une activité antagoniste sur les effets de 1'apomorphine, par exemple dans le cas des composés de formule Ib, ces composés et leurs sels 25 d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables présentent un intérêt particulier pour leur utilisdation comme inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine, étant donné que des effets secondaires indésirables, par exemple une activité émétique, sont peu probables aux doses actives sur le système endocrinien.

30 Pour les utilisations thérapeutiques indiquées plus haut, la posologie dépendra bien entendu du composé particulier utilisé, du mode d'administration, des conditions â traiter et de l'effet désiré. Les composés de formule I et leurs sels seront toutefois 24 administrés a une dose quotidienne 1) d'environ 0,05 a environ 5,0 mg pour l'utilisation comme inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine, ~ 2) d'environ 1 à environ 10 mg pour l'utilisation comme inhibiteurs J 5 de la sécrétion de l'hormone lutéinisante, et ' 3) d'environ 1 a environ 40 mg pour l'utilisation comme neuro leptiques, avantageusement en doses fractionnées 2 a 4 fois par jour sous forme-de doses unitaires, ou sous une forme a libération prolongée. Les 10 doses unitaires appropriées contiennent par conséquent, en fonction des utilisations correspondantes ci-dessus, 1) d'environ 0,01 à environ 2,5 mg, 2) d'environ 0,25 à environ 5,0 mg et 3) d'environ 0,25 a environ 2,0 mg, 15 de composé de formule I, sous forme de base libre ou de sel, en association avec un ou plusieurs diluants ou véhicules pharma-ceutiquement acceptables.

Pour leur application en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous V 20 forme de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Ces sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et ont le même ordre d'activité que les bases libres.

L'invention comprend donc les composés de formule I et leurs, sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables 25 pour l'utilisation comme médicaments, notamment comme inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine ou comme agonistes dopaminergiques ou, en particulier dans le cas des composés de formule la et de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, comme inhibiteurs de la sécrétion de l'hormone lutéinisante ou, en 30 particulier dans le cas des composés de formule Ib et de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, comme neuroleptiques.

r’ 25 L'invention comprend également un médicament comprenant, comme principe actif, un composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharma-^ ceutiquement acceptable.

C 5 En tant que médicaments, les composés de l'invention sont administrés de préférence sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un véhicule ou diluant 10 acceptable du point de vue pharmaceutique. De telles compositions, qui font également partie de la présente invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de solutions, de comprimés ou de capsules.

T:

