FR2691462A1 - Nouveaux dérivés du benzimidazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents

Abstract

Dérivés de formule générale (I): (CF DESSIN DANS BOPI) où A, B, C, D, n, R1 , R2 , R3 , R4 , X, Y, Z sont tels que définis dans la description.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés tricycliques du benzimidazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

On connut des imidazo L1.2-a] benzimidazoles qui possèdent des propriétés antihypertensives et dépressives du système nerveux central (Khim Farm., Zh 79, 13, (8) pp 57-62 (AN 091-211327)).

La demanderesse a présentement découvert des dérivés tricycliques du benzimidazole qui possèdent simultanément une activité antidiabétique et une importante activité antiagrégante plaquettaire. L'association des activités antidiabétique et antiagrégante plaquettaire dans une seule et meme molécule est à ce jour originale et particulièrement intéressante en thérapeutique. En effet, lthomme de métier sait qu'outre les problèmes métaboliques liés au diabète, le pronostic de cette maladie est aggravé par un risque important de complications vasculaires (Gooodman and
Gilman's - The pharmacological basis of Therapeutics, 8th edition, p 1471). Celles-ci doivent faire l'objet d'une surveillance importante et d'un traitement séparé.Par leur activité antiagrégante plaquettaire inconnue actuellement chez des dérivés doués d'une activité antidiabétique, les dérivés de l'invention, tout en traitant les troubles métaboliques qui sont la cause du diabète, ont également un effet préventif et curatif des troubles cardiovasculaires qui en sont une conséquence inévitable. De par là même, les dérivés de l'invention réalisent un progrès décisif dans la thérapeutique du diabète par rapport à tous les antidiabétiques connus dans l'art antérieur. Enfin, il est important de signaler que les dérivés de la présente invention sont dépourvus d'activité sur la pression artérielle contrairement à ce que pourrait laisser supposer la structure ss phényléthyl aminique de certains dérivés de l'invention ainsi que des résultats de l'art antérieur précédemment cités.

Plus particulièrement la présente invention concerne les dérivés de formule générale (I)

pour lesquels ou bien n=O
A, B, C, D identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène,
d'halogène, un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur,
hydroxyle, trifluorométhyle, ou hydroxyalkyle inférieur,
Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une
liaison, et alors soit 1.A.

X et R2 forment ensemble une liaison, et dans ce cas alors i.A.1
R1 représente un groupement G1, G1 représente le groupement

avec m nombre entier compris inclusivement entre 1 et 6 et R5 et R6 identiques ou différents représentent a / indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un groupement arylalkyle inférieur, un groupement arylalkyle inférieur substitué ; dans ce cas R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un noyau phényle substitué par un groupement alkyle inférieur, ou un groupement hydroxyle ou hydroxy alkyle ou par deux à cinq groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogène, trifluorométhyle, hydroxy, hydroxy alkyle, un noyau naphtyle, un noyau naphtyle substitué, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryle substitué, ou un groupement G1, G1 ayant la même définition que précédemment, b / ou Rs et R6 forment simultanément avec l'atome d'azote qui les porte un système morpholinique ; dans ce cas R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un noyau phényle substitué par un groupement alkyle inférieur, hydroxyle, halogène, trifluorométhyle ou hydroxy alkyle, ou par deux à cinq groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogène, trifluorométhyle, hydroxy, hydroxy alkyle, un noyau naphtyle, un noyau naphtyle subsituté, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryle substitué, ou un groupement G1, Gl ayant la même définition que précédemment, c / ou Rs et R6 forment simultanément avec l'atome d'azote qui les porte un système pipéridine, pyrrolidine ou pipérazine éventuellement substitué sur l'atome d'azote en 4 par un groupement alkyle inférieur, aryle, arylalkyle inférieur, aryle substitué, arylalkyle inférieur substitué ;; dans ce cas R3 représente un groupement alkyle inférieur, un noyau phényle substitué par un groupement hydroxyle, halogène, trifluorométhyle ou hydroxy alkyle ou par deux à cinq groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogène, trifluorométhyle, hydroxy, hydroxy alkyle, un noyau napthyle, un noyau napthyle substitué, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryle substitué; ou bien R1 représente un groupement G2, G2 signifiant un groupement (CH2)mCOR7 ou G3, G3 signifiant un groupement (CH2)mCHOHR7, m ayant la même définition que précédemment et R7 signifiant un groupement aryle ou aryle substitué ; dans ce cas R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ; un noyau phényle substitué par un groupement hydroxyle, hydroxy alkyle, ou alkoxy inférieur ou alkyle inférieur ou par deux à cinq groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogène, trifluorométhyle, hydroxy, hydroxyalkyle ; un noyau naphtyle ; un noyau naphtyle substitué ; un groupement hétéroaryle ; un groupement hétéroaryle substitué, un groupement G1, G1 ayant la même définition que précédemment,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement G1 où G1 a la même définition que précédemment, ou un groupement G4, c'est-à-dire un groupement de formule -C00-G1 où G1 a la même définition que précédemment, un groupement G5 c'est-àdire COR9 où Rg représente un groupement aryle, un groupement aryle substitué, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryle substitué, à l'exception des dérivés pour lesquels simultanément R4 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un groupement

avec m = 2,
et d'une part Rs et R6 représentant simultanément un groupement éthyle
tandis que R3 représente un groupement alkyle inférieur ou naphtyle, 1.A.2
X et R2 forment ensemble une liaison et R1 représente un groupement G6
c'est-à-dire un groupement (CH2)m R8, m ayant la même définition que
précédemment et R8 représente un groupement alkyle inférieur, ou
phényle ou phényle substitué ou naphtyle ou naphtyle substitué et dans
ce cas R3 représente un groupement alkyle inférieur, un groupement
aryle, un groupement aryle substitué, un groupement hétéroaryle, un
groupement hétéroaryle substitué, un atome d'hydrogène, un groupement
G1, G1 conservant la même définition que précédemment et R4 représente
un atome d'hydrogène, un groupement G1, G4 ou Gg, G1, G4 et Gs
conservant la même définition que précédemment ou bien, 1.A.3
X et R2 forment ensemble une liaison et R1 représente un groupement
méthyle et dans ce cas R3 représente un groupement alkyle inférieur,
aryle, aryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryle substitué, un atome
d'hydrogène ou un groupement G1, G1 conservant la même définition que
précédemment et R4 représente un groupement G4, G4 conservant la même
définition que précédemment, ou un groupement G7, G7 signifiant le
groupement COR10 où R10 représente un groupement naphtyle, un
groupement naphtyle substitué, un groupement phényle substitué, un
groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryle substitué, 1.B
X et R1 forment ensemble une liaison,
R2 représente
- ou bien un groupement G1 avec G1 ayant la même définition que
précédemment, et alors R3 représente un groupement alkyle inférieur, un
groupement phényle substitué, un groupement naphtyle, un groupement
naphtyle substitué, un groupement hétéroaryle, un groupement
hétéroaryle substitué ou un groupement G1 où G1 à la même définition
que précédemment, tandis que R4 représente un atome d'hydrogène ou un
groupement G1, G4 ou Gs où G4 et Gs ont la même définition que
précédemment,
- ou bien R2 représente un groupement alkyle inférieur ou un
groupement G2 ou un groupement G3 avec G2 et G3 ayant la même
définition que précédemment et R3 représente alors un atome
d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou un groupement aryle, un
groupement aryle substitué, un groupement hétéroaryle, un groupement
hétéroaryle substitué ou un groupement G1 où G1 a la même définition
que précédemment, tandis que R4 représente un atome d'hydrogène, un
groupement Gi, G4 ou Gs où G4 et Gs ont la même définition que
précédemment, 2.

n = i,
A, B, C, D identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène,
d'halogène, un groupement alkyle inférieur ou trifluorométhyle,
avec X et R1 forment une liaison ou bien X et R2 forment une liaison
l'une au moins de ces deux liaisons devant être présente dans la
molécule,
Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène, ou forment ensemble
une liaison,
R1 ou R2 - selon que X et Ri ou X et R2 forment une liaison
représentent alors un groupement méthyle ou Gt ou G2 ou G3, ou G6, G1,
G2, G3 et G6 ayant la même définition que précédemment,
R3 représente, quelles que soient les valeurs de R1 ou R2, un atome
d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un groupement aryle, un
groupement aryle substitué, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroangle substitué ou un groupement G1, G1 ayant la même définition
que précédemment,
et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement G1 ou G4 ou Gg,
Gi, G4 et G5 gardant la même définition que précédemment,
leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels
d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu que par groupement alkyle inférieur ou alkoxy inférieur,
on entend des groupements linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6
atomes de carbone,
que par groupement aryle, on entend un groupement phényle ou naphtyle,
que par groupement hétéroaryle, on entend un groupement furyle,
thiényle, pyridyle, pyrrolyle, imidazolyle, benzimidazolyle,
benzofuryle, benzothiényle, quinolyle, isoquinolyle, ou indolyle,
que le terme substitué affectant les expressions arylalkyle, aryle,
phényle, naphtyle, hétéroaryle signifie, sauf précision contraire, que
les groupements concernés sont substitués sur leur partie cyclique par
un à trois radicaux choisis parmi halogène, trifluorométhyle, hydroxy,
alkoxy inférieur, hydroxy alkyle inférieur, alkyle inférieur,
et que s'il existe dans une même molécule plusieurs groupements G1 ou
groupements Rs et R6, ceux-ci peuvent être identiques ou différents.

Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition des composés de formule (I), on peut citer à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, oxalique, éthane sulfonique, camphonique, éthane sulfonique, citrique, etc...

L'invention s'étend aussi au procédé de préparation des dérivés de formule générale (I) caractérisé
A - lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir X et
R2 forment ensemble une liaison, en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II) :

ou A, B, C, D et R1 ont la même définition que précédemment, dérivé de formule (II) obtenu comme décrit dans la littérature, (citons, à titre d'exemple et de façon non limitative, Tetrahedron 1976, 32(7), 389-842 ou Khim Heterosikl, Soedin 1969(5), 869-873), que l'on traite + lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir Y et Z
représentent chacun un atome d'hydrogène, par un dérivé de formule (III/A)
HalA - (CH2)n - CHR4 - CHR3 - P (III/A) où HalA représente un atome d'halogène, n, R3 et R4 ont la même définition que précédemment et P représentant un groupe partant choisi parmi halogène ou hydroxyle, pour conduire à un dérivé de formule (IV/A) : :

où A, B, C, D, R1 ont la même définition que dans la formule (I) et n
R3, R4 et P ont la même définition que précédemment, qui, par chauffage, précédé, lorsque P représente un groupement hydroxyle par un traitement par un agent d'halogénation, conduit à un dérivé de formule (I/B)

cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels A, B, C, D,
Ri, R3, R4 et n ont la même définition que précédemment,
X et R2 forment ensemble une liaison et Y et Z représentent chacun un
atome d'hydrogène, " lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir Y et Z
forment ensemble une liaison,
par un dérivé de formule (III)

où n a la même définition que précédemment et R3 la même définition que dans la formule (I) en fonction des valeurs de R1 et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (IV) ::

où Hal, A, B, C, D, R1, n, R3 ont la même définition que précédemment, qui, par chauffage, conduit à un dérivé de formule (I/A)

cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels A, B, C, D, R1,
R3 et n ont la même définition que précédemment, et X et R2 d'une part, et
Y et Z d'autre part forment ensemble une liaison et R4 représente un atome d'hydrogène, dérivé de formule (I/A) qui, lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, R4 est différent de l'hydrogène est traité
- lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, R4
représente un groupement G4 et Y et Z représentent une liaison, par un dérivé de formule (V/A)
Hal'3 - C CO - Hal" (V/A) où Hal' et Hal'' identiques ou différents représentent chacun un atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (VI)

où A, B, C, D, R1, n, R3 et Hal'3 ont la même définition que précédemment, dérivé de formule (VI) que l'on traite par un composé de formule (VII) :

où m, Rs et R6 ont la même signification que dans la formule du groupement G4 tel que défini dans la formule (I), pour conduire à un dérivé de formule (I/C)

où A, B, C, D, R1, R3, R5 et R6 et n ont la même définition que dans la formule (I),
Y et Z d'une part et X et R2 d'autre part forment ensemble une double liaison et R4 représente un groupement G4 * lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir R4
représente un groupement G4, Y et Z représentent une liaison par un
dérivé de formule (VIII)
Hal''' - (CH2)m - Hal4 (VIII)
ou Hal"' et Hal4 identiques ou différents représentent un atome
d'halogène et m a la même définition que précédemment, pour conduire à
un dérivé de formule (IX)

ou A, B, C, D, R1, n, p, R3 et Hal4 ont la même définition que précédemment, que l'on traite alors par un dérivé de formule (X)

où Rs et R6 ont la même définition que précédemment, pour conduire à un dérivé de formule de formule (I/D) ::

cas particulier des dérivés de formule (I) où A, B, C, D, R1, n ont la
même définition que dans la formule (I) et X et R2 d'une part, et Y et
Z d'autre part, forment ensemble une liaison et R4 forme un groupement
G1 tel que définis dans la formule (II), * lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir R4
représente un groupement G5 ou G7 et Y et Z représentent une liaison,
par un dérivé de formule (XI)
Cl CO Rg ou Cl CO R10 (XI)
selon le dérivé que l'on souhaite obtenir où Rg et R10 ont la même
définition que précédemment,
pour conduire à un dérivé de formule (I/E)

cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels A, B, C, D, n,
R3 ont la meme définition que précédemment, X et R2 d'une part, et Y et
Z d'autre part, forment ensemble une liaison et R4 représente un
groupement G5 ou G7 tels que défini précédemment.

B.

lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir X et R
forment ensemble une liaison,
en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule
(XII) :

où A, B, C, D et R2 ont la même définition que précédemment, * que l'on traite lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène, par un dérivé de formule (III/A) tel que définit précédemment pour conduire après chauffage à un dérivé de formule (I/G)

cas particulier des dérivés de formule (I) où A, B, C, D, n, R1, R3, R4 ont la même définition que précédemment,
X et R1 formant ensemble une liaison et Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène, * lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir Y et Z forment une liaison, par un dérivé de formule (III) telle que défini précédemment, pour conduire après chauffage à un dérivé de formule (I/F)

cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels A, B, C, D, n,
R2, R3 ont la même définition que précédemment,
X et R1 d'une part et Y et Z d'autre part forment ensemble une liaison et
R4 représente un atome d'hydrogène, dérivé de formule (I/F) que l'on peut en fonction de la valeur de R4 dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir traiter
- successivement comme indiqué plus haut par un dérivé de formule (V/A) tel que défini précédemment, puis par un dérivé de formule (VII) tel que défini précédemment,
- successivement comme indiqué plus haut par un dérivé de formule (VIII) tel que défini précédemment puis par un dérivé de formule (X) tel que définit précédemment,
- ou bien encore par un dérivé de formule (XI) tel que défini précédemment, pour obtenir un dérivé de formule (I/H)

cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels A, B, C, D, n,
R2, R3, R4 ont la même définition que dans la formule (I),
X et R1 d'une part et Y et Z d'autre part formant chacun une liaison, dérivés de formule (I), (I/A), (I/B), (I/C), (I/D), (I/E), (I/F), (I/G), (I/H) que l'on purifie, si nécessaire, par une technique choisie parmi chromatographie et/ou cristallisation et que l'on salifie, si on le désire, par un acide pharmaceutiquement acceptable.

Le procédé de synthèse des dérivés de formule (I) indiqué ci-dessus est très général et est susceptible de subir les modifications que l'homme de l'art jugera appropriées afin de réaliser une synthèse parfaitement adaptée à chaque produit de formule (I) que l'on souhaite obtenir, celleci étant bien évidemment fonction de la nature des substituants A, B, C,
D, Ri, R2, R3, R4. On trouvera ci-dessous un certain nombre de variantes non limitatives.

L'une des variantes consiste à soumettre à réduction par un hydrure mixte de métal alcalin un dérivé de formule (IV/B) :

obtenu par condensation d'un dérivé de formule (II) sur un dérivé de formule (111/B)

où Halg représente un atome d'halogène et n, R3, R4 ont la même définition que précédemment, en dérivé de formule (IV/A) tel que défini précédemment pour lequel le groupement P représente un groupement hydroxyle, lequel traité par un agent d'halogénation puis chauffé conduit à un dérivé de formule (I/B) tel que défini précédemment.

Une autre variante concerne l'obtention des dérivés de formule (I/B) tel que défini précédemment pour lesquels R1 représente un groupement G2 ou G3, et Y et Z forment un atome d'hydrogène.

Dans ce cas, on utilise comme matière première un dérivé de formule (XIII) :

où A, B, C, D et n ont la même définition que précédemment, que l'on traite par un agent d'halogénation puis par chauffage, pour conduire à un dérivé de formule (XIV)

dans laquelle A, B, C, D, R3, R4 et n ont la même définition que précédemment, que l'on traite par un dérivé de formule (XV)
Hal - (CH2)m - CO - R7 (XV) où m et R7 ont la même définition que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (I/J)

dans lequel A, B, C, D, n, R3 et R4 ont la même définition que précédemment, Y et Z représentant un atome d'hydrogène, et X et R2 formant une liaison et R1 représentant un groupement G2, dérivé de formule (I/J) que l'on peut soumettre à l'action d'un hydrure mixte de métal alcalin pour conduire à un dérivé de formule (I/K)

où A, B, C, D, n, R3 et R4 ont la même définition que précédemment, Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène et X et R2 forment ensemble une liaison, et R1 représente un groupement G1, dérivés de formule (I/J) ou (I/K) que l'on purifie si nécessaire et que l'on salifie, si on le désire, par un acide pharmaceutiquement acceptable.

Une autre voie d'accès aux dérivés de formule (I/J) consiste à traiter le dérivé de formule (XIII) tel que défini précédemment par le dérivé de formule (XV) tel que défini précédemment pour permettre l'obtention d'un dérivé de formule (XVI)

où A, B, C, D, R3, R4, n, m et R7 ont la même définition que précédemment, qui traite par un agent d'halogénation et par chauffage conduit à un dérivé de formule (I/J) tel que défini précédemment.

Une autre voie d'accès au dérivé de formule (I/J) ou (I/K) consiste à utiliser comme matière première un dérivé de formule (XIV) (et non plus un dérivé de formule XIII), que l'on traite comme décrit précédemment.

Une autre voie d'accès au dérivé de formule (I/K) consiste à traiter le dérivé de formule (XIV) tel que défini précédemment par un dérivé de formule (XVII)
Hal - (CH2)m - CHOH - R7 (XVII) où Hal, m et R7 ont la même définition que dans la formule (I).

Il est également possible d'utiliser comme matière première des dérivés décrits dans la littérature et de formule générale

où A, B, C, D, R1 ont la même définition que précédemment, un atome d'hydrogène, R un groupement alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène et
R' un groupement alkyle inférieur éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement hydroxyle.

De tels dérivés sont décrits dans Khim. Farm., Zh, 1988, 22(7), 815819 ou dans Khim. Geterotskl. Soedin., 1973(1), 111-114 ou peuvent être obtenus en utilisant un dérivé de formule (IV), tel que défini précédemment, pour lequel n vaut O et R3 représente un groupement OR, par un dérivé de formule (XIX)

où P constitue un groupe partant choisi parmi halogène, hydroxy, (C1-C6) aryloxy inférieur et R' a la même définition que précédemment, pour conduire après chauffage à un dérivé de formule (XVIII)
Lorsque R' représente un groupement méthyle, les dérivés (XVIII) sont traités par la N bromo succimide, pour conduire à un dérivé (XVIII') où R' représente un groupement CH2Br.

Lorsque R' représente un groupement alkyl inférieur substitué par un groupement hydroxyle un traitement par un agent d'halogénation permet d'obtenir un dérivé (XVIII") pour lequel R' représente un groupement alkyle substitué par un atome d'halogène.

Ces dérivés (XVIII) (lorsque R' représente un alkyl inférieur substitué par un halogène), (XVIII') ou (XVIII") peuvent être traités par une amine NRSR6, pour conduire après chauffage en milieu acide à un dérivé de formule (I/L)

où A, B, D, Ri, R5 et R6 ont la même définition que dans la formule (I), cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels Y et Z d'une part et X et Ri d'autre part forment ensemble une liaison, R4 représente un atome d'hydrogène, n vaut O et R3 représente un groupement K NRsR6 où K représente un groupement alkyle inférieur, dérivé de formule (I/L) que l'on salifie si on le désire par un atome pharmaceutiquement acceptable.

De façon plus générale, l'homme du métier pourra utiliser ce procédé utilisant comme matière première les dérivés de formule (XVIII) pour l'obtention d'autres familles de dérivés de formule (I) en utilisant les réactions chimiques usuelles.

Un autre cas particulier concerne les dérivés pour lesquels R4 représente un groupement CH2NR5R6. Ceux-ci pourront être obtenus en traitant un dérivé de formule (I/A) tel que défini précédemment par une réaction de Mannich utilisant le formol et une amine HNRgR6.

Une autre variante du procédé général concerne la synthèse de dérivés de formule (I) pour lesquels R2 représente un groupement G1.

De tels dérivés pourront être obtenus en utilisant comme matière première un composé de formule (XX)

où A, B, C, D et m ont la même définition que précédemment, que l'on traite par un dérivé de formule (XXI)
Hal - (CH2)n+l -COR3 (XXI) où n et R3 ont la même définition que précédemment et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir un dérivé de formule (XXII)

dans laquelle A, B, C, D, R3 et m ont la même définition que dans la formule (I) qui par chauffage conduit à la formation d'un dérivé de formule (XXIII)

où A, B, C, D, m, n et R3 ont la même définition que dans la formule (I), que l'on traite a ) par un agent d'halogénation, b ) par une amine de formule HNR5R6, pour permettre l'obtention d'une dérivé de formule (I/M)

cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels A, B, C, D, m, n,
R3, Rs et R6 ont la même définition que dans la formule (I), pour lesquels R1 et X et Y et Z représentent chacun une liaison et R2 représente un groupement Gi, que l'on purifie si nécessaire et que l'on salifie, si on le désire, par un acide pharmaceutiquement acceptable.

Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes.

Les études pharmacologiques préliminaires ont montré que les dérivés de l'invention sont atoxiques et possèdent simultanément une activité hypoglycémiante et une activité antiagrégante plaquettaire.

Les composés de l'invention ont donc tout naturellement comme indication le diabète et ses complications cardiovasculaires (rétinopathies, troubles vasculaires périphériques et cérébraux).

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptble ou le cas échéant à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques.

Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, per ou trans cutanée, ophtalmique, respiratoire, perlinguale etc..., et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublingaux, les sachets, paquets, les gélules, glossettes, tablettes, suppositoires, crèmes, pommades, gels dermiques, ampoules buvables, injectables, etc...

La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale.

D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,5 et 20 mg par prise et d'une à quatre prises par 24 heures.

Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.

Les spectres de résonance magnétique nucléaire 1H ont été réalisés en utilisant le TMS (tétraméthylsilane) comme référence interne. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million (p.p.m.). Les spectres infrarouge ont été effectués par mise en suspension du produit dans de l'huile de paraffine.

EXEMPLE i 9-DIETHYLAMINO ETHYL-2,3-DIHYDROIMIDAZO E1,2-a]BENZIMIDAZOLE,
DICHLORHYDRATE (AKS - 1254)

STADE 1 : 2-Amino 1-diéthylaminoéthyl 3-(2-hydroxyéthyl)benzimidazole,
chlorhydrate
Chauffer à 130-1350C pendant 40 minutes environ un mélange de (0,01 mole) de 2-amino l-[(2-diéthylamino)éthyl] benzimidazole obtenu comme décrit dans J. Med. Chem. 72, 15(9), 9236, benzimidazole et de 3 ml de 2-chloro éthanol. Après refroidissement, le milieu réactionnel est traité par un mélange éther acétone jusque cristallisation. Filtrer et laver le résidu à l'éther. Recristalliser dans un mélange alcool-éther.

Rendement : 90%
Point de fusion : 1590C
Composition centésimale
Calculée : C 57,6 H 8,1 Cl 11,3 N 17,9
Trouvée : C 57,4 H 8,0 Cl 11,0 N 17,8
STADE 2 : 1-Diéthylaminoéthyl 2-imino 3-(2-chloroéthyl) benzimidazole,
dichlorhydrate
Chauffer à reflux 0,010 mole de produit obtenu au stade 1 et 20 mole de chlorure de thionyle préalablement dissous dans 15 ml de chloroforme.

Evaporer la solution obtenue, et laver le résidu à l'éther de pétrole pour obtenir le produit du titre. Recristallisation : éthanol - éther.

Rendement : 100%
Point de fusion : 214-2150C
Composition centésimale :
Calculée : C 49,0 H 6,9 Cl 28,9 N 15,2
Trouvée : C 49,2 H 6,7 Cl 28,5 N 15,6
STADE 3 : 9-Diéthylaminoéthyl-2,3-dihydro imidazo [1 , 2-aJ benzimidazole,
dichlorhydrate
A 5 mmol du produit obtenu au stade précédent, ajouter de l'ammoniaque à 10% et extraire au chloroforme ; évaporer et ajouter 10 ml d'o-xylène et porter une heure à reflux. Après refroidissement, filtrer le précipité, le laver à l'éther de pétrole, traiter par une solution de carbonate de soude et extraire à deux reprises au chloroforme (10 ml). L'extrait est élué au chloroforme, sur gel d'alumine.L'éluat est évaporé, le résidu dissous dans l'acétone et la solution ainsi obtenue traitée par une solution d'éther chlorhydrique. Essorer le précipité, laver à l'acétone et à l'éther.

Rendement : 92% (cristaux hydrates - 1H20)
Point de fusion : 245-2460C (hydrate) (de l'éthanol)
Composition centésimale
Calculée : C 54,4 H 7,3 Cl 21,4 N 16,9
Trouvée : C 54,2 H 7,2 Cl 21,4 N 16,9
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1665 cm-1 v C = N
Résonance Magnétique Nucléaire : (Base) (CDCL3) 8 : 0,96 ppm, triplet, 6H, 2CH3 8 : 6,82 ppm, massif, 4H, aromatiques
EXEMPLE 2 : 9-MORPHOLINOETHYL 2,3-DIHYDRO IMIDAZO Ll,2-aJ BENZIMIDAZOLE,
DICHLORHYDRATE (AKS 12-83)
En procédant comme dans l'exemple 1, mais en utilisant comme matière première le 2-amino i-(2-morpholino éthyl) benzimidazole obtenu comme décrit dans Khim.Geterot sikl. Soedin ; 69, (5), 869-873 au lieu du 2amino 1-(2-diéthylaminoéthyl) benzimidazole, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 282-830C
Composition centésimale :
Calculée : C 52,2 H 6,4 Cl 20,5 N 16,2
Trouvée : C 52,0 H 6,3 Cl 20,3 N 16,4
EXEMPLE 3 : 9-PHENACYL 2, 3-DIHYDROIMIDAZO [1?2-a] BENZ IMIDAZOLE, CHLORHYDRATE
STADE A : 2-(2-Hydroxyéthylaiino) )I-phiacyl benzimidazole, dibromhydrate
Chauffer à reflux pendant trois heures 8,95 g (50 mmoles) de 2-(2-hydroxy éthylamino) benzimidazole et 10 g de bromure de phénacyle dans 100 ml de bromure de phénacyle dans 100 ml de 2-propanol. Laisser refroidir. Essorer le précipité formé et laver à l'acétone. On obtient le produit du titre.

Rendement : 89%
Point de fusion : 216-2170C (décomposition)
Composition centésimale :
Calculée : C 54,3 H 4,8 Br 21,2 N 11,2
Trouvée : C 54,1 H 5,0 Br 21,0 N 11,2
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1702 cm-1 v CO
1675 cm-1 v C=NH+
STADE B : 2(2-Hydroxyéthylamino)-1-phénacyl benzimidazole (base)
Ajouter de l'ammoniaque à 22% à 75 ml d'une solution chaude du dibromhydrate obtenu au stade A, dans l'alcool à 950 jusqu a obtention d'un pH de 10 environ. Le produit du titre précipité ; il est filtré, lavé à l'eau et séché.

Rendement : 95%
Point de fusion : 167-1680C (décomposition)
Composition centésimale :
Calculée : C 69,2 H 5,8 N 14,2
Trouvée : C 69,0 H 5,9 N 14,4
Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 1525, 1580, 1615 cm-1 v C=C et C:N
1700 cm-1 v C:O
STADE C : 1-Phénacyl 2-(2-chloroéthylamino)benzimidazole, chlorhydrate
Ajouter sous agitation 0,7 ml (10 mmole) de chlorure de thionyle fraîchement distillé à une suspension de 1,5 g (5 mmol) de la base obtenue précédemment dans 25 ml de chloroforme anhydre. Chauffer à reflux 1 heure la solution obtenue. Après refroidissement, le précipité de chlorhydrate de 1-phénacyl 2-(2-chloroéthylamino)benzimidazole est isolé par filtration, lavé à l'éther de pétrole et recristallisé d'un mélange éthanol/éther.

Rendement : 90%
Point de fusion : 207-2080C (décomposition)
Composition centésimale
Calculée : C 58,3 H 4,9 Cl 20,2 N 12,0
Trouvée : C 58,0 H 5,0 Cl 19,9 N 12,3
STADE D : 2-(2-Chloroéthylamino) 1-phénacyl benzimidazole
Le chlorhydrate obtenu au stade C est traité par une solution aqueuse d'ammoniaque suivi par l'extraction chloroformique de la base libre formée. Recristalliser le résidu dans le benzène.

Rendement : 87%
Point de fusion : 115-1160C
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1680 cm-1 v CO
3300 cm-1 v NH
STADE E : 9-Phénacyl 2,3-dihydroimidazo-[1,2-ajbenzimidazole
Porter 0,03 mole de 2-(2-chloroéthylamino )l-phénacyl benzimidazole à une température de 135-1400C obtenue par un bain d'huile. Après fusion complète, le milieu réactionnel est cristallisé. Le milieu réactionnel est alors refroidi et traité par 10 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 22% et extrait à trois reprises au chloroforme. Les phases organiques sont réunies et concentrées. Le résidu organique est élué sur colonne d'alumine et l'éluat, après évaporation du solvant, est contitué du produit du titre.

Rendement : 88%
Point de fusion : 178-1790C
Composition centésimale :
Calculée : C 73,3 H 5,4 N 15,2
Trouvée : C 73,3 H 5,5 N 15,0
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1505, 1600 cm-1 v (C=C)
1665 cm-1 v (C=N)
1690 cm-1 v (C=O)
Résonance Magnétique Nucléaire : CDCl3, 8 = ppm 8 = 5,1 ; singulet ; 2H, H?-Co 8 = 6,75 ; 7,54 et 7,9, trois multiplet, 9H, aromatiques
STADE F : 9-phénacyl 2,3-dihydroimidazo-Li ,2-ajbenzimidazole,
chlorhydrate
Dissoudre à chaud 0,55 g de la base obtenue au stade E dans 20 ml d'acétone jusqu a l'obtention du pH 2-3. Filtrer le précipité obtenu, laver à l'acétone et à l'éther et recristalliser dans l'alcool.

Rendement : 96%
Point de fusion : 257-258"C (décomposition)
Composition centésimale :
Calculée : C 65,1 H 5,1 Cl 11,3 N 13,4
Trouvée : C 64,9 H 5,2 Cl 11,0 N 13,1
EXEMPLE 4 : 9-PHENACYL 2,3-DIHYDROIMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE (2âme procédé de synthèse)
Ajouter 10 mml (1,99 g) de bromure de phénacyle à une solution chaude de 1H-2,3-dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazole décrit dans J. Med. Chem.

1982, 25(11), 1342-6 dans 10 ml de 2-propanol. Porter deux heures à reflux. Après refroidissement le précipité est recueilli par filtration et traité avec une solution aqueuse d'ammoniaque à 22% pour former le composé du titre.

Rendement : 95%
Point de fusion : 178-1790C
Ce produit peut être traité selon le protocole de l'exemple 3, stade F pour conduire au chlorhydrate.