Claims

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1.- Les dérivés de l'ergoline répondant à la formule I •U* Ç- Hv ^nh-co-r4 N-R., (pCf* R] -N J-R2 10 dans laquelle R.j représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C-j-C^, R^ représente l'hydrogène, le chlore, le brome ou un groupe méthyle,
15 Rg représente un groupe alkyle en C-j-Cg ou un groupe alcënyle en C3~Cg dans lequel la double liaison ^ n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent à ; 1'atome d'azote, et R^ représente un groupe alkyle en C3-C7, un groupe cyclo-20 alkyle en C3-C7» un groupe adamantyle, un groupe phényle, un groupe phënyle portant un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle en C^-C3, alcoxy en C -j-C3, alkylthio en C^-C3, trifl uorométhyl e, hydroxy, nitro, amino, mono-(alkyle en C-|-C3)amino et 25 di-(alkyle en C^-C3)amino, ou un groupe phënyle con densé à un hêtërocycle non aromatique à 5 ou 6 chaînons comportant un ou deux hêtéroatomes choisis parmi l'oxygène et le soufre, R^ devant avoir une signification autre que le groupe 30 tert.-butyle lorsque R^ et R2 signifient tous les deux T l'hydrogène et R3 signifie un groupe méthyle, et leurs sels d'addition avec des acides. 27
2. Les dérivés de l'ergoline selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule la v- 5 k-NH-CO-R* fS (la) @ÇFh
10 RrN-Lr2 dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1, 15 représente un groupe alkyle en C2~Cg ou un groupe alcënyle en C3~Cg dans lequel la double liaison n'est pas situéesur l'atome de carbone adjacent à i': l'atome d'azote, et ; rJ représente un groupe alkyle en C3-C?, un groupe cyclo-r - 20 alkyle en un groupe phényle, un groupe phënyle portant un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle en , alcoxy en C-|-C2, alkylthio en C.|-C2, hydroxy et nitro, ou un groupe phényle substitué sur deux atomes de carbone adjacents par 25 un reste bivalent de formule -0-CH2-0- ou -Z-(CH2) -, où Z signifie l'oxygène ou le soufre et n signifie 2 ou 3, et leurs sels d'addition avec des acides. 3, - Les dérivés de l'ergoline selon la reven-30 dication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ib s 28 HNc''NH’C°'R4 (Ib) : 5 (OM^ RrN-Lr£ dans laquelle ' a la signification donnée à la revendication 1, 1q pb représente le chlore, le brome ou un groupe méthyle, 2 et représente un groupe alkyle en C3-C7 ou cycloalkyle en C3-C7, et leurs sels d'addition avec des acides. 15 4.- Les dérivés de l'ergoline de formule I selon la revendication 1, dans lesquels représente un groupe alkyle en un groupe cyclo- ^ alkyle en C3-C7, un groupe adamantyle, un groupe phënyle, t un groupe phényle portant un ou deux substituants choisis f " 20 parmi les groupes alkyle en C.|-C3, alcoxy en C-|-C3, alkylthio en C-|-C3, hydroxy, amino, mono-(alkyle en C^-C3)-amino et di- (al kyle en (^-C^amino, ou un groupe phënyle substitué sur deux atomes de carbone adjacents par un reste bivalent de formule -O-CH^-O- ou -ZÎCHgJn-, 25 oû Z signifie l'oxygène ou le soufre et n signifie 2 ou 3, et leurs sels d'addition avec des acides.
5.- Les dérivés de l'ergoline de formule la selon la revendication 2, dans lesquels 30 R^a représente un groupe alkyle en C3-C7> un groupe cycloalkyle en C3-C7> un groupe phënyle, un groupe phé-^ nyle portant un ou deux substituants choisis parmi les L groupes alkyle en C-j-Cg, alcoxy en alkylthio en 29 C-j~C2 et hydroxy, ou un groupe phényle substitué sur deux atomes de carbone adjacents par un reste bivalent de formule -0-CH2-0- ou -Z-(CH^)- ou Z signifie l'oxy-s gène ou le soufre et n signifie 2 ou 3, Γ 5 et leurs sels d'addition avec des acides.
6. Un dérivé dé l'ergoline de formule I telle que représentée à la revendication 1 et dans laquelle R.j signifie l'hydrogène, R2 et R3 signifient un groupe méthyle et R^ signifie un groupe tert.-butyle, 10 et ses sels d'addition avec des acides.
7. Un dérivé de l'ergoline de formule I telle que représentée à la revendication 1 et dans laquelle R signifie l'hydrogène, R2 signifie le chlore, R3 signifie un groupe méthyle et R^ signifie un groupe 15 tert.-butyle, et ses sels d'addition avec des acides.
8. Un procédé de préparation des dérivés de l'ergoline de formule I tels que définis à la reven-w dication 1 et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'il comprend : 20 a) la réaction d'un composé de formule II N. ^NH2 ^s^>k^N-R3 (II)
25 CQIXH R,-N-Lr dans laquelle R^, R2 et R3 ont les significations 30 données à la revendication 1, avec un acide de formule III
7. R4-COOH (III) f dans laquelle R. a la signification donnée à la reven- T· dication 1, ou un dérivé réactif de cet acide, ou «* 30 b) la chloration ou la bromation d'un composé selon la revendication 1 répondant à la formule I dans laquelle R2 signifie l'hydrogène, pour préparer le composé correspondant de formule I dans laquelle 5 R0 signifie le chlore ou le brome, ou V L c) la N-alkylation en position 1 d'un composé selon la u revendication 1 répondant à la formule I dans laquelle * R.J signifie l’hydrogène, pour préparer le composé correspondant de formule I dans laquelle R, signifie
4 I 10 un groupe alkyle en C^-C^, et la récupération du composé de formule I ainsi obtenu sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide.
9. Un dérivé de l'ergoline tel que défini 15 à l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'uti-^ lisation comme médicament.
10. Un médicament, caractérisé en ce qu'il v. 20 contient, comme substance active, un dérivé de l'ergoline tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
11. Une composition pharmaceutique, caracté-25 risée en ce qu'elle comprend un dérivé de l'ergoline tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement 30 acceptable.
12. Produits et procédés en substance comme T ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités. 3 janvier 1985 V- SANDOZ S.A.