EXEMPLE 5 : 9-(p CHLORO PHENACYL 2, 3-DIHYDROIMIDAZO [1 ,2-a] BENZIMIDAZOLE,
CHLORHYDRATE
En procédant comme dans l'exemple 4 ou comme dans l'exemple 3, mais en remplaçant le bromure de phénacyle (exemple 3, stade A) par le bromure de 4'-chloro phénacyle, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 294-2950C
Composition centésimale :
Calculée : C 58,7 H 4,3 Cl 20,4 N 12,1
Trouvée : C 58,7 H 4,4 Cl 19,9 N 12,3
Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 1500-1600 cm-1 v CC
1660 cm-1 v C=N
1695 cm-1 v C=O
Résonance Magnétique Nucléaire : CDCl3, 8 = ppm 8 = 5,02 ; singulet ; 2H, CHp-CO
EXEMPLE 6 : 9-(p METHOXI PHENACYL) 2,3-DIHYDROIMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE,
CHLORHYDRATE
En procédant comme dans l'exemple 4 ou comme dans l'exemple 3, mais en remplaçant le bromure de phénacyle (exemple 3, stade A) par le bromure de 4'-méthoxy phénacyle, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 242-2430C
Composition centésimale :
Calculée : C 62,9 H 5,3 Cl 10,3 N 12,2
Trouvée : C 62,7 H 5,2 Cl 10,0 N 12,4
Caractéristiques spectrales :
Infrarouge (base) : 1500-1600 cm-1 v C=C
1660 cm-1 v C=N
1695 cm-1 v C=0
Résonance Magnétique Nucléaire : CDCl3, (base) 6 = 3,75 ; 3H ; singulet , OCH3 8 = 5,03 ; 2H ; singulet, CH20 8 = 6,75 et 7,90 ; 8H, 2 multiplets, aromatiques
EXEMPLE 7 = 9-(1- NAPHTOYL METHYL) 2,3-DIHYDROIMIDAZO (1,2-a] BENZIMIDAZOLE,
CHLORHYDRATE
En procédant comme dans l'exmeple 4 ou comme dans l'exemple 3, mais en remplaçant le bromure de phénacyle (exemple 3, stade A) par le bromure de naphtoyle méthyle, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 2020C (décomposition)
Composition centésimale
Calculée : C 64,7 H 5,7 Cl 11,2 N 13,3
Trouvée : C 64,9 H 5,6 Cl 10,9 N 13,4
Caractéristiques spectrales
Infrarouge (base) : 1665 cm-1 v CN
2700-3055 cm-1 v OH
EXEMPLE 8 : 9-(2-HYDROXY 2-PHENYL ETHYL) 2,3-DIHYDROIMIDAZO t1,2-a] BENZIMIDAZOLE,
CHLORHYDRATE
Ajouter petit à petit 0,3 g (7,5 mmol) de borohydrure de sodium à une suspension de 1,94 g (7 mmol) de 9-phénacyl 2,3-dihydro imidazo [1,2-a] benzimidazole dans 15 ml de méthanol pendant trente minutes à température ambiante. Poursuivre l'agitation pendant quatre heures supplémentaires et abandonner jusqu'au lendemain. Ajouter alors 10 ml d'acide chlorhydrique à 10% jusqu'à l'obtention d'un pH 2-3 et évaporer le méthanol. Traiter le résidu par une solution d'ammoniaque et extraire au chloroforme.

Recristalliser le résidu d'extraction dans l'éthanol.

Rendement : 87%
Point de fusion : 1920C Comoosition centésimale
Calculée : C 73,0 H 6,7 N 15,0
Trouvée : C 73,2 H 5,8 N 15,3
Caractéristiques spectrales
Infrarouge (base) : 1665 cm-1 v C=N
2700-3055 cm-1 v OH
Le chlorhydrate est obtenu par addition d'éther chlorhydrique à une solution éthanolique chaude de la base précédemment obtenue (3 mmol 0,84 g) jusqu'à l'obtention d'un milieu acide.

Laisser refroidir, essorer, laver à 11 éther.

Rendement : (par rapport à la base) 97,3%
Point de fusion : 2020C
ComDosition centésimale
Calculée : C 64,7 H 5,7 Cl 11,2 N 13,3
Trouvée : C 64,9 H 5,6 Cl 10,9 N 13,4
Caractéristiques spectrales
Infrarouge (base) : 1665 cm-1 v C=N
2700-3055 cm-1 v OH
EXEMPLE 9 : 9-[2-HYDROXY 2-(4'-CHLORO PHENYL)ETHYL] 2, 3-DIHYDROIMIDAZO t1,2-a]
BENZIMIDAZOLE, CHLORHYDRATE
En procédant comme l'exemple 8, mais en remplaçant le 9-phénacyl 2,3dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazole par le 9-(p chlorophénacyl) 2,3dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazole obtenu dans l'exemple 5, on obtient le produit du titre.

Point de fusion (chlorhydrate) : 208-2090C
Composition centésimale
Calculée : C 58,3 H 4,9 Cl 20,2 N 12,0
Trouvée : C 58,4 H 4,7 Cl 20,5 N 11,8
Caractéristiques spectrales
Infrarouge (base) : 1650 cm-1 v C=N
2690-3060 cm-1 v OH
EXEMPLE 10 : 9-C2-(I-NAPHTYL) 2-HYDROXY ETHYLi 2,3-DIHYDROIMIDAZO( 1 ,2-aJ BENZIMIDAZOLE,
CHLORHYDRATE
En procédant comme l'exemple 8, mais en remplaçant le 9-phénacyl 2,3dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazole par le 9-(l-naphtoyl méthyl) 2,3dihydroimidazo [1,2-al benzimidazole obtenu dans l'exemple 7, on obtient le produit- du titre.

Point de fusion (chlorhydrate) : 214-2150C
Composition centésimale
Calculée : C 68,9 H 5,5 Cl 9,7 N 11,5
Trouvée : C 68,8 H 5,7 Cl 9,5 N 11,4
Caractéristiques spectrales
Infrarouge (base) : 1650 cm-1 v (C=N)
2700-3055 cm-1 v (OH)
EXEMPLE 11 : 9-DIETHYLAMINOETHYL 2-(4-TOLYL)IMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE DIBROMHYDRATE
STADE A : Bromhydrate de 2-amino 1-diéthylaminoéthyl 3-(4-toluoyl
méthyl) benzimidazolium
Ajouter 2,13 g (10 mmole) de bromure de 4-méthyl phénacyle à une solution chaude de 2,32 g de 2-amino 1-diéthylamino éthyl benzimidazole dans 50 ml d'acétone. Agiter précautionneusement le mélange pendant une nuit à température ambiante. Le lendemain, essorer le précipité ; laver à l'acétone.

Rendement : 96%
Point de fusion : 195-1960C
Composition centésimale
Calculée : C 59,3 H 6,6 Br 17,9 N 12,6
Trouvée : C 59,3 H 6,5 Br 17,7 N 12,8
Caractéristiques sPectrales
Infrarouge (base) : 1690 cm-1 v CO
1670 cm-1 v CN
3150, 3310 cm-1 v NH2
STADE B : 9-diéthylaminoéthyl 2-(4-tolyl)imidazo [1 ,2-a] benzimidazole dibromhydrate
Le bromhydrate obtenu au stade A est porté à ébullition dans de l'acide bromhydrique concentré pendant 2 heures. Refroifir le milieu réactionnel et placer une nuit au réfrigérateur. Essorer le produit du titre, laver à l'acétone et recristalliser dans l'éthanol.

Point de fusion : 2390C
Composition centésimale
Calculée : C 52,0 H 5,6 Br 31,4 N 11,0
Trouvée : C 52,2 H 5,5 Br 31,2 N 11,1
Caractéristiques spectrales :
Infrarouge (base) : 1615, 1605, 1508 cm-l v C=C, v C=N
Résonance Magnétique Nucléaire : 1H, (CDCl3) s = 0,76 ppm ; 6H, triplet, 2(CH2CH?) 8 = 2,18 ppm ; 3H, singulet, C6H4-CH1 8 = 2,45 ppm ; 4H, quadruplet, 2(CH2-CH3) 6 = 7,15-7,48 ppm ; massif, 9H, aromatiques
N.B. : un second jet de bromohydrate (0,35 g) peut être obtenu par
alcalinisation des eaux mères suivie d'une chromatographie sur
colonne de la base et transformation de celle ci en sel.

EXEMPLE 12 2-TERT.BUTYL 9-(2-MORPHOLINOETHYL) IMIDAZO [1 ,2-a] BENZIMIDAZOLE,
DIBROMHYDRATE
STADE A : 2-amino 1-(2-morpholinoéthyl)3-pivaloyl méthyl benzimidazolium
bromhydrate
Une solution chaude de 2-amino 1-morpholino éthyl benzimidazole dans 25 ml d'éthanol est mélangée avec 1,35 g (10 mmole) de bromopinacolone, portée à reflux 10 minutes, abandonnée 3 heures à température ambiante et diluée deux fois à l'acétone.

Le précipité formé est filtré, lavé à l'acétone pour donner le produit du titre.

Rendement : 87%
Point de fusion : 195-1960C (décomposition)
Composition centésimale
Calculée : C 53,6 H 6,9 Br 18,8 N 13,2
Trouvée : C 53,5 H 6,7 Br 19,0 N 13,4
Caractéristiques spectrales
Infrarouge (base) : 1665 cE-1 v C=N
1715 cm-1 v CO
STADE B : 2 tert.butyl 9-morpholino éthyl imidazo [1,2-a
benzimidazole, chlorhydrate
Le bromhydrate obtenu au stade A est chauffé à reflux dans l'acide chlorhydrique concentré pendant 30 minutes. La solution est refroidie et neutralisée avec une solution aqueuse d'ammoniaque. Le milieu réactionnel est extrait au benzène et l'extrait est séché sur sulfate de sodium. Faire passer ensuite un courant d'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à l'acidité.

Le précipité formé est filtré et recristallisé dans l'éthanol.

Rendement : 87%
Point de fusion : 263264CC (décomposition)
Composition centésimale
Calculée : C 57,1 H 7,1 Br 17,8 N 14,0
Trouvée : C 57,0 H 6,9 Br 17,5 N 14,2
Caractéristiques spectrales
Infrarouge (base) : 1505, 1600, 1620 cm-1 v C=C v C=N
EXEMPLE 13 : 2-TERT.BUTYL 9-(2-MORPHOLINO ETHYL) IMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE,
BROMHYDRATE
En procédant comme dans l'exemple 12, mais en remplaçant au stade B le courant d'acide chlohydrique gazeux par le courant d'acide bromhydrique gazeux, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 294-2950C
Composition centésimale
Calculée : C 46,7 H 5,8 Br 32,4 N 11,5
Trouvée : C 46,5 H 6,0 Br 32,4 N 11,6
EXEMPLE 14 : 2-TERT.BUTYL 9-(3-DIMETHYLAMINOPROPYL) IMIDAZO [1,2-al BENZIMIDAZOLE,
DICHLORHYDRATE
STADE A : 2-Amino 1-(3-diméthylaminopropyl) 3-pivaloylméthyl
benzimidazolium
Mettre à réagir 10 mmol (2,18 g) de 2-amino 1-diméthylaminopropyl benzimidazole et 10 mmol (1,35 ml) de bromopinacoline dans 70 ml d'acétone.

Recristallisation : éthanol/acétone/éther
Rendement : 90%
Point de fusion : 197-1980C (décomposition)
Composition centésimale
Calculée : C 54,4 H 7,4 Br 20,1 N 14,1
Trouvée : C 54,2 H 7,4 Br 19,8 N 14,1
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1720 cm-1 v CO
1660 cm-1 v C=N
3050, 3250 cm-1 v NH
STADE B : 2-tert.butyl 9-(3-diméthylaminopropyl) imidazo [1,2-a]
benzimidazole
Porter à reflux 3 mmol du bromhydrate obtenu au stade A et 4 g de carbonate de sodium dans 25 ml d'éthanol pendant 25 minutes. Evaporer et traiter le résidu à deux reprises par 10 ml de chloroforme et passer les solutions chloroformiques obtenues sur une colonne d'alumine. Evaporer l'éluat. On obtient le produit du titre sous forme d'huile.

Rendement : 90%
Composition centésimale
Calculée :.C 72,4 H 8,8 N 18,8
Trouvée : C 72,2 H 8,7 N 18,9
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1510, 1605, 1625 cm-1 v (C=C) v (C=N)
STADE C : 2-tert.butyl 9-(3-diméthylaminopropyl) imidazo [1,2-a]
benzimidazole, dichlorhydrate
Dissoudre l'huile obtenue au stade B dans 15 ml d'éther anhydre et acidifier par l'éther chlorhydrique. Filtrer le précipité obtenu et purifier par reprécipitation par éther d'une solution éthanolique.

Rendement : 92%
Point de fusion : 258-2590C
Composition centésimale :
Calculée : C 58,2 H 7,6 CL 19,1 N 15,1
Trouvée : C 57,9 H 7,8 Cl 18,8 N 15,2
EXEMPLE 15 : 2-TERT.BUTYL 9-(3-DIMETHYLAMINOPROPYL) IMIDAZO [1,2-al BENZIMIDAZOLE, DIPERCHLORATE
En procédant comme dans l'exemple 14, mais en remplaçant au stade C l'acide chlohydrique par l'acide perchlorique, on obtient le produit du titre
Point de fusion : 236-2370C
Composition centésimale
Calculée : C 43,3 H 5,7 Cl 14,2 N 11,2
Trouvée :C 43,2 H 5,5 Cl 14,0 N 11,0
EXEMPLE 16 : 9-(2-MORPHOLINO ETHYL) 2-(4-HYDROXYPHENYL) IMIDAZO t1,2-a] BENZIMIDAZOLE,
DICHLORHYDRATE
Stade A : 9-(2-morpholino éthyl) 2-(4-hydroxy phényl) imidazo [1,2-a]
benzimidazole
Un mélange de 2-amino l-(2-morpholino éthyl) benzimidazole (10 mmol 2,46 g) et de bromure de 4-hydroxyphénacyle (10 mmol ; 2,15 g) (obtenu par bromuration de la para hydroxyacétophénone avec du bromure cuivrique dans un mélange chloroforme-acétate d'éthyle) est porté à reflux dans 10 ml de diméthylformamide pendant 1 heure. Après refroidissement, le mélange est versé dans 50 ml d'eau et alcalinisé par de l'ammoniaque. L'huile fournie est séparée, traitée à l'eau.Le résidu cristallisé est filtré, séché et recristallisé dans l'éthanol.

Rendement : 52%
Point de fusion : 228-229OC
Composition centésimale :
Calculée : C 69,6 H 6,1 N 15,5
Trouvée : C 69,5 H 6,2 N 15,5
Caractéristiques sPectrales
Infrarouge : 3350-3200 cm 1 v OH
1500, 1600, 1605 cm-1 v C:C v C=N
Résonance Magnétique Nucléaire : 1H, (CDCl3) 8 = 2,48 ppm ; triplet, 4H, N(CH2)2 morpholine 8 = 2,78 ppm ; triplet, 2H, CH,-(morpholine) 8 = 3,56 ppm ; triplet, 4H, (CH2)20 8 = 4,26 ppm ; triplet, 2H, N-CH > -CH2-morpholine 6 = 6,85-7,45 ppm ; multiplet, 9H, aromatiques
Stade B : 9-(2-morpholino éthyl) 2-(4-hydroxy phényl) imidazo [1,2-a]
benzimidazole, dichlorhydrate
Chauffer 5 mmol (1,81 g) de la base obtenue au stade A dans 10 ml d'éthanol et acidifier par une solution isopropanolique d'acide chlorhydrique. Refroidir, filtrer, laver à l'éthanol et à l'acétone et recristalliser dans un mélange éthanol/eau.

Rendement : 81%
Point de fusion : 276-2770C
Composition centésimale :
Calculée : C 57,9 H 5,6 Cl 16,3 N 12,9
Trouvée : C 57,7 H 5,5 Cl 16,0 N 12,8
Ce produit peut également être obtenu en utilisant le mode opératoire de l'exemple 11, mais en remplaçant au stade A : - le bromure de 4-méthyl phénacyle, par le
bromure de 4-méthoxy phénacyle, et le - 2-amino 1-[(2-diéthylamino) éthyl]benzimidazole, par le
2-amino i- [ (2-morpholino) éthyl]benzimidazole.

La réaction de cyclisation dans l'acide bromhydrique bouillant s'accompagne de la saponification du groupement méthoxy et l'on obtient alors le bromhydrate.

EXEMPLE 17 = 9- ( 2-MORPHOLINOETHYL) 2- ( 3-HYDROXYPHENYL) IMIDAZO ttS2-a] BENZ IMIDAZOLE,
DIBROMHYDRATE
En procédant comme dans l'exemple 11, mais en remplaçant au stade A - le bromure de 4-méthyl phénacyle, par le
bromure de 3-méthoxy phénacyle, et le - 2-amino l-(2-diéthylaminoéthyl)benzimidazole, par le
2-amino 1-(2-morpholinoéthyl)benzimidazole, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 275-2770C
Composition centésimale
Calculée : C 48,1 H 4,6 Br 30,5 N 10,7
Trouvée : C 48,2 H 4,5 Br 30,2 N 10,5
EXEMPLES 18 A 24 :
En procédant comme dans l'exemple 11, mais en utilisant comme matières premières - les dérivés du benzimidazole correctement substitués, - les halogènures d'aroyle méthyle correctement substitués, on obtient
EXEMPLE 18 : 9-DIETHYLAMINOETHYL 2-(3 ,4-DIMETHOXYPHENYL) IMIDAZO [1,2-a3 BENZIMIDAZOLE,
SULFATE
Point de fusion : 248-2490C (décomposition)
Composition centésimale :
Calculée : C 56,3 H 6,2 N 11,4 S 6,5
Trouvée :C 56,2 H 6,0 N 11,5 S 6,3
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1510, 1600, 1610 cm-1 v (C=C v C=N)
Résonance Magnétique Nucléaire : (CDCl3) 8 = 0,92 ppm ; triplet, 6H, 2(OCH3) 8 = 2,54 ppm ; quadruplet, 4H, 2(CH2-CH3) 8 = 2,88 ppm ; triplet, 2H, CH2CH > N(Et)2 8 = 4,20 ppm ; triplet, 2H,CH,CH2N(Et)2
EXEMPLE 19 9-DIETTYLAMINOETHYL 2-(3 ,4-DIHYDROXYpHENYL) IMIDAZO [1,2-al BENZIMIDAZOLE,
DINITRATE
Point de fusion : 198-1990C (décomposition)
Composition centésimale :
Calculée :C 51,4 H 5,3 N 17,1
Trouvée : C 51,2 H 5,4 N 17,2
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1510, 1590, 1605 cm-1 v C=C v C=N
3200-3350 cm-1 v OH
EXEMPLE 20 : 9-(2-DIETHYLAMINOETHYL) 2-(3,4-DIHYDROXYPHENYL)IMIDAZO [1,2-a] BENZ IMIDAZOLE, CHLORHYDRATE
Point de fusion : 276-2780C
Composition centésimale :
Calculée : C 57,7 H 6,0 Cl 16,2 N 12,8
Trouvée : C 57,5 H 6,3 CL 16,6 N 13,0
Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 1510, 1590, 1605 cm-1 v C=C v C=N
3200-3350 cm-1 v OH
EXEMPLE 21 : 9-(2-PIPERIDINOETHYL) 2-(3,4-DIHYDROXYPHENYL)IMIDAZO [1,2-a]
BENZIMIDAZOLE, DIBROMHYDRATE
Point de fusion : 297-298oC (décomposition)
Composition centésimale
Calculée : C 49,1 H 4,9 Br 29,7 N 10,4
Trouvée :C 48,9 H 5,2 Br 29,5 N 10,3
EXEMPLE 22 : 9-(2-PIPERIDINOETHYL) 2-(3,4-DIHYDROXYPHENYL)IMIDAZO tl,2-a] BENZ IMIDAZOLE, DINITRATE
Point de fusion : 215-2160C
Composition centésimale
Calculée : C 52,6 H 5,2 N 16,7
Trouvée : C 52,4 H 5,2 N 16,7
Caractéristiques spectrales :
Infrarouge (base) : 1500, 1595, 1605 cm-1 v C=C v C=N
3200-3600 cm-1 v OH
EXEMPLE 23 9-(2-PIPERIDINOETHYL) 2-(3,4-DIHYDROXYPHENYL)IMIDAZO [1,2-a]
BENZIMIDAZOLE, DICHLORHYDRATE
Point de fusion : 293-2940C
ComPosition centésimale
Calculée :C 58,8 H 5,8 Cl 15,8 N 12,5
Trouvée : C 58,6 H 5,8 Cl 15,7 N 12,7
EXEMPLE 24 : 9-(2-DIETHYLAMINOETHYL)2-( 1-METHYL 2-BENZIMIDAZOLYL)IMIDAZO [1 ,2-a]
BENZIMIDAZOLE, DIBROMHYDRATE, HYDRATE
Point de fusion : 280-2810C
Composition centésimale :
Calculée : C 48,8 H 5,3 Br 28,2 N 14,9
Trouvée : C 48,6 H 5,5 Br 28,4 N 14,7
EXEMPLE 25 : 9-(2-DIETHYLAMINOETHYL)2-(2-THIENYL)IMIDAZO[1,2-a]BENZIMIDAZOLE,
DIPERCHLORATE
Point de fusion : 139-1400C
Caractéristiques spectrales :R.M.N 1H (CF3 COOD) 8 = 1,00 ppm ; 6H, triplet, 2CH3 8 = 3,14 ppm ; 4H, quadruplet, 2 CH?-CH3 8 = 3,49 ppm ; 2H, triplet, CH?N-(CH2CH3)2 8 = 4,60 ppm ; 2H, triplet,CH?CH2N(CH2CH3)2
EXEMPLE 26 = 9-(2-DIETHYLAMINOETHYL)2-(2-THIENYL)IMIDAZO[1,2-a]BENZIMIDAZOLE, PHOSPHATE
Point de fusion : 188-1890C (décomposition)
Caractéristiques spectrales :R.M.N 1H (CF3 COOD) 8 = 1,10 ppm ; 6H, triplet, 2CH3 8 = 3,18 ppm ; 4H, quadruplet, 2 CH?-CH3 8 = 3,53 ppm ; 2H, triplet, CH?N-(CH2CH3)2 8 = 4,70 ppm ; 2H, triplet, CH?CH2N(CH2CH3)2
EXEMPLE 27 : 9-(2-PIPERIDINOETHYL)2-(2-THIENYL)IMIDAZO[1,2-a]BENZIMIDAZOLE,
DIBROMHYDRATE
Point de fusion : 295,5-2960C (décomposition)
Composition centésimale :
Calculée :C 46,9 H 4,7 Br 31,2 N 10,9 S 6,3
Trouvée : C 47,0 H 4,9 Br 30,9 N 10,9 S 6,3
Caractéristiques spectrales
Infrarouge (base) : 1500, 1600, 1615 cm-1 v C=C v C=N
3200-3600 cm-1 v OH
EXEMPLE 28 : 9-(2-PIPERIDINOETHYL)2-(2-THIENYL)IMIDAZO[1,2-a]BENZIMIDAZOLE, SULFATE
Point de fusion : 265-2660C (décomposition)
Composition centésimale :
Calculée :C 53,5 H 5,4 N 12,5 S 14,3
Trouvée : C 53,4 H 5,7 N 12,7 S 14,5
EXEMPLE 29 : 9-(2-PIPERIDINOETHYL)2-(5-BROffO 2-THIENYL) IMIDAZO [1 ,2-a] BENZIMIDAZOLE, D ICHLORHYDRATE
STADE A : 2-amino 3-(5-bromo 2-thénoyl méthyl) 1-(2-pipéridino
éthyl)benzioidazole, bromhydrate
Ajouter une solution de 5-bromo 2-bromoacétyl thiophène (5,68 g, 20 mmol) dans 30 ml d'éther à une solution chaude de 2-amino 1-(2-pipéridino éthyl) benzimidazole (4,88 g, 20 mmol) dans 150 ml d'acétone. Agiter et maintenir à température ambiante pendant cinq heures. Essorer le précipité, laver à l'acétone puis à l'éther pour obtenir le produit du titre.

Rendement : 82%
Point de fusion : 1850C (décomposition)
Composition centésimale :
Calculée : C 45,4 H 4,6 Br 30,2 N 10,6 S 6,1
Trouvée : C 45,3 H 4,8 Br 30,6 N 10,7 S 6,5
Caractéristiques spectrales
Infrarouge (base) : 1680 cm-1 v C=N
1695 cm-1 v CO
3120, 3315 cm-1 v NH2
STADE B : 9-(2-piperidinoéthyl) 2-(5-bromo 2-thiényl) imidazo [1,2-a]
benzimidazole, dichlorhydrate
Le bromhydrate obtenu au stade A est porté à fusion 20 minutes à 19O0C.

Après refroidissement, le produit obtenu est traité par 10 ml d'ammoniaque et extrait au benzène. Les phases organiques sont réunies, concentrées et passées sur une colonne d'alumine que l'on élue au benzène. Acidifier l'éluant par une solution d'éther chlorhydrique. Le précipité formé est essoré, lavé à l'acétone puis à l'éther et recristallisé dans méthanol.

Rendement : 72%
Point de fusion : 240-241 C (décomposition)
ComDosition centésimale
Calculée : C 47,8 H 4,6 Br 15,9 Cl 14,1 N 11,2 S 6,4
Trouvée : C 47,6 H 4,7 Br 15,8 Cl 14,3 N 11,0 S 6,2
Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 1503, 1595, 1615 cm-1 v C=C v C=N
EXEMPLE 30 : 2-(5-BROMO 2-THIENYL) 9(2-MORPHOLINO ETHYL)IMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE,
DICHLORHYDRATE
STADE A = Bromhydrate de 2-ainino 3-(5-bromo 2-thénoyl méthyl) 1-(2
morphol ino éthyl)benzimidazole
Dissoudre 2,46 g (10 mmol) de 2-amino 1-(2-morpholino éthyl)benzimidazole dans 120 ml d'acétone sous chauffage. Ajouter ensuite le 5-bromo 2bromoacétyl thiophène. Après agitation, abandonner à température ambiante 3 à 4 heures. Le précipité de bromhydrate de 2-amino 3-(5-bromo 2-thénoyl méthyl)1-(2-morpholinoéthyl)benzimidazole est filtré, lavé à deux reprises par 20 ml d'acétone et à l'éther (20 ml) pour obtenir 4,7 g du produit du titre.

Rendement : 88%
Point de fusion : 207-2080C
Composition centésimale
Calculée : C 43,0 H 4,2 Br 30,1 N 10,6 S 6,1
Trouvée : C 43,3 H 4,3 Br 30,5 N 10,5 S 5,9
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1690 cm-1 v C=O
1680 cm-1 v C=N
3120, 3310 cm-1 v NH2
STADE B : 2-(5-bromo 2-thiényl) 9- 9-(2-morpholinoéthyl)imidazo[1,2-a]
benzimidazole
Le bromhydrate obtenu au stade A est porté au reflux 9 heures dans 50 ml d'eau en présence de 2,1 g d'hydrogénocarbonate de sodium. L'huile formée est extraite à trois reprises par 15 ml de chloroforme ; les phases organiques sont réunies et concentrées par évaporation puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne d'alumine éluée au chloroforme. La première fraction est constituée du produit du titre.

Point de fusion : 1870C
Composition centésimale
Calculée : C 52,9 H 4,4 Br 18,5 N 13,0 S 7,4
Trouvée : C 53,0 H 4,5 Br 18,2 N 13,3 S 7,2
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1500, 1595, 1620 cm-1 v C:C v C=N
Caractéristiques spectrales : R.M.N (CDCl3) 8 = 2,46 ppm ; triplet, 4H,.N(CH2)2 (morpholine) 6 = 2,76 ppm ; triplet, 2H, CH?-Morpholine 8 = 3,56 ppm ; triplet, 4H, (CH2)20 (morpholine) 8 = 4,22 ppm ; triplet, 2H, CH?CH2-Morpholine
STADE C :Dichlorhydrate de 2-(5-bromo 2-thiényl)9-(2-morpholinoéthyl)
imidazo [1 , 2-ai benzimidazole
La base obtenue au stade précédent est dissoute dans l'acétone (6 mmol pour 50 ml) laquelle est acidifié par de l'acide chlorhydrique concentrée.

Trente minutes plus tard, le précipité formé est filtré, lavé à l'acétone et à l'éther.

Rendement : 91%
Point de fusion : 237-2380C (décomposition)
Composition centésimale
Calculée : C 45,3 H 4,2 Br 15,8 Cl 14,1 N 11,1 S 6,4
Trouvée : C 45,0 H 4,3 Br 15,4 Cl 14,4 N 11,4 S 6,2
EXEMPLE 31 :
DIBROMHYDRATE DE 2-(2-FURYL)9-(2-N,N DIETHYLAMINOETHYL) IMIDAZO[ 1,2-a] BENZ IMIDAZOLE
En procédant comme dans l'exemple 30, mais en remplaçant 1- au stade A - le 2-amino 1-(2-morpholinoéthyl)benzimidazole par
le 2-amino 1-(2-N,N diéthylaminoéthyl)benzimidazole - et le 5-bromo 2-bromoacétyl thiophène par
le 2-bromoacétyl furanne 2- au stade C - l'acide chlorhydrique par l'acide bromhydrique, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 269-27O0C (décomposition)
Caractéristiques spectrales : R.M.N 1H (CF3COOH) 8 = 1,04 ppm ; triplet, 6H, (2CH3) 8 = 3,10 ppm ; quadruplet, 4H, (2CH2) 8 = 3,48 ppm ; triplet, 2H, CH2N(Et)2 8 = 4,90 ppm ; triplet, 2H, CHCH2N(Et)2
EXEMPLE 32
SULFATE DE 2-(2-FURYL)9-(2-N,N DIETHYLAMINOETHYL)IMIDAZO[1,2-a BENZ IMIDAZOLE
En procédant comme dans l'exemple 31, mais en remplaçant au stade C l'acide bromhydrique par l'acide sulfurique, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 239-2400C (décomposition)
Composition centésimale
Calculée : C 54,3 H 5,7 N 13,3 S 7,6
Trouvée : C 54,3 H 6,0 N 13,5 S 8,0
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1500, 1595, 1620 cm-1 v C=C v C=N
EXEMPLE 33
DIBROMHYDRATE DE 2-(2-FURYL)9-(2-MORPHOLINOETHYL)IMIDAZO[1,2-a] BENZ IMIDAZOLE
En procédant comme dans l'exemple 30, mais en remplaçant au stade A le 5bromo 2-bromoacétyl thiophène par le 2-bromoacétyl furanne et au stade C l'acide chlorhydrique par l'acide bromhydrique, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 263-264 C (décomposition)
Composition centésimale :
Calculée : C 45,6 H 4,5 Br 32,1 N 11,3
Trouvée : C 45,8 H 4,6 Br 31,9 N 11,5
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1500, 1600, 1630 cm-1 v C=C v C=N
Caractéristiques spectrales : R.M.N 1H (CDCl3) 8 = 2,48 ppm ; triplet, 4H, N(CH2)2 Morpholine 8 = 2,79 ppm ; triplet, 2H,CH7-Morpholine 8 = 3,57 ppm ; triplet, 4H, (CH2)20 (Morpholine) 8 = 4,26 ppm ; triplet, 2H, CHCH2 Morpholine
EXEMPLE 34 :
DICHLORHYDRATE DE 9-BENZYL 2-DIETHYLAMINOMETHYL IMIDAZO[1,2-a]
BENZIMIDAZOLE
STADE A = 9-Benzyl 2-diéthylaminométhyl 3-éthoxy carbonyl imidazo[1,2-a
benzimidazole
Ajouter 1,04 ml (10 mmole) de diéthylamine à une solution chaude de 9benzyl 2-bromométhyl 3-éthoxycarbonyl imidazo[1,2-a] benzimidazole (2,01 g, 5 mmole) préparé comme décrit pour les analogues alkylés dans Khim.

Farm. ZH 88, 22 (7), 815-9 dans 20 ml de benzène. Porter une heure au reflux, refroidir. Eliminer le précipité formé, évaporer le benzène et le résidu est recristallisé par de l'hexane pour donner le produit du titre.

Rendement : 96%
Point de fusion : 44-450C
Composition centésimale
Calculée : C 71,3 H 7,0 N 13,9
Trouvée : C 71,3 H 7,2 N 114,1
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1700 cm-1 v C=0
1490, 1590, 1605 cm-1 v C=C v C=N
STADE B : Dichlorhydrate de 9-benzyl 2-diéthylaminométhyl imidazo[ 1,2-a] benz imidazole
Le produit obtenu au stade précédent est dissous dans 35 ml d'acide bromhydrique concentré et porté au reflux pendant 10 heures. Après refroidissement, alcaliniser jusque pH 8-9 par de l'ammoniaque. Extraire au chloroforme et passer le résidu sur une colonne d'alumine. Eluer au chloroforme. L'huile obtenue après évaporation du solvant est dissoute dans 20 ml d'acétone et la solution obtenue est acidifiée par de l'éther chlorhydrique.Abandonner deux heures et filtrer le précipité formé laver à l'acétone et purifier en reprécipitant à l'éther une solution éthanolique.

Rendement : 61%
Point de fusion : 215-2160C (décomposition)
Composition centésimale :
Calculée : C 57,1 H 6,9 Cl 16,1 N 12,7
Trouvée : C 57,3 H 7,2 Cl 15,7 N 12,5
Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 1620, 1600, 1490 cm-1 v C=C v C=N
EXEMPLE 35 :
DIBROMHYDRATE DE 2,9-DIMETHYL 3-(y DIMETHYLAMINO PROPOXY CARBONYL) IMIDAZOtt,2-alBENZIMIDAZOLE
STADE A : 2,9-diméthyl 3-trichloroacétyl imidazo[ 1 ,2-aJ benzimidazole
Verser goutte à goutte 5,45 g (30 mmole) de chlorure de trichloracétyle fraîchement distillé à une solution bouillante de 2,9-diméthyl imidazo [1,2-a]benzimidazole (3,7 g ; 20 mmole) - obtenu comme décrit dan Khim.

Geterotsikl Soedin ; 86 ; (7) ; 918-925 - dans 50 ml dixylène sous agitation vigoureuse pendant 20 à 30 minutes. Le mélange ensuite est porté à reflux pendant deux heures jusqu'à ce que le produit initialement précipité soit complètement dissous. Refroidir et filtrer. Concentrer les eaux mères et ajouter de l'éther de pétrole. Joindre le précipité formé au précédent et réitérer l'opération. Les précipités réunis sont traités par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis recristallisés de l'acétate d'éthyle.

Rendement : 76%
Point de fusion : 187-1880C (décomposition)
Composition centésimale :
Calculée : C 47,2 H 3,0 Cl 32,2 N 12,7
Trouvée : C 47,6 H 3,1 Cl 32,0 N 12,9
Caractéristiques spectrales =
Infrarouge : 1635 cm-1 v C=0
STADE B : Dibromhydrate de 2,9-diméthyl 3-(y diméthylamino propoxy
carbonyl) imidazo[ 1,2-a] benzimidazole
L'alkoxyde de sodium (obtenu à partir de 0,5 g de sodium et de 2,5 ml (20 mmol) de y diméthylaminopropanol dans 40 ml de benzène) est ajouté goutte à goutte à une suspension de 2,31 g (7 mmol) de la trichlorocétone obtenue au stade précédent dans 30 ml de benzène. Chauffer ce mélange jusqu'à disparition des cristaux de cétone.Evaporer, traiter le résidu par 20 ml d'eau et extraire à trois reprises par 10 ml de chloroforme. Concentrer les phases organiques et purifier par passage sur colonne d'alumine (éluant : chloroforme) pour obtenir 2 g (rendement 91%) de 3-(y diméthylamino propoxy carbonyl)2,9-diméthylimidazo[1,2-a]benzimidazole.

L'huile ainsi obtenue est dissoute dans 25 ml d'acétone et la solution est acidifiée par de l'acide bromhydrique concentré. Recueillir le précipité et laver à l'acétone at à l'éther.

Point de fusion : 1980C
Composition centésimale
Calculée : C 42,9 H 5,1 Br 33,6 N 11,8
Trouvée : C 42,7 H 5,0 Br 32,3 N 11,8
Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 1700 cm-1 v C=0
EXEMPLE 36 :
DICHLORHYDRATE DE 3-DIETHYLAMINOMETHYL 2,6, 7-TRIMETHYL 9-ETHYLIMIDAZO [1 ,2-a]BENZIMIDAZOLE
STADE A : 3-Diéthylaminométhyl 2,6,7-triméthyl 9-éthylimidazo[1,2-a]
benzimidazole
Une solution de 1,5 g (6,5 mmole) 2,6,7-triméthyl 9-éthyl imidazo[l,2-a] benzimidazole dans 8 ml d'éthanol est mélangée à 0,6 ml (7,5 mmol) de formol à 40% et de diéthylamine (0,76 ml ; 7,5 mmole). Agiter à température ambiante.Une fois la réaction achevée (vérifier par chromatographie couche mince), évaporer, laver le résidu à l'eau, sécher et recristalliser dans l'éther de pétrole.

Rendement : 93%
Point de fusion : 1170C
Composition centésimale
Calculée : C 73,0 H 9,0 N 18,0
Trouvée : C 73,2 H 9,0 N 17,9
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1500, 1595, 1605 cm-1 v C=C v C=N
STADE B : Dichlorhydrate de 3-diéthylamino 2,6,7-triméthyl 9
éthylimidazo[1 ,2-a] benzimidazole
Dissoudre 1,86 g (6 mmol) de la base obtenue au stade A dans 20 ml d'acétone et ajouter de l'acide chlorhydrique concentré. Une huile apparaît qui par trituration, permet l'obtention d'un précipité, purifié par reprécipitation par l'éther d'une solution éthanolique.

Rendement : 92%
Point de fusion : 130-1350C (décomposition)
Composition centésimale :
Calculée : C 59,2 H 7,9 Cl 18,4 N 14,5
Trouvée : C 59,1 H 8,0 Cl 18,2 N 14,6
EXEMPLE 37 :
DICHLORHYDRATE DE 3-DIMETHYLAMINOMETHYL 2-PHENYL 9-ETHYLIMIDAZO [1 ,2-a] BENZ IMIDAZOLE
En procédant comme dans l'exemple 36, mais en remplaçant d'une part le 2,6,7-triméthyl 9-éthyl imidazo [1,2-a] benzimidazole (obtenu par un procédé identique à celui décrit par l'homologue 9-méthyl dans Khim
Geterstskil. Soedin 86 ; 7 ; 918-925) et d'autre part la diéthylamine par la diméthylamine, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 159-16O0C (décomposition)
Composition centésimale
Calculée : C 61,4 H 6,2 Cl 18,1 N 14,3
Trouvée : C 61,2 H 6,2 Cl 18,0 N 14,2
EXEMPLE 38 :
DICHLORHYDRATE DE 3-PIPERIDINOMETHYL 2-PHENYL 9-ETHYLIMIDAZO [1,2-a)
BENZIMIDAZOLE
En procédant comme dans l'exemple 37, mais en remplaçant la diméthylamine par la pipéridine, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 154-1550C (décomposition)
Composition centésimale :
Calculée : C 64,0 H 6,6 Cl 16,4 N 13,0
Trouvée : C 64,2 H 6,6 Cl 16,1 N 13,3
EXEMPLE 39 :
DICHLORHYDRATE DE 2-METHYL 9-(2-MORPHOLINOETHn) 3-(-CHLOROBENZOYL) IMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE
STADE A : Bromure de 2-azaino 4-(4-chlorophénacyl)1-(2-morpholionoéthyl)
benzimidazolium
Une solution de 2,33 g (10 mmole) de bromure de 4-chlorophénacyle dans 25 ml d'acétone est ajoutée à une solution chaude de 2-amino 1-(2- morpholinoéthyl)benzimidazole (2,46 g ; 10 mmol) dans 75 ml d'acétone. Le mélange est agité, porté à ébullition pendant 5 minutes et maintenu à température ambiante.Trois heures plus tard apparaît un précipité du produit du titre qui est filtré et lavé à l'acétone et à l'éther.

Rendement : 95%
Point de fusion : 193-1940C
Composition centésimale
Calculée : C 52,6 H 5,0 Br 16,6 Cl 7,4 N 11,7
Trouvée : C 52,5 H 5,1 Br 16,2 Cl 7,7 N 11,9
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1700 cm-1 v C=O
1680 cm-1 v C=C
3170 cm-1 v MH2
STADE B : 2-Méthyl 9-(2-morpholinoéthyl) 3-(4-chlorobenzoyl)imidazo
[1,2-al benzimidazole 2,4 g de produit obtenu au stade A sont mis en suspension dans 25 ml d'anhydride acétique et maintenus à température ambiante 24 heures. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé au bain-marie jusqu'à dissolution du précipité formé puis porté à reflux 10 minutes.Après refroidissement la solution est versée dans 100 ml d'eau et, après décomposition de l'excès d'anhydride acétique par de l'ammoniaque, extraite à deux reprises au benzène. Les extraits réunis sont concentrés et passés sur une colonne d'alumine (éluant : benzene). L'éluant est évaporé pour donner le produit du titre.

Rendement : 86%
Point de fusion : 147-1480C
Composition centésimale
Calculée : C 65,3 H 5,5 Cl 8,4 N 13,3
Trouvée : C 65,4 H 5,7 Cl 8,2 N 13,0
Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 1500, 1595, 1625 cm-1 v C=C v C=N
1640 cm-1 v CO
STADE C : Dichlorhydrate de 2-méthyl 9-(2-morpholionéthyl) 3-(4
chlorobenzoyl) imidazo t1,2-a] benzimidazole 1,7 g de base obtenue au stade B est dissous dans 30 ml d'acétone et acidifié par de l'acide chlorhydrique concentré : le précipité du titre est séparé par filtration et recristallisé dans l'éthanol.

Rendement : 89%
Point de fusion : 235-2360C
Composition centésimale
Calculée : C 55,7 H 5,1 Cl 21,5 N 11,3
Trouvée : C 55,4 H 5,1 Cl 21,1 N 11,4
EXEMPLE 40
DICHLORHYDRATE DE 2-METHYL 9-(2-PIPERIDINOETHYL)3-(2-FUROYL)IMIDAZO[1,2-a] BENZ IMIDAZOLE
En procédant de la même façon que dans l'exemple 39, mais en remplaçant, au stade A le bromure de 4-chloro phénacyle par le bromure de 2-furoyl méthyle, et le 2-amino 1-(2-morpholinoéthyl)benzimidazole par le 1-amino l-(2-pipéridinoéthyl)benzimidazole, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 227-228OC
Composition centésimale
Calculée : C 58,8 H 5,8 Cl 15,8 N 12,5
Trouvée : C 58,6 H 5,7 Cl 15,5 N 12,7
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1495, 1600, 1610 cm-1 v C=C v C=N
1625 cm-1 v CO
EXEMPLE 41
DICHLORHYDRATE DE 2-METHYL 9-(2-PIPERIDINO ETHYL) 3-(2-THENOYL)IMIDAZO [1 ,2-a] BENZIMIDAZOLE
STADE A :Bromure de -amino 1-(2-pipéridino éthyl) 3-(2 thénoylméthyl) benzimidazolium
Une solution éthérée de 2-bromoacétyl thiophène (obtenu par bromuration du 2-acétyl thiophène (1,9 g , 15 mmol) par 0,8 ml (15 mmol) de brome dans 10 ml de dioxanne et 15 ml d'éther) est ajoutée à une solution chaude de 2amino 1-(2-pipéridino éthyl) benzimidazole (2,44 g ; 10 mmol) dans 100 ml d'acétone. Agiter et maintenir à température ambiante. Le lendemain, le précipité du titre est recueilli par filtration, lavé à l'acétone et à l'éther.

Rendement : 94%
Point de fusion : 1980C (décomposition)
Composition centésimale
Calculée : C 53,3 H 5,6 Br 17,6 N 12,5 S 7,2
Trouvée : C 53,5 H 5,6 Br 17,4 N 12,3 S 7,0
Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 1685 cm-1 v C=O
1675 cm-1 v C=M
3210, 3340 cm-1 v MH2
STADE B : 2-Méthyl 9-(2-pipéridino éthyl)3-(2-thénoyl) imidazo[ 1 ,2-a] benz imidazole
Le bromure obtenu au stade A est porté à reflux dans 15 ml d'anhydride acétique jusqu a dissolution complète. Refroidir et verser dans 50 ml d'eau froide. Neutraliser par une solution de carbonate de sodium et extraire à deux reprises par 10 mi de chloroforme.Réunir les phases organiques, passer sur une colonne d'alumine et évaporer. Recristalliser le résidu dans l'acétate d'éthyle.

Rendement : 92%
Point de fusion : 125-126 C (décomposition)
Composition centésimale :
Calculée : C 67,5 H 6,2 N 14,3 S 8,2
Trouvée : C 67,6 H 6,4 N 14,3 S 8,0
Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 1510, 1590, 1605 cm-1 v C=C v C=N
1625 cm-1 v C=0
STADE C : Dichlorhydrate de 2-méthyl 9-(2-pipéridino éthyl)3-(2
thénoyl)imidazo[1 ,2-aJ benzimidazole
Dissoudre 4 mmol du produit obtenu au stade précédent dans 20 ml d'acétone. Acidifier par l'acide chlorhydrique concentré. Filtrer et recristalliser dans l'éthanol.

Rendement : 87%
Point de fusion : 2320C (décomposition)
Composition centésimale :
Calculée : C 56,8 H 5,6 Cl 15,2 N 12,0 S 6,9
Trouvée : C 56,3 H 5,5 Cl 15,6 N 12,2 S 7,0
EXEMPLE 42
SULFATE DE 2-METHYL 9-(2-PIPERIDINO ETHYL) 3-(2-THENOYL)IMIDAZO t1,2-a] BENZ IMIDAZOLE
En procédant comme dans l'exemple 41, mais en remplaçant au stade C l'acide chlorhydrique par l'acide sulfurique, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 240-241 C (décomposition)
Composition centésimale
Calculée : C 53,9 H 5,3 N 11,4
Trouvée : C 53,8 H 5,3 N 11,3
EXEMPLE 43
DICHLORHYDRATE DE 2-METHYL 9-(2-MORPHOLINOETHYL) 3-(5-BROMO 2
THENOYL)IMIDAZO [1 ,2-a] BENZIMIDAZOLE
En procédant comme dans l'exemple 41, mais en remplaçant au stade A : - le 2-acétyl thiophène par le
2-acétyl 5-bromothiophène, - le-2-amino l-(2-pipéridino éthyl) benzimidazole par le
2-amino 1-(2-morpholinoéthyl)benzimidazole, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 2490C (décomposition)
Composition centésimale
Calculée : C 46,2 H 4,2 Br 14,6 Cl 13,0 N 10,3 S 5,9
Trouvée : C 46,5 H 4,4 Br 14,4 Cl 13,0 N 10,2 S 6,0
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1500, 1600, 1610 cm-1 v C=C v C=N
1625 cm-1 v CO
EXEMPLE 44 :
DICHLORHYDRATE DE 2-TERT.BUTYL 1-(2-MORPHOLINOETHYL)IMIDAZO [1 ,2-a]
BENZIMIDAZOLE

STADE A = Bromhydrate de 2-(2-hydroxyéthylamino)1-pivaloylméthyl benz imidazole
Porter à reflux un mélange de 2-(2-hydroxyéthylamino) benzimidazole (1,77 g ; 10 mmol) et de bromopinacoline (1,35 g ; 10 mmol) dans 50 ml de propanol pendant 3 heures. Puis maintenir à température ambiante. Le lendemain, le précipité du titre est recueilli par filtration et lavé à l'acétone puis à l'éther.

Rendement : 89%
Point de fusion : 212-2130C (décomposition)
Composition centésimale :
Calculée : C 50,6 H 6,2 Br 22,1 N 11,8
Trouvée : C 50,5 H 6,5 Br 22,0 N 11,7
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1720 cm-l v C=O
3285, 3365 cm-1 v OH v NH
STADE B : 2-tert.butyl 1-(2-hydroxyéthyl)imidazo[1,2-a] benzimidazole
Le bromhydrate obtenu au stade précédent est placé dans un récipient à 2250C pendant 10 minutes. Le produit obtenu est traité par de l'ammoniaque et extrait à trois reprises par 5 ml de chloroforme. Les phases organiques sont réunies, concentrées et passées sur une colonne d'alumine éluée au chloroforme. L'huile obtenue après évaporation cristallise par trituration dans l'éther de pétrole.

Rendement : 70%
Point de fusion : 157-158"C
Composition centésimale :
Calculée : C 70,3 H 7,6 N 16,1
Trouvée : C 70,2 H 7,5 N 16,3
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1640 cm-1 v C=N
3065, 3205 cm-1 v OH associée
STADE C : Chlorhydrate de 2-tert.butyl 1-(2-chloroéthyl)imidazot1,2-a] benz imidazole
Ajouter 0,93 ml de chlorure de thionyle à une suspension de 1,85 (7,1 mmole) de dérivé obtenu au stade B dans 20 ml de chloroforme en agitant vigoureusement. Porter deux heures à reflux et refroidir. Evaporer et triturer le résidu dans l'éther de pétrole. Le précipité obtenu est recueilli par filtration et lavé à l'éther de pétrole.

Rendement : 100%
Point de fusion : 200-201 C (décomposition)
Composition centésimale :
Calculée : C 57,7 H 6,1 Cl 22,7 N 13,5
Trouvée : C 57,9 H 6,0 Cl 22,5 N 13,6
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1520, 1620 cm-1 v (C=C)
2300, 2800 cm-1 v (-N+H)
STADE D : 2-tert.butyl 1-(2-morpholinoéthyl)imidazo[1 ,2-a] benzimidazole
Porter à ébullition 1 g (3,2 mmol) du produit obtenu au stade précédent dans 5 ml de morpholine pendant 6 heures. Refroidir puis verser dans 10 ml d'eau. Extraire à trois reprises au chloroforme. Réunir les phases organiques, laver à l'eau et passer sur une colonne d'alumine en éluant au chloroforme. Evaporer le solvant. On obtient le produit du titre.

Rendement : 89%
Composition centésimale :
Calculée : C 69,9 H 8,0 N 17,2
Trouvée : C 70,0 H 7,8 N 17,4
Caractéristiques spectrales : R.M.N 1H 8 = 1,41 ppm ; singulet, 9H, C(CH3)3 8 = 1,50 ppm ; triplet, 4H,(CH2)2N 8 = 2,86 ppm ; triplet, 2H, CH?-Morpholine 8 = 3,63 ppm ; triplet, 4H, (CH2)2 O 8 = 4,28 ppm ; triplet, 2H, CH?cH2-Morpholine
STADE E : Dichlorhydrate de 2-tert.butyl 1 -(2-morpholinoéthyl) imidazo
[1, 2-aJ benzimidazole
L'huile obtenue au stade D est dissoute dans 15 ml d'acétone et la solution obtenue est acidifiée par l'éther chlorhydrique. Filtrer le précipité obtenu. Laver à l'acétone et sécher.

Rendement : 85%
Point de fusion : 2880C (décomposition)
Composition centésimale :
Calculée : C 57,1 H 7,1 Cl 17,8 N 14,0
Trouvée : C 57,3 H 7,2 Cl 17,5 N 13,8
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1665 cm-1 v C=N+
2200-2700 ; 3300-3450 cm-1 v NH+
EXEMPLE 45 :
DICHLORHYDRATE DE 2-TERT.BUTYL 1-(2-PIPERIDINOETHYL)IMIDAZO t1,2-a]
BENZIMIDAZOLE
En procédant comme dans l'exemple 44, mais en remplaçant au stade D la morpholine par la pipéridine, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 2310C (décomposition)
Composition centésimale :
Calculée : C 60,4 H 7,6 Cl 17,8 N 14,1
Trouvée : C 60,6 H 7,9 Cl 17,5 N 14,0
Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 1660 cm-1 v (C=N+)
2200-2700 ; 3300-3450 cm-1 v (NH+)
EXEMPLE 46
DICHLORHYDRATE DE 2-TERT.BUTYL 1-(2-N,N DIETHYLAMINOETHYL)IMIDAZO [1,2-a] BENZ IMIDAZOLE
En procédant comme dans l'exemple 44, mais en remplaçant au stade D la morpholine par la N,N diéthylamine, on obtient le produit du titre.

Point de fusion (hydrate) : 240-2410C (décomposition)
Composition centésimale
Calculée : C 56,6 H 8,0 Cl 17,6 N 13,9
Trouvée : C 56,6 H 7,8 Cl 17,3 N 14,0
Caractéristiques spectrales : R.M.N 1H (CDCl3) Base 3 = 0,72 ppm ; triplet, 6H, 2 CH3 3 = 1,41 ppm ; singulet, 9H, C(CH3)3 3 = 2,35 ppm ; quadruplet, 4H, N(CH2)2 3 = 2,76 ppm ; triplet, 2H, CH3-N(Et)2 8 = 4,18 ppm ; triplet, 2H, CH?-CH2-N(Et)2 8 = 6,9 ppm ; singulet, 1H, imidazole 3 = 7,12-7,45 ppm ; massif, 4H, aromatiques
EXEMPLE 47 :
DICHLORHYDRATE DE 10-(2-DIETHYLAMINOETHYL) 2,3,4, 10-TETRAHYDROPYRIMIDINO [1,2-aJ BENZIMIDAZOLE (DIHYDRATE)

STADE A : 10-(2-diéthylaminoéthyl) 2,3,4,10 tétrahydropyrimidinot1,2-a3 benz imidazole
Porter à reflux cinq heures un mélange de 2,32 g (10 mmol) de 2-amino 1- diéthylamino éthyl benzimidazole et de 1,2 ml (10 mmol) de 1-bromo 3chloro propane dans 10 ml de xylène. Ajouter 50 ml d'eau et agiter jusqu'à l'obtention d'une solution. Séparer la phase aqueuse, alcaliniser par de l'ammoniaque jusqu'à pH9 et extraire à trois reprises au chloroforme.Réunir les phases organiques, concentrer et éluer au chloroforme sur une colonne d'alumine. Recueillir la première fraction et évaporer le solvant. Sécher.

Rendement : 86%
Composition centésimale :
Calculée : C 66,2 H 9,0 N 19,3
Trouvée : C 66,0 H 9,3 N 19,5
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1660 cm-1 v C=N
STADE B : Dichlorhydrate de 10-(2-diéthylaminoéthyl) 2,3,4,10
tétrahydropyrimidino[1,2-al benzimidazole (dihydrate)
La base obtenue au stade précédent est dissoute dans 20 ml d'éther et la solution est acidifiée par de l'éther chlorhydrique. Filtrer le précipité obtenu, laver à l'éther et sécher.

Rendement : 91,6%
Point de fusion : 78-800C (décomposition)
Composition centésimale (dihydrate)
Calculée : C 50,4 H 7,9 Cl 18,6 N 14,7
Trouvée : C 50,1 H 8,2 Cl 18,4 N 14,5
EXEMPLE 48
CHLORHYDRATE DE 10-PHENACYL 2,3,4,10-TETRAHYDROPYRIMIDINO [1,2-a]
BENZIMIDAZOLE
STADE A : 2-(3-hydroxypopylamino)benzimidazole
Chauffer à 145-1500C pendant deux heures un mélange de 5 g (25 mmol) d'acide 2-benzimidazole sulfonique et de 5,7 ml (75 mmole) de 3-amino propanol. Refroidir à 900C et ajouter 15 ml d'eau froide en agitant vigoureusement jusqu'à formation d'un précipité. Maintenir une nuit à température voisine de 40C, filtrer le précipité du titre, laver à l'eau froide et sécher.

Rendement : 95%
Point de fusion : 139-1400C
Composition centésimale :
Calculée : C 62,8 H 6,9 N 22,0
Trouvée : C 62,6 H 6,9 N 22,3
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1500, 1580, 1600 cm-1 v C=C
1650 cm-1 v C=M
3070-3240 cm- 1 v OH v NH
STADE B : Bromhydrate de 2-(3-hydroxypropylamino) 1-phénacyl benz imidazole
Porter 5 à 6 heures au reflux un mélange de 1,91 g (10 mmol) du produit obtenu au stade A et 1,99 g (100 ml) de bromure de phénacyle dans 20 ml d'isopropanol. Refroidir. Recueillir le précipité du titre par filtration et laver à l'acétone. Recristalliser dans l'éthanol.

Rendement : 82%
Point de fusion : 237-238"C
Composition centésimale
Calculée : C 55,4 H 5,2 Br 20,5 N 10,8
Trouvée : C 55,6 H 5,1 Br 20,0 N 10,5
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1700 cm-1 v CO
1650 cm-1 v C=N
3100-3240 cm-1 v OH v NH
STADE C : 10-Phénacyl Z,3,4,10-tétrahydropyrimidino[1,2-a] benzimidazole
Ajouter lentement et sous agitation 0,7 ml (10 mmol) de chlorure de thionyle à une suspension de 1,95 g (5 mmol) du produit obtenu au stade. B dans 25 ml de chloroforme Porter à reflux jusqu'à disparition du produit de départ (suivie par chromatographie couche mince) et de son dérivé chloré. Evaporer le milieu réactionnel, traiter le résidu par de l'ammoniaque et extraire à trois reprises au chloroforme.Réunir les phases organiques, évaporer et chauffer le résidu à 110-1200C pendant 20 minutes ; traiter par l'ammoniaque et au chloroforme. La phase chloroformique est passée sur une colonne d'alumine éluée au chloroforme.

Recueillir la fraction de Rf - 0,3. Evaporer le solvant et recristalliser dans l'acétonitrile le produit du titre.

Rendement : 86,2%
Point de fusion : 168-1690C (décomposition)
Composition centésimale
Calculée : C 74,2 H 5,9 N 14,4
Trouvée : C 74,2 H 5,7 N 14,2
Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 1505, 1590, 1605 cm-1 v C=C
1660 cm-1 v C=N
1690 cm-1 v C=O
R.M.N 1H (CDCl3) : Base 6 = 1,89 ppm ; massif, 2H, CH2 (3) 6 = 3,45 ppm ; triplet, 2H, N-CH2 (4) 8 = 3,75 ppm ; triplet, 2H, & CH2 (2) 8 = 5,10 ppm ; singulet, 2H, CH?-CO 8 = 6,80 ppm ; massif, 9H, aromatiques
STADE D : Chlorhydrate de 10-phénacyl 2,3,4,1O-tétrahydropyrimidino t1,2-a]benzimidazole
Le produit obtenu au stade C est dissous dans l'acétone. On traite la solution obtenue par de l'acide chlorhydrique concentré. Essorer le précipité et recristalliser dans l'éthanol.

Point de fusion : 288-2890C
Composition centésimale :
Calculée : C 66,0 H 5,5 Cl 10,8 N 12,8
Trouvée : C 65,7 H 5,7 Cl 11,0 N 12,5
Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 1670 cm-1 v (C=N±H)
1700 cm-1 v (C=O)
EXEMPLE 49 10-PHENACYL 2,3,4,10-TETRAHYDROPYRIMIDINO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE
STADE A : [1H] 1,2,3,4-tétrahydropyrimidino [1,2-a] benzimidazole
A une solution obtenue en chauffant de 2-(3-hydroxypropylamino) benzimidazole (obtenu dans l'exemple 48, stade A) dans le diméthylformamide, ajouter goutte à goutte, à température ambiante une solution de chlorure de thionyle dans le diméthylformamide. Porter ensuite quatre heures au reflux, refroidir, diluer à l'eau et neutraliser par l'ammonique.Trente minutes plus tard, séparer le produit du titre, laver à l'eau et recristalliser dans l'acétonitrile.

Rendement : 82%
Point de fusion : 210-2110C
Composition centésimale :
Calculée : C 69,4 H 6,5 N 24,1
Trouvée : C 69,3 H 6,4 N 24,3
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1620 cm-1 v C=N
R.M.N 1H (CDCl3) : 8 = 2,12 ppm ; triplet, 2H, CH2 (3) 8 = 3,47 ppm ; triplet, 2H, CH2 (4) 6 = 3,91 ppm ; triplet, 2H, CH2 (2) 8 = 6,95-7,20 ppm ; 5H, aromatiques
STADE B : 1 0-Phénacyl 2,3,4,1 O-tétrahydropyrimidino[ 1, 2-aJ benzimidazole 1,38 g (8 mmol) de produit obtenu au stade A est dissous dans 50 ml de xylène à 1200C. Refroidir à 500C et ajouter 1,59 g (8 mmol) de bromure de phénacyle. Agiter vigoureusement jusqu'à dissolution puis porter à ébullition et laisser une heure à reflux.Refroidir, séparer le précipité formé, laver à l'éther de pétrole, sécher et traiter par l'ammoniaque.

Séparer le précipité du titre et recristalliser dans l'acétonitrile.

Rendement : 95%
Point de fusion : 168-1690C (décomposition)
EXEMPLE 50
CHLORHYDRATE DE 10-(4' -CHLOROPHENACYL)2,3,4, 1O-TETRAHYDROPYRIMIDINO[ 1,2-ai
BENZIMIDAZOLE
En procédant comme dans les exemples 48 et 49, mais en remplaçant aux stades B le bromure de phénacyle par le bromure de 4-chlorophénacyle, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 270-271 C
Composition centésimale
Calculée : C 59,7 H 4,7 Cl 19,6 N 11,6
Trouvée : C 59,5 H 4,5 Ci 19,3 N 11,5
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1670 cm-1 v C=N+
1700 cm-1 v C=O
R.M.N 1H (CDCl3) : 8 = 1,89 ppm ; massif, 2H, CH2 (3) 8 = 3,45 ppm ; massif, 2H, CH2 (4) 8 = 3,75 ppm ; massif, 2H, CH2 (2) 8 = 5,20 ppm ; singulet, 2H, CH2-CO
EXEMPLE 51 :
CHLORHYDRATE DE 1 O-( 4' -METHOXYPHENACYL) 2,3,4,1 0-TETRAHYDROPYRIMID INO [1,2-a]BENZIMIDAZOLE
En procédant comme dans les exemples 48 et 49, mais en remplaçant aux stadex B le bromure de phénacyle par le bromure de 4-méthoxyphénacyle, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 260-2620C (décomposition)
Composition centésimale :
Calculée : C 63,8 H 5,6 Cl 9,9 N 11,7
Trouvée : C 63,9 H 5,5 Cl 10,1 N 11,5
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1670 cm-1 v C=N+H
1690 cm-1 v CO R.M.N 1H (CDCl3) : 8 = 1,89 ppm ; quintuplet, 2H, CH2 (3) 8 = 3,48 ppm ; triplet, 2H, CH2 (4) 8 = 3,25 ppm ; triplet, 2H, CH2 (2) 8 = 3,78 ppm ; singulet, 3H, OCH3 8 = 5,10 ppm ; singulet, 2H, CH?-Co
EXEMPLE 52
CHLORHYDRATE DE 10-[2-HYDROXY 2-(4-CHLOROPHENYL)ETHYL]2,3,4, 10- TETRAHYDROPYRIMIDINO[ 1 ,2-a]BENZIMIDAZOLE
STADE A : 10-[2-hydroxy 2-(4-chlorophényl)éthyl]2,3,4, lO-tétrahydro pyrimidino[ 1 ,2-aJbenzimidazoie
A une suspension de 3,0 g (9,3 mmol) de 10-(4-chlorophénacyl)2,3,4,10 tétrahydropyrimidino [1,2-a]benzimidazole (obtenu dans l'exemple 50) dans 20 ml d'éthanol ajouter par petites portions et sous agitation vigoureuse 0,35 g (9,3 mmol) de borohydrure de sodium. Maintenir l'agitation une heure et abandonner 12 heures à température ambiante. Acidifier à l'acide chlorhydrique, évaporer le milieu réactionnel.Traiter le résidu par l'ammoniaque et extraire au chloroforme. La phase organique obtenue est passée sur une colonne d'alumine. Evaporer le solvant. Le résidu est le produit du titre.

Point de fusion : 146-1470C
Composition centésimale :
Calculée : C 65,9 H 5,5 Cl 10,8 N 12,8
Trouvée : C 65,6 H 5,7 Cl 10,5 N 12,5
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1490, 1600 cm-1 v (C=C)
1650 cm-1 v (CDCl3)
R.M.N 1H (CDC13) 8 = 1,g1 ppm ; quintet, 2H, CH2 (3) 8 = 3,51 ppm ; triplet, 2H, CH2 (4) 6 = 3,74 ppm ; triplet, 2H, CH2 (2) 8 = 3,94 ppm ; triplet, 1H, CH 8 = 5,00 ppm ; doublet, 2H, CH,-CH
STADE B = Chlorhydrate de 10- [2-hydroxy 2-(4-chlorophényl)éthylj
2,3,4,10-tétrahydropyrimidinoC1,2-al benzimidazole
Ajouter lentement de l'isopropanol chlorhydrique à une solution isopropanique de la base obtenue au stade A. Attendre 30 minutes. Essorer, laver à l'acétone.

Rendement : 90%
Point de fusion : 253-2540C (décomposition)
Composition centésimale
Calculée : C 59,3 H 5,3 Cl 19,5 N 11,5
Trouvée : C 59,4 H 5,5 Cl 19,4 N 11,3
EXEMPLE 53 :
CHLORHYDRATE DE 10-[2-HYDROXY 2-(4-METHOXYPHENYL)ETHYL12,3,4,10-
TETRAHYDROPYRIMIDINO[1,2-a]BENZIMIDAZOLE
En procédant comme dans exemple 52, mais en remplaçant au stade A le 10 (4-chlorophénacyl)2,3,4,10-tétrahydropyrimidino[1,2-a]benzimidazole par le 10-(4-méthoxyphénacyl) 2,3,4,10-tétrahydropyrimidino[1,2-a]benzimidazole par le 10-(4-méthoxyphénacyl)2,3,4,10-tétrahydropyrimidino[1,2-a] benzimidazole obtenu dans l'exemple 51, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 210-2120C
Composition centésimale :
Calculée : C 63,4 H 6,2 Cl 9,9 N 11,7
Trouvée : C 63,2 H 6,5 Cl 9,5 N 11,9
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1500-1610 cm-1 v C=C
1640 cm-1 v C=N
R.M.N 1H (CDCl3) 6 = 1,85 ppm ; quadruplet, 2H, CH2 (3) 8 = 3,87 ppm ; triplet, 1H, CH 8 = 4,92 ppm ; doublet, 2H, CH2CH
EXEMPLE 54 :
SULFATE DE 1-( -DIETHYLAMINOETHYL )1,2,3, 4-TETRAHYDROPYRIMID INOC 1,2-al
BENZIMIDAZOLE (TRIHYDRATE)

STADE A : 1-(2-diéthylaminoéthyl) 1 ,2,3,4-tétrahydropyrimido[ 1,2-a]
benzimidazole
Porter 12 heures à reflux un mélange de 1,16 g (5 mmol) de 2-(2 diéthylaminoéthylamino)benzimidazole et de 0,6 ml (5 mmol) de 1-bromo 3chloropropane dans 10 ml de xylène.Après refroidissement, le xylène est décanté et l'huile résiduelle est traitée à éther de pétrole. Evaporer l'éther de pétrole rémanent et traiter à l'ammoniaque. Extraire au chloroforme. Les phases organiques réunies sont concentrées et passées sur une colonne d'alumine éluée au chloroforme. L'évaporation du solvant permet d'obtenir le produit du titre.

Rendement : 42%
Composition centésimale :
Calculée : C 70,5 H 8,9 N 20,6
Trouvée : C 70,4 H 9,1 N 20,8
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1625 cm-1 v (C=N)
R.M.N 1H (CDCl3) : 8 = 0,97 ppm ; triplet, 6H, (2CH3) 8 = 2,16 ppm ; quintuplet, 2H, CH2 (3) 8 = 2,55 ppm ; quadruplet, 4H, N(CH2)2 8 = 2,72 ppm ; triplet, 2H, CH N 8 = 3,47 ppm ; triplet, 2H, CH2 (4) 8 = 3,66 ppm ; triplet, 2H, CH2 (2) 8 = 3,89 ppm ; triplet, 2H, NCH > CH2N(Et)2
STADE B : Sulfate de 1-(2-diéthylaminoéthyl)1,2,3,4-tétrahydropyrimidino
[1,2-albenzimidazole (trihydrate)
Dissoudre la base obtenue au stade A dans 10 ml d'acétone et acidifier par l'acétone sulfurique.Triturer et ajouter par petites portions de l'acétone : filtrer ; sécher et recristalliser dans l'acétonitrile.

Rendement : 98%
Point de fusion : 200-2020C
Composition centésimale (trihydrate) :
Calculée : C 45,5 H 7,6 N 13,3 S 7,6
Trouvée : C 45,5 H 7,5 N 13,0 S 7,4
EXEMPLE Ci5 :
DICHLORHYDRATE DE 1-(2-PIPERIDINOETHYL)1,2,3,4-TETRAHYDROPYRIMIDINO[1,2-a]
BENZIMIDAZOLE (TRIHYDRATE)
En procédant comme dans l'exemple 54, mais en remplaçant au stade A le 2 (2-diéthylaminoéthylamino)benzimidazole par le 2-(2-pipéridinoéthylamino) benzimidazole et au stade B l'acide sulfurique par l'acide chlorhydrique, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 188-1900C (décomposition)
Composition centésimale
Calculée : C 49,6 H 7,8 Cl 17,2 N 13,6
Trouvée : C 49,6 H 7,9 Cl 16,9 N 13,5
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1620 cm-1 v C=N
R.M.N 1H (CDCl3) 8 = 1,44 ppm ; massif, 6H, pipéridine 8 = 2,15 ppm ; quintuplet, 2H, CH2 (3) 6 = 2,42 ppm ; massif, 4H, pipéridine 8 = 2,63 ppm ; triplet, 2H, CH2-N 8 = 3,43 ppm ; triplet, 2H, CH2 (4) 8 = 3,68 ppm ; triplet, 2H, CH2 (2)
EXEMPLE 56 :
DICHLORHYDRATE DE i -(2-MORPHOLIN()ETHYL) 1,2,3, 4-TETRAHYDROPYRIMIDINO[ 1,2-a]
BENZIMIDAZOLE (TRIHYDRATE)

En procédant comme dans l'exemple 55, mais en remplaçant le 2-(2pipéridinoéthylamino)benzimidazole par le 2-(2-morpholinoéthylamino) benzimidazole, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 284-2850C (décomposition)
Composition centésimale
Calculée : C 48,6 H 7,1 Ci 17,9 N 14,2
Trouvée : C 48,4 H 7,0 Cl 18,0 N 14,2
Caractéristiques spectrales
Infrarouge : 1620 cm-1 v C=M
R.M.N 1H (CDCl3) : 8 = 2,16 ppm ; quintuplet, 2H, CH2 (3) 6 = 2,46 ppm ; multiplet, 4H, morpholine N CH2 (2) 8 = 2,63 ppm ; triplet, 2H, CH-Morpholine 8 = 3,43 ppm ; triplet, 2H, CH2 (4) 8 = 3,65 ppm ; massif, 6H, morpholine et CH2 (2) 8 = 3,88 ppm ; triplet, 2H, CHp-CH2-Morpholine
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION
EXEMPLE A :
ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 grammes) de doses croissantes de produits à étudier. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement.

Il apparaît que les composés de l'invention sont très peu toxiques.

EXEMPLE B t
ETUDE DE L'ACTIVITE HYPOGLYCEMIANTE
L'activité hypoglycémiante des dérivés de l'invention a été recherchée sur des rats blancs (160-190 g) à raison de cinq animaux par composé étudié, dix huit heures avant le début de l'expérimentation, les animaux sont soumis à la diète hydrique.

Les composés à étudier sont administrés par voie intrépéritonéale à la dose unique de 50 mg.kg-l. La concentration sanguine en glucose est déterminée par des prélèvements réalisés avant l'injection du produit puis 2 heures, 4 heures et 6 heures après l'administration. Le dosage a été réalisé en utilisant la méthode par fermentation à l'aide des kits Bio-La
Tests (Lachema - Tchecoslovaquie). Pour cette manipulation on a utilisé un spectro photomètre KFK-2 (X = 490 nm).

Les concentrations sanguines en glucose ont été comparées à une solution étalon de glucose (10 mmol/l). Il apparaît que les produits de l'invention ont une activité hypoglycémiante comparable à celle du glicazide. Leur durée d'action est supérieure à douze heures.

EXEMPLE C :
ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIAGREGANTE PLAQUETTAIRE
L'étude de l'activité antiagrégante plaquettaire des composés de l'invention a été recherchée selon la méthode G.V.R. BORN (Aggregation of blood platelets by adenosine dyphosphate and its reversal - Nature 1962-v.

194 p 927-929). Pour ces expérimentations on a utilisé un plasma de lapin riche en plaquettes contenant au moins 2,5 x 108 plaquettes par ml. L'ADP (adénonine diphosphate) sert d'inducteur. Avant d'utiliser l'ADP, les composés de l'invention sont mis en présence du plasma riche en plaquettes. Chaque composé a été étudié sur cinq échantillons différents de plasma riche en plaquettes. L'agrégation plaquettaire a été évaluée en pourcentage de diminution de la densité optique du plasma enrichi en plaquettes par enregistrement photoélectrocolorimétrique. La dose inhibitrice 50 des composés de l'invention (dose à laquelle l'agrégation plaquettaire est diminuée de moitié) est inférieure à 10-4M pour les produits de l'invention.

EXEMPLE D :
RECHERCHE DE L'ACTIVITE ANTIHYPEREENSIVE
Les animaux sont acclimatés durant une période de six jours avant le début de l'étude. Au début de l'expérience, les rats sont anesthésiés avec 1000 mg.kg'l d'uréthanne administré par voie intrapéritonéale. Dans la veine jugulaire est introduit un cathéter.

Un cathéter relié à un enregistreur de précision est placé dans l'artère carotide. On laisse s'écouler un intervalle de 10 minutes pour permettre la stabilisation de la tension artérielle avant la prise de la première mesure.

Dans un premier temps, on administre le solvant par voie intraveineuse à tous les animaux, la pression artérielle est enregistrée pendant 30 minutes après l'administration et des lectures de pression artérielle sont effectuées 10, 20 et 30 minutes après l'administration.

Les composés de l'invention sont administrés en solution saline également par voie intraveineuse. L'enregistrement de la tension artérielle réalisé pendant 30 minutes et des mesures de pression sont effectuées 10, 20 et 30 minutes après l'administration. Les produits de l'invention n'entraînent pas de diminution significative de la pression artérielle.

EXEMPLE E :
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
Comprimés destinés au traitement du diabète et de ses complications dosés à 20 mg de dichlorhydrate de 9-(2-diéthylaminoéthyl)2,3dihydroimidazo [1.2-a]benzimidazole.

Formule de préparation pour 10000 comprimés dichlorhydrate de 9-(2-diéthylaminoéthyl)2,3-dihydroimidazo [1 .2-a] benzimidazole 20 g
Amidon de blé 15 g
Lactose 65 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice ig
Hydroxypropyl cellulose 2g

Claims (23)

1. pour lesquels ou bien : 1.

   

   REVENDICATIONS 1. Dérivés de formule générale (I)

   liaison, et alors soit 1.A.

   Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une

   hydroxyle, trifluorométhyle, ou hydroxyalkyle inférieur,

   d'halogène, un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur,

   A, B, C, D identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène,

   @ = @

   

   R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement G1 où G1 a la même définition que précédemment, ou un groupement G4, c'est-à-dire un groupement de formule -COO-G1 où G1 a la même définition que précédemment, un groupement Gs c'est-àdire COR9 où Rg représente un groupement aryle, un groupement aryle substitué, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryle substitué, à l'exception des dérivés pour lesquels simultanément R4 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un groupement

   avec m nombre entier compris inclusivement entre 1 et 6 et R5 et R6 identiques ou différents représentent a / indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un groupement arylalkyle inférieur, un groupement arylalkyle inférieur substitué ; dans ce cas R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un noyau phényle substitué par un groupement alkyle inférieur, ou un groupement hydroxyle ou hydroxy alkyle ou par deux à cinq groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogène, trifluorométhyle, hydroxy, hydroxy aikyle, un noyau naphtyle, un noyau naphtyle substitué, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryle substitué, ou un groupement G1, G1 ayant la même définition que précédemment, b / ou R5 et R6 forment simultanément avec l'atome d'azote qui les porte un système morpholinique ; dans ce cas R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un noyau phényle substitué par un groupement alkyle inférieur, hydroxyle, halogène, trifluorométhyle ou hydroxy aikyle, ou par deux à cinq groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogène, trifluorométhyle, hydroxy, hydroxy alkyie, un noyau naphtyle, un noyau naphtyle subsituté, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryle substitué, ou un groupement G1, G1 ayant la même définition que précédemment, c / ou R5 et R6 forment simultanément avec l'atome d'azote qui les porte un système pipéridine, pyrrolidine ou pipérazine éventuellement substitué sur l'atome d'azote en 4 par un groupement alkyle inférieur, aryle, arylalkyle inférieur, aryle substitué, arylalkyle inférieur substitué ; dans ce cas R3 représente un groupement alkyle inférieur, un noyau phényle substitué par un groupement hydroxyle, halogène, trifluorométhyle ou hydroxy alkyle ou par deux à cinq groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogène, trifluorométhyle, hydroxy, hydroxy alkyle, un noyau napthyle, un noyau napthyle substitué, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryle substitué; ou bien R1 représente un groupement G2, G2 signifiant un groupement (CH2)mCOR7 ou G3, G3 signifiant un groupement (CH2)mCHOHR7, m ayant la même définition que précédemment et R7 signifiant un groupement aryle ou aryle substitué, et dans ce cas R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ; un noyau phényle substitué par un groupement hydroxyle, hydroxy aikyle, ou alkoxy inférieur ou alkyle inférieur ou par deux à cinq groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogène, trifluorométhyle, hydroxy, hydroxyalkyle ; un noyau naphtyle ; un noyau naphtyle substitué ; un groupement hétéroaryle ; un groupement hétéroaryle substitué, un groupement G1, G1 ayant la même définition que précédemment,

   

   R1 représente un groupement G1, G1 représente le groupement

   X et R2 forment ensemble une liaison, et dans ce cas alors 1.api

   précédemment, 2.

   groupement G1, G4 ou G5 où G4 et G5 ont la même définition que

   que précédemment, tandis que R4 représente un atome d'hydrogène, un

   hétéroaryle substitué ou un groupement G1 où G1 a la même définition

   groupement aryle substitué, un groupement hétéroaryle, un groupement

   d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou un groupement aryle, un

   définition que précédemment et R3 représente alors un atome

   groupement G2 ou un groupement G3 avec G2 et G3 ayant la même

   - ou bien R2 représente un groupement alkyle inférieur ou un

   précédemment,

   groupement G1, G4 ou G5 où G4 et G5 ont la même définition que

   que précédemment, tandis que R4 représente un atome d'hydrogène ou un

   hétéroaryle substitué ou un groupement G1 où G1 à la même définition

   naphtyle substitué, un groupement hétéroaryle, un groupement

   groupement phényle substitué, un groupement nachf.t;;et ur groupement

   précédemment, et alors R3 représente un groupement alkyle inférieur, un

   - ou bien un groupement G1 avec G1 ayant la même définition que

   R2 représente

   X et R1 forment ensemble une liaison,

   groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryle substitué, 1.B

   groupement naphtyle substitué, un groupement phényle substitué, un

   groupement COR10 où R10 représente un groupement naphtyle, un

   définition que précédemment, ou un groupement G7, G7 signifiant le

   précédemment et R4 représente un groupement G4, G4 conservant la même

   d'hydrogène ou un groupement G1, G1 conservant la même définition que

   aryle, aryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryle substitué, un atome

   méthyle et dans ce cas R3 représente un groupement alkyle inférieur,

   X et R2 forment ensemble une liaison et R1 représente un groupement

   conservant la même définition que précédemment ou bien, 1.A.3

   un atome d'hydrogène, un groupement G1, G4 ou Gg, Gt, G4 et Gs

   Gi, G1 conservant la même définition que précédemment et R4 représente

   groupement hétéroaryle substitué, un atome d'hydrogène, un groupement

   aryle, un groupement aryle substitué, un groupement hétéroaryle, un

   ce cas R3 représente un groupement alkyle inférieur, un groupement

   phényle ou phényle substitué ou naphtyle ou naphtyle substitué et dans

   précédemment et R8 représente un groupement alkyle inférieur, ou

   c'est-à-dire un groupement (CH2)m R8, m ayant la même définition que

   X et R2 forment ensemble une liaison et R1 représente un groupement G6

   tandis que R3 représente un groupement alkyle inférieur ou naphtyle, 1.A.2

   et d'une part Rs et R6 représentant simultanément un groupement éthyle

   avec m = 2,

   groupements R5 et R6, ceux-ci peuvent être identiques ou différents.

   et que s'il existe dans une même molécule plusieurs groupements Gi ou

   alkoxy inférieur, hydroxy alkyle inférieur, alkyle inférieur,

   un à trois radicaux choisis parmi halogène, trifluorométhyle, hydroxy,

   les groupements concernés sont substitués sur leur partie cyclique par

   phényle, naphtyle, hétéroaryle signifie, sauf précision contraire, que

   que le terme substitué affectant les expressions arylalkyle, aryle,

   benzofuryle, benzothiényle, quinolyle, isoquinolyle, ou indolyle,

   thiényle, pyridyle, pyrrolyle, imidazolyle, benzimidazolyle,

   que par groupement hétéroaryle, on entend un groupement furyle,

   que par groupement aryle, on entend un groupement phényle ou naphtyle,

   atomes de carbone,

   on entend des groupements linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6

   étant entendu que par groupement alkyle inférieur ou alkoxy inférieur,

   d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable,

   leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels

   Gi, G4 et Gs gardant la même définition que précédemment,

   et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement G1 ou G4 ou Gg,

   G1 ayant la même définition que précédemment,

   hétéroaryle, un groupement hétéroaryle substitué ou un groupement G1,

   un groupement aryle, un groupement aryle substitué, un groupement

   R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur,

   ou G6, G1, G2, G3 et G6 ayant la même définition que précédemment,

   liaison - représentent alors un groupement méthyle ou G1 ou G2 ou G3,

   une liaison, R1 ou R2 - selon que X et R1 ou X et R2 forment une

   Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène, ou forment ensemble

   molécule,

   l'une au moins de ces deux liaisons devant être présente dans la

   avec X et R1 forment une liaison ou bien X et R2 forment une liaison

   d'halogène, un groupement alkyle inférieur ou trifluorométhyle,

   A, B, C, D identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène,

   n = i,
2. 2. Composés selon la revendication 1 pour laquelle n vaut 0, X et R2 forment une liaison, Z et Y représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs isomères, épimères, diastéréroisomères ainsi que le cas échéant leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
3. 3. Composés selon la revendication 1 pour lesquels n vaut 0, X et R2 d'une part et Y et Z d'autre part forment une liaison, leurs isomères, épimères, diastéréroisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
4. 4. Composés selon la revendication 1 pour lesquels R4 représente un atome d'hydrogène, leurs isomères, épimères, diastéréroisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
5. 5. Composés selon la revendication 1 pour lesquels n vaut 1, Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène, et X et R2 forment ensemble une liaison, leurs isomères, épimères, diastéréroisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
6. 6. Composés selon la revendication 1 pour lesquels n vaut 1, Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène, et R1 et X forment ensemble une liaison, leurs isomères, épimères, diastéréroisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
7. 7. Composés selon la revendication 1 pour lesquels n vaut 0, Y et Z forment ensemble une liaison, et X et R1 forment ensemble une liaison, leurs isomères, épimères, diastéréroisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
8. 8. Composés selon la revendication 1 qui est le 9-(2diéthylaminoéthyl)2,3-dihydroimidazo [1,2-a] benzimidazole, ses isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
9. 9. Composés selon la revendication 1 qui sont 9-MORPHOLINOETHYL 2,3-DIHYDRO IMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 9-PHENACYL 2,3-DIHYDROIMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 9-(p CHLORO PHENACYL) 2,3-DIHYDROIMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 9-(p METHOXI PHENACYL) 2,3-DIHYDROIMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 9-(1- NAPHTOYL METHYL) 2,3-DIHYDROIMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 9-(2-HYDROXY 2-PHENYL ETHYL) 2,3-DIHYDROIMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 9-[2-HYDROXY 2-(4'-CHLORO PHENYL)ETHYL] 2,3-DIHYDROIMIDAZO [1,2-a]

   BENZIMIDAZOLE 9-[2-(1-NAPHTYL) 2-HYDROXY ETHYL] 2,3-DIHYDROIMIDAZO[1,2-a] BENZIMIDAZOLE, 9-DIETHYLAMINOETHYL 2-(4-TOLYL) IMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 2-TERT.BUTYL 9-(2-MORPHOLINOETHYL) IMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 2-TERT.BUTYL 9-(3-DIMETHYLAMINOPROPYL) IMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 9-(2-MORPHOLINO ETHYL) 2-(4-HYDROXYPHENYL) IMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 9-(2-MORPHOLINOETHYL) 2-(3-HYDROXYPHENYL)IMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 9-DIETHYLAMINOETHYL 2-(3 ,4-DIMETHOXYPHENYL) IMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 9-DIETHYLAMINOETHYL 2-(3,4-DIHYDROXYPHENYL)IMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 9-(2-PIPERIDINOETHYL) 2-(3 ,4-DIHYDROXYPHENYL)IMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 9-(2-DIETHYLAMINOETHYL)2-(1-METHYL 2-BENZIMIDAZOLYL)IMIDAZO [1,2-a]

   BENZIMIDAZOLE 9-(2-DIETHYLAMINOETHYL)2-(2-THIENYL) IMIDAZO[ 1 ,2-a]BEMZIMIDAZOLE 9-(2-PIPERIDINOETHYL)2-(2-THIENYL)IMIDAZO[1,2-a]BENZIMIDAZOLE 9-(2-PIPERIDINoETHYL)2-(5-BROMO 2-THIENYL)IMIDAZO [1,2-al BENZIMIDAZOLE 2-(5-BROMO 2-THIENYL) 9(2-MORPHOLINO ETHYL)IMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 2-(2-FURYL)g-(2-N,N DIETHYLAMINOETHYL)IMIDAZO[1,2-a] BENZIMIDAZOLE 2-(2-FURYL)9-(2-MORPHOLINOETHYL)IMIDAZO[1,2-a] BENZIMIDAZOLE 9-BENZYL 2-DIETHYLAMINOMETHYL IMIDAZ0[i ,2-aj BENZIMIDAZOLE 2,9-DIMETHYL 3-(y DIMETHYLAMINO PROPOXI CARBONYL) IMIDAZO[1,2-a]

   BENZIMIDAZOLE 3-DIETHYLAMINOMETHYL 2,6,7-TRIMETHYL 9-ETHYLIMIDAZO [1,2-a]BENZIMIDAZOLE 3-DIMETHYLAMINOMETHYL 2-PHENYL 9-ETHYLIMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 3-PIPERIDINOMETHYL 2-PHENYL 9-ETHYLIMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 2-METHYL 9-(2-MORPHOLINOETHYL)3-(4-CHLOROBENZOYL)IMIDAZO [1,2-a]

   BENZIMIDAZOLE 2-METHYL 9-(2-PIPERIDINOETHYL)3-(2-FUROYL)IMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 2-METHYL 9-(2-PIPERIDINO ETHYL) 3-(2-THENOYL)IMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 2-METHYL 9-(2-MORPHOLINOETHYL) 3-(5-BROMO 2-THENOYL)IMIDAZO [1,2-a] BENZ IMIDAZOLE 2-TERT.BUTYL 1-(2-MORPHOLINOETHYL)IMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 2-TERT.BUTYL 1-(2-PIPERIDINOETHYL)IMIDAZO [1 ,2-a] BENZIMIDAZOLE 2-TERT . BUTYL 1-(2-N,N DIETHYLAMINOETHYL) IMIDAZO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 10-(2-DIETHYLAMINOETHYL)2,3,4,10-TETRAHYDROPYRIMIDINO[1,2-a] BENZIMIDAZOLE 10-PHENACYL 2,3,4,10-TETRAHYDROPYRIMIDINO [1,2-a] BENZIMIDAZOLE 10-(4'-CHLOROPHENACYL)2,3,4,10-TETRAHYDROPYRIMIDINO[1,2-a] BENZIMIDAZOLE 10-(4' -METHOXYPHENACYL) 2,3,4,10-TETRAHYDROPYRIMIDIN0 [1,2-a]BENZIMIDAZOLE 10-[2-HYDROXY 2-(4-CHLOROPHENYL)ETHYL]2,3,4,10-TETRAHYDROPYRIMIDINO[1,2-a] BENZ IMIDAZOLE 10-[2-HYDROXY 2-(4-METHOXYPHENYL)ETHYL]2,3,4,10-TETRAHYDROPYRIMIDINO[1,2- a] BENZIMIDAZOLE 1-(2-DIETHYLAMINOETHYL)1,2,3,4-TETRAHYDROPYRIMIDINO[1,2-a] BENZIMIDAZOLE 1-(2-PIPERIDINOETHYL)1,2,3,4-TETRAHYDROPYRIMIDINO[1,2-a] BENZIMIDAZOLE 1-(2-MORPHOLINOETHYL)1,2,3,4-TETRAHYDROPYRIMIDINO[1,2-a] BENZIMIDAZOLE leurs isomères, épimères, diastéréroisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
10. 10. Procédé de préparation selon la revendication 1, des dérivés de formule générale (I) caractérisé lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir X et R2 forment ensemble une liaison, en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II)

    

    où A, B, C, D et Ri ont la même définition que précédemment, que l'on traite : lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène, par un dérivé de formule (III/A)

    HalA - (CH2)n - CHR4 - CHR3 - P (III/A) où HalA représente un atome d'halogène, n, R3 et R4 ont la même définition que précédemment et P représentant un groupe partant choisi parmi halogène ou hydroxyle, pour conduire à un dérivé de formule (IV/A) :

    

    où A, B, C, D, R1 ont la même définition que dans la formule (I) et n R3, R4 et P ont la même définition que précédemment, qui, par chauffage, précédé, lorsque P représente un groupement hydroxyle par un traitement par un agent d'halogénation, conduit à un dérivé de formule (I/B) ::

    

    cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels A, B, C, D, R1,

    R3, R4 et n ont la même définition que précédemment,

    X et R2 forment ensemble une liaison et Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène, dérivé de formule (I/B) que l'on purifie si nécessaire et que l'on salifie si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable.
11. 11. Procédé de préparation selon la revendication 1, des dérivés de formule générale (I) caractérisé : lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir X et R2 forment ensemble une liaison, en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II) :

    

    où A, B, C, D et R1 ont la même définition que précédemment, que l'on traite lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir Y et Z forment ensemble une liaison, par un dérivé de formule (III)

    

    où n a la même définition que précédemment et R3 la même définition que dans la formule (I) en fonction des valeurs de R1 et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (IV) ::

    

    où Hal, A, B, C, D, R1, n, R3 ont la même définition que précédemment, qui, par chauffage, conduit à un dérivé de formule (I/A)

    

    cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels A, B, C, D, R1,

    R3 et n ont la même définition que précédemment, et X et R2 d'une part, et

    Y et Z d'autre part forment ensemble une liaison et R4 représente un atome d 'hydrogène, dérivé de formule (I/A) qui, lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, R4 est différent de l'hydrogène est traité - lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, R4 représente un groupement G4 et Y et Z représentent une liaison, par un dérivé de formule (V/A)

    Hal'3 - C - CO - Hal'' (V/A) où Hal' et Hal" identiques ou différents représentent chacun un atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (VI)

    

    où A, B, C, D, R1, n, R3 et Hal'3 ont la même définition que précédemment, dérivé de formule (VI) que l'on traite par un composé de formule (VII)

    

    où m, R5 et R6 ont la même signification que dans la formule du groupement

    G4 tel que défini dans la formule (I), pour conduire à un dérivé de formule (I/C) ::où A, B, C, D, R1, R3, Rs et

    

    Y et Z d'une part et X et R2 d'autre part forment ensemble une double liaison et R4 représente un groupement G4, dérivé de formule (I/A) ou (I/C) que l'on purifie si nécessaire et que l'on salifie si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable.

    R6 et n ont la même définition que dans la formule (I),
12. 12. Procédé de préparation selon la revendication 1, des dérivés de formule générale (I) caractérisé lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir X et R2 forment ensemble une liaison, en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II) ::

    

    où A, B, C, D et R1 ont la même définition que précédemment, que l'on traite lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir R4 représente un groupement G4, Y et Z représentent une liaison par un dérivé de formule (VIII)

    Hal''' -(CH2)m-Hal4 (VIII) ou Hal"' et Hal4 identiques ou différents représentent un atome d'halogène et m a la même définition que précédemment, pour conduire à un dérivé de formule (IX)

    

    ou A, B, C, D, Ri, n, p, R3 et Hal4 ont la même définition que précédement, que l'on traite alors par un dérivé de formule (X)

    

    où Rs et R6 ont la même définition que précédemment, pour conduire à un dérivé de formule de formule (I/D)

    

    cas particulier des dérivés de formule (I) où A, B, C, D, R1, n ont la même définition que dans la formule (I) et X et R2 d'une part, et Y et Z d'autre part, forment ensemble une liaison et R4 forme un groupement G1 tel que définis dans la formule (II), dérivé de formule (I/D) que l'on purifie si nécessaire et que l'on salifie si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable.
13. 13. Procédé de préparation selon la revendication 1, des dérivés de formule générale (I) caractérisé lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir X et R2 forment ensemble une liaison, en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II) :

    

    où A, B, C, D et R1 ont la même définition que précédemment, que l'on traite lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir R4 représente un groupement Gs ou G7 et Y et Z représentent une liaison, par un dérivé de formule (XI)

    Cl CO Rg ou Cl CO R10 (XI) selon le dérivé que l'on souhaite obtenir où Rg et R1o ont la même définition que précédemment, pour conduire à un dérivé de formule (I/E)

    

    cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels A, B, C, D, n, R3 ont la même définition que précédemment, X et R2 d'une part, et Y et Z d'autre part, forment ensemble une liaison et R4 représente un groupement Gs ou G7 tels que défini précédemment, dérivé de formule (I/E) que l'on purifie si nécessaire et que l'on salifie si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable.
14. 14. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé, lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir X et R1 forment ensemble une liaison, en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (XII)

    

    où A, B, C, D et R2 ont la même définition que précédemment, * que l'on traite lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène, par un dérivé de formule (III/A) tel que définit précédemment pour conduire après chauffage à un dérivé de formule (I/G)

    

    cas particulier des dérivés de formule (I) où A, B, C, D, n, R1, R3, R4 ont la même définition que précédemment,

    X et R1 formant ensemble une liaison et Y et Z représentent chacun un atome dthydrogène, * lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir Y et Z forment une liaison, par un dérivé de formule (III) telle que défini précédemment, pour conduire après chauffage à un dérivé de formule (I/F)

    

    cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels A, B, C, D, n,

    R2, R3 ont la même définition que précédemment,

    X et R1 d'une part et Y et Z d'autre part forment ensemble une liaison et

    R4 représente un atome d'hydrogène, dérivé de formule (I/F) que l'on peut en fonction de la valeur de R4 dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir traiter

    - successivement comme indiqué plus haut par un dérivé de formule (V/A) tel que défini précédemment, puis par un dérivé de formule (VII) tel que défini précédemment,

    - successivement comme indiqué plus haut par un dérivé de formule (VIII) tel que défini précédemment puis par un dérivé de formule (X) tel que définit précédemment,

    - ou bien encore par un dérivé de formule (XI) tel que défini précédemment, pour obtenir un dérivé de formule (I/H)

    

    cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels A, B, C, D, n,

    R2, R3, R4 ont la même définition que dans la formule (I),

    X et R1 d'une part et Y et Z d'autre part formant chacun une liaison, dérivés de formule (I), (I/F), (I/G), (I/H) que l'on purifie, si nécessaire, par une technique choisie parmi chromatographie et/ou cristallisation et que l'on salifie, si on le désire, par un acide pharmaceutiquement acceptable.
15. 15. Procédé de préparation de composé de formule (I/B) selon la revendication 14 caractérisée en ce que l'on soumette à réduction par un hydrure mixte de métal alcalin un dérivé de formule (IV/B) :

    

    obtenu par condensation d'un dérivé de formule (II) sur un dérivé de formule (III/B) :

    

    où Halg représente un atome d'halogène et n, R3, R4 ont la même définition que précédemment, en dérivé de formule (IV/A) tel que défini précédemment pour lequel le groupement P représente un groupement hydroxyle, lequel traité par un agent d'halogénation puis chauffé conduit à un dérivé de formule (I/B) tel que défini précédemment que l'on purifie, si nécessaire, et que l'on salifie, si on le désire, par un acide pharmaceutiquement acceptable.
16. 16. Procédé de préparation de dérivés de formule (I/B) selon la revendication 14 caractérisé en ce que l'on on utilise comme matière première un dérivé de formule (XIII)

    

    où A, B, C, D et n ont la même définition que précédemment, que l'on traite ou bien par un agent d'halogénation puis par chauffage, pour conduire à un dérivé de formule (XIV)

    

    dans laquelle A, B, C, D, R3, R4 et n ont la même définition que précédemment, que l'on traite par un dérivé de formule (XV)

    Hal - (CH2)m - CO R7 (XV) où m et R7 ont la même définition que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (I/J)

    

    dans lequel A, B, C, D, n, R3 et R4 ont la même définition que précédemment, Y et Z représentant un atome d'hydrogène, et X et R2 formant une liaison et R1 représentant un groupement G2, dérivé de formule (I/J) que l'on peut soumettre à l'action d'un hydrure mixte de métal alcalin pour conduire à un dérivé de formule (I/K)

    

    où A, B, C, D, n, R3 et R4 ont la même définition que précédemment, Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène et X et R2 forment ensemble une liaison, et R1 représente un groupement G1, ou bien par le dérivé de formule (XV) tel que défini précédemment pour permettre l'obtention d'un dérivé de formule (XVI) ::

    

    où A, B, C, D, R3, R4, n, m et R7 ont la même définition que précédemment, qui traite par un agent d'halogénation et par chauffage conduit à un dérivé de formule (I/J) tel que défini précédemment, dérivés de formule (I/J) ou (I/K) que l'on purifie si nécessaire et que l'on salifie, si on le désire, par un acide pharmaceutiquement acceptable.
17. 17. Procédé de préparation des dérivés de formules (I/J) ou (I/K) tels que définis selon la revendication 16 qui consiste à utiliser comme matière première un dérivé de formule (XIV) que l'on traite comme décrit dans la revendication 13.
18. 18. Procédé de préparation des dérivés de formule (I/K) telle que définie selon la revendication 16 qui consiste à traiter le dérivé de formule (XIV) telle que défini dans la revendication 16 par un dérivé de formule (XVII)

    Hal - (CH2)m - CHOH - R7 (XVII) où Hal, m et R7 ont la même définition que dans la formule (I), et si nécessaire à purifier le dérivé obtenu que l'on salifie, si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable.
19. 19. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication 16 caractérise en ce que l'on utilise comme matière première les dérivés de formule (XVIII) :

    

    où A, B, C, D, R1 ont la même définition que précédemment, un atome d'hydrogène, R un groupement alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène et

    R' un groupement alkyle inférieur éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement hydroxyle.
20. 20. Procédé de synthèse des dérivés de formule (I) pour lesquels R4 représente un groupement CH2NR5R6 où R5 et R6 sont tels que définis dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite un dérivé de formule (I/A) telle que défini dans la revendication 14 par une réaction de

    Mannich utilisant le formol et une amine HNRsR6 que l'on purifie, si nécessaire, et que l'on salifie par un acide pharmaceutiquement accpetable.
21. 21. Procédé de synthèse de dérivés de formule (I) pour lesquels R2 représente un groupement G1 tels que défini dans la revendication f caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un composé de formule (XX)

    

    où A, B, C, D et m ont la même définition que précédemment, que l'on traite par un dérivé de formule (XXI)

    Hal - (cH2)n+1 - COR3 (XXI) où n et R3 ont la même définition que précédemment et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir un dérivé de formule (XXII)

    

    dans laquelle A, B, C, D, R3 et m ont la même définition que dans la formule (I) qui par chauffage conduit à la formation d'un dérivé de formule (XXIII) ::

    

    où A, B, C, D, m, n et R3 ont la même définition que dans la formule (I), que l'on traite a ) par un agent d'halogénation, b ) par une amine de formule HNRsR6, pour permettre l'obtention d'une dérivé de formule (I/M)

    

    cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels A, B, C, D, m, n,

    R3, Rs et R6 ont la même définition que dans la formule (I), pour lesquels R1 et X, et Y et Z représentent chacun une liaison et R2 représente un groupement G1, que l'on purifie, si nécessaire et que l'on salifie, si on le désire, par un acide pharmaceutiquement acceptable.
22. 22. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendication 1 à 9 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiquement acceptables.
23. 23. Composition pharmaceutique selon la revendication 22 utilisable dans le traitement du diabète et/ou de ses complications cardiovasculaires